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The study of sow reproduction traits is important in livestock science and production to increase animal survival and economic efficiency. This work deals with the detection of different effects on within-litter variance of birth weight by applying different statistical models with different distributional assumptions. The piglets within one litter were separated by sex. The trait of sow was formed from the sample variances of birth weights within litter separated by sex to consider the sex effect on mean birth weight. A linear mixed model (LMM) approach was fitted to the logarithmized sample variance and the sample standard deviation. A generalized linear mixed model with gamma distributed residuals and log-link function was applied to the untransformed sample variance. Appropriate weights were constructed to account for individual litter sizes. Models were compared by analysing data from Landrace and Large White. The estimates of heritability for the different traits ranged from 6-14%. The LMM for the weighted standard deviation of birth weights was identified as most suitable in terms of residual normality. Furthermore, the impact of piglets´ sex on birth weight variability was tested, but it was only proved for one practical dataset. Additionally, we analysed the influence of including or not including birth weights of stillborn piglets on the estimates of variance components of birth weight variability. With omitted stillborns the estimates of heritability resulted in about 2% higher values than in investigations of total born piglets. We were interested in the presence of the random boar effect on birth weight variability. The corresponding variance component was tested via restricted likelihood ratio test. Among others, the null distribution of the test statistic was approximated by parametric bootstrap simulations which were computational intensive. We picked up a two-parametric approach from literature and proposed a three-parametric approach to approximate the null distribution of the test statistic. We have analysed correlated data in balanced (simulated data) and unbalanced (empirical data) designs. The two-parametric approach using a scaled mixture of chisquare-distributions as well as a three-parametric approach, that uses a mixture of the point mass at zero and a gamma distribution, behaved most solid in all investigations and were most powerful in the simulation study.
We present classical and hybrid modeling approaches for genetic regulatory networks focusing on promoter analysis for negatively and positively autoregulated networks. The main aim of this thesis is to introduce an alternative mathematical approach to model gene regulatory networks based on piecewise deterministic Markov processes (PDMP). During somitogenesis, a process describing the early segmentation in vertebrates, molecular oscillators play a crucial role as part of a segmentation clock. In mice, these oscillators are called Hes1 and Hes7 and are commonly modeled by a system of two delay differential equations including a Hill function, which describes gene repression by their own gene products. The Hill coefficient, which is a measure of nonlinearity of the binding processes in the promoter, is assumed to be equal to two, based on the fact that Hes1 and Hes7 form dimers.However, by standard arguments applied to binding analysis, we show that a higher Hill coefficient is reasonable. This leads to results different from those in literature which requires a more sophisticated model. For the Hes7 oscillator we present a system of ordinary differential equations including a Michaelis-Menten term describing a nonlinear degradation of the proteins by the ubiquitinpathway. As demonstrated by the Hes1 and Hes7 oscillator, promoter behavior can have strong influence on the dynamical behavior of genetic networks. Since purely deterministic systems cannot reveal phenomenons caused by the inherent random fluctuations, we propose a novel approach based on PDMPs. Such models allow to model binding processes of transcription factors to binding sites in a promoter as random processes, where all other processes like synthesis, degradation or dimerization of the gene products are modeled in deterministic manner. We present and discuss a simulation algorithm for PDMPs and apply it to three types of genetic networks: an unregulated gene, a toggle switch, and a positively autoregulated network. The different regulation characteristics are analyzed and compared by numerical means. Furthermore, we determine analytical solutions of the stationary distributions of one negatively, and three positively autoregulated networks. Based on these results, we analyze attenuation of noise in a negative feedback loop, and the question of graded or binary response in autocatalytic networks.
Parsimonious Histograms
(2010)
The dissertation is concerned with the construction of data driven histograms. Histograms are the most elementary density estimators at all. However, they require the specification of the number and width of the bins. This thesis provides two new construction methods delivering adaptive histograms where the required parameters are determined automatically. Both methods follow the principle of parsimony, i.e. the histograms are solutions of predetermined optimization problems. In both cases, but under different aspects, the number of bins is minimized. The dissertation presents the algorithms that solve the optimization problems and illustrates them by a number of numerical experiments. Important properties of the estimators are shown. Finally, the new developed methods are compared with standard methods by an extensive simulation study. By means of synthetic samples of different size and distribution the histograms are evaluated by special performance criteria. As one main result, the proposed methods yield histograms with considerably fewer bins and with an excellent ability of peak detection.
Die Arbeit befasst sich mit der Parameterbestimmung in gewöhnlichen Differentialgleichungssystemen aus gegebenen Messdaten. Als Zielfunktion wird die quadratische Abweichungen betrachtet, ebenso wie die Betragssummen- und Tschebyschev-Norm der Differenz von der Lösung der gewöhnlichen Differentialgleichung und des Messwert-Vektors. Zur Anwendung kommen dabei sowohl iterative Optimierungsverfahren als auch direkte Methoden der optimalen Steuerung.
In dieser Dissertation wird eine Problemstellung der Optimalen Steuerung aus dem Bereich der Linearen Elastizitätstheorie dargelegt und gelöst. Die Dissertation gliedert sich in die folgenden Schwerpunkte: Modellierung der Problemstellung, Formulierung der Optimalsteuerungsprobleme für den zeitunabhängigen (stationären) bzw. zeitabhängigen (instationären) Problem, die Herleitung der notwendigen Bedingungen für eine ermittelte optimale Lösung und die Berechnung von numerischen Lösungen des stationären bzw. instationären Problems sowie deren Überprüfung der Erfüllung der notwendigen Bedingungen. In der Modellierung werden Gleichungen zur Bestimmung der Deformation (Auslenkung) einer Zylinderschale unter rotations-symmetrischer Krafteinwirkung aus Grundgleichungen der Mechanik (Kräftegleichgewicht, Impulserhaltungssatz) hergeleitet. Bei dieser Herleitung werden die Hypothesen von Mindlin und Reissner verwendet und die spezielle Geometrie der Zylinderschale berücksichtigt. Die Dissertation erbringt den Nachweis der Existenz einer Lösung der modellierten Gleichungen im schwachen Sinne, d.h. für Lösungen in Sobolev-Räumen. Für die Formulierung der Optimalsteuerungsprobleme für den stationären und instationären Fall für Praxis relevante Problemstellungen setzen wir das Volumen des Zylinderrohres als konstant voraus (Volumenbedingung). Die Zielstellung der Optimalsteerungsprobleme besteht darin eine optimale Dicke zu bestimmen, welche die integrale Deformation (Auslenkung) der Zylinderschale (im instationären Fall zu einer ausgezeichneten Zeit) minimiert. Eine optimale Lösung (optimale Dicke) muss die notwendige Bedingung erster Ordnung (Variationsungleichung) für alle zulässigen Dicken, welche auch der Volumenbedingung genügen, erfüllen. Die Herleitung der konkreten Form dieser notwendigen Bedingungen für den stationären bzw. für die instationären Fälle wird in der Dissertation dargelegt. Durch die Verwendung der zugehörigen adjungierten Zustände können die notwendigen Bedingungen effizienter formuliert werden. Zur Berechnung einer Lösung der Gleichungen im stationären Fall bzw. in den instationären Fällen wurde die Finite Elemente Methode bzw. die Rothe-Methode im zeitabhängigen Fall verwendet, wobei die Lösungsräume exakt berücksichtigt werden. Das Optimierungsproblem wird diskretisiert und mit fmincon aus der Optimization-Toolbox von Matlab gelöst. Die damit berechneten diskreten optimalen Lösungen (optimale Dicke) für die einzelnen Problemstellungen werden auf die Erfüllung der notwendigen Bedingungen getestet. Die Dissertation wird durch viele Beispiel-Rechnungen abgerundet und deren Lösungen in grafischer Form präsentiert.
Numerische Lösung von Optimalsteuerungsaufgaben unter Nebenbedingungen mit biologischen Anwendungen
(2010)
In dieser Dissertation wird ein Verfahren zur Lösung von Optimalsteuerungsaufgaben mit Steuer-Zustandsbeschränkungen vorgestellt. Dazu werden die notwendigen Bedingungen an eine optimale Lösung benutzt, die ein System aus algebraischen Gleichungen, Ungleichungen und Differentialgleichungen erzeugen. Dieses System wird mit einem Newton-ähnlichen Ansatz gelöst. Außerdem wird die Erweiterung auf Problemen mit reinen Zustandsbeschränkungen vorgeführt. Eine deutliche Verbesserung der Konvergenzergebnisse kann durch die Anwendung der Fisher-Burmeister-Funktion auf die Komplementaritätsbedingungen erzielt werden. Die Iterationsverfahren werden auf eine Reihe von restringierten Optimalsteuerungsaufgaben (Aufgaben mit reinen Steuerbeschränkungen, gemischten Steuer-Zustandbeschränkungen und reinen Zustandsbeschränkungen für einzelne Zeitpunkte und für das gesamte Optimierungsintervall) angewendet, um ihr Verhalten bei verschiedenen Startwerten sowie unterschiedlichen Schrittweitenansätzen zu untersuchen. Dazu werden zum einen zwei aus der Literatur bekannte Aufgaben (das Rayleigh-Problem und das Minimum-Ernergy-Problem) gelöst und zum anderen werden zwei Probleme mit biologischem Hintergrund untersucht. So wird eine Optimalsteuerungsaufgabe aus der Fischerei um geeignete Einnahmenbedingungen erweitert, die absichern sollen, dass die Fischer keine längeren Phasen ohne Kapitalzuwachs haben. Dazu wird zwischen einer globalen Bedingung und einer Bedingung für endlich viele Zeitpunkte unterschieden. Desweiteren wird ein Modell einer HIV-Erkrankung untersucht, bei dem die numerischen Verfahren, die die notwendigen Bedingungen an eine optimale Lösung benutzen, nur für geringe Behandlungszeiten (bis zu 50 Tage) das Problem lösen. Es zeigt sich, dass die Stabilität dieser Verfahren deutlich verbessert werden kann, wenn das Modell um eine Obergrenze für die T-Zellen erweitert wird. Den Abschluss der Dissertation bildet ein Kapitel zur Konvergenzuntersuchung, in dem sich zeigt, dass die verwendeten Iterationsverfahren teilweise von sehr schlechter Konvergenzordnung sind, da die Bedingung für eine lineare Konvergenz nicht erfüllt wird.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Analyse und Modellierung des Microarrayexperiments. Hierfür wird das gesamte Experiment in fünf Teilprozesse zerlegt, die Reverse Transkription, die Hybridisierung, das Waschen, die Fluoreszenz und die Detektion. Jeder Teilprozess wurde separat modelliert und analysiert. Anschließend wurde die Teilprozesse im Gesamtmodell vereint und dieses für verschiedene Parametersituationen simuliert. Diese Arbeit ermöglicht eine mathematische Handhabung des Microarrayexperiments und deckt seine Abhängigkeit von den einzelnen Schritten des Experiments auf. Dies kann benutzt werden, um Normalisierung und Analyse zu verbessern.
Die Arbeit untersucht die Geometrie selbstähnlicher Mengen endlichen Typs, indem die möglichen Nachbarschaften kleiner Teile klassifiziert und ihr Zusammenhang untersucht werden. Anwendungen sind die Dimension von selbstähnlichen Maßen und überlappenden Konstruktionen sowie die Bestimmung von Zusammenhangseigenschaften.
Background: Computational tools for the investigation of transcriptional regulation, in particular of transcription factor binding sites (TFBS), in evolutionary context are developed. Existing sequence based tools prediction such binding sites do not consider their actual functionality, although it is known that besides the base sequence many other aspects are relevant for binding and for the effects of that binding. In particular in Eukaryotes a perfectly matching sequence motif is neither necessary nor sufficient for a functional transcription factor binding site. Published work in the field of transcriptional regulation frequently focus on the prediction of putative transcription factor binding sites based on sequence similarity to known binding sites. Furthermore, among the related software, only a small number implements visualization of the evolution of transcription factor binding sites or the integration of other regulation related data. The interface of many tools is made for computer scientists, although the actual interpretation of their outcome needs profound biological background knowledge. Results and Discussion: The tool presented in this thesis, "ReXSpecies" is a web application. Therefore, it is ready to use for the end user without installation providing a graphical user interface. Besides extensive automation of analyses of transcriptional regulation (the only necessary input are the genomic coordinates of a regulatory region), new techniques to visualize the evolution of transcription factor binding sites were developed. Furthermore, an interface to genome browsers was implemented to enable scientists to comprehensively analyze their regulatory regions with respect to other regulation relevant data. ReXSpecies contains a novel algorithm that searches for evolutionary conserved patterns of transcription factor binding sites, which could imply functionality. Such patterns were verified using some known transcription factor binding sites of genes involved in pluripotency. In the appendix, efficiency and correctness of the used algorithm are discussed. Furthermore, a novel algorithm to color phylogenetic trees intuitively is presented. In the thesis, new possibilities to render evolutionary conserved sets of transcription factor binding sites are developed. The thesis also discusses the evolutionary conservation of regulation and its context dependency. An important source of errors in the analysis of regulatory regions using comparative genetics is probably to find and to align homologous regulatory regions. Some alternatives to using sequence similarity alone are discussed. Outlook: Other possibilities to find (functional) homologous regulatory regions (besides whole-genome-alignments currently used) are BLAST searches, local alignments, homology databases and alignment-free approaches. Using one ore more of these alternatives could reduce the number of artifacts by reduction of the number of regions that are erroneously declared homologous. To achieve more robust predictions of transcription, the author suggests to use other regulation related data besides sequence data only. Therefore, the use and extension of existing tools, in particular of systems biology, is proposed.
Interactive Visualization for the Exploration of Aligned Biological Networks and Their Evolution
(2011)
Network Visualization is a widely used tool in biology. The biological networks, as protein-interaction-networks are important for many aspects in life. Today biologists use the comparison of networks of different species (network alignment) to understand the networks in more detail and to understand the underlying evolution. The goal of this work is to develop a visualization software that is able to visualize network alignments and also their evolution. The presented software is the first software for such visualization tasks. It uses 3D graphics and also animations for the dynamic visualization of evolution. This work consists of a review of the Related Work, a chapter about our Graph-based Approach for Interactive Visualization of Evolving Network Alignments, an explanation of the Graph Layout Algorithm and some hints for the Software System.