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Beeinflussung der Wundheilung von respiratorischen Epithelzellen in vitro durch Roxithromycin
(2023)
In der vorliegenden Arbeit sollte der Einfluss des Makrolid-Antibiotikums Roxithromycin auf die frühe Phase der postoperativen Wundheilung am Zellkulturmodell untersucht werden. Gründe für den Einsatz des Medikamentes sind abseits der bekannten bakterios-tatischen Wirkung insbesondere die in der Langzeitanwendung beschriebenen immunmodulatorischen Effekte. Es sollte untersucht werden, ob diese bereits in der Akutsituation zu einem Benefit in der Wundheilung im HNO-Bereich führen, da Wundhei-lung hier sekundär verläuft und Wundheilungsstörungen durch Fibrosierungen und Re- Stenosen nicht selten zu einer operativen Korrektur zwingen.
Gewählt wurden S9-Zellen als Modell für respiratorisches Epithel, welche einer standardi-sierten Wundsetzung durch Stanzung unterzogen wurden. Mittels AlamarBlue-Assay wurden zytotoxische Medikamentenkonzentrationen herausgearbeitet und im Folgenden durch Konzentrationsfindungsversuche über 120 Stunden mit kombinierter Wundsetzung bestätigt. Im Vergleich zur Kontrollgruppe beschleunigt Roxithromycin in Konzentrationen von 10 µg/ml, 20 µg/ml und 40 µg/ml eher die Wundheilung, während Konzentrationen von 80 µg/ml und 160 µg/ml zu einer signifikanten (p ≤ 0.01 bzw. p ≤ 0.05) Hemmung der Wundheilung führen. Die Effekte waren jeweils über die ganze Beobachtungsdauer und im Ausmaß zunehmend nachweisbar. Roxithromycin in einer Konzentration von 160 μg/ml konnte die Zellproliferation 96 und 120 h nach Wundsetzung so stark hemmen, dass die residuale Wundfläche sogar anstieg.
In einem Validierungsansatz konnte zudem herausgearbeitet werden, dass die Wundsetzung konsequenterweise von nur einer/m Experimentierenden erfolgen sollte, um ein re-produzierbares Ergebnis zu erhalten, während sich kein Unterschied in der Auswertung der Wundflächen durch verschiedene Personen zeigte.
Zum Verständnis der molekularbiologischen Effekte des Medikamentes auf Epithelzellen wurden unter Berücksichtigung der in der Literatur beschriebenen maximalen Serumkonzentration bei systemischer Anwendung von Roxithromycin (7,28 ± 1,85 mg/l), fehlenden Hinweisen auf einen zytotoxischen Effekt sowie tendenziell beschleunigter Wundheilung nachfolgend 2D–DIGE-Experimente gekoppelt mit massenspektrometrischen Proteinidentifikationen für die Roxithromycinkonzentration von 10 µg/ml durchgeführt. Es ergaben sich Hinweise auf eine Förderung des Zellwachstums durch Beeinflussung des Polyaminmetabolismus über Induktion der Spermidinsynthase und darüber hinaus Spermidin-abhängige Modifikation des Translationsfaktors EIF5A. Des Weiteren wurde eine Nrf2-assoziierte Antwort auf oxidativen Streß bereits bei niedriger Roxithromycin- Konzentration von 10 µg/ml als protektiver Faktor ermittelt. Durch quantitative LC-MS/MS-Analysen wurde dieser Effekt ebenso für Konzentrationen von 20 und 40 µg/ml Roxithromycin bestätigt. Der weitläufig dokumentierte konzentrationsabhängige zytotoxische Effekt des Medikamentes bei höheren Konzentrationen konnte auch in dieser Arbeit gezeigt werden. Während apoptoseauslösende Proteine in der Konzentration von 10 µg/ml nicht nachgewiesen werden konnten, gelang in höheren Roxithromycin-Konzentrationen eine Darstellung von regulierten Proteinen des intrinsischen und extrinsischen Apoptoseweges, bis hin zur bereits mikroskopisch erfassbaren Zelldepletion bei Konzentrationen von 80 und 160 µg/ml. Insbesondere bei der Konzentration von 20 µg/ml fanden sich Hinweie, dass eine Regulation über den ERK1/2-Pathway stattfindet, welcher umfangreiche Funktionen wie Zytokinfreisetzung, Zellmigration, Zellproliferation und auch Zelltod moderiert.
Die Behandlung mit Roxithromycin führt in niedriger Konzentration (10 µg/ml) tendenziell zu einer beschleunigten Wundheilung ohne Auftreten zytotoxischer Effekte. Grundlage könnte die Aktivierung von Translationsfaktoren (EIF5A) und Protektion vor den Schäden durch oxidativen Streß sein. Damit stellt diese Therapie eine Option in der frühen postoperativen Situation im HNO-Bereich dar, welche allerdings weiterer Untersuchung z. B. durch Testung an Fibroblasten bedarf. Attraktiver erscheint das Outcome bei einer Medikamentenkonzentration von 20 µg/ml, da die epitheliale Wundheilung signifikant schneller abläuft und somit zu einem schnelleren Wundverschluß führt. Die molekularbiologischen Hinweise auf Induktion der Apoptose werden bei dieser Konzentration offenbar noch durch protektive Mechanismen über Beeinflussung der Zellmigration, Neutralisierung von Schäden durch oxidativen Streß und Eingriff in den ERK-Pathway aufgefangen, was bei höheren Roxithromycinkonzentrationen nicht mehr gelingt und in einer Zelldepletion mündet. Daher bietet sich für die Konzentration von 20 µg/ml insbesondere die topische Applikation als Salbenstrang oder Nasenspray an, um die positiven Effekte zu nutzen und die Limitation durch vorheriges Erreichen der maximalen Serumkonzentration zu umgehen. Empfehlenswert ist die Untersuchung des Medikamentes in weiteren Zell-reihen und in vivo da Wundheilung ein multimodaler Prozeß ist. Eine topische Applikation von ggf. höheren lokalen Konzentrationen scheint hier keinen zusätzlichen Nutzen darzustellen.
Background
One of the main treatment goals in cochlear implant (CI) patients is to improve speech perception. One of the target parameters is speech intelligibility in quiet. However, treatment results show a high variability, which has not been sufficiently explained so far. The aim of this noninterventional retrospective study was to elucidate this variability using a selected population of patients in whom etiology was not expected to have a negative impact on postoperative speech intelligibility.
Materials and methods
Audiometric findings of the CI follow-up of 28 adult patients after 6 months of CI experience were evaluated. These were related to the preoperative audiometric examination and evaluated with respect to a recently published predictive model for the postoperative monosyllabic score.
Results
Inclusion of postoperative categorical loudness scaling and hearing loss for Freiburg numbers in the model explained 55% of the variability in fitting outcomes with respect to monosyllabic word recognition.
Conclusion
The results of this study suggest that much of the cause of variability in fitting outcomes can be captured by systematic postoperative audiometric checks. Immediate conclusions for CI system fitting adjustments may be drawn from these results. However, the extent to which these are accepted by individual patients and thus lead to an improvement in outcome must be subject of further studies, preferably prospective.
Hintergrund
Ein Hauptziel der Versorgung von Patient*innen mit Cochlea-Implantat (CI) ist die Verbesserung des Sprachverstehens. Einer der Zielparameter ist die Sprachverständlichkeit in Ruhe. Die Versorgungsergebnisse lassen jedoch eine sehr große Variabilität erkennen, welche bislang nur unzureichend erklärt werden konnte. Ziel dieser nichtinterventionellen retrospektiven Studie war die Aufklärung dieser Variabilität. Dies erfolgte anhand einer ausgewählten Population von Patient*innen, bei der die Ätiologie keinen negativen Einfluss auf die postoperative Sprachverständlichkeit erwarten ließ.
Material und Methoden
Es wurden die audiometrischen Befunde der CI-Folgetherapie von 28 erwachsenen Patient*innen nach 6 Monaten CI-Erfahrung ausgewertet. Diese wurden in Relation zur präoperativen audiometrischen Untersuchung gesetzt und hinsichtlich eines unlängst publizierten Prädiktionsmodells für das postoperative Einsilberverstehen ausgewertet.
Ergebnisse
Durch Einschluss der postoperativen Hörfeldskalierung und des Hörverlusts für Zahlen in das Modell lassen sich 55 % der Variabilität in den Versorgungsergebnissen bzgl. des Einsilberverstehens erklären.
Schlussfolgerung
Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass ein Großteil der Ursachen für die Variabilität der Versorgungsergebnisse durch systematische postoperative audiometrische Kontrollen erfasst werden kann. Aus diesen Ergebnissen können sich unmittelbare Schlussfolgerungen für die Anpassungen der CI-Systeme ziehen lassen. Inwieweit diese jedoch von den einzelnen Patient*innen akzeptiert werden und somit zu einer Verbesserung der Befundlage führen, muss Gegenstand weiterer, möglichst prospektiver Studien sein.
In dieser Arbeit sollte die Möglichkeit der Anwendung von kaltem atmosphärischen Plasma (CAP) bei der Therapie von Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs (HNSCC) evaluiert werden. Dazu wurden in vitro HNO97- und HNO41-Karzinomzellen mit Argon-CAP bzw. Helium-CAP durch den kINPen 09 bzw. einen Prototyp behandelt und einer Epithelzelllinie gegenübergestellt, um quellgasbedingte Unterschiede herauszuarbeiten. Durch die Verwendung von fetalem Kälberserum (FCS) und Panexin NTA (NTA) konnten zwei unterschiedliche Mediumzusätze verglichen werden.
In Wachstumskinetiken wurde eine Reduktion der Zellzahl von Karzinom- und Epithelzellen nach CAP-Behandlung erzielt. Daran schloss sich eine Proteomanalyse durch 2D-DIGE mit mas- senspektrometrischer Identifikation von in ihrer Menge veränderten Proteinen im Vergleich zu korrespondierenden Gaskontrollen an. Durch eine Hauptkomponentenanalyse (PCA) regu- lierter Proteine konnten die behandelten Proben in Cluster aufgeteilt werden. Die Auftrennung war in absteigender Effektgröße abhängig vom verwendeten Serum, Quellgas und der CAP-Behandlung. Mit Hilfe von Ingenuity Pathway Analysen (IPA) wurden Regulatorproteine und molekulare Funktionen identifiziert. So ließ sich die Regulation von p53, HSF1 und TGF-b und eine damit verbundene Beeinflussung der Stressantwort auf ungefaltete Proteine, der mitochondrialen Membranpermeabilität und der Apoptose nachweisen. Durch Darstellung der regulierten Proteine in Netzwerken konnte der Einfluss von CAP auf den MAPK-ERK-Pathway als zentraler Bestandteil der Wirkung identifiziert werden.
Nach Analyse der Proteinveränderungen wurde explizit eine mögliche Beeinflussung von Hit- zeschockprotein 27 (HSP27) und Glycerinaldehyd-3-phosphat Dehydrogenase (GAPDH) mittels Immunoblotassay untersucht. HSP27 dient u.a. der Reduktion von oxidativem Stress. GAPDH ist in Abhängigkeit vom Oxidationsstatus Bestandteil der Glykolyse oder an der Apoptose beteiligt. Es zeigte sich eine Reduktion der Proteinmenge von HSP27 durch CAP in Karzinomzellen, die unter Verwendung von NTA größer ausfiel als unter FCS. Die Proteinmenge von GAPDH änderte sich nicht, es ließ sich lediglich eine Modifikation des Proteins vermuten.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass Karzinomzellen an oxidativen Stress nur bedingt anpassungsfähig sind und CAP somit eine geeignete Therapieoption darstellt. Die Effektivität des CAP wird dabei durch das Quellgas, die Behandlungsdauer sowie extra- und intrazelluläre Scavengersysteme beeinflusst.
Repräsentative epidemiologische Daten anhand von großen, populationsbasierten Stu-dien zu Volumina, sowie Prävalenz oder Inzidenz von Pathologien der Gll. parotidei, insbesondere MRT-basiert, sind nicht existent. Im Rahmen der Study Of Health in Pom-merania konnte an 1725 Probanden in T1-gewichteten, nativen 1,5T-MRT in axialer Schichtung das Parotisvolumen ausgemessen werden. Hiermit wurde ein reliables Messverfahren (Intraclass Correlation Coefficient >0,8) etabliert. Die Mittelwerte der Parotisvolumina für Männer betrug 27,56 cm3 (±8,23 SD) und 20,99 cm3 (±6,47 SD) für Frauen pro Drüsenseite. Es konnte eine statistisch signifikante positive Korrelation des Drüsenvolumens zum Alter, BMI, männlichen Geschlecht und Vorliegen eines Diabetes mellitus bewiesen werden. Die Prävalenz von Parotistumoren, ungeachtet der Dignität, erscheint mit 3,94 % in der nordostdeutschen Bevölkerung höher als bisher angenom-men. Weitere epidemiologische Untersuchungen bezüglich primärer Speicheldrüsener-krankungen sind notwendig.
Es wird allgemein angenommen, dass nicht nur das Vorhandensein des Diabetes mellitus, sondern auch die Qualität der Therapie zur Optimierung der diabetischen Stoffwechsellage einen Einfluss auf Wundheilungsprozesse hat.
An 40 spontan-diabetischen B(io)B(reeding)/O(ttawa)K(arlsburg) sowie 20 nicht-diabetischen BB/OK Ratten wurden systematische Trommelfellperforationen vorgenommen. Der Verlauf der Trommelfellwundheilung wurde zu definierten Zeitpunkten fotodokumentiert und histologische Untersuchungen der Wundheilungsprozesse erfolgten zum Versuchsende.
In der Gruppe der normoglykämischen Versuchstiere konnte eine mittlere Dauer bis zum Verschluss der Perforation von 9,8 Tagen festgestellt werden. Für die hinsichtlich des Diabetesstoffwechsels gut kompensierten Ratten zeigte sich eine mittlere Dauer bis zum Verschluss der Trommelfellperforationen von 11,1 Tagen (p = 0,03). Bei den Tieren mit schlecht kompensierter Stoffwechselsituation war eine mittlere Dauer von 11,2 Tagen bis zum vollständigen Verschluss der Trommelfellperforationen zu verzeichnen (p = 0,04). Die Wundheilung am Trommelfell diabetischer Ratten ist im Vergleich zu stoffwechselgesunden Ratten statistisch signifikant verzögert. Es konnten hingegen keine statistisch signifikanten Unterschiede beim Vergleich des Verschlusses der Trommelfellperforationen zwischen den gut und schlecht kompensierten Diabetes-Ratten nachgewiesen werden (p = 0,77). Die Qualität der Stoffwechselkontrolle hat somit keinen spezifischen Einfluss auf die Wundheilung, sondern alleinig das Vorliegen des Diabetes mellitus verzögert diese.
Für Menschen mit Diabetes mellitus und gleichzeitigen Trommelfellperforationen lassen diese Ergebnisse die Schlussfolgerung zu, dass unabhängig von der Blutzuckerkontrolle eine verzögerte Wundheilung, z. B. nach einer Tympanoplastik, resultieren kann.
Active Middle Ear Implant Evoked Auditory Brainstem Response Intensity-Latency Characteristics
(2022)
Objective
To analyze intensity-latency functions of intraoperative auditory evoked brainstem responses (ABRs) to stimulation by the Vibrant Soundbridge (VSB) active middle ear implant with respect to coupling efficiency, VSB evoked ABR thresholds, and coupling modality [oval window (OW) placement vs. Incus placement and vs. round window (RW) placement].
Study Design
Exploratory study.
Setting
Bi-centric study at tertiary referral centers.
Patients
Twenty-four patients (10 female, 14 male, mean age: 58 years) who received a VSB.
Outcome Measures
Wave-V intensity-latency functions of intraoperative VSB evoked ABRs using a modified audio processor programmed to preoperative bone conduction thresholds for stimulation. Threshold level correction to coupling efficiency and ABR thresholds. Individual plots and exponential function fits.
Results
After ABR threshold level correction, the latency functions could be aligned. A large variance of latencies was observed at individual threshold level. Wave-V latency was longest in the Incus placement subgroup (9.73 ms, SD: 1.04) as compared to OW placement subgroup (9.47 ms, SD: 1.05), with the shortest latency in the RW placement subgroup (8.99 ms, SD: 0.68). For increasing stimulation levels, the variance decreased with intensity-latency function slopes converging toward a steady-state (saturation) latency caused by saturation of audio processor (stimulation) gain. Latency saturation was reached at a stimulation level of 50 dB nHL for the OW placement subgroup, 35 dB nHL for the Incus placement subgroup, and 30 dB nHL for the RW placement subgroup. The latency and saturation results indicated decreased dynamic range for RW placement, i.e., reverse stimulation.
Conclusions
VSB evoked ABR wave-V intensity-latency function slopes were similar to acoustic stimulation at high stimulation levels with a shift toward longer latencies caused by audio processor signal delay. Saturation of latencies occurred for higher stimulation levels due to saturation of audio processor gain. Thus, the analysis of VSB evoked intensity-latency functions appears to allow for the objective assessment of a patient's individual dynamic range. This can further improve diagnostics as well as intraoperative and postoperative quality control.
Background
Selective neck dissection (SND) is the surgical treatment of choice in squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC) with suspected or manifest metastases in the cervical lymph nodes. For SND to be successful, treated lymph node levels should be selected according to anatomic considerations and the extent of the disease. Aim of this study was to identify neck dissection levels that had an impact on individual prognosis.
Methods
We conducted a retrospective review of SND as part of primary treatment of HNSCC. Overall survival (OS) and regional control rates (RCR) were calculated for all patients treated at one academic tertiary referral center.
Results
661 patients with HNSCC were included, 644 underwent ipsilateral and 319 contralateral SND. Average follow-up was 78.9 ± 106.4 months. 67 (10.1%) patients eventually developed nodal recurrence. Tumor sites were oral cavity (135), oropharynx (179), hypopharynx (118) and larynx (229). Tumor categories pT1–pT4a, and all clinical and pathological nodal categories were included. Multivariate analysis indicated improved OS rates for patients undergoing SND in ipsilateral levels I and V as well as level III contralaterally. Analysis for tumor origin showed that SND in ipsilateral level I showed significantly improved OS in HNSCC of the oral cavity.
Conclusion
The dissection of ipsilateral level I in oral cavity cancer was of particular relevance in our exploratory, retrospective analysis. To clarify the relevance for the determination of the extent of SND, this should be investigated prospectively in a more homogenous patient cohort.
Hintergrund: Sprachaudiometrische Messungen unter Störschalleinflüssen sind grundlegender Bestandteil bei der Evaluation des Versorgungsergebnisses apparativer Hörversorgungen. Für die adaptive sprachaudiometrische Messung im Störschall bei Cochlea-Implantat(CI)-Trägern:innen existieren bisher noch keine Empfehlungen zur Wahl der Pegelsteuerungsmethode, d. h. entweder die adaptive Pegeländerung des Sprachsignals (S) bei konstantem Störgeräusch (N) oder die adaptive Pegeländerung von N bei konstantem S.
Fragestellung: Hat die verwendete Pegelsteuerung beim Oldenburger Satztest (OLSA) einen Einfluss auf die Ergebnisse der monaural gemessenen Sprachverständlichkeitsschwelle (SVS) im Störschall?
Material und Methoden: Insgesamt wurden von 50 CI-Trägern:innen die im Rahmen der klinischen Routine erzeugten OLSA-Messreihen im Störgeräusch mit unterschiedlicher Pegelsteuerung sowie sprachaudiometrischen Messungen in Ruhe mittels Freiburger Sprachtest ausgewertet und verglichen.
Ergebnisse: In Abhängigkeit von der Pegelsteuerung im OLSA zeigen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den ermittelten Sprachverständlichkeitsschwellen, die kleiner als 5 dB(S/N) sind. Unter 55 % Einsilberverständlichkeit im FBE wird die SVS im OLSA größer als 5 dB(S/N)
Schlussfolgerungen: Damit bei den Messungen mit positivem S/N der Summenpegel möglichst konstant gehalten wird bzw. nur wenig ansteigt, empfiehlt sich aus klinisch audiologischer und methodischer Sicht die Durchführung der adaptiven monauralen Sprachverständlichkeitsmessung mit konstantem Sprachsignal bei 65 dB(SPL). Zudem ist die Prüfung der monauralen Sprachverständlichkeit im Störschall erst ab einer Einsilberverständlichkeit von mindestens 55 % (65 dB(SPL)) sinnvoll.
Purpose
Investigating whether the Acoustic Voice Quality Index (AVQI) and the Acoustic Breathiness Index (ABI) are valid and comparable to previous unmasked measurements if the speaker wears a surgical mask or a FFP-2 mask to reduce the risk of transmitting air-borne viruses such as SARS-CoV-2.
Methods
A convenience sample of 31 subjectively healthy participants was subjected to AVQI and ABI voice examination four times: Twice wearing no mask, once with a surgical mask and once with a FFP-2 mask as used regularly in our hospital. The order of the four mask conditions was randomized. The difference in the results between the two recordings without a mask was then compared to the differences between the recordings with each mask and one recording without a mask.
Results
Sixty-two percent of the AVQI readings without a mask represented perfectly healthy voices, the largest AVQI without a mask value was 4.0. The mean absolute difference in AVQI was 0.45 between the measurements without masks, 0.48 between no mask and surgical mask and 0.51 between no mask and FFP-2 mask. The results were neither clinically nor statistically significant. For the ABI the resulting absolute differences (in the same order) were 0.48, 0.69 and 0.56, again neither clinically nor statistically different.
Conclusion
Based on a convenience sample of healthy or only mildly impaired voices wearing CoViD-19 protective masks does not substantially impair the results of either AVQI or ABI results.