Refine
Year of publication
- 2010 (4) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (4)
Language
- German (4)
Has Fulltext
- yes (4)
Is part of the Bibliography
- no (4)
Keywords
- Sepsis (4) (remove)
Institute
- Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin (4) (remove)
Schwere Sepsis und septischer Schock bleiben die führende Todesursache auf deutschen Intensivstationen. Mehrere Autoren haben gezeigt, dass die protokollgesteuerte Therapie der Sepsis einen signifikanten Überlebensvorteil bringt. Problematisch bleibt die Implementierung des Standards in die tägliche Routine. Das Ziel dieser Arbeit ist es nachzuweisen, dass die kontinuierliche Weiterbildung der Mitarbeiter auf mehreren Ebenen die Compliance mit dem 6-Stundensepsisbundle signifikant verbessert was folglich zur Senkung der Letalität führt. Als Intervention wurde ein kontinuierliches systematisches Weiterbildungsprogramm für Ärzte und Schwestern mit dem Schwerpunkt frühzeitige Erkennung und leitliniengemäße Behandlung der Sepsis nach den Empfehlungen der Surviving Sepsis Campaign eingeführt. Weiter wurden zum Thema Sepsis Plakate ausgehängt, Kitteltaschenkarten mit Diagnosekriterien und Therapieleitlinien verteilt und Intranetseiten neu eingerichtet. Patienten der Intensivstationen der Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin wurden im Zeitraum von Januar 2006 bis Juni 2009 täglich auf SIRS Kriterien gescreent und bei Erfüllung der Sepsiskriterien in die Studie eingeschlossen. Mittels der SSC-Software wurde die Erfüllung der Kriterien des 6h-Bundles vor und nach der Intervention untersucht und die Krankenhausletalität berechnet. Insgesamt wurden 277 Patienten eingeschlossen. Davon 132 in die präinterventionelle und 145 in die postinterventionelle Kohorte. Folgende Änderungen der einzelnen Parameter wurden festgestellt. Häufigkeit der Blutkulturentnahme vor Antibiotikagabe 18,9% vs. 46,9%, Antibiotische Compliance 70,5% vs. 86,2%, Scv02>70% 19,1% vs. 45,9% sind im signifikanten Ausmaß gestiegen. Die Krankenhausletalität ist von 58,3% auf 40% statistisch signifikant gesunken. Anhand der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit kann zusammenfassend postuliert werden, dass kontinuierliche Weiterbildung der Mitarbeiter die Compliance mit Sepsisprotokollen verbessert und mit einer Senkung der Krankenhausletalität assoziiert ist.
Patienten mit Sepsis haben eine schlechte Mikrozirkulation sowie kardiovaskuläre Depression. Zur Therapie müssen unbedingt und schnellstmöglich Antibiotika gegeben werden, die oft kombiniert wird mit Antikoagulantien-Therapie. Nun stellt sich die Frage, welchen direkten Effekt Antibiotika und Antikoagulantien auf den Gefäßtonus beim septischen Patienten haben. Als ersten Schritt dieser Forschung wurden an gesunden Ratten-Aortenringen Antibiotika und Antikoagulantien durch Messung der isometrischen Kontraktion in vitro getestet. Alle Medikamente wurden hinsichtlich ihrer Relaxationsfähigkeit bei Vorkontraktion mit 20/40 mM KCl oder Phenylephrin (5x10-7M oder 5x10-8M) getestet, sowie die Phenylephrin Dosis-Wirkungs-Kurve nach 30 Minuten bzw. 20 Stunden Inkubation (bei 37°C) konstruiert. Zudem wurde die Wirkung des Medikaments in hohen Konzentrationen auf den Ruhezustand der Ringe erprobt. Bei den Antibiotika konnte festgestellt werden, dass Linezolid möglicherweise ein K+-Kanal Aktivator ist, da es bei einer Präkontraktion von 40mM KCl und darauffolgender kumulativer Gabe von Linezolid signifikant weniger stark relaxiert, als bei 20mM KCl Vorkontraktion (P=0,02). Weiterhin könnten sowohl Linezolid als auch Daptomycin intrazelluläre Mechanismen beeinflussen, da sie bei der Inkubation von 30 Minuten (pEC50: 7.47±0.06(Lin)/7.45±0.08(Dap) vs 6.96±0.05(Kon)) und 20 Stunden (pEC50: 7.2±0.04 (Lin)/ 7.45±0.04 (Dap) vs 6.89±0.05(Kon)) und folgender Phenylephrin-Dosis-Wirkungs-Kurve beide eine Linksverschiebung der Kurve im Vergleich zur Kontrolle bewirken (P<0,05). Zudem ist ihre erreichte Maximalspannung in beiden Versuchsreihen signifikant höher als die der Kontrolle. Bei den Antikoagulantien wurde ermittelt, dass bei Enoxaparin (P=0,00002), Tinzaparin (P=0,0002) und Danaparoid (P=0,005) möglicherweise eine K+-Kanal Aktivierung vorliegen könnte, da sie alle bei 20mM KCl Vorkontraktion stärker relaxieren als bei 40mM KCl Präkontraktion. Zudem konnte bei Tinzaparin (P=0,002) und Enoxaparin (P=0,01) nach Vorkontraktion mit Phenylephrin eine signifikante Relaxation im Vergleich zur Kontrolle festgestellt werden, was eventuell hinweist auf eine α-adrenerge Stimulation. Nach 30 Minuten Inkubation fanden wir heraus, dass Argatroban und Danaparoid eine Linksverschiebung der Phenylephrin-Dosis-Wirkungs-Kurve gegenüber der Kontrolle bewirken (pEC50: 7.17±0.08(Arg)/7.12±0.05(Dan) vs 6.96±0.05(Kon)), während Enoxaparin (pEC50: 6.77±0.03) eine Rechtsverschiebung zeigte (bei allen P<0,05). Bei der 20-stündigen Inkubation hingegen zeigten alle Antikoagulantien im Vergleich zur Kontrolle eine erhöhte Sensitivität gegenüber Phenylephrin (pEC50: 7.37±0.05(Arg)/7.13±0.04(Dan)/7.1±0.05(Eno)/ 7.06±0.04(Tin) vs 6.89±0.05(Kon)). Möglicherweise beeinflussen sie also intrazelluläre Mechanismen. Die Maximalspannung war, im Vergleich zur Kontrolle, bei Enoxaparin und Argatroban erhöht. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass einige der getesteten Substanzen möglicherweise eine K+-Kanal Aktivierung, eine α-adrenerge Stimulation oder eine intrazelluläre Modulation bewirken. Ob diese Ergebnisse eine Bedeutung für den Menschen haben und ob sie bedeutsam bei Sepsis sind, muss noch untersucht werden.
Im Rahmen der Sepsis besitzt die Mikrozirkulation und insbesondere die intestinale Mikrozirkulation eine tragende Rolle in Bezug auf Organversagen und septischen Schock und ist somit ausschlaggebend für die Prognose septischer Patienten. Unser Anliegen bestand darin den antiinflammatorischen Einfluss der Antibiotika Linezolid und Tigecyclin auf die intestinale Mikrozirkulation septischer Ratten zu untersuchen. Linezolid, ein Vertreter der synthetischen Oxazolidinone, wird häufig in der Therapie der schweren gram-positiven Sepsis eingesetzt. Tigecyclin ist ein Vertreter der Glycylcycline, einer neuen Klasse von Antibiotika, und besitzt bakteriostatische Aktivität gegen ein breites Spektrum gram negativer und gram positiver Bakterien. Für unsere Untersuchungen nutzten wir das Colon ascendens Stent Peritonitis (CASP) Modell. Die Beurteilung der intestinalen Mikrozirkulation erfolgte mittels Intravitalmikroskopie. Linezolid führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der intestinalen Mikrozirkulation. Die FCD der Lamina muscularis longitudinalis wurde um 30 % gesteigert, die FCD der Lamina muscularis circularis um 37 % und die FCD der Mukosa steigerte sich sogar um 64 % (p < 0,05). Linezolid besaß zudem Einfluss auf die Leukozyten Endothel Interaktionen der septischen Tiere. So sank die Anzahl temporär mit dem Endothel interagierender Leukozyten in den V1 Venolen der Submukosa um 40 % und die der adhärenten Leukozyten um 32 % signifikant (p < 0,05). Tigecyclin zeigte ebenfalls einen positiven Einfluss auf die intestinale Mikrozirkulation der septischen Tiere. Die FCD der Lamina muscularis longitudinalis verbesserte sich signifikant um 20 %, die FCD der Lamina muscularis circularis um 15 % und die FCD der Mukosa um 43 % (p < 0,05). In der Submukosa reduzierte Tigecyclin die Anzahl der adhärenten Leukozyten in den V1 Venolen signifikant um 58 % und in den V3 Venolen um 66 % (p < 0,05). Linezolid und Tigecyclin besitzen folglich neben ihren antimikrobiellen Eigenschaften auch eine antiinflammatorische Wirkung im CASP Modell der Sepsis. In klinischen Studien sollte die antiinflammatorische Wirkung und ihr Nutzen für die Therapie septischer Patienten untersucht werden, um ein weiteres Kriterium für die Auswahl der Antibiotika zur Sepsistherapie zu finden.
Tobramycin und Imipenem sind zwei im klinischen Alltag häufig eingesetzte Medikamente, insbesondere in der Therapie einer Sepsis. Antibiotika können neben der antimikrobiellen Wirkung, anti-/proinflammatorische Effekte haben. Die klinische Relevanz dieser Studie besteht darin, einen Beitrag zum weiteren Verständnis der Wirkungen einer antibiotischen Therapie zu leisten. Potentielle Nebenwirkungen bei der Auswahl einer Antibiose mit dem Wissen, dass die intestinale Mikrozirkulation die wichtigste Rolle bei der Entwicklung eines septischen Organversagens spielt, sollten gezielt untersucht werden. Dazu wurden intravitalmikroskopische Untersuchungen der Darmwand am terminalen Ileum der gesunden Ratte durchgeführt. Die Vitalparameter wurden erfasst, der intestinale mikrovaskuläre Blutfluss gemessen. Zu Beginn und zum Abschluß des Experimentes wurden die Zytokinspiegel bestimmt. Imipenem in Kombination mit Cilastatin verminderte die funktionelle Kapillardichte und den intestinalen mikrovaskulären Blutfluss in der gesunden Ratte, die Leukozyten–Endothel-Interaktion war vermindert. Tobramycin hatte keine Auswirkungen auf die funktionelle Kapillardichte. In den postkapillären Venolen waren vermehrt aktivierte Leukozyten nachweisbar. Weder Imipenem noch Tobramycin hatten Auswirkungen auf die Makrohämodynamik. Die Zytokinspiegel blieben, mit Ausnahme von erniedrigten IL-10-Spiegeln nach Tobramycingabe, unbeeinflusst. Es ist bekannt, dass Imipenem und Tobramycin neben ihren antibiotischen Wirkungen auch immunmodulatorische Fähigkeiten haben. Die reduzierte Kapillardichte in der gesunden Ratte nach Zienamgabe könnte durch die Auswirkungen des obligat mit Imipenem kombinierten Zusatzstoffs Cilastatin erklärt werden. Der erhöhte Anteil an fest adhärenten Leukozyten nach Tobramycingabe stützt die bekannten, teils kontrovers diskutierten, Einflüsse von Aminoglykosiden direkt auf Leukozyten. Inwiefern diese Effekte durch die Antibiose auf die kommensale Besiedlung verursacht werden, lässt sich durch die vorliegende Arbeit nicht klären. Weitere tierexperimentelle Arbeiten sollten die kombinierten Stoffe Imipenem und Cilastatin getrennt untersuchen.