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Zahlreiche Studien konnten in den vergangenen Jahren die defizitäre chirurgische Versorgung in low- and middle-income countries belegen und den offenen Versorgungsbedarf weltweit und länderspezifisch quantifizieren. Dennoch fehlen theoretische Erklärungsmodelle für die Diskrepanz zwischen der chirurgischen Versorgungslage und ihrer gesundheitspolitischer Priorisierung. Gleichzeitig erfordern Epidemien immer häufiger weltweite gesundheitspolitische Zusammenarbeit und verstärken den Sicherheitsfokus globaler Gesundheit. Vor dem Hintergrund limitierter Ressourcen ergibt sich damit zwangsläufig eine Priorisierung sicherheitsrelevanter Gesundheitsthemen vor anderen.
Die hier vorliegende Arbeit diskutiert das politikwissenschaftliche Modell der Versicherheitlichung als theoretischen Erklärungsansatz für die untergeordnete Rolle der globalen Chirurgie. Die zentrale Fragestellung der Analyse lautet: Dient die Versicherheitlichung gemäß der Copenhagen School als Erklärungsmodell für die chirurgische Unterversorgung und ihre marginale politische Bedeutung auf der internationalen Gesundheitsagenda?
Methodisch erfolgte eine Fallstudie der Ebola-Epidemie in Sierra Leone im Jahr 2014 zur Analyse der sprachlichen und politisch-kontextuellen Strukturen.
Der epidemische Ausbruch von Ebola und der damit zwangsläufig verbundene Einsatz krankheitsspezifischer vertikaler Gesundheitsmaßnahmen schwächte die chirurgische Versorgung und deren zukünftige Entwicklung. Als wesentlicher Mechanismus sind dabei Sicherheitsbedenken wirksam geworden, die das Angebot, die Inanspruchnahme, aber auch die langfristige Weiterbildung chirurgischer Gesundheitsdienstleistungen beeinträchtigten.
Die hohe Kontagiosität von Infektionskrankheiten verbunden mit dem potenziellen Auftreten von Prävalenzgipfeln kennzeichnet das große Versicherheitlichungspotential im Vergleich zu chirurgischen Erkrankungen. Darüber hinaus stellen public health emergencies of international concern die einzige im Bereich der Gesundheit existierende Sicherheitsinstitution dar und verschaffen Infektionskrankheiten damit eine privilegierte und institutionalisierte Sicherheitsposition. Vor diesem Hintergrund fungiert das Konzept der Versicherheitlichung als theoretisches Erklärungsmodell sowohl für die marginale politische Position der globalen Chirurgie als auch für die tatsächliche chirurgische Unterversorgung.
Das primäre Ziel dieser Studie war der wissenschaftliche Qualitätsnachweis von Gefäßverschlüssen mit einem 5mm-Klammernahtgerät mit neuartigen D-Form-Klammern.
Die Messung des Berstungsdrücke stellt eine wissenschaftlich etablierte Methode zum Qualitätsnachweis von chirurgischen Verschlüssen und Anastomosen unabhängig von der Methode (Ligatur, Hochenergie-Versiegelung, Clip-Ligatur oder Klammernaht) dar. Hierzu findet sich in der medizinischen Literatur eine Vielzahl an experimentellen Versuchsaufbauten, denen allen ein ausgeprägter Untersucher-abhängiger Bias inhärent ist, da der Druck von einem Untersucher visuell erfasst wurde. Neben diesem Bias wurde bis anhin der Berstungsdruck als komplettes Aufreißen der Verschlußstelle definiert wurde, was nicht auf die chirurgische Praxis anwendbar ist.
Aus diesem Grund haben wir einen experimentellen Aufbau entwickelt, der es erlaubt, den Berstungsdruck vollautomatisch und Untersucher-unabhängig zu erfassen. Zudem wurde der Berstungsdruck nicht als komplettes Bersten der Klammernaht sondern als erstes Auftreten einer interventionspflichtigen Leckage definiert. Die so gemessenen Berstungsdrücke sind somit auf die chirurgische Praxis anwendbar.
Mit diesem in dieser Studie validierten Versuchsaufbau wurde in der Phase 2 die Berstungsdrücke von konventionelle 12mm Klammernahtgeräten mit denen von neu entwickelten 5mm Klammernahtgeräten an bovinen und porcinen Karotiden sowie an porcinen Jugularisvenen verglichen.
In Phase 1 wurden der Versuchsaufbau und die vollautomatische Erfassung des Berstungsdruckes validiert. Nach Durchtrennung von 15 Gefäßsegmenten mit insgesamt 30 Messpunkten wurde der Berstungsdruck sowohl automatisch durch das System wie auch durch 2 unabhängige Versucher visuell ermittelt. Die Analyse statistisch relevante Korrelation zwischen den automatisch ermittelten und den Untersucher-ermittelten Berstungsdrücken.
Da dieses System vollständig Computer-basiert ist, lässt sich ein individueller Untersucher-abhängiger Bias vollständig ausschließen.
In Phase 2 erfolgte die vergleichende Berstungsdruckmessung zwischen einem 5 mm-Klammernahtgerät mit neuartigen D-Form-Klammern und einem herkömmlichen 12mm messendem Klammernahtgerät mit bekannten D-Form-Klammern. Die Messung wurde an je 15 porcinen Karotiden, 15 bovinen Karotiden sowie an 15 porcinen Jugularvenen durchgeführt. Dies ergab insgesamt 90-Messpunkte pro Klammernahtgerät.
Der Vergleich der Ergebnisse der Berstungsdruckmessungen zeigt, dass kein statistisch signifikanter Unterschied der Berstungsdrücke zwischen D-Form- und B-Form-Klammernahtgeräten besteht.
Schließlich konnte in Phase 3 gezeigt werden, dass weder der bestehende intravaskuläre Druck noch eine zusätzliche Spannung einen Einfluss auf die Ergebnisse der Berstungsdruckmessungen haben.
Basierend auf diesen Ergebnissen konnte gezeigt werden, dass die neuartigen, 5mm D-Form-Klammernahtgeräte eine sichere und effektive Methode zur Gefäßdurchtrennung bieten.
Dadurch tun sich hier große Möglichkeiten zur weiteren Miniaturisierung der Zugänge in der endoskopischen Chirurgie auf.
Insbesondere in minimal-invasiven Thoraxchirurgie, bei der die Operationszugänge in den Intercostalräumen angelegt werden, kann diese Miniaturisierung zu einer weiteren Verminderung des operativen Traumas und der postoperativen Schmerzen führen.
ZUSAMMENFASSUNG
Fragestellung:
Die intraoperative Gallengangsverletzung bei laparoskopischer Cholecystektomie ist eine folgenschwere Komplikation, welche einen erheblichen Einfluss auf Lebensqualität und Lebenserwartung des betroffenen Patienten hat. Als eine der Hauptursachen wird die ungenügende Darstellung bzw. Fehlinterpretation der extrahepatischen Gallenwegsanatomie angesehen. Ein allgemein akzeptiertes Verfahren zur routinemäßigen intraoperativen Gallengangsdarstellung konnte sich bisher nicht etablieren. Der protektive Effekt einer routinemäßigen IOC wird kontrovers diskutiert und deren Einsatz wegen zahlreicher methodischer Nachteile in weiten Teilen Deutschlands nicht praktiziert. Mit der NIR-FC steht seit 2008 eine neue Untersuchungsmethode zur Verfügung, welche in ersten Studien vielversprechende Ergebnisse erzielen konnte. Bisher existieren noch wenige Daten zum Einsatz dieser Methode in der klinischen Routineversorgung, insbesondere hinsichtlich der Frage einer Vergleichbarkeit zur IOC. Ziel dieser Studie war es daher zu prüfen, wie praktikabel sich die NIR-FC im Rahmen der laparoskopischen Cholecystektomie anwenden lässt, welche Faktoren die Methode beeinflussen und welche Ergebnisse sich im direkten Vergleich zur IOC erzielen lassen.
Patienten und Methoden:
In einer prospektiven, nicht randomisierten, monozentrischen Studie wurde an 184 Patienten während der LC die Cholangiografie per NIR-FC und IOC durchgeführt. Die Darstellung intra- und extrahepatischer Gallenwege, anatomischer Normvarianten, vorhandener Gallengangskonkremente und Gallengangsleckagen wurde per Studienprotokoll erfasst und anschließend unter Berücksichtigung möglicher Einflussfaktoren wie Alter, Geschlecht, Adipositas, Zeitintervall der ICG-Applikation und Indikation zur Cholecystektomie ausgewertet.
Ergebnisse:
Die Durchführung der NIR-FC war in allen Fällen komplikationslos und benötigte signifikant weniger Zeit als die IOC. Die IOC führte in einem Fall zu einer versorgungsplichtigen Gallengangsläsion. Sonstige Leckagen an den Gallengängen oder im Gallenblasenbett waren mit beiden Methoden nicht nachweisbar. Die Darstellung der intrahepatischen Gallengänge gelang nur in Ausnahmefällen per NIR-FC, dagegen zuverlässig in der IOC. Der DC war nach Präparation des Calot-Dreiecks mit beiden Methoden gleich zuverlässig nachweisbar, bei den übrigen Strukturen DHC und DC-DHC-Konfluenz war die IOC überlegen. Beim Zeitintervall zwischen ICG-Applikation und NIR-FC zeigte sich ein Vorteil zugunsten der Gabe am OP-Tag gegenüber der Gabe am Vorabend. Die besten Ergebnisse ließen sich bei Gabe am OP-Tag nach einem Intervall von 30 Minuten erzielen. Der Faktor „Entzündung“ in der Anamnese ging mit schlechteren Ergebnissen der NIR-FC einher. Bei Patienten mit höhergradiger Adipositas (BMI ≥ 40) ließen sich vor Dissektion des Calot-Dreiecks DC und DHC signifikant schlechter nachweisen als bei nicht übergewichtigen Patienten (BMI < 30). Ein weiterer Einflußfaktor war das Geschlecht. Bei den weiblichen Patienten war der DHC vor der Dissektion signifikant häufiger darstellbar als bei den männlichen Patienten. Eine entsprechende Tendenz zeigt sich ebenso für den DC und den DC-DHC-Konfluenz. Anatomische Normvarianten waren ebenso wie Kontrastmittelaussparungen häufiger per IOC nachzuweisen.
Schlussfolgerung:
Die Methode der NIR-FC lässt sich intraoperativ einfach und sicher ohne relevanten Zeitverlust anwenden. Sie ist beliebig oft wiederholbar, ermöglicht die Gallengangsdarstellung ohne Zeitverzögerung und aus verschiedenen Blickwinkeln. Das verwendete Kontrastmedium ist praktisch nebenwirkungsfrei und pharmakologisch inaktiv. Die Identifizierung des DC nach Dissektion des Calot-Dreiecks gelingt mit gleicher Zuverlässigkeit wie bei der IOC, jedoch ohne deren invasive Risiken. Die Limitationen der Technik liegen in der begrenzten Eindringtiefe des NIR-Lichtes, was die Ergebnisse bei ausgeprägter visceraler Adipositas und Entzündungsvorgängen einschränkt. Hinsichtlich der Beurteilung der intrahepatischen Gallengänge, anatomischer Normvarianten und einer Choledocholithiasis ist die Methode technisch bedingt der IOC unterlegen. Die NIR-FC erweist sich jedoch als hilfreiches Instrument zur Identifikation der Gallengänge, insbesondere des DC, noch während der Präparation auch bei anspruchsvollem Situs. Dadurch kann mit größerer Sicherheit der critical view of safety erreicht werden. Die NIR-FC hat somit das Potenzial, bei vergleichsweise geringem Aufwand und Risiko, die Gefahr von Gallengangsverletzungen zu reduzieren. Ein routinemäßiger Einsatz im Rahmen der laparoskopischen Cholecystektomie kann daher empfohlen werden.
Die Anwendung der Polymerclips bei der Appendektomie ist sicher und effektiv. Die Ergebnisse bezüglich der Sicherheit des Appendixverschlusses und dem Auftreten von postoperativen Komplikationen sind vergleichbar mit denen der Staplergruppe. Unsere Daten zeigen deutlich, dass ein erheblicher Prozentsatz (32%) der Routine-Appendektomien für den Clipverschluss ohne Zunahme der intra- und postoperativen Komplikationen geeignet ist. Dies führt zu deutlich reduzierten Behandlungskosten. Unsere Studie unterstützt die Verwendung nicht resorbierbarer Clips in Fällen mit leichteren Entzündungen der Appendixbasis zur Reduktion von Behandlungskosten.
Einleitung: Die intravenöse Thrombolyse (IVT) in der Kombination mit der Endarteriektomie der Carotis (CEA) kommt zunehmend als Therapieoption für Patienten nach einem akuten Schlaganfall zur Anwendung. Jedoch bestehen bei einer solchen Kombinationstherapie Bedenken bezüglich eines erhöhten Risikos für lebensbedrohliche Komplikationen, wie z. B. intra- und extrakranielle Blutungen, postoperative Schlaganfälle oder sogar eines tödlichen Verlaufs. Die Morbidität und Mortalität dieser sequenziellen Kombinationstherapie wurden jedoch bisher nur an kleinen Fallgruppen analysiert und sollen deshalb nun am eigenen Patientengut überprüft werden.
Material und Methoden: Im Zeitraum vom 01.07.2005 bis 31.12.2016 wurden an einem Versorgungskrankenhaus 530 Patienten mit symptomatischen (n = 211) und asymptomatischen (n = 319) Stenosen der A. carotis interna (ACI) operiert. Zur Beantwortung der Fragestellung erfolgte ein Matching und die Einteilung geeigneter symptomatischer Patienten (NASCET > 50 %) in zwei vergleichbare Gruppen: Die Patienten der Gruppe I (n = 14) erhielten nach intravenöser Lysetherapie mit rt-PA eine Endarteriektomie. In der Gruppe II (n = 76) wurden die Patienten nach einem manifesten Schlaganfall primär operiert. Die Zeit zwischen der Lyse und der CEA lag in der Gruppe I zwischen zwei und 14 Tagen und in der Gruppe II vom Tag des Indexereignisses bis max. 14 Tage danach. Präoperativ und postoperativ erfolgte bei allen Patienten eine fachneurologische Untersuchung.
Ergebnisse: Die perioperative Todesrate betrug in der Gruppe I 7,1 % (1/14) sowie in der Gruppe II 1,3 % (1/76). Die kombinierte perioperative Schlaganfalltodesrate lag in der Gruppe I bei 7,1 % (1/14) vs. 10,5 % (8/76) in der Gruppe II. Im Gesamtkollektiv (Gruppe I und II) traten keine neurologisch bedingten Todesfälle auf.
In der Gruppe I kam es bei einem Patienten am 1. po. Tag zu einer limitierten intrakraniellen Blutung bei stationärer Neurologie, verursacht durch eine hypertensive Krise. CT-morphologisch konnte ein Infarkt ausgeschlossen werden.Das Kontroll-CT am Folgetag zeigte keine Zunahme des Blutungsareals. In der Gruppe II wurden je eine ipsilaterale intrakranielle Blutung am 14. po. Tag und im Verlauf nach acht Monaten festgestellt.
In der Gruppe I entwickelte sich zusätzlich bei einem Patienten eine nicht revisionspflichtige postoperative Nachblutung im Bereich der Wunde (7,1 %) und bei drei Patienten (21 %) eine passagere Hirnnervenirritation. In der Gruppe II wurden drei (3,9 %) relevante Nachblutungen im postoperativen Gebiet dokumentiert, die einer Revision bedurften.
Schlussfolgerungen: Die Untersuchungen am eigenen Krankengut bestätigten auch bei geringer Fallzahl die Aussage, dass eine CEA der ACI innerhalb von 14 Tagen nach einer vorausgegangenen systemischen IVT im Vergleich zu einer alleinigen Endarteriektomie bei symptomatischer Stenose nach Schlaganfall mit keiner erhöhten kombinierten perioperativen Schlaganfalltodesrate assoziiert ist. Der zeitliche Abstand zwischen der Lysetherapie und Operation hatte im eigenen Kollektiv keinen Einfluss auf die Komplikationsrate. Eine statistische Absicherung der Aussage war bei der geringen Fallzahl jedoch nicht möglich. In der Gruppe I kam es innerhalb der ersten Tage lediglich bei einem Patienten (1/14) zu einer nicht tödlichen intrakraniellen Blutungskomplikation. Spätkomplikationen im „Follow-up“ wurden im Wesentlichen auf das Fortschreiten der Arteriosklerose der hirnversorgenden Gefäße zurückgeführt. Aufgrund der begrenzten Patientenzahl wird der Aufbau eines Registers in Deutschland empfohlen. Außerdem könnte durch eine Erweiterung der Erhebungen zur gesetzlichen externen Qualitätssicherung ein aussagefähiger Datenpool auf nationaler Ebene generiert werden und dabei die Häufigkeit der schwerwiegenden Komplikationen in einem größeren Kollektiv überprüft und der optimale Zeitpunkt für die Operation statistisch abgesichert werden.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Interaktionen zwischen murinen Pankreaskarzinomzellen (6606PDA) und Makrophagen untersucht. Von zentralem Interesse war die Synthese von Zytokinen und Chemokinen durch die Tumorzellen und Makrophagen unter normoxischen respektive hypoxischen Bedingungen und deren wechselseitige Beeinflussung über das Mikromilieu des Tumors.
Das Ziel der Arbeit war es, in vitro mittels Tumorzellüberstand aus M0-Makrophagen Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) zu generieren und deren Eigenschaften mit denen von pro-inflammatorischen M1- sowie anti- inflammatorischen M2-Makrophagen zu vergleichen. Die TAM wiesen hinsichtlich ihrer iNOS- und Arginase-Aktivität sowie ihrer hohen TGF-β-Synthese Ähnlichkeit mit dem M2-Phänotyp auf. Zudem förderten TAM und M2-Makrophagen die Tumorzellproliferation. M1-Makrophagen waren durch eine hohe TNF-α-Synthese charakterisiert. Ihre Überstände zeigten allerdings keinen Einfluss auf die Proliferation der 6606PDA-Zellen.
Die Tumorzellen wiesen eine sauerstoffabhängige Synthese von Chemo- und Zytokinen auf. Unter Normoxie synthetisierten sie MCP-1, GM-CSF und TGF-β, unter Hypoxie VEGF und TGF-β. Zudem waren im Tumorzelllysat die Interleukine IL-4 und IL-10 nachweisbar, welche in der Lage sind, Makrophagen in Richtung des M2-Phänotyps zu differenzieren.
In der Histologie muriner, orthotoper Pankreaskarzinome stellten sich TAM sowohl M1- als auch M2-differenziert dar. Die M2-TAM stellten den Großteil der Makrophagen dar und waren diffus im hypoxischen Tumorstroma verteilt. Die in deutlich geringerer Anzahl vorgefundenen M1-TAM lagen konzentriert in perivaskulären Clustern sowie an der Invasionsfront der Tumoren vor, nur vereinzelt ließen sich M1-TAM im Tumorstroma darstellen. Damit befanden sich M1-TAM vorwiegend in Regionen mit vermutlich höherem Sauerstoffangebot. Die Sauerstoffabhängigkeit der Chemo- und Zytokinsynthese der Tumorzellen könnte die unterschiedliche Differenzierung und Verteilung der Makrophagensubpopulationen innerhalb der Pankreastumoren erklären.
Zu diskutieren war der Einfluss der M1- respektive M2-differenzierten TAM auf die Tumorprogression. Sowohl die M1- als auch die M2-Makrophagen scheinen in der Lage zu sein, das Tumorwachstum beziehungsweise die Metastasierung zu fördern. Dabei wurde die Wirkung der Zytokine TNF-α (M1) und TGF-β (M2) näher diskutiert:
Beide Zytokine könnten über direkte und indirekte Effekte das Tumorwachstum, die Invasivität und die Metastasierung von Pankreaskarzinomen begünstigen und sich möglicherweise gegenseitig verstärken.
Dieser Einblick in das Mikromilieu des Pankreaskarzinoms verdeutlicht die komplexen Zusammenhänge und Wechselwirkungen zwischen Makrophagen und Tumorzellen. Es zeigte sich, dass man vermutlich nicht kategorisch in „böse“, Tumorwachstum fördernde M2- und „gute“, Tumorwachstum hemmende M1-Makrophagen trennen kann. Beide Makrophagenpopulationen könnten einen wichtigen Anteil zu der Progression des Pankreaskarzinoms beitragen.
Diese Arbeit verbindet den Einfluss der 6606PDA-Zellen auf die Differenzierung von Makrophagen, über das Mikromilieu der Tumoren, mit der Verteilung verschiedener Makrophagenpopulationen innerhalb muriner Pankreastumoren. Dabei könnten unterschiedliche Sauerstoffkonzentrationen in verschiedenen Tumorarealen ursächlich für dieses Differenzierungsverhalten sein. Das Vertiefen der Erkenntnisse über Abläufe innerhalb des Tumormikromilieus und die Unterbindung dieser Prozesse könnte zukünftig neue Therapieoptionen beim Pankreaskarzinom ermöglichen.
Pankreaskarzinome zählen zu den aggressivsten Tumorentitäten, metastasieren früh und haben eine sehr schlechte Prognose. Aktuellen Untersuchungen zufolge liegt die Fünf-Jahres-Überlebensrate nach einem in kurativer Absicht durchgeführten Eingriff mit anschließender Chemotherapie bei ca. 20 bis 30 %. Bedingt durch die meist erst sehr spät einsetzenden Frühsymptome sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung jedoch nur noch 10 bis 20 % der Tumoren operabel. Chronischer Stress könnte diese Prognose zusätzlich verschlechtern.
In dieser Arbeit wurde in vivo in einem murinen, syngenen und immunkompetenten Pankreaskarzinommodell mittels magnetresonanztomographischer Bildgebung untersucht, ob sich chronischer Stress auf die Tumorprogression eines orthotop implantierten Pankreaskarzinoms bei C57BL/6-Mäusen und deren Prognose auswirkte. Die Stressquantifizierung ließ sich über die Erfassung eines Stressscores und mittels Messung von Corticosteron aus dem Serum der Mäuse eindeutig validieren. Immunhistochemisch wurde die Expression der Matrixmetalloproteinase-9 im Tumorstroma untersucht.
Die Ergebnisse zeigten ein durch Stress induziertes schnelleres Tumorwachstum mit konsekutiv schlechterer Überlebensprognose. Eine unselektive β-Rezeptoren-Blockade mittels Propranolol reduzierte die in dieser Arbeit beschriebenen negativen Auswirkungen von Stress signifikant und verlängerte das Überleben der tumortragenden Versuchstiere unter Stressbedingungen. Die immunhistochemische Aufarbeitung zeigte eine vermehrte MMP-9-Expression im Tumorstroma unter Stressbedingungen.
Die Blockade der β-Rezeptoren wäre zukünftig eine mögliche additive therapeutische Maßnahme, und erste klinisch retrospektive Kohortenstudien legen nahe, dass β-Blocker die Prognose von Tumorerkrankungen positiv beeinflussen können. Zukünftig könnte eine weitere intensive Erforschung stressassoziierter Auswirkungen und Signalkaskaden zum Verständnis und zur Weiterentwicklung dieser vielversprechenden therapeutischen Ansätze beitragen.
Im ersten Teil erfolgt ein Vergleich der postoperativen Lebensqualität der Single-Port-Cholezystektomie mit der konventionellen laparoskopischen Cholezystektomie mittels Lebensqualitätsfragebogen SF-36 und Nottingham Health Profil in prospektiver bizentrischer Studie mit 66 Patienten. Im zweiten Teil die Untersuchung der Fallzahlenentwicklung von 2008 bis 2010 nach Anwendung der Single-Port-Methode in Deutschland und Vorstellung einer Marketingstrategie zur Fallzahlensteigerung.
Sphingosin-1-phosphat beeinflusst als extrazellulärer Botenstoff eine Vielzahl verschiedener Zelltypen und damit zahlreiche biologische Prozesse. In dieser Arbeit wurde die Rolle des S1P-Signallings in murinen BMDM in vitro untersucht. Zunächst wurde das S1P-Rezeptorexpressionsprofil in proinflammatorischen, M1 polarisierten Makrophagen und anti-inflammatorischen, M2-polarisierten Makrophagen vergleichend charakterisiert. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl S1P1 als auch S1P4 in Abhängigkeit vom Polarisierungszustand der Makrophagen differentiell exprimiert werden. Daraus resultierten Unterschiede in der Wirkung von S1P auf grundlegende biologische Eigenschaften von M1- und M2-polarisierte Makrophagen. Klassisch polarisierte Makrophagen zeigten eine konzentrationsabhängige chemotaktische Migration entlang eines S1P-Gradienten. Weiterhin steigerte S1P die Sekretion von TNF-α und IL-6 in unpolarisierten und alternativ polarisierten Makrophagen. S1P begünstigte weiterhin die proinflammatorische Makrophagenaktivierung unter M1-polarisierenden Kulturbedingungen. Das Phagozytoseverhalten sowohl von M1- als auch von M2polarisierten Makrophagen bleibt dagegen von S1P in vitro unbeeinflusst. Aufgrund seiner differentiellen Expression in M1- und M2-polarisierten Makrophagen liegt die Hypothese nahe, dass der S1P4-Rezeptor ein potentielles Ziel zur gezielten pharmakologischen Beeinflussung unpolarisierter und M2-polarisierter Makrophagen ist.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von endogenem TNF-related apoptosis inducing ligand (Trail) auf die murine polymikrobielle Sepsis untersucht, weil Vorversuche ergeben hatten, dass die Applikation von exogenem Trail bei Sepsis zu einem Überlebensvorteil führt. Für die Untersuchungen wurden transgene Trail defiziente Tiere mit C57BL/6 Wildtyp Tieren verglichen. Die Colon ascendens stent peritonitis (CASP) diente als Modell für die polymikrobielle peritoneale Sepsis. Anders als nach den Ergebnissen der Vorversuche zu erwarten, konnte in der Überlebenskinetik kein Nachteil durch die endogene Trail-Defizienz festgestellt werden. Die bakterielle Clearance war durch den genetisch bedingten Mangel an Trail nicht eingeschränkt. Im Blut war die Elimination der Bakteriämie sogar effizienter. Durchflusszytometrisch wurden unterschiedliche Zellpopulationen identifiziert und verglichen, um die Auswirkungen der Trail-Defizienz auf Einzelzellebene zu beleuchten. GITR eignete sich im CASP-Modell nicht als Marker für regulatorische T-Zellen. Seine Expression stieg durch die Aktivierung der T-Zellen unabhängig von der Zugehörigkeit zu den Effektor T-Zellen oder den regulatorischen T-Zellen. Deshalb wurden die regulatorischen T-Zellen in dieser Arbeit durch den Transkriptionsfaktor Foxp3 und den Aktivierungsmarker CTLA-4 charakterisiert. Der Anteil der regulatorischen T-Zellen war in der transgenen Trail-/- Versuchsgruppe im Vergleich zu der Kontrollgruppe erhöht. Diese Beobachtung konnte durch die immunhistochemische Färbung von regulatorischen T-Zellen bestätigt werden. Die Expression des Trail-Rezeptors DR5 stieg bei CASP in der transgenen Trail-defizienten Versuchsgruppe an, wohingegen in der Wildtyp Gruppe keine Veränderungen beobachtet wurden. Allerdings besitzen die Trail-defizienten Tiere nach aktuellem Wissen keinen Liganden für diesen Todesrezeptor. Dennoch zeigten sie bei CASP einen höheren Anteil apoptotischer Zellen als Wildtyp-Tiere. Dies wurde sowohl mit Zellzyklusanalysen und TUNEL-Färbungen gezeigt. Da der Zelltod nicht durch Trail hervorgerufen sein konnte, wurde nach weiteren Apoptose-induzierenden Substanzen in diesem Sepsismodell gesucht. Weder die durchflusszytometrische Bestimmung von TNF-Rezeptoren noch die Bestimmung von Glukokortikoiden im Serum mittels ELISA zeigten bei CASP Anstiege in der Trail-/- Versuchsgruppe oder in Wildtyp-Tieren. Schließlich wurde die Reaktivität der Immunzellen bei CASP ex vivo untersucht. Dazu wurden die Zellen in vitro stimuliert und die Zytokinspiegel im Überstand bestimmt. In einigen Experimenten wurde Apoptose in vitro durch Applikation eines universellen Caspaseinhibitors unterbunden. Die überraschenden Ergebnisse zeigten eine Zunahme der proinflammatorischen Zytokine, vor allem TNF-α und INF γ und des antiinflammatorischen Zytokins Il-10. Insgesamt stützen die Ergebnisse die Arbeitshypothese, dass Trail-Defizienz bei Sepsis negative Auswirkungen hat, nicht. Die überraschende Beobachtung, dass der sepsisinduzierte Zelltod in Abwesenheit des „Todessignals“ Trail zunimmt, eröffnet interessante Perspektiven für die zukünftige Forschung.