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Kardiovaskuläre Erkrankungen sind zur häufigsten Todesursache in der BRD geworden. Wir untersuchten anhand eines funktionell bedeutsamen Polymorphismus der endothelialen NO-Synthase, inwiefern ein Zusammenhang zwischen einer genetischen Variante zu diesen Erkrankungen besteht. In einer großen populationsbasierten Querschnittsstudie in Nord- und Ostvorpommern stellten wir keine signifikante Assoziation des eNOS Glu298Asp-Polymorphismus zu kardiovasculären Erkrankungen wie arterielle Hypertonie oder Myokardinfarkt fest.

Neben akut auftretenden Krankheiten können chronische Erkrankungen den Verlauf einer Schwangerschaft beeinflussen und gleichsam Effekte bis hin zur Geburt zeigen. Das Thema Schwangerschaft und Erkrankung ist somit sowohl für die mütterliche Gesundheit als auch für das kindliche Outcome von Bedeutung. Hinsichtlich dieser Thematik scheinen während der Schwangerschaft akut auftretende Erkrankungen insgesamt besser untersucht zu sein als chronische Krankheiten. Da sich sowohl bezüglich der Prävalenzen als auch im versorgungsmedizinischen Bereich unterschiedliche Literaturangaben finden, sollten insbesondere chronische Erkrankungen bei Schwangeren im Fokus dieser Arbeit stehen. Im Rahmen der SNiP-Studie wurden n=5330 Frauen hinsichtlich chronischer Erkrankungen und ihres Geburtsoutcomes untersucht. Bezogen auf die angegebenen Krankheiten und die pathologischen Befunde wurde eine Kodierung nach ICD-10 vorgenommen. Während der Schwangerschaft eingenommene Medikamente wurden nach dem ATC-Index sowie nach der Roten Liste kodiert. Beide Vergleichsgruppen (chronisch kranke vs. nicht chronisch kranke SNiP-Teilnehmerinnen) wurden nochmals nach Gravidität und Parität unterteilt. Die Vergleiche zwischen chronisch Kranken und nicht chronisch Kranken erfolgten mittels statistischen Signifikanztests. Populationsbasiert konnten n(k)=1141 Frauen als chronisch krank identifiziert werden (21,4%) und n(g)=4189 Frauen als nicht chronisch krank (78,6%). Am häufigsten traten in der SNiP-Studie Allergien (Prävalenz 11,3%), Asthma bronchiale (2,7%) und Schilddrüsenerkrankungen (2,3%) auf. Weiterhin zeigten Hauterkrankungen (2,2%), Hypertonien (1,1%) und Migräne (1,5%) hohe Prävalenzen. Chronisch kranke Frauen waren durchschnittlich zwei Tage länger stationär im Schwangerschaftsverlauf (p<0,01). Dagegen traten Infektionen und vaginale Blutungen während der Schwangerschaft signifikant häufiger in der gesunden Gruppe auf (p<0,05). Der Hauptgeburtsmodus war in beiden Gruppen die Spontangeburt, wobei chronisch kranke Frauen jedoch signifikant häufiger per Sectio entbunden wurden (p<0,01) und häufiger eine Lungenreifeinduktion (p<0,01) erhielten. Jede 10. Frau aus dieser Gruppe brachte ein frühgeborenes Kind (vor der vollendeten 37. SSW) zur Welt, wohingegen bei den gesunden Frauen nur jede 13. Frau betroffen war (p<0,05). Kinder chronisch kranker Frauen waren signifikant kleiner bezüglich Körperlänge und Kopfumfang und mussten häufiger stationär aufgenommen werden (p<0,01). Die vorliegende Analyse ist die erste populationsbasierte Studie, in der die Prävalenzen aller auftretenden chronischen Erkrankungen erfasst wurden. Jede fünfte schwangere Frau im Studiengebiet Ostvorpommern leidet demnach an mindestens einer chronischen Erkrankung. Eine herabgesetzte Fertilität chronisch kranker Frauen im gebärfähigen Alter konnte mit den Daten der SNiP-Studie nicht belegt werden. Ebenso konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Vergleichsgruppen bezüglich Familienstand, ethnischer Herkunft, Schwangerschaftsplanung, akut in der Schwangerschaft auftretender Erkrankungen, Geburtsgewicht, 5-Minuten-Apgar, Base Excess, erweiterte Neugeborenenerstversorgungsmaßnahmen, Fruchtwasser- sowie Plazentaauffälligkeiten festgestellt werden. Allerdings scheint das perinatale Outcome dennoch schlechter für Kinder chronisch kranker Frauen aufgrund der Vielzahl genannter signifikanter Unterschiede zu sein. Die leitliniengerechte medikamentöse Behandlung während der Schwangerschaft fand bei den chronisch kranken Teilnehmerinnen der SNiP-Studie nur in einem unzureichenden Maße statt, was verschiedene Ursachen haben kann. Die Einnahme frei im Handel erhältlicher Präparate ist hingegen als relativ gut zu bewerten, ebenso wie die Compliance hinsichtlich anderer schwangerschaftsabhängiger Bereiche. Mit dieser Auswertung der SNiP-Studie konnten die Prävalenzen chronischer Erkrankungen bei Frauen im gebärfähigen Alter populationsbasiert in der Region Ostvorpommern gut dargestellt werden. Für deren Validierung müsste ein Selektionsbias vermieden und objektive Aussagen mittels Standarddiagnostiken erhalten werden. Prinzipiell wären größere Stichprobenumfänge von Vorteil. Nur so werden derartige Studien zukünftig objektiv, valide und vergleichbar. Auch wenn der Fertilitätsindex ein gutes Maß zur Beschreibung der Fruchtbarkeit ist, bedarf es weiterer differenzierter Untersuchungen für einzelne chronische Erkrankungen. Er muss ergänzt werden durch andere Parameter, die die Grundlage für Fertilitätsberechnungen darstellen und sollte Einflussfaktoren wie den Nikotinkonsum berücksichtigen. In den vorliegenden Analysen ist der Einfluss chronischer Erkrankungen auf eine eingetretene Schwangerschaft und deren Ausgang insgesamt geringer als vermutet. Dieser Sachverhalt sollte für einzelne Erkrankungen überprüft und ggf. widerlegt werden. Zukünftig sind weitere intensivierte Forschungsarbeiten zum Thema chronische Erkrankung und Schwangerschaft notwendig, um ebenso gute Grundlagen wie im Bereich akuter Erkrankungen für Diagnostik und Therapie zu erhalten. Zunächst sollten die vorliegenden Ergebnisse anhand der SNiP-Studie jedoch versorgungsepidemiologische Beachtung finden. Demnach sind mehr Leitlinien für chronisch kranke Schwangere nötig und es bedarf der Kontrolle von leitliniengerechtem Handeln in den einzelnen Arztpraxen und Kliniken. Hinzu kommt der Abbau von Verunsicherungen bei Schwangeren in Bezug auf medikamentöse Therapien während der Schwangerschaft. Durch mehr integrierte interdisziplinäre Konferenzen können Probleme rechtzeitig erkannt und gemeinsam Lösungen gefunden werden. Hierbei sind Praxen der ländlichen Regionen eindeutig benachteiligt. Kostenübernahmen und Aufklärungskampagnen könnten zumindest für eine Steigerung des Konsums frei im Handel erhältlicher Präparate sorgen.

Der epitheliale Natriumkanal ist an einer Vielzahl von physiologischen Prozessen beteiligt. In den Sammelrohrepithelzellen der Niere trägt er im Wesentlichen zur Na+- und Wasserreabsorption bei. In den glatten Gefäßmuskelzellen kann er als Mechanosensor die mechanischen Gefäßwandeigenschaften beeinflussen. Die Expression und Aktivität des ENaC werden durch das Mineralokortikoid Aldosteron moduliert. Eine Blockade der ENaC-Funktionalität ist über das Diuretikum Amilorid möglich. Inwieweit der ENaC zur Entwicklung renovaskulärer Veränderungen als Bestandteil der Pa-thogenese einer vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)-abhängigen Hypertonieform beiträgt, ist Gegenstand dieser Arbeit. Mit Hilfe von in vitro- und in vivo-Experimenten an proximalen Widerstandsgefäßen haben wir die Funktion proximaler Widerstandsgefäße nach der Induktion einer experimentellen arteriellen Hypertonie untersucht. Dazu verwendeten wir ein transgeninduziertes Rattenmo-dell (Cyp1a1ren-2), das sich durch ein überaktives RAAS auszeichnet. Die Untersuchungen ergaben, dass sich die Compliance der Widerstandsarterien von trans-geninduzierten Ratten zu denen der normotensiven Kontrollen bzw. von Amilorid-behandelten transgenen Tieren nicht signifikant unterscheidet. Auch im Hinblick auf die α1-adrenerge Vasokonstriktion mit dem Rezeptoragonisten Phenylephrin ergaben sich in vitro und in vivo ähnliche Gefäßantworten zwischen den vergleichenden Gruppen. Im Rahmen der Acetylcholin-induzierten, endothelabhängigen Vasodilatation sahen wir bei Cyp1a1ren-2-Ratten nach Transgeninduktion und auch unter Amilorid-Einfluss keine signifikanten Veränderungen der Gefäßeigenschaften. Im Gegensatz dazu ließ sich eine Desensibilisierung auf Angiotensin II und ein reduzierter Gefäßwiderstand nach Transgeninduktion im Vergleich zur Kontrolle bzw. zu transgeninduzierten Cyp1a1ren-2-Tieren nach Amilorid-Gabe abbilden. Durch die Behandlung mit dem ENaC-Inhibitor Amilorid konnte bei transgeninduzierten Ratten der Blutdruck effizient gesenkt werden. Hierbei scheint die gesteigerte Elektrolytausscheidung über das renale Sammelrohr der entscheidene Faktor zu sein. Zusammengefasst zeigen unsere Ergebnisse, dass nicht ENaC-abhängige Veränderungen der Funktion von Widerstandsgefäßen, sondern ENaC-abhängige Prozesse der renalen Natrium-Reabsorption an der Entwicklung einer arteriellen Hypertonie bei hypertensiven Cyp1a1ren-2-transgenen Ratten beteiligt sind.

Die arterielle Hypertonie (aHT) ist einer der Hauptrisikofaktoren für die Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen. Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in Deutschland. Der Zusammenhang zwischen Testosteronkonzentrationen und aHT sowie den jeweiligen Risikofaktoren und dem Risiko der Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen wurde in unterschiedlichen Studien, zum Großteil Querschnittsstudien, untersucht, wobei diese zu widersprüchlichen Ergebnissen kamen. Die vorliegende Arbeit beschreibt die längsschnittliche Assoziation zwischen Testosteronkonzentrationen und dem Risiko der inzidenten aHT sowie Blutdruckveränderungen über einen Beobachtungszeitraum von fünf Jahren. Datengrundlage bildet die Study of Health in Pomerania (SHIP), eine populationsbasierte Studie im Nordosten Deutschlands. Daraus wurden für die vorliegende Arbeit 1484 Männer im Alter von 20-79 Jahren untersucht. Es erfolgte die Erfassung der Blutdruckwerte und die Bestimmung der Testosteronkonzentration mittels Chemilumineszenz-Immunoassay. Zur statistischen Analyse wurden längsschnittliche Regressionsmodelle verwendet und für Alter, körperliche Aktivität, Alkoholkonsum, Rauchverhalten und Bauchumfang adjustiert. Während des Beobachtungszeitraums stieg die Prävalenz der inzidenten aHT von 50.6% auf 57.1% an. Männer mit einer inzidenten aHT zeigten sowohl zu Beginn als auch am Ende des Beobachtungszeitraums signifikant erniedrigte Testosteronkonzentrationen. Im Gegensatz zu Männern mit höheren Testosteronkonzentrationen war bei Männern mit Testosteronkonzentrationen im niedrigsten Quartil das Risiko einer inzidenten aHT erhöht [odds ratio (OR), 1.19 (95% Konfidenzintervall (CI), 1.10-1.28)]. Darüber hinaus fand sich eine inverse Assoziation zwischen Testosteronkonzentrationen und den einzelnen Blutdruckparametern. Männer mit Testosteronkonzentrationen im niedrigsten Quartil zeigten eine leichte Abnahme des systolischen (-6.01 mmHg) und diastolischen (-2.11 mmHg) Blutdrucks sowie des Pulsdrucks (-3.98 mmHg). Ob Testosteron den Blutdruck direkt über Effekte auf das Endothel der Gefäße oder indirekt über die Beziehung auf die kardiovaskulären Risikofaktoren beeinflusst, kann durch die vorliegende Studie nicht geklärt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass erniedrigte männliche Testosteronkonzentrationen die Entstehung einer inzidenten aHT vorhersagen. Die potenzielle Rolle niedriger Testosteronkonzentrationen als Biomarker für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko des Mannes muss in weiteren Studien untersucht werden.

Die Polyarteriitis nodosa ist eine seltene nekrotisierende Vaskulitis der mittelgroßen Arterien, die erstmalig Kussmaul und Maier 1866 beschrieben haben. Peters et al. konnten in ihrem Tiermodell die Polyarteriitis nodosa in Cyp1a1ren2 transgenen Ratten reproduzierbar induzieren. Notwendige Faktoren sind die proreninabhängige Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems und die Implantation eines telemetrischen Blutdrucksenders in die Aorta. Die orale Darbietung von I3C führt zur Aktivierung des Cyp1a1-Promoters und daraus resultierend zu einer dosisabhängigen Expression von Prorenin aus dem murinen ren2-Transgen. Die Implantation des telemetrischen Blutdrucksenders stimuliert das Immunsystem, was über den Nachweis von undefinierten Autoantikörpern sichtbar wird. Nur die Kombination all dieser Faktoren ist ausreichend, um eine PAN zu induzieren. Die Studie untersucht, ob die Polyarteriitis nodosa der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte abhängig vom AT1-Rezeptor ist, ob sich ihr Verlauf beeinflussen lässt und ob die Vaskulitisschäden teilweise oder sogar ganz heilbar sind. Nach einer Krankheitsinduktionsphase von 6 Wochen erfolgte bei einem Teil der Ratten die Therapie mit dem AT1-Rezeptorblocker Losartan. Losartan konnte das Fortschreiten der PAN stoppen. Infolge der Therapie war bei keiner dieser Ratten histologisch eine aktive PAN mehr nachweisbar. Diese Studie liefert starke Hinweise darauf, dass Losartan eine bestehende PAN bei der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte zur Abheilung bringt. Dies begleitet eine Reendothelialisierung. Residual findet sich häufig eine Fibrose. Die immunhistochemische Untersuchung der Organe zeigte, dass sich im Bereich der von aktiver PAN betroffenen Blutgefäße der nicht therapierten Gruppe eine vermehrte Anzahl an CD4-positiven Immunzellen insbesondere Makrophagen/Monozyten befinden; diese können pathognomonisch bedeutsam sein. Die vorliegende Arbeit liefert starke Hinweise darauf, dass die Polyarteriitis nodosa der Cyp1a1ren2 transgenen Ratte AT1-Rezeptor vermittelt ist und eine Losartantherapie zur Regression der Erkrankung führen kann.