Refine
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (88)
- Article (46)
Is part of the Bibliography
- no (134)
Keywords
- - (37)
- ABC-Transporter (11)
- Pharmakokinetik (11)
- P-Glykoprotein (8)
- OCT1 (7)
- MRP4 (6)
- SLC22A1 (6)
- Glioblastom (5)
- Talinolol (5)
- Transportproteine (5)
- organic cation transporter 1 (5)
- pharmacokinetics (5)
- sepsis (5)
- Glioblastoma multiforme (4)
- Herzinfarkt (4)
- OATP2B1 (4)
- Pharmakologie (4)
- Plazenta (4)
- Proteine (4)
- species differences (4)
- sphingosine-1-phosphate (4)
- Leber (3)
- Magenentleerung (3)
- Organischer Kationentransporter (3)
- Parodontitis (3)
- Pim1 (3)
- Ratte (3)
- Transportprotein (3)
- human (3)
- intestine (3)
- liver (3)
- single nucleotide polymorphism (3)
- transporter (3)
- ABCB1 (2)
- ABCC4 (2)
- ALK5 (2)
- Akute myeloische Leukämie (2)
- Apolipoprotein E (2)
- Arzneimittel (2)
- Arzneistofftransporter (2)
- Atherosklerose (2)
- Aufnahme (2)
- Aufnahmetransporter (2)
- Biotransformation (2)
- Bioverfügbarkeit (2)
- Bosentan (2)
- Darmresorption (2)
- Doxorubicin (2)
- Efflux (2)
- Endothelin (2)
- FACS (2)
- Fettstoffwechsel (2)
- Genexpression (2)
- Herzkrankheit (2)
- Herzmuskelkrankheit (2)
- Hämatopoese (2)
- Interleukin 1 (2)
- Ischämie (2)
- Lipide (2)
- MRP2 (2)
- MRP5 (2)
- Makrolidantibiotikum (2)
- Multidrug-Resistenz (2)
- OATP (2)
- OCTN2 (2)
- PAR2 (2)
- Paracetamol (2)
- Periodontitis (2)
- Pharmakogenetik (2)
- Pharmazeutischer Hilfsstoff (2)
- Postkonditionierung (2)
- Protease-aktivierter Rezeptor-2 (2)
- Reperfusion (2)
- Rhodococcus equi (2)
- Rifampicin (2)
- Sepsis (2)
- Statin (2)
- Thrombozyt (2)
- Trospiumchlorid (2)
- acetaminophen (2)
- blood–brain barrier (2)
- drug transport (2)
- efflux (2)
- expression (2)
- fenoterol (2)
- gene expression (2)
- genetic variants (2)
- glioblastoma multiforme (2)
- ligand-transporter interaction (2)
- metabolisierende Enzyme (2)
- mortality (2)
- organic cation transporter (2)
- pancreatic carcinoma (2)
- placenta (2)
- platelets (2)
- polyspecificity (2)
- postconditioning (2)
- propiverine (2)
- protein abundance (2)
- protein kinase C (2)
- sulfur (2)
- transporters (2)
- 11β-HSD1 (1)
- 4157617-2 (1)
- 5-fluorouracil (1)
- 90-day mortality (1)
- <i>SLC16A1</i> (1)
- ABC transporter (1)
- ABC-transporter (1)
- ABC-transporters (1)
- ABCA1 (1)
- ABCC2 (1)
- ABCG1 (1)
- ABCG2 (1)
- ATP (1)
- ATP-Stoffwechsel (1)
- ATP-binding cassette (1)
- ATP-binding cassette transporters (1)
- Abdominaltumor (1)
- Aborigines (1)
- Adaptorproteine (1)
- Adenosin (1)
- Adenosine (1)
- Aktivität (1)
- Akute Leukämie (1)
- Akute Promyelozytenleukämie (1)
- Albuminuria (1)
- Aldosteron (1)
- Alkoholismus (1)
- Alveolarmakrophage (1)
- Alzheimer-Krankheit (1)
- Amoxicillin (1)
- Ang-(1-7) (1)
- Antibiotikatherapie (1)
- Antibiotikum (1)
- Anticholinergikum (1)
- Antigen CD34 (1)
- Antisense oligonucleotides (1)
- Aortic compliance (1)
- Apolipoprotein E knockout mice (1)
- Apolipoproteine (1)
- Apoptosis (1)
- Arterienverkalkung (1)
- Arteriosklerose (1)
- Arzneimitteldosis (1)
- Arzneimittelinteraktion (1)
- Arzneimittelresistenz (1)
- Arzneistofftransport (1)
- Astrozytom (1)
- Atherosclerosis (1)
- BCRP (1)
- BMD (1)
- BQ-788 (1)
- Bauchspeicheldrüse (1)
- Bauchspeicheldrüsenentzündung (1)
- Bauchspeicheldrüsenkrebs (1)
- Bcl-2 (1)
- Bcl-xL (1)
- Beta-Amyloide (1)
- Beta-Amyloids (1)
- Biomarker (1)
- Biopharmazie (1)
- Blut-Hirn-Schranke (1)
- Bradykinin (1)
- Bromocriptin (1)
- CAD (1)
- CAR (1)
- CHD (1)
- CRISPR-Cas9 (1)
- CS molecular absorption (1)
- CTLA-4 (1)
- CYP (1)
- CYP2C19 (1)
- CYP2D6 (1)
- Caco-2 (1)
- Caco-2-Zellen (1)
- Canrenoat (1)
- Carnitin (1)
- Carrier (1)
- Celecoxib (1)
- Child–Pugh score (1)
- Chinin (1)
- Cholesterin (1)
- Cholesteroltransporter (1)
- Ciclosporin (1)
- Clarithromycin (1)
- Colchicin (1)
- Colitis Ulcerosa (1)
- Cremophor EL (1)
- Cyclodextrine (1)
- DHEAS (1)
- DNA damage (1)
- Diclofenac (1)
- Differenz (1)
- Differenzierungsmarker (1)
- Dissertation (1)
- Drug transporter (1)
- ECE (1)
- EGFR (1)
- EMSA (1)
- ERK (1)
- ETS family (1)
- ETS-Familie (1)
- Einfluss (1)
- Endothelin-Converting Enzyme-1a (1)
- Endothelinantagonisten (1)
- Endothelinantagonists (1)
- Endothelzelle (1)
- Enterozyten (1)
- Entgiftung (1)
- Entzündung (1)
- Enzym (1)
- Epigenetics (1)
- Epigenetik (1)
- Epilepsie (1)
- Eplerenon (1)
- Erythrozyt (1)
- Estimated glomerular filtration rate (1)
- Ethnomedizin (1)
- Experiment (1)
- FRET (1)
- Fettzellen (1)
- Flu (1)
- Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (1)
- Fluorouracil (1)
- Fohlen (1)
- Freisetzung (1)
- Förster-Resonanzenergietransfer (1)
- G-Protein (1)
- GWAS (1)
- Gadofosveset (1)
- Gadoxetate OATP1B1 OATP1B3 MRT Leber (1)
- Gastrische Infusion (1)
- Gastroretention (1)
- Gd-EOB-DTPA (1)
- Gehirntumor (1)
- Gemcitabin (1)
- Genetische Veränderungen (1)
- Genotyp (1)
- Genregulation (1)
- Glucostransporter (1)
- Glycogen-Synthase-Kinase-3 (1)
- Gram-positive infections (1)
- Granulozyt (1)
- GumbiGumbi (1)
- GumbyGumby (1)
- HEK (1)
- HL-60-Zelle (1)
- Haltung (1)
- Harnblase (1)
- Harninkontinenz (1)
- Harnsäuretransporter (1)
- Heart rate reduction (1)
- Heparine (1)
- Heparins (1)
- Herz (1)
- Herzfunktion (1)
- Herzinsuffizienz (1)
- Hilfsstoff-Arzneistoff-Interaktion (1)
- Hormon (1)
- Hsp90 (1)
- Hydrocortison (1)
- Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reductase (1)
- Hydroxysteroid-Dehydrogenasen (1)
- Hypertonie (1)
- Ibuprofen (1)
- Immunfluorenzenzfärbung (1)
- Immunfluoreszenz (1)
- Immunoblot (1)
- In vitro (1)
- In vivo (1)
- Induktion (1)
- Inhibition (1)
- Inhibitor (1)
- Ivabradine (1)
- Jejunum (1)
- K-ras (1)
- Kardiotoxizität (1)
- Kernrezeptor (1)
- Kidney disease (1)
- Klinische Pharmakologie (1)
- Klinische Studie (1)
- Klinisches Experimen (1)
- Koffein (1)
- Konduktanzmessung (1)
- Kongestive Herzmuskelkrankheit (1)
- Koronare Herzkrankheit (1)
- L-Carnitin (1)
- LAG-3 (1)
- LIGHT (1)
- LXR (1)
- Leukämie (1)
- Levocarnitin (1)
- Loperamid (1)
- Lymphozyt (1)
- Lösungsvermittler (1)
- MCT1 (1)
- MDCK-Zelle (1)
- MDCKII (1)
- MEF (1)
- MGMT (1)
- MRP3 (1)
- Macrogol 400 (1)
- Magensonde (1)
- Magnesium (1)
- Magnesiummangel (1)
- Magnesiumstoffwechsel (1)
- Magnesiumstoffwechselstörung (1)
- Makrophage (1)
- Maus (1)
- Medizin (1)
- Membranproteine (1)
- Membrantransport (1)
- Membrantransportprotein (1)
- Metabolismus (1)
- Methylierung (1)
- Methylnaltrexon (1)
- Mineralokortikoidrezeptor Antagonisten (1)
- Monocarboxylattransporter (1)
- Monooxygenasen (1)
- Monozyt (1)
- Morphin (1)
- Multi drug resistance (1)
- Multidrug resistance protein 4 (1)
- Mustererkennungsrezeptoren (1)
- Mutationen (1)
- Myokardinfarkt (1)
- NDPK (1)
- NF-Y (1)
- NHE1 (1)
- NM23 (1)
- NMR-Tomographie (1)
- NO (1)
- NR0B2 (1)
- Nahrungszufuhr (1)
- Naloxon (1)
- Natrium-Protonen-Austauscher (1)
- Nichtsteroidales Antiphlogistikum (1)
- Nierenzellkarzinom (1)
- Nod-like Rezeptoren (1)
- Nukleosid Diphosphat Kinase (1)
- Nukleäre Rezeptoren (1)
- Nukleärer Rezeptor (1)
- OATP 2B1 (1)
- OATP-B (1)
- OATP1A2 (1)
- OATP1B3 (1)
- OATPB (1)
- OCT1 Effects (1)
- OCT3 (1)
- Obduktion (1)
- Opioid (1)
- Opioidantagonist (1)
- Opioide (1)
- Organic anion transporting polypeptide (1)
- Organic cation transporter (1)
- Organo-Anionen-Transporter (1)
- Organo-Anionen-Transporter 2B1 (1)
- Osteoporose (1)
- Overactive bladder (1)
- Oxide (1)
- P-glykoprotein (1)
- PBMCs (1)
- PIM1 kinase (1)
- PKC(eta) (1)
- PSC833 (1)
- PSD95 (1)
- Paracetmol (1)
- Phagozytose (1)
- Pharmakologischer Antagonist (1)
- Pharmceutical excipient (1)
- Phospholipase C (1)
- Pim-1 (1)
- Pittosporum-angustifolium (1)
- Pneumonie (1)
- Polymorphismen (1)
- Polymorphysmen (1)
- Postischämiesyndrom (1)
- Promotor (1)
- Promyelozytenleukämie (1)
- Protease-activated receptor-2 (1)
- Protein Kinase C (1)
- Proteinkinase C (1)
- RNAi (1)
- ROS (1)
- Ranitidin (1)
- Real time quantitative PCR (1)
- Regulation (1)
- Retinoesäure (1)
- Rezeptor (1)
- Rhodaminfarbstoff (1)
- Risikofaktor (1)
- Rocker switch (1)
- S1P (1)
- S1P receptor signaling (1)
- S1P receptors (1)
- SHIP (1)
- SHIP-Trend (1)
- SHP1 (1)
- SIRS (1)
- SLC-Familie (1)
- SLC10A1 (1)
- SLC22A1 (OCT1) (1)
- SLC22A2 (1)
- SLC2A9 (1)
- SLCO1B1 (1)
- SLCO1B3 (1)
- SLCO2B1 (1)
- SMAD (1)
- SNP (1)
- Schwangerschaft (1)
- Schweißdrüse (1)
- Signaltransduktion (1)
- Single nucleotide polymorphisms (1)
- Sirolimus (1)
- Sitaxentan (1)
- Solubilising agent (1)
- Solute Carrier (1)
- Solutol HS 15 (1)
- Sondenlage (1)
- Sox2 (1)
- Speichel (1)
- Sphingosin-1-Phosphat (1)
- Sphingosin-1-phosphat (1)
- Sphingosin-1-phosphate (1)
- Stammzellen (1)
- Stammzellmarker (1)
- Stent (1)
- Steroidhormone (1)
- TETRAN (1)
- TGF-β (1)
- TIM-3 (1)
- TRAIL (1)
- TREM-1 (1)
- Taxol (1)
- Teniposid (1)
- The Study of Health in Pomerania (1)
- Therapieerfolg (1)
- Thiamine Pharmacokinetics (1)
- Thrombose (1)
- Thrombozyten (1)
- Thyroxin <L-> (1)
- Tiermodell (1)
- Tigecyclin (1)
- Todesfall (1)
- Toll-like-Rezeptoren (1)
- Total testosterone (1)
- Transkription (1)
- Transport (1)
- Transport protein (1)
- Transporter (1)
- Transwellassay (1)
- Tuberkelbakterium (1)
- Tumorstammzelle (1)
- U-5637 (1)
- Untersuchungen (1)
- Urothel (1)
- Ussing-Kammer (1)
- Vasovist (1)
- Verstopfung (1)
- Visualisierung (1)
- Wechselwirkung (1)
- Zelldifferenzierung (1)
- Zellkultur (1)
- Zytokine (1)
- Zytostatikum (1)
- abomasum (1)
- active transport (1)
- additive manufacturing (1)
- age (1)
- aldosterone (1)
- allelic expression imbalance (AEI) (1)
- amitriptyline (1)
- amoxicillin (1)
- anticancer drugs (1)
- antimicrobial peptides (1)
- apoptosis (1)
- ascariasis (1)
- atherosclerosis (1)
- atomic absorption spectrometry (1)
- bioavailability (1)
- biofilm (1)
- biotransformation (1)
- bladder urothelium (1)
- brain (1)
- breast cancer (1)
- bronchoalveoläre Lavage (1)
- butylscopolamine (1)
- cAMP (1)
- cGMP (1)
- calves (1)
- cancer cells (1)
- canrenoate (1)
- cardiac surgery (1)
- cardio-vascular diseases (1)
- cardiotoxicity (1)
- carnitine (1)
- cell migration (1)
- chronisch entzündliche Darmerkankungen (1)
- cirrhosis (1)
- cisplatin (1)
- clarithromycin (1)
- clinical pharmacology (1)
- clinical study (1)
- combination therapy (1)
- conductance measurement (1)
- constipation (1)
- coronary artery disease (1)
- coronary heart disease (1)
- cytochrome P450 (1)
- cytotoxicity (1)
- dehydroepiandrosterone (1)
- diarrhoea (1)
- doxorubicin (1)
- drug metabolizing enzymes (1)
- drug transporter (1)
- drug-drug interaction (1)
- drug-eluting implant (1)
- eNOS (1)
- ear canal stenosis (1)
- efavirenz (1)
- endothelial Nitric Oxide Synthase (1)
- endothelin (1)
- enzymes (1)
- epilepsy (1)
- eplerenone (1)
- estrone-3-sulfate (1)
- excipient (1)
- external auditory canal (1)
- ezetemibe (1)
- funktiknelle Zweiteilung (1)
- gastric emptying (1)
- gemcitabine (1)
- gender (1)
- gene structure (1)
- genetic association study (1)
- genetic polymorphism (1)
- glioblastoma (1)
- glucocorticoids (1)
- glutathione (1)
- glutathione peroxidase (1)
- graphite furnace technique (1)
- hENT1 (1)
- haplotypes (1)
- helminth (1)
- heparin (1)
- hepatic pathology (1)
- hepatitis C (1)
- hormon (1)
- human NTCP (1)
- human kidneys (1)
- hypertension (1)
- immune cells (1)
- immunohistochemistry (1)
- induction (1)
- inflammation (1)
- ins/del variant (1)
- interdigestive Motilität (1)
- intestinal absorption (1)
- intestinal nematode (1)
- intestinal/hepatic uptake (1)
- intestinale Absorption (1)
- intestinale Transitzeit (1)
- intracellular (1)
- intrazellulär (1)
- invasion kinetics (1)
- ipratropium (1)
- ischemia (1)
- isobutyrylcarnitine (1)
- kINPen (1)
- lectin (1)
- lipid mediator (1)
- lipid metabolism (1)
- liquid chromatography-mass spectrometry (1)
- liver pathology (1)
- localization (1)
- loperamide (1)
- luciferase reporter gene assay (1)
- lymphocyte (1)
- lymphocyte-activation gene 3 (1)
- mTor (1)
- magnetic resonance imaging (1)
- membrane protein (1)
- membrane transport (1)
- membrane transporters (1)
- metabolizing enzymes (1)
- metformin (1)
- methylnaltrexone (1)
- microRNA (1)
- microbiota (1)
- minigene (1)
- mitochondria (1)
- mmc (1)
- molecular absorption spectrometry (1)
- molecular modeling (1)
- monocarboxylate transporter 1 (1)
- mouse Ntcp (1)
- multidrug resistance (1)
- myocardial infarction (1)
- naloxone (1)
- nasogastric feeding tube (1)
- natürliche Varianten (1)
- nephrotoxicity (1)
- neuroactive steroids (1)
- neurospheres (1)
- neurosteroids (1)
- nortriptyline (1)
- nuclear receptors (1)
- oral cancer (1)
- oral rehydration solution (1)
- organic cation transporter 2 (1)
- ortholog comparison (1)
- osteoporosis (1)
- p-gp (1)
- pAKT1 (1)
- pH-regulatorische Transporter (1)
- pancreas (1)
- pancreatitis (1)
- papilloma (1)
- paracetamol (1)
- parotid gland (1)
- pentathiepin (1)
- peptide analysis (1)
- periodontitis (1)
- personalized implant (1)
- pesticide and drug interaction (1)
- pharmacodynamic (1)
- pharmacokinetic (1)
- phenobarbital (1)
- plasma medicine (1)
- polyethylene glycol 400 (1)
- polymorphisms (1)
- predictor (1)
- predictors (1)
- pregnenolone sulfate (1)
- preoperative workflow (1)
- probenecid (1)
- promoter (1)
- protein expression (1)
- protein quantification (1)
- pulmonale Verteilung (1)
- pulmonary disease (1)
- rat liever (1)
- reactive oxygen and nitrogen species (1)
- reactive oxygen species (1)
- real-time PCR (1)
- regulation (1)
- reperfusion (1)
- reverser Cholesteroltransport (1)
- risk factors ; oral leukoplakia ; oral lichen ruber ; interleukin-1 ; periodontal disease (1)
- rosuvastatin (1)
- saliva (1)
- serine proteinases (1)
- signaling (1)
- single nucleotide polymorphism (SNP) (1)
- single nucleotide polymorphisms (1)
- slc family (1)
- solute carrier (1)
- solute carriers (1)
- sond position (1)
- statins (1)
- stem cells (1)
- stem-like cells (1)
- steroid hormones (1)
- structure-function (1)
- structure-function relationship (1)
- structure-to-function relationship (1)
- substrates (1)
- sumatriptan (1)
- survival (1)
- survival analysis (1)
- systemic inflammation (1)
- talinolol (1)
- targeted chromosomal integration (1)
- therapy (1)
- thyroid hormones (1)
- transforming growth factor-β (1)
- transmembrane domain (1)
- transport (1)
- transport protein (1)
- transport proteins (1)
- transporter proteins (1)
- trospium (1)
- trospium chloride (1)
- tumor (1)
- uptake transporter (1)
- weinende Steinlinde (1)
- whole gut transit time (1)
- ß-naphthoflavone (1)
Institute
- Institut für Pharmakologie (134) (remove)
Publisher
- MDPI (27)
- Frontiers Media S.A. (9)
- S. Karger AG (2)
- Wiley (2)
- Dove Medical Press (1)
- Elsevier (1)
- Ferrata Storti Foundation (1)
- Nature Publishing Group (1)
- SAGE Publications (1)
- Springer Nature (1)
Das Glioblastom ist ein hochmaligner und aggressiver Hirntumor, der von der WHO als Grad IV eingestuft wird. Die Betroffenen haben eine mittlere Überlebenszeit von 12 bis 15 Monaten, was auf dem invasiven Wachstum und der Chemo- und Radioresistenz des Tumors beruht. Dadurch existiert keine kurative Behandlung und es kommt in nahezu allen Fällen zu Rezidiven. Zunehmend wird deutlich, dass das Glioblastom einen stark veränderten Energiestoffwechsel aufweist, wobei das sogenannte lipidomic remodelling (Koundouros und Poulogiannis, 2020), welches für maßgebliche Alterationen im Fettsäuremetabolismus sorgt, besonders interessant erscheint. Die Fettsäureoxidation sowie damit assoziierte Prozesse und Proteine sind als eine bedeutende Energiequelle in den Fokus der Forschung getreten. So auch der hoch-affine Carnitintransporter OCTN2 (SLC22A5), welcher essentiell für den Carnitinhaushalt und damit die β-Oxidation der Zelle ist. In der vorgelegten Arbeit wurde daher das komplexe OCTN2/L-Carnitin System in seiner Funktion als potenzielle pharmakologische Zielstruktur zur therapeutischen Intervention beim Glioblastom tiefergehend untersucht und vorhandenes Wissen weiter ausgebaut. Hierzu diente eine Vielzahl experimenteller Bedingungen und Methoden, um Teilcharakteristiken des Glioblastoms darzustellen und die Bedeutung des OCTN2/L-Carnitin System zu überprüfen.
Da in vorausgegangenen Studien eine erhöhte Expression von OCTN2 mit einem signifikant schlechteren Überleben von Patienten mit Glioblastom nachgewiesen werden konnte, wurden als weitere potentiell interessante Zielstrukturen der niedrig-affine Carnitintransporter OCTN1 (SLC22A4) sowie Komponenten der β-Oxidation (CPT1C, CRAT) in die Patientenanalysen eingeschlossen. Zwar konnte für OCTN1 eine signifikant erhöhte mRNA-Expression in den humanen Glioblastomproben festgestellt werden, diese war jedoch nicht mit dem Überleben der Patienten assoziiert. Auch CPT1C und CRAT zeigten sich nicht als relevante Zielstrukturen beim Glioblastom.
In den durchgeführten Zellkulturexperimenten mit humanen LN-18 und murinen GL261 Glioblastomzellen zeigten sich partiell signifikante Effekte auf die wachstumsfördernden Kinasen AKT1 und ERK1/2, deren Phosphorylierungsgrad durch L-Carnitin moduliert wurde und die damit möglicherweise an carnitinvermittelten Wirkungen beteiligt sein könnten. Auf die Zellviabilität und Zellvitalität ließen sich hemmende Wirkungen des OCTN2-Inhibitors Meldonium sowie des CPT1-Hemmstoffes Etomoxir nachweisen, welche teilweise durch die zusätzliche Gabe von L-Carnitin revertiert wurden. Hinsichtlich der durch Zytostatika (Doxorubicin, Carmustin, Vincristin und Temozolomid) induzierten Apoptose konnte L-Carnitin nur die durch Carmustin in niedriger Dosierung ausgelöste Caspase-3 Aktivierung verhindern. Ein durch L-Carnitin ausgelöster Effekt auf die Migration der Glioblastomzellen konnte nicht nachgewiesen werden, jedoch wurde die migratorische Aktivität durch die Zytostatika Temozolomid und Carmustin, sowie interessanterweise auch durch den CPT1-Inhibitor Etomoxir, beeinträchtigt.
Um die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie gegen das OCTN2/L-Carnitin System präklinisch zu evaluieren, wurden tierexperimentelle Studien durchgeführt. Unter Verwendung eines orthotopen Glioblastommodelles der Maus konnte gezeigt werden, dass Etomoxir und Meldonium einen hemmenden Einfluss auf das in vivo Tumorwachstum besitzen, wobei dieser Effekt nur für den OCTN2-Inhibitor Meldonium signifikant ausfiel. In den OCTN2-defizienten jvs(-/-)-Mäusen konnte keine ausreichende Anzahl von Versuchstieren erreicht werden, um zuverlässige und finale Aussagen zu tätigen. In den heterozygoten jvs(+/-)-Mäusen, die zwar phänotypisch unauffällig sind, aber durch die geringere OCTN2 Ausstattung verminderte Carnitin-Gewebespiegel aufweisen, zeigte sich eine leichte, nicht signifikante Reduktion des intrazerebralen Tumorwachstums im Vergleich zu den C57BL/6-Wildtyp Mäusen.
Zusammenfassend wurde in der vorliegenden Arbeit das OCTN2/L-Carnitin System und seine Bedeutung für das Glioblastom umfassend dargelegt und experimentell überprüft. Als Endresultat dieser Studie können Etomoxir und Meldonium als Substanzen zur zielgerichteten Beeinflussung des Glioblastomwachstums angesehen werden und sollten in weiteren Versuchsreihen detailliert auf ihre Eignung für die Entwicklung neuer Therapieformen überprüft werden.
Osteoporosis, a complex chronic disease with increasing prevalence, is characterised by reduced bone mineral density (BMD) and increased fracture risk. The high heritability of BMD suggests substantial impact of the individual genetic disposition on bone phenotypes and the development of osteoporosis. In the past years, genome-wide association studies (GWAS) identified hundreds of genetic variants associated with BMD or osteoporosis. Here, we analysed 1103 single nucleotide polymorphisms (SNPs), previously identified as associated with estimated BMD (eBMD) in the UK Biobank. We assessed whether these SNPs are related to heel stiffness index obtained by quantitative ultrasound in 5665 adult participants of the Study of Health in Pomerania (SHIP). We confirmed 45 significant associations after correction for multiple testing. Next, we analysed six selected SNPs in 631 patients evaluated for osteoporosis [rs2707518 (CPED1/WNT16), rs3779381 (WNT16), rs115242848 (LOC101927709/EN1), rs10239787 (JAZF1), rs603424 (PKD2L1) and rs6968704 (JAZF1)]. Differences in minor allele frequencies (MAF) of rs2707518 and rs3779381 between SHIP participants (higher MAF) and patients evaluated for osteoporosis (lower MAF) indicated a protective effect of the minor allele on bone integrity. In contrast, differences in MAF of rs603424 indicated a harmful effect. Co-localisation analyses indicated that the rs603424 effect may be mediated via stearoyl-CoA desaturase (SCD) expression, an enzyme highly expressed in adipose tissue with a crucial role in lipogenesis. Taken together, our results support the role of the WNT16 pathway in the regulation of bone properties and indicate a novel causal role of SCD expression in adipose tissue on bone integrity.
Die orale Einnahme stellt für Patienten die einfachste und unkomplizierteste Möglichkeit dar, ein Arzneimittel zu applizieren und ist das angestrebte Ziel der Arzneimittelentwicklung. Dem entgegen stehen jedoch die evolutionär entstandenen Möglichkeiten des Körpers, aufgenommene Fremdstoffe zu inaktivieren und zu eliminieren. Ein Zusammenspiel aus anatomischen Gegebenheiten und den Enzymen des Fremdstoffmetabolismus sorgt dafür, dass ein Teil der oral applizierten Dosis bereits verstoffwechselt wird, bevor er über das arterielle System an den Wirkort gelangen kann (first-pass-Effekt). Als Ort dieses Metabolismus wurde, neben der Leber, auch der Darm identifiziert. Um das Ausmaß des first- pass-Effektes abschätzen zu können, werden Daten über den Gehalt der arzneistoffmetabolisierenden Enzyme in diesen Organen benötigt. Als Methode der Wahl bietet sich dazu die LC-MS/MS an, da mit ihr verschiedene Enzyme in einem analytischen Lauf bestimmt werden können und sie sich durch eine hohe Empfindlichkeit, Reproduzierbarkeit und Spezifität auszeichnet.
Mit der vorliegenden Arbeit wurde das analytische Spektrum der bisher publizierten Methoden zur Bestimmung von CYP- und UGT-Enzymen erweitert. Mit der neuen Methode können nun zwei Carboxylesterasen, 17 CYP-Enzyme und fünf UGT-Enzyme quantifiziert werden. Weiterhin wurde die Methode anhand von Richtlinien für bioanalytische Methoden umfassend validiert. Durch die Verwendung von rekombinant hergestellten arzneistoffmetabolisierenden Enzymen konnte der gesamte analytische Prozess, von der Probe bis zum Endergebnis, erstmalig umfassend charakterisiert werden. Dabei zeigte sich eine, für einen derart komplexen Prozess bemerkenswerte Präzision von maximal 15,5% Variation nach sechsmaliger Durchführung.
Die entwickelte Methode wurde dann auf gepaarte Proben aus Leber und Jejunum von elf gesunden Organspendern angewendet. Im Jejunum wurden CES1, CES2, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2J2, CYPA4, CYP3A5, CYP4F2, CYP4F12, UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 und UGT2B17 gefunden. In der Leber konnten alle untersuchten Enzyme (CES1, CES2, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP4F2, CYPF12, UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7, UGT2B15 und UGT2B17), bis auf CYP4A11 nachgewiesen werden. Für einige Enzyme (CES2, CYP2C18, CYP2C19, CYP2J2, CYP3A4, CYP4F2, CYP4F12) wurden im Jejunum Enzymgehalte gemessen, die mit denen in der Leber vergleichbar sind, was noch einmal unterstreicht, dass der Darm auch als klinisch relevanter Ort des Arzneistoffmetabolismus betrachtet werden muss. Auffällig war hier zudem die deutlich höhere Variabilität in den Darmproben, verglichen mit den Leberproben, die ihre Ursache in Umwelteinflüssen oder dem Mikrobiom des Darms haben könnten. Außerdem wurde die Expression der zugehörigen Gene mittels quantitativer real-time PCR untersucht. Hier bestand nur in einigen Fällen eine signifikante Korrelation zwischen Genexpression und Proteingehalt, was für zwischengeschaltete regulatorische Mechanismen spricht.
Weiterhin wurden mit dieser Methode Leberproben einer Kohorte von Patienten mit Krankheitsbildern, die mit einer Einschränkung der Leberfunktion einhergehen, untersucht. Dazu wurden die Patienten nach der verbleibenden Leberfunktion (Child-Pugh-Score) und nach der zugrundeliegenden Erkrankung eingeteilt. Es zeigt sich eine generelle Abnahme des Gehaltes an arzneistoffmetabolisierenden Enzymen mit fortschreitender Verschlechterung der Leberfunktion, wobei sich CYP2E1 als besonders anfällig erwiesen hat und bereits in Child- Pugh-Klasse A signifikant erniedrigt war. Bei den verschiedenen Erkrankungen zeigt sich ein uneinheitliches Bild, die prozentuale Verteilung der Enzyme ist jedoch bei allen Erkrankungen gegenüber den gesunden Kontrollproben verändert.
Über die Regulation der Expression von arzneistoffmetabolisierenden Enzymen ist bisher noch wenig bekannt. Es gibt aber Hinweise aus der Literatur, dass bestimmte nukleäre Rezeptoren an der Regulation der Enzyme beteiligt sein können. Deshalb wurde eine LC-MS/MS-basierte targeted-proteomics-Methode zur Quantifizierung von nukleären Rezeptoren in Darm- und Lebergewebe entwickelt und validiert. Im Gewebe konnten nur AhR und HNF4α nachgewiesen werden, da die Empfindlichkeit des verwendeten experimentellen Ansatzes vermutlich nicht ausreichend ist. Dabei war HNF4α in Darmgewebe deutlich höher exprimiert als AhR. Außerdem wurde die Expression der nukleären Rezeptoren auf Genebene durch quantitative real-time PCR untersucht. Dabei wurde eine höhere Expression von CAR in der Leber gefunden, während PXR in Darm stärker exprimiert wird. Dies entspricht den Erkenntnissen aus der Literatur, nach denen CAR einen regulatorischen Effekt auf arzneistoffmetabolisierende Enzyme in der Leber hat, während dies für PXR in Darm zutrifft. Diese Arbeit kann einen Beitrag zum weitergehenden Verständnis der Regulation von arzneistoffmetabolisierenden Enzymen durch nukleäre Rezeptoren beitragen.
Bei allen diesen Arbeiten gilt es zu beachten, dass das Vorhandensein eines Proteins nicht zwangsläufig mit seiner Aktivität gleichzusetzen ist. Jedoch zeigen zahlreiche Beispiele aus der Literatur, dass sich mit den Daten aus Proteomics-Studien PBPK-Modelle aufstellen lassen, die die in klinischen Studien erhobenen Daten mit beeindruckender Genauigkeit reproduzieren können.
Course of disease and risk factors for hospitalization in outpatients with a SARS-CoV-2 infection
(2022)
We analyzed symptoms and comorbidities as predictors of hospitalization in 710 outpatients in North-East Germany with PCR-confirmed SARS-CoV-2 infection. During the first 3 days of infection, commonly reported symptoms were fatigue (71.8%), arthralgia/myalgia (56.8%), headache (55.1%), and dry cough (51.8%). Loss of smell (anosmia), loss of taste (ageusia), dyspnea, and productive cough were reported with an onset of 4 days. Anosmia or ageusia were reported by only 18% of the participants at day one, but up to 49% between days 7 and 9. Not all participants who reported ageusia also reported anosmia. Individuals suffering from ageusia without anosmia were at highest risk of hospitalization (OR 6.8, 95% CI 2.5–18.1). They also experienced more commonly dyspnea and nausea (OR of 3.0, 2.9, respectively) suggesting pathophysiological connections between these symptoms. Other symptoms significantly associated with increased risk of hospitalization were dyspnea, vomiting, and fever. Among basic parameters and comorbidities, age > 60 years, COPD, prior stroke, diabetes, kidney and cardiac diseases were also associated with increased risk of hospitalization. In conclusion, due to the delayed onset, ageusia and anosmia may be of limited use in differential diagnosis of SARS-CoV-2. However, differentiation between ageusia and anosmia may be useful for evaluating risk for hospitalization.
Organic cation transporter 1 (OCT1) is a membrane transporter that affects hepatic uptake of cationic and weakly basic drugs. OCT1 transports structurally highly diverse substrates. The mechanisms conferring this polyspecificity are unknown. Here, we analyzed differences in transport kinetics between human and mouse OCT1 orthologs to identify amino acids that contribute to the polyspecificity of OCT1. Following stable transfection of HEK293 cells, we observed more than twofold differences in the transport kinetics of 22 out of 28 tested substrates. We found that the β2-adrenergic drug fenoterol was transported with eightfold higher affinity but at ninefold lower capacity by human OCT1. In contrast, the anticholinergic drug trospium was transported with 11-fold higher affinity but at ninefold lower capacity by mouse Oct1. Using human–mouse chimeric constructs and site-directed mutagenesis, we identified nonconserved amino acids Cys36 and Phe32 as responsible for the species-specific differences in fenoterol and trospium uptake. Substitution of Cys36 (human) to Tyr36 (mouse) caused a reversal of the affinity and capacity of fenoterol but not trospium uptake. Substitution of Phe32 to Leu32 caused reversal of trospium but not fenoterol uptake kinetics. Comparison of the uptake of structurally similar β2-adrenergics and molecular docking analyses indicated the second phenol ring, 3.3 to 4.8 Å from the protonated amino group, as essential for the affinity for fenoterol conferred by Cys36. This is the first study to report single amino acids as determinants of OCT1 polyspecificity. Our findings suggest that structure–function data of OCT1 is not directly transferrable between substrates or species.
The multidrug resistance protein 4 (MRP4) is highly expressed in platelets and several lines of evidence point to an impact on platelet function. MRP4 represents a transporter for cyclic nucleotides as well as for certain lipid mediators. The aim of the present study was to comprehensively characterize the effect of a short-time specific pharmacological inhibition of MRP4 on signaling pathways in platelets. Transport assays in isolated membrane vesicles showed a concentrationdependent inhibition of MRP4-mediated transport of cyclic nucleotides, thromboxane (Tx)B2 and fluorescein (FITC)- labeled sphingosine-1-phosphate (S1P) by the selective MRP4 inhibitor Ceefourin-1. In ex vivo aggregometry studies in human platelets, Ceefourin-1 significantly inhibited platelet aggregation by about 30-50% when ADP or collagen was used as activating agents, respectively. Ceefourin-1 significantly lowered the ADP-induced activation of integrin aIIbb3, indicated by binding of FITC-fibrinogen (about 50% reduction at 50 mM Ceefourin-1), and reduced calcium influx. Furthermore, pre-incubation with Ceefourin-1 significantly increased PGE1- and cinaciguat-induced vasodilatorstimulated phosphoprotein (VASP) phosphorylation, indicating increased cytosolic cAMP as well as cGMP concentrations, respectively. The release of TxB2 from activated human platelets was also attenuated. Finally, selective MRP4 inhibition significantly reduced both the total area covered by thrombi and the average thrombus size by about 40% in a flow chamber model. In conclusion, selective MRP4 inhibition causes reduced platelet adhesion and thrombus formation under flow conditions. This finding is mechanistically supported by inhibition of integrin aIIbb3 activation, elevated VASP phosphorylation and reduced calcium influx, based on inhibited cyclic nucleotide and thromboxane transport as well as possible further mechanisms.
Auswirkungen der Körperposition auf die Magenentleerung und Pharmakokinetik von oralen Arzneiformen
(2023)
Kenntnisse über die Physiologie des humanen GITs und dessen Einfluss auf orale Arzneiformen sind essenziell für die Sicherheit der Pharmakotherapie. Das Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss unterschiedlicher Körperpositionen auf das Anfluten von Koffein als Modell für eine Substanz der BCS Klasse I bei der Einnahme als Tablette und Kapsel sowie die Magenentleerung des mitgetrunkenen Wassers zu untersuchen und untereinander zu vergleichen. Die Erhebung der Daten erfolgte durch Speichelproben von 12 gesunden Probanden nach Einnahme von jeweils 240 mL Wasser zusammen mit einer Koffein enthaltenden Eiskapsel als Markierung für das Wasser, sowie je einer ebenfalls Koffein enthaltenden Hartkapsel und einer Tablette in aufrechter Körperposition, Rückenlage, Rechts- und Linksseitenlage im Crossover-Design. Zur Unterscheidung wurde für die Eiskapsel 13C3-isotopenmarkiertes Koffein, für die Kapsel 13C1-isotopenmarkiertes Koffein und für die Tablette natürliches (12C) Koffein verwendet.
Die Magenentleerung von Wasser im nüchternen Zustand ist abhängig von dem hydrostatischen Druck, der auf den Pylorus drückenden Wassersäule. Abhängig von der Körperposition wird demnach unterschiedlich viel zusätzliche mechanische Arbeit des Magens benötigt, um das Wasser gegen die Schwerkraft zu transportieren. Da diese Arbeit in allen Positionen in Abhängigkeit des MMC ohnehin durch aktive Kontraktionen und Motilität aufgebracht wird, ist bei zusätzlich vorliegendem hydrostatischen Druck die Wasserentleerung schneller. Die Magenentleerung von Wasser ähnelt sich in aufrechter Körperposition und Rechtsseitenlage, da in diesen Körperpositionen keine zusätzliche mechanische Arbeit benötigt wird, um das Wasser gegen die Schwerkraft zu transportieren. Im Gegensatz dazu entleert der Magen in Rückenlage und in Linksseitenlage langsamer Wasser, da in diesen Körperpositionen das Wasser gegen die Schwerkraft aus dem Pylorus herausgedrückt werden muss. So war in Linksseitenlage statistisch signifikant die AUC0-61 um 25% und die Cmax um 18% kleiner als in aufrechter Körperposition. Auch in Rückenlage war die AUC0-61 und die Cmax im Trend kleiner als in aufrechter Körperposition. Das durchschnittliche tmax wurde in Rückenlage und Linksseitenlage im Trend erst später erreicht.
Die Ergebnisse der Tablette und Kapsel spiegelten größtenteils die Ergebnisse der Wasserentleerung wider, wodurch die enorme Bedeutung der Magenentleerung als geschwindigkeitsbestimmender Schritt der Pharmakokinetik verschiedener schnell zerfallender Darreichungsformen abermals belegt wurde. Die durchschnittliche AUC0-61 in Linksseitenlage war um 33% und statistisch signifikant kleiner als in aufrechter Körperposition. Auch die AUC0-61 in Rechtsseitenlage war signifikant größer als in Linksseitenlage. Im Trend wurde das durchschnittliche tmax nach Einnahme der Hartkapsel in Linksseitenlage erst später erreicht und das durchschnittliche Cmax war kleiner. Im Trend flutete die Hartkapsel in Rückenlage langsamer an als in aufrechter Körperposition und Rechtsseitenlage und schneller als in Linksseitenlage.
Die Tablette flutete, im Gegensatz zur Magenentleerung von Wasser, im Trend geringgradig schneller in Rechtsseitenlage an als in aufrechter Körperposition. Der Grund für diese besonders schnelle Wirkstoffanflutung in Rechtsseitenlage war vermutlich, dass die Tablette direkt ins Antrum fiel, aufgrund der Motilität dort schneller desintegrierte oder sogar in den Dünndarm entleert wurde, was wiederum zu noch steileren Profilen führte. Statistisch war die durchschnittliche AUC0-61 dementsprechend in Rechtsseitenlage signifikant größer als in Rücken- und Linksseitenlage. Auch die maximal erreichte Konzentration (Cmax) war statistisch signifikant höher in Rechtsseitenlage als in Linksseitenlage. Die AUC0-61 in Linksseitenlage war ebenfalls statistisch signifikant um durchschnittlich 41% kleiner als in aufrechter Körperposition. Das durchschnittliche tmax wurde in Rücken- und Linksseitenlage im Trend später erreicht als in aufrechter Körperposition und Rechtsseitenlage.
Die Daten der Studie zeigten, dass auch die Lag time von Darreichungsformen körperpositionsabhängig waren. Statistisch war die durchschnittliche Lag time nach Einnahme der Tablette in Rechtsseitenlage signifikant kürzer als in Linksseitenlage.
Die Daten zeigten außerdem, dass die Körperposition vor allem für Darreichungsformen mit langer Desintegrationszeit einen wichtigen Einflussfaktor auf das Anflutungsverhalten hatte, da zum Zeitpunkt des Starts der Desintegration bereits vermehrt Wasser aus dem Magen entleert wurde. Besonders bei schlechter löslichen Arzneistoffen könnte demnach der Einfluss der Körperposition noch deutlich gravierender ausfallen. Die Daten zeigten dennoch, dass auch gut lösliche Arzneistoffe teilweise über Stunden im Magen verweilen und zu Doppelpeaks führen können.
Für biopharmazeutische Modellierungen, wie beispielsweise PBPK Modelle, ist der Unterschied zwischen der Magenentleerung in aufrechten Körperposition und in Rückenlage besonders von Bedeutung, da die Modelle häufig auf MRT Daten basieren, welche in Rückenlage akquiriert werden. Die durchschnittliche AUC0-61 nach Einnahme der Hartkapsel war in aufrechter Körperposition um 24% größer als in Rückenlage. Die durchschnittliche AUC0-61 nach Einnahme der Tablette war in aufrechter Körperposition um 52% größer als in Rückenlage. Da die im Rahmen dieser Arbeit gemessenen Unterschiede den potenziell enormen Einfluss der Körperposition für Modellierungen bei der Arzneimittelentwicklung sowie für die klinische Praxis mit liegenden Patienten unterstreichen, ist eine weitere Abklärung des Einflusses der Körperposition unter anderem auch im postprandialen Zustand empfehlenswert.
Das Glioblastom ist ein WHO Grad 4-Tumor und einer der häufigsten und zugleich agressivsten Hirntumoren im Erwachsenenalter. Trotz multimodaler Therapie, die eine neurochirurgische Resektion sowie eine adjuvante Radiochemotherapie und als neuen Therapieansatz eine Kombination aus Temozolomid und tumor treating fields umfasst, ist die Prognose weiterhin schlecht, sodass der Suche nach neuen therapeutischen Zielstrukturen eine maßgebliche Bedeutung zukommt. Für verschiedene Tumorentitiäten konnte gezeigt werden, dass die Überexpression einzelner onkogener Kinasen die Tumorprogression vorantreibt, wobei bei Glioblastomen gezeigt werden konnte, dass die Serin-Threonin-Kinase Pim1 eine wichtige Rolle in der Pathogenese einnimmt.
In den Fokus rücken zunehmend auch stammzellähnliche Tumorzellen, die eine Subpopulation innerhalb von Glioblastomen darstellen und das aggressive biologische Verhalten sowie die Resistenz gegenüber der Standardtherapie und eine hohe Rezidivrate vermitteln können.
In dieser Arbeit sollte dementsprechend basierend auf den bisherigen Erkenntnissen zu Pim1 sowie zur Bedeutung von Tumorstammzellen im malignen Geschehen der Einfluss der Serin-Threonin-Kinase Pim1 auf das Stammzellverhalten von Glioblastomzellen näher untersucht werden.
Durch den Vergleich von adhärent wachsenden Tumorzellen der Glioblastomzelllinie LN-18 mit stammzellähnlichen LN-18 Neurosphären konnte eine erhöhte relative mRNA-Expression von Pim1 und EGFR sowie der potentiellen Stammzellmarker Nestin, CD44, CD133 und Musashi-1 nachgewiesen werden. Die relative Proteinexpression von Pim1 sowie der Stammzellmarker Nestin, CD44, CD133 und Sox2 war in den Neurosphären im Vergleich zu den adhärent wachsenden LN-18 Zellen ebenfalls gesteigert. Diese Daten konnten durch die Immunfluoreszenz-Färbungen bestätigt werden.
Ein effizienter siRNA-vermittelter knockdown von Pim1 auf Proteinebene konnte in dieser Arbeit nicht erzielt werden, sodass keine Aussagen zu einer Regulation von Stammzell- und Differenzierungsmarker nach zielgerichteter genetischer Abschaltung von Pim1 getroffen werden konnten. Hier sind weiterführend Optimierungen notwendig oder der Einsatz spezieller CRISPR-Cas9-Verfahren zur genetischen Ausschaltung sinnvoll.
Die pharmakologische Inhibition von Pim1 mit LY294002 und TCS Pim1-1 führte zu einer signifikanten Reduktion der Neurosphärenformation sowie der Zellviabilität bei LN-18 Zellen, wodurch die in Vorarbeiten an adhärenten Glioblastomzellen gewonnenen Daten um Untersuchungen an stammzellartigen Glioblastomzellen erweitert wurden.
Zusammenfassend legen die in dieser Arbeit erhobenen Daten nahe, dass Pim1 das Stammzellverhalten von Glioblastomzellen beeinflusst, indem Pim1 Einfluss auf die Expression von Stammzellmarkern nimmt und seine Inhibition die Aufrechterhaltung einer Glioblastomstammzellpopulation beeinträchtigt, indem die Neurosphärenformation und die Viabilität der Zellen stark reduziert werden. Somit stellt Pim1 eine geeignete Zielstruktur für eine zielgerichtete Therapieoption beim Glioblastom dar, beispielsweise in Kombination mit der klassischen Radiochemotherapie. Zukünftige Studien müssen zeigen, inwieweit eine selektive Pim1-Inhibition tatsächlich Einfluss auf die Prognose von Patienten mit Glioblastom nimmt.
The G protein-coupled receptor proteinase-activated receptor 2 (PAR2) has been implicated
in various aspects of cellular physiology including inflammation, obesity and cancer. In cancer,
it usually acts as a driver of cancer progression in various tumor types by promoting invasion and
metastasis in response to activation by serine proteinases. Recently, we discovered another mode
through which PAR2 may enhance tumorigenesis: crosstalk with transforming growth factor-β
(TGF-β) signaling to promote TGF-β1-induced cell migration/invasion and invasion-associated gene
expression in ductal pancreatic adenocarcinoma (PDAC) cells. In this chapter, we review what is
known about the cellular TGF-β responses and signaling pathways affected by PAR2 expression,
the signaling activities of PAR2 required for promoting TGF-β signaling, and the potential molecular
mechanism(s) that underlie(s) the TGF-β signaling–promoting effect. Since PAR2 is activated through
various serine proteinases and biased agonists, it may couple TGF-β signaling to a diverse range of
other physiological processes that may or may not predispose cells to cancer development such as
local inflammation, systemic coagulation and pathogen infection.
Renal drug transporters such as the organic cation transporters (OCTs), organic anion
transporters (OATs) and multidrug resistance proteins (MRPs) play an important role in the tubular
secretion of many drugs influencing their efficacy and safety. However, only little is known about
the distinct protein abundance of these transporters in human kidneys, and about the impact of
age and gender as potential factors of inter-subject variability in their expression and function.
The aim of this study was to determine the protein abundance of MDR1, MRP1-4, BCRP, OAT1-3,
OCT2-3, MATE1, PEPT1/2, and ORCTL2 by liquid chromatography-tandem mass spectrometry-based
targeted proteomics in a set of 36 human cortex kidney samples (20 males, 16 females; median age
53 and 55 years, respectively). OAT1 and 3, OCT2 and ORCTL2 were found to be most abundant
renal SLC transporters while MDR1, MRP1 and MRP4 were the dominating ABC transporters.
Only the expression levels of MDR1 and ORCTL2 were significantly higher abundant in older donors.
Moreover, we found several significant correlations between different transporters, which may
indicate their functional interplay in renal vectorial transport processes. Our data may contribute to
a better understanding of the molecular processes determining renal excretion of drugs.