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MikroRNA-21 als Regulator der PI3K/AKT-Signalkaskade im Endometriumkarzinom (2019)
Stiefel, Tobias
Beim Endometriumkarzinom (EC) bieten sich gemĂ€ĂŸ aktueller Leitlinie (AWMF) wenige Möglichkeiten einer Chemotherapie. Tumormarker und targeted therapy rĂŒcken daher in den Fokus. In diesem Zuge erlangen molekulare Signalkaskaden und deren Modulatoren einen wachsenden Stellenwert. Die PI3-Kinase/AKT-Signalkaskade mit ihrem Regulator MikroRNA 21 (miR-21) ist in vielen TumorentitĂ€ten von Mutationen betroffen und bietet dabei verschiedene Angriffspunkte. Ziel dieser Arbeit war es, die Signalkaskade im EC darzustellen und die regulatorische Rolle von miR-21 nĂ€her zu charakterisieren. Um eine möglichst umfassende Aussage bezĂŒglich der TumorentitĂ€t EC zu treffen, wurde je eine Zelllinie vom prognostisch gĂŒnstigen Typ I und ungĂŒnstigen Typ II nach der Klassifikation von Bokhman (1983) ausgewĂ€hlt. Die Zelllinien wurden hinsichtlich der Morphologie und ihrer molekularen Eigenschaften charakterisiert. Mittels Transfektion von pmiR-21 wurde in den EC-Zellen miR 21 ĂŒberexprimiert und die Proteinexpressionen der PI3K/AKT-Signalkaskade nach 6 96 h mittels Gelelektrophorese und anschließendem Western Blot analysiert. In der Zelllinie MFE 296 kam es zu den erwartenden VerĂ€nderungen der Signalkaskade. Die Expression der Phosphatase PTEN wurde inhibiert und der Zellzyklus enthemmt. Die Zelllinie MFE 280 zeigte keine VerĂ€nderungen nach Transfektion. Ursachen sind vermutlich die unterschiedliche PTEN-AktivitĂ€t aufgrund von Mutationen und andere Regulationsmechanismen. miR-21 greift neben der direkten Inhibition von PTEN posttranskriptionell indirekt in die StabilitĂ€t des Proteins ein. p85α, die regulatorische Untereinheit der PI3K, ist ein weiteres Target von miR-21. Neben der Interaktion mit den katalytischen Untereinheiten kann p85α Dimere mit PTEN bilden und dessen Ubiquitinierung reduzieren. Die Wirkmechanismen von miR-21 sind vielfĂ€ltig und die genauen ZusammenhĂ€nge bisher nicht komplett verstanden. Diese Arbeit stellt die unterschiedliche Gewichtung von miR-21-Modulationen auf die PI3K/AKT-Signalkaskade in den beiden EC-Typen dar. miR-21 kann im EC-Typ-I als Marker fungieren. Außerdem wurden einige Möglichkeiten der targeted therapy in der PI3K/AKT-Signalkaskade angedeutet. Um diese Aussage und die therapeutischen Konsequenzen in den klinischen Alltag zu integrieren, bedarf es weiterfĂŒhrender Arbeiten.
Analyse zur Anwendung von CT und MRT bei der prĂ€- und postoperativen sowie Rezidivdiagnostik und zur Übereinstimmung mit den pathologisch-anatomischen Befunden bei uterinen Leiomyosarkomen. Allgemeine und fallbezogene Darstellung der typischen bildgebenden Charakteristika. (2019)
MĂŒller, Susann
Uterine Leiomyosarkome (LMS) sind eine RaritĂ€t und dementsprechend ist fĂŒr eine CT- und MRT-Bildgebung kaum Datenmaterial verfĂŒgbar. GynĂ€kologen haben als „radiologische Laien“ große Probleme, vorliegende Bilder selbst zu interpretieren bzw. die physikalischen Befundbeschreibungen einem morphologischen Befund oder einer Diagnose zuzuordnen. Das Ziel dieser Arbeit bestand daher darin, erstmals anhand eines grĂ¶ĂŸeren Patientinnenkollektivs zusĂ€tzlich aus den Daten zur Indikation einer CT/MRT beim LMS Informationen zu gewinnen, die es auch dem nichtradiologischen Anwender ermöglichen aufgrund von typischen Befunden uterine LMS selbst besser zu erkennen. Ausgewertet wurden 235 LMS - BeratungsfĂ€lle des Deutschen klinischen Kompetenzzentrums fĂŒr genitale Sarkome und Mischtumore an der UniversitĂ€tsmedizin Greifswald, bei denen eine CT- oder MRT- Untersuchung dokumentiert war, aus einem Zeitraum von August 2009 bis MĂ€rz 2017. Eine prĂ€operative CT (n = 69) bzw. MRT (n= 12) wurde nur selten angewendet. Die hĂ€ufige klinische Fehldiagnose als LM (65,7 %) fĂŒhrte dazu, dass in 81,4 % bzw. 92,9 % der FĂ€lle keine prĂ€operative CT bzw. MRT und somit keine weiterfĂŒhrende bildgebende Diagnostik erfolgt ist. In der prĂ€operativen CT bzw. MRT wurde in nur 14 % bzw. 18,2 % der FĂ€lle der V. a. ein Sarkom gestellt. Diese Daten sind fĂŒr den klinisch praktizierenden Arzt unbefriedigend. Die CT diente bei einem prĂ€operativ bereits bekanntem LMS jedoch vorrangig der Ausbreitungsdiagnostik, mit der zu diesem Zeitpunkt in 17,6 % bereits Metastasen erkannt wurden. Am hĂ€ufigsten (17,5 %) wurde in der CT von den Radiologen eine nicht nĂ€her bezeichnete Raumforderung/tumoröse LĂ€sion beschrieben. In 10,5 % der FĂ€lle wurden ein auffĂ€lliges Myom bzw. ein „infizierter Uterus myomatosus“ oder ein „zentral nekrotisierendes Myom“ angefĂŒhrt. Differentialdiagnosen zu einem in der CT-Untersuchung gesehenen Tumor lagen in 12,3 % der FĂ€lle vor. Vermutet wurden dabei vom Ovar ausgehende Tumoren, wie Fibrome oder Granulosazelltumore. Aber auch ein Zervixkarzinom, ein Uterussarkom ohne nĂ€here Bezeichnung, eine fokale Adenomyosis uteri, ein Endometriumkarzinom und ein Korpuskarzinom wurden als Differentialdiagnose in Betracht gezogen. In den 12 FĂ€llen der MRT lauteten die Befunde je einmal „V.a. Sarkom,“ „tumoröse LĂ€sion bzw. Raumforderung“, „auffĂ€lliges Myom“ bzw. „unauffĂ€lliges Myom“. Der Verdacht auf ein anderes Malignom, in diesem Fall auf ein Ovarialkarzinom, ergab sich in einem Fall. Als Differentialdiagnose wurde in einem Fall ein Tumor, der vom Ovar ausgeht, wie z.B. ein Fibrom oder ein Granulosazelltumor, betrachtet. Bei der Auswertung der Übereinstimmung der tatsĂ€chlichen TumorgrĂ¶ĂŸe aus dem pathologisch-anatomischen Befund mit der TumorgrĂ¶ĂŸe in der Bildgebung fĂ€llt auf, dass die TumorgrĂ¶ĂŸe in der HĂ€lfte der FĂ€lle in der CT grĂ¶ĂŸer beschrieben wird, wĂ€hrend sie in der MRT zu gleichen Anteilen (je 37,5 %) grĂ¶ĂŸer und kleiner als im pathologisch-anatomischen Befund angegeben wird. Eine Übereinstimmung hinsichtlich der zystischen Anteile im Tumor und dem pathologisch-anatomischen Befund lag nur in der CT vor. Hingegen zeigt sich in allen FĂ€llen eine Übereinstimmung zwischen den in der Bildgebung beschriebenen zentralen Nekrosen und dem pathologisch-anatomischen Befund. Aufgrund der postoperativen Zufallsdiagnose LMS und der konsekutiven Staging- bzw. Nachsorgeuntersuchungen wurde eine CT (136 FĂ€lle) bzw. eine MRT (29 FĂ€lle) postoperativ deutlich hĂ€ufiger angewendet. Bei einer unmittelbar postoperativ durchgefĂŒhrten CT lagen in nur 5,1 % der FĂ€lle Metastasen vor, wĂ€hrend bei einer CT, die ĂŒber einen Monat nach der Operation stattgefunden hat, bereits bei 41,7 % der Patientinnen Metastasen mehrheitlich in der Lunge nachgewiesen werden konnten. In allen 34 (25 %) CT und 11 (37,9 %) MRT, die unter der Indikation „Rezidivdiagnostik“ durchgefĂŒhrt wurden, zeigte sich in der Bildgebung tatsĂ€chlich ein Rezidiv. Pelvine Rezidive waren dabei in der CT mit 67,6 % und in der MRT mit 72,7 % die hĂ€ufigste Lokalisation. Zusammenfassend sprechen nach den eigenen Daten und der berĂŒcksichtigten Fachliteratur folgende Kriterien fĂŒr ein LMS: MRT - irregulĂ€re und schlecht definierte Tumorgrenzen, eine hohe SignalintensitĂ€t in der T2W in Kombination mit hyperintensen Abschnitten in der T1W sowie Zeichen von Zysten und/oder Nekrosen. CT - große unregelmĂ€ĂŸig begrenzte Tumoren mit unterschiedlichen DensitĂ€ten im Sinne von Nekrosen und/oder Zysten und/oder Einblutungen. Die Aussagekraft der CT hinsichtlich der TumorentitĂ€t ist sehr begrenzt. Da die analysierten diagnostischen Aussagen zur CT- und MRT-Bildgebung fĂŒr den Anwender unbefriedigend waren, sollte daher die interdisziplinĂ€re Zusammenarbeit zwischen Radiologen und GynĂ€kologen verbessert werden. Voraussetzung dafĂŒr ist, dass dem Radiologen ausreichend anamnestisches und diagnostisches Material (einschließlich Laborwerte z.B.: LDH) mit gezielter Fragestellung zur VerfĂŒgung gestellt und ihm zusĂ€tzlich nach der Enddiagnose der genaue morphologische Befund ĂŒbermittelt wird.  
Das Endometriumkarzinom und die Bedeutung der TumorgrĂ¶ĂŸe als Prognosefaktor - Retrospektive Analyse der Jahre 2000–2009 (2019)
Scheibner, Josephine
Diese Dissertation befasst sich mit dem Management und der Prognose des primĂ€ren Endometriumkarzinoms an der Frauenklinik der UniversitĂ€tsmedizin Greifswald in den Jahren 2000 - 2009 unter der besonderen BerĂŒcksichtigung der TumorgrĂ¶ĂŸe als möglichen prognostischen Faktor.
Charakterisierung von 303 Leiomyomen aus ambulant operativen gynĂ€kologischen Einrichtungen im Rahmen des Forschungsprojekts „Charakterisierung von Leiomyomen und uterinen Sarkomen“ zur Erstellung eines Sarkom-Risiko-Scores und Errechnung der PrĂ€valenz uteriner Sarkome anhand von 16132 Myomoperationen des VAAO (2019)
Krichbaum, Johann Conrad
Der hohe Anteil an inadĂ€quat unter der Diagnose Leiomyom des Uterus operierten uterinen Sarkomen ist hauptsĂ€chlich der mangelnden Datenlage zu den uterinen Sarkomen und der schwierigen prĂ€operativen Abgrenzung zu den regelhaften Leiomyomen oder dessen Varianten geschuldet. Die mit einer Morcellation eines uterinen Sarkoms einhergehende Prognoseverschlechterung sollte vermieden werden. Die Zielsetzung der vorliegenden Promotion bestand darin, Charakteristika von regelhaften Leiomyomen des Uterus an einem grĂ¶ĂŸeren Patientinnenkollektiv anamnestisch, klinisch und paraklinisch zu definieren. DarĂŒber hinaus wurden die zufĂ€llig gefundenen Leiomyomvarianten gesondert betrachtet. Weiterhin erfolgte eine Analyse verschiedener Laborparameter, die laut Literatur zur prĂ€operativen Abgrenzung von benignen und malignen Tumoren geeignet sein sollen. HierfĂŒr wurden LDH-Werte, die neutrophilen Granulozyten/Lymphozyten-Ratio (NLR) und die Lymphozyten/Monozyten-Ratio (LMR) bei Patienten mit regelhaften Leiomyomen analysiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden anschließend mit der Promotion von Köller und Riechmann verglichen, die unter Ă€hnlichen Erhebungs- und Auswertungsbedingungen Leiomyomdaten gesammelt haben. Die bereits abgeschlossene Promotion von Dennis und Lehr mit 3786 Patientinnen diente als Basis fĂŒr die Formulierung der zu erhebenden Variablen. Da diese Arbeit im Rahmen der Promotions- und Forschungsgruppe fĂŒr genitale Sarkome (PFGS) des Deutschen klinischen Kompetenzzentrums fĂŒr genitale Sarkome und Mischtumore (DKSM) entstanden ist, wurden zum einen die hier gewonnen Daten dem DKSM zur weiteren Auswertung zur VerfĂŒgung gestellt, zum anderen wurden die innerhalb der PFGS erhobenen Leiomyosarkom- Daten wiederum mit den eigenen Leiomyomdaten verglichen. Zweck der Leiomyom- Charakterisierung war es also, mögliche Determinanten der prĂ€operativen Differenzierung zwischen Leiomyomen und uterinen Sarkomen zu definieren. ZunĂ€chst wurden im Rahmen dieser Arbeit von Mai 2011 bis November 2014 alle Patientinnen mit der Operationsdiagnose uterines Leiomyom und der Operationsmethode suprazervicale laparoskopische Hysterektomie, die in der gynĂ€kologischen, ambulant operativen Einrichtung GynVelen operiert wurden, retrospektiv ausgewertet. Als die PFGS begann, die oben genannten Laborwerte bei Leiomyomen und uterinen Sarkomen zu analysieren, wurden je 50 DatensĂ€tze im Zeitraum von Februar bis November 2016 (GynVelen) und von Januar bis April 2016 (GynMĂŒnster) prospektiv ausgewertet. Insgesamt konnten 199 regelhafte Leiomyome, 96 zellreiche Leiomyome, 4 mitotisch aktive Leiomyome, 2 Lipoleiomyome, 1 Leiomyom mit bizarren Kernen und 1 glattmuskulĂ€rer Tumor mit unsicherem malignen Potential (STUMP) erfasst werden. Signifikante Unterschiede zwischen den regelhaften Leiomyomen und dessen Varianten konnten nicht festgestellt werden. So waren die Patientinnen mit regelhaften Leiomyomen (n=199) im Mittel 44,9 Jahre alt und zeigten eine mittlere TumorgrĂ¶ĂŸe von 4,53 cm, wĂ€hrend diese Werte bei den zellreichen Leiomyomen bei 44,56 Jahre und 4,84cm lagen. Die regelhaften Leiomyome waren in 46,22 % der FĂ€lle ein solitĂ€rer Tumor, wĂ€hrend die zellreichen Leiomyome mit 53,12 % mehrfach als solitĂ€rer Tumor vorlagen. Die solitĂ€ren, zellreichen Leiomyome waren mit im Mittel 1 cm signifikant (p=0,023) grĂ¶ĂŸer als die multiplen, zellreichen Leiomyome. Die regelhaften, solitĂ€ren Leiomyome waren ebenfalls grĂ¶ĂŸer als die multiplen (4,99 cm zu 4,19 cm), hier konnte ebenso eine Signifikanz festgestellt werden (p=0,007). Die EntitĂ€t des zellreichen Leiomyoms trat in dem dieser Arbeit zugrunde liegendem Patientinnenkollektiv deutlich hĂ€ufiger auf als in den vergleichbaren Gruppen anderer Promotionsarbeiten der PFGS. Dieses Ergebnis wurde dem zustĂ€ndigen pathologischen Institut mitgeteilt sowie mögliche Ursachen anschließend erörtert. Über den Referenzwert erhöhte LDH-Werte, eine erhöhte NLR sowie eine erniedrigte LMR kamen auch bei Leiomyomen vor. Der LDH-Wert lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 208,77 U/l. Es konnte eine signifikante, positive Korrelation zwischen dem LDH- Wert und der TumorgrĂ¶ĂŸe bzw. dem Alter bei Operation festgestellt werden. Weiter unterschied sich der LDH-Wert bei einer TumorgrĂ¶ĂŸe von < 5 cm und ≄ 5 cm mit einem p=0,03 signifikant. Bei den zellreichen Leiomyomen war der LDH-Wert mit im Mittel 203,22 U/l sogar etwas niedriger als bei den regelhaften Leiomyomen. Eine Signifikanz bestand jedoch weder im Vergleich mit den regelhaften Leiomyomen noch in Bezug des LDH-Werts auf die TumorgrĂ¶ĂŸe bzw. das Alter. Die NLR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 2,2. 50 % der Leiomyome zeigten eine NLR von >2,05, 25 % eine NLR > 2,61 und 5 % > 4,56. Bei den zellreichen Leiomyomen lag die NLR im Mittel bei 2,3. Hier zeigten 50 % eine NLR von > 2,2, 25 % eine NLR von > 2,55 und 5 % eine NLR von > 4,56. Bei beiden EntitĂ€ten bestand eine positive Korrelation zwischen der NLR und der TumorgrĂ¶ĂŸe (regelhafte Leiomyome, Korrelationskoeffizient: 0,292, p=0,022; zellreiche Leiomyome, Korrelationskoeffizient: 0,35, p=0,03), bei den zellreichen Leiomyomen konnte darĂŒber hinaus ein hoch signifikanter Unterschied in der NLR bei Tumoren < 5 cm und ≄ 5 cm mit einem p=0,009 festgestellt werden. Die LMR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 4,8 und bei den zellreichen Leiomyomen bei 4,69. Es wurden jeweils negative Korrelationskoeffizienten bei dem Bezug von der LMR auf das Alter bei Operation bzw. der TumorgrĂ¶ĂŸe festgestellt, diese waren jedoch nicht signifikant. Allein die LMR bei Patientinnen mit einem regelhaften Leiomyom unterschied sich signifikant zwischen Patientinnen mit einem Alter von < 35 Jahren und ≄ 35 Jahren (p=0,043). In der Auswertung der Leiomyomdaten der vorliegenden Promotion und den Daten von Köller und Riechmann konnte ein signifikanter Unterschied (p<0,001) zwischen den Leiomyomen (Krichbaum, n=199; Köller und Riechmann, n=470) und den Leiomyosarkomen der PFGS des DKSM (n=271) bei den Variablen Alter, TumorgrĂ¶ĂŸe, SolitĂ€rtumor, Zusatzblutung, Postmenopausestatus, schnelles Tumorwachstum und auffĂ€llige Sonographie festgestellt werden. Diese Variablen scheinen also zur prĂ€operativen Unterscheidung zwischen Leiomyomen und Leiomyosarkomen geeignet zu sein. Im Ergebnis dieser und der Arbeit von Köller und Riechmann konnte vom DKSM in Zusammenarbeit mit dem Institut fĂŒr Bioinformatik der UniversitĂ€tsmedizin Greifswald ein zur Publikation eingereichter LMS-Risiko-Score entwickelt werden, der zur Entscheidung ĂŒber eine geeignete Operationsmethode bei vermuteten LM verwendet werden kann. Ein weiteres wesentliches Ergebnis dieser Arbeit ergibt sich aus den erhobenen Werten der neutrophilen Granulozyten/Lymphozyten-Ratio (NLR) und der Lymphozyten/Monozyten- Ratio (LMR). Die NLR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 2,2, nur ca. 5 % wiesen eine NLR von ≄ 4,5 auf. Der in der Literatur diskutierte NLR-Grenzwert von ≄ 2,1 bzw. ≄ 2,12 wurde also regelhaft ĂŒberschritten. Eine NLR von ≄ 4,5 wird somit als neuer Grenzwert zur ÜberprĂŒfung vorgeschlagen. Die LMR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 4,8, allerdings unterschritten immerhin noch 14,75% der ermittelten Werte den in der Literatur diskutierten Grenzwert von < 2,85. Da weniger als 5 % der regelhaften LM eine LMR von <2,3 aufwiesen, wird dieser Wert als neuer Grenzwert zur ÜberprĂŒfung empfohlen.
Ovarialkarzinomzellen sekretieren das zytoprotektive Hitzeschockprotein HSP27 abhÀngig von der intrazellulÀren Proteinkonzentration jedoch unabhÀngig vom sekretorischen Stoffwechselweg des Endoplasmatischen Retikulums (2018)
Klinkmann, Gerd
Ein Mangel an spezifischen Symptomen und diagnostischen Möglichkeiten verhindert hĂ€ufig eine frĂŒhe Diagnosestellung und damit eine effektive Therapie des OC. Das Hitzeschockprotein HSP27 ist in die Progression vieler maligner Krebserkrankungen involviert und nachweislich in einer Vielzahl solider Tumoren hochreguliert. HSP27-Serumspiegel korrelieren mit der AggressivitĂ€t und Chemotherapieresistenz des OC. Daher stellt HSP27 einen potentiellen Biomarker fĂŒr die Diagnostik, Prognose und Therapie des OC dar. Die aktive Sekretion von HSP27 wurde bereits fĂŒr diversen Zelltypen beschrieben und findet auch in Zellen ovariellen Ursprungs statt. Daher wurde die HSP27-Sekretion in dieser Arbeit im Zellkulturmodell mit den Ovarialkarzinomzelllinien OVCAR-3, SK-OV-3 und TOV-21G untersucht. Die Überexpression von HSP27 wurde sowohl gentechnisch mittels des DNA-Vektors pHSP27, als auch mittels Hitzeschock-Behandlung simuliert. Western Blot und ELISA Messungen dienten der Bestimmung der intra- und extrazellulĂ€ren HSP27-Konzentration. Die Inhibition des intrazellulĂ€ren Proteintransportes durch das ER wurde durch BFA realisiert. Der Transfektion der Zellen mit dem Vektor pHSP27 folgte eine Steigerung der intrazellulĂ€ren HSP27-Expression. Diese war assoziiert mit signifikant erhöhten extrazellulĂ€ren HSP27-Konzentrationen. Diese Ergebnisse konnten durch die Hitzeschock-Versuche bestĂ€tigt werden. Die Inhibition des ER-abhĂ€ngigen intrazellulĂ€ren Transportmechanismus durch BFA lĂ€sst auf eine aktive Sekretion von HSP27 ĂŒber einen alternativen Mechanismus schließen. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass die HSP27-Sekretion in OVCAR-3, SK-OV-3 und TOV-21G Zellen von der intrazellulĂ€ren HSP27-Konzentration abhĂ€ngig, aber unabhĂ€ngig von ER-Transportmechanismen in den Ovarialkarzinomzellen ist. Die Anwesenheit von HSP27 im Serum von Patientinnen deutet darauf hin, dass die HSP27-Sekretion eine Funktion bzgl. der Tumorprogression des OC besitzt. Daher könnte die Konzentration an sekretiertem HSP27 als Biomarker fĂŒr Diagnostik und Therapieverlauf sowie intrazellulĂ€res HSP27 als ZielmolekĂŒl fĂŒr die Therapie des Ovarialkarzinoms von Bedeutung sein.
Postoperative Therapien, rezidivfreies Intervall und GesamtĂŒberleben von uterinen Adenosarkomen (2018)
SchÀdler, Julia
Uterine Adenosarkome (AS) sind eine sehr seltene Variante der uterinen Sarkome. Sie bestehen aus einer benignen, epithelialen und einer malignen, mesenchymalen Komponente. Ein wichtiges histopathologisches Merkmal ist das sarcomatous overgrowth (SO), welches bei den fĂŒr gewöhnlich low-grade Tumoren mit einer aggressiveren Verlaufsform assoziiert ist. Aktuell existieren fĂŒr Deutschland praktisch keine Daten zu wirksamen Therapieregimen und zum LangzeitĂŒberleben. In diese Studie konnten 53 AS, eine fĂŒr diese EntitĂ€t hohe Fallzahl, aus der Bundesrepublik Deutschland eingebunden werden. Die Datenerhebung erfolgte gemischt retro- und prospektiv ĂŒber neun Jahre. Mittels der Kaplan-Meier-Methode und des multivariaten Cox-Regression-Modells wurden mögliche Prognosefaktoren fĂŒr das rezidivfreie Intervall (RFI) und das GesamtĂŒberleben (OS) identifiziert. Zum Vergleich der einzelnen Überlebenskurven wurde der log-Rank-Test verwendet. Das Signifikanzniveau aller Tests lag bei p=0,005. Von den 53 beobachteten AS konnten 33 (62,3%) als AS ohne SO und 20 (37,7%) als AS mit SO (AS-SO) diagnostiziert werden. Unser medianes Follow-up betrĂ€gt 19 Monate (Spanne 1-144 Monate). Insgesamt verstarben elf Frauen (20,8%), wobei in neun FĂ€llen das AS todesursĂ€chlich war. Es wurde ein medianes OS von 68 Monaten bzw. ein tumorspezifisches Überleben von 34 Monaten ermittelt. Das SO ist sowohl hinsichtlich des OS (p=0,195) als auch des tumorspezifischen GesamtĂŒberlebens (p=0,083) mit einer schlechteren Prognose assoziiert. WĂ€hrend das 1- und 2- JahresĂŒberleben beider Gruppen sehr Ă€hnlich liegt, ist das LangzeitĂŒberleben nach fĂŒnf Jahren fĂŒr AS-SO drastisch reduziert, sodass insbesondere hier eine lange Nachbeobachtungszeit erforderlich ist. Insgesamt entwickelten 15 Frauen (28,3%) nach median 79 Monaten (95%-KI) ein Rezidiv, welches einer Rezidivrate von 27,3% (n=9) fĂŒr AS ohne SO und 30% (n=6) fĂŒr AS-SO entspricht. Zudem kann nĂ€herungsweise ein negativer Einfluss fĂŒr das Vorliegen eines SO auf das RFI registriert werden (p=0,098). Eine R1/2-Resektion und eine G3-Klassifizierung sind mit einem signifikant schlechteren Outcome (RFI und OS) verbunden. Zudem zeigen AS mit einem Ki67-Proliferationsindex ≄ 30 einen Trend frĂŒher Rezidive zu entwickeln (p=0,164). Prognostisch vorteilhaft, mit lĂ€ngerem RFI und OS, ist das Fehlen eines Lymphknotenbefalls zu werten. Jedoch fĂŒhrt eine systematische Lymphonodektomie nicht zu einem Überlebensvorteil. Im Gegenteil: Die Lymphonodektomie fĂŒhrt sogar zu einem 5,6-fach höheren Sterberisiko als ein Unterlassen der selbigen. Eine BSO erbringt ebenfalls keinen Überlebensvorteil. Zusammenfassend ist die Therapie der Wahl die totale Hysterektomie. Eine R0-Resektion ist bei ausgedehnten AS anzustreben. Eine Lymphonodektomie bzw. bilaterale Salpingoophorektomie hingegen erbringen keinen prognostischen Vorteil. GrundsĂ€tzlich fĂŒhrt die generelle Anwendung einer postoperativen Therapie zu keiner Verbesserung des RFI und OS. Bei ausgeprĂ€gtem postoperativen Therapiewunsch oder fortgeschrittenen Stadien kann am ehesten eine Radiotherapie zur Reduktion von Lokalrezidiven angewendet werden. Sieben (n=7/15; 46,6%) Frauen mit einem Rezidiv verstarben (medianes Überleben 64 Monate), wobei auch hier das prognostisch schlechtere AS-SO mit einem kĂŒrzeren Überleben einhergeht. Prozentual wurden mehr Fernmetastasen (60,9%) gegenĂŒber Lokalrezidiven (39,1%) registriert, wobei am hĂ€ufigsten eine Fernmetastasierung in die Lunge stattfand. Die Rezidivlokalisation zeigt keinen Einfluss auf das Outcome der Frauen. Analog zur PrimĂ€rtherapie ist das maximale Tumordebulking mit einer Resektion aller Tumorherde die beste Rezidivtherapie. Multimodale Therapiekonzepte, die ein maximales Tumordebulking beinhalten, erzielen Ă€hnlich gute Ergebnisse. Chemotherapeutika waren nur in EinzelfĂ€llen wirksam und haben insgesamt den gleichen Effekt wie eine reine Beobachtung. HĂ€ufig musste eine Chemotherapie aufgrund der ToxizitĂ€t und starken Nebenwirkungen, bei meist unter Therapie progredienter Krankheit, abgebrochen werden. Die lĂ€ngste partielle Remission konnte mit einer Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel bei einer Patientin mit AS ohne SO fĂŒr 13 Monate erreicht werden. ZukĂŒnftig werden noch grĂ¶ĂŸere Studien benötigt um konsequente Therapiestrategien, insbesondere postoperative Therapien nach inadĂ€quat erfolgter Operation, zur Verbesserung des OS und des RFI abzuleiten oder zu entwickeln. Um auch verlĂ€sslichere Aussagen bezĂŒglich des Rezidivverhaltens und –therapie machen zu können, muss ein langes Follow-up möglichst vieler Frauen gewĂ€hrleistet werden. Insbesondere sollte auch ein stadienabhĂ€ngige Betrachtung der einzelnen Therapieverfahren erfolgen, um einen besseren Vergleich zu ermöglichen.
Charakterisierung, adjuvante Therapie, Nachsorge, progressionsfreies- und GesamtĂŒberleben von uterinen Karzinosarkomen (2018)
Linke, Lisa
Das uterine Karzinosarkom ist eine hochmaligne Erkrankung des weiblichen Genitale. Insbesondere in Europa existieren nur wenige Studien, die dieses Krankheitsbild umfassend hinsichtlich der Klinik, der PrimĂ€rtherapie, der postoperativen Behandlung und der Überlebensdaten beschreiben. Diese Arbeit ist im Rahmen der ÂŽPromotions- und Forschungsgruppe genitaler SarkomeÂŽ des ÂŽDeutschen klinischen Kompetenzzentrums fĂŒr genitale Sarkome und MischtumorenÂŽ entstanden. In die Studie wurden insgesamt 192 Patientinnen mit einem uterinen Karzinosarkom eingeschlossen. Die Datenauswertung der gemischt retro- und prospektiven Studie erfolgte longitudinal ĂŒber einen Zeitraum von zehn Jahren [04/2006 – 05/2016]. Der Schwerpunkt dieser Promotion lag in der Charakterisierung und der Interpretation von epidemiologischen, klinischen und diagnostischen Befunden sowie von therapeutischen und postoperativen Maßnahmen mit Bezug auf das progressionsfreie- und das GesamtĂŒberleben. Zur Erfassung der Rezidiv- bzw. ProgresshĂ€ufigkeit und der adjuvanten Therapie wurde ein Fragebogen [siehe Anhang] an 181 Patientinnen bzw. behandelnde Ärzte versendet, deren Beratung mindestens sechs Monate zuvor erfolgt war. Die Anzahl der RĂŒcksendungen belief sich auf 133, was einer RĂŒcklaufquote von 73,5% [133/181] entspricht. Die SchĂ€tzung der Überlebensrate erfolgte mittels des Kaplan-Meier-Modells. Eine statistische Signifikanz wurde unter Anwendung des Log-rank-Tests [univariate Analyse] bei p ≀ 0,05 festgelegt. Das Alter der Frauen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose betrug im Mittel 63,8 Jahre. 85,9% der Patientinnen [165/192] befanden sich in der Postmenopause. Die Berechnungen ergaben, dass jĂŒngere Frauen [< 70 Jahre] ein signifikant geringeres Rezidiv- und Progressrisiko sowie einen spĂ€teren Todeszeitpunkt aufwiesen als Ă€ltere Frauen [≄ 70 Jahre]. Am hĂ€ufigsten stellten sich unspezifische Symptome wie Unterbauchschmerzen und BlutungsauffĂ€lligkeiten dar. In der bildgebenden Diagnostik [Magnetresonanztomografie, Computertomografie, Sonografie] zeigten sich bei nur etwa Dreiviertel der Patientinnen AuffĂ€lligkeiten. Von insgesamt 157 durchgefĂŒhrten fraktionierten Abrasiones wurde primĂ€r nur in 65,0% der FĂ€lle [102/157] die korrekte Diagnose gestellt. Die hĂ€ufigsten Fehldiagnosen waren ein Endometriumkarzinom [36/157; 22,9%] und ein reines Sarkom [12/157; 7,6%]. Das uterine Karzinosarkom hatte im Mittel einen Durchmesser von 6 cm. Eine primĂ€re Fernmetastasierung lag bei 23,4% der FĂ€lle [45/192] vor. Patientinnen mit einem uterinen Karzinosarkom und heterologer Tumorkomponente leben weder signifikant kĂŒrzer, noch treten mögliche Rezidive bzw. Progresse frĂŒher ein. Insgesamt 2,1% der Karzinosarkome [4/192] wurden mittels einer suprazervikalen Hysterektomie, 49,0% [94/192] mittels einer totalen und 42,2% [81/192] mittels einer radikalen Hysterektomie operiert. Letztere zeigte gegenĂŒber einer totalen Hysterektomie keinen Vorteil betreffs des progressionsfreien- und GesamtĂŒberlebens. 70,3% der Patientinnen [135/192] erhielten eine Lymphadenektomie. Bei durchschnittlich 31 entfernten Lymphknoten stammte der ĂŒberwiegende Anteil [2855/4164; 68,6%] aus dem kleinen Becken. Eine Lymphadenektomie hatte weder einen Einfluss auf das Überleben, noch auf das Auftreten möglicher Rezidive bzw. Progresse. 41,1% der Patientinnen [79/192] erhielten eine postoperative Therapie: 31,6% [25/79] eine Chemotherapie, 25,3% [20/79] eine Radiotherapie und 40,5% [32/79] eine Chemoradiotherapie. Nur in zwei FĂ€llen erfolgte eine zusĂ€tzliche Hormontherapie. Etwa ein Drittel der Frauen [66/192; 34,4%] verstarb bis Mai 2016 an den Folgen der Tumorerkrankung. Das durchschnittliche Zeitintervall von der Erstdiagnose bis zum Tod betrug 20,6 Monate. Das mediane GesamtĂŒberleben ĂŒber alle FIGO-Stadien lag bei 28,8 Monaten. Aufgrund der hohen Anzahl an Zensierungen innerhalb der ersten 500 Tage der Nachbeobachtungszeit und des sogenannten ÂŽLost to Follow-UpÂŽ bei den ĂŒberlebenden Patientinnen wird die Berechnung aller Überlebensraten vermutlich unterschĂ€tzt. Weder eine alleinige Radio- noch eine alleinige Chemotherapie konnten das GesamtĂŒberleben verbessern oder das Risiko eines Rezidivs bzw. Progresses verringern im Gegensatz zu einer kombinierten Radiochemotherapie. Bei der HĂ€lfte der Patientinnen [96/192; 50%] trat ein Rezidiv oder Progress auf. Das rezidivfreie Intervall betrug durchschnittlich 11,6 Monate. Ein zweites Rezidiv wurde bei 45,8% [44/96], ein drittes bei 29,5% der Frauen [13/44] diagnostiziert. Die wesentlichen Erkenntnisse der vorliegenden Promotion lauten zusammengefasst: - Ein Alter ≄ 70 Jahren ist mit einem verkĂŒrzten progressionsfreien- und GesamtĂŒberleben verbunden. - Der prognostische Nutzen einer regionĂ€ren Lymphadenektomie lĂ€sst sich nicht belegen. - Eine postoperative Radiochemotherapie ist mit einem signifikant verlĂ€ngerten progressionsfreien- und GesamtĂŒberleben verbunden. - Im Stadium FIGO I kann eine radikale gegenĂŒber einer totalen Hysterektomie, jeweils mit bilateraler Salpingo-Oophorektomie, keine Verbesserung der Prognose erzielen.
HĂ€usliche Gewalt gegen schwangere Frauen in Mexiko (2018)
Pierdant Gonzalez, Guillermo
EinfĂŒhrung: HĂ€usliche Gewalt stellt ein hohes Risiko fĂŒr die Gesundheit schwangerer Frauen und ihrer ungeborenen Kinder dar. In Mexiko ist die Datenlage zur PrĂ€valenz unzureichend und eine UnterschĂ€tzung des Problems wahrscheinlich. Ziel der Studie war es, die PrĂ€valenz hĂ€uslicher Gewalt gegen schwangere Frauen und die soziodemografischen Risikofaktoren fĂŒr hĂ€usliche Gewalt gegen schwangere Frauen zu bestimmen. Material und Methoden: 311 Frauen wurden in der prĂ€natalen Versorgung an der UniversitĂ€tsklinik "Dr. JosĂ© GonzĂĄlez Eleuterio" von Juli bis Dezember 2011 interviewt. Das „Abuse Assessment Screen“ wurde verwendet. Die soziodemografischen und gesundheitlichen Faktoren der Frauen wurden erhoben, Querverweistabellen erstellt und das relative Risiko fĂŒr hĂ€usliche Gewalt mit Konfidenzintervallen von 95% fĂŒr jede Variable berechnet. Ergebnisse: Die PrĂ€valenz von hĂ€uslicher Gewalt betrug 13%. 3% wurden wĂ€hrend der Schwangerschaft und 5% im Jahr vor der Befragung körperlich verletzt. Hohe Stresswahrnehmung, Unzufriedenheit mit der Schwangerschaft, negative Empfindung des Lebens mit dem Partner und der Betreuung durch die Familie wĂ€hrend der Schwangerschaft, Rauchen, Alkohol- und Drogenkonsum der Frauen, das Miterleben von hĂ€uslicher Gewalt zwischen ihren Eltern wĂ€hrend der Kindheit und Drogenkonsum des Partners sind Faktoren, die das Risiko fĂŒr die schwangere Frauen, Opfer hĂ€uslicher Gewalt zu werden, signifikant erhöhen. Schutzfaktoren sind die Zufriedenheit der Frauen mit der Schwangerschaft und eine positive Wahrnehmung des Zusammenlebens mit dem Partner. Schlussfolgerungen: Die Studie bestĂ€tigt die hohe PrĂ€valenz hĂ€uslicher Gewalt gegen schwangere Frauen in Mexiko. Dies ist mit erheblichen gesundheitlichen Folgen fĂŒr die Frauen und ihre ungeborenen Kinder verbunden. Die Studie ist ein weiterer Beweis fĂŒr die Notwendigkeit des Screenings bezĂŒglich hĂ€uslicher Gewalt wĂ€hrend der Schwangerschaft. Grundlegende Komponenten dabei sind Kenntnis ĂŒber Risikofaktoren hĂ€uslicher Gewalt, SensibilitĂ€t und Kompetenz des Fachpersonals. Es bedarf weiterer Untersuchungen in Mexiko, um den Aufbau von Interventionsprogrammen im öffentlichen Gesundheitswesen mit Vernetzung zu staatlichen Einrichtungen voranzutreiben, mit dem Ziel, eine adĂ€quate gesundheitliche Versorgung sowie soziale und rechtliche UnterstĂŒtzung der schwangeren Frauen mit hĂ€uslicher Gewalterfahrung zu ereichen.
ZellulÀre und molekulare Wirkung von kaltem physikalischem Plasma auf Ovarialkarzinomzellen (2017)
Besic, Ilma
CAP-Behandlungen bieten neue Möglichkeiten in der Krebstherapie. Die Wirkungen von CAP sind bei verschiedenen KrebsentitĂ€ten nachgewiesen worden und zeigen sich hauptsĂ€chlich als Hemmung der Proliferation. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass CAP antiproliferativ auf OC-Zellen wirkt. Dieser Antitumoreffekt betraf alle vier untersuchten OC-Zelllinien und war abhĂ€ngig von der Behandlungsdauer. Weiterhin wurde nachgewiesen, dass der antiproliferative Effekt von CAP auch indirekt ĂŒber CAP-behandeltes Medium ĂŒbertragen werden konnte. Beim Medium RPMI/1640 zeigte sich der signifikante antiproliferative Effekt ebenfalls abhĂ€ngig von der Behandlungsdauer des Mediums. Ferner wurde der Einfluss von CAP auf die Zellbeweglichkeit untersucht. Wiederum konnte eine Hemmung der ZellmotilitĂ€t in allen vier OC-Zelllinien nachgewiesen werden, obgleich sich hierbei leichte Unterschiede zwischen den Linien andeuteten. Als weiterer molekularer Mechanismus wurde die Modulation von intra- und extrazellulĂ€ren Konzentrationen des zytoprotektiven Faktors HSP27 ausgemacht. Dieses Protein vermittelt pro-onkogene Effekte und spielt eine wichtige Rolle bei der Therapieresistenz. Wie gezeigt werden konnte, sank nach CAP-Behandlung die intrazellulĂ€re Konzentration von HSP27 wĂ€hrend die extrazellulĂ€re Konzentration anstieg. Die zellulĂ€ren Funktionen dieser HSP27-Freisetzung sind jedoch bisher noch unklar und sicherlich sehr interessant fĂŒr zukĂŒnftige Projekte. Insgesamt kann festgestellt werden, dass CAP geeignet ist, um OC-Zellen zu inaktivieren. Die Behandlung fĂŒhrt zu antiproliferativen und antimetastatischen Effekten sowie zu einem intrazellulĂ€ren Absinken von proonkogenem HSP27. Vorbehaltlich weiterer Untersuchungen, insbesondere auch zu der Funktion von sekretiertem HSP27, und vorbehaltlich der Evaluierung der CAP-Behandlung im klinische Kontext ist ein Einsatz von CAP in der gynĂ€kologischen Onkologie sehr vielversprechend. Hierbei wĂ€re sowohl eine direkte CAP-Behandlung von Tumorgewebe als auch eine indirekte Behandlung durch CAP-aktiviertes Medium denkbar.
Charakterisierung von Leiomyomen und deren Varianten sowie atypischen glattmuskulĂ€ren Tumoren und uterinen Sarkomen anhand von 4040 Leiomyom Operationen im Rahmen des Forschungsprojekts „Charakterisierung von Leiomyomen und uterinen Sarkomen“ zur Erstellung eines Sarkom-Risiko Scores fĂŒr den klinischen Alltag (2017)
Dennis, Katarina ; Lehr, Angela
Die benignen Leiomyome des Uterus sind die hĂ€ufigsten Tumoren des weiblichen Genitale. Aufgrund einer zum Teil erheblichen Beschwerdesymptomatik und einer Interferenz mit der FertilitĂ€t, stellen sie eine hĂ€ufige Indikation fĂŒr eine operative Intervention dar. Eine prĂ€operative Differenzierung zu den STUMP, dem Leiomyosarkom und den stromalen Sarkomen, gilt als sehr schwierig. Die Folgen waren und sind, zahlreiche inadĂ€quate Operationen in Form von Tumorverletzungen, z.B. durch ein Morcellement. Die Zielsetzung dieser Arbeit bestand darin, ein großes Kollektiv regelhafter Leiomyome, anamnestisch und klinisch zu charakterisieren. Aus den erhobenen Daten sollten Kriterien gefunden werden, die eine Abgrenzung zu den uterinen Sarkomen und den STUMP ermöglichen. In Kombination mit Daten aus weiteren Promotionen sind die Untersuchungen aus dieser Promotion als Grundlage fĂŒr die Generierung eines Sarkom-Scores durch das DKSM vorgesehen. FĂŒr die genannte Zielstellung wurden insgesamt 3786 vollstĂ€ndige DatensĂ€tze von Leiomyomoperationen, welche im Zeitraum von 2010-2014 in der Frauenklinik des Krankenhauses Sachsenhausen / Frankfurt durchgefĂŒhrt worden sind, retrospektiv erfasst. Insgesamt konnten 3717 FĂ€lle mit histologisch gesicherten, regulĂ€ren Leiomyomen, sowie 43 zellreiche Leiomyome und 13 mitotisch aktive Leiomyome fĂŒr diese Arbeit ausgewertet werden. Als postoperative Zufallsbefunde wurden 5 STUMP, ein Leiomyosarkom, 6 endometriale Stromasarkome und ein Adenosarkom beschrieben. Das sind 1,1%, 0,34%, 0,13%, 0,03%, 0,16% und 0,03% aller Frauen, die unter der Indikation Leiomyom operiert worden sind. Zur besseren Vergleichbarkeit waren die bei den Leiomyomen erhobenen Daten identisch mit den vorgegebenen Kriterien bei der Auswertung des Leiomyosarkoms durch das DKSM. Alle Pat. hatten prĂ€operativ eine gynĂ€kologische Aufnahmeuntersuchung mit Anamnese und eine vaginale Sonographie erhalten. Das Alter der 3717 Patientinnen mit Leiomyomen betrug im Mittel 43,3 Jahre. Insgesamt waren 16% der Frauen 50 Jahre oder Ă€lter und 3,4% gaben an sich in der Postmenopause zu befinden. Die Frauen litten zu 90,7% unter Blutungsstörungen. Es wurden insgesamt 646 Leiomyome (17,4%) mit der Bezeichnung „schnelles Wachstum“ operiert. Diese waren ĂŒberwiegend zwischen 5 und 7 cm groß (n=304). Das VerhĂ€ltnis zwischen multipel und solitĂ€r vorkommenden, schnell wachsenden Leiomyomen, war annĂ€hernd gleich. Als Operationsindikation wurden Blutungsstörungen mit 61,2% am hĂ€ufigsten angegeben, es folgten DruckgefĂŒhl, Kinderwunsch und schnelles Wachstum. Insgesamt 99% der Eingriffe unseres Kollektivs wurden endoskopisch durchgefĂŒhrt und die MyomgrĂ¶ĂŸe betrug im Mittel 5,2 cm. Die Operationen unterteilten sich in 44,6% Myomenukleationen, 23% suprazervikale Hysterektomien und 31,7% totale, laparoskopische Hysterektomien. Zu einer Tumorverletzung kam es bei 78%. Bei den mitotisch aktiven und zellreichen Leiomyomen Ă€hneln die Zahlen denen, regelhafter Leiomyome. Es fanden sich 13 mitotisch aktive und 43 zellreiche Leiomyome. Im Altersvergleich zeigte sich bei den zellreichen Leiomyomen ein Durchschnittsalter von 42,3 Jahren. Die Frauen mit mitotisch aktiven Leiomyomen waren mit 36,7 Jahren durchschnittlich jĂŒnger. Bei beiden Gruppen fĂŒhrte ebenfalls die Indikation Blutungsstörungen mit 69,2% und 41,2% am hĂ€ufigsten zur Operation. Die durchschnittliche GrĂ¶ĂŸe der mitotisch aktiven Leiomyome war mit 6,5 cm und die der zellreichen LM mit 6,4 cm, grĂ¶ĂŸer als die der regelhaften Leiomyome mit 5,2 cm. Bei den 5 STUMP und den 8 Sarkomen lag das Durchschnittsalter, wie bei den regelrechten Leiomyomen, bei 43,4 bzw. 44,3 Jahren. Die Sarkome unterteilten sich in 6 low-grade endometriale Stromasarkome, ein Leiomyosarkom und ein Adenosarkom. Blutungsstörungen waren bei den STUMP mit 80% und bei den Sarkomen mit 75% die fĂŒhrende Operations- Indikation. Der Tumordurchmesser lag bei den STUMP durchschnittlich bei 6,4 cm und bei den Sarkomen bei 5,9 cm. WĂ€hrend der Untersuchungen war erkennbar, dass fĂŒr eine prĂ€operative Differenzierung der regelhaften Leiomyome von den STUMP und den Sarkomen, insbesondere den Leiomyosarkomen eine alleinige Betrachtung einzelner Kriterien nicht ausreichend ist. In der vorliegenden Promotion wurden daher Faktoren herausgearbeitet, die zur Diskriminierung von Leiomyomen insbesondere zum Leiomyosarkom geeignet sind. Der Unterschied war bei allen erstellten Kriterien signifikant. Auf Basis der Daten wurde in Zusammenarbeit mit dem DKSM ein Punktesystem entwickelt, anhand dessen die Wahrscheinlichkeit, dass kein Leiomyom vorliegt, abgelesen werden kann. Nach diesem System steigt mit der Anzahl der Punkte das Risiko, dass ein Leiomyosarkom vorliegen könnte. Bei mindestens einem erfĂŒllten Kriterium bzw. vergebenen Risikopunkt, sollte prĂ€operativ eine erweiterte Diagnostik erfolgen. In unserem Kollektiv hĂ€tte dies auf 7 der 8 Sarkom Patientinnen zugetroffen.
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