Doctoral Thesis
Refine
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (87) (remove)
Has Fulltext
- yes (87)
Is part of the Bibliography
- no (87)
Keywords
- ABC-Transporter (11)
- Pharmakokinetik (11)
- P-Glykoprotein (8)
- MRP4 (6)
- Talinolol (5)
- Transportproteine (5)
- Glioblastom (4)
- Glioblastoma multiforme (4)
- Herzinfarkt (4)
- OATP2B1 (4)
- Pharmakologie (4)
- Plazenta (4)
- Proteine (4)
- pharmacokinetics (4)
- Leber (3)
- Magenentleerung (3)
- OCT1 (3)
- Organischer Kationentransporter (3)
- Parodontitis (3)
- Pim1 (3)
- Ratte (3)
- Transportprotein (3)
- ABCB1 (2)
- ABCC4 (2)
- Akute myeloische Leukämie (2)
- Apolipoprotein E (2)
- Arzneimittel (2)
- Arzneistofftransporter (2)
- Atherosklerose (2)
- Aufnahme (2)
- Aufnahmetransporter (2)
- Biotransformation (2)
- Bioverfügbarkeit (2)
- Bosentan (2)
- Darmresorption (2)
- Doxorubicin (2)
- Efflux (2)
- Endothelin (2)
- FACS (2)
- Fettstoffwechsel (2)
- Genexpression (2)
- Herzkrankheit (2)
- Herzmuskelkrankheit (2)
- Hämatopoese (2)
- Interleukin 1 (2)
- Ischämie (2)
- Lipide (2)
- MRP2 (2)
- MRP5 (2)
- Makrolidantibiotikum (2)
- Multidrug-Resistenz (2)
- Paracetamol (2)
- Periodontitis (2)
- Pharmakogenetik (2)
- Pharmazeutischer Hilfsstoff (2)
- Postkonditionierung (2)
- Protease-aktivierter Rezeptor-2 (2)
- Reperfusion (2)
- Rhodococcus equi (2)
- Rifampicin (2)
- Sepsis (2)
- Statin (2)
- Thrombozyt (2)
- Trospiumchlorid (2)
- metabolisierende Enzyme (2)
- placenta (2)
- postconditioning (2)
- propiverine (2)
- protein kinase C (2)
- 4157617-2 (1)
- 5-fluorouracil (1)
- ABC transporter (1)
- ABC-transporter (1)
- ABC-transporters (1)
- ABCA1 (1)
- ABCC2 (1)
- ABCG1 (1)
- ABCG2 (1)
- ATP (1)
- ATP-Stoffwechsel (1)
- ATP-binding cassette (1)
- Abdominaltumor (1)
- Aborigines (1)
- Adaptorproteine (1)
- Adenosin (1)
- Adenosine (1)
- Aktivität (1)
- Akute Leukämie (1)
- Akute Promyelozytenleukämie (1)
- Aldosteron (1)
- Alkoholismus (1)
- Alveolarmakrophage (1)
- Alzheimer-Krankheit (1)
- Amoxicillin (1)
- Antibiotikatherapie (1)
- Antibiotikum (1)
- Anticholinergikum (1)
- Antigen CD34 (1)
- Antisense oligonucleotides (1)
- Apolipoproteine (1)
- Apoptosis (1)
- Arterienverkalkung (1)
- Arteriosklerose (1)
- Arzneimitteldosis (1)
- Arzneimittelinteraktion (1)
- Arzneimittelresistenz (1)
- Arzneistofftransport (1)
- Astrozytom (1)
- Atherosclerosis (1)
- BCRP (1)
- BQ-788 (1)
- Bauchspeicheldrüse (1)
- Bauchspeicheldrüsenentzündung (1)
- Bauchspeicheldrüsenkrebs (1)
- Bcl-2 (1)
- Bcl-xL (1)
- Beta-Amyloide (1)
- Beta-Amyloids (1)
- Biopharmazie (1)
- Blut-Hirn-Schranke (1)
- Bradykinin (1)
- Bromocriptin (1)
- CAD (1)
- CAR (1)
- CHD (1)
- CYP (1)
- Caco-2 (1)
- Caco-2-Zellen (1)
- Canrenoat (1)
- Carnitin (1)
- Carrier (1)
- Celecoxib (1)
- Chinin (1)
- Cholesterin (1)
- Cholesteroltransporter (1)
- Ciclosporin (1)
- Clarithromycin (1)
- Colchicin (1)
- Colitis Ulcerosa (1)
- Cremophor EL (1)
- Cyclodextrine (1)
- Diclofenac (1)
- Differenz (1)
- Differenzierungsmarker (1)
- Dissertation (1)
- Drug transporter (1)
- ECE (1)
- EGFR (1)
- ETS family (1)
- ETS-Familie (1)
- Einfluss (1)
- Endothelin-Converting Enzyme-1a (1)
- Endothelinantagonisten (1)
- Endothelinantagonists (1)
- Endothelzelle (1)
- Enterozyten (1)
- Entgiftung (1)
- Entzündung (1)
- Enzym (1)
- Epigenetics (1)
- Epigenetik (1)
- Epilepsie (1)
- Eplerenon (1)
- Erythrozyt (1)
- Ethnomedizin (1)
- Experiment (1)
- FRET (1)
- Fettzellen (1)
- Flu (1)
- Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (1)
- Fluorouracil (1)
- Fohlen (1)
- Freisetzung (1)
- Förster-Resonanzenergietransfer (1)
- G-Protein (1)
- Gadofosveset (1)
- Gadoxetate OATP1B1 OATP1B3 MRT Leber (1)
- Gastrische Infusion (1)
- Gastroretention (1)
- Gd-EOB-DTPA (1)
- Gehirntumor (1)
- Gemcitabin (1)
- Genetische Veränderungen (1)
- Genotyp (1)
- Genregulation (1)
- Glucostransporter (1)
- Glycogen-Synthase-Kinase-3 (1)
- Granulozyt (1)
- GumbiGumbi (1)
- GumbyGumby (1)
- HEK (1)
- HL-60-Zelle (1)
- Haltung (1)
- Harnblase (1)
- Harninkontinenz (1)
- Harnsäuretransporter (1)
- Heparine (1)
- Heparins (1)
- Herz (1)
- Herzfunktion (1)
- Herzinsuffizienz (1)
- Hilfsstoff-Arzneistoff-Interaktion (1)
- Hormon (1)
- Hsp90 (1)
- Hydrocortison (1)
- Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reductase (1)
- Hydroxysteroid-Dehydrogenasen (1)
- Hypertonie (1)
- Ibuprofen (1)
- Immunfluorenzenzfärbung (1)
- Immunfluoreszenz (1)
- Immunoblot (1)
- In vitro (1)
- In vivo (1)
- Induktion (1)
- Inhibition (1)
- Inhibitor (1)
- Jejunum (1)
- Kardiotoxizität (1)
- Kernrezeptor (1)
- Klinische Pharmakologie (1)
- Klinische Studie (1)
- Klinisches Experimen (1)
- Koffein (1)
- Konduktanzmessung (1)
- Kongestive Herzmuskelkrankheit (1)
- Koronare Herzkrankheit (1)
- L-Carnitin (1)
- LIGHT (1)
- LXR (1)
- Leukämie (1)
- Loperamid (1)
- Lymphozyt (1)
- Lösungsvermittler (1)
- MCT1 (1)
- MDCK-Zelle (1)
- MDCKII (1)
- MEF (1)
- MGMT (1)
- MRP3 (1)
- Macrogol 400 (1)
- Magensonde (1)
- Magnesium (1)
- Magnesiummangel (1)
- Magnesiumstoffwechsel (1)
- Magnesiumstoffwechselstörung (1)
- Makrophage (1)
- Maus (1)
- Medizin (1)
- Membranproteine (1)
- Membrantransport (1)
- Membrantransportprotein (1)
- Metabolismus (1)
- Methylierung (1)
- Methylnaltrexon (1)
- Mineralokortikoidrezeptor Antagonisten (1)
- Monocarboxylattransporter (1)
- Monooxygenasen (1)
- Monozyt (1)
- Morphin (1)
- Multi drug resistance (1)
- Multidrug resistance protein 4 (1)
- Mustererkennungsrezeptoren (1)
- Mutationen (1)
- Myokardinfarkt (1)
- NDPK (1)
- NHE1 (1)
- NM23 (1)
- NMR-Tomographie (1)
- NO (1)
- NR0B2 (1)
- Nahrungszufuhr (1)
- Naloxon (1)
- Natrium-Protonen-Austauscher (1)
- Nichtsteroidales Antiphlogistikum (1)
- Nierenzellkarzinom (1)
- Nod-like Rezeptoren (1)
- Nukleosid Diphosphat Kinase (1)
- Nukleäre Rezeptoren (1)
- Nukleärer Rezeptor (1)
- OATP (1)
- OATP 2B1 (1)
- OATP-B (1)
- OATP1A2 (1)
- OATP1B3 (1)
- OATPB (1)
- OCT3 (1)
- OCTN2 (1)
- Obduktion (1)
- Opioid (1)
- Opioidantagonist (1)
- Opioide (1)
- Organic anion transporting polypeptide (1)
- Organic cation transporter (1)
- Organo-Anionen-Transporter (1)
- Organo-Anionen-Transporter 2B1 (1)
- Osteoporose (1)
- Overactive bladder (1)
- Oxide (1)
- P-glykoprotein (1)
- PBMCs (1)
- PKC(eta) (1)
- PSC833 (1)
- PSD95 (1)
- Paracetmol (1)
- Phagozytose (1)
- Pharmakologischer Antagonist (1)
- Pharmceutical excipient (1)
- Phospholipase C (1)
- Pim-1 (1)
- Pittosporum-angustifolium (1)
- Pneumonie (1)
- Polymorphismen (1)
- Polymorphysmen (1)
- Postischämiesyndrom (1)
- Promotor (1)
- Promyelozytenleukämie (1)
- Protease-activated receptor-2 (1)
- Protein Kinase C (1)
- Proteinkinase C (1)
- RNAi (1)
- Ranitidin (1)
- Real time quantitative PCR (1)
- Regulation (1)
- Retinoesäure (1)
- Rezeptor (1)
- Rhodaminfarbstoff (1)
- Risikofaktor (1)
- Rocker switch (1)
- SHIP-Trend (1)
- SHP1 (1)
- SLC-Familie (1)
- SLC22A1 (1)
- SLC2A9 (1)
- SLCO1B1 (1)
- SLCO1B3 (1)
- SLCO2B1 (1)
- Schwangerschaft (1)
- Schweißdrüse (1)
- Signaltransduktion (1)
- Sirolimus (1)
- Sitaxentan (1)
- Solubilising agent (1)
- Solute Carrier (1)
- Solutol HS 15 (1)
- Sondenlage (1)
- Sox2 (1)
- Speichel (1)
- Sphingosin-1-Phosphat (1)
- Sphingosin-1-phosphat (1)
- Stammzellen (1)
- Stammzellmarker (1)
- Stent (1)
- Steroidhormone (1)
- TETRAN (1)
- TRAIL (1)
- Taxol (1)
- Teniposid (1)
- Therapieerfolg (1)
- Thrombose (1)
- Thrombozyten (1)
- Thyroxin <L-> (1)
- Tiermodell (1)
- Tigecyclin (1)
- Todesfall (1)
- Toll-like-Rezeptoren (1)
- Transkription (1)
- Transport (1)
- Transport protein (1)
- Transporter (1)
- Transwellassay (1)
- Tuberkelbakterium (1)
- Tumorstammzelle (1)
- U-5637 (1)
- Untersuchungen (1)
- Urothel (1)
- Ussing-Kammer (1)
- Vasovist (1)
- Verstopfung (1)
- Visualisierung (1)
- Wechselwirkung (1)
- Zelldifferenzierung (1)
- Zellkultur (1)
- Zytokine (1)
- Zytostatikum (1)
- acetaminophen (1)
- active transport (1)
- aldosterone (1)
- amoxicillin (1)
- apoptosis (1)
- atherosclerosis (1)
- bioavailability (1)
- biotransformation (1)
- bladder urothelium (1)
- bronchoalveoläre Lavage (1)
- cAMP (1)
- cGMP (1)
- canrenoate (1)
- cardio-vascular diseases (1)
- chronisch entzündliche Darmerkankungen (1)
- clarithromycin (1)
- clinical pharmacology (1)
- clinical study (1)
- conductance measurement (1)
- constipation (1)
- coronary artery disease (1)
- coronary heart disease (1)
- cytochrome P450 (1)
- eNOS (1)
- efavirenz (1)
- efflux (1)
- endothelial Nitric Oxide Synthase (1)
- endothelin (1)
- epilepsy (1)
- eplerenone (1)
- excipient (1)
- ezetemibe (1)
- funktiknelle Zweiteilung (1)
- gastric emptying (1)
- gemcitabine (1)
- genetic polymorphism (1)
- genetic variants (1)
- glioblastoma multiforme (1)
- hENT1 (1)
- hormon (1)
- hypertension (1)
- immunohistochemistry (1)
- induction (1)
- interdigestive Motilität (1)
- intestinal absorption (1)
- intestinal/hepatic uptake (1)
- intestinale Absorption (1)
- intestinale Transitzeit (1)
- intestine (1)
- intracellular (1)
- intrazellulär (1)
- invasion kinetics (1)
- ischemia (1)
- ligand-transporter interaction (1)
- lipid metabolism (1)
- loperamide (1)
- lymphocyte (1)
- magnetic resonance imaging (1)
- membrane protein (1)
- metabolizing enzymes (1)
- methylnaltrexone (1)
- microRNA (1)
- mitochondria (1)
- mmc (1)
- multidrug resistance (1)
- myocardial infarction (1)
- naloxone (1)
- nasogastric feeding tube (1)
- natürliche Varianten (1)
- organic cation transporter 1 (1)
- p-gp (1)
- pAKT1 (1)
- pH-regulatorische Transporter (1)
- pancreas (1)
- pancreatic carcinoma (1)
- pancreatitis (1)
- paracetamol (1)
- pharmacodynamic (1)
- pharmacokinetic (1)
- phenobarbital (1)
- platelets (1)
- polyethylene glycol 400 (1)
- polymorphisms (1)
- polyspecificity (1)
- probenecid (1)
- pulmonale Verteilung (1)
- pulmonary disease (1)
- rat liever (1)
- regulation (1)
- reperfusion (1)
- reverser Cholesteroltransport (1)
- risk factors ; oral leukoplakia ; oral lichen ruber ; interleukin-1 ; periodontal disease (1)
- slc family (1)
- solute carrier (1)
- sond position (1)
- species differences (1)
- sphingosine-1-phosphate (1)
- statins (1)
- stem cells (1)
- steroid hormones (1)
- structure-function relationship (1)
- talinolol (1)
- therapy (1)
- thyroid hormones (1)
- transport (1)
- transport protein (1)
- transport proteins (1)
- transporter (1)
- transporter proteins (1)
- trospium chloride (1)
- uptake transporter (1)
- weinende Steinlinde (1)
- whole gut transit time (1)
- ß-naphthoflavone (1)
Institute
- Institut für Pharmakologie (87) (remove)
Das Blasenspasmolytikum Propiverin war aus der Literatur als Induktor von CYP- Enzymen in der Rattenleber bekannt. Die vorliegenden Daten gestatteten keine Aussagen zu den beeinflussten CYP-Subfamilien und zur Dosisabhängigkeit der Induktion. In dieser Studie wurde die Beeinflussung der mikrosomalen Ethylresorufin-0- Deethylase (EROD), Ethoxycumarin-0-Deethylase (ECOD), Pentylresorufin-0- Depentylase (PROD), Diazepam-N-Demethylase (DNDM), Dextromethorphan-0- Demethylase (DXDM), p-Nitrophenolhydroxylase (NPH) und Erythromycin-N- Demethylase (ERDM) in der Leber männlicher Ratten nach Behandlung mit 0,6-60 mg/kg Propiverin über 5 Tage im Vergleich mit den bekannten CYP- Induktoren Phenobarbital, ß-Naphthoflavon und Dexamethason untersucht. Es zeigte sich, dass Propiverin in einer Dosierung bis 2 mg/kg weder die untersuchten Monooxygenaseaktivitäten noch den Gesamt-CYP-Gehalt beeinflusst. Das Induktionsmuster nach der Behandlung mit Propiverin hatte mit einer herausragenden Induktion der PROD (33fach) sowie einer geringeren Erhöhung der EROD, ECOD, DNDM und ERDM den Charakter einer Phenobarbital-Typ-lnduktion. Die vermehrte CYP2B-Expression nach Gabe von 60 mg/kg Propiverin konnte mittels Western Blot nachgewiesen werden. Die DXDM als Maß für die CYP2D-Aktivität änderte sich durch Propiverin- behandlung im untersuchten Dosisbereich nicht. Zusätzlich zeigten Propiverin und Despropylpropiverin in vitro eine Hemmung der PROD (halbmaximale Hemmkonzentration IC50 ca. 0,5 µmol/l Propiverin); die EROD und ERDM blieben in vitro unbeeinflusst. Zur Induktion der untersuchten Enzyme kam es erst nach Gabe des Vielfachen der empfohlenen Menge für den therapeutischen Gebrauch.
Der ß-Adrenozeptorenblocker Talinolol (TAL) und das Herzglykosid Digoxin (DIG) sind geeignete Substrate, um die Expression von intestinalem P-Glykoprotein beim Menschen zu untersuchen.. Basierend auf der Tatsache, dass Digoxin-Plasmaspiegel bei hyperthyreoten Patienten niedriger sind als bei euthyreoten Personen, sollte mit der vorliegenden Arbeit untersucht werden, ob Schilddrüsenhormone einen Einfluss auf die intestinale P-gp-Expression haben. Dazu wurde an 8 gesunden Probanden (4 männl., 4 weibliche, 22-29 Jahre) die Pharmakokinetik von intravenös (30 mg) und oral (100 mg) appliziertem Talinolol vor und nach 17tägiger Gabe von Thyroxin untersucht. Mittels Immunhistochemie und RT-PCR wurde die intestinale P-gp-Expression in Dünndarmbiopsien, welche den Probanden vor und nach Thyroxin-Gabe entnommen wurden, bestimmt. Ergebnisse: (1) Durch 17tägige Gabe von Thyroxin lässt sich bei gesunden Probanden das Bild einer subklinischen Hyperthyreose erzielen. (2) Nach der Behandlung mit Thyroxin war sowohl in der Immunhistochemie als auch in der RT-PCR ein Anstieg der P-gp-Expres-sion zu beobachten. (3) Die pharmakokinetischen Daten nach oraler Gabe von Talinolol weisen darauf hin, dass Thyroxin ein Induktor des Transportproteins P-gp sein könnte (Abnahme der Bioverfügbarkeit, signifikante Abnahme der Halbwertszeit). Nach intravenöser Applikation konnte keine Veränderung der Pharmakoki-netik von Talinolol gezeigt werden. Schlussfolgerung: Die vorliegenden Ergebnissen zeigen, dass Thyroxin die Expression von intestinalem P-gp induziert. Aufgrund dieses Effektes ist damit zu rechnen, dass die Therapie mit Arzneimitteln, die durch P-gp transportiert werden, bei hyperthyreoten Patienten beeinflusst wird.
Bei der Aufnahme von Arzneimitteln in Zellen spielen Transportprozesse eine große Rolle. Das ATP-abhängige Transportprotein P-Glykoprotein vermittelt häufig Resistenzen gegenüber Arzneimitteln. Zunächst wurde dieser Effekt in P-Glykoprotein-überexprimierenden Tumoren entdeckt. Auch viele gesunde Gewebe enthalten P-Glykoprotein. Einige der Substanzen, die von P-Glykoprotein transportiert werden, sind vielverwendete Medikamente bei der Therapie von Herzerkrankungen. Die individuelle Expressionhöhe von P-Glykoprotein im Herzen könnte für das unterschiedliche Ansprechen von Patienten auf von P-Glykoprotein transportierte Medikamente verantwortlich sein. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Expression von P-Glykoprotein an 15 humanen Herzgewebeproben untersucht. Verwendet wurde die Methode der RT-PCR und die immunhistochemische Darstellung des Proteins. Die Expression von P-Glykoprotein in humanem Herzmuskelgewebe konnte an allen Proben gezeigt werden. Immunhistochemisch ist P-Glykoprotein in den Endothelzellen der Arteriolen und Kapillaren lokalisiert worden. Hinsichtlich der Expression bei verschiedenen Krankheiten konnte bei Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie eine signifikante Verminderung (p = 0,05) beobachtet werden. Die gewonnenen Ergebnisse zeigen eine Beteiligung des Herzens an Transportprozessen. Intrakardiale Konzentrationen vieler Substanzen können abhängig von der individuellen P-Glykoprotein-Expression beeinflusst werden
ATP-abhängige Transporter spielen eine wichtige Rolle beim Transport von endogenen und exogenen Stoffen durch Zellmembranen. Die ATP-Transporter ABCG2 und MRP5 wurden in Medikamenten-resistenten Tumorzelllinien entdeckt. Später konnten sie auch in gesundem Gewebe nachgewiesen werden. Sie transportieren ganz unterschiedliche Stoffe, die keiner einheitlichen Gruppe angehören. ABCG2 transportiert unter anderem Medikamente, die in der Therapie maligner Erkrankungen eingesetzt werden und eine ausgesprochene Kardiotoxizität besitzen. MRP5 transportiert als Substrat zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP), welches bei der Relaxation glatter Muskelzellen kardialer Gefäße eine große Rolle spielt. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression von ABCG2 und MRP5 an 15 Proben humanen Ventrikelmyokards und 52 Proben humanen Vorhofgewebes von Patienten mit koronarer Herzkrankheit untersucht. Von den 15 Proben humanen Ventrikelmyokards waren fünf von Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie (DCM), fünf von Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie (ICM) und fünf von herzgesunden Patienten. Mittels realtime- RT-PCR wurde ABCG2- bzw. MRP5-mRNA in allen Proben nachgewiesen. Zum einen wurde mittels ausgewählter Primer eine ABCG2- bzw. MRP5-cDNA-Sequenz auf dem TaqMan® von Applied Biosystems vervielfältigt und anschließend statistisch ausgewertet. Zum anderen wurde ABCG2 bzw. MRP5 mit den monoklonalen Antikörpern BXP-21 bzw. AFM immunhistochemisch dargestellt. ABCG2 wurde außerdem mittels Immunfluoreszenz dargestellt. Die Expression von ABCG2 und MRP5 konnte in allen Proben humanen Herzgewebes mittels real-time PCR und Immunhistochemie / Immunfluoreszenz gezeigt werden. Hinsichtlich der Expression konnte für die mRNA von ABCG2 eine signifikante Erhöhung (p = 0,05) bei DCM und ICM gegenüber gesundem Gewebe gezeigt werden. Die im Rahmen dieser Arbeit vorgelegten Ergebnisse weisen auf eine mögliche Beteiligung der ATP-Transporter ABCG2 und MRP5 an Transportprozessen am Herzen hin. Die Interaktionen von Pharmaka und die individuell unterschiedlichen Wirkungen am Herzen bei der Pharmakotherapie können durch diese Arbeit besser verstanden werden.
Als Folge eines akuten Myokardinfarktes kommt es zu einem Anstieg der intrazellulären Ca2+-Konzentration assoziiert mit einer Aktivierung der kardialen Cysteinproteasen Calpain I und II. Diese scheinen in der Pathogenese von Gewebeschäden und Nekrose nach Myokardinfarkt eine wesentliche Rolle zu spielen. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf eine Beteiligung von Calpain I bei kardialen Umbauprozessen nach Infarkt. Calpaininhibitoren könnten daher in der Therapie des Myokardinfarkts erfolgreich eingesetzt werden. Unter den Bedingungen einer kardialen Ischämie konnte bei einigen dieser Substanzen eine kardioprotektive Wirkung demonstriert werden. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde ein Aktivitätsprofil der beiden Calpainformen im infarzierten und nicht-infarzierten Myokard erstellt und die Auswirkungen des Calpaininhibitors CAL 9961 in vitro und in vivo untersucht. Hierzu wurde an Ratten durch permanente Ligation der linken Koronararterie ein akuter Myokardinfarkt induziert. Ein, 3, 7 und 14 Tage nach Infarkt wurden Calpain I und II aus Gewebehomogenaten von interventrikulärem Septum (IS) und linker, freier Ventrikelwand (LVFW) mittels Chromatographie auf DEAE-Sepharose getrennt. Die Aktivität wurde in scheinoperierten und Infarkt-induzierten Tieren mit chronischer Placebo- oder CAL 9961-Therapie mithilfe eines Enzymassays mit synthetischem Substrat gemessen. Die Therapie wurde 3 Tage vor Infarktinduktion begonnen. Calpain I-Aktivität erreichte 14 Tage nach Infarkt höchste Werte im nicht-infarzierten Myokard (IS), während die maximale Calpain II-Aktivität 3 Tage nach Infarktereignis im infarzierten Herzgewebe (LVFW) gemessen wurde. In Experimenten in vitro hemmte CAL 9961 beide Calpainformen vollständig. In vivo verhinderte eine chronische Therapie mit CAL 9961 bei Tieren mit Myokardinfarkt teilweise den Anstieg der Calpain I-Aktivität im nicht-infarzierten Gewebe (IS) und reduzierte die Calpain II-Aktivität im infarzierten Myokard (LVFW) auf das Level scheinoperierter Tiere. Die in dieser Dissertation erbrachten Ergebnisse zeigen, dass die kardialen Calpaine I und II nach einem akuten Myokardinfarkt aktiviert werden, sich ihre Aktivierung jedoch innerhalb des Myokards zeitlich und regional unterscheidet. Die chronische Inhibition dieser Enzyme könnte die Calpain-vermittelten Gewebeschäden limitieren und zur Erhaltung der strukturellen Integrität des Myokards nach Infarkt beitragen.
Die Parodontitis stellt eine entzündlich-degenerative Erkrankung aller Bestandteile des Zahnhalteapparates dar. Bis heute sind die Mechanismen des Gewebeabbaus nicht hinreichend geklärt. Ziel dieser Arbeit war es, den Matrixabbau während einer Parodontitis hinsichtlich verschiedener Marker des pathogenetischen Ablaufs und Apoptose zu charakterisieren. Granulationsgewebe und gesunde Gingiva wurden immunhistochemisch auf Elastase (Neutrophilenmarker), IL-1a, MMP-1, MMP-8, Caspase-3 und Caspase-6 untersucht. Zusätzlich wurde eine TUNEL-Untersuchung durchgeführt, um zu überprüfen, ob eine Korrelation zwischen der Expression von Caspasen und dem Nachweis von Apoptose vorliegt. IL-1a und MMP-1 scheinen massiv am Matrixverlust im chronischen Entzündungstadium beteiligt zu sein. Im Granulationsgewebe und in gesunder Gingiva wurde Apoptose nachgewiesen. Apoptose von neutrophilen Granulozyten könnte eine Bedeutung für die Konstanthaltung des zellulären Infiltrates in gesunder Gingiva haben. Wahrscheinlich wird durch Apoptose von Fibroblasten die Reparaturfähigkeit des Bindegewebes während einer Parodontitis eingeschränkt und somit vermehrter Gewebeabbau vermittelt.
Die Variabilität von Arzneimitteln wird nicht nur durch die Spezifität der Substanzen für die Zielstrukturen bestimmt, sondern auch durch die interindividuelIe Variabilität von eliminierenden Prozessen. Im Hinblick auf die demographische Entwicklung mit zunehmendem Alter Schwangerer scheint auch die Notwendigkeit einer therapeutischen Intervention der Schwangerschaft wahrscheinlicher. Effekte von maternal gegebenen Arzneimitteln auf das sich entwickelnden Kind sind die Hauptrisiken einer schwangerschafts-assoziierten Therapie. Die Plazenta bildet die Schnittstelle zwischen Mutter und Kind und ist sowohl an der Versorgung, als auch an der Protektion des Kindes beteiligt. Es konnte bereits in vorhergehenden Studien gezeigt werden, dass Transportproteine welche auch die Mitglieder der ABC (ATP-binding cassette) Transporter Familie einschließen, an der Schutzfunktion beteiligt sind. Aus diesem Grund wurde die Expression Lokalisation und Funktion von Mitgliedern der ABC-Transporter in der Plazenta untersucht. Näher betrachtet wurden P-Glykoprotein (ABCB1), Breast Cancer Restance Protein (ABCG2), Multidrug Resistance Protein 2 (MRP2) und MRP5. Quantitative Real-Time Reaktion ergab tue Expression der Transport in allen untersuchten 60 Proben von Früh- und Termingeburten. Nachgewiesen werden konnte eine mit den Gestationsalter abnehmende Expression von MRP5, während die MRP2 und P-Glykoprotein mRNA mit dem Gestationsalter anstieg. Western Blot Analysen von Membranpräparation zeigte ähnliche Ergebnisse. Mittels Immunfluoreszenz Mikroskopie konnte MRP5 hauptsächlich in der basalen Membran des Synzytiotrophoblasten und in der Umgebung voll fetalen Gefäßen nachgewiesen werden, während die anderen 'Transporter hauptsächlich in der apikalen Syzytiotrophohlasten- Mernbran lokalisiert waren. Darüber hinaus wurde die Veränderung der Expression der Transporter in isolierten Zytotrophoblasten untersucht. Diese Vorläuferzellen des Synzytiotrophoblasten differenzieren in vitro und bilden ein multinukleäres Synzytium. Es zeigte sich, dass mit zunehmender Differenzierung die Expression der Transporter mit der hCG-Sekretion - einem biochemischem Marker der Differenzierung- ansteigt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Expression der hier untersuchten Transporter vorn Gestationsalter abhängig ist und sich mit der Differenzierung der Cytotrophoblasten verändert.
Die unterschiedlichen gesetzlichen Bestimmungen hinsichtlich der Durchführung von Obduktionen in den beiden gewählten Untersuchungsabschnitten wirkten sich erheblich sowohl auf die Obduktionshäufigkeit als auch auf die Zusammensetzung des Obduktionsmaterials aus. Das Verhältnis von natürlichen zu nichtnatürlichen Todesfallen hatte sich im zweiten gegenüber dem ersten Untersuchungsabschnitt eindeutig zugunsten der natürlichen Todesfälle verschoben. Die gleichfalls festgestellte prozentuale Zunahme der Fälle mit alkoholinduzierten Organbefunden von 10,5% im ersten auf' 26,4% im zweiten Zeitraum dürfte auf den vorher genannten Umständen nur zum Teil zurück -zuführen sein. Ansonsten dokumentiert sich dadurch eine tatsächliche Zunahme alkoholbedingter Organschäden. Als Indiz für einen zunehmenden Alkoholmissbrauch ist nicht allein nur die Zunahme der alkoholbedingten Organveränderungen im zweiten Untersuchungsabschnitt anzusehen, sondern auch die im gleichen Zeitraum registrierte höhere Anteile der alkoholassoziierten Todesfälle, der Anstieg der durchschnittlichen Blutalkoholkonzentration bei Todeseintritt sowie auch das geringere Durchschnittsalter der Obduzierten mit alkoholbedingten Organveränderungen.
Die Parodontitis ist neben der Karies die häufigste Infektionskrankheit beim Menschen. In der Arbeit wurde nach Verbindungen zwischen genetischen Risikofaktoren, systemischen Entzündungen und der Parodontitis gesucht. Aus der Summe der Arbeit ist erkenntlich, dass der Interleukin-1 Composite Genotyp bei einem repräsentativen Bevölkerungsquerschnitt eher ein Kofaktor ist, als ein eigenständig wirkender kausaler Faktor. Dieser modifizierende Kofaktor beeinflusst auch die wechselseitige Assoziation zwischen systemischen Entzündungsmarkern und der Parodontitis. Gerade diese Interaktion der Parodontitis mit systemischen Entzündungen ist bisher wenig erforscht und stellt einen zusätzlichen Risikofaktor der Parodontitis dar. Im Ergebnis der Arbeit auf der Grundlage der SHIP-0 Studie finden sich starke Hinweise auf eine protektive Wirkung des MPO Polymorphismus. Außerdem zeigt der CRP-Level einen starken Einfluss auf das Ausmaß der Parodontitis. sodass der Nachweis einer Assoziation zwischen lokaler Entzündung und systemischer Entzündung nahe liegt. Des Weiteren sind nicht alle möglichen Faktoren für die Entstehung einer Parodontitis bekannt, sodass auch hier noch weiterer Forschungsbedarf besteht. Aber schon diese neuen Erkenntnisse über Kofaktoren und über das komplexe Zusammenspiel derselben - vor allem aufgrund der gefundenen Interaktionen zwischen der Parodontitis, systemischen Entzündungen und genetischen Risikomarkern - rückt die Parodontitis mehr in den Focus der Medizin und führt dazu, dass die Parodontitis nicht losgelöst als „lokales Entzündungsgeschehen" ohne Wirkung auf den restlichen Organismus betrachtet darf.