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Neu isolierte und synthetisierte Wirkstoffe müssen neben ihrer biologischen Wirksamkeit auch auf ihre Unbedenklichkeit für den Menschen hin untersucht werden. Ein Bestandteil der Untersuchungen zur Unbedenklichkeit ist die Prüfung auf mögliche Immuntoxizität. Die Risikobewertung und -klassifizierung von (immun-)toxischen Substanzen erfolgt derzeit in Tierversuchen, die, abgesehen von ethischen Bedenken, zeit- und kostenintensiv sind und deren Übertragbarkeit auf den Menschen nicht vollständig gewährleistet ist.
Im Fokus dieser Arbeit stand die Etablierung und Anwendung eines Methodensets basierend auf funktionalen in vitro Methoden zur Charakterisierung immunologischer Wirkungen ausgewählter Naturstoffe. Dieses sollte der Beurteilung der immuntoxischen Wirkungen der getesteten Naturstoffe und der Entwicklung eines Entscheidungsbaums, der die Vorhersage des immuntoxischen Potentials mithilfe von in vitro Versuchen gestattet, dienen. Dazu wurden zwei humane Immunzelllinien (Jurkat-Zellen als Beispiel für T-Zellen, THP-1-Zellen als Beispiel für Monozyten) und für einige Versuche vergleichsweise primäre Blutzellen eingesetzt. Es wurden Methoden zur Untersuchung folgender Parameter etabliert und angewendet: Vitalität, Zellzyklusverteilung, Induktion von Apoptose, iROS, DNA-Schäden (Genotoxizität), Zytokinfreisetzung und mitochondriale Funktion. Folgende Naturstoffe wurden für die Untersuchungen ausgewählt: Mannitol und Urethan als Negativkontrollen, Cyclosporin A, Deoxynivalenol und Mycophenolsäure als Positivkontrollen, ausgehend von Hinweisen auf Wirkungen im Immunsystem Tulipalin A, Helenalin, Vincristin, Cannabidiol, Agaritin und p-Tolylhydrazin als Testsubstanzen.
Es zeigten sich nur geringfügige Unterschiede der Substanzwirkungen zwischen den Immunzelllinien, welche v.a. auf Zytokinebene nachweisbar waren. Die Substanzen besaßen zeit- und konzentrationsabhängige Effekte. Die Negativkontrolle Mannitol hatte eine geringe Wirkung auf die Immunzelllinien, während Urethan die Zytokinfreisetzung supprimierte/¬stimulierte. Die untersuchten Positivkontrollen zeigten einen Einfluss auf die Zytokinfreisetzung und führten weiterhin zu immuntoxischen Effekten durch eine konzentrationsabhängige Apoptoseinduktion. Die Testsubstanzen Vincristin, Agaritin und p-Tolylhydrazin besaßen nur eine geringe toxische Wirkung auf die Immunzellen. Weitere Substanzen wie Cannabidiol, Helenalin und Tulipalin A wiesen immunspezifisch und - unspezifisch vermittelte Immuntoxizität durch einen Einfluss auf die Zytokinfreisetzung, Apoptose und iROS auf.
Funktionale in vitro Untersuchungen zur Vitalität, Zellzyklusverteilung, Apoptose und Zytokinfreisetzung waren zum Nachweis bzw. Ausschluss von Immuntoxizität geeignet und neben Proteom- und Metabolomanalysen wesentlicher Bestandteil eines Entscheidungsbaums zur Klassifizierung von direkt immuntoxischen Substanzen. Es zeigte sich, dass die Zytokinmessung der wichtigste Parameter zur Klassifizierung von immuntoxischen Substanzen im subtoxischen Bereich ist. Es konnte sowohl Cyclosporin A als Positivkontrolle als auch Mannitol als Negativkontrolle in beiden Zelllinien bestätigt werden. Von den hinreichend untersuchten Testsubstanzen wurde Cannabidiol, Helenalin und Tulipalin A in Jurkat-Zellen sowie Cannabidiol und Tulipalin A in THP-1-Zellen unter Verwendung des Entscheidungsbaums als immuntoxisch klassifiziert.
Darüber hinaus konnte die hautsensibilisierende Wirkung von Farnesol und Tulipalin A durch Anwendung von weiteren in vitro Methoden bestätigt werden.
Eine Validierung der Ergebnisse mit weiteren bekannten immuntoxischen und nicht-immuntoxischen Substanzen würde eine Anwendung als Vorscreening Testung neuer Substanzen ermöglichen und nicht nur zu einer Reduktion von Tierversuchen führen, sondern auch eine Zeit- und Kostenersparnis bedeuten.
Chemosymbiosis in marine bivalves – unravelling host-symbiont interactions and symbiotic adaptions
(2018)
Symbiosis essentially forms the cornerstone of complex life on earth. Spearheading
symbiosis research in the last few decades include the exploration of diverse mutualistic
animal-bacterial associations from marine habitats. Yet, many facets of symbiotic
associations remain under-examined. Here we investigated marine bivalves of the genera
Bathymodiolus and Codakia, inhabiting hydrothermal vents and shallow water
ecosystems, respectively, and their bacterial symbionts. The symbionts reside
intracellularly within gill epithelia and supply their host with chemoautotrophically fixed
carbon. They oxidize reduced substrates like sulfide (thiotrophic symbionts) and methane
(methanotrophic symbionts) from surrounding fluids for energy generation. The nature of
interactions between host and symbiont at the metabolic and physical level, as well as
between the holobiont and its environment remain poorly understood. In vitro cultivations
of both symbiont and host are difficult till date, hampering the feasibility of targeted
molecular investigations.
We bypassed culture-based experiments by proteogenomically investigating physically
separated fractions of host and symbiont cell components for the bivalves Bathymodiolus
azoricus, Bathymodiolus thermophilus and Codakia orbicularis. Using these
enrichments, we sequenced the symbionts’ genomes and established semi-quantitative
host-symbiont (meta-) proteomic profiles. This combined approach enabled us to resolve
symbiosis-relevant metabolic pathways and adaptations, detect molecular factors
mediating physical interactions amongst partners and to understand the association of
symbiotic traits with the environmental factors prevailing within habitats of the respective
bivalve.
Our results revealed intricate metabolic interdependence between the symbiotic partners.
In Bathymodiolus, these metabolic interactions included (1) the concentration of essential
substrates like CO2 and thiosulfate by the host for the thiotrophic symbiont, and (2) the
host’s replenishment of essential TCA cycle intermediates for the thiotroph that lacks
biosynthetic enzymes for these metabolites. In exchange (3), the thiotroph compensates
the host’s putative deficiency in amino acid and cofactor biosynthesis by cycling aminoacids
derived from imported precursors back to the host. In case of Codakia orbicularis,
the symbionts may metabolically supplement their host with N-compounds derived from
fixation of molecular nitrogen, a trait that was hitherto unknown in chemosynthetic
thiotrophic symbionts.
Individual proteogenomic investigations of the bivalves Bathymodiolus azoricus and
Bathymodiolus thermophilus showed that their symbionts are able to exploit a multitude
of energy sources like sulfide, thiosulfate, methane and hydrogen to fuel chemosynthesis.
The bivalves and their thiotrophic symbionts, however, are particularly adapted to
thiosulfate-utilization, as indicated by mitochondrial production and concentration of
thiosulfate by host and dominant expression of thiosulfate oxidation enzymes in the
symbiont. This may be advantageous, because thiosulfate is less toxic to the host than
sulfide. The central metabolic pathways for energy generation, carbon and nitrogen
assimilation and amino acid biosynthesis in thiotrophic symbionts of both Bathymodiolus
host species are highly conserved. Expression levels of these pathways do, however, vary
between symbionts of both species, indicating differential regulation of enzyme synthesis,
possibly to accommodate differences in host morphology and environmental factors.
Systematic comparison of symbiont-containing and symbiont-free sample types within
and between B. azoricus and B. thermophilus revealed the presence of ‘symbiosisspecific’
features allowing direct host-symbiont physical interactions. Host proteins
engaged in symbiosis-specific functions include 1) a large repertoire of host digestive
enzymes predominant in the gill, possibly facilitating symbiont population control and
carbon acquisition via direct enzymatic digestion of symbiont cells and 2) a set of host
pattern-recognition receptors, which may enable the host to selectively recognize
pathogens or even symbionts “ripe” for consumption. Symbiont proteins engaged in
symbiosis-specific interactions included 3) an enormous set of adhesins and toxins,
putatively involved in symbiont colonization, persistence and host-feeding.
Bathymodiolus symbionts also possess repertoires of CRISPR-Cas and restrictionmodification
genes for phage defense that are unusually large for intracellular symbionts.
Genomic and proteomic comparisons of thiotrophic symbionts of distinct Bathymodiolus
host species from different vent sites revealed a conserved core genome but divergent
accessory genomes. The B. thermophilus thiotroph’s accessory genome was notably more
enriched in genes encoding adhesins, toxins and phage defense proteins than that of other
Bathymodiolus symbionts. Phylogenetic analyses suggest that this enrichment possibly
resulted from horizontal gene acquisition followed by multiple internal gene duplication
events. In others symbionts, these gene functions may be substituted by alternate
mechanisms or may not be required at all: The methanotrophic symbionts of B. azoricus,
for example, has the genetic potential to supplement phage defense functions. Thus, the
accessory genomes of Bathymodiolus symbionts are species- or habitat-associated,
possibly facilitating adaptation of the bivalves to their respective micro- and macroenvironments.
In support of this, we show that symbiont biomass in B. thermophilus,
which hosts only one thiotrophic symbiont phylotype, is considerably higher than in B.
azoricus that hosts thiotrophic and methanotrophic symbionts. This suggests that different
symbiont compositions in each species produce distinct microenvironments within the
holobiont.
Our study presents an exhaustive assessment of the genes and proteins involved in this
bivalve-microbe interaction, hinting at intimate host-symbiont interdependencies and
symbiotic crosstalk between partners. The findings open novel prospects for
microbiologists with regard to mechanisms of host-symbiont interplay within highly
specialized niches, origin and distribution of prokaryote-eukaryote interaction factors
across both mutualistic and pathogenic associations.
In dieser Arbeit wurden die Eigenschaften von atmosphärendruckplasmaaktivierten Natriumchloridlösungen (NaCl-Lösungen), unter Anwendung von nass-chemischen und mikrobiologischen Analysenverfahren, untersucht. Es zeigte sich, dass plasmaaktivierte NaCl-Lösungen sowohl mit kurzzeitigen als auch mit langzeitigen antimikrobiellen Effekten generiert werden können. Diese Effekte korrelieren mit einer Änderung der chemischen Zusammensetzung der flüssigen Phase. Molekularbiologische Untersuchungen zeigten, dass die antimikrobiellen Effekte auf unterschiedlichen Wirkmechanismen, vor allem auf oxidativem und nitrosativem Stress, beruhen. Anwendungsorientierte Untersuchungen haben gezeigt, dass plasmaaktivierte NaCl-Lösungen über ein enges Wirkspektrum (grampositive und gramnegative Erreger) verfügen, sich keine schnellen Resistenzen gegen den Testorganismus ausbilden und eine Kombination mit handelsüblichen Antibiotika ein vielversprechender Ansatz für eine Wirkungssteigerung der verwendeten Antibiotika ist.
Die Verlängerung des Magenaufenthalts von oralen Arzneiformen steht seit mehr als 30 Jahren im Fokus internationaler Forschungsgruppen. Trotz der Vermarktung diverser Systeme gelang es bislang nicht, eine sichere und reproduzierbare Gastroretention von Arzneiformen zu realisieren. Dies würde jedoch enorme Möglichkeiten für die Therapie mit oral applizierten Arzneimitteln mit sich bringen. Die Reduktion der Einnahmefrequenz, das Vermeiden von Plasmaspiegelspitzen sowie die gesteigerte Patientenadhärenz sind nur einige der denkbaren Vorteile. Die größte Hürde gastroretentiver Systeme ist dabei die Motilität des menschlichen Magens. Starke Kontraktionswellen sind für eine rasche Entleerung insbesondere unter Nüchternbedingungen verantwortlich. Daneben kommt es zu höchsten Belastungen auf Arzneiformen, was wiederum die Wirkstofffreisetzung beschleunigen kann, mit drastischen Folgen für den Patienten. In der präklinischen Testung neu entwickelter Systeme fehlt häufig der Bezug zur Physiologie des Magens und die Vorhersagekraft von Freisetzungstests ist dementsprechend gering. Ziel der Arbeit war daher die Charakterisierung der relevanten Parameter im Magen im Rahmen einer Humanstudie. Die aus dieser Humanstudie gewonnenen Daten zu pH-Werten, Temperaturen und insbesondere Drücken im Magen sollten anschließend genutzt werden, um die im Arbeitskreis verfügbaren, biorelevanten Freisetzungsmodelle weiterzuentwickeln. Abschließend sollten verschiedene, kommerziell erhältliche gastroretentive Arzneiformen unter Berücksichtigung der Magenphysiologie auf ihr Freisetzungsverhalten getestet werden. Die Ergebnisse der Humanstudie zeigten die enorme Abhängigkeit der Magenaufenthaltszeit einer telemetrischen Kapsel vom prandialen Status der Probanden. Nach Einnahme der Standardmahlzeit, wie sie in klinischen Studien zu Nahrungsmitteleffekten Verwendung findet, kam es zu Magentransitzeiten von über 20 h. Dagegen wurde die Kapsel unter Nüchternbedingungen spätestens nach 2,7 h aus dem Magen entleert. Die intragastralen Drücke nach postprandialer Einnahme der Kapsel betrugen mindestens 240 mbar und waren aufgrund des verlängerten Magenaufenthalts deutlich zahlreicher im Vergleich zur Nüchterneinnahme. Die Ergebnisse der In vitro-Untersuchungen zeigten, dass die herkömmlich verwendeten Freisetzungstestgeräte nicht in der Lage sind, biorelevante Belastungen auf eine telemetrische Kapsel auszuüben. Maximale Drücke von 14 mbar waren im eintauchenden Zylinder zu beobachten, welche wir jedoch auf den hydrostatischen Druck beim Eintauchen zurückführen konnten. Im Gegensatz dazu waren wir mit Hilfe unserer neuartigen In vitro-Freisetzungsmodelle in der Lage, vollständige Druckprofile nachzustellen, wie sie auch in vivo beobachtbar waren. Die Freisetzungsuntersuchungen der gastroretentiven Präparate Glumetza® 1000 und Madopar® Depot unter biorelevanten Bedingungen offenbarten die extreme Drucksensitivität dieser Systeme. Hierfür definierten wir auf Basis der In vivo-Daten drei realistische Druckprofile und stellten diese in vitro nach. Früh auftretende, leichte Belastungen während der Freisetzungstests führten bei der flotierenden Arzneiform Madopar® Depot bereits zur vollständigen Wirkstofffreisetzung. Glumetza® 1000 schien abhängig vom Quellungszustand auf die Belastungen zu reagieren, wobei spätestens stärkere Belastungen nach 6 h zur vollständigen Freisetzung des Wirkstoffs führten. Auf Basis dieser Ergebnisse ist anzuzweifeln, dass die bislang erhältlichen gastroretentiven Systeme über einen längeren Zeitraum im Magen intakt bleiben und kontrolliert ihren Wirkstoff freisetzen. Daneben können die entwickelten Testmethoden dazu genutzt werden, um die Entwicklung neuartiger gastroretentiver Systeme voranzutreiben.
Der Einsatz von 3D-Druckverfahren für die Herstellung von Arzneimitteln und Medizinprodukten stellt eines der größten neu entstandenen Forschungsgebiete dieses Jahrzehnts dar und gilt als ein technologischer Meilenstein im Bereich der personalisierten Medizin. Neben der Formindividualisierung von Implantaten können durch 3D-Druckverfahren wie dem in dieser Arbeit untersuchten Fused deposition modeling (FDM) auch die Wirkstoffdosis angepasst, deren Freisetzung gesteuert oder mehrere Wirkstoffe und/oder Freisetzungsprofile in einer Darreichungsform patientenindividuell kombiniert werden. Voraussetzung für diese Formulierungsentwicklungen sind geeignete pharmazeutische Polymere und eine genaue Kenntnis ihrer Extrudier- und Druckbarkeit und ihrer Wirkstofffreisetzung, die im Rahmen dieser Arbeit untersucht werden sollten. Neben der Identifikation und Evaluation von druckbaren Polymeren sollte auch das Potenzial des FDMs für die Produktion von wirkstoffhaltigen Darreichungsformen sowohl für die parenterale als auch die perorale Applikation mit besonderem Augenmerk auf anspruchsvolle Wirkstoffe geprüft werden. Mit der Aufnahme dieser Arbeit belief sich die Auswahl an druckbaren Materialien für pharmazeutische Anwendungen primär auf die auch im technischen FDM verwendeten Polymere Polylactid und Polyvinylalkohol. Das zunächst begrenzte Spektrum möglicher Freisetzungsprofile der inkorporierten Arzneistoffe konnte unter anderem durch die in dieser Arbeit dargelegten Untersuchungen erweitert werden. Im Bereich des FDMs von Implantaten ergaben das bei nur 53 °C gedruckte Polycaprolacton eine vielversprechende Freisetzung des im Polymer komplett gelösten Modellarzneistoffs Chinin über einen Zeitraum von etwa 7 Wochen mit einer initial schnelleren Freisetzung, die sich sowohl durch die Wirkstoffbeladung als auch durch wasserlösliche Zusätze steuern ließ. Als Alternative zum klassischen FDM wurde darüber hinaus eine Spritzenextrusionsmethode zur Herstellung von flexibleren Hydrogel-Implantaten untersucht. Es konnten erfolgreich wirkstoffhaltige Glycerol-Gelatine-Modellimplantate gedruckt und anschließend quervernetzt werden. Abgesehen von ihrer guten Komprimierbarkeit für eine mögliche endoskopische Applikation sind jedoch die sehr schnelle Wirkstofffreisetzung innerhalb von 6 h und die beobachteten lagerungsabhängigen Volumenveränderungen nur schwer mit einer Anwendung als patientenindividuell angepasstes Implantat vereinbar. Im Bereich des FDMs von oralen Darreichungsformen lag der Fokus dieser Arbeit auf einer sehr schnellen Wirkstofffreisetzung aus der Polymermatrix und der Entwicklung von Lösungsstrategien für das FDM von anspruchsvollen Wirkstoffen, mit denen Forscher auch bei zukünftigen FDM-Anwendungen umgehen werden müssen. Eine der größten Limitationen der thermischen Verfahren Schmelzextrusion und FDM lag bis dato in der Notwendigkeit thermisch stabile Wirkstoffe einzusetzen. Durch ein ausführliches Screening von wasserlöslichen, pharmazeutischen Polymeren bei gleichzeitigem Einsatz des thermolabilen Modellarzneistoffs Pantoprazol-Natrium konnten in dieser Arbeit erfolgreich Formulierungen entwickelt werden, die bei Temperaturen unter 100 °C extrudier- und druckbar sind und eine schnelle Wirkstofffreisetzung aufweisen. Zu den vielversprechendsten Kandidaten gehören die amorphen festen Lösung des Polymers Polyethylenglycol 6000 mit einer sehr niedrigen Drucktemperatur von 54 °C und einer abgeschlossenen Freisetzung innerhalb von 30 min und die Formulierung des Polyvinylpyrrolidons K12, die neben den 10 % Pantoprazol auch 15 % Triethylcitrat enthielt und den kompletten Wirkstoff in etwa 10 min freisetzte. Durch Änderung des Druckdesigns der biplanen Tablette durch Senkung der Füllungsrate und Erhöhung der Tablettenporosität konnte diese Freisetzungszeit noch weiter auf sehr schnelle 3 min reduziert werden. Da das verwendete Pantoprazol zusätzlich säurelabil ist, erfolgte in einem nächsten Schritt eine magensaftresistente Ummantelung dieser schnell freisetzenden Tablettenkerne mittels Zweidüsen-FDM. Aufgrund der hohen Drucktemperatur des dafür verwendeten Celluloseacetatphthalats ergab sich ein zweigeteiltes Manteldesign, das jedoch in anschließenden Freisetzungsuntersuchungen keine komplette Magensaftresistenz erzielen konnte. Für eine ausreichende Dichtigkeit sollte für zukünftige Untersuchungen eine Veränderung im Düsenwechsel und/oder der Druck eines dickeren Mantels in Betracht gezogen werden, der wiederum eine weitere Verzögerung der Arzneistofffreisetzung nach dem pH-Anstieg bei Übertritt der Tablette in den Darm bedingen würde. Zusammenfassend betrachtet, liefert die vorliegende Arbeit wertvolle Erkenntnisse über den Einsatz von verschiedenen Polymeren für das FDM von Tabletten und Implantaten, die für eine gezielte Freisetzung - auch von anspruchsvollen Arzneistoffen – für kommende FDM-Anwendungen genutzt werden können.