Refine
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (36)
- Article (1)
Has Fulltext
- yes (37)
Is part of the Bibliography
- no (37)
Keywords
- Diabetes mellitus (37) (remove)
Institute
- Institut für Community Medicine (5)
- Institut für Pathologie (5)
- Institut für Pathophysiologie (4)
- Kliniken und Polikliniken für Innere Medizin (4)
- Institut für Biochemie (3)
- Institut für Med. Biochemie u. Molekularbiologie (3)
- Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde (3)
- Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (2)
- Klinik und Poliklinik für Innere Medizin Abt. Gastroenterologie, Endokrinologie und Ernährungsmedizin (2)
- Institut für Diagnostische Radiologie (1)
Publisher
- S. Karger AG (1)
The insulin dependent type 1 diabetes mellitus (IDDM) and the metabolic syndrome are complex human diseases. Both diseases are heterogeneous, genetically inherited and do not follow a simple Mendelian single-locus pattern. The analysis of complex human diseases is complicated both by genetic heterogeneity and by environmental factors. One way to overcome the problem of genetic heterogeneity in humans may be to cluster patients by kinship. It was shown by analysis of maternal lines of type 1 diabetics using mitochondrial DNA that 89% of maternal lines are related to each other. Moreover, an alternative to the genetic differential analysis of complex mammalian diseases is the use of animal models. The availability of inbred animal models closely resembling the human disease is an essential component of genetic investigations in this field, as shown in the results of this work. These findings do not only underscore the utility of the congenic and subcongenic approach in differentially analyzing complex traits, but also show that candidate genes can be identified and that chromosomal exchange can variously influence the phenotype, leading to sub-phenotypes which may be representative for human beings. Furthermore, it will also be possible to locate the syntenic region in the human genome and congenic and subcongenic strains can also be used to study interactions between chromosomal regions and various selected environmental conditions. In this way, it may be possible to learn which region can be influenced by environmental factors and to which extent, an undertaking which will require prospective projects.
In the two present prospective cohort studies we conducted on population-based sample from the North-eastern adult Germans, the following main results were obtained. First, CP had a moderate effect on CVD and all-cause mortality [93]. In further analyses, we investigated the association of CP and mortality considering DM as a mediator in the CP-Mortality association. We did not, however, come up with enough evidence supporting this hypothesis. Furthermore, no substantial evidence was found on our hypothesis suggesting a joint effect of CP and DM on mortality [93]. Second, we studied the causal effect of CP on diabetes incidence or long-term change of Hba1c level using 11-years of follow-up data from SHIP. However, our data did not indicate any independent effect of CP on the incidence of diabetes mellitus after comprehensive confounder adjustment using DAGs. Models that consider baseline periodontal status effect on long term change of Hba1c revealed similar non-significant results [94].
Beim Typ-1 Diabetes handelt es sich um eine multifaktorielle Autoimmunerkrankung, die auf dem Zusammenspiel genetischer, immunologischer und umweltbedingter Faktoren beruht. Hilfreich bei der Identifizierung krankheitsassoziierter Genloci sind diverse Tiermodelle, bei denen durch Kreuzungsstudien kongene Linien mit spontanen Rekombinationen im Bereich diabetes-suszeptibler oder diabetes-resistenter Genloci entstehen. Ein „Produkt“ solcher Kreuzungen ist die homozygote BB.6S m Rattenlinie, die obwohl Träger der diabetogenen Iddm1 und Iddm2 Genloci, nur eine T1D-Inzidenz von 10 % aufwies. Ursache für den diabetes-protektive Effekt war der alleinige chromosomale Austausch des diabetogenen Iddm4 Bereiches auf Chromosomen 6 der BB/OK Ratte durch den einer männlichen, diabetes-resistenten SH Ratte. Innerhalb dieser Arbeit sollten daher folgende Fragestellungen geklärt werden. 1. Ist die Iddm4 vermittelte Reduktion der Diabetesinzidenz auf die Expression eines oder mehrere potentieller diabetes-protektiver Gene zurückzuführen? 2. Wird das T1D Risiko durch den in diesem Bereich liegenden Imprintinglokus Dlk1-Dio3 beeinflusst? Zur Beantwortung dieser Fragen wurde eine zweite kongene Rattenlinie generiert. Die BB.6S f Linie, deren Iddm4 Genlocus von weiblichen SH Ratten abstammte, zeichnete sich wie die BB.6S m durch eine massive Reduktion der T1D Inzidenz aus. Nur 13 % der BB.6S f Ratten entwickelten einen T1D. Bei der Analyse der Expression von Strukturgenen konnten keine einheitlichen Muster zwischen BB.6S m und BB.6S f Ratten im Bezug zu BB/OK Ratten detektiert werden. Erst die Analyse des Expressionsmusters von mikroRNAs, deren Gene im Iddm4 Bereich und hier insbesondere im Dlk1-Dio3 Gencluster lokalisiert sind, ergaben sich Hinweise auf die mikroRNAs mir-337, mir-345 und mir-299 als potenzielle Kandidaten für einen T1D Schutz. Im zweiten Teil der Arbeit sollte geklärt werden, ob die T1D Inzidenz durch genomische Prägung der Gene des Dlk1-Dio3 Imprintingclusters beeinflusst wird: So sind auf dem väterlich vererbten Allel unter anderem die Gene Dlk1, Rtl1 und Dio3 aktiviert, während bei mütterlicher Abstammung Gtl2 und mikroRNAs exprimiert werden. Zur Klärung dieser Fragestellung wurden heterozygote F1 Hybride aus den Kreuzungen (BB/OK x BB.6S m) und (BB.6S m x BB/OK) generiert. Die phänotypischen Daten belegen, dass die heterozygoten Tiere in der Regel eine höhere T1D Inzidenz aufwiesen, die zusätzlich in Abhängigkeit vom Geschlecht der Nachkommen und dem Vererbungsmuster zwischen 21 und 74 % variierte. Generell waren weibliche Nachkommen besser vor einem T1D geschützt als männlichen Nachkommen. Außerdem zeigte sich, dass die T1D Inzidenz niedriger war, wenn das SHR Allels väterlicherseits vererbt wurde. Diese Sachverhalte deuten einerseits auf eine Interaktion des Iddm4 Bereichs von Chromosom 6 mit dem biallelischen X-Chromosom hin. Eine weitere Analyse der Dlk1 Expression belegt, dass es beim Fehlen des paternalen SHR Allels überraschenderweise zu einer biallelischen Expression des Dlk1 Genes kommt. Dieser Effekt ist assoziiert mit dem Verlust der Iddm4 vermittelten T1D Protektion. Die Daten der vorliegenden Arbeit lassen zusammenfassend drei Aussagen zu. I. Es konnte unter Einsatz der beiden kongenen BB.6S Rattenlinien kein Gen identifiziert werden, das den durch den Iddm4 Bereich der SH Ratte vermittelten Diabetesschutz bewirkt. II. Die Diabetesinzidenz wird offensichtlich durch Interaktion zwischen Chromosom 6 und dem biallelischen X-Chromosom beeinflusst. III. Hier konnte erstmals tierexperimentell bestätigt werden, dass die Manifestation eines T1D durch Imprinting geprägt wird.
Die gestörte Glukosetoleranz (engl. impaired glucose tolerance, IGT) ist eines der präsymptomatischen Zustände des Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und erfordert zur Diagnose einen oralen Glukosetoleranztest (oGTT). Ziele dieser Arbeit waren:
1) die Identifikation einer Metabolitsignatur zur Vorhersage einer IGT,
2) die pathophysiologische Einordnung der bedeutendsten Assoziationen und
3) die Identifizierung von Untergruppen innerhalb der IGT-Population, um so erste
Hinweise auf eine Patientenstratifizierung anhand objektivierbarer Metabolitmarker im
Blut zu erlangen.
Dazu dienten Metabolomdaten basierend auf Massenspektrometrie und Kernspinresonanzspektroskopie von 827 Teilnehmern der Study of Health in Pomerania (SHIP)-TREND. Durch einen targeted und non-targeted Anlayseansatz konnte ein breites Spektrum an Metaboliten erfasst und mithilfe statistischer und bioinformatischer Methoden die Assoziationen zum oGTT-Outcome, zur 2-Stunden Insulinkonzentration und daraus abgeleitet zur IGT, ausgewertet werden. Aus über 100 assoziierten Molekülen konnten beteiligte Stoffwechselwege, wie etwa der Katabolismus von verzweigtkettigen Aminosäuren und Veränderungen im Lipoprotein- und Fettstoffwechsel herausgearbeitet werden. Zudem konnte eine integrative Signatur zur Vorhersage einer IGT abgeleitet werden. Es wurde ein verbessertes IGT-Prädiktionsmodell etabliert, welches auf einer Kombination von Metaboliten und klinischen Merkmalen basiert. Diese Befunde sind jedoch in klinischen Studien zu prüfen. Über Verfahren des maschinellen Lernens konnten zwei Cluster innerhalb der IGT-Population identifiziert werden. Die IGT-Cluster spiegeln möglicherweise unterschiedlich fortgeschrittene IGT-Stadien oder verschiedene Ätiopathogenesen wider. Metabolitsignaturen könnten demnach gegebenenfalls eine frühzeitige Patientenstratifizierung ermöglichen. Somit wären bereits IGT-Patienten einem Risikoprofil zuzuordnen, was eine zuverlässigere T2DM- Risikoprognose erlauben würde. Durch rechtzeitige Präventivmaßnahmen bei IGT-betroffenen Personen könnte die Manifestation eines T2DM unter Umständen verhindert werden.
Die hier vorgestellten Befunde sind jedoch als vorläufig zu betrachten und bedürfen einer Replikation in unabhängigen Studien. Die Subtypen-Klassifizierung sollte idealerweise in einer längsschnittlichen Follow-up-Studie examiniert werden, um eine tatsächliche klinische Relevanz zu belegen. Von besonderer Bedeutung wäre dabei die Untersuchung der IGT-Cluster im Follow-up hinsichtlich eines Ansprechens auf allgemeine Interventionsmaßnahmen wie z.B. Lebensstiländerungen aber auch hinsichtlich einer spontanen IGT-Regredienz oder Progression zu einem T2DM und damit einhergehenden Komplikationen.
Lipohypertrophien (LHT) sind Veränderungen des subkutanen Fettgewebes, die durch die Langzeitanwendung von Insulin bei ca. 40 % der Patienten entstehen. Sie waren bisher von fraglicher klinischer Relevanz und teilweise schwierig zu diagnostizieren. Die Veröffentlichungen im Rahmen dieser kumulativen Dissertation untersuchten die pharmakotherapeutische Bedeutung von Lipohypertrophien und untersuchten erstmals die Thermographie als diagnostische Option für LHT. Dabei zeigte sich im euglykämischen Clamp-Versuch eine signifikant reduzierte Bioverfügbarkeit des Insulins nach Injektion in LHT von 78-80 % im Vergleich zur Applikation in gesundes Gewebe. Zwei der dreizehn Probanden zeigten keine Insulinwirkung. Die intraindividuelle Variabilität war signifikant höher in LHT als im gesunden Gewebe. Bei der erstmaligen systematischen Untersuchung von LHT mit einer hochwertigen Wärmebildkamera zeigte sich eine mäßige diagnostische Güte, verglichen mit den ebenfalls teilweise schwierigen Methoden der Inspektion, Palpation und des Ultraschalls. Insbesondere in der Kontrollgruppe war eine klare Abgrenzung von gesundem Gewebe schwierig. Aufgrund der Beeinflussung der Sicherheit, Effektivität und der Effizienz der Pharmakotherapie durch LHT, sollten diese als Injektionsort vermieden werden. Diese Arbeit konnte den Nutzen der Thermographie als diagnostische Option bei LHT zwar nicht klar beweisen, jedoch diesen auch nicht ausschließen.
Die bedeutende Rolle eines insulinomimetischen Stoffwechsel- und Signalmilieus in glykogenotischen hepatozellulären Präneoplasien konnte in zwei etablierten Rattenmodellen der Zirrhose-unabhängigen Hepatokarzinogenese unlängst belegt werden. Trotz des Einwirkens unterschiedlicher Karzinogene verläuft dieser Prozess sowohl im Modell der niedrigdosierten intrahepatischen Pankreasinseltransplantation in diabetischen Ratten als auch im chemischen Modell mit nicht-diabetischen Ratten nach N-Nitrosomorpholin (NNM)-Exposition nach der typischen glykogenotisch-basophilen Entwicklungssequenz mit ausgeprägten Ähnlichkeiten bezüglich Morphologie und molekularbiologischen Veränderungen. Welche Bedeutung insulinomimetische Mechanismen während der weiteren Karzinogenese in diesen Modellen noch haben und welche zusätzlichen pathogenetischen Faktoren hinzukommen, ist bisher weitgehend unbekannt und soll durch eine globale Genexpressionsanalyse näher beleuchtet werden. Dazu wurden verschiedene morphologische Karzinogenesestadien von Ratten aus dem Inseltransplantations- und NNM-Modell mit Hilfe der komparativen cDNA-Mikroarray-Technik auf intraindividuelle Expressionsveränderungen mehrerer tausend Gene untersucht. Neben glykogenotischen Präneoplasien, weiter fortgeschrittenen gemischtzelligen Präneoplasien und hepatozellulären Karzinomen (HCC) aus dem Transplantationsmodell Streptozotocin (Stz)-diabetischer Ratten sowie glykogenotischen Präneoplasien und HCC aus dem NNM-Modell befand sich auch eine Gruppe autoimmun-diabetischer Ratten mit glykogenotischen Präneoplasien nach Inseltransplantation unter den Versuchstieren. Mit Hilfe dieser Versuchsgruppe sollten potentiell relevante Unterschiede der Expressionsveränderungen zwischen den glykogenotischen Präneoplasien der verwandten Transplantationsmodelle aufgedeckt werden, welche auf die einmalige Stz-Applikation im klassischen Transplantationsmodell zurückzuführen sein könnten. Die Expressionveränderungen betreffen in beiden Modellen mehrere hundert Gene aus zahlreichen zellulären Prozessen, wobei insgesamt (2512 versus 1717) und bei Gegenüberstellung der korrespondierenden Stadien im klassischen Inseltransplantationsmodell stets mehr Gene alteriert sind als im NNM-Modell. Am geringsten ist die Zahl alterierter Gene in den glykogenotischen Präneoplasien der autoimmun-diabetischen Ratten. Die in allen Versuchsgruppen prozentual am stärksten von den Expressionsveränderungen betroffenen Gene stammen von intrazellulären Signalmediatoren, Transkriptionsregulatoren und Membranrezeptoren. Aus dem Bereich des Grundstoffmetabolismus sind Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel am stärksten betroffen. Insgesamt gibt es bezüglich der alterierten Zellprozesse keine wesentlichen Unterschiede zwischen den einzelnen Versuchsgruppen. Die Expressionsveränderungen nehmen bis zur Vervierfachung im Karzinomstadium im Verlauf der Karzinogenese in beiden Modellen zu (kumulativer Effekt). Unter den alterierten Genen finden sich neben solchen des Glukose-Turnovers und der Insulin-Signaltransduktion zahlreiche weitere Karzinogenese-assoziierte Gene, darunter lipogene Mediatoren, mehrere Wachstumsfaktoren (ErbB-, FGF- und Annexin-Familie), Mediatoren der Angiogenese, Apoptoseregulation und der intrazellulären Signaltransduktion, onkogene Transkriptionsfaktoren, DNA-Reparaturgene sowie einige bekannte Protoonko- und Tumorsuppressorgene. Die Expressionsveränderungen sprechen auch für eine Rolle von insulinomimetischen Mechanismen in der späten experimentellen Hepatokarzinogenese, wobei diese eher durch andere Karzinogenese-assoziierte Phänomene als durch direkte Insulinrezeptor-Signalübertragung aufrechterhalten werden könnten. So ließen sich einige Expressionsveränderungen des Glukosestoffwechsels zum Beispiel mit Hilfe des Warburgeffekts oder als Hypoxie-induziert erklären. Darüber hinaus liefern vorliegende Ergebnisse Anhaltspunkte für weitere pathogenetisch relevante Mechanismen während der Karzinogeneseprogression in den untersuchten Modellen. Dazu gehören unter anderem der wachstumsfördernde Einfluss von überexprimierten Wachstumsfaktoren der ErbB-Familie und lipogenen Mediatoren aber auch die Dysregulation des intrazellulären Signalkaskadennetzwerks und des programmierten Zelltods. Die Alteration derselben zellulären Prozesse im Transplantations- und NNM-Modell bestätigt eine große Übereinstimmung im Verlauf der Karzinogenese in beiden Modellen auf Transkriptionsebene. Insgesamt sind die Alterationen im Stz-Modell stärker ausgeprägt. Sowohl die Anzeichen für mögliche vorübergehende Stz-induzierte Genexpressionsveränderungen in den klarzelligen Präneoplasien als auch Ursache und tatsächliche kausalpathogenetische Bedeutung der hier nachgewiesenen Expressionsveränderungen müssen durch weitere Untersuchungen validiert und gezielter analysiert werden.
Einleitung: Es gibt derzeit zwei anerkannte Therapieoptionen des Typ-1-Diabetes mellitus bei Kindern und Jugendlichen. Diese sind die konventionelle Injektionstherapie und die subkutane Insulinpumpentherapie. Ziel dieser Arbeit ist der Vergleich dieser beiden Therapieformen hinsichtlich der Therapiesicherheit und der Effektivität der metabolischen Einstellung bei Kindern und Jugendlichen in stationärer Rehabilitationsbehandlung. Patienten und Methoden: Eingeschlossen in diese Untersuchung wurden alle Kinder und Jugendlichen (n = 901, 52 % Mädchen, Alter 11,5 ± 4,0 Jahre, Diabetesdauer 4,0 ± 3,6 Jahre, HbA1c 8,61 ± 2,12 %), die im Zeitraum zwischen dem 01.04.2004 und dem 31.10.2010 in Rehabilitationsbehandlung im Inselklinikum Heringsdorf aufgenommen waren. Ergebnisse: Zum Zeitpunkt der Aufnahme werden 707 Patienten mit intensivierter Injektionstherapie und 194 mittels Insulinpumpe behandelt. 10 % der Kinder (n = 92) waren im Vorschulalter (< 6 Jahre), 26 % (n = 232) im Grundschulalter (≥ 6 < 11 Jahre), 49 % (n = 443) im Pubertätsalter (≥ 11 < 16 Jahre) und 15 % (n = 134) waren postpubertär (≥ 16 Jahre). Kinder und Jugendliche mit CSII hatten eine längere Diabetesdauer (5,3 ± 3,7 vs. 3,6 ± 3,5 Jahre, p < 0,01) bei vergleichbarem HbA1c (8,35 ± 1,71 vs. 8,72 ± 2,26 %, p = 0,09), niedrigeren postprandialen Blutglukosewerten (10,0 ± 3,0 vs. 12,2 ± 3,3 mmol/l, p = 0,03), einer vergleichbaren mittleren Blutglukoseschwankungsamplitude (9,8 ± 3,2 vs. 9,4 ± 3,4 mmol/l, p = 0,22) und einer höheren Zahl von Blutglukoseselbstkontrollen (45,4 ± 13,3 ± 38,2 ± 11,5 Selbstkontrollen/Woche, p < 0,01). In der multivariaten Analyse ergab sich die Blutglukoseschwankungsamplitude als wichtigster mit dem HbA1c assoziierter Parameter (ICT-Gruppe R-square = 0,372, ß = 0,184, p < 0,01, CSII-Gruppe: R-square = 0,313, ß = 0,241, p < 0,01). Das Auftreten an Hypoglykämien in der ICT-Gruppe (R-square = 0,09) ist assoziiert mit der Anzahl an Blutglukoseselbstkontrollen (β=0,17, p<0,01), dem HbA1c (β= - 0,12, p<0,01), der Blutglukoseschwankungsamplitude (β=0,08, p=0,04) sowie der Diabetesdauer (β= -0,1, p<0,01). Dementgegen besteht in der CSII-Gruppe (R-square = 0,06) eine negative Assoziation mit der Diabetesdauer (β= - 0,251, p<0,01). Schlussfolgerungen: Kinder und Jugendliche mit Typ-1-Diabetes mellitus werden besonders häufig im Pubertätsalter zur stationären Rehabilitation eingewiesen. Gerade hier benötigen viele Jugendliche zur optimalen Stoffwechseleinstellung und psychosozialen Teilhabe besondere Unterstützung (Empowerment, strukturierte Behandlung und Schulung). In Zusammenschau aller Altersgruppen zeigen die untersuchten metabolischen Parameter zwischen beiden Therapiegruppen einen vergleichbaren Therapieerfolg (HbA1c und Blutglukoseschwankungsamplitude) und keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Therapiesicherheit (Anzahl an Hypoglykämien). Hinsichtlich zukünftiger Ansatzpunkte für eine weitere Verbesserung der metabolischen Kontrolle wäre eine Verringerung der Blutglukoseschwankungsamplitude ein lohnenswertes Ziel.
Zur Evaluation eines Gewichtsreduktionsprogramms als Therapiemöglichkeit für Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 wurde bei Diabetikern mit Übergewicht die Veränderungen der Körperzusammensetzung und der Stoffwechseleinstellung untersucht. 22 Frauen und 14 Männer (58,5 Jahre, 34,1 kg/m²) nahmen an dem 15-wöchigen Gewichtsreduktionsprogramm teil, welches zunächst eine sechswöchige niedrig-kalorische Phase mit Formula-Nahrung beinhaltete. In den folgenden Wochen wurden herkömmliche Lebensmittel langsam in den Speiseplan aufgenommen und die Energieaufnahme auf etwa 1200 kcal gesteigert. Eine bioelektrische Impedanzanalyse zur Erfassung der Körperzusammensetzung sowie eine Magnetresonanztomographie zur Erfassung des Fettgehaltes der Bauchorgane und der Fettgewebe wurden vor dem Programm sowie nach sechs und 15 Wochen durchgeführt. Blutparameter wurden sowohl vor als auch nach dem Programm erfasst. Das mittlere Gewicht der Diabetiker sank in 15 Wochen um 12 %, dabei war auch unter einer Insulintherapie eine vergleichbare Gewichtsreduktion möglich. Zwar sank unter dem Programm auch die Muskelmasse, dennoch reduzierte sich vor allem das Leberfett um 67,0 %. Zusätzlich reduzierten sich das viszerale und subkutane Fettgewebe, wobei die Reduktion des viszeralen Fettgewebes mit 41,5 % deutlich höher ausfiel. Das Gewichtsreduktionsprogramm führte zu einer Verbesserung der Stoffwechsellage, da der HbA1c-Wert um insgesamt 0,8 % von 7,3 % auf 6,5 % fiel. Des Weiteren wurde eine Verbesserung von Laborparametern wie Transaminasen, Triglyceride und Gesamt-Cholesterin sowie Vitamin-D-Werte, Geschlechtshormone und IGF-1 beobachtet. Die verbesserte Stoffwechsellage hatte eine Reduktion der Medikamenten-Therapie zur Folge, die ohne das Auftreten einer Hypoglykämie umgesetzt werden konnte. Teilnehmer mit einer Insulintherapie schränkten die Insulineinheiten pro kg Körpergewicht von 0,63 auf 0,39 ein. Zusätzlich konnte die Therapie mit oralen Antidiabetika in vielen Fällen beendet oder reduziert werden. Ein strukturiertes Gewichtsreduktionsprogramm mit Formula-Nahrung stellt eine erfolgreiche und nicht-invasive Therapiemöglichkeit für übergewichtige Diabetiker mit und ohne Insulintherapie dar.
Obesity and diabetes have reached epidemic proportions and have emerged as massive public health problems globally. The etiology of both obesity and diabetes are related, multifactorial, highly complex, and involves interplay of genetic, environmental, socio-economic and physiological factors, which calls for a more extensive research in understanding the risk factors and biological pathways. Hence, this dissertation contributed in part to understanding the role of iron markers in the development of type 2 diabetes mellitus and the role of intrauterine hyperglycemia in influencing the risk of offspring obesity along with investigating potential pathways.
In the first part of my dissertation, the associations of iron markers (ferritin and transferrin) with type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome were investigated using the population-based Study of Health in Pomerania. The present analyses were based on 3,232 participants aged 20-81 years with a follow-up time of nearly 11 years. The results suggest that serum ferritin concentrations were associated with a higher prevalence of type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome in the total population as well as in men. However, the effects of serum ferritin on incident type 2 diabetes mellitus were observed only in women, while the effects on incident metabolic syndrome were seen in the total population. Serum ferritin is also known to reflect systemic inflammation or hepatic dysfunction in addition to increased iron stores. Hence, upon further analyses, the associations were found to be attenuated after adjustment for hepatic enzymes but not after adjustment for inflammation. Transferrin was not associated with any of the outcomes. Thus, our study provides evidence for a link between the iron marker ferritin and type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome, although the association seemed to vary by sex. Moreover, hepatic dysfunction seems likely to be in the pathway between ferritin and type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome.
In the second part of my dissertation, the association between maternal hyperglycemia and the risk of offspring overweight and obesity were investigated using three different cohorts: TEDDY, TEENDIAB and BABYDIAB/BABYDIET. The present analyses were based on a total of 8,103 children who were followed until 6 years of age in TEDDY study and until 18 years of age in TEENDIAB and BABYDIAB/BABYDIET studies. The dissertation revealed that maternal hyperglycemia in general may be associated with increased risk for childhood overweight and obesity, and that the association gets stronger as children grow older, with the risk being clearly evident at late childhood and adolescence. Moreover, this dissertation adds that this association can be driven by different pathways based on the type of maternal diabetes to which the offspring was exposed. The association of maternal gestational diabetes mellitus with offspring overweight can be largely explained by the confounding influence of maternal BMI, whereas the association of maternal type 1 diabetes mellitus with offspring overweight can be substantially explained by birthweight in all three studies. In our attempt to understand biological pathways at a cellular level, we found that the offspring metabolome was unlikely to be in the causal pathway between maternal type 1 diabetes mellitus and overweight, because this association could not be explained by any of the potentially relevant metabolites.
To conclude, this dissertation acknowledges the fact that prevention and early intervention of obesity and diabetes is of paramount importance to lessen the impact of these public health problems. Thus, our findings of the role of ferritin in increasing the risk of type 2 diabetes mellitus/ metabolic syndrome and the role of intrauterine hyperglycemia in increasing the risk of offspring overweight helped to identify particular risk groups who may need closer attention with respect to prevention of obesity and diabetes.
Entscheidende Fortschritte in der Pathogenese des Typ 1 Diabetes wurden durch den Einsatz von Modelltieren erzielt, die ebenso wie der Mensch spontan einen Typ 1 Diabetes ausbilden. Eines dieser Modelltiere ist die BB-Ratte (Bio Breeding Ratte). Sie entwickelt ein dem Typ 1 Diabetes des Menschen sehr ähnliches Krankheitsbild mit den typischen Kennzeichen wie Insulitis, Insulinopenie, Hyperglycämie, Ketoseneigung, Polyurie und Polydipsie. Analog zum Menschen sind bei diesen Tieren bestimmte Gene des Haupthisto-kompatibilitätskomplexes (MHC) für die Entwicklung eines Diabetes essentiell und werden als Iddm 1 bezeichnet. Kreuzungsstudien zeigten jedoch, dass nicht nur diese Gene, sondern auch Nicht-MHC-Gene (Iddm-2, Iddm-3, Iddm4 etc.) für die Entwicklung verantwortlich sind. Um die Bedeutung der Nicht- MHC- Gene zu prüfen, wurden verschiedene kongene BB.SHR-Linien etabliert, indem chromosomale Segmente mit nachgewiesenen Nicht-MHC-Genen von Diabetes- resistenten SHR-Ratten (spontan hypertensive Ratte) durch wiederholte Rückkreuzung auf die BB-Ratten ausgetauscht wurden. Durch den Austausch von Iddm2 (BB.LL) konnte die Entstehung eines Diabetes verhindert werden, aus dem Austausch von Iddm4 (BB.6S) resultierte eine drastischen Senkung der Diabeteshäufigkeit im Vergleich zum Parentalstammes (15 vs. 86%) Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, zu klären, welche Faktoren auf molekularer Ebene die Destruktion einerseits und anderseits eine Protektion der ß-Zellen unter Verwendung von Langerhansschen Inseln der kongenen Linien BB.LL, BB.6S und des BB/OK-Parentalstammes in vitro bedingen. Es konnte gezeigt werden, inwieweit Calcium als Mitregulator bei der Freisetzung von Insulin aus den Langerhansschen Inseln und Cytokine als generelle Stressoren die Funktion und die Expression von Schutzproteinen beeinflusst. Die Ergebnisse der Untersuchungen zeigten, dass bei Langerhansschen Inseln des BB.LL- und BB.6S- Stammes in Gegenwart einer erhöhten Calciumkonzentration eine Stimulierung der Insulinausschüttung möglich war, während die des BB/OK Stammes unter den gleichen Bedingungen mit reduzierter Insulinausschüttung reagierten. Gleichermaßen zeigte sich eine höhere Expression der Schutzproteine vor und nach der Inkubation mit Cytokinen zwischen den Linien, wobei eine negative Korrelation zur Diabetesinzidenz nachweisbar war, d.h. eine niedrige Calbindinexpression des BB/OK Stammes korrelierte mit einer hohen Diabetesmanifestation (ca. 86%), während die Calbindinexpression der Langerhansschen Inseln des BB.6S-Stammes mit einer niedrigen Inzidenz einherging. Auch die Expression von HSP70, einem speziellen protektiven Protein zeigte in den Untersuchungen eine negative Korrelation zur Diabetesmanifestation. Die vorgelegten Befunde ließen den Schluss zu, dass molekulare Mechanismen die BB.6S- und BB.LL- Linie vor einer Diabetesmanifestation schützen, während die suszeptiblen BB.OK-Ratten diese protektiven Mechanismen nicht besitzen.