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Enzalutamid ist seit 2012 ein zugelassenes Medikament fĂĽr die Hormontherapie nach Docetaxel-Behandlung bei kastrationsresistenten Prostatakarzinom (CRPC). Als bekannter Wirkmechanismus gilt der Antagonismus am Androgenrezeptor (AR) und die Verhinderung der Translokation in den Nukleus, sowie die Inhibition der Transkription am AR.
In dieser Arbeit wurde der Wirkmechanismus von Enzalutamid auf zellulärer und molekularer Ebene präzisiert. In der Wachstumskinetik zeigt sich eine Wachstumshemmung sowohl der AR-positiven LNCaP Zellen, als auch der AR- negativen PC-3 Zellen. Zur Untersuchung des antiproliferativen Effektes von Enzalutamid betrachtet diese Arbeit AR-assoziierte Wachstumsfaktoren, den AR selbst und Östrogenrezeptoren. Als Einflussgrößen gelten die AR-assoziierten Proteine, wie Hitzeschockprotein (HSP) 27, HSP70, HSP90α/β und die Co-Chaperone HSP40 und HSP 70/90 organizing Protein (HOP). Hierbei zeigte vor allem HSP27 aber auch HSP90β eine deutliche Suppression der Protein-Expression in beiden Zelllinien. Die Untersuchung der Proteinexpression der Co-Chaperone, HSP40 in beiden Zelllinien und HOP in LNCaP Zellen, ergab ebenfalls eine deutliche Supression. Diese Proteine, insbesondere HSP27, haben aufgrund ihrer zellulären Funktion Einfluss auf die Proliferation der PC-Zellen, somit kann ein supprimierender Effekt unter Enzalutamid die Erklärung für das eingeschränkte Wachstum der LNCaP Zellen aber auch der hormonresistenten PC-3 Zellen sein. In LNCaP Zellen konnte der supprimierende Effekt von Enzalutamid auf die AR-Expression bestätigt werden. Als weiteren möglichen Proliferationsfaktor wurde in dieser Arbeit der Östrogenrezeptor (ER) mit seinen Isoformen ERα, ERβ1 und ERβ2 untersucht. Es zeigte sich dabei eine deutliche Suppression des ERβ1, welcher in einem möglichen Zusammenhang mit dem AR stehen kann. Die Suppression der ERβ1-Expression zeigte sich aber auch deutlich in AR-negativen PC-3 Zellen, was auch als antiproliferativer Effekt gewertet werden kann. Die Untersuchung der weiteren ER-Isoformen unter Einwirkung von Enzalutamid zeigten keine Effekte.
Das Resultat dieser Arbeit ist, dass Enzalutamid nicht nur ein Hormonrezeptorantagonist ist, sondern auch auf AR-unabhängige Signalkaskaden Einfluss hat. Enzalutamid zeigt im Zellmodell einen deutlich antiproliferativen Effekt, was mit seiner effektiven Wirkung bei CRPC korreliert und auch an den in dieser Arbeit betrachteten Faktoren liegen kann.
The geometric arena here is a smooth manifold of dimension n equipped with a Riemannian or pseudo-Riemannian metric and an affine connection. Field theories following from a variational principle are considered on this basis. In this context, all invariants which are quadratic in the curvature are determined. The work derives several manifestly covariant formulas for the Euler-Lagrange derivatives or the field equations. Some of these field theories can be interpreted as gravitational theories alternatively to Einstein´s general relativity theory. The work also touches the difficult problem to define and to calculate energy and momentum of a gravitational field.
Streptococcus pneumoniae (pneumococci) are lancet-shaped, Gram-positive, alpha-hemolytic, facultative anaerobic human specific commensals of the upper and lower respiratory tract. Pneumococci may convert to pathogenic bacteria and spread to the lungs and blood. In different population groups, such as children, the elderly and immunocompromised individuals, pneumococci can cause local infections such as bronchitis, rhinitis, acute sinusitis, and otitis media as well as life-threatening invasive diseases such as community-acquired pneumonia, sepsis and meningitis. Pneumococci are surrounded by a rigid and complex exoskeleton, the peptidoglycan, also referred to as murein sacculus. The peptidoglycan (PNG) protects the cells from rupture by osmotic pressure and maintains their characteristic shape. The PNG is a heteropolymer made up of glycan strands that are cross-linked by short peptides and during growth the existing murein is continuously hydrolyzed by specific lytic enzymes to enable the insertion of new peptidoglycan. Bacterial cell-wall hydrolases are essential for peptidoglycan turnover and crucial to preserve cell shape. The D,D-carboxypeptidase DacA and L,D-carboxypeptidase DacB of Streptococcus pneumoniae function in a sequential manner. This study determined the crystal structure of the surface-exposed lipoprotein DacB, which differs considerably from the DacA structure. DacB contains a Zn2+ ion in its catalytic center located in the middle of a fully exposed, large groove. Two different conformations with differently arranged active site topology were identified. In addition the critical residues for catalysis and substrate specificity were identified. Deficiency in DacA or DacB resulted in a modified peptidoglycan peptide composition and led to an altered cell shape of the dac-mutants. In contrast, lgt-mutant lacking lipoprotein diacylglyceryl transferase activity required for proper lipoprotein maturation retained L,D-carboxypeptidase activity and showed an intact murein sacculus. Furthermore, this study demonstrated the pathophysiological effects of disordered DacA or DacB activities. Real-time bioimaging of intranasally infected mice indicated a substantially attenuated virulence of dacB- and dacAdacB-mutants pneumococci, while loss of function of DacA had no significant effect. In addition, uptake of these mutants by professional phagocytes was enhanced, while their adherence to lung epithelial cells was decreased. The second part of this study focused on the functional and structure determination of the soluble dimeric pneumococcal lipoprotein PccL. Because of its calycin fold and structural homology with the lipocalin YxeF from Bacillus subtilis, PccL was introduced as the first member of the lipocalin protein family in pneumococci and named “PccL” (Pneumococcal calycin fold containing Lipoprotein). Similar to other lipocalins, the distinct beta-barrel, which is open at one end, is significantly conserved in PccL. Moreover, the application of the in vivo acute pneumonia mouse infection model and the in vitro phagocytosis as well as adherence invasion studies revealed considerable differences in colonization and invasive infection between the wild-type D39 and the pccL-mutant. In conclusion, this study characterized the crucial role of pneumococcal carboxypeptidases DacA and DacB for PGN architecture, bacterial shape and pathogenesis. By applying in vivo and in vitro approaches, a close relationship between PGN metabolism and pathophysiological effects was discovered. In addition, the high resolution structure of DacB has been solved and analyzed and a structure model with a resolution of 2.0 Å is provided. Furthermore, analysis of the PGN composition was applied to indicate the impact of an impaired lipoprotein biogenesis pathway on localization and activity of DacB. The major impact of carboxypeptidases on cell shape and virulence proposes DacB as a promising target for the development of novel drugs or due to its surface exposition also as a promising vaccine candidate. PccL is the first pneumococcal lipocalin-like protein and this study indicated its contribution to pneumococcal virulence. However, the mechanism and the mode of action of PccL are still unknown and have to be deciphered in further studies.
Zusammenfassung: In Abhängigkeit vom zeitlichen Verlauf, der segmentalen Lage sowie der Kontrast-mittelphase in CT und MRT wurden Perfusionsveränderungen im Sinne von läsionalen, periläsionalen, keilförmigen, segmentalen, lobären und subkapsulären Hyperperfusionen beurteilt. Dabei wurden primär hyperperfundierte Herde, wie HCC und hyperperfundierte Metastasen berücksichtigt. Des Weiteren wurden Blutungen, die radiologisch nachweisbar waren, dokumentiert. Vor der Thermoablation war bei 37,8% der Patienten eine Hyperperfusion sichtbar. Am Tag der Intervention änderte sich die Hyperperfusionsrate kaum (36,6%). Es traten vor allem fokal eingeblutete, klein-keilförmige und periläsionale Hyperperfusionen auf. Einen Monat nach Intervention zeichnete sich ein markanter Anstieg an Hyperperfusionen ab. Bei 66,2% aller Patienten konnten nun auch größere hyperperfundierte Areale (lobäre, groß-keilförmige und segmentale Veränderungen) nachgewiesen werden. Nach 6 Monaten ging die Hyperperfusionsrate langsam zurück. 59,3% der Patienten zeigten z.T. größere hyperperfundierte Bereiche (lobäre, subkapsuläre, keilförmige Hyperperfusionen). Ein weiterer leichter Rückgang an Gesamthyperperfusionen zeigte sich 1 Jahr nach Intervention (55,6%). Dabei handelt es sich größtenteils um kleinere betroffene Areale (periläsionale, segmentale Hyperperfusionen). In Abhängigkeit der Kontrastmittelphase konnten wesentlich häufiger in der arteriellen Phase hepatische Hyperperfusionen nachgewiesen werden, als in nativen oder portalvenösen Phasen (87,9% arteriell zu 12,1% nativ in MRT und 86,2% arteriell zu 12,3% nativ und 1,5% in der portalvenösen Phase im CT). Abhängig von der segmentalen Lage stellte sich heraus, dass mehr hyper-perfundierte Areale bei zentral gelegenen Tumoren auftraten (76,4%), als bei peripher therapierten Herden (70,8%). Die hyperperfundierten Areale waren bei zentralen Tumoren jedoch häufig größer (lobär: 17,6% zentral vs. 7,7% peripher; keilförmig: 23,5% zentral vs. 13,8% peripher). Es traten in 19,5% der behandelten Patienten im Verlauf radiologisch nachweisbare Blutungen auf. Es gab 13 fokale Blutungen, von denen 12 Herde primär hyperperfundiert, in zentraler oder in unmittelbar subkapsulärer Lage waren. 6 von 10 nicht primär hyperperfundierten Herde zeigten postinterventionell eine Hyperperfusion. Zusätzlich traten 4 subkapsuläre Blutungen auf. Bei einem dieser Patienten wurde ein läsional hyperperfundierter Herd im Rahmen einer wiederholten LITT behandelt. Hier kam es zu einem Kapselriss mit abdomineller Blutung. 2 weitere subkapsuläre Blutungen traten bei periläsionalen Hyperperfusionen auf. Um zu eruieren, ob eine radiologisch sichtbare Hyperperfusion auch einer Hyper-vaskularisation entspricht, wurde ein Gewebeblock retrospektiv histopathologisch untersucht. In der Nekrosezone ohne vitale Tumorzellen fand eine vermehrte Gefäß- neubildung statt. Außerdem konnte eine CD34-Überexpression als Indikator für eine Gefäßproliferationen gefunden werden. Da insgesamt 19,5% Blutungskomplikationen bei insgesamt 73,2% hyperperfundierten Perfusionen auftraten, ist ein eindeutiger Zusammenhang zwischen Perfusionsänderungen nach Thermoablationen im CT und MRT nicht nachgewiesen. Unter Berücksichtigung der Ergebnisse anderer internationaler Arbeitsgruppen und der Auswertung eigener Daten sind Blutungen sind bei primär hyperperfundierten Malignomen, zentraler Lage sowie kapselnaher Lage am häufigsten, aber sie treten auch bei sekundär hyperperfundierten Tumoren auf.
Oral administration of drugs is the most common, convenient, safest and economical route of drug administration. There is lack of established tools to study the function of transporters in the intestinal absorption of drugs. Because of its favorable physico-chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics, trospium could be potentially used as a probe substrate to study the function of drug transporters. Therefore, this study was conducted to examine the suitability of trospium chloride as a probe drug to study the function of multidrug transporters in the human body. To this end, two randomized, controlled, four-period, cross-over pharmacokinetic drug interaction studies of oral and intravenous trospium with co-medication of oral clarithromycin or ranitidine were performed in 24 healthy subjects to mechanistically characterize the role of P-gp, OATP1A2, OCT1, OCT2, MATE1 and MATE2-K in the absorption and disposition of trospium. The contribution of the drug transporters in the absorption and disposition of trospium were examined in isolated systems using in vitro uptake and inhibition assays in transporter transfected human cell lines.
OCT1 (Vmax = 0.8 ± 0.1 nmol/min × mg) is a high capacity transporter of trospium compared to OCT2 (Vmax = 0.04 ± 0.01 nmol/min × mg). But the OCT2 (Km = 0.5 ± 0.1 µM) transporter demonstrated a high affinity in the transport of trospium compared to OCT1 (Km = 17.4 ± 2.1 µM). OCT1 genetic alleles *2, *3, *4 and *7 resulted in significant loss of activity and the alleles *5 and *6 caused complete loss of uptake of trospium. The common OCT2 genetic allele Ser270 caused slight but significant increase in activity of OCT2.
Ranitidine inhibits OCT1 (IC50 = 186 ± 25 µM), MATE1 (IC50 = 134 ± 37 µM) and MATE2-K (IC50 = 35 ± 11 µM)-mediated uptake of trospium in vitro. But it is a weak inhibitor of OCT2 transporter (IC50 = 482 ± 105 µM). Using FDA and EMA in vitro to in vivo extrapolation models, ranitidine was predicted to have a potential inhibition effect on intestinal OCT1 ([I]2/IC50 ~40), renal MATE1 ([I]1/IC50 ~0.02) and MATE2-K ([I]1/IC50 ~0.1) transporters in vivo. Clarithromycin was predicted to cause DDI by inhibiting P-gp-mediated efflux of trospium at the intestine ([I]2/IC50 of ~310) and hepatocytes ([I]3/IC50 ~1). Therefore, co-medication of oral clarithromycin was expected to result in an increase in oral absorption and hepatic clearance of trospium but not changes in distribution volume.
In healthy subjects, oral trospium is slowly (MAT ~10 h) and poorly (F ~10 %) absorbed from the jejunum and cecum/ascending colon, widely distributed into the body (Vss = 5 - 6 l/kg) and slowly eliminated (t1/2 = 9 - 10 h) majorly via renal glomerular filtration and tubular secretion (CLR ~500 ml/min). After co-medication of clarithromycin (inhibitor of P-gp), on the contrary to our IVIVE prediction, we found a non-expected but significant expansion of the shallow and deep distribution spaces for trospium by ~27 %. A single dose administration of trospium with co-medication of ranitidine (inhibitor of OCT1) resulted in no effect on the intestinal absorption of trospium. But the renal clearance of trospium decreased slightly (15 %) but significantly.
Intravenously administered trospium (2 mg TC) might be a suitable probe drug to evaluate the effects of a P-gp inhibitor on distribution of a drug. Oral trospium chloride can be selected for DDI studies with new chemical entities (NCE) with predicted inhibitory potential on OCT1 and P-gp and which are available after oral absorption along the small intestine and in the cecum/ascending colon. Another kind of application of trospium chloride might be pharmacogenomics studies in subjects with functionally relevant polymorphisms of P-gp and OCT1 or in patients with suspected transport failure due to intestinal diseases. The function of the efflux transporters MATE1 and MATE2-K in the PTC of the kidneys can be well assessed with the probe drug trospium by measuring its renal clearance.
Bei der Entwicklung der hier beschriebenen Prothese mit medial-lateral asymmetrischen Gelenkflächen und damit gegebenen naturnahen Funktionen wurden Antworten auf folgende Fragen gesucht: 1) Welche funktionellen Eigenschaften hat das natürliche Tibiofemoralgelenk und welche Bedeutung hat dabei die medial-laterale Asymmetrie? 2) Welche funktionellen Eigenschaften des natürlichen Knies werden durch die gegenwärtigen Knieendoprothesen beeinträchtigt bzw. zerstört? 3) Welche Funktionsdefizite könnten von einer Prothese mit naturnaher Gelenkgeometrie ausgeglichen werden? 4) Welche Probleme werden durch den künstlichen Gelenkersatz erzeugt und wie können diese minimiert werden? 5) Wie erfolgreich ist eine solche Prothese im klinischen Einsatz? Das Roll-Gleit-Verhalten des natürlichen Kniegelenkes beruht auf der besonderen Gestaltung der Gelenkflächen. Die tibiale Gelenkfläche ist im lateralen Kompartiment sagittal konvex geformt, der Krümmungsmittelpunkt der femoralen Gelenkfläche gegenüber der tibialen ist nach posterior verschoben und die Gelenkkontakte liegen transversal auf den Abhängen des Höckers der tibialen Gelenkfläche. Die neue Knieendoprothese wurde nach diesem kinematischen Modell konstruiert. Das natürliche Roll-Gleit-Verhalten dieser Prothese konnte in umfangreichen Untersuchungen nachgewiesen werden. Eine Beweglichkeit von 0° bis 90° Beuge erreichen postoperativ nur 60% der Patienten. Konventionelle Knieendoprothesen bilden die natürliche Kinematik nur unzureichend ab, zu einem großen Teil wird die Mechanosensorik im Tibiofemoralgelenk zerstört. Das Gehen mit der konventionellen Prothese muss neu erlernt werden, meist ist eine Gehhilfe erforderlich. Eine Knieendoprothese mit natürlichem Roll-Gleit-Verhalten stellt die mechanische Funktion des Kniegelenkes wieder her. Zur Kompensation der fehlenden Mechanosensorik können gelernte Programmschleifen des muskulären Systems wieder abgerufen werden. Das Gehen mit der neuen Prothese muss nicht neu erlernt werden. Die Langzeiterfolge von Knieendoprothesen werden durch Polyethylenverschleiß und aseptische Lockerungen beeinträchtigt. Das Verschleißproblem wird mit der ÆQUOS™ Knieendoprothese durch das überwiegende Rollen in der Standphase verringert, die tribologischen Untersuchungen zeigen gute Ergebnisse. Das natürliche Roll-Gleit-Verhalten verteilt die kritischen Spannungen auf einen großen Bereich des Tibia-Inlays und verhindert so ein vorzeitiges Totalversagen. Aus der natürlichen Oberflächengestalt des Kniegelenkes wurde ein geometrisches Modell des dazugehörigen Viergelenkes entwickelt. Dieses Viergelenk wurde auf das Roll-Gleit-Verhalten im Knie angepasst. Das Viergelenk stellt für jeden Beugewinkel eine kinematisch stabile Position ein. Mit diesem Modell wurde ein Implantatsystem für das Knie konstruiert und gefertigt. Im Rahmen der medizinischen Zulassung wurden Verschleißuntersuchungen und FEM-Berechnungen erstellt, deren Ergebnisse wieder in die Konstruktion und Fertigung eingingen. Über die Ausführung der Viergelenke im sagittalen und im frontalen Schnitt stabilisiert sich das Implantat selbstständig ausschließlich über die Oberflächengeometrie. Ambitioniertes Ziel ist dabei die möglichst vollständige Wiederherstellung eines hohen Bewegungsbereiches, der die mechanisch stabile Hocke, das Aufstehen ohne Gehhilfen, Radfahren usw. einschließt. Dies geht weit über das konventionelle Ziel einer „nahezu normalen" Gelenkfunktion mit Gewährleistung eines schmerzfreien Ganges hinaus. Die ÆQUOS™-Knieendoprothese hat das CE-Zertifikat nach ISO 13485 und 93/42 EWG erhalten und ist somit als Medizinprodukt zugelassen. Die ÆQUOS™-Knieendoprothese wurde seit September 2003 bereits 160-mal erfolgreich implantiert. Diese Implantationen zeigten auch in vivo die erwartet guten Ergebnisse.
Ausgewählte Lyrik
(2019)
Introduction: Antiseptics are used for the prophylaxis of infections of acute wounds and for the treatment of critically colonized chronic wounds as well as localized infections of acute and chronic wounds. If an antiseptic with too much tissue toxicity and/or too little efficacy is used, the wound healing can be delayed.
Objective: The aim was to compare the irritation potency of frequently used wound antiseptics by using the hen's egg test on the chorioallantoic membrane (HET-CAM). Additionally, the influence of antiphlogistic active additives which might increase the tolerability was examined. To allow a more extensive comparison, antiseptics classified as obsolete such as hydrogen peroxide, creams on PVP- iodine base, silver sulfadiazine, chlorhexidine and nitrofural as well as the non-antiseptic wound treatment agents dexpanthenol and hemoglobin spray were also examined.
Method: The HET-CAM was used as a semi-in-vivo method to test the tolerability of wound antiseptics to tissues by observing the reactions that occur in the blood vessels of the highly vascularized CAM such as hemorrhage, lysis and coagulation. The irritation score (IS) was calculated and differentiated in 4 ranges according to Spielmann (1991).
Results: The vascular injuries of the CAM were considered as an indirect indicator of the tolerability. It is accepted that agents with no or low irritation potential on the CAM are to be preferred in the clinical practice if they are clinically effective.
Severe CAM reaction was observed after short-term application of octenidine based wound gel (active ingredient octenidine 0.05%) (IS: 10.3) and chlorhexidine digluconate 0.5% solution (IS: 9.5). Moderate reaction was observed for the combination of octenidine 0.05% in aqueous solution with panthenol 1.34% and allantoin 0.2% (IS: 8.7), hydrogen peroxide 1.5% in aqueous solution (IS: 6.1) and hydrogen peroxide 0.5% solution (IS: 5.5). Slight reaction was observed for hydrogen peroxide 1.5% solution in combination with sodium thiocyanate 0.698% (IS: 2.6), sodium thiocyanate 0.698% solution (IS: 2.1) and Dermacyn® (active ingredient NaOCl/HOCl each 0.004) (IS: 1.2). Polihexanide 0.04% in Ringer solution (IS: 0.9), Polihexanide 0.05% in Lipofundin, Granulox® (active agent hemoglobin 10%) (IS: 0) and dexpanthenol 5% solution (IS: 0) showed no reaction. In the long-term observation (24 hours after application), Dermacyn® showed the best results (59% of irritation remained alive after 24 hours). The addition of dexpanthenol and allantoin reduced the irritability only slightly, whereas the decrease of IS of hydrogen peroxide by addition of sodium thiocyanate was almost significant (p 0.0596).
Conclusion: It is suggested that agents with no or low irritation potential on the CAM are to be preferred in the clinical practice if they are clinically effective. It is suggested that further in vivo and in vitro studies are to be undertaken with these agents.
Solely regarding local tolerability, polihexanide and hypochlorite are the antiseptic agents of choice of the tested preparations. The wound oxygenizer hemoglobin spray is tolerated without irritation as well as the negative control 0.9% NaCl solution. Because of their other disadvantages in conjunction with their irritability, the outdated cream formulations on basis of silver sulfadiazine, PVP- iodine, chlorhexidine and nitrofural cannot be recommended for wound antisepsis.
Es erfolgte die retrospektive Analyse von 259 Patienten mit primärem Urothelkarzinom der Harnblase hinsichtlich ihres Rezidivverhaltens. Von 159 oberflächlichen Urothelkarzinomen fanden sich bei der Nachresektion 12,6% Residualtumoren. Das bedeutet, dass 87,4% der Patienten nach der Primärresektion als R0 reseziert anzusehen waren. 99,4% der 159 Patienten konnten nach bis zu vier Resektionen als tumorfrei betrachtet werden. Bei einem Patienten war nur durch eine Zystektomie Tumorfreiheit erreichbar. In der vorliegenden Arbeit wurde zwischen Residualtumoren, Narbenrezidiven und Neotumoren unterschieden. Alle Patienten sind mittels Weißlichtresektion behandelt worden. Sowohl die Residualtumorrate als auch die Rate der frühen Neotumoren mit 9,8% lag deutlich unter den Angaben in der Literatur. Somit konnten die Patienten mit oberflächlichen Urothelkarzinomen mittels der Weißlichtresektion effektiv und sicher therapiert werden. Neue Verfahren müssen sich an diesen Ergebnissen messen lassen.
Hintergrund: LOX-1, ein Rezeptor für oxidiertes Low-Density Lipoprotein, wird von Endothelzellen, Makrophagen, vaskulären glatten Muskelzellen und anderen Zellen exprimiert. Seine Expression kann durch oxidiertes LDL (oxLDL), Angiotensin II, inflammatorische Zytokine (zum Beispiel Tumornekrose-Faktor alpha), Scherkräfte am Endothel und andere Faktoren induziert werden. LOX-1 ist bei der Entstehung von oxidativem Stress und der endothelialen Dysfunktion beteiligt und trägt vermutlich zur Instabilität von atherosklerotischen Plaques bei, was bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit zum akuten Koronarsyndrom führen kann. Material und Methoden: Untersucht wurden Atherektomieproben von 37 Patienten (Alter 62,5 ± 9,7 Jahre, Body-Mass-Index 28,6 ± 5,3 kg/m2), die sich zwischen Juli 2001 und April 2005 wegen Brustschmerzen/Angina pectoris einer medizinisch indizierten Koronarangiographie mit in gleicher Sitzung durchgeführter Direktionaler koronarer Atherektomie (DCA) in der Klinik für Innere Medizin B der Universitätsmedizin Greifswald unterzogen hatten. Die in der DCA gewonnenen Atherektomieproben wurden sofort in flüssigem Stickstoff schockgefroren, am Kryotom (Leica C19) ohne aufzutauen geschnitten (Schnittdicke 5 Mikrometer) und mit Hämatoxylin/Eosin (H.E.), Ölrot O (für Lipide), Elastica-van Gieson (für Kollagen) und von-Kossa (für Verkalkungen) gefärbt. Die LOX-1 Expression wurde durch ein Immunfluoreszenz-Verfahren mit einem polyklonalen Kaninchenantikörper, der gegen die Aminosäuren 143 bis 273 des humanen LOX-1 Proteins gerichtet war, und einem FITC-markierten Sekundärantikörper nach dem ELISA-Prinzip (Enzyme-linked immunosorbent Assay) nachgewiesen. Die digitalen Aufnahmen wurden mit Corel PHOTO-PAINT 12, Scion Image und SigmaPlot 11 analysiert. Die LOX-1 Signalintensitäten wurden mit dem in der Koronarangiographie ermittelten Stenosegrad der betreffenden Plaques, dem Lipidgehalt in der Plaque und anderen Patientenparametern (z.B. Vorliegen eines akuten Koronarsyndroms) verglichen. Zur statistischen Analyse wurde der Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman bestimmt und der Mann-Whitney-Rank-Test durchgeführt. Ergebnisse: Die LOX-1 Expression korrelierte mit dem Lipidgehalt der humanen koronaren Atherektomieproben, jedoch im Mittel statistisch nicht signifikant (p=0,056). Im Trend war die LOX-1 Expression in den Proben von Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom (n=11), bei Männern (n=26) und Rauchern (n=15) höher und in Patienten, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer einnahmen (zum Beispiel Simvastatin), niedriger (n=16). Keine Korrelationen fanden sich zwischen LOX-1 Expression und Stenosegrad, Plaquelokalisation, Alter, Body-Mass-Index, Arterieller Hypertonie (n=31), Diabetes mellitus Typ II (n=9) und Dyslipoproteinämie (n=32). Schlussfolgerungen: Die LOX-1 Expression in atherosklerotischen Plaques ist positiv mit dem Lipidgehalt der Plaques assoziiert und ist im Trend höher in Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom. Eine hohe LOX-1 Expression in atherosklerotischen Plaques könnte zu deren Instabilität somit zum Auftreten eines akuten Koronarsyndroms beitragen. Die Senkung des LDL-Angebots in der Arterienwand und Wege zur Plaquestabilisierung bei manifester Atherosklerose bleiben wichtigste Therapieziele.
