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Das bisherige Wissen über den Einfluss von pharmazeutischen Hilfsstoffen auf die Funktion von Arzneistofftransportern ist insbesondere für die pharmakokinetisch bedeutsame Gruppe der Aufnahmetransporter sehr beschränkt. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten in vitro Untersuchungen liefern umfangreiche und systematische Daten zu inhibitorischen Effekten von häufig verwendeten pharmazeutischen Hilfsstoffen auf die Transportfunktion der in vielen pharmakologisch bedeutsamen Geweben exprimierten organic cation transporter (OCT) 1-3 sowie H+/peptide cotransporter (PEPT) 1/2. Für viele dieser pharmakokinetisch-relevanten Aufnahmetransporter sind es die erstmals beschriebenen Interaktionen mit pharmazeutischen Hilfsstoffen.
Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass der pharmazeutische Hilfsstoff Cremophor® EL (CrEL) neben der bereits bekannten Hemmung von Phase-I-Metabolismus und Effluxtransport auch die zelluläre Aufnahme von Arzneistoffen beeinflusst, wie am klinisch relevanten Beispiel des Doxorubicin dargestellt wurde. Hierbei beeinflusste der genannte Hilfsstoff die zelluläre Akkumulation von Doxorubicin über die Aufnahmetransporter organic anion transporting polypeptide (OATP) 1A2 sowie OCT1, OCT2 und OCT3 in artifiziellen Zellmodellen und zeigte sich zudem auf funktioneller Ebene anhand einer erheblich veränderten Zytotoxizität in MDA-MB-231 Brustkrebszellen. Auf diesem Wege könnten pharmazeutische Hilfsstoffe zusammen mit Transporter-Polymorphismen wie beispielsweise für OATP1A2, deren Rolle für Doxorubicin in dieser Arbeit auch untersucht wurde, für unaufgeklärte Veränderungen sowie Variabilität der Pharmakokinetik, Effektivität und Sicherheit von Arzneistoffen verantwortlich sein.
Die spezifische Normalisierung von in vitro Transportdaten auf den Transportproteingehalt anstelle des Gesamtproteingehaltes kann dabei zur erheblichen Verbesserung der Beurteilung von Transportaktivitäten einzelner Transportproteine sowie deren Beteiligung am Transportprozess eines Arzneistoffes beitragen, wie für die Aufnahme von Doxorubicin und der damit assozierten Zytotoxizität über die OATP1A2-Varianten gezeigt werden konnte.
In der durchgeführten in vivo Studie zeigten sich durch CrEL hervorgerufene Veränderungen in der systemischen Pharmakokinetik sowie noch weit drastischere Auswirkungen auf die Akkumulation des Modellarzneistoffes Clarithromycin (CLA) am Wirkort in der Lunge. Die Hemmung des Cytochrom P450 (CYP) 3A-Metabolismus und des multidrug resistance protein 1 (ABCB1)-vermittelten Effluxtransportes in Leber, Nieren und alveolären Makrophagen konnte hierbei als möglicher Mechanismus für die erhöhte Exposition von CLA im Blutplasma und in den bronchoalveolären Lavage-Zellen identifiziert werden. Allerdings ist die Interpretation von derartigen in vivo-Befunden aufgrund des komplexen und zum Teil simultan ablaufenden Wechselspiels von zahlreichen Aufnahme- und Effluxtransportern sowie von Metabolisierungsenzymen nicht eindeutig konklusiv.
Derartiges Wissen zur Interaktion pharmazeutischer Hilfsstoffe mit pharmakologisch bedeutsamen Enzymen und Transportern kann dazu beitragen, gewünschte Wirkungen zu verstärken sowie unerwünschte Effekte zu minimieren. Das Zusammenspiel der Einflüsse von pharmazeutischen Hilfsstoffen auf Metabolismus, Efflux und Aufnahme kann somit sowohl zu synergistischen als auch zu antagonistischen Effekten auf die Absorption, Verteilung und Elimination eines Arzneistoffes führen. Weiterhin sollte berücksichtigt werden, dass viele Erkrankungsbilder sowie Polymorbidität nicht selten die Therapie mit mehreren Arzneimitteln erfordern, welches auch mit einem erhöhten Risiko für Arzneistoff-Hilfsstoff-Interaktionen verbunden ist.
Die Erkenntnisse dieser Arbeit zum Einfluss von häufig verwendeten Hilfsstoffen auf die Funktion von Arzneistofftransportern unterstreichen, dass von den zunächst als pharmakologisch inert eingestuften Substanzen in Arzneimitteln durchaus pharmakokinetische Effekte ausgehen können.
Dieses Wissen sollte insbesondere bei der präklinischen Entwicklung von Arzneistoffen berücksichtigt werden. Andernfalls drohen möglicherweise Fehlinterpretationen, wenn neue Entwicklungskandidaten in Anwesenheit von pharmazeutischen Hilfsstoffen (z.B. zur Verbesserung der Löslichkeit) auf ihre Affinität zu Metabolisierungsenzymen und Transportern geprüft werden.
Neben der etablierten Anwendung als pharmazeutischer Hilfsstoff rückt in der letzten Zeit auch vermehrt die Nutzung von beispielsweise Cyclodextrinen wie Hydroxypropyl-β-cyclodextrin als Wirkstoff zur Behandlung von Krankheiten wie Krebs oder Arteriosklerose in den Fokus der Forschung. Weitere Untersuchungen zum Einfluss von pharmazeutischen Hilfsstoffen und deren Potential zur Interaktion mit Arzneistoffen, der Optimierung bestehender Therapien sowie möglicher Anwendungen als Wirkstoff sollten im Fokus künftiger in vitro und in vivo Studien stehen.
Der globale Rückgang der Artenvielfalt, verursacht durch das intensive Eingreifen des Menschen in die Ökosysteme, zählt zu den großen Herausforderungen der kommenden Jahrzehnte, nicht zuletzt im Interesse des Menschen, dessen Existenz dadurch zunehmend bedroht wird. Auch Wälder sind von dieser Entwicklung betroffen. In Deutschland über Jahrhunderte zu Forsten umgebildet, die vorwiegend der Holzproduktion dienten, führte dies zu monotonen Strukturen, in denen natürliche Elemente wie Totholz nicht den notwendigen Platz haben, um die zahlreichen davon abhängigen Arten zu versorgen. Derzeit findet jedoch – ausgelöst durch wissenschaftliche Befunde – ein gesellschaftliches Umdenken statt, das natürliche Waldelemente vermehrt in Wirtschaftswälder integrieren möchte.
Vor dem Hintergrund der sich durch diese Entwicklungen abzeichnenden Veränderung der Wälder wurde nun erstmals für das deutsche Bundesland Bayern flächenrepräsentativ untersucht, wie die Bevölkerung dieser Veränderung gegenübersteht, und wie die kulturellen Ökosystemleistungen von Wäldern, also die Beiträge des Ökosytems Wald für das menschliche Wohlergehen, wahrgenommen und beurteilt werden. Im Vordergrund standen dabei das natürliche Erbe und die Erholung. Dazu wurde eine repräsentative Online-Befragung mit 2473 Probanden durchgeführt, in die zwei leicht modifizierte Choice Experimente eingebunden wurden. Mit ihrer Hilfe sollten nicht nur die Präferenzen für bestimmte Waldzustände und Maßnahmen zur Sicherung der Artenvielfalt aufgedeckt, sondern auch festgestellt werden, welche Trade-offs zwischen ihren gesellschaftlichen, ökologischen und ökonomischen Folgen bestehen. Auch die Einstellung der Befragten gegenüber der Natur allgemein, und Totholz speziell, war Gegenstand der Studie. Zudem wurde über Reisekostenmodelle versucht, die Erholungsleistung der bayerischen Wälder zu bemessen, um sie in Relation zu den anderen Leistungen zu setzen.
Es zeigte sich, dass die Einstellung der bayerischen Bevölkerung gegenüber der Natur und vor allem gegenüber Totholz überwiegend positiv ist, auch wenn unterschiedliche Formen der Umwelteinstellung identifiziert werden konnten. In den Präferenzanalysen ergaben sich positive Zahlungsbereitschaften für solche Waldnaturschutzprogramme, die zu einer Verbesserung der Habitatverfügbarkeit für gefährdete Arten in allen Wäldern, nicht nur in einzelnen Schutzgebieten führen würden. Dabei sind ebenfalls Unterschiede zwischen verschiedenen Waldmanagementstrategien, sowie zwischen bestimmten sozio-demographischen Subgruppen festzustellen. Darüber hinaus konnte ein hoher Wert der Erholungsleistung der bayerischen Wälder ermittelt werden, der sich nicht wesentlich verändern würde, wenn mehr natürliche Strukturen zugelassen werden. Somit wäre diese kulturelle Ökosystemleistung auch weiterhin gewährleistet, vorausgesetzt, dass keine Extremzustände angestrebt werden. Aus Sicht der Forstpraxis und des Naturschutzes ist von besonderem Interesse, dass die Trade-offs, welche zwischen der Gesellschaft und diesen beiden Akteursgruppen bestehen, allen drei Seiten zugute kommen können.