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Zusammenfassung Hintergrund: Es wurde die Wertigkeit der Duktoskopie bei sekretorischen Mammaerkrankungen hinsichtlich des Erkennens intraduktaler AuffĂ€lligkeiten im Vergleich zur Standarddiagnostik bestimmt und nach einer effektiven Kombination dieser Verfahren gesucht. Material und Methoden: 97 Frauen wurden vor gezielter Milchgangsexstirpation duktoskopiert. Histologische Ergebnisse wurden mit den Befunden aller diagnostischen Verfahren verglichen. AnschlieĂend wurden SensitivitĂ€t, SpezifitĂ€t und Effizienz fĂŒr die Einzelverfahren berechnet. FĂŒr 12 Patientinnen, bei denen alle diagnostischen Methoden zum Einsatz kamen, wurden diese Parameter ebenfalls fĂŒr alle möglichen Kombinationen der verschiedenen diagnostischen Methoden berechnet. Ergebnisse: Bei den Einzelverfahren erreichte die Mammasonografie die höchste SensitivitĂ€t (64,1%) und Effizienz (64,0%). Die höchste SpezifitĂ€t wurde fĂŒr die Mammografie mit 100% berechnet. Die Duktoskopie erreichte eine SensitivitĂ€t von 53,2%, eine SpezifitĂ€t von 60,0% und eine Effizienz von 55,1%. Bei den Patientinnen, bei denen alle Untersuchungen durchgefĂŒhrt wurden, erzielten mit 80,0% die Zweier-Kombinationen Duktoskopie + Mammasonografie und Duktoskopie + Galaktografie die höchste SensitivitĂ€t. Eine SpezifitĂ€t von 100% wurde bereits mit der Mammografie, dem MRT und der Duktoskopie als Einzelverfahren erreicht. Die höchste Effizienz erreichte mit 75% die Duktoskopie als Einzelverfahren. Schlussfolgerung: Die Duktoskopie nimmt einen hohen Stellenwert in der Diagnostik intraduktaler LĂ€sionen und sekretorischer Mammaerkrankungen ein. Bei den Patientinnen, die mit allen Methoden untersucht wurden, war die Duktoskopie die effizienteste Methode zur Erkennung intraduktaler LĂ€sionen.
Klinische Studien haben gezeigt, dass Heparin das Ăberleben von Karzinompatienten unabhĂ€ngig von seiner antikoagulatorischen Wirkung verlĂ€ngern konnte. Aufgrund seiner Eigenschaften wie die stark negative Ladung ist eine Interaktion mit vielen MolekĂŒlen möglich. Zytokine, zumeist positiv geladen, spielen eine wichtige Rolle im Tumormikromilieu. Sie können die Proliferation, die Invasion sowie das Ăberleben von Tumorzellen fördern. Die Tumorprogression wird bspw. durch die Zytokine IL-8, RANTES, MCP-1 und HGF verstĂ€rkt. FĂŒr diese MolekĂŒle ist eine Bindung bzw. Interaktion mit Heparin beschrieben. Ebenfalls werden IL-8, RANTES und MCP-1 vermehrt von endometrialen Adenokarzinomzellen sezerniert, wohingegen HGF vorwiegend von Stromazellen freigesetzt wird. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Heparin auf die Spontanproliferation, Zytokinsekretion und Invasion von humanen endometrialen Adenokarzinomzelllinien untersucht. Die fĂŒnf unterschiedlich differenzierten humanen endometrialen Adenokarzinomzelllinien AN3 CA, ECC-1, HEC-1-A, KLE sowie RL95-2 wurden mit verschiedenen Dosen unfraktioniertem Heparin inkubiert. Es erfolgte die Bestimmung der relativen Zellzahl mit Hilfe des VitalitĂ€tsassays CellTiterBlueÂź, der Zytokinsekretion mittels ELISA sowie der Zytokinexpression mithilfe der real-time RT-PCR. Ebenfalls wurde der Einfluss von verschiedenen niedermolekularen Heparinen und Fondaparinux auf die Zytokinsekretion mittels ELISA untersucht. Des Weiteren wurde das Invasionsverhalten der Zelllinien gegenĂŒber Heparin und Zytokinen im Invasionsassay ermittelt. Der Einfluss von TNF alpha, IL-6 und Heparin auf die HGF-mRNA in endometrialen Stromazellen wurde mittels real time RT- PCR bestimmt. Die Experimente wurden meist sowohl unter Normoxie (21 % Sauerstoff) als auch unter Hypoxie (1 % Sauerstoff) durchgefĂŒhrt. Heparin hat einen geringen Einfluss auf die Spontanproliferation, der abhĂ€ngig von der Zelllinie, Heparinkonzentration sowie Dauer der Inkubationszeit war. Ebenfalls beeinflusste es die Zytokinsekretion auf Protein- und Genebene zelllinien- sowie zytokinspezifisch. Bei RL95-2, HEC-1-A und AN3 CA kam es zu einer dosisabhĂ€ngigen Hochregulation der RANTES Sekretion, wohingegen bei KLE eine Abnahme der MCP-1 und IL-8-Sekretion schon bei der geringsten Dosis nachweisbar war. Diese Effekte waren sowohl unter Normoxie als auch Hypoxie gleichermaĂen nachweisbar. Die niedermolekularen Heparine sowie Fondaparinux beeinflussten ebenfalls die Zytokinsekretion. In AbhĂ€ngigkeit von der jeweiligen Zelllinie, der verwendeten Dosis und der Sauerstoffkonzentration zeigte sich eine Hoch-, eine Herunterregulation oder gar keine Beeinflussung des entsprechenden Zytokins. HGF erhöhte die InvasivitĂ€t von KLE sowie unter Hypoxie von HEC-1-A. Die Kombination von HGF und Heparin erhöhte die Anzahl der invadierten Zellen bei HEC-1-A und RL95-2 im Vergleich zu unbehandelten Zellen. TNF alpha und IL-6 konnten die HGF-Sekretion in endometrialen Stromazellen teilweise erhöhen, wohingegen Heparin alleine keinen Einfluss hatte. Dahingegen konnte Heparin den durch TNF alpha und IL-6 erhöhten HGF mRNA-Gehalt in endometrialen Stromazellen auf das Ausgangsniveau wieder absenken. Heparin konnte sowohl die Spontanproliferation, die Zytokinsekretion und die InvasivitĂ€t endometrialer Adenokarzinomzelllinien zelllinienspezifisch modulieren. Ebenfalls konnte es den mRNA-Gehalt endometrialer Stromazellen regulieren. Dadurch kann Heparin das Tumormikromilieu beeinflussen und so in wichtige Prozesse der Karzinogenese wie Wachstum sowie Metastasierung eingreifen. Da dem umliegende Gewebe wie karzinomassoziierte Fibroblasten und Makrophagen eine wesentliche Rolle in der Tumorprogression zukommt, mĂŒssen weitere Untersuchungen in Kokulturexperimenten erfolgen, um die Bedeutung von Heparin auf das Tumormikromilieu besser zu verstehen. Diese Beobachtung zeigt die FĂ€higkeit Heparins neben seiner Rolle als Antikoagulanz in wichtige Prozesse der Tumorinitiation und âprogression einzugreifen und macht somit seine Anwendung in weiteren Gebieten neben der Antikoagulation vorstellbar.
In der vorliegenden Arbeit wurde anhand der Krankenunterlage von 241 Patientinnen retrospektiv untersucht, inwieweit die bei prĂ€operativ vorgenommener diagnostischer Abrasio erhobenen Befunde mit den endgĂŒltigen Ergebnissen beim Endometriumkarzinom im Zeitraum von 1998 und 2010 miteinander korrelieren.
Die vorliegende Dissertation stellt eine soziologische, historische und gesellschaftspolitische Studie dar, die die Biographien von 735 Promotionen der UniversitĂ€ts-Frauenklinik Greifswald aus dem Zeitraum 1867 bis 1989 auswertet. Die Arbeit befasst sich mit den in den Dissertationen enthaltenen LebenslĂ€ufen und weniger mit deren wissenschaftlichen Inhalten oder dem wissenschaftlichen Profil des Instituts.Es konnte gezeigt werden, dass sich im zeitlichen Verlauf von 122 Jahren neben den historischen Entwicklungen auĂerhalb der UniversitĂ€t auch strukturelle VerĂ€nderungen innerhalb der FakultĂ€t auf die Doktorandenzahlen auswirkten. Der Effekt geschichtlicher Ereignisse lieĂ sich besonders gut am Beispiel der zwei Weltkriege rekonstruieren. Die Umwandlung eines Teils der medizinischen FakultĂ€t in eine militĂ€rmedizinische Sektion im Jahr 1955 fĂŒhrte beispielsweise zur Stagnation der Doktorandenzahlen. Ein weiterer Faktor stellte die EinfĂŒhrung des Diploms fĂŒr Mediziner im Jahr 1967 dar. Aus den Untersuchungen zu den Ordinarien der UniversitĂ€ts-Frauenklinik Greifswald lĂ€sst sich zusammenfassend sagen, dass neben der Dauer der Amtszeit auch die Forschungsmotivation des Klinikdirektors maĂgebend fĂŒr die Zahl der Promovenden war. Durch eine vergleichende Darstellung der Promotions- und Diplomzahlen aus der Frauenklinik mit den Daten aus der Klinik fĂŒr Innere Medizin war es auĂerdem möglich, die vorliegenden Ergebnisse als gĂŒltige historische Quelle zu verifizieren. Eine Rekonstruktion der Forschungsakzente der Direktoren anhand der Promotionstitel erwies sich als nicht möglich. Die Auswertung der inhaltlichen Schwerpunkte der Dissertationen zeigte einen deutlichen Fokus auf die Gebiete âSchwangerschaft und Geburtshilfeâ (ca. 46%) und âTumorenâ (ca. 20%), die gleichzeitig auch die gröĂten Bereiche dieses Faches bilden. Anhand des sich Ă€ndernden Anteils weiblicher Promovenden an der UniversitĂ€ts-Frauenklinik konnten wichtige Eckdaten im Rahmen der Emanzipation der Frau rekonstruiert werden. Um die AllgemeingĂŒltigkeit der Daten zu beweisen wurden die Zahlen fĂŒr den Untersuchungszeitraum mit dem Anteil der weiblichen Promovenden an der Medizinischen Klinik, an der Kinderklinik und mit dem Anteil weiblicher Studierender an der UniversitĂ€t Greifswald verglichen. Insgesamt konnte herausgearbeitet werden, dass die steigende Promovendinnenzahl an der UniversitĂ€ts-Frauenklinik ab 1915 reprĂ€sentativ fĂŒr die stetige Emanzipation der Frau betrachtet werden kann. Die Ergebnisse bestĂ€tigten in diesem Zusammenhang auch die Annahme, dass die Rolle der Mutter ĂŒber eine sehr lange Zeit weniger relevant war als die des Vaters.Mit der Analyse biographischer Daten der Promotionsstudenten wurde klar erkennbar, dass sich im Untersuchungszeitraum die soziale Herkunft der Autoren stark verĂ€nderte. Im Rahmen dieser Untersuchung erwies sich auch die VerdrĂ€ngung des Anteils der Ărztekinder - stellvertretend fĂŒr die Kinder akademischer Herkunft - als aufschlussreich. Aus der Analyse des Alters bei Promotion lieĂ sich nachweisen, dass kriegsbedingt sowie durch die EinfĂŒhrung des Diploms nach 1969 die Studenten spĂ€ter promovierten und damit zum Zeitpunkt der Promotion durchschnittlich Ă€lter waren als ihre Kommilitonen in anderen Epochen. Mit den Resultaten zur Glaubenszugehörigkeit der Promovenden konnte der Nachweis erbracht werden, dass die Bedeutung der Religion mit der zunehmenden SĂ€kularisierung im Verlauf von zwölf Dekaden sank. Ăberstieg anfĂ€nglich die Anzahl an christlich-evangelischen Studenten den Anteil der christlich-katholischen Promovenden, dominierte ab 1916 die Gruppe der Studierenden, die ĂŒberhaupt keine Angabe zur Religion in ihren Biographien machten. Desweiteren nahm die RĂŒckkehr bzw. Zuwanderung katholischer Vertriebener aus den ehemaligen deutschen Siedlungsgebieten in Osteuropa nach 1945 Einfluss auf die Zahlen. Die Auswirkungen der atheistischen Politik der DDR mĂŒndeten u.a. darin, dass zwischen 1957 und 1989 99% der Doktoranden keine Aussage zu ihrer Religion trafen.Aus der Analyse der politischen Stellungsnahmen in ca. 57% der LebenslĂ€ufe lĂ€sst sich ablesen, dass Biographien in den meisten FĂ€llen nicht unabhĂ€ngig vom geschichtlichen Kontext betrachtet werden sollten. Beispielsweise stieg infolge der Einrichtung der militĂ€rmedizinischen Sektion an der UniversitĂ€t Greifswald der Anteil der Promovenden, die der KVP bzw. MMS angehörten, im Jahr 1957 sprunghaft auf 20% an. Zwischen 1958 und 1962 dominierten die MilitĂ€rĂ€rztlichen Promotionsstudenten an der UniversitĂ€ts-Frauenklinik sogar mit prozentualen Anteilen zwischen 64% und 90%. Als interessant erweisen wĂŒrde sich die Analyse der LebenslĂ€ufe einer weiteren Promovendengruppe; vorzugsweise eines nichtmedizinischen Instituts. Dabei könnten einige der vorliegenden Ergebnisse tragfĂ€hige Vergleiche mit anderen Instituten ermöglichen und als Grundlage fĂŒr weiterfĂŒhrende Studien dienen.
Im Rahmen einer multizentrischen Machbarkeitsstudie wurden 44 Patientinnen mit inoperablen Zervixkarzinomen der Stadien IIB und IIIB mit einer neoadjuvanten simultanen Radiochemotherapie behandelt. Studienziele waren die ĂberprĂŒfung der Wirksamkeit mit Bestimmung von Remissionsgrad und ârate, die Auswertung der Erreichbarkeit einer OperabilitĂ€t und die Analyse dieser Ergebnisse hinsichtlich eines verbesserten Ăberlebens. Als sekundĂ€re Ziele waren die Erfassung der unerwĂŒnschten Nebenwirkungen unter der Therapie und der LebensqualitĂ€t definiert. Die Therapie erfolgte als perkutane Bestrahlung (1,8 Gy/d) mit einer Gesamtdosis von 50,4 Gy. Parallel dazu wurde eine Chemotherapie, bestehend aus drei Zyklen der Zytostatikakombination Carboplatin (AUC 4) an Tag 1 und Ifosfamid (1,2 g/mÂČ KOF) an Tag 1 bis 3, im dreiwöchentlichen Intervall appliziert. Eingeschlossen waren 19 Frauen im Stadium IIB und 25 Frauen im Stadium IIIB. Das mediane Erkrankungsalter betrug 48,5 Jahre. In 91 % der FĂ€lle lag ein Plattenepithelkarzinom und in jeweils 4,5 % der FĂ€lle lagen Adenokarzinome bzw. adenosquamöse Karzinome vor. Insgesamt konnten 124 von 132 Chemotherapiezyklen appliziert werden. Eine Patientin erhielt keine Studientherapie und ist noch vor Therapiebeginn verstorben. Die Analyse der hĂ€matologischen ToxizitĂ€t zeigte drittgradige AnĂ€mien bei 3,2 % der Zyklen, drittgradige Leukopenien bei 7,3 % der Zyklen und dritt- bzw. viertgradige Thrombopenien bei jeweils 0,8 % der Zyklen. AnĂ€mien und Leukopenien vierten Grades wurden nicht beobachtet. Nicht-hĂ€matologische ToxizitĂ€ten waren selten (< 5 %). Es wurde bei 13 Patientinnen (31 %) eine Komplettremission und bei 27 Patientinnen (64,2 %) eine Teilremission erreicht. Daraus resultierte eine OperabilitĂ€t bei 36 Patientinnen (85,7 %), von denen 30 Patientinnen vollstĂ€ndig operiert werden konnten. Nach histopathologischer Aufarbeitung wurde bei acht Frauen (26,7 %) eine komplette Remission nachgewiesen. Im Nachbeobachtungszeitraum von median 36 Monaten (Range 5 â 95 Monate) ent-wickelten 39,5 % der Patientinnen ein Rezidiv oder eine Metastasierung. Nach zwei bzw. fĂŒnf Jahren betrug die rezidivfreie Ăberlebensrate jeweils 60,4 % und die GesamtĂŒberlebensrate betrug 70,7 % bzw. 57,7 % fĂŒr das Gesamtkollektiv. Die Patientinnen, die die Radiochemotherapie mit drei Therapiezyklen nach Studienprotokoll erhielten und vollstĂ€ndig operiert wurden, erreichten eine GesamtĂŒberlebensrate von 81,6 % bzw. 74 % nach zwei bzw. fĂŒnf Jahren.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die zytotoxischen Effekte von TRAIL und Docetaxel auf endometriale Adenokarzinomzellen unter kombinierter Stimulation stĂ€rker waren, als unter Einzelstimulation. TRAIL ist fĂŒr seine selektive Induktion von Apoptose in Tumorzellen bekannt, ohne dem normalen Gewebe zu schaden. Doch obwohl fĂŒr alle fĂŒnf untersuchten Zelllinien eine Expression der Todesrezeptoren DR4 und 5 nachgewiesen werden konnte, induzierte TRAIL allein kaum Apoptose. In Kombination mit Docetaxel, dem halbsynthetischen Analogon von Paclitaxel, zeigte sich eine gröĂere ZytotoxizitĂ€t als unter Docetaxel und TRAIL allein. Es kam zu einer signifikanten Reduktion der Zellzahl sowie zu einem Anstieg der Apoptose- und Nekroserate. Hierbei deuteten sich synergistische Wirkweisen an. Eine ursĂ€chliche VerĂ€nderung des Rezeptorprofils durch Docetaxel war nicht zu erkennen. Die Schnittstelle liegt möglicherweise auf einer anderen Ebene. Die Freisetzung der Chemokine IL-8, MCP-1 und RANTES wurde durch Docetaxel, TRAIL und besonders stark durch die Kombination von beiden stimuliert. Dies könnte sich sowohl positiv als auch negativ auf die Tumorprogression auswirken, insbesondere im inflammatorischen Kontext und in vivo. Hier wĂ€ren weitere Untersuchungen indiziert. Insgesamt unterstreichen diese Ergebnisse, dass eine Kombination von TRAIL bzw. agonistischen TRAIL-Rezeptorantikörpern mit Taxanen das Potential hat, in der Therapie von Endometriumkarzinomen eine Rolle zu spielen.