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Das Prostatakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung des Mannes und die Inzidenz nimmt seit fast drei Jahrzehnten stetig zu. Moderne Therapieverfahren führen zu einem längeren Überleben der Patienten, durchaus auch mit kompletter Remission. Dennoch können im Rahmen der Therapie, insbesondere unter der Hormonentzugstherapie, weitere Veränderungen des Tumors zu einer Progression der Erkrankung führen. Durch den Verlust der Androgenabhängigkeit des Tumors bezeichnet man dies als kastrationsresistentes Prostatakarzinom. Dieser Progress ist häufig mit einer Zunahme von neuroendokrinen Zellen assoziiert, die im Rahmen einer sog. Neuroendokrinen Transdifferenzierung (NETD) aus den Drüsenzellen des Adenokarzinoms entstehen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde eine solche Differenzierung durch die Kultivierung der Prostatakarzinomzelllinie LNCaP in Gegenwart von IL-6 simuliert. Diese experimentell erzeugte NETD konnte sowohl durch die Überexpression typischer Markerproteine, als auch durch die charakteristische Veränderung der Zellmorphologie nachgewiesen werden. Um die molekularbiologischen Mechanismen im Rahmen der NETD besser zu verstehen, wurde das Proteom der differenzierten Zellen mit dem von Kontrollzellen verglichen. Differentiell exprimierte Proteine wurden mittels Massenspektrometrie identifiziert. Die Proteine Gelsolin, Septin 7 und PC1 wurden in weiterführenden Experimenten validiert. Im Kontext der NETD erwies sich Gelsolin aufgrund seiner bekannten Funktionen als besonders interessant. Daher wurde dessen Expression mittels RNA- Interferenz moduliert und die Auswirkungen auf Zellfunktion und Morphologie untersucht. Gelsolin ist ein multifunktionelles Protein, welches sowohl Zytoskelett- modulierend wirkt, als auch in die Regulation der Apoptose involviert ist. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass ein Gelsolin knockdown eine deutliche Expressionserhöhung der aktivierten Caspase 3 bewirkt, was mit einer erhöhten Apoptoserate korreliert. Naheliegend war es auch der Frage nachzugehen, ob Gelsolin an der Ausprägung der charakteristischen morphologischen Veränderungen im Zuge der NETD beteiligt ist. Der begleitend zur IL-6-Behandlung durchgeführte knockdown ergab jedoch keinen relevanten Einfluss auf die Ausbildung von Zellausläufern. Eine auf immunzytochemischer Färbetechnik basierende Analyse zeigte eine Kolokalisation von Gelsolin mit den Proteinen VDAC1 und PC1. Beide sind als Stabilisatoren des mitochondrialen Membranpotenzials bekannt. Somit könnte Gelsolin als Adapterprotein im Rahmen der Apoptoseregulation fungieren. Die vorliegende Arbeit hat differentiell exprimierte Proteine identifiziert, die im Kontext einer NETD erstmals beschrieben wurden und somit den Weg bereitet, den Erkenntnisgewinn zu molekularbiologischen Abläufen bei der Entwicklung eines kastrationsresistenten Prostatakarzinoms auszuweiten.

Hintergrund Immer mehr pflegebedürftige Menschen werden in der Häuslichkeit durch informell Pflegende zusammen mit ambulanten Pflegediensten versorgt. Die drei Konzepte „Pflegebedürftigkeit“, „Gesundheit“ und „Krankheit“ spielen in diesem Kontext eine besondere Rolle. Über keines dieser Konzepte besteht definitorische Einigkeit; die Termini werden je nach Kontext bzw. Zweck unterschiedlich verstanden. Empirische Sozialforschung, Medizintheorie sowie Medizin- und Pflegeethik beschäftigen sich intensiv – jedoch getrennt voneinander – mit ihren Inhalten und ethischen Implikationen. Den drei Konzepten ist gemeinsam, dass deren subjektives Verständnis und normative Implikationen in der ambulanten Pflege bisher nur unzureichend analysiert wurde. Methoden In einem dreigliedrigen Projekt bestand der erste Schritt in einer Literaturrecherche mit Analyseschwerpunkt zu medizin- und pflegeethischen sowie medizintheoretischen Konzepten im wissenschaftlichen Diskurs zu Gesundheits- und Krankheitsvorstellungen. Ausgehend davon wurden die Forschungsfrage und - methode festgelegt. In einem zweiten Schritt erfolgte die empirische Exploration subjektiver Perspektiven professionell Pflegender, Pflegebedürftiger und informell Pflegender auf Pflegebedürftigkeit, Gesundheit und Krankheit in häuslichen Langzeitpflegearrangements mit Hilfe qualitativer Leitfadeninterviews. Die Auswertung der Transkripte wurde mittels qualitativer Inhaltsanalyse vorgenommen. Um Implikationen für die empirische Sozialforschung, Medizintheorie sowie Medizin- und Pflegeethik entwickeln zu können, führte ein dritter Schritt die empirischen und normativen Perspektiven zusammen. Ergebnisse Die Studie liefert empirische Ergebnisse zu den subjektiven Vorstellungen und Wahrnehmungen professionell Pflegender, Pflegebedürftiger und informell Pflegender hinsichtlich der Angemessenheit der Versorgung (1), den Vorstellungen von Gesundheit (2) und den Belastungen, die aus der häuslichen Pflegesituation resultieren (3). Zudem werden die Ergebnisse der empirisch-ethischen Analyse zu Spannungsfeldern zwischen subjektivem Krankheitsgefühl („Illness“) und anhand objektiver Kriterien festgestellter Krankheit („Disease“) geschildert und die Grenzen der moralischen Verpflichtungen zur Pflegeübernahme in der ambulanten Pflege abgesteckt. Diskussion Ein Vergleich der empirischen Ergebnisse mit existierenden normativen Leitfäden offenbart eine Diskrepanz zwischen Ist- und Sollzustand. Es wird die Bedeutung für die Praxis der empirischen Sozialforschung sowie der Medizintheorie und Medizin- und Pflegeethik abgeleitet.

Der Fokus meiner Dissertation lag auf der genauen Charakterisierung epileptischer Anfälle eines klar definierten Patientenkollektivs mit spät manifestierender (≥ 55. Lebensjahr) nicht-läsioneller Epilepsie (nonlesional late-onset epilepsy, NLLOE). Erstmalig wurden semiologische Merkmale der epileptischen Anfälle in dieser Kohorte systematisch untersucht und entsprechend des neusten Klassifikationssystems der Internationalen League Against Epilepsy von 2017 eingeordnet. Die Kohorte umfasste 54 Patienten, von denen zusätzlich EEG- und Liquordaten im Rahmen ihrer Behandlung am Epilepsiezentrum der Universitätsmedizin Greifswald erhoben und mit einer Kontrollkohorte verglichen wurden. Diese setzte sich aus 58 Patienten mit früh beginnender nicht-läsioneller Epilepsie (nonlesional early-onset epilepsy, NLEOE) zusammen. Ein weiterer wesentlicher Aspekt meiner Dissertation war die Überprüfung des Behandlungserfolges nach 12-monatiger antikonvulsiver Therapie in der NLLOE-Kohorte. Die durchgeführte Studie zeigte bei Patienten mit spät manifestierender nicht-läsioneller Epilepsie ein im Vergleich zur Kontrollkohorte signifikant häufigeres Auftreten von focal onset impaired awareness non-motor seizures. Diese manifestierten sich insbesondere in Form von passageren Beeinträchtigungen der Kognition und sensorischen Auren. Im Liquor der NLLOE-Patienten konnten bei drei Patienten oligoklonale Banden nachgewiesen werden. Bei einem dieser Patienten wurde im Nachhinein eine autoimmune Enzephalitis als Ursache der Epilepsie postuliert. Ferner waren 70% der NLLOE-Patienten nach einem Beobachtungszeitraum von 12 Monaten anfallsfrei. Den besten Behandlungserfolg, jedoch auch die höchste Nebenwirkungsrate, wurde mit dem Antikonvulsivum Levetiracetam erzielt. Diese Ergebnisse machen deutlich, dass bei NLLOE-Patienten durch das Fehlen charakteristischer und leicht erkennbarer motorischer Symptome eine genaue Charakterisierung auch anderer semiologischer Merkmale unabdingbar ist, um gerade in dieser Patientengruppe epileptische Anfälle sicher identifizieren und eine adäquate Therapie einleiten zu können. Die Liquoranalyse deutet zudem daraufhin, dass systematische Antikörpertestungen im Liquor und Serum als weiterführende diagnostische Maßnahme zum Ausschluss einer autoimmunen Genese einer Epilepsie berücksichtigt werden sollten. Darüber hinaus belegen die Resultate ein gutes therapeutisches Ansprechen der medikamentösen antikonvulsiven Therapie bei Patienten mit nicht-läsioneller Epilepsie im höheren Lebensalter.

Ziel der vorliegenden Arbeit war der Vergleich von drei verschiedenen maschinellen Nickel-Titan-Feilensystemen hinsichtlich der Menge von abgetragenem Wurzelkanalwanddentin. Die Restdentinstärken nach Wurzelkanalpräparation wurden sowohl in mesialen und distalen Wurzelkanälen von koronal nach apikal bzw. über die gesamte Wurzelkanallänge als auch im Bereich der Furkation („danger zone“) ermittelt. In die Studie wurden 18 Unterkiefermolaren mit jeweils zwei mesialen und einem distalen Wurzelkanal eingeschlossen. Die 18 Probenzähne wurden mittels Mikro-CT gescannt, zufällig in drei Gruppen eingeteilt und mit den vollrotierenden Nickel-Titan-Systemen ProTaper Next® (Dentsply Sirona, York, USA), F6 SkyTaper® (Komet, Brasseler GmbH, Lemgo, Deutschland) und dem reziproken Nickel-Titan-System WaveOne® (Dentsply Sirona, York, USA) aufbereitet. Alle mesialen Wurzelkanäle wurden bis ISO-Größe 25 und alle distalen Wurzelkanäle bis ISO-Größe 40 aufbereitet. Anschließend erfolgte ein weiterer Mikro-CT-Scanvorgang. Mit Hilfe der Visualisierungssoftware Amira 5.6 wurden die Mikro-CT-Bilder im Anschluss analysiert und der Dentinabtrag über die gesamte Wurzelkanallänge ermittelt. Das Feilensystem ProTaper Next® trug im Mittel vom gesamten Wurzelkanal am wenigsten Dentin ab. Im Vergleich zu F6 SkyTaper® ergab sich kein signifikanter Unterschied bezüglich des Dentinabtrages. Im Vergleich von ProTaper Next® zu WaveOne® ergab sich ein signifikanter Unterschied. WaveOne® trug im Mittel mehr Dentin ab als ProTaper Next® und F6 SkyTaper®. Zwischen den Systemen WaveOne® und F6 SkyTaper® gab es keinen signifikanten Unterschied. In distalen Wurzelkanälen war der durchschnittliche Dentinabtrag für die drei Feilensysteme ähnlich. An mesialen Wurzelkanälen trug das Feilensystem WaveOne® im Mittel am meisten Dentin ab. ProTaper Next® dagegen trug am wenigsten Dentin ab. Nach Instrumentierung wurden in der Gruppe 3 WaveOne® in drei Messrichtungen minimale Dentindicken von unter 1 mm beobachtet. In der Gruppe 2 F6 SkyTaper® konnten in zwei Messrichtungen minimale Restdentinstärken von weniger als 1 mm ermittelt werden. In der Gruppe 1 ProTaper Next® wurden nach Instrumentierung keine durchschnittlichen Dentinstärken von unter 1 mm gemessen. Im Bereich der Furkation trug ProTaper Next® am wenigsten Dentin ab. Es ergab sich zwischen den Systemen ProTaper Next® und F6 SkyTaper® kein signifikanter Unterschied bezüglich des Dentinabtrages. Im Vergleich von ProTaper Next® zu WaveOne® ergab sich ein signifikanter Unterschied. WaveOne® trug hier signifikant mehr Dentin ab. Im Vergleich von WaveOne® zu F6 SkyTaper® ergab sich kein signifikanter Unterschied. Die geringste gemessene Dentinstärke wurde in der Gruppe 3 WaveOne® nach der Aufbereitung mit 0,37 mm in Slice 4 (entspr. 1,5 mm unterhalb der Furkation) des mesiobukkalen Wurzelkanals in distaler Messrichtung ermittelt. Für alle drei Feilensysteme konnten im Bereich der Furkation nach der Aufbereitung Restdentindicken (Min/Max-Werte) von weniger als 1 mm nachgewiesen werden. Die Arbeitshypothese „Das Ein-Feilen-System F6 SkyTaper® (Komet, Gebrüder Brasseler, Lemgo, Deutschland) weist signifikante Unterschiede im Vergleich zu den Feilensystemen ProTaper Next® (Dentsply Sirona, York, USA) sowie WaveOne® (Dentsply Sirona, York, USA) bezüglich des Dentinabtrages auf.“ konnte nicht bestätigt werden. Die Konizität des Feilensystems könnte einen Einfluß auf die Menge des abgetragenen Dentins haben. Das Feilensystem WaveOne® (Taper 8%) trug in der vorliegenden Studie an mesialen Wurzelkanälen im Mittel am meisten Dentin ab. Die höhere Konizität von WaveOne® gegenüber ProTaper Next® (Taper 6%) und F6SkyTaper (Taper 6%), könnte eine Ursache für den höheren Dentinabtrag darstellen. Ob das Feilendesign und die Metallurgie der Instrumente einen Einfluss auf den Dentinabtrag haben, kann anhand dieser Arbeit nicht abschließend geklärt werden und sollte in weiterführenden Studien untersucht werden. Es traten keine Feilenfrakturen oder Perforationen auf. Mit jedem der drei untersuchten Feilensysteme ist unter den angegebenen Studienbedingungen, eine sichere endodontische Behandlung möglich.

Die vorliegende Arbeit liefert ein Modell zur Erzeugung PI3K-mutierter Tumoren in der Mausleber, je nach Mutationsart mit unterschiedlichem onkogenen Potenzial. Bekannte und bisher unbekannte nachgeschaltete Ziele der PI3K konnten identifiziert werden. Diese können im Rahmen von künftigen Target Therapien von Bedeutung sein. Die in diesem Versuch verwendete Methode des hydrodynamischen Gentransfers bietet eine zuverlässige Möglichkeit, ohne aufwendige Zucht von transgenen Mausstämmen, verschiedene (Onko)Gene in der Mausleber langfristig zu exprimieren und ihre Auswirkungen in vivo zu untersuchen.