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Fragestellung: Die organerhaltende Nierentumorchirurgie des nicht metastasierten Nierenzellkarzinoms wird der radikalen Tumornephrektomie insbesondere bei elektiver Indikation, d. h. bei intakter kontralateraler Niere, kontrovers gegenüber gestellt. Diese retrospektiv angefertigte Langzeitstudie soll die Effektivität und Sicherheit der Nierenteilresektion anhand von tumorspezifischem Überleben und Lokalrezidivrate sowie die postoperative Entwicklung der Nierenfunktion unter Berücksichtigung einer elektiven oder imperativen Operationsindikation untersuchen. Gleichzeitig dienen die Ergebnisse der Qualitätskontrolle für die Klinik für Urologie der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald. Patienten und Methode: Von 134 Patienten, die zwischen 1983 und 2003 organerhaltend wegen eines Nierenzellkarzinoms operiert worden sind (101 elektiv, 33 imperativ bei Einzelniere, bilateralen Tumoren oder Niereninsuffizienz) werden 115 Patienten nachbeobachtet (mittlere Nachbeobachtungszeit 69 Monate). Neben tumor- und patientenbezogenen Daten werden das postoperative Überleben, Tumorrezidive und die Gasamtnierenfunktion erfasst. Ergebnisse: Die tumorspezifische 5-Jahres-Überlebensrate beträgt für die elektive Indikation 94,3% und für die imperative Indikation 86,3%. Bei 5,6% der Patienten der elektiven Gruppe wird ein Lokalrezidiv diagnostiziert, während 20% der imperativen Gruppe von einem solchen betroffen sind. Für das papilläre Nierenzellkarzinom ergibt sich keine signifikante Häufung von Lokalrezidiven oder eine schlechtere Prognose. Die präoperative Nierenfunktion unterscheidet sich selektionsbedingt bei beiden Indikationen. In der elektiven Gruppe ist zwar 5 Jahre postoperativ ein signifikanter Anstieg des Serumkreatinins zu verzeichnen, jedoch bleiben die Werte innerhalb des Normbereiches. Die Nierenfunktion der imperativen Gruppe ist bereits präoperativ vermindert und zeigt im Verlauf keine signifikante Verschlechterung. Schlussfolgerung: Das Langzeitüberleben nach organerhaltender Nierentumorchirurgie entspricht dem nach radikaler Tumornephrektomie. Zum Schutz des Nierenparenchyms und somit zum Erhalt von Lebensqualität für den Patienten muss die Nierenteilresektion bei resezierbarem Tumor als Standardtherapie angesehen werden.
Background: Robotic-assisted laparoscopy (RAL) is being widely accepted in the field of urology as a replacement for conventional laparoscopy (CL). Nevertheless, the process of its integration in clinical routines has been rather spontaneous. Objective: To determine the prevalence of robotic systems (RS) in urological clinics in Germany, Austria and Switzerland, the acceptance of RAL among urologists as a replacement for CL and its current use for 25 different urological indications. Materials and Methods: To elucidate the practice patterns of RAL, a survey at hospitals in Germany, Austria and Switzerland was conducted. All surgically active urology departments in Germany (303), Austria (37) and Switzerland (84) received a questionnaire with questions related to the one-year period prior to the survey. Results: The response rate was 63%. Among the participants, 43% were universities, 45% were tertiary care centres, and 8% were secondary care hospitals. A total of 60 RS (Germany 35, Austria 8, Switzerland 17) were available, and the majority (68%) were operated under public ownership. The perception of RAL and the anticipated superiority of RAL significantly differed between robotic and non-robotic surgeons. For only two urologic indications were more than 50% of the procedures performed using RAL: pyeloplasty (58%) and transperitoneal radical prostatectomy (75%). On average, 35% of robotic surgeons and only 14% of non-robotic surgeons anticipated RAL superiority in some of the 25 indications. Conclusions: This survey provides a detailed insight into RAL implementation in Germany, Austria and Switzerland. RAL is currently limited to a few urological indications with a small number of high-volume robotic centres. These results might suggest that a saturation of clinics using RS has been achieved but that the existing robotic capacities are being utilized ineffectively. The possible reasons for this finding are discussed, and certain strategies to solve these problems are offered.
Androgenrezeptor-unabhängige Induktion der Apoptose in Prostatakarzinomzellen durch Enzalutamid
(2021)
Enzalutamid ist ein neuartiges Antiandrogen und wird nach Versagen der klassischen Androgenentzugstherapie beim metastasierten sowie nichtmetastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom seit seiner Zulassung 2012 erfolgreich eingesetzt. Der Wirkmechanismus beruht hierbei laut Hersteller auf einer überlegenen Affinität des Wirkstoffs zum Androgenrezeptor (AR), welcher somit in der Bindung von Androgenen, der nachfolgenden Translokation in den Nukleus und der Transkription AR-assoziierter Gene gehindert wird. Letztlich erfolgt hierdurch die Induktion der Apoptose in den Zellen des Prostatakarzinoms.
In dieser Arbeit wurde die Auswirkung von Enzalutamid auf Prostatakarzinomzellen mit unterschiedlichem AR-Status auf zellulärer und molekularer Ebene in vitro untersucht. Initial erfolgte die Bestimmung der IC50 von Enzalutamid für AR-positive LNCaP- und PC-3-AR-Zellen sowie AR-negative PC-3-Zellen, wobei eine wachstumsinhibierende Wirkung für alle untersuchten Zelllinien durch das Medikament festgestellt werden konnte. In anschließenden Experimenten konnten apoptotische Chromatinfragmentierung mittels TUNEL-Assay, typische Zellkernveränderungen mittels DAPI-Färbung und Fluoreszenzmikroskopie sowie Apoptose-assoziierte Veränderung der Protein-Expressionsniveaus von p53, Bcl-2 und Bax per Western Blot in den genannten Zelllinien unter Enzalutamid festgestellt werden. In Zusammenschau wurden die Resultate als eindeutiger Nachweis des programmierten Zelltods gewertet.
Die Ergebnisse konnten somit eine potente Wirkung von Enzalutamid in der Anwendung über die bloße AR-Blockade hinaus zeigen und auf alternative zelluläre Targets des Medikaments im Rahmen einer möglichen Polypharmakologie hinweisen (e.g. NF-kB-Signalweg, HSP oder andere Steroidrezeptoren). Somit ist zukünftig potenziell auch eine Anwendung von Enzalutamid und möglicherweise anderen neuartigen Antiandrogenen in weiteren Tumorentitäten denkbar und sollte in zukünftigen Studien fortgesetzt eruiert werden.
Abirateron ist ein selektiver CYP17A1-Inhibitor und hemmt die Synthese von Steroiden wie Testosteron und Dihydrotestosteron. Molekulare Analysen an unserem PCa Zellkultur-Modell zeigten, dass Abirateron eine Hemmung der Androgen-Rezeptor(AR)-Aktivität bewirkte, die sowohl durch eine unterdrückte Expression des AR selbst als auch durch die Suppression AR-assoziierter Hitzeschock-Proteine (HSP) vermittelt wurde. Von besonderer Bedeutung waren die Analysen der AR-negativen Zelllinie PC-3 deren Proliferation unerwartet ebenso durch Abirateron gehemmt wurde. Diese Beobachtung ließ weitere, AR-unabhängige Wirkmechanismen von Abirateron vermuten. So konnte gezeigt werden, dass Abirateron die Expression von Survivin unterdrückt, möglicherweise durch die Hemmung des Survivin-Bindungspartners HSP90, was eine AR-unabhängige Reduktion der Zellzahl zur Folge hätte. Ein weiterer durch Abirateron regulierter Faktor ist die microRNA miR-1. Diese als Tumorsuppressor charakterisierte miR wurde in Gegenwart von Abirateron induziert und kann unabhängig von der Steroid-Synthese-Hemmung das Wachstum der PCa-Zellen reduzieren. Die Analyse apoptotischer Mechanismen zeigte zudem die Induktion der pro-apoptotischen Faktoren p53, HSP60 und p21, was ebenfalls auf eine antiproliferative Abirateron-Wirkung unabhängig von AR-Signalwegen hinweist. In der Gesamtheit zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass Abirateron nicht nur ein Inhibitor der Androgensynthese ist, sondern auch auf davon unabhängige Signal- und Effektorkaskaden wirken kann, welche zu einer Reduktion des Zellwachstums führen. Abirateron ist ein äußerst wirksames Mittel zur Therapie des CRPC. Diese Effektivität liegt möglicherweise in den vielfältigen Wirkmechanismen begründet und könnte die Applikation von Abirateron auch in frühen PCa-Stadien sinnvoll erscheinen lassen.
Introduction: Multiparametric MRI (mpMRI) and MRI targeted biopsies (MRtb) are a new standard in prostate cancer (PCa) screening and diagnosis. Guidelines already include this approach for patients at risk. We aimed to gather information from German urologists about their knowledge, routine use, and attitude toward mpMRI and consecutive biopsy methods. Materials and Methods: An anonymous online questionnaire was sent via Survey Monkey to the members of the German Society of Urology (DGU). Statistical analyses were performed using SPSS version 25.0. Results: 496 members with a median age of 48.6 years (±11.7) participated in the survey. The majority rated mpMRI of the prostate as a very useful diagnostic tool (72.7%). MRtb of the prostate was considered as very advantageous (71.5%). MpMRI was used by 95.9%, and 83.2% also recommended MRtb predominantly in clinical institutions. For targeted biopsy, MRI-ultrasound fusion biopsy was clearly favored (75.8%). MpMRI was mostly used in patients with previously negative biopsy (90.9%) and in patients under active surveillance (60.9%). Arguments against the use of prostate mpMRI are costs (84.9%) and/or lack of sufficient radiological infrastructure (17.4%). Conclusion: Our data illustrate the meanwhile high acceptance and clinical use of the prostate mpMRI and MRtb in Germany.
Abstract
Type 1 diabetes mellitus (T1DM) represents one of the most common chronic diseases in childhood. It is associated with high morbidity and mortality rates due to metabolic dysregulation, immunosuppressive effects, and a predisposition to fungal infections. Candidiasis is a severe infection and its prevalence has increased throughout the last decades. We report the case of a 19‐year‐old female patient admitted to our intensive care unit with T1DM and Candida infection associated with severe metabolic acidosis. In the absence of response to high dose catecholamine cardiovascular therapy and the presence of severe metabolic acidosis, a CytoSorb cartridge was implemented into the extracorporeal dialysis circuit resulting in a stabilization of hemodynamics accompanied by a tremendous decrease in vasopressor requirements, control of the hyperinflammatory response, as well as a resolution of metabolic acidosis and regeneration of renal function. Treatment with CytoSorb was safe and feasible without technical problems. Notably, this is the first case description reporting on the effects of CytoSorb in a patient with Candida infection as part of T1DM.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Ergebnisse einer deutschlandweiten, schriftlichen Befragung aller im DGU verzeichneten urologischen Einrichtungen (320) analysiert. Aus den zurückgesandten Fragebögen konnten gültige Daten von 197 Kliniken erhoben werden (Responserrate 63%). Erfragt wurden derzeitig Behandlungsstrategien beim lokoregionären PCa insbesondere die gegenwärtigen Konzepte der rPE und der pelvinen Lymphadenektomie. Besonderes Interesse galt der zum Einsatz kommenden Ligationstechniken zum Verschluss der Hauptlymph-bahnen nach pLA. Ziel der Arbeit war es zu klären, ob es, bei eventueller Abhängigkeit der Lymphozelenhäufigkeit von der verwendeten Ligationstechnik, eine Überlegenheit der Fadenligatur gegenüber anderen Verschlusstechniken gibt. Die retropubische rPE ist die dominierende Operationsmethode und kommt in 63% der Kliniken (124) ausschließlich zum Einsatz. Nahezu alle Kliniken (95%) sind mit dem retro-pubischen Zugangsweg vertraut. Die rPE in perinealem Zugang wird an 46 Kliniken (23%) durchgeführt. Die laparoskopische Technik hat Einzug in den klinischen Alltag gehalten und findet in 38 Kliniken (19%) Verwendung. Bezüglich der laparoskopischen Zugangswege lässt sich keine bevorzugte Tendenz zwischen extraperitonealem und transperitonealem Zugang feststellen. Die große Mehrheit der Kliniken (149, 75%) führt in jedem Fall eine pLA im Rahmen einer rPE durch. Ein PSA/Gleason adaptiertes Vorgehen bei der Indikation zur pLA findet sich bei einem Viertel der Kliniken (48, 24%). Gleichzeitig kommt die pLA in der SLN-Technik nur vereinzelt zum Einsatz (12 Kliniken, 6%). Die berichtete Gesamtlymphozelenrate liegt bei 8,8% bei nur marginalen Unterschieden zwischen offener und laparoskopischer OP. Eine therapeutische Intervention ist in einem Drittel aller diagnostizierten Lymphozelen von Nöten. Als häufigste Interventionsmethode erster Wahl findet sich hier die Punktion (55%) vor Drainage (21,5%) und laparoskopischer Fensterung (14%). Erst nach erfolgloser Punktion findet als Alternative neben der Drainage (37%) auch häufiger (27%) die Instillation von Sklerosierungsmitteln Verwendung. Die Versorgung der Hauptlymphwege zeigt bei insgesamt geringen Unterschieden zwischen den verschiedenen Techniken (Faden, Clip, Koagulation) die geringste Lymphozelenrate (7,3%) nach Fadenligatur. Wegen der fehlenden statistischen Signifikanz vermag die vorliegende Arbeit keine sichere Empfehlung aussprechen. Gleichwohl kann durch die empirisch ermittelten Tendenzen, der Verschluss der Hauptlymphbahnen durch die Fadenligatur ungemein befürwortet werden.
Bei individueller Tumorprogression und Kastrationsresistenz des Prostatakarzinoms (PCa) sind der Wachstumsfaktor „Transforming growth factor-beta“ (TGF-beta), die TGF-beta-Rezeptoruntereinheiten 1 & 2 (TGF-betaR1 & TGF-betaR2) und die Homologe der Proteine SMA und MAD (Smad-Proteine) wesentliche molekulare Schalter. Ihrem Wirken werden sowohl pro- als auch antionkogene Eigenschaften zugeschrieben. Leitliniengerecht kommen beim kastrationsresistenten PCa u.a. das antiandrogene Therapeutikum Abirateron sowie die Zytostatika Cabazitaxel und Docetaxel zum Einsatz. Ein Versagen der Wirkstoffe in diesem Stadium reduziert die Überlebenswahrscheinlichkeit des Patienten drastisch. Einen möglichen Anhaltspunkt für ein Versagen der Chemotherapie liefert die vorliegende Arbeit.Untersucht wurde, inwiefern eine Inkubation mit o.g. Wirkstoffen Einfluss auf TGF-beta und Smad-Signalkaskade, und somit auf Proliferation und Progression beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom einnimmt.
Collapsin response mediator protein 2 (CRMP2) ist ein gut erforschtes Molekül,
welches in verschiedenen Geweben, wie z.B. dem zentralen Nervensystem (ZNS),
vorkommt. Es wurde bereits gezeigt, dass CRMP2 in den Semaphorin3A-Weg involviert
ist. In diesem Signalweg legen wir den Schwerpunkt auf den Redoxstatus von
CRMP2. Es bewirkt im reduzierten Zustand eine Aktivierung von Aktinpolymerisation
und -quervernetzung, mittels dem Aktin-related-Protein-Komplex (ARP 2/3-Komplex).
Diese Regulation des Zytoskeletts ermöglicht das Ausbilden von Axonen und Quervernetzungen und spielt somit eine entscheidende Rolle in der neuronalen Differenzierung.
In dieser Arbeit sollte die Rolle des CRMP2 in einem Zellmodell für neuronale
Differenzierung näher charakterisiert werden. Als Zellmodell wurden SH-SY5Y-Zellen
gewählt, eine dedifferenzierte Neuroblastomazelllinie, die sich zur Untersuchung neuronaler
Entwicklungsprozesse eignet.
Zunächst wurden initial Versuche zur Validierung einer geeigneten siRNA, für die
posttranskriptionelle Genausschaltung von CRMP2 in HeLa-Zellen, durchgeführt.
Als Kontrolle diente dabei eine unspezifische Kontroll-siRNA. Nach Validierung
wurden die Kontroll-siRNA und die CRMP2-siRNA zur Transfektion von SH-SY5Y-Zellen
eingesetzt. Zur Induktion der Differenzierung in einen Neuronen-ähnlichen Phänotyp
wurden SH-SY5Y-Zellen mit all-trans Retinsäure (RS) oder Dimethylsulfoxid
(DMSO), als Kontrolle, behandelt. Die morphologischen und biochemischen Veränderungen
auf Proteinebene zeigten, dass eine Transfektion der SH-SY5Y-Zellen mit
siCRMP2 zu einem verlängerten Phänotyp mit stärkerer Quervernetzung führt. Die
Analyse der Veränderungen auf Proteinebene mittels Westernblot ergab, dass die
Transfektion von SH-SY5Y-Zellen mit siCRMP2, im Vergleich zu Kontrolle-
siRNA-transfizierten Zellen, zu einer Zunahme von Molecules interacting with
CasL (MICAL1), sowie zu einer Abnahme von cytoplasmic FMR1-interacting protein1
(CyFip1) führte. Beide Proteine sind Bestandteil des Semaphorin3A-Signalweges und
somit ebenfalls an der neuronalen Differenzierung beteiligt. Auch eine Beeinflussung
der Proteine Aktin und Tubulin, zwei Komponenten des Zytoskeletts, konnte nachgewiesen.
Die Transfektion von siCRMP2 führte zu einer Zunahme der Aktin- und Tubulinproteinmengen,
im Vergleich zu den siKontrolle-transfizierten Zellen, auch wenn
diese nicht mit RS behandelt wurden.
Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war die Herstellung eines Plasmides zur Expression
eines Proteins mit Redoxsensorfunktion in eukarytotischen Zellen. Mit diesem lässt
sich in vivo die Verteilung von Glutathion ermitteln. Hierfür wurde die Sequenz, welche
das Grx1-roGFP2-Protein kodiert in den Expressionsvektor pExpress eingebracht.
Die Sequenzierung der Basenabfolge im Abgleich mit der Referenzsequenz
von Tobias Dick, zeigte eine 100%ige Übereinstimmung. Die Transfektion dieses
Sensors im Zellmodell war im zeitlichen Rahmen dieser Arbeit nicht mehr möglich und
wird Bestandteil zukünftiger Forschungsarbeiten sein.