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Bisher sind Teildarstellungen der Mundgesundheit bei Kindern im Alter von 5 – 6 Jahren entstanden. Daher wird im Rahmen des Forschungsverbundes Community Medicine der Ernst- Moritz- Arndt Universität Greifswald eine komplexe repräsentative Erhebung, die sich mit dem Gesundheitszustand in der 1. Dentition befasst, durchgeführt. Die gesetzlich vorgeschriebene medizinische Eingangsuntersuchung wird für den Schuljahrgang 1995 der Stadt Greifswald mit einer zahnmedizinischen Querschnittsstudie an 521 Kindern im Durchschnittsalter von 5,9 Jahren kombiniert. Als wesentliche Mundgesundheitsparameter in der Milchgebissphase werden angesehen: - Kariesprävalenz - Kariessanierungsgrad - Zahnverlustrate - Plaquebefall und Gingivazustand - Dysgnathien einschließlich definierter Dysgnathiesymptome - Orofaziale Dysfunktionen und Parafunktionen Es bestehen Beziehungen zwischen der Gebissmorphologie einerseits und der Weichteilfunktion und Sprachlautbildung andererseits. Eine erhöhte Kariesintensität läst sich im engstehenden, lückenlosen und dysgnathen Milchgebiss nachweisen. Das engstehende Milchgebiss stellt sich als Hochrisikogruppe hinsichtlich der Dysgnathieprävalenz und der kieferorthopädischen Behandlungsbedürftigkeit dar. Die Diskrepanz zwischen notwendigen und tatsächlich durchgeführten kieferorthopädischen Frühbehandlungen ist groß und der Sanierungsgrad der Milchgebisskaries ist schlecht.
Hintergrund: Die Intima-Media-Dicke der A. carotis communis (cIMT) ist als Biomarker für asymptomatische Atherosklerose bekannt und mit sowohl Gesamt- aus auch kardiovaskulärer (CV) Mortalität assoziiert. Eine größere cIMT wird von einem kompensatorischen Anstieg des Lumendurchmessers der Aa. carotides communes (LD) begleitet. Es ist nicht geklärt, welcher der beiden Parameter mehr Informationen zur Mortalität liefert.
Methoden und Ergebnisse: Es wurden 2.751 Studienteilnehmer eingeschlossen (Alter: Median 53 Jahre, 52% weiblich). In der Nachverfolgungszeit im Median von 14,9 Jahren (12,8 – 16,5 Jahre) starben 506 Teilnehmer. In einer Ausgangsuntersuchung wurden cIMT und LD mittels Ultraschalluntersuchung vermessen. Mithilfe multivariabler Cox-Regressionsmodelle wurden cIMT, LD, LD adjustiert auf cIMT (LD + cIMT) und das LD/cIMT-Verhältnis mit CV-Morta-lität und Nicht-CV-Mortalität verglichen. Die Modelle wurden mittels Akaike-Informationskri-terium (AIC) eingestuft. Die Vorhersagekraft der Modelle zur Mortalität wurde mit Harrell’s-C-Statistik verglichen.
Ein Anstieg des LD um einen Millimeter war mit einer größeren Gesamt-Mortalität assoziiert (HR 1,29; 95%-Konfidenzintervall [KI] 1,14 – 1,45; p < 0,01) und blieb nach Adjustierung auf cIMT signifikant (HR: 1,26; 95%-KI: 1,11 – 1,42; p < 0,01). Ein gleicher Anstieg der cIMT war mit einem erhöhten Risiko für Gesamtmortalität verbunden (HR: 1,73; 95%-KI: 1,09 – 2,75). Das LD/cIMT-Verhältnis und die Gesamtmortalität waren nicht assoziiert. Der LD zeigte bezüglich Gesamtmortalität das niedrigste AIC und verbesserte deren Vorhersage im Vergleich mit dem Null-Modell (p = 0,01). Verglichen mit dem LD lieferte die cIMT eine schwächere Vorhersagekraft der Gesamtmortalität.
Schlussfolgerung: In dieser großen populationsbasierten Studie liefert der LD mehr Informationen zur Gesamtmortalität als die cIMT.
Streptococcus pneumoniae, more commonly known as the pneumococcus, is a Gram-positive bacterium colonizing the human upper respiratory tract as a commensal. However, these apparently harmless bacteria have also a high virulence potential and are known as the etiologic agent of respiratory and life-threatening invasive diseases. Dissemination of pneumococci from the nasopharynx into the lungs or bloodstream leads to community-acquired pneumonia, septicaemia and meningitis. Pneumococcal diseases are treated with antibiotics and prevented with polysaccharide-based vaccines. However, due to the increase of antibiotic resistance and limitations of the current vaccines, the burden of diseases remains high. Interactions of pneumococci with soluble host proteins or cellular receptors are crucial for adherence, colonization, transmigration of host barriers and immune evasion. The pneumococcal surface-exposed proteins are the main players involved in this host-pathogen interaction. Therefore, combating pneumococcal transmission and infections has emphasized the need for a new generation of immunogenic and highly protective pneumococcal vaccines, based on surface-exposed adhesins virtually expressed by all pneumococcal strains and serotypes. The genomic analysis of S. pneumoniae strains helped to identify pneumococcal virulence factors such as pili, PsrP and PavB, which have been demonstrated to interact with human proteins playing an important role during the pathogenic process of pneumococci, and are currently considered as new potential vaccine candidates against S. pneumoniae. A subclass of pneumococcal strains produces pili that are encoded by the pathogenicity islet pilus islet-1 (rlrA islet) and/or the pilus islet-2. Both types of pili are implicated in bacterial adherence to host cells. A further pathogenicity islet encoded protein is PsrP. The presence of the psrP-secY2A2 islet correlated positively with the ability of pneumococci to cause invasive pneumococcal diseases. Recent studies indicated that PsrP is a protective adhesin interacting with keratin 10 on lung epithelial cells. In this study, the genomic loci of the pneumococcal virulence factors pili, PsrP and PavB were molecularly analyzed and used as molecular markers for molecular epidemiology studies of S. pneumoniae. The genotyping results obtained here showed the impact of the PCV7 immunization of children, started in July 2006, on the distribution of these pneumococcal virulence factors among clinical isolates in Germany. These findings gave more insights into the role of pili, PsrP and PavB in pneumococcal pathogenesis and may strongly support the idea of including these pneumococcal constituents in a broad coverage protein-based vaccine against pneumococcal infections produced by invasive serotypes in the future. The mature PavB protein contains a variable number of repetitive sequences referred to as the Streptococcal Surface Repeats (SSURE). PavB has been demonstrated to interact with fibronectin and plasminogen in a dose-dependent manner and it was identified as a surface-exposed adhesin with immunogenic properties, which contributes to pneumococcal colonization and respiratory airways infections. The complete molecular analysis performed here for PavB, allowed to know more accurately its structure and to estimate the real number of SSURE units in different pneumococcal strains. With these findings, a new primary sequence-based structural model was constructed for the PavB protein and its SSURE domain, and, at least for TIGR4, the complete pavB gene and PavB protein sequences with five SSURE units was reported in the GenBank database of the NCBI website. Due to its immediate neighborhood on the pneumococcal genome with the tcs08 genes, PavB is likely linked with this pneumococcal TCS. Here, a significant reduction of the PavB protein expression was observed in delta-tcs08-mutant strains, which may strongly suggest that the TCS08 does play a role in pneumococcal virulence and metabolisme, as further observed in growth behaviour experiments carried out with the TCS08-deficient mutants, cultured in chemically defined medium. Despite several studies suggest that the molecular mechanism underlying the bacterial signal transduction is very sophisticated, the majority of reports in prokaryotic TCS, including those for S. pneumoniae, are still focused in single cognate pairs. The pneumococcal genome encodes 14 TCSs and an orphan response regulator. It is obvious that TCS pathways are often arranged into complex circuits with extensive cross-regulation at a variety of levels, thereby endowing cells with the ability to perform sophisticated information processing tasks. This study established also the experimental and molecular bases for the construction of a comprehensive genome-wide interaction map of the complex TCS pathways for its application in the gene regulation of pneumococcal virulence factors.
Die vorliegende kumulative Promotionsarbeit basiert auf drei Originalmanuskripten, die am Ende der Arbeit eingebunden sind. Arterielle Hypertonie ist eine der häufigsten Erkrankungen bei Erwachsenen in Deutschland und ein wichtiger Prädiktor für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAAS) nimmt bei der Blutdruckregulation sowie bei der Aufrechterhaltung des Wasser- und Elektrolythaushalts eine Schlüsselrolle ein. Das RAAS kann durch verschiedene Ursachen gestört werden und dadurch zum Auslöser einer arteriellen Hypertonie werden. So weisen Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus (PAL) eine vom RAAS autonome, erhöhte Aldosteronproduktion auf. PAL wird im Großteil der Fälle durch Aldosteron-produzierende Adenome in der Nebenniere bzw. uni- oder bilaterale Hyperplasie der Nebennieren verursacht. Man vermutet, dass der PAL die häufigste Form der sekundären Hypertonie ist. Die exakte Prävalenz des PAL ist allerdings unbekannt. Als Screeningtest wird der Aldosteron-Renin-Quotient (ARR) empfohlen, der einen relativen Aldosteronüberschuss im Vergleich zum Renin anzeigen kann. Die in diversen Studien ermittelten ARR Grenzwerte für das PAL Screening unterscheiden sich deutlich. Diese Grenzwerte wurden überwiegend anhand von Vergleichen des ARR von Patienten mit und ohne PAL ermittelt. Eine andere Möglichkeit um zwischen einem physiologischen und pathophysiologischen ARR zu unterscheiden liefern Referenzbereiche. Ziel der ersten Analyse war es Referenzwerte für den ARR aber auch die Plasma Aldosteronkonzentration (PAC) sowie die Plasma Reninkonzentration (PRC) zu ermitteln. Aldosteron nimmt auch bei der Pathogenese weiterer kardiovaskulärer Erkrankungen eine bedeutende Rolle ein, da es prooxidative, proinflammatorische und profibrotische Effekte ausübt. Die exakten Mechanismen die diesen Effekten unterliegen, sind bisher nur teilweise geklärt. Ziel der vorgestellten Studie war es herauszufinden, ob die PAC oder der ARR in einer großen Studie mit Probanden aus der Hintergrundsbevölkerung mit einer eingeschränkten flussvermittelten Vasodilatation (FMD) einhergehen. Neben der Vielzahl an Studien die Effekte des RAAS auf das kardiovaskuläre System beschreiben, mehren sich in den letzten Jahren Untersuchungen, die den Einfluss des RAAS auf den Metabolismus analysieren. Das RAAS wird dabei im Zusammenhang mit pathologischen Veränderungen des Glukosemetabolismus, des Fettstoffwechsels und der Insulinresistenz gesehen. Das Metabolische Syndrom (MetS) bezeichnet das gemeinsame Auftreten von multiplen metabolischen Veränderungen. Zur Definition des MetS werden die Faktoren viszerale Adipositas, erhöhter Blutzucker, erhöhte Triglyceride, erniedrigtes HDL-Cholesterol sowie erhöhter Blutdruck herangezogen. Bei Vorliegen von mindestens drei dieser Komponenten kann ein MetS festgestellt werden. Ziel der vorgestellten Analyse war es die Assoziation zwischen der PAC und dem MetS sowie seinen Einzelkomponenten in zwei großen deutschen Studien zu prüfen. Die der Arbeit zugrundeliegenden Daten stammen aus der ersten Follow-up Untersuchung der Study of Health in Pomerania (SHIP-1). Die Assoziation zwischen der PAC und dem MetS wurde in SHIP-1 und dem F4 Survey der Kooperativen Gesundheitsforschung in der Region Augsburg (KORA F4) analysiert. Die Referenzwerte für die PAC, PRC und den ARR wurden in einer Population bestehend aus 1347 Probanden ermittelt. Es wurden geschlechts- und altersgruppenspezifische (25-54 Jahre und 55-74 Jahre) Referenzwerte berechnet. Der Zusammenhang zwischen der PAC bzw. dem ARR und der FMD in der SHIP-1 Studie wurde anhand der Daten von 972 Probanden im Alter zwischen 25 und 88 Jahren geprüft. Es wurde ein inverser Zusammenhang zwischen dem ARR und der FMD bei Probanden beobachtet. Der Zusammenhang zwischen der PAC und dem MetS wurde in SHIP-1 anhand der Daten von 2830 Probanden und in KORA F4 anhand der Daten von 2901 Probanden geprüft. Sowohl in SHIP-1 als auch in KORA F4 wurden Zusammenhänge zwischen der PAC und dem MetS sowie Fettstoffwechselstörungen detektiert. Eine hohe PAC war mit erhöhten Odds Ratios für ein MetS, niedriges HDL-Cholesterol und erhöhte Triglyceride assoziiert. Zusammenfassend bekräftigen die durchgeführten Analysen die Hypothese, dass Störungen des RAAS mit pathophysiologischen kardiovaskulären und metabolischen Veränderungen in der Allgemeinbevölkerung einhergehen.
Prediction of high caries increment in adults – a 5-year longitudinal study from North-East Germany
(2013)
The aim of this study is to develop an easily applicable prediction model for high coronal caries increment in adults (20-79 years) from a representative sample (N=2,565) to identify a high risk-group for specific caries prevention. The data from SHIP-0 (1997-2001) and the 5-year follow-up SHIP-1 (2002-2006) is used for analyses. The oral health examination was conducted according to WHO criteria [1997]. The drop-out analysis reveals that drop-outs are significantly older, have a lower school education, are more frequently current smokers, but have a better self-perception of their teeth. The majority of the study-population (76%) has caries incidence in this 5-year period. Caries increment shows a polarized distribution, as the high caries increment group (≥9 surfaces in half-mouth, 11.4% of the sample) comprise 40% of the total increment. The variables male gender, age ≥40 years, lower school education or lower income, current smoking, pain-associated dental visit, baseline caries experience and a non-satisfying self-perception of teeth show a statistically significant influence on high caries increment. The prediction model allows a fair to good prediction on an epidemiological level for men (AUC=0.75). The factors smoking, school education and pain-associated visit only have a significant impact on the prediction of high caries increment in men. Due to very high caries prevalence and increment a population-based prevention in adults should be optimized first, before risk-group specific preventive programmes might be implemented.
Aiming at the goal of individualized medicine, this dissertation develops a generic methodology to individualize risk factors and phenotypes via metabolomic data from the urine. As metabolomic data can be seen as a holistic representation of the metabolism of an organism at certain time point, metabolomic data contain not only information about current life-style factors like diet and smoking but also about latent genetic traits. Utilizing this integrative attribute, the dissertation delivers a metric for biological age (the metabolic age score) which was shown to be informative beyond chronological age in three independent samples. It was associated with a broad range of age-related comorbidities in two large population-based cohorts, predicted independently of classical risk factors mortality and, moreover, it predicted weight loss subsequently to bariatric surgery in a small sample of heavily obese individuals.
Subsequently to this work, the dissertation built a definitional framework justifying the procedure underlying the metabolic age score, delivering a general framework for the construction of individualized phenotypes and thereby an operationalization of individualization in statistical terms. Conceptualizing individualization of the process of differentiation of individuals showing the same phenotype despite different underlying biological traits, it was shown formally that the prediction error of a statistical model approximating a phenotype is always informative about the underlying biology beyond the phenotype if the predictors fulfill certain statistical requirements. Thus, the prediction error facilitates the meaningful differentiation of individuals showing the same phenotype. The definitional framework presented here is not restricted to any kind of data and is therefore applicable to a broad range of medical research questions.
However, when utilizing metabolomic data, technical factors, data-preprocessing, pre-analytic features introduce unwanted variance into the statistical modeling. Thus, it is unclear whether predictive models like the metabolic age score are stable enough for clinical application. The third part of this doctoral thesis provided two statistical criteria to decide which normalization method to remove the dilution variance from urinary metabolome data performs best in terms of erroneous variance introduced by the different methods, aiding the minimization of biological irrelevant variance in metabolomic analyses.
In conclusion, this doctoral thesis developed a general, applicable, definitional framework for the construction of individualized phenotypes and demonstrated the value of the methodology for clinical phenotypes on metabolomic data, improving on the way the statistical treatment of urinary data regarding the dilution correction.
Type 2 diabetes mellitus is one of the most challenging health problems for the next decades. The impact of type 2 diabetes mellitus on health care systems is largely driven by the increasing prevalence, the management of the disease and subsequent comorbidities, even in people with prediabetes or undiagnosed type 2 diabetes mellitus. An early detection of high risk groups is necessary to identify and modify risk factors such as obesity, physical inactivity or cigarette smoking which showed regional disparities in their distribution within a country. This leads to the assumption that there might be regional disparities regarding the prevalence and incidence of type 2 diabetes mellitus as well. For Germany as for other countries, comparable data on possible regional disparities in the prevalence and incidence of type 2 diabetes mellitus are missing. The aim of the present dissertation is to estimate the prevalence and incidence of type 2 diabetes mellitus on regional level within Germany, and to estimate the smoking prevalence as a modifiable risk factor in individuals with type 2 diabetes mellitus using data from the Diabetes Collaborative Research of Epidemiologic Studies consortium (DIAB CORE) within the Competence Net Diabetes in Germany. Well comparable data of five regional studies and one nationwide reference study are included: the Study of Health in Pomerania (SHIP); the Cardiovascular Disease, Living and Ageing in Halle Study (CARLA); the Dortmund Health Study (DHS); the Heinz Nixdorf Recall Study (HNR); the Cooperative Health Research in the Region of Augsburg Study (KORA); and the German National Health Interview and Examination Survey 1998 (GNHIES 98). First, the prevalence of type 2 diabetes mellitus was estimated. Data from five regional population-based studies and one nationwide study conducted between 1997 and 2006 with participants aged 45 to 74 years were analyzed. Type 2 diabetes mellitus prevalence estimates based on self-reports (standardized to the German population for the regional studies, reference date 2007/12/31) were compared. Of 11,688 participants of the regional studies, 1,008 had a known type 2 diabetes mellitus, corresponding to a prevalence of 8.6% (95% confidence interval [CI] 8.1% 9.1%). The standardized prevalence was highest in the East with 12.0% (95% CI 10.3% 13.7%) and lowest in the South of Germany with 5.8% (95% CI 4.9% 6.7%).Second, the incidence of type 2 diabetes mellitus was estimated. Data from participants (baseline age 45 to 74 years) from five regional population-based studies were included. The incidence rates per 1,000 person-years (95% CI) and the cumulative incidence (95% CI) from regional studies were directly standardized to the German population (reference date 2007/12/31) and weighted by inverse probability weights for losses to follow-up. Of 8,787 participants, 521 (5.9%) developed type 2 diabetes mellitus corresponding to an incidence rate of 11.8 per 1,000 person-years (95% CI 10.8 12.9). The incidence of known type 2 diabetes mellitus showed regional disparities within Germany. The incidence was highest in the East and lowest in the South of Germany with 16.9 (95% CI 13.3 21.8) vs. 9.0 (95% CI 7.4 11.1) per 1,000 person-years, respectively. Third, the smoking prevalence in participants aged 20 to 79 years with type 2 diabetes mellitus in the regional SHIP and the nationwide GNHIES 98 was estimated. Prevalence estimates of cigarette smoking were calculated using weights reflecting the European adult population (reference date 2005/12/31). The overall prevalence of current smoking was lower among participants with type 2 diabetes mellitus than among participants without type 2 diabetes mellitus (17.3% vs. 38.0% in SHIP and 24.7% vs. 32.1% in GNHIES 98). In both studies, the prevalence of current smoking was highest in men aged 20 to 39 years, in particular among men with type 2 diabetes mellitus. To conclude, considerable disparities in prevalence and incidence of type 2 diabetes mellitus indicate the need for interventions on the regional level within Germany. Former smoking was more prevalent among both men and women with type 2 diabetes mellitus in comparison to current and non-smoking. This finding probably reflects behavioural changes secondary to the disease onset and medical counselling. The finding that men aged 20 to 39 years with type 2 diabetes mellitus were more often current smokers than men without type 2 diabetes mellitus underpins the importance of smoking as one of the main modifiable risk factors for type 2 diabetes mellitus.
In der vorliegenden Arbeit wurden Zusammenhänge zwischen Sexualhormonen/SHBG und einem breiten Spektrum kardiovaskulärer Risikofaktoren, Krankheiten und Mortalität in einer gesunden weiblichen Allgemeinbevölkerung in Nordostdeutschland untersucht. Krankheiten des Herz-Kreislaufsystems sind die häufigste Todesursache bei Frauen weltweit. Risikofaktoren für kardiovaskuläre Krankheiten schließen den Typ 2 Diabetes mellitus, Übergewicht, Hypertonie und Fettstoffwechselstörungen ein. Das gemeinsame Auftreten von definierten, multiplen und metabolischen Veränderungen wird als das Metabolische Syndrom bezeichnet. Zusätzlich weisen subklinische Veränderungen des kardiovaskulären Systems auf ein erhöhtes Risiko für klinisch manifestierte, kardiovaskuläre Krankheiten hin. Es wurden Daten der populationsbasierten longitudinalen Study of Health in Pomerania herangezogen und rund 2000 Frauen im Alter zwischen 20 und 79 Jahren analysiert. Um die Assoziation zwischen Sexualhormonen und kardiovaskulären Risikofaktoren sowie Mortalität zu untersuchen, wurden verschiedene multivariable Regressionsmodelle verwendet. Die Ergebnisse zeigen, dass die untersuchten Sexualhormone/SHBG mit verschiedenen klinischen Korrelaten wie zum Beispiel BMI, Blutdruck oder Lipoproteinen in Beziehung stehen. Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass SHBG, unabhängig von relevanten Kofaktoren, mit prävalentem und inzidentem Metabolischem Syndrom sowie prävalentem Typ 2 Diabetes mellitus assoziiert ist. Es wurde kein unabhängiger Zusammenhang zwischen Sexualhormonen/SHBG mit inzidenten subklinischen oder klinischen kardiovaskulären Krankheiten oder der Mortalität gefunden. Die meisten dargestellten Ergebnisse bestätigen frühere internationale Studien und erweitern sie um den Aspekt der großen weiblichen Studienstichprobe. Für die zukünftige Forschung wäre es von großem Interesse, das prädiktive Potential von SHBG als Biomarker des Metabolischen Syndroms in anderen populationsbasierten bzw. patientenbasierten Studien zu bestätigen, um somit neue Biomarker für kardiovaskuläre Krankheiten zu etablieren. Zusammenfassend bekräftigen die durchgeführten Analysen die Hypothese, dass zunehmende Androgenisierung der Frau mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergeht.
Psychiatric disorders are highly heritable. But the underlying molecular mechanisms are largely unknown or not understood. For many disorders, candidate genes have been proposed which are biologically driven or based on large GWAS studies. In this work different approaches were shown to investigate the impact of genetic risk factors for major psychiatric disorders in the general population. These genetic risk variants include single nucleotide polymorphisms associated with schizophrenia or major depression and were analyzed using the whole-genome information in polygenic scores or candidate marker analysis in GxE studies. Genetic data from SHIP-0 and SHIP-TREND have been used to calculate a polygenic risk score for schizophrenia. Here, the association between this genetic score and brain alterations is shown in three independent samples (SHIP-2, SHIP-TREND and BIG) which revealed no hint of a common genetic basis for schizophrenia and brain structure. These results are in line with other studies that also failed to find a genetic overlap. The same polygenic scores had been used in a PHEWAS analysis in SHIP-0 where an inverse association to migraine was found. This association could be attributed to the NMDA receptor activation via D-serine at the glutamatergic synapse. To assess the impact of environmental factors on the path from genes to phenotype, gene-environment interactions were applied. A significant interaction could be observed between rs7305115 (TPH2) and rs25531 (5-HTTLPR) and childhood abuse on current depression score in SHIP-LEGEND and SHIP-TREND. In summary, genetic variants associated with major psychiatric disorders can exhibit pleiotropic effects on common phenotypes in the general population.