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Numerische Lösung von Optimalsteuerungsaufgaben unter Nebenbedingungen mit biologischen Anwendungen
(2010)
In dieser Dissertation wird ein Verfahren zur Lösung von Optimalsteuerungsaufgaben mit Steuer-Zustandsbeschränkungen vorgestellt. Dazu werden die notwendigen Bedingungen an eine optimale Lösung benutzt, die ein System aus algebraischen Gleichungen, Ungleichungen und Differentialgleichungen erzeugen. Dieses System wird mit einem Newton-ähnlichen Ansatz gelöst. Außerdem wird die Erweiterung auf Problemen mit reinen Zustandsbeschränkungen vorgeführt. Eine deutliche Verbesserung der Konvergenzergebnisse kann durch die Anwendung der Fisher-Burmeister-Funktion auf die Komplementaritätsbedingungen erzielt werden. Die Iterationsverfahren werden auf eine Reihe von restringierten Optimalsteuerungsaufgaben (Aufgaben mit reinen Steuerbeschränkungen, gemischten Steuer-Zustandbeschränkungen und reinen Zustandsbeschränkungen für einzelne Zeitpunkte und für das gesamte Optimierungsintervall) angewendet, um ihr Verhalten bei verschiedenen Startwerten sowie unterschiedlichen Schrittweitenansätzen zu untersuchen. Dazu werden zum einen zwei aus der Literatur bekannte Aufgaben (das Rayleigh-Problem und das Minimum-Ernergy-Problem) gelöst und zum anderen werden zwei Probleme mit biologischem Hintergrund untersucht. So wird eine Optimalsteuerungsaufgabe aus der Fischerei um geeignete Einnahmenbedingungen erweitert, die absichern sollen, dass die Fischer keine längeren Phasen ohne Kapitalzuwachs haben. Dazu wird zwischen einer globalen Bedingung und einer Bedingung für endlich viele Zeitpunkte unterschieden. Desweiteren wird ein Modell einer HIV-Erkrankung untersucht, bei dem die numerischen Verfahren, die die notwendigen Bedingungen an eine optimale Lösung benutzen, nur für geringe Behandlungszeiten (bis zu 50 Tage) das Problem lösen. Es zeigt sich, dass die Stabilität dieser Verfahren deutlich verbessert werden kann, wenn das Modell um eine Obergrenze für die T-Zellen erweitert wird. Den Abschluss der Dissertation bildet ein Kapitel zur Konvergenzuntersuchung, in dem sich zeigt, dass die verwendeten Iterationsverfahren teilweise von sehr schlechter Konvergenzordnung sind, da die Bedingung für eine lineare Konvergenz nicht erfüllt wird.
Einleitung: In unseren Untersuchungen an Kiefergelenken (KG) von menschlichen und Cercopithecus mona Präparaten haben wir die Strukturen, die die Protrusionsbewegung führen, morphologisch und biomechanisch untersucht. Die protrusive Funktion wird im KG durch eine dimere Kette (DK) beschrieben. Es wurden die knöchernen Konturen vermessen, und die Anordnung der DK im Raum untersucht. Material und Methode: Wir haben sagittale Schnittserien von 9 humanen und 20 KG-abformungen des Cercopithecus untersucht. Die Konturen wurden durch Kreisabschnitte beschrieben und vermessen. Zwischen Tuberculum und der Fossa wurde der Wendepunkt (WP) eingezeichnet. Teilweise lag kein WP sondern ein Wendebereich (WB) vor. Bei den Cercopithecus-KGs wurde die Länge der DK sowie der Winkel zur FH gemessen. Der Punkt am Condylus mit dem geringsten Abstand zum Os temporale ist P. Ergebnisse: Die DK ist im mittleren KG-bereich am längsten. In 49% schneidet DK P. Der Winkel DK/FH ist fast konstant. Beim Vergleich der linken und rechten KGs konnten kaum morphologische Korrelationen festgestellt werden. Diskussion: Es gibt starke morphologische Schwankungen zwischen rechten und linken KGs, die biomechanische Zuordnung konnte aber seitengleich gefunden werden. Mit einer Toleranz von 1mm geht DK immer durch P. DK ist im mittleren KG-bereich am längsten und verläuft von lat. nach med. fast parallel. Vermutlich deuten bei statischer Betrachtung alle DKs in einem KG auf eine Rotationsachse.
Neben dem bekannten biologisch-aktiven Angiotensin II sind andere biologisch-aktive Angiotensine wie das Angiotensin IV und Angiotensin (1-7) entdeckt worden. Vor einigen Jahren wurde herausgefunden, dass das Mas-Protoonkogen für einen Rezeptor kodiert, welcher essentiell für den Angiotensin (1-7)-Signalweg ist. Dieses wird nicht nur in der Peripherie, sondern auch im Gehirn exprimiert. Hierauf basierend untersuchten wir die Verteilung von Mas innerhalb des Gehirns der Maus mithilfe eines Antikörpers, welcher gegen die 3. zytoplasmatische Schleife des Rezeptors gerichtet ist. Die stärkste Expression wurde im Gyrus dentatus sowie im piriformen Cortex detektiert. Jedoch wurden ebenfalls Mas-positive Neurone in vielen Bereichen des Cortex, des Hippocampus, der Amygdala, den Basalganglien, dem Thalamus und dem Hypothalamus gefunden. Da der Gyrus dentatus zur adulten Neurogenese fähig ist, untersuchten wir den Einfluss der Deletion von Mas auf eben diese. Im Gyrus dentatus beeinflusste di e Deletion von Mas weder die Zellproliferation (nachgewiesen durch Phosphohistone H3) noch den Zelltod (nachgewiesen durch aktivierte Caspase3). Jedoch resultierte der Knockout von Mas in einer Erhöhung Doublecortin-positiver Zellen. In Bezug auf den pirifomen Cortex wird diskutiert, ob dieser unter physiologischen Gesichtspunkten zur adulten Neurogenese fähig ist. Wir konnten demonstrieren, dass der Mas-Knockout einen Einfluss auf die Zellteilung und die Population Doublecortin-positiver Neurone hat. Da Mas nicht vor dem ersten postnatalen Tag exprimiert wird, lassen unsere Daten vermuten, dass adulte hippocampale Neurogenese und die Neurogenese in der pränatalen Entwicklung mehrere gemeinsame Mechanismen besitzen. Darüber hinaus, da der Knockout von Mas die Zahl Doublecortin-positiver Neurone erhöht, könnte die Blockade von Mas hilfreich sein bei der Stimulation der Neurogenese beim Erwachsenen.
Der Schlaganfall ist nach Herz- und Krebsleiden die dritthäufigste Todesursache in den westlichen Industrieländern und einer der Hauptgründe für eine permanente Behinderung. Ein entscheidender Faktor in der Therapie des akuten ischämischen Schlaganfalls ist die Rekanalisation des Gefäßverschlusses. Endovaskuläre Therapieverfahren, sowohl medikamentöse als auch mechanische, spielen eine immer bedeutendere Rolle. Es gibt keinen Konsens darüber, ob für solche Intervention eine Intubationsnarkose (ITN) notwendig ist oder eine lokale Anästhesie (LA) im Zugangsbereich erfolgen sollte. Ziel der Studie war es, die Durchführbarkeit der lokalen Schlaganfalltherapie unter lokaler Anästhesie zu evaluieren. Über einen Zeitraum von fünf Jahren wurden 131 Patienten mit einem akut ischämischen Schlaganfall eingeschlossen. Die endovaskuläre Therapie erfolgte als lokale intraarterielle Thrombolyse, als primäre mechanische Rekanalisation oder als Kombinationstherapie. Die systematische Auswertung erfolgte retrospektiv hinsichtlich Rekanalisationsrate, primärem anästhesiologischem Vorgehen, Konversion von lokaler Anästhesie zu Intubationsnarkose, neurologischem Outcome sowie postinterventionellen Komplikationen. Von den 124 Patienten (mittleres Alter 68,8 ± 14,6) waren 65 weiblich (52,4 %) und 59 (47,6 %) männlich. Der Verschluss lag bei 94 Patienten (75,8 %) im vorderen, bei 30 Patienten (24,4 %) im hinteren Stromgebiet. 105 Patienten (84,7 %) wurden in lokaler Anästhesie, 16 Patienten (12,9 %) primär in ITN behandelt. In 3 Fällen (2,4 %) erfolgte eine Konversion von LA in ITN. Eine primäre Lyse bzw. mechanische Rekanalisation erfolgte bei 60 (48,4 %) bzw. 27 (21,8 %) Patienten, in 37 Fällen (29,8 %) erfolgte eine Kombination beider Verfahren. Zwischen der LA- und ITN-Gruppe bestand weder hinsichtlich Rekanalisationsrate noch peri- oder postinterventionellen Komplikationen ein statistisch signifikanter Unterschied. Das finale Infarktvolumen war bei Behandlung in Lokalanästhesie signifikant kleiner (p = 0.024). Lokal rekanalisierende Verfahren in der Therapie des akut ischämischen Schlaganfalls sind unter lokaler Anästhesie und bedarfsweiser Analgosedierung mit niedrigem Risikoprofil möglich und scheinen zu einem geringeren Infarktvolumen und besserem klinischen und radiologischem Outcome zu führen.
Zielsetzung: Entsprechend der vorliegenden Literatur ist das relative Risiko einer Patientin an einem Brustkrebs zu erkranken, bei Milchgangspapillomen erhöht. Das Risiko entspricht bei einfachen singulären Milchgangspapillomen dem Risiko von nicht-proliferativen fibrozystischen Erkrankungen und ist am höchsten, wenn mehrere Papillome mit Atypien vorliegen. Da zusätzlich eine häufige Unterschätzung von Milchgangspapillomen durch die minimalinvasiven Verfahren auftritt, erscheint die Entfernung durch offene Biopsie bei jedem Verdacht auf Milchgangspapillom sinnvoll. Anhand retrospektiv erhobener Daten von Patientinnen mit Milchgangspapillomen, sollte der Frage der geeigneten bildgebenden und minimalinvasiven Diagnostik dieser Erkrankung nachgegangen werden, da sie auch unter Berücksichtigung der Duktoskopie weiterhin eine Herausforderung darstellt. Material und Methoden: Die Datensätze von 98 Patientinnen aus den Jahren 2000 - 2006 mit der Diagnose Milchgangspapillom wurden retrospektiv hinsichtlich der Diagnostik analysiert und die Ergebnisse einem aufbauenden Sensitivitätsverfahren unterworfen. Die Untergruppen Patientinnen mit und ohne Sekretion, die sich aus der klinischen Präsentation ergaben, wurden gesondert ausgewertet. Ergebnisse und Diskussion: Bei Betrachtung der möglichen bildgebenden Methoden zeigten sich in dieser Untersuchung für die Mammografie die schlechtesten Ergebnisse. Eine Mammografie allein ist mit einer Sensitivität von 12,5%/14,3%/6,1% (Gesamtkollektiv/sezernierende Pat./nicht-sezernierende Pat.) nicht ausreichend sensitiv, um Papillome zu detektieren. Hingegen erbrachte die Mammasonografie mit 55,1%/65,1%/37,1% (Gesamtkollektiv/sezernierende Pat./nicht-sezernierende Pat.) eine gute Sensitivität. Dies unterstreicht das hohe Potential der Mammasonografie in der Diagnostik von Milchgangspapillomen. Die Galaktografie erreichte in unserer Untersuchung als Einzelverfahren mit 42,9% (Gesamtkollektiv und sezernierenden Patienten) eine mäßige Sensitivität. Dies widerspricht der Literatur. Dementsprechend sollte hinterfragt werden, ob es Fehler bei der Untersuchungstechnik oder der Indikationsstellung zur Galaktografie gibt. Das MRT zeigte mit 48,4% im Gesamtkollektiv als auch mit 51,7% in der Untergruppe der sezernierenden Patientinnen eine relativ gute Sensitivität. Hingegen war die Magnetresonanztomografie bei den nicht-sezernierenden Patientinnen nicht empfindlich. Diesbezüglich ist einschränkend zu bemerken, dass ein MRT in dieser Untersuchungsgruppe nur 2-mal durchgeführt wurde. Da das MRT allerdings eine kostenintensive Methode ist, sollte ihr Einsatz speziellen Fragestellungen dienen. Die Duktoskopie zeigte ein sehr gutes diagnostisches Potential bei Patienten mit Sekretion in Hinsicht auf Milchgangspapillome. Die Sensitivität als Einzelverfahren für das Gesamtkollektiv beträgt 55,9% und für die Patientinnen mit Sekretion 60,4%. Bei Patientinnen ohne Sekretion wurde noch eine Sensitivität von 16,7% erzielt, wenn die Duktoskopie bei Duktektasien ohne Sekretion durchgeführt wurde. Da die Duktoskopie eine relativ neue Methode in der Mammadiagnostik ist, sollten weitere prospektive Studien durchgeführt werden, um das Potential hinsichtlich anderer histologischer Entitäten zu überprüfen und die Indikationen zur Durchführung festzulegen. Zur präoperativen minimalinvasiven Sicherung wurden in unserem Untersuchungskollektiv der Mamillenabstrich, die FNAZ und die konventionelle Hochgeschwindigkeitsstanzbiopsie genutzt. Die minimalinvasiven Verfahren FNAZ (48,4%, 47,8%, 50,0%; Gesamtkollektiv/sezernierende Patientinnen/nicht-sezernierende Patientinnen) und Stanzbiopsie (56,7%, 54,6%, 57,9%; Gesamtkollektiv/sezernierende Patientinnen/nicht-sezernierende Patientinnen) zeigten im Gegensatz zur Literatur eine relativ geringe Sensitivität. Es sollte untersucht werden, inwiefern methodische Fehler in der Materialgewinnung oder pathohistologischen Begutachtung die Sensitivität beeinflussen. Auf einen Mamillenabstrich kann, obwohl als Einzelmethode eine geringe Sensitivität errechnet wurde (Gesamtkollektiv und sezernierende Patientinnen: 28,0%) in der Papillomdiagnostik nach unseren Ergebnissen nicht verzichtet werden, da die Sensitivität in der Kombination aufbauend durch den Mamillenabstrich ergänzt wurde. Die Methode der Abstrichzytologie könnte durch Lavage vor Duktoskopie oder Galaktografie oder als eigenständige Methode verbessert werden. Diese Untersuchungsergebnisse belegen, dass es in der Papillomdiagnostik kein bildgebendes Verfahren der Wahl gibt. Die Untersuchungsmethoden sind als Einzelverfahren mit Sensitivitäten von 12,5 – 55,9% (Gesamtkollektiv), bzw. 14,3-65,1% (sezernierende Pat.) und 0-37,1% (Patientinnen ohne Sekretion) mäßig empfindlich. Daher wurden sämtliche diagnostische Methoden in einem aufbauenden Sensitivitätsverfahren untersucht. Dieses ergab, dass sich die diagnostischen Methoden in der Kombination ergänzen, so dass Detektionsraten von 80,6 (Gesamtkollektiv), 92,1% (Patientinnen mit Sekretion) bzw. 60,0% (Patientinnen ohne Sekretion) erzielt wurden. Es wurde deutlich, dass bei Patientinnen mit Sekretion die Mammasonografie, die Duktoskopie und die Galaktografie als Bildgebung und die minimalinvasiven Verfahren Stanzbiopsie, FNAZ und Mamillenabstrich durchgeführt werden sollten. Für die nicht sezernierenden Patientinnen müsste die Diagnostik die Sonografie und die Stanzbiopsie beinhalten. Inwieweit die Duktoskopie oder ein MRT die Diagnostik ergänzen, muss weiter evaluiert werden.
Weiterentwicklung eines Zellmodells zur Untersuchung der ischämischen Prä- und Postkonditionierung
(2012)
In der westlichen Welt zählen der Myokardinfarkt, bzw. die kardiovaskulären Erkrankungen, zu den häufigsten Todesursachen. Dies ist einer der Gründe, warum in den vergangenen Jahrzehnten intensiv nach Möglichkeiten gesucht wurde, die Folgen von Herzinfarkten zu minimieren. Grundlage für viele neuere Versuche war die Entdeckung, dass die Wiederdurchblutung des ischämischen Gewebes eine weitere Zellschädigung verursacht, genannt Reperfusionsschaden. Diese Zellen sterben nicht durch die Ischämie, sondern durch ein intrazelluläres Ungleichgewicht der Elektrolytkonzentrationen und einem ATP-Mangel. Es wurde gezeigt, dass man mit Hilfe von Präkonditionierung, später auch Postkonditionierung, diese Gruppe von Zellen vor dem Untergang schützen und somit das verbleibende Infarktareal verkleinern kann. Im Rahmen dieser experimentellen Arbeit wurde ein zellbasiertes Modell zur Erforschung der Postkonditionierung an Herzzellen so weiterentwickelt, dass Bestandteile der postulierten Signalkaskade der Postkonditionierung auch auf zellulärer Ebene erforscht werden können. Darüber hinaus ist es möglich, verschiedene Substanzen in ihrer Fähigkeit diesen Schutz auszulösen, zu untersuchen. Mit Hilfe einer immortalen Tumorzelllinie der Maus (HL-1-Zellen), die herzzellähnliche Eigenschaften besitzt, konnten Zellen so kultiviert werden, dass eine Vielzahl von Experimenten möglich wurde. Durch den Farbstoff TMRE, ein Marker für das mitochondriale Membranpotential, konnte bei Messungen mit der FACS-Technik eine gute Diskriminierung zwischen den toten und vitalen Zellen erreicht werden. Der Austausch des Nährmediums mit einem speziellen Puffer während der Experimente bewirkte, dass die Konzentration von Calcimycin, bei gleicher Wirkung, herabgesetzt werden konnte. Calcimycin ist ein Kalziumionophor, der den tödlichen Reperfusionsschaden auf der Basis einer Kalziumüberladung auslöst. So konnte anhand dieses Zellmodels die schützende Wirkung von BAY 58-2667 und Eplerenon auf ischämiegeschädigte Zellen bestätigt werden. Es konnte gezeigt werden, dass es ein Modell auf dieser Basis ermöglicht, Bestandteile der Signalkaskade zu identifizieren und Pharmaka auf ihren infarktgrößenreduzierenden Effekt zu testen. Die Methode stellt allerdings keinen Ersatz zu Tierexperimenten und klinischen Forschungen dar, dennoch ist sie eine gute Möglichkeit die Substanzen vorab auf ihre Tauglichkeit zu testen und somit gezielter Tierversuche durchzuführen.
Auf der Grundlage koronaler CT - Aufnahmen von 52 Schimpansen-schädeln (Pan troglodytes) beiderlei Geschlechts und unterschiedlichen Altersstufen wurde das postnatale Wachstum und die Morphologie des Gaumens untersucht. Die zur Auswertung benötigten Schädel- und Gaumenmaße wurden, wenn möglich, direkt vom Schädel bzw. durch Messungen an den Röntgenaufnahmen gewonnen. Da das biologische Alter der Tiere zum Zeitpunkt ihres Todes nicht bekannt war, wurden sie entsprechend der Dentition drei postnatalen Altersstufen zugeordnet. Die Wachstumsvorgänge des Gaumens wurden in Relation zu verschiedenen Schädelmaßen anhand von Korrelations- und einfach linearen Regressionsanalysen (Modell I und Modell II) untersucht sowie auf der Basis von Gaumenhöhenindex und Gaumenindex beschrieben. Ein Vergleich der Gaumenlänge, -breite, -höhe und -volumen zwischen den Geschlechtern zeigte keine signifikanten Unterschiede. Um ein genaueres Bild von Gestalt und Größe des Gaumens zu erhalten, wurde er in koronalen CT - Aufnahmen markiert, sein Volumen errechnet und ein 3D - Modell rekonstruiert. Die morphologische Analyse der 3D - Gaumen-modelle unterstreicht die prinzipielle Übereinstimmung der Gaumen-morphologie weiblicher und männlicher Schimpansen. Bei den weiblichen Schimpansen besteht zwischen Gaumenhöhe und Schädelbasislänge kein statistischer Zusammenhang. Alle anderen Merkmalspaarungen zwischen Gaumen (Länge, Breite, Höhe und Volumen) und Schädel (Schädelbasislänge und Gesamtschädellänge) korrelieren bei beiden Geschlechtern. Die Regressionsanalysen der korrelierenden Paare ergaben signifikante lineare Abhängigkeits-verhältnisse. Ein Vergleich der Regressionsgeraden von männlichen und weiblichen Schimpansen zeigte, dass sich deren Anstiege nicht voneinander unterscheiden. Das lässt vermuten, dass sich die Gaumenmaße beider Geschlechter nach einem ähnlichen Wachstumsmuster verändern. In der postnatalen Entwicklung ist das Längenwachstum des Gaumens am stärksten, gefolgt von der Gaumenhöhe und der -breite. Während die Längenzunahme kontinuierlich erfolgt, ist das Wachstumsverhalten von Gaumenbreite und -höhe nicht einheitlich, sondern variiert in den verschiedenen Altersstufen. Unabhängig vom Geschlecht und Alter sind die Gaumen aller Schimpansen orthostaphylin (mittelhochgaumig) und ultraleptostaphylin (extrem schmalgaumig). Das Gaumengewölbe weist eine charakteristische Form auf. Der vordere Abschnitt des Gaumens, der der Prämaxilla entspricht, hat eine flache Wölbung. Zur Region der Milchmolaren bzw. der Prämolaren geht diese in eine hohe Bogenform über. Distal der 2. Milchmolaren, das entspricht der Region der permanenten Molaren, flacht der Gaumen kranial zu einem trapezoiden Profil ab. Eine ausgeprägte Steilheit der Alveolarfortsätze kann neben dem trapezoiden auch einen rechteckigen Querschnitt zur Folge haben. Mit dem Durchbruch der 2. und 3. permanenten Molaren verlagert sich dieses trapezoide Gewölbeprofil zugunsten der hohen Bogenform immer weiter nach distal. Posterior endet der freie Rand des knöchernen Gaumens wieder in eine flache Wölbung. Weiterhin wurde bei 7 männlichen und 3 weiblichen Schimpansen im adulten Alter, also bei 19% aller untersuchten Gaumen, ein Torus palatinus in unterschiedlicher Ausprägung gefunden. Ein Vergleich zwischen Pan troglodytes und Macaca fuscata ergab hinsichtlich des Gaumenvolumens unterschiedliche Wachstumsmuster, was darauf hindeutet, dass die adulte Endgröße auf unterschiedlichem Wege erreicht wird. Ohne beim Schimpansengaumen auf geschlechtliche Unterschiede zu stoßen, wurde sein Wachstum im Verhältnis zum Schädel durch lineare Modelle beschrieben. Bei den weiblichen Schimpansen kann jedoch die Entwicklung der Gaumenhöhe in Bezug zur Schädelbasislänge nicht durch ein lineares Modell erklärt werden. Die Aussagekraft dieses Ergebnisses und mögliche Faktoren sowie der Einfluss des beim Schimpanen auftretenden Recessus palatinus auf das Gaumenwachstum sollten näher untersucht werden.
Die Dissertation befasst sich in vier Studien mit den Auswirkungen von Flucht und Vertreibung infolge des Zweiten Weltkrieges auf die Lebensqualität und die psychische Gesundheit im Alter. Basierend auf der Theorie der Kumulativen Ungleichheit wird postuliert, dass frühe Lebensereignisse über die Kumulation von Risiken, aber auch Ressourcen einen Einfluss auf die Lebensqualität und psychische Gesundheit im Alter haben. Die Kohorte ehemals Vertriebener erfuhr eine Vielzahl von Benachteiligungen und ein erhöhtes Ausmaß an Traumata während der Flucht und Vertreibung, was mit einer Kumulation weiterer Risiken im Lebensverlauf einhergeht. Als gesundheitspsychologische Variablen werden die subjektive globale sowie gesundheitsbezogene Lebensqualität untersucht, welche sowohl aus aktueller als auch retrospektiver Sicht betrachtet werden. Es wird angenommen, dass Vertreibung mit einer Kumulation von Risiken im Lebensverlauf einhergeht und die subjektive globale Lebensqualität sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität beeinflusst. Hinsichtlich der psychischen Gesundheit weisen ehemals Vertriebene eine erhöhte psychische Belastungssymptomatik im Alter auf. Es wird angenommen, dass der Vertreibungsstatus als Prädiktor für das Vorliegen psychischer Belastung im Alter dient. Die Folgen der Vertreibung manifestieren sich in einer reduzierten gesundheitsbezogenen Lebensqualität und einer erhöhten psychischen Belastung im Alter. Laut der Theorie der Kumulativen Ungleichheit hat der Zeitpunkt der Vertreibung infolge des Zweiten Weltkrieges Auswirkungen auf den Lebensverlauf einer Person. Aufgrund der unterschiedlichen kognitiven und emotionalen Entwicklung von Kindern und Jugendlichen wird angenommen, dass die psychische Belastung im Alter abhängig vom Alter zum Zeitpunkt der Vertreibung ist. Es konnte gezeigt werden, dass Vertriebene trotz der reduzierten gesundheitsbezogenen Lebensqualität keine Unterschiede in der subjektiven Lebensqualität mit Vergleichsgruppen aufweisen, was den Annahmen des disability paradox bzw. dem Wohlbefindensparadox entspricht. Die subjektive und die gesundheitsbezogene Lebensqualität basieren auf unterschiedlichen Kriterien, zwischen denen aufgrund von Adaptionsprozessen zunächst kein Zusammenhang besteht. Über das Prinzip der Homöostase wird eine hohe subjektive Lebensqualität aufrechterhalten, auch wenn körperliche Einschränkungen die gesundheitsbezogene Lebensqualität beeinträchtigen. Die Vertriebenen der untersuchten Stichproben verfügen über sehr gute Anpassungsprozesse und eine hohe Lebensqualität. Die Theorie der Kumulativen Ungleichheit postuliert neben kumulierenden Nachteilen auch Wendepunkte, persönliche Entscheidungen und Handlungen sowie mobilisierbare Ressourcen, die den Lebenslauf positiv beeinflussen. Das Fehlen von Unterschieden kann auf eine relativ hohe Lebensqualität im Alter, stetige Anpassungsprozesse, soziale und temporale Vergleiche, positive Verzerrung von Einschätzungen im Alter oder der veränderten Populationszusammensetzung aufgrund erhöhter Mortalität besonders vulnerabler Individuen zurückgeführt werden. Die Mobilisierung von Ressourcen in Form von Anpassungsprozessen oder Lebenseinstellungen können die negativen Auswirkungen von Vertreibung im frühen Lebensalter kompensieren. Im Sinne des erfolgreichen Alterns kann eine hohe Lebensqualität als Maß für die Anpassung an Schwierigkeiten während des Lebensverlaufs sowie die zunehmenden Einschränkungen im Alterungsprozess betrachtet werden. Vertreibung infolge des Zweiten Weltkrieges ist ein Risikofaktor, der im Kontext multipler, über den Lebensverlauf wirkender Einfluss- und Risikofaktoren untersucht werden sollte. Der Lebensverlauf sowie der Alterungsprozess sind komplex, inter- und intraindividuell verschieden und müssen im Kontext historischer Ereignisse gesehen werden. Die zukünftige Forschung zur Förderung und Aufrechterhaltung der Gesundheit über den Lebensverlauf ist herausgefordert, Risiken sowie Ressourcen und Anpassungsprozesse über den Lebensverlauf zu identifizieren, den Beitrag einzelner Prädiktoren zu bestimmen und deren Wechselwirkungen zu untersuchen.
Zusätzlich zu ihrer Zielstellung humane Thrombozyten auf das Vorkommen von NAP1L1 zu untersuchen, liefert diese Arbeit Anhalt für die potenzielle Funktion diese „nukleären“ Proteins in diesem anukleären Zelltyp. Eine Enflussnahme von NAP1L1 auf den Transport und ggf. Import eines Schlüsselenzyms des mitochondrialen Stoffwechsels (DLAT) erscheint als ein möglicher Mechanismus für die Einflussnahme auf systemische entzündliche Prozesse durch NAP1L1.
Für humane Thrombozyten sind die beschriebenen Veränderungen von DLAT eine der ersten Hinweise auf eine aktive Regulation der intramitochondrialen Proteinausstattung in Reaktion auf die systemische Infektion mit bakteriellen und viralen Erregern. Bislang existierten in dieser Situation nur Daten, welche z.B. die direkte Beeinflussung von Plättchen durch Erreger, z.B. durch induzierte Degradation des anti-apoptotischen BcL-x208, beschreiben.
In der Zukunft wird es wichtig sein zu ergründen, welche funktionellen Konsequenzen aus einer Mehr- oder Minderexpression von NAP1L1 im Bezug auf die thrombozytäre Mitochondrienfunktion entstehen, im Weiteren welchen pathophysiologischen Stellenwert diese Änderungen besitzen und wie man diese dann therapeutisch beeinflussen kann.
Fest steht, dass die in der Einleitung aufgeworfene Frage, ob die im Rahmen einer akuten, systemischen Entzündungsreaktion beobachteten metabolischen Veränderungen eher Ausdruck einer aktiven Regulation als eines pathologischen Defektes sind, auch auf die humanen Thrombozyten übertragen werden muss.
Die Bekämpfung der „most neglected diseases“ stellt die Menschheit vor eine große Herausforderung. Besonders betroffen sind Menschen in den Ländern der Dritten Welt. Zur Behandlung vieler dieser Erkrankungen gibt es bis jetzt noch keine ausreichend aktiven Arzneistoffe. Außerdem stellt die Resistenzentwicklung der Erreger gegen vorhandene Antiinfektiva ein äußerst großes Problem dar. Gegenstand dieser Arbeit war die Synthese von Substanzen, die als Inhibitoren der tRNA-Guanin-Transglycosylase (TGT) untersucht werden sollten und solche, die auf ihre antiplasmodiale Aktivität in vivo getestet werden sollten. Das Target des TGT-Projekts, die tRNA-Guanin-Transglycosylase von Shigella-Spezies, ist ein bakterielles Enzym, das verantwortlich für Pathogenitätsmechanismus virulenter Shigellen ist. Die TGT hat eine Schlüsselfunktion bei der Expression von Virulenzfaktoren der Shigellen und spielt somit eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Bakterienruhr (Shigellose). Sie katalysiert den Austausch der Purinbase Guanin durch die modifizierte Base preQ1 in der Anticodon-Wobble-Position bakterieller tRNA. Bei Untersuchungen von Shigellen mit mutiertem TGT-Gen konnte eine signifikante Abnahme der Pathogenität dieser Erreger festgestellt werden. Dieses Enzym kann deshalb prinzipiell als mögliches Target für neuartige biologisch aktive Substanzen betrachtet werden, denn die Hemmung der TGT führt zum Verlust der Pathogenität der Erreger, allerdings nicht zu deren Tod. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden Abkömmlinge der Leitstruktur 5-Nitro-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on, die aus einem virtuellen In-silico-Screeningexperiment hervorgegangen ist, synthetisiert um diese in einem Radioligandenassay auf TGT-Inhibition zu untersuchen. In vorangegangenen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass der Austausch des Pyridinstickstoffatoms der Leitstruktur durch ein Kohlenstoffatom zu einer Verbindung mit vergleichbarer inhibitorischen Aktivität führt. Ausgehend von dieser veränderten Leitstruktur wurden Benzimidazol-2-one und -thione synthetisiert. Diese Verbindungen weisen unterschiedliche Gruppen in Position 5 auf und unterscheiden sich zudem durch die Substitution an Position 1. Die Synthese der Verbindungen mit Benzimidazol-Grundkörper erfolgte durch die initiale Einführung der Substituenten durch nukleophile Substitution an ortho-Nitro-Halogenbenzen-Derivaten. Für diesen Reaktionsschritt erwies sich die Synthese im Mikrowellenreaktor als besonders günstige Methode. Die Reduktion der entstandenen 2,4-Dinitroanilin-Derivate erfolgte selektiv unter Verwendung von Natriumsulfid als Reduktionsmittel, wobei die ortho-Nitrogruppe unverändert blieb. Die Anilinderivate mit Cyano- und Trifluormethylgruppe in para-Position wurden durch eine palladiumkatalysierte Hydrierung zu ortho-Phenylendiaminen reduziert, die anschließend ohne Isolierung dem Ringschluss unterzogen wurden. Die Ringschlussreaktionen erfolgten mit Triphosgen oder Kohlenstoffdisulfid zu Benzimidazol-2-onen beziehungsweise -thionen. Eine Auswahl an hergestellten Derivaten konnte hinsichtlich ihrer Aktivität als TGT-Inhibitoren untersucht werden. Einige Verbindungen wurden auf ihre Zytotoxizität an vier Krebszelllinien hin untersucht. Das zweite Teilgebiet der vorliegenden Arbeit beschäftigt sich mit N-substituierten 7-Chlorchinolin-4-aminen, die auf ihre antiplasmodiale Aktivität hin untersucht werden konnten. Diese Verbindungen wurden in einer Zweistufensynthese mit abschließender säulenchromatographischer Reinigung synthetisiert. Verbindungen, die in vorangegangenen In-vitro-Untersuchungen eine Aktivität gegen chloroquinresistente Plasmodium-falciparum-Stämme zeigten, konnten in vivo an Mäusen getestet werden. Dabei zeigten einige Vertreter guten Aktivitäten gegen den eingesetzten Erreger.