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- Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie (1)
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- Theologie (1)
Publisher
- De Gruyter (1)
Abstract:
Among Jewish scholars, Leo Baeck was the first to refer (in 1938) to the Gospels in general as “a Jewish book among Jewish books.” This statement has some plausibility for Matthew or Mark. But could it also be true for Luke, long regarded as the hero of “Gentile Christian” theology? This paper explores this question beginning first with some problems mainly concerning terminology: Does Luke have “anti-Jewish” tendencies (as postulated by many scholars)? Of what relevance is the “parting of the ways” paradigm in recent discussion? And finally, what bearing does Christology have on the “Jewishness” of the Lukan text? A second section explores motifs common to Luke and the Jewish literature of his time, such as the form of biographical narration, the validity and function of the Torah, religious institutions and geographical constellations. The final portion of the paper attempts to locate Luke anew in his world. I argue in particular that there are good reasons to see him as a diaspora Jew present somewhere in Greece, whose Jewish tradition is inherited, but whose Hellenistic education is acquired. His writing thus reflects a form of religious literature much more complex and nuanced than simple labels can attest.
Der Insulin-like growth factor I (IGF-I) vermittelt viele Effekte der hypothalamischen-hypophysären-Wachstumshormon (GH)-Achse und wirkt dabei auf verschiedenste Zellen. Die Entzündungsmarker hochsensitives C-reaktives Protein (hsCRP), Interleukin-6, Fibrinogen und Leukozytenzahl zeigen zum einen Entzündungs-zustände an und sind in dauerhaft erhöhter Konzentration mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Der Zusammenhang zwischen IGF-I beziehungsweise dem GH und den verschiedenen Entzündungsmarkern wurde schon in vielen Studien untersucht, allerdings bisher hauptsächlich bei Patienten mit einer gestörten somatotropen-Achse. Diese Studien berichteten für hsCRP und Interleukin-6 eine inverse Assoziation mit IGF-I und für Fibrinogen zum Teil widersprüchliche Ergebnisse mit Tendenz zu einer positiven Assoziation mit IGF-I. Die vorliegende Arbeit untersuchte die Assoziationen von IGF-I und dem Insulin-like growth facor binding Protein 3 (IGFBP-3) mit den Entzündungsmarkern hsCRP, Interleukin-6, Fibrinogen und Leukozytenzahl. Grundlage für die Analysen bildet die populationsbasierte Study of Health in Pomerania (SHIP) in der Region Nord-Ostvorpommern. Für die vorliegende Studie flossen Daten von 1687 Männern und 1793 Frauen im Alter zwischen 20 und 79 Jahren in die Analysen ein. Für die statistische Auswertung wurden adjustierte Varianzanalysen (ANOVA), Quantil-Regressionsmodelle und logistische Regressionsmodelle verwendet. ANOVA und Quantil-Regressionmodelle zeigten sowohl inverse Assoziationen zwischen IGF-I und hsCRP als auch positive Assoziationen zwischen IGF-I und Fibrinogen bei beiden Geschlechtern auf. Außerdem stieg die Wahrscheinlichkeit für erhöhte Fibrinogenkonzentrationen mit steigenden IGF-I-Konzentrationen bei beiden Geschlechtern an, wohingegen die Wahrscheinlichkeit für erhöhte hsCRP-Konzentrationen mit steigenden IGF-I-Konzentrationen bei Frauen sank. Die Wahrscheinlichkeit für erhöhte Interleukin-6-Konzentrationen sank mit steigenden IGF-I-Konzentrationen bei beiden Geschlechtern. Zwischen IGFBP-3 und den Entzündungsmarkern fanden sich keine signifikanten Assoziationen.
Cabazitaxel zählt zur Familie der Taxane und wird seit seiner Zulassung 2010 für das fortgeschrittene CRPC als second-line Medikament eingesetzt. Es zeigte eine antiproliferative Wirkung nach der first-line Docetaxel-Behandlung. In dieser Arbeit wurde die Wirkung von Cabazitaxel auf zellulärer und molekularer Ebene in unterschiedlichen PCa-Zellen charakterisiert. Hierfür wurden verschiedene PCa Zellstadien als Zellmodell eingesetzt. Zu Beginn wurde die IC50 für die hormonrefraktären PC3-, LNCaP- und 22Rv1 Zellen bestimmt. Eine antiproliferative Wirkung von Cabazitaxel konnte für alle drei Zelllinien bestätigt werden. Die Untersuchung des proliferativ wirkenden Faktors AR, welcher für die Progression des PCa verantwortlich gemacht wird, ergab eine Repression der AR-Protein Expression unter Cabazitaxel-Behandlung in AR-positiven LNCaP-Zellen. Darüber hinaus wurde auch die PSA-mRNA in LNCaP-Zellen nach kurzer Induktion weniger exprimiert. Von Bedeutung war jedoch, dass auch in den AR-negativen PC3-Zellen eine Hemmung der Proliferation zu zeigen war. Somit wurden in weiteren Westernblot-Analysen die AR-assoziierten Proteine HSP27, HSP70, HSP90alpha und beta und Co-Chaperone HSP40 und HOP sowie der AR-Corepressor PHB hinsichtlich ihrer Expression in beiden Zelllinien untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass HSP27 auf mRNA- und Protein-Ebene in beiden Zelllinien reprimiert wurde. Ein zytoprotektiver Effekt des HSP27 beim Vergleich von PC3 und PC3-HSP27 Zellen lag nicht vor. Des Weiteren konnte keine signifikante Beeinflussung der Protein-Expression der bereits genannten HSPs sowie des pro-apoptotisch wirkenden HSP60 in beiden Zelllinien nach Cabazitaxel-Inkubation gezeigt werden. Die Auswirkung von Cabazitaxel auf den Apoptoseweg konnte mit einer signifikanten Induktion der p53 Expression gezeigt werden. PARP wurde unter Cabazitaxel-Behandlung nicht gespalten. Schlussendlich muss man sagen, dass die Behandlung mit Cabazitaxel über die Repression des HSP27-Proteins einen zytostatischen Effekt bewirkt, was einen Unterschied zur Docetaxel-Behandlung von PCa-Zellen darstellt. Hierdurch kann eine Docetaxel induzierte und HSP27-vermittelte Resistenz überwunden werden, was die Wirkung des second-line Medikaments auf molekularer Ebene erklären kann.
Seit jeher fortwährender Bestandteil von kindertraumatologischen Lehrbüchern ist das Paradigma, dass Kinder nach Traumata mit Knochenbruchfolge grundsätzlich keine physikalischen Therapien benötigen. Diese Denkweise spiegelt sich in der gängigen allgemeinen Praxis der Kinderchirurgen wider. Zu der therapeutischen Fragestellung, ob Kinder nach frischen Frakturen eventuell doch eine Rehabilitation benötigen, gestalteten wir eine retrospektive Analyse der in dem Zeitraum von 2008 bis 2013 in der Universitätsklinik für Kinderchirurgie Greifswald behandelten suprakondylären Humerusfrakturen (n = 90), Femurschaftfrakturen (n=40), Kniegelenksverletzungen (n= 34) sowie Tibiaschaftfrakturen (n = 88). Dazu haben wir nach Durchsicht sämtlicher Krankenakten die betroffenen Familien telefonisch anhand eines Fragebogens zu den im Krankenverlauf unternommenen Behandlungen, Therapien und ihren Erfahrungen befragt. Den telefonisch nicht erreichbaren Patienten ist der Fragebogen postalisch mit der Bitte um Beantwortung zugesandt worden. Zur Auswertung der gesammelten Daten haben wir den exakten Test nach Fisher, einen Signifikanztest, herangezogen. Danach ist die Nullhypothese („Routinemäßig angeordnete Rehabilitationsmaßnahmen haben bei Kindern keine Auswirkung auf den Verlauf“) bestätigt worden. Schlussfolgend kann festgehalten werden, dass Physiotherapiemaßnahmen bei Kindern eigentlich nicht notwendig sind. Allerdings kann bei den veränderten sozioökonomischen Umständen mit möglicherweise Hemmung des natürlichen Bewegungsdrangs der Kinder durch Fernsehen und Computerspielen sowie häufig einer Überprotektion durch übervorsichtige Eltern heute nicht selbstverständlicherweise von den natürlichen Zuständen ausgegangen werden, auf denen die Lehrbuchmeinungen beruhen. Von daher halten wir es für empfehlenswert, die Indikationen zur Verordnung von physikalischen Therapien nach Trauma zukünftig großzügiger zu stellen. Eine prospektive wissenschaftliche Evaluation von professionellen und speziell auf die besondere Situation des verletzten Kindes zugeschnittenen Rehabilitationsmaßnahmen wäre sehr vorteilhaft, um die Erkenntnisse von deren positiven Auswirkungen auf den Heilungsverlauf im Ärztekollektiv weiter zu verbreiten und zu stärken.
Die Sarkome des endometrialen Stromas sind eine sehr seltene und heterogene Gruppe. Die von 2003 bis 2014 gültige Unterteilung in endometriale Stromasarkome (ESS) und undifferenzierte endometriale Sarkome (UES) wurde von der WHO im Juni überarbeitet. Jetzt erfolgt eine Einteilung in low-grade ESS (LG-ESS), high-grade ESS (HG-ESS) und undifferenzierte uterine Sarkome (UUS). Aufgrund der Seltenheit, der Heterogenität und der Wechsel im Klassifizierungssystem ist über dieses Thema wenig bekannt. Deswegen besteht das Ziel dieser Arbeit darin, erstmals auf dem Gebiet der BRD in einem größeren Umfang Daten über die Epidemiologie, Klinik, Primärtherapie und pathologisch-anatomischen Befunde dieser seltenen Tumoren zu gewinnen. Dabei wird hervorgehoben, dass es erforderlich ist, die LG-ESS und HG-ESS/UUS getrennt zu bewerten. Ferner sollen belastbare Informationen gesammelt und ausgewertet werden, die es ermöglichen, die diagnostischen Mittel zu verbessern. Schließlich werden die Zusammenhänge von Operationsindikation, durchgeführtem Operationsverfahren und dem Auftreten von Frührezidiven untersucht. Dazu wurden die Krankenakten von 162 LG-ESS- und HG-ESS/UUS-Beratungsfällen des Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumoren an der Universitätsmedizin Greifswald von 2007 bis Juli 2014 ausgewertet und mit Erscheinen der aktuellen Klassifikation neu bewertet. Nach Analyse der präoperativen Daten ist festzuhalten, dass der Großteil der Erkrankten durch unspezifische Symptome auffällt und leicht durchführbare Routineuntersuchungen wie die Tastuntersuchung und die Sonographie nicht zu einer wegweisenden präoperativen Diagnostik beitragen können. Vielmehr weist die sonographische Untersuchung in der Mehrzahl der Fälle auf ein Leiomyom (LM) als Operationsindikation hin. Demgegenüber zeigt der überwiegende Anteil der CT- und MRT-Untersuchungen, die jedoch nur selten zur Anwendung kommen, einen malignitätsverdächtigen Prozess an. Eine Abrasio lenkt häufig nicht nur den Verdacht auf ein malignes Geschehen, sondern führt in einigen Fällen zur richtigen Diagnosestellung. Allerdings schließt eine benigne Histologie am Abradat ein Sarkom nicht aus. Eine adäquate Primärtherapie hängt entscheidend von der präoperativen Diagnosestellung ab. Bei den LG-ESS stellt die Fehldiagnose LM mit einem Anteil von 70% die häufigste Indikation zur Operation. Das führt dazu, dass 58% der LG-ESS-Patientinnen nicht mit der erfolgversprechendsten Primärtherapie behandelt werden. Aber auch die aggressiveren HG-ESS/UUS werden nur in 65% der Fälle unter Malignitätsverdacht operiert. Da bei den HG-ESS/UUS präoperativ wesentlich seltener der Verdacht auf ein LM gestellt wurde, konnte, im Vergleich zu den an einem LG-ESS Erkrankten, ein größerer Anteil dieser Patientinnen adäquat therapiert werden. Die erstmalig durchgeführte Auswertung der Beschreibungen des OP-Situs hat ein unterschiedliches Bild ergeben. Einerseits scheint es bestimmte Auffälligkeiten zu geben, die den Verdacht auf ein Sarkom lenken können. Andererseits wurden viele Tumoren auch intraoperativ mit einem benignen Prozess verwechselt oder als nicht dokumentationswürdig angesehen. Die eigentliche Diagnose wird, insbesondere die LG-ESS betreffend, meist als Zufallsbefund am Hysterektomiepräparat gestellt. Aber auch die Diagnosefindung am Resektat gestaltet sich mitunter schwierig. Häufig ist die eigentliche Diagnose erst nach einer Zweitbegutachtung durch einen Experten zustande gekommen. In Einzelfällen konnte auch nach Konsultation mehrerer Experten keine Diagnose gestellt werden, oder eine Diagnosestellung war erst nach Untersuchung des Rezidivs möglich. Der überwiegende Anteil der LG-ESS ist zum Zeitpunkt der Erstdiagnose mit fast 70% noch auf den Uterus beschränkt. Auch viele HG-ESS/UUS befinden sich zum Zeitpunkt der Erstdiagnose noch in einem Anfangsstadium; allerdings haben sich beim Vergleich des Anteils der bereits erfolgten Fernmetastasierung deutliche Unterschiede ergeben. Die Auswertung der mittleren größten Tumorausdehnung am Resektat bei Erstdiagnose ergab signifikante Unterschiede zwischen den HG-ESS, den UUS und den meist deutlich kleineren LG-ESS. Im Vergleich zum LG-ESS traten Rezidive bei HG-ESS/UUS-Patientinnen sowohl häufiger als auch deutlich früher auf. Mit einem Anteil von 69% der LG-ESS und 87% der HG-ESS/UUS hatten die meisten Rezidive der zum Zeitpunkt der Erstdiagnose noch auf den Uterus beschränkten Tumoren, die Grenzen des kleinen Beckens überschritten. Ferner rezidivierten LG-ESS, die zum Zeitpunkt der Erstdiagnose auf den Uterus beschränkt waren häufiger als bereits fortgeschrittene Erkrankungen. Das lässt sich durch die häufige präoperative Verwechslung mit einem LM und der daraus resultierenden inadäquaten Primärtherapie begründen, welche in einem signifikanten Zusammenhang zum Auftreten pelviner Rezidive steht. Die Patientinnen mit einem HG-ESS/UUS sterben häufiger und früher, als die an einem LG-ESS erkrankten Frauen.
Die Messwertvariationen bei labortechnischen Messungen stellen für die klinische Praxis und die epidemiologische Forschung eine große Herausforderung dar. Unterschiedliche analytische Methoden könnten zu differierenden Messergebnissen führen. In dieser Studie wurde der Einfluss von zwei verschiedenen IGF-I und IGFBP-3 Assays auf bereits veröffentlichte epidemiologische Studien untersucht. Dabei wurden die Studienergebnisse, die auf dem bisherigen „Goldstandard“ der IGF-I Messung, dem Nichols Advantage Assay beruhten, mit denen des IDS iSYS Assay verglichen. Zweitgenannter entspricht dabei den sogenannten Keswick-Kriterien. Bereits veröffentlichte Studien wurden im Rahmen der Study of Health in Pomerania (SHIP) somit erneut auf Assoziationen zwischen IGF-I oder IGFBP-3 und Anthropometrie, subklinischen kardiovaskulären Erkrankungen sowie Mortalität und SNPs der genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass zwischen den Ergbenissen der beiden Assays bezüglich der Assoziation von IGF-I mit subklinischen Endpunkten, wie IMT und LVMI, signifikante Unterschiede bestehen. Weiterhin zeigten die Analysen beider Assays hinsichtlich der Endpunkte Mortalität und SNPs identische Assoziationen. Mit dieser Studie soll nicht nur die Messungenauigkeit epidemiologischer Studien an sich, sondern insbesondere auch der Einfluss unterschiedlicher Messmethoden auf ein Studienergbenis aufgezeigt werden. Die Entwicklung von Laborstandards wie den Keswick-Kriterien sollte gefördert werden, um einen zuverlässigen Vergleich unterschiedlicher Messmethoden und damit verschiedener klinischer und epidemiologischer Studien zu gewährleisten. Einzelstudien sollten sorgfältig analysiert und interpretiert werden. Um die Reliabilität von Studien zu verbessern, eignen sich Metaanalysen. Letztlich sind nur interventionelle Studien dazu geeignet, die aufgestellten Hypothesen auch kausal zu begründen.
Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit dem individuell erlebten beruflich-pflegerischen Alltag von Angestellten in der Geburtshilfe der DDR. Mithilfe von Zeitzeugeninterviews gewonnene Erkenntnisse werden mittels Literaturforschung objektivierbaren Informationen über den damaligen beruflichen Alltag gegenübergestellt. Es erfolgt ein Vergleich mit der gegenwärtigen Situation anhand von aktuellen Publikationen. Es wurden Interviews mit elf Angestellten der ehemaligen DDR-Geburtshilfe geführt, von denen ein Großteil sowohl das Gesundheitswesen der DDR, als auch das des wiedervereinigten Deutschlands erlebt hat und differenziert bewerten kann. Schwerpunkte lagen im Bereich des Arbeitsalltags (Hierarchie, politische Einflussnahme, Arbeitszufriedenheit, ökonomische und personelle Engpässe). Auf der anderen Seite interessierten wir uns für Teilgebiete des staatlichen Gesundheitswesens, wie politische Maßnahmen zum Gesundheitsschutz von Mutter und Kind, medizinische Betreuung während der Schwangerschaft, Problematik der künstlichen Schwangerschaftsunterbrechung, das Rollenverständnis der Frau in der sozialistischen Gesellschaft, Umgang mit Risikogeburten, Daten zur Mütter- und Säuglingssterblichkeit. Im Rahmen der Auswertung sollte berücksichtigt werden, dass eine Sozialisierung in unterschiedlichen politischen Systemen wie der DDR und der Bundesrepublik zur Entwicklung unterschiedlicher Werthaltungen führen und Einfluss auf die individuellen Ansprüche haben kann. Wir konnten zeigen, dass die Arbeitszufriedenheit durch verschiedene ideelle Werte positiv beeinflusst wird. Sie gilt als eine der wichtigsten Einflussgrößen auf die Arbeitsleistung und war unter den befragten Frauen früher deutlich höher als gegenwärtig. Als Ursachen für eine aktuell abnehmende Arbeitszufriedenheit konnten zunehmende berufsfremde Tätigkeiten und Subspezialisierungen, Personalmangel, weniger freundschaftliche Beziehungen im Berufsalltag, die Angst vor Arbeitslosigkeit und Degradierung der Krankenschwester zur Dienstleisterin erkannt werden. Ideen zur Verbesserung der Arbeitszufriedenheit, teils in Anlehnung an die damaligen Arbeitsstrukturen, werden erläutert. Außerdem konnten wir zeigen, dass sich der Umgang mit der operativen Geburtshilfe und dem Schwangerschaftsabbruch verändert hat. Der Umgang mit Frühgeburtlichkeit stellt sich sowohl in der DDR, als auch gegenwärtig problematisch dar. Weiterhin zeigte sich, dass die in der DDR sozialisierten Frauen heute einen liberaleren und toleranteren Umgang hinsichtlich des Schwangerschaftsabbruchs pflegen, als die in den alten Bundesländern sozialisierten.
Staphylococcus aureus, einer der häufigsten Erreger von Pneumonien, Endokardien und Sepsen (Frank et al. 2010), gehört bei nahezu einem Drittel der Bevölkerung zur normalen Nasenschleimhautflora (van Belkum et al. 2009) und kann unter bestimmten Risikobedingungen, vor allem in nosokomialer Umgebung, weiter in die unteren Atemwege vordringen und sich dort vermehren (van Belkum et al. 2009, Ahmed et al. 2015). Da das respiratorische Epithel von einer dicken, viskösen Mukusschicht bedeckt ist (Knowles & Boucher 2002), die Bakterien aufgrund ihrer Größe kaum durchdringen können, liegt die Hypothese nahe, dass es die sehr viel kleineren, löslichen Virulenzfaktoren der Bakterien sind, die den Mukus überqueren und einen ersten Pathogen-Wirt-Kontakt herstellen können. Das lösliche, porenbildende α-Hämolysin (Hämolysin a, Hla) ist einer der Haupt-Virulenzfaktor von S. aureus (Spaulding 2012). Studien hatten gezeigt, dass Hla auch in sublytischer Konzentration zu einer Auflösung der Zell-Zell- (Inoshima et al 2012) und Zell-Matrix-Kontakte (Hermann et al. 2015) humaner Atemwegsepithelzellen führte und so eine Lückenbildung im Zellverband induzierte. In vivo könnten solche Hla-vermittelten Prozesse dazu beitragen, dass eine erste Schädigung des Epithels erfolgt und die Überwindung der epithelialen Barriere für S. aures erleichtert wird. Die vorliegende Arbeit konnte in einem ersten Teil zeigen, dass diese Unfähigkeit von humanen Atemwegsepithelzellen (16HBE14o- und S9), nach Inkubation mit rHla den epithelialen Zusammenhalt aufrecht zu erhalten und entstandene parazelluläre Lücken durch aktive Migration zu schließen, auf eine rHla-induzierte Hyperphosphorylierung des fokalen Kontaktproteins Paxillin an Tyrosin 118 (und damit erhöhten Turnover der fokalen Kontakte) und Hypophosphorylierung des Actin-depolymerisierenden Faktors Cofilin an Serin 3 (und damit verstärkten Abbau von Stressfasern) zurückzuführen war. Der Hla-Effekt konnte so in fünf Prüfgrößen quantifizierbar erfasst werden: (1) Verlust des epithelialen Zusammenhalts, (2) Reorganisation des Actinzytoskeletts, (3) Auflösung fokaler Kontakte, (4) Hyperphosphorylierung von Paxillin und (5) Hypophosphorylierung von Cofilin. Im zweiten Teil der Arbeit wurden diese Prüfgrößen herangezogen, um den Mechanismus der Hla-Wirkung genauer aufzuklären. Durch Einsatz einer nichtporenbildenden Mutante rHla-H35L und dem Porenblocker IB201 konnte zunächst gezeigt werden, dass für die schädigenden Effekte auf den epithelialen Zusammenhalt der Zellen Ausbildung einer funktionellen Hla-Pore notwendig war und nicht Bindungsereignisse der Monomere, der Vorpore oder der Pore allein den Hla-Effekt auslösen konnten. Um die porenabhängigen Ereignisse zu untersuchen, wurden Ionenströme durch die Hla-Pore identifiziert und mit Ionomycin (erzeugt einen Calciumeinstrom) und Gramicidin (erzeugt einen Natriumeinstrom und Membrandepolarisierung) nachgebildet. Beide Ionenströme zusammen konnten den Hla-Effekt nahezu vollständig erzeugen. Die Ergebnisse wiesen darüber hinaus darauf hin, dass die Hla-erzeugten ionalen Veränderungen an der Membran unterschiedliche Signalveränderungen in der Zelle vermittelten: Calciumaktivierte Signalwege schienen vor allem für die beobachtete Paxillin-Phosphorylierung verantwortlich zu sein, während ein Natriumeinstrom zu einer Cofilin-Dephosphorylierung führte. Die genaue Signaltransduktion zwischen Einstrom der Ionen und (De-)Phosphorylierungsereignissen erfordert jedoch noch eine genauere Aufklärung. Des Weiteren konnte die Modellierung der Ionenströme den Hla-Effekt nicht komplett nachbilden, sodass wahrscheinlich zusätzliche porenabhängige Signalwege nach Hla-Behandlung (z.B. Verlust von ATP, Baaske & Richter et al. 2016) aktiviert werden.
Gegenstand dieser Dissertation ist die Forschung von Psychotherapie-relevanten Faktoren inbegriffen in transgenerationalen Übertragungen, die von ehemaligen deutschen Vertriebenen auf die 1. und 2. Folgegenerationen ihrer Familien transferiert wurden. Die Studie begrenzt sich auf Psychotherapie-Patienten, alle über 18 Jahre alt, die in Mecklenburg-Vorpommern aufgewachsen sind und zur Zeit der Studie noch leben. Aus diesem benannten Forschungsgegenstand wurde für die Auswahl der Probanden eine lokal gezogene Zufallsstichprobe von fünfundzwanzig Personen entnommen. Daten für die Studie bestanden aus autobiografischen Familiengeschichten dieser Probanden, Befunden aus Ihren Patientenakten und Fachliteratur über die psychosoziale Geschichte der Flucht zwischen 1944-1946 sowie über die Integration der Flüchtlingsfamilien in die Gesellschaft der ehemaligen DDR. Diese drei Datenquellen wurden als Forschungsperspektiven aufgestellt. Die qualitative Forschungsmethode, die Systematische-Perspektiven-Triangulation-Methode (Flick, 2008) wurde für diese Studie angewandt. Diesbezüglich wurden kodierte Informationen von den benannten Forschungsperspektiven verglichen und sie in Beziehung zueinander gesetzt. Ergebnisse zeigten, dass 84 % der Probanden mindestens einen traumatisierten Elternteil besaßen. Transgenerationale Übertragungen entstanden aus den PTBS-Symptomen der Eltern, drückten sich häufig über eine Viktimisierung der Probanden aus. In der Mehrzahl dieser Fälle kennzeichnete sich diese Viktimisierung seitens der Mutter durch extreme verbale Unterdrückung, Abwertung und Verachtung und durch den Vater durch Gewalt und teilweise sexuellen Missbrauch. Unter die vergleichbaren psychosozialen Verhältnisse dieser Probandenfamilien, die von den übertragenen Verhaltensweisen stark beeinflusst wurden, entwickelten sich die Persönlichkeiten der Probanden jedoch unterschiedlich; je nach deren parentaler Bindung, Orientierung zur Familie und Grad der Autonomie-Entwicklung. Das benannte Übertragungsverhalten der Eltern zufolge einer Analyse aus Berichten der Probanden, ist durch die komplexe Identifikation mit erlebten täterschaftlichen bzw. opferschaftlichen Verhältnissen der Vergangenheit (Täter- bzw. Opfer- Introjekten) zu erklären. Eine Typologie der Probanden wurde bezüglich der Konstellation von Autonomieentwicklung, parentaler Bindung, familiärer Orientierung und des schematischen Charakters der transgenerationalen Übertragung aufgestellt. Alle Probanden einer Typologie-Gruppe zeigten gleiche Persönlichkeitsmerkmale und Symptome. Dieser Befund wurde durch einen Vergleich mit 104 anderen Patienten bestätigt, deren Bedingungen dem des Forschungsgegenstandes der Studie entsprachen. Die Typologie, die aus dieser Studie entwickelt worden ist, ebnet den Weg zu einer neuen Konzeption der Persönlichkeitsentwicklung. Durch die Erkenntnisse, dass bestimmte Persönlichkeitsmerkmale der Probanden auf Basis der vier benannten Bestandteile der Typologie entstanden sind, zeigte sich, dass die psychosoziale Rolle der transgenerationalen Übertragung in der Entwicklung der Persönlichkeit deutlich zentraler ist als vorher angenommen.
Die Hüftgelenksdysplasie wird seit Einführung der Hüftsonographie deutlich früher erkannt. Durch die sonographiegesteuerte Therapie ist sie bereits in den ersten Lebensmonaten gut behandelbar. Der Rückgang schwerer Dysplasieformen sowie eine Reduktion der Hüftoperationen im Kindesalter unterstreichen den Erfolg des generellen Screenings. In der hier vorliegenden retrospektiven, epidemiologischen Studie wurden die Ergebnisse der hüftsonographischen Untersuchungen an 288 Neugeborenen ausgewertet. Die Untersuchungen fanden im Zeitraum zwischen dem 01.06.2014 und 30.06.2015 statt und wurden in der ersten Lebenswoche, im Mittel am zweiten Lebenstag der Neugeborenen durchgeführt, sowie bei einem Teil der Säuglinge zur Verlaufskontrolle im Mittel nach 43 Tagen. Dysplastische Hüftveränderungen traten an der linken Hüfte doppelt so häufig wie an der rechten Hüfte auf. Bezüglich der Typisierung zeigte sich folgende Verteilung: (Typ Ia und Ib 34,1%, Typ IIa 61%, Typ IIc 2,1%, Typ D 2,3% und Typ IIIa 0,5%). Ein Anteil von 4,9% der Hüften wiesen den Hüfttyp IIc oder höher auf. Dies liegt über der für Deutschland angenommen Inzidenz von 2%-4%, entspricht aber der regionalen Inzidenz von ebenfalls 4,9%. Die Untersuchung der Interobserver-Varianzen, der gegenseitigen Kontrollen der Untersucher, wurde an den Erst- und Zweitsonogrammen durchgeführt und ergab eine hohe Korrelation und damit eine hohe Reliabilität. Die Ergebnisse der Kontrollen, die an den Erstsonogrammen durchgeführt wurden, wiesen eine höhere Korrelation auf, als jene, die an den Zweitsonogrammen erfolgten. Die Verlaufskontrollen zeigten eine rasche Befundverbesserung. Es konnte nachgewiesen werden, dass die tägliche Veränderung des α-Winkels unter Behandlung mittels Tübinger Hüftbeugeschiene größer war, als ohne Schienentherapie. Der Gesamtwinkel, die Summe aus α- und β-Winkel, blieb unter Ausreifung des Hüftgelenks konstant. Es kam jedoch zu einer Verlagerung der Grundlinie unter Therapie und konsekutiv zur Änderung der α- und β-Winkel zu Gunsten des α-Winkels. Für die richtige Winkelbestimmung und Typisierung ist die korrekte Einzeichnung der Grundlinie immens wichtig. Fehlerhaftes Positionieren der Grundlinie führt in den meisten Fällen zu einer positiveren Typisierung als es der reale pathologische Befund hergibt. Behandlungsbedürftige Hüftbefunde werden dadurch unter Umständen nicht erkannt. Aufgrund der hier ausgewerteten Befunde zeigt sich, dass ein zweizeitiges generelles Screening erforderlich ist, um alle Hüftgelenksdysplasien einer optimalen Therapie zuzuführen. Der erste Screeningzeitpunkt in der ersten Lebenswoche ermöglicht die frühzeitige typengerechte Therapie und nutzt das volle Wachstumspotential des Neu-geborenen in den ersten Lebenswochen. Dies verkürzt die Behandlungsdauer und reduziert die Anzahl schwerer Hüftdysplasien. Der zweite Zeitpunkt des generellen Screenings sollte zur U3 erfolgen, um initial kontrollbedürftige Hüftbefunde zu erfassen, Verschlechterungen der initial normalen Hüftbefunde zu erkennen und diese einer Behandlung zuzuführen. So würden einerseits Restdysplasien durch verspäteten Therapiebeginn vermindert und andererseits einer Übertherapie entgegengewirkt.
Diese Arbeit befasste sich mit dem Einfluss der tumorassoziierten Makrophagen (TAM) auf die 6606-PDA-Pankreaskarzinomzellen in vivo und in vitro. Bei der Betrachtung der Interaktion zwischen Tumorzellen und Makrophagen in vitro zeigte sich, dass die Pankreaskarzinomzellen ein Milieu erzeugten, in dem sich M1-Makrophagen zu M2-Makrophagen differenzierten. Des Weiteren wurde anhand des Vitalitätsassays nachgewiesen, dass M2-Makrophagen einen stimulierenden Effekt auf die Tumorzellproliferation hatten, während M1-Makrophagen die Tumorzellproliferation hemmten. Im Mausmodell wurde der Einfluss der Makrophagen untersucht. Hierbei wurde die Infiltration von Makrophagen in das Pankreaskarzinom nachgewiesen. Durch medikamentöse Makrophagen-Reduktion wurde signifikant die Rekrutierung von Makrophagen in die Pankreaskarzinome der Versuchstiere verringert. Unter Reduktion der TAM kam es zu einem signifikant verminderten Tumorwachstum und zu einer deutlich verringerten Tumorangiogenese. Für das Tumorwachstum sind MMP (Matrix Metallo Proteinasen) wichtige Voraussetzung. Der Gehalt von MMP-9 und MMP-12, welche von Makrophagen produziert werden können, ergaben keinen signifikanten Unterschied in beiden Versuchsgruppen. Hier muss die Fähigkeit der Tumorzellen, diese Enzyme selbst zu produzieren, als mögliche Ursache für die ähnlich hohe Expression trotz Reduktion der TAM-Infiltration diskutiert werden. Die Bestimmung von VEGF in den Tumoren und in den Seren der Versuchstiere ergab einen Anstieg dieses Wachstumsfaktors in der Gruppe mit Makrophagen-Reduktion. Der höhere VEGF-Gehalt in den Tumoren mit verminderter Makrophagen-Infiltration kann als Ausdruck der Tumorhypoxie und der fehlenden Mikrovaskularisation sowie als Versuch der Makrophagen-Rekrutierung interpretiert werden. Die Betrachtung der Interleukin-Expression unter Makrophagen-Reduktion zeigte, dass MCP-1 im Serum der Versuchsgruppe mit TAM-Reduktion signifikant erhöht war. Ebenfalls wurde in den Tumoren selbst ein hoher Gehalt an MCP-1 nachgewiesen. MCP-1 ist ein sehr potenter Mediator der Makrophagen-Migration. Seine Expression könnte als Folge der verminderten Makrophagen-Population ebenfalls kompensato-risch erhöht gewesen sein. Mit dem Nachweis von IL-4 und IL-10 im Tumorgewebe, auch unabhängig von der Infiltration durch Makrophagen, konnte die Präsenz zweier wichtiger Induktoren der alternativen Makrophagen-Aktivierung bewiesen werden. Dies stützt die Hypothese, dass die Differenzierung der M2-Makrophagen im Tumorgewebe selbst stattfindet. Das Pankreaskarzinom ist eine maligne Erkrankung, für deren Therapie nach wie vor nur begrenzte Maßnahmen zur Verfügung stehen. Ein präziseres Verständnis der Pa-thogenese ist daher von großer Wichtigkeit. Durch nähere Betrachtungen des Tumor-mikromilieus und der Wechselwirkungen zwischen Immunsystem und Tumorzellen könnte es möglich sein, neue therapeutische Ansätze für die Behandlung von Patien-ten mit einem Pankreaskarzinom zu generieren. Insbesondere könnte die Hemmung der M2-Makrophagendifferenzierung sowie die Induktion von M1-Makrophagen im Tumor für die Therapie des Pankreaskarzinoms ein vielversprechender Ansatz sein.
Hintergrund: Die Duktoskopie bei pathologischer Mamillensekretion nimmt in der medizinischen Literatur einen immer höheren Stellenwert in der Diagnostik intraduktaler Befunde ein. Im Rahmen einer Multicenterstudie wurde die Wertigkeit dieser Technik gegenüber den Standardverfahren verglichen. Material und Methoden: Zwischen 09/2006 und 05/2009 wurde im Rahmen einer prospektiven Multicenterstudie in 7 teilnehmenden deutschen Brustzentren 214 Patientinnen eingeschlossen, die alle eine selektive Duktektomie nach Duktoskopie bei pathologischer Milchgangssekretion erhielten. Die Duktoskopie wurde gegenüber der Standardverfahren Mammasonografie, Mammografie, MRT, Galaktografie, Mamillenabstrich und Spülzytologie evaluiert. Die histologischen und bildgebenden Ergebnisse wurden verglichen und der Zytologie und dem Mamillenabstrich gegenübergestellt. Ergebnisse: Die Sonografie erreichte mit 82,9% die höchste Sensitivität, gefolgt von MRT (82,5%), Galaktografie (81,3%), Duktoskopie (71,2%), Spülzytologie (57,8%), Mammografie (57,1%) und Mamillenabstrich (22,8%). Die höchste Spezifität zeigte der Mamillenabstrich (85,5%), gefolgt von Spülzytologie (85,2%), Duktoskopie (49,4%), Galaktografie (44,4%), Mammografie (33,3%), Sonografie (17,9%) und MRT (11,8%). Schlussfolgerung: Die Duktoskopie ist derzeit als einziges diagnostisches Verfahren in der Lage intraduktale Läsionen intraoperativ direkt zu visualisieren. Sensitivität und Spezifität sind gleichwertig gegenüber den Standarddiagnostiken. Die Technik erlaubt gegenüber der unselektiven Milchgangsexstirpation nach Urban eine selektive Duktektomie. Somit stellt die Duktoskopie eine Erweiterung des Spektrums diagnostisch-interventioneller Methoden dar.
Ist die Stadtbaugeschichte Berlins bereits in vielen Facetten untersucht worden, so standen die Randbezirke, insbesondere im ehemaligen Ostteil der Stadt, bisher nicht im Fokus bauhistorischer Analysen. Diese Arbeit lenkt den Blick erstmals auf zwei dieser Randbezirke, die 1920 gegründeten nordöstlichen Verwaltungsbezirke Weißensee und Pankow, die mit ihrer heterogenen Bebauung aus urbanen Stadträumen, kleinstädtischen Siedlungsgebieten und dörflichen Gemeinden noch heute in besonderer Weise die verschiedenen Suburbanisierungsphasen seit dem letzten Drittel des 19. Jahrhunderts an der Peripherie der stetig wachsenden Metropole Berlin erkennen lassen. Eingebettet in internationale städtebaulich-architektonische Diskurse des späten 19. und des 20. Jahrhunderts einerseits, wie auch in die politische, wirtschaftliche, soziale und bauplanerische Entwicklung der Gesamtstadt Berlin andererseits werden die urbanen Besonderheiten der Bezirke Weißensee und Pankow zwischen 1870 und 1970 erstmals zusammenhängend dargestellt. Dabei wird der Frage nachgegangen, inwiefern sich die Suburbanisierung im Spannungsfeld zwischen planmäßiger Stadterweiterung auf der einen und unkoordinierter, sogenannter wilder Siedlungstätigkeit auf der anderen Seite vollzog, vor dem Hintergrund einer hier seit den 1870er Jahren intensiv betriebenen Rieselwirtschaft, die eine großflächige Erschließung und Bebauung des Berliner Nordostraumes lange Zeit verhinderte. Erst mit der schrittweisen Aufhebung der Rieselfelder setzte ab den 1970er Jahren eine zweite Phase der Stadterweiterung im Nordosten Berlins ein, die, bis in die Gegenwart hineinreichend, ausblickend skizziert wird. Drei Aspekte stehen im Fokus der bauhistorischen Untersuchung zwischen 1870 und 1970. Zunächst werden bedeutende realisierte wie auch unrealisiert gebliebene Architekturbeispiele der Bezirke Weißensee und Pankow dokumentiert. Den Schwerpunkt bildet der Wohnungsbau, dessen Entwicklung nachvollzogen wird von der Entstehung erster Villenkolonien und Mietshausviertel Ende des 19. Jahrhunderts, über den sozialen Wohnungsbau der 1920er Jahre, die Bauplanungen im Zuge der Umgestaltung Berlins zur ‚Welthauptstadt Germania‘ unter den Nationalsozialisten in den 1930er Jahren bis hin zum frühen industriellen Bauen der 1950er und 1960er Jahre im Rahmen des unter sozialistischen Vorzeichen stehenden Wiederaufbaus Ost-Berlins zur Hauptstadt der Deutschen Demokratischen Republik. Daneben werden auch im Untersuchungsgebiet entstandene Verwaltungseinrichtungen, Schulen, Sozial- und Gesundheitsbauten, Sport- und Unterhaltungsstätten sowie die Grundzüge der Grünplanung in einem Überblick zusammengetragen. Zweitens wirft die Untersuchung einen näheren Blick auf die Akteure, welche die Stadterweiterungen im Nordosten Berlins maßgeblich initiiert und durchgeführt haben. Die Strukturen und Kompetenzen der sich zu Beginn des 20. Jahrhunderts in beiden Bezirken konstituierenden kommunalen Bauverwaltungen, die Bedeutung der lokalen Terraingesellschaften und Wohnungsbauunternehmen – wie die 1919 gegründete Pankower Heimstätten-Gesellschaft mbH – sowie biografische Hintergründe wichtiger hier tätiger, jedoch heute kaum mehr bekannter Architekten und Baubeamter – wie Gemeidebaurat Carl Fenten, Magistratsbaurat Reinhold Mittmann oder die Stadtbezirksarchitektin Ludmilla Herzenstein – werden herausgearbeitet. Drittens wird der Frage nachgegangen, inwiefern im polyzentralen Gefüge Berlins sich auch im Nordosten der Stadt städtebaulich-gesellschaftliche Zentren herausgebildet haben oder diese geplant wurden. Der Bogen spannt sich vom reformorientierten ‚Kommunalen Forum‘ in Weißensee, das zu Beginn den 20. Jahrhunderts vor allem besserverdienende Bürger in die finanzschwache Berliner Vorortgemeinde locken sollte, bis hin zum bezirksüberspannenden und auf gleiche Versorgung aller Bevölkerungsschichten abzielenden, hierarchischen Konzept aus Stadtbezirks-, Wohnbezirks- und Wohnkomplexzentren der 1950er und 1960er Jahre, welches aufgrund mangelnder Ressourcen in der Bauwirtschaft der DDR über das Planungsstadium jedoch kaum hinauskam. Auf besondere bauliche Werte am nordöstlichen Berliner Stadtrand aufmerksam zu machen, dabei Kontinuitäten und Brüche der Baugeschichte der Bezirke Weißensee und Pankow über einen Zeitraum von 100 Jahren hinweg nachzuvollziehen, aber auch denkmalpflegerische Herausforderungen und strukturelle Probleme des Nordostraumes in Hinblick auf die in jüngster Zeit wieder stark wachsende Gesamtstadt Berlin aufzuzeigen ist das Anliegen dieser Arbeit.
Die vorliegende Studie untersucht retrospektiv die radiologischen und klinischen Ergebnisse der von 2005 bis 2010 in der Abteilung für Orthopädie und orthopädischer Chirurgie der Universität Greifswald durchgeführten MACT. Damit soll diese Arbeit einen weiteren Beitrag zur Evaluation und Einordnung der MACT als knorpelrekonstruierendes Verfahren zur Verzögerung bzw. Vermeidung der Arthrose leisten. In unserer Auswertung bedienten wir uns des knorpel-knochen-spezifischen McDermott Scores sowie des patientenzentrierten WOMAC Scores. Die Ergebnisse der Röntgenaufnahmen wurden mit Hilfe des Scores nach Jäger und Wirt sowie bei retropatellarem Knorpelschaden nach Sperner et. al. ausgewertet. Weiterhin wurden die operierten Kniegelenke klinisch standardisiert nachuntersucht. Insgesamt erfüllten 39 Patienten unsere Kriterien zur Aufnahme in die Studie, die im durchschnittlichen 3-Jahres Follow-up untersucht wurden. Hier zeigte sich in der klinischen, radiologischen und Score-gestützten Auswertung ein gutes Ergebnis und eine Verbesserung der präoperativen Ausgangswerte. Dementsprechend erreichten 66,67 % des Patientenkollektives im WOMAC Score ein sehr gutes bis ausreichendes Ergebnis. Im McDermott Score wurde bei 61,54 % der Patienten ein Punktewert von 75 oder höher erzielt. Eine Konstanz des präoperativen Wertes im Score nach Jäger und Wirt zeigte sich bei 61,54 % der behandelten Patienten. Im Score nach Sperner et. al. wurde dieses radiologische Ergebnis von 64,10 % der Patienten erreicht. Eine Signifikanz der Ergebnisse konnte nur zwischen dem Score nach Sperner et. al. in Abhängigkeit der Defektlokalisation sowie zwischen dem Score nach Jäger und Wirth bezüglich der Altersgrenze von 45 Jahren nachgewiesen werden. Um die genauen Zusammenhänge dieser Ergebnisse zu erfassen, bedarf es allerdings weiterführender intensiver Studien.
Mentale Rotationsfähigkeit ist ein wichtiger Bestandteil des räumlichen Denkens und ihre kognitive und neuronale Grundlage sind Gegenstand langjährigen Forschungsinteresses. Funktionelle Bildgebungsstudien zur mentalen Rotation haben einheitlich die Bedeutung des posterioren parietalen Kortex bei der räumlichen Verarbeitung beschrieben. Jedoch gibt es auch Hinweise darauf, dass das Putamen bei egozentrischen visuell-räumlichen Verarbeitungsprozessen eine maßgebliche Rolle spielen könnte. Zudem wurde bei der mentalen Rotation von Händen die Anwendung impliziter Bewegungsvorstellung beschrieben, welche die neuronale Beteiligung motorischer Areale nahelegt. Mentale Rotation kann durch Training verbessert werden. Therapeutische Ansätze machen sich die Tatsache zunutze, dass bei der mentalen Rotation von Händen implizit auf die neuronale Repräsentation des eigenen Körpers zurückgegriffen wird. Bislang mangelt es jedoch an Studien, die trainingsinduzierte Veränderungen auf neuronaler Ebene untersuchen. Wir untersuchten daher mittels funktioneller Magnetresonanztomographie den Einfluss von Langzeittraining auf die neuro-funktionellen Korrelate der mentalen Rotation von Händen in einer Stichprobe von gesunden Teilnehmern und verglichen die Ergebnisse mit denen einer Kontrollgruppe ohne Training. In Abhängigkeit des Trainings fanden wir eine Modulation der Aktivierung des Putamens: Während in der untrainierten Ausgangsituation verstärkt das anteriore Putamen aktiviert wurde, zeigte sich nach erfolgtem Training eine vermehrte Aktivierung des posterioren Putamens. Außerdem fanden wir nach dem Training einen Anstieg der Aktivierung in motorischen Regionen und inferior parietal im supramarginalen Gyrus. Im Gegensatz dazu zeigten die Probanden der Kontrollgruppe weder Leistungs- noch neuronale Aktivierungsunterschiede zwischen beiden Messungen. Insgesamt deuten diese Befunde darauf hin, dass sich erhöhte neuronale Effizienz nach mentalem Rotationstraining als eine Verminderung von visuell-räumlichen Vorstellungen in Verbindung mit verstärkter Rekrutierung motorisch assoziierter Areale manifestiert.
In Europa veröffentlicht die ESMO (European Society for Medical Oncology) in regelmäßigen Abständen, zuletzt 2014, Leitlinien zur Diagnose, Behandlung und Nachbeobachtung von Patienten mit GIST. Bislang gibt es nur wenige Untersuchungen darüber, wie und in welchem Umfang diese Empfehlungen in der alltäglichen Versorgungssituation von Patienten umgesetzt werden. Aufgrund des ländlichen Charakters und der dezentralen Versorgungsstruktur in Vorpommern ist zu vermuten, dass die Leitlinien, vor allem die dezentral stattfindende Nachsorge betreffend, nur partiell umgesetzt werden. Ziel der Arbeit war daher einerseits eine Charakterisierung des Patientenkollektives mit GIST in einem Krankenhaus der Maximalversorgung in Vorpommern, andererseits der Erwerb eingehenderer Erkenntnisse in der leitliniengerechten Umsetzung zu Diagnostik und Therapie der Patienten. Hierzu wurde ein Kollektiv von 104 Patienten (51,9% Männer, Durchschnittsalter: 66,7±11,9 Jahre) mit histopathologisch gesichertem GIST retrospektiv untersucht. Der Zeitraum erstreckte sich von 1993 bis Januar 2011. Im Vergleich mit der aktuellen Literatur zeigte sich unser Patientenkollektiv vergleichbar sowohl bzgl. Inzidenz, Geschlechtsverteilung, Erkrankungsalter, Symptomen und Lokalisation, histopathologischen Merkmalen des Tumors und Verteilung der Risikogruppen sowie dem Auftreten von weiteren malignen Tumoren. Die GIST-Inzidenz in Vorpommern betrug 1,1/100 000 Einwohner. 32% der Patienten hatten keine Beschwerden aufgrund des GIST. Bei den symptomatischen Patienten dominierte die gastrointestinale Blutung mit 55,8% betroffener Patienten. Die häufigsten Tumorlokalisationen waren mit 68,9% der Magen, mit 16,5% der Dünndarm und mit 4,9% der Ösophagus. Extragastrale GIST traten in 6,8% der Fälle auf. Die durchschnittliche Tumorgröße betrug 5,0±3,9 cm. 91,9% der GIST zeigten sich CD117 positiv. DOG-1 als neuerer Diagnosemarker wurde bei nur 3 Patienten bestimmt. Eine Mutationsanalyse wurde bei 5,8% der Patienten durchgeführt; 66,7% zeigten eine Mutation im PDGFRα-Gen, 33,3% im KIT-Gen Exon 11. Die GIST wurden den Risikogruppen nach Fletcher zugeteilt. Die Häufigkeit betrug 12,9% in der Niedrigst-, 32,3% in der Niedrig-, 29,0% in der Intermediär- und 25,8% in der Hochrisikogruppe. 85 Patienten wurden am Primärtumor operiert (85,4% R0-Resektion, 6,7% R1-Resektion, 2,2% R2-Resektion, 3,4% Tumorruptur). Bei 3 Patienten lagen bei Erstdiagnose bereits Metastasen in der Leber und bei 2 Patienten multiple Metastasen vor. Allen dieser Patienten wurde eine adjuvante Therapie empfohlen. Von Metastasen oder Rezidiven im Verlauf waren 11 Patienten betroffen. Diese traten nach durchschnittlich 3,6 Jahren vor allem in der Leber (36,4%) oder lokal mit Lebermetastasen (27,3%) auf. 63,6% dieser Patienten wurden adjuvant behandelt. Eine adjuvante Therapie mit Imatinib wurde bei 11 von 18 Patienten (61,1%) aus der Hoch- und bei 2 von 23 Patienten (8,7%) aus der Intermediärrisikogruppe durchgeführt. 36,4% der Patienten der Hochrisikogruppen erhielten eine Nachsorge. Der erste Nachsorgetermin fand im Durchschnitt nach 30,9 Monaten, der letzte nach 47,1 Monaten statt. 30,8% der Patienten hatten mindestens einen malignen weiteren Tumor (26,3% kolorektales Karzinom, 18,4% Mammakarzinom, 15,8% Magenkarzinom, 15,8% Prostatakarzinom). Die 5-Jahres-Gesamt-Überlebensrate lag bei 38,5%. Es lässt sich feststellen, dass für eine leitliniengerechte Diagnostik mehr Bestimmungen von DOG-1 und PDGFRα bei CD117-Negativität nötig sowie die häufigere Durchführung von Mutationsanalysen empfehlenswert sind. Bei Patienten mit GIST höherer Risikogruppen besteht der Datenlage nach Verbesserungsbedarf bzgl. der Einleitung einer adjuvanten Therapie und v.a. der Nachsorge in Bezug auf die Dauer und zeitlichen Abstände.
BTM-Konzentrationen erlauben die Abschätzung der Aktivität des Knochenstoffwechsels und können daher zur Erfolgskontrolle der Osteoporosetherapie genutzt werden. Um wiederum die Serumkonzentrationen der BTM einordnen zu können, sind alters-, geschlechts-, populations- und methodenspezifische Referenzwerte nötig. In dieser Arbeit wurden Referenzwerte für PINP-, BAP- und CTX-Serumkonzentrationen vorgestellt. Die Daten stammen aus einer gesunden Referenzpopulation von 1107 Männern, 382 prämenopausalen und 450 postmenopausalen Frauen, die an SHIP-1 teilnahmen. Gemessen wurden die BTM-Spiegel mit dem automatisierten IDS-iSYS Multi-Discipline Analyser (Immunodiagnostic Systems Limited, Frankfurt am Main). Der Referenzbereich wurde als mittleres 95%-Intervall festgelegt. Die resultierenden Referenzwerte der PINP- und CTXSerumkonzentrationen für Männer wurden mittels quantiler Regression bestimmt, sie sind altersabhängig und sinken mit steigendem Alter. So fallen sie bei PINP von 29,2–93,0 ng/ml auf 15,2–68,2 ng/ml und bei CTX von 0,12–0,82 ng/ml auf 0,05–0,61 ng/ml im Altersbereich zwischen 25 und 79 Jahren. Die BAP-Referenzwertbereiche für Männer verengen sich dezent mit steigendem Alter von 7,4–27,5 ng/ml auf 7,6–24,8 ng/ml im Altersbereich zwischen 25 und 79 Jahren. Die Referenzwerte für die Frauen sind altersunabhängig. Der Referenzwertbereich für die 30- bis 54-jährigen prämenopausalen Frauen beträgt für PINP 19,3–76,3 ng/ml, für BAP 6,0–22,7 ng/ml und für CTX 0,05–0,67 ng/ml. Für die 50- bis 79-jährigen postmenopausalen Frauen erstrecken sich die Referenzwertgrenzen für PINP von 18,2–102,3 ng/ml, für BAP von 8,1–31,6 ng/ml und für CTX von 0,09–1,05 ng/ml. Die enorm große und überdies sehr detailliert charakterisierte Referenzpopulation ermöglichte die Etablierung von robusten und aussagekräftigen Referenzwerten für BTM-Serumkonzentrationen. Diese können künftig bei der Einschätzung der aktuellen Knochenstoffwechselaktivität bei Männern und prä- sowie postmenopausalen Frauen zu Rate gezogen werden.
Der insulinähnliche Wachstumsfaktor (IGF-I) spielt eine wichtige Rolle im Knochenstoffwechsel, indem er sowohl den Knochenauf- als auch den Knochenabbau fördert. Die Bindung an das IGF-Bindeprotein-3 (IGFBP-3) beeinflusst seine Bioverfügbarkeit und Fähigkeit, an den IGF-Zellrezeptor zu binden. Die beim Knochenstoffwechsel freigesetzten Knochenumbaumarker (BTM) können im Serum gemessen werden. Verschiedene, meist kleinere Studien brachten widersprüchliche Ergebnisse zum Zusammenhang zwischen IGF-I und verschiedenen BTM hervor. Ziel dieser Arbeit war es daher, die Assoziation zwischen IGF-I bzw. dem IGF-I/IGFBP-3 Verhältnis und drei BTM (PINP, CTX und BAP) in der erwachsenen Bevölkerung zu untersuchen. Datengrundlage bildete die Study of Health in Pomerania-1 (SHIP-1), das Follow-Up einer von 1997-2001 in Westvorpommern durchgeführten bevölkerungsbasierten Studie. Für die vorliegende Studie wurden die Daten von 2943 Teilnehmern (1463 Männer, 1481 Frauen) im Alter von 20-79 Jahren untersucht. Zur statistischen Analyse wurden Varianzanalysen und multivariabel-adjustierte Regressionsmodelle durchgeführt. Aufgrund der altersabhängigen Serumwerte für IGF-I und die BTM erfolgten die Berechnungen geschlechtsgetrennt für Männer über und unter 55 Jahren sowie für prä- und postmenopausale Frauen. Bei jüngeren Männern und prämenopausalen Frauen zeigte sich eine starke positive Assoziation zwischen IGF-I und dem Knochenaufbaumarker PINP sowie dem Knochenabbaumarker CTX. Dieser Zusammenhang stellte sich bei Berücksichtigung des IGFBP-3 umso signifikanter dar. Der Knochenaufbaumarker BAP war in beiden Gruppen nicht mit IGF-I korreliert. Bei Männern >55 Jahren und postmenopausalen Frauen ergaben sich z.T. positive, z.T. inverse oder U-förmige Zusammenhänge zwischen IGF- und den verschieden BTM. Diese Ergebnisse sind – ebenso wie die uneinheitlichen Ergebnisse ähnlicher vorheriger Studien – nicht eindeutig zu erklären. Möglicherweise spielen Sexualhormone, welche in dieser Studie nicht berücksichtigt wurden, in der älteren Bevölkerung eine entscheidendere Rolle für den Knochenstoffwechsel als das IGF-I. Es sind weitere, insbesondere auch longitudinale Studien nötig, um diese Zusammenhänge weiter zu erforschen. ¬¬
Polyelektrolyt-Multischichten werden durch die sequentielle Adsorption von entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten auf einem festen Substrat hergestellt. Die Präparation layer-by-layer ermöglicht die Beschichtungen von Flächen im cm-Bereich mit Schichtdicken im µm-Bereich sowie einer Kontrolle der Molekülanordnung senkrecht zur Substratoberfläche im nm-Bereich. Aus diesen Eigenschaften ergeben sich zahlreiche Anwendungsmöglichkeiten. Ein Schwerpunkt dieser Arbeit ist die Analyse der Polyelektrolyt-Adsorption bei der Präparation von Multischichten bestehend aus dem Polykation Polyallylaminhydrochlorid (PAH) und dem Polyanion Polystyrolsulfonat (PSS) bzw. Polydiallyldimethylammonium (PDADMA) und PSS. Die Untersuchung der Multischichten unter in-situ Bedingungen erfolgt mittels Ellipsometrie. Zu diesem Zweck wird ein Formalismus der ellipsometrischen Datenauswertung entwickelt, um die Messgenauigkeit bei der Untersuchung dünner, transparenter Schichten zu optimieren. Im Fall von PDADMA/PSS-Multischichten verläuft das Schichtwachstum nicht-linear mit der Anzahl an adsorbierten Doppelschichten. Der nicht-lineare Verlauf wird mit der unterschiedlichen Linienladungsdichte zwischen einer PDADMA- und einer PSS-Kette in Verbindung gebracht. Die quantitative Analyse der ellipsometrischen in-situ-Messungen ergibt, dass alle untersuchten PDADMA/PSS-Multischichten (präpariert aus 0,1 mol/L NaCl-Lösung bei Raumtemperatur) mindestens zwei verschiedene Wachstumsregimes aufweisen: Erst wächst die Schichtdicke parabolisch mit der Anzahl an deponierten Polyanion/Polykation-Schichtpaaren, nach Nlin Schichtpaaren erfolgt ein Übergang in lineares Schichtwachstum, charakterisiert durch eine konstante Dicke pro Schichtpaar dBL. Das parabolische Wachstumsregime lässt sich mit einer Asymmetrie im Adsorptionsverhalten von PDADMA und PSS erklären: Während die adsorbierenden PSS-Moleküle die Oberflächenladung lediglich neutralisieren, führt ein PDADMA-Beschichtungsschritt zu einer Ladungsüberkompensation und hinterlässt eine effektiv positiv geladene Oberfläche. Die deponierte Stoffmenge nimmt mit jeder PDADMA/PSS-Doppelschicht zu, bis nach Nlin Doppelschichten die adsorbierenden PSS-Ketten nicht mehr imstande sind alle positiven Oberflächenladungen zu neutralisieren. Die beiden Wachstumsparameter Nlin und dBL hängen in einem linearen Zusammenhang voneinander ab, da beide einem gemeinsamen Mechanismus folgen: Je mehr Doppelschichten ein parabolisches Wachstumsverhalten zeigen (Nlin), desto höher ist die Oberflächenbelegungsdichte am Ende des parabolischen Wachstumsregimes und desto größer die Doppelschichtdicke dBL. Das Adsorptionsverhalten von PDADMA- und PSS-Ketten wird analysiert, indem das Molekulargewicht Mw beider Polyelektrolyte systematisch variiert wird (zwischen Mw(PDADMA) = 24 kDa ... 322 kDa sowie Mw(PSS) = 8,6 kDa ... 168 kDa). Die Flächenbelegungsdichte pro Doppelschicht wächst proportional zu Mw(PDADMA) an, bis ab dem Schwellwert Mw(PDADMA) = 80 kDa eine Sättigung eintritt und das Schichtwachstum unabhängig vom Wert des PDADMA-Molekulargewichts wird (Nlin = 15 Doppelschichten und dBL = (12,3 ± 1,3) nm). Die Daten legen nahe, dass unterhalb des PDADMA-Schwellwerts lediglich ein Teil einer PDADMA-Kette auf der PSS-terminierten Multischicht adsorbiert und der restliche Teil der adsorbierten Kette in Lösung ragt. Oberhalb des PDADMA-Schwellwertes adsorbiert mindestens noch ein zweiter Abschnitt der Kette und es ragt mindestens ein loop in Lösung. Dies führt zu einer konstanten Gleichgewichtsdicke der Monoschicht unabhängig vom Molekulargewicht. Unterschreitet das PSS-Molekulargewicht den Schwellwert Mw(PSS) = 25 kDa, so beobachtet man den gegenteiligen Effekt: beide Wachstumsparameter Nlin und dBL nehmen deutlich zu. Die größten gemessene Werte (unter Verwendung von 8,6 kDa PSS) lauten Nlin = 33 und dBL = 28,7 nm. Neutronenreflektionsmessungen zeigen, dass dieser Effekt mit der Diffusion der kurzen PSS-Ketten innerhalb der Multischicht einhergeht. Die Ausdehnung der Diffusionszone von 8,6 kDa PSS beträgt 80 nm und nimmt bis zum Erreichen des PSS-Schwellwertes monoton mit Mw(PSS) ab. Im Gegensatz dazu bilden PSS-Ketten mit einem Molekulargewicht oberhalb des Schwellwertes klar lokalisierte, lateral homogene Schichten (mit einer Grenzflächenunschärfe von 2 ... 4,6 nm). Entgegen der intuitiven Erwartung hat eine höhere Adsorptionszeit keinen Einfluss auf die Diffusionszone. Der limitierende Faktor ist die Diffusionszone selbst. In Übereinstimmung mit der theoretischen Erwartung führt die Diffusion von kurzen PSS-Ketten während der Multischicht-Präparation zu einem exponentiellen Wachstum der PDADMA/PSS-Multischichten, sobald Mw(PSS) < 25 kDa. In diesem Fall durchläuft das Schichtwachstum nacheinander erst ein exponentielles, dann ein parabolisches und schließlich ein lineares Regime.
SHIP-Trend ist eine eigenständige populationsbasierte, epidemiologische Kohortenstudie im Rahmen der „Study of Health in Pomerania“ (SHIP). 4.420 Probanden aus dem Raum Vorpommern wurden hierfür einer umfangreichen körperlichen Untersuchung inklusive einer Fundusfotografie unterzogen. Von 3.218 Probanden lagen im Ergebnis digital auswertbare Fundusfotografien in der erforderlichen hohen Abbildungsqualität vor. Mit den darauf spezialisierten Computerprogrammen „Visualis 2.62“ und „VesselMap 3“ von IMEDOS Systems UG, Jena konnte eine Auswertung dieser Fundusfotografien erfolgen. Anhand der ermittelten Ergebnisse zur statischen Analyse der Netzhautgefäße des Sehorgans sollte der Einfluss des Diabetes mellitus auf die retinale Mikrostrombahn analysiert werden. Mittels der speziellen Software konnte für jede digitale Fundusfotografie bei der statischen Gefäßanalyse (SVA) das Arterienäquivalent (CRAE), das Venenäquivalent (CRVE) sowie die arterio-venöse Ratio (AVR) bestimmt werden. Diese Parameter wurden an Hand der auf der Fundusfotografie markierten Arterien und Venen - nach den von Parr und Hubbard erstmalig vorgestellten Formeln - berechnet. Für die untersuchte Population konnte nachgewiesen werden, dass Männer im Vergleich zu Frauen statistisch signifikant häufiger eine niedrige AVR aufweisen. Dabei steigt im höheren Alter die AVR an und das CRVE nimmt ab. Einen statistisch signifikanten Einfluss des Alters auf das CRAE konnten in der untersuchten Kohorte nicht beobachtet werden. Demgegenüber zeigte sich eine deutliche Abhängigkeit aller drei Messwerte von der vorherrschenden systolischen und diastolischen Blutdrucksituation. Die AVR, das Arterien- und das Venenäquivalent nehmen mit steigendem Blutdruck ab. Das CRAE lässt jedoch eine deutlich stärkere Reduktion als das CRVE erkennen, daraus resultiert eine geringe aber statistisch signifikante Reduktion der AVR. In der Kohorte der Probanden mit einer den Qualitätsanforderungen entsprechenden Fundusfotografie lag die Prävalenz für Diabetes mellitus bei 7,1 %. Für die Gesamtkohorte SHIP-Trend wurde ein höherer Wert mit 9,01% festgestellt. Für das Probandenkollektiv, welches in die statische Gefäßanalyse der retinalen Mikrostrombahn eingeschlossen wurde, konnte kein statistisch signifikanter Einfluss des anamnestischen Vorhandenseins eines Diabetes mellitus auf die AVR, das CRAE oder CRVE nachgewiesen werden (p= 0,54; 0,938; 0,673). Es ließ sich allerdings ein statistisch signifikanter Einfluss des HbA1c-Wertes auf das CRAE und das CRVE feststellen (p= 0,007). Mit einem höheren HbA1c-Wert konnten wir einen statistisch signifikanten Anstieg des Arterien- und Venenäquivalentes ermitteln, aber keinen Einfluss auf die AVR (p= 0,856). Für die Interpretation der Ergebnisse ist von Bedeutung, dass im Rahmen einer populationsbasierten Kohortenstudie der Anteil von Teilnehmern selbst mit häufigen Volkskrankheiten naturgemäß begrenzt ist. Von den 4.420 Probanden gaben 351 im Interview an, an Diabetes mellitus erkrankt zu sein. Davon waren von 119 Probanden keine auswertbaren Fundusfotografien zu bekommen. Es verblieben damit 232 Diabetiker für die weiteren Analysen. Pathologische HbA1c-Werte von ≥ 6,5% fand man bei 149 Probanden der 3.218 Probanden mit auswertbaren Fundusfotografien. Schwere Gefäßveränderungen an der Netzhaut konnten bei 13 Teilnehmern objektiviert werden. Außerdem reagiert der menschliche Organismus auf verschiedenste äußere und innere Einflussfaktoren mit einem begrenzten Reaktionsmuster. Das heißt auch andere Einflussfaktoren wirken sich auf die evaluierten Parameter der retinalen Mikrostrombahn aus. Im Rahmen der statistischen Datenanalyse konnte beispielsweise ein signifikanter Einfluss des aktiven Rauchens auf das Arterien- und Venenäquivalent im Sinne einer Steigerung des Äquivalents beobachtet werden. Für das Venenäquivalent war dies selbst für den anamnestisch erhobenen Faktor „früherer Raucher“ noch statistisch signifikant. Diese Ergebnisse zeigen, dass der HbA1c-Wert einen statistisch signifikanten Einfluss auf das CRAE und das CRVE hat. Entgegen unserer Vermutungen konnten wir keinen Einfluss auf die AVR nachweisen. Mit erhöhtem HbA1c-Wert zeigte sich eine Erweiterung der Arteriolen und Venolen. Jedoch setzen die Berechnungen voraus, dass die Gefäße gleichmäßig rund sind. Ovale Gefäßdurchmesser lassen sich nicht anhand der Fundusaufnahmen in allen Ausdehnungsrichtungen beurteilen. Unter diesem Vorbehalt sind die vorliegenden Resultate zu betrachten. Die Methode der statischen Gefäßanalyse macht es möglich, das Ausmaß der Gefäßveränderungen durch Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie und Rauchen auch in größeren Kohortenstudien nichtinvasiv zu beurteilen.
Late-onset Sepsis (LOS) betrifft bis zu 25% der Neugeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (VLBWI; GG < 1500 Gramm) ab dem 4. Lebenstag. LOS ist eine häufige Ursache neonataler Morbidität und Mortalität sowie von verlängerten Krankenhausaufenthalten. Die frühe Diagnose und rechtzeitige Behandlung sind für die Vermeidung von schweren und lebensbedrohlichen Komplikationen entscheidend. Aufgrund der geringen Spezifität früher Sepsissymptome ist eine frühzeitige Diagnostik schwierig. Diese prospektive Studie untersuchte die Eignung pro- und antiinflammatorischer Zytokine ((Interleukin-(IL)-1-Rezeptorantagonist-(RA), IL-1α, IL-1β, IL-18, Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (M-CSF), IL-6, IL-8, IL-10, Interferon-gamma-induziertes Protein 10 (IP-10) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)) im Urin von VLBWI (Gestationsalter < 32 Schwangerschaftswochen und/oder GG < 1500 g) für die frühzeitige Diagnostik einer LOS. Der verwendete Multiplex-Assay erlaubt die schnelle und sensitive Messung multipler Zytokine in einem geringen Probenvolumen. In die Studie wurden 165 VLBWI, die auf der Neugeborenenintensivstation in Greifswald oder Kaunas (Litauen) zwischen Oktober 2007 und September 2009 behandelt wurden, eingeschlossen. Vom 4. bis zum 18. Lebenstag wurden täglich Urinproben gesammelt. Anhand eines Sepsis-Scores wurden die Frühgeborenen in eine Sepsis-Gruppe (n = 39), Nicht-Sepsis-Gruppe (n = 86) und nicht-klassifizierte Gruppe (n = 40) eingeteilt. In die Analyse gingen die Daten von n = 32 Frühgeborenen der Sepsis-Gruppe und n = 8 Frühgeborenen der Nicht-Sepsis-Gruppe ein. Alle untersuchten Zytokine (außer IL-1α und GM-CSF) traten in der Sepsis-Gruppe in signifikant höherer Konzentration auf. Es gab eine deutliche Korrelation zwischen der I/T (Immature to Total Neutrophil) Ratio und der IL-1β-Konzentration im Urin. Weiter korrelierten IL-1β und IL-6 mit dem CRP-(C-reaktives Protein)-Wert. Für IL-1RA (p = 0,002) und IL-18 (p = 0,019) lagen signifikante Unterschiede zwischen der Basiskonzentration und der Konzentration am Sepsistag vor. IL-6 (p = 0,03) und IL-1RA (p = 0,03) zeigten signifikant höhere Konzentrationsanstiege in der Sepsis-Gruppe verglichen mit der Nicht-Sepsis-Gruppe. Die ROC-(Receiver Operating Characteristic)-Analyse identifizierte IL-6 (AUC-(Area under the ROC-curve)-Wert 0,72) als das Zytokin, das eine LOS in den drei Tagen vor und am Tag der klinischen Diagnosestellung am sichersten detektiert. Weitere Untersuchungen müssen klären, ob eine kombinierte Bestimmung von Zytokinen im Urin Frühgeborener es ermöglicht, erstens eine LOS vor Beginn der klinischen Symptomatik zu identifizieren und zweitens somit eine frühere Antibiotikatherapie das Outcome von LOS bei VLBWI verbessern kann.
In den Jahren der Weimarer Republik erfuhr die ostpreußische Provinzialhauptstadt Königsberg i. Pr. einen tiefgreifenden städtebaulichen Wandel. Nach Analyse der funktionalen und symbolischen Bedeutung zahlreicher Großbauprojekte kommt die Studie zu dem Ergebnis, dass die 1919 entstandene Insellage der Provinz Ostpreußen sich nicht hemmend auf die Entwicklung Königsbergs i. Pr. auswirkte, sondern als Katalysator eines umfassenden Modernisierungsprozesses fungierte. Die Stadtverwaltung und das Oberpräsidium initiierten zusammen mit der hiesigen Kaufmannschaft in nur zehn Jahren einen komplexen Modernisierungsprozess, der auf eine Modernisierung der sozialen, vor allen Dingen aber (verkehrs-)technischen Infrastruktur abzielte und somit der Förderung von Handel und Gewerbe diente. Möglich war dies nur, weil die ostpreußische Provinzialhauptstadt nach der Abtrennung Ostpreußens vom Reich (1919) die besondere Aufmerksamkeit der Berliner Reichsregierung genoss. Diese wollte durch die Gewährung von Sonderkrediten neue wirtschaftliche Perspektiven in der Region schaffen und auf diese Weise eine Abwanderung der deutschsprachigen Bevölkerung eindämmen. Die Bemühungen waren also nicht nur ökonomisch motiviert, sondern dienten insbesondere dazu, Perspektiven für eine irgendwann zu vollziehende Grenzrevision zu schaffen. Trotz enormer politischer Divergenzen bemühte man sich aber auch frühzeitig nach dem Ersten Weltkrieg um eine konstruktive Lösung wirtschaftlicher Probleme und um eine Wiederbelebung der Handelsbeziehungen. Hier, aber auch als Drehkreuz im Flugverkehr zwischen Deutschland, den baltischen Staaten und der Sowjetunion, nahm Königsberg eine Brückenfunktion nach Osteuropa ein.
Die Umgestaltung der Tumor-Mikroumgebung, die Modulation nicht-maligner Zellen sowie die Induktion des metastatischen Potentials sind essentielle Vorgänge im Rahmen der Tumorprogression. Exosomen sind extrazelluläre Vesikel eines Durchmessers von 50-150 nm, welche im Rahmen des interzellulären Informationsaustauschs eine möglicherweise maßgebliche Rolle in Tumorwachstum und Malignitätssteigerung innehaben. Ein genaueres Verständnis ihrer Funktion könnte zu neuen diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten in der Onkologie verhelfen. Im Rahmen dieser Arbeit erfolgte die Charakterisierung von Exosomen aus Prostatakarzinom (PCa)-Zellen auf molekularer und funktioneller Ebene. Exosomen aus den PCa-Zelllinien LNCaP, PC-3 und PC3-HSP27 wurden anhand Ultrazentrifugation angereichert. Es erfolgte eine Validierung der Präparationsmethode mittels dynamischer Lichtstreuung und Transmissionselektronenmikroskopie. Das exosomale Transkriptom wurde anhand DNA-Microarray, das exosomale Proteom anhand Massenspektrometrie analysiert. Der Auswirkung von PCa-Exosomen auf ihre Umgebung wurde mittels MTT-Vitalitätstest und LDH-Zytotoxizitätstest nachgegangen. Anhand der SILAC-Methodik erfolgte der Nachweis einer Aufnahme exosomaler Proteine in canine Zellen. Die Analyse der exosomalen Nukleinsäuren- und Protein-Zusammensetzung zeigte, dass Exosomen einerseits einen Fingerabdruck des Zytoplasmas der Ursprungszelle darstellen und, dass andererseits eine spezifische Anreicherung von Membranproteinen stattfindet. Dabei erschien vor allem die Inkorporation kleiner Proteine keinem bestimmten Sortierungsmechanismus zu unterliegen. Die Zellkultur-Experimente ließen auf einen Wachstums-inhibierenden Effekt der Exosomen kanzerösen Ursprungs auf nicht-maligne Zellen schließen. Des Weiteren konnte eine Aufnahme exosomaler, humaner Proteine in canine Zellen nach einer Inkubationszeit von 6 h nachgewiesen werden. In der Zusammenschau weisen die Ergebnisse auf eine bedeutende Funktion der Exosomen im Rahmen der Modulation der PCa-Mikroumgebung hin. Exosomen ist die Induktion multipler Effekte in Tumor-assoziierten Zielzellen zuzuschreiben, unter anderem die Regulation des Zellwachstums.
Zusammenfassung Die vorliegende Arbeit wurde mit dem Ziel konzipiert, Aussagen zu möglichen Subgruppenbildungen einer Stichprobe chronischer Schmerzpatienten zu treffen, die im Rahmen eines multimodalen Konzeptes behandelt wurden. Insgesamt vier Subgruppensysteme konnten bestimmt werden, welche nach unterschiedlichen Gesichtspunkten gebildet wurden. Ziel war es, diese Subgruppensysteme hinsichtlich ihrer Nachhaltigkeit und Bedeutung in der Behandlung chronischer Schmerzpatienten zu untersuchen und miteinander zu vergleichen, um Rückschlüsse auf deren Praktikabilität und Einsatzmöglichkeit in der täglichen Praxis zu ziehen und im Umkehrschluß auch zu hohe Erwartungen an den therapeutischen Verlauf und vermeintliche Behandlungsergebnisse zu relativieren. Um letztlich vier Subgruppensysteme zu erhalten, wurden zur Subgruppenbildung zu Hilfe genommen: - Hauptdiagnosen mittels der ICD. Hiervon konnten zwei Subgruppen gebildet werden, und zwar nach Lokalisation und nach Bewertung der jeweiligen Haupt- und ausgewählten Nebendiagnosen - Behandlungspfadsystem der Klinik für Manuelle Medizin Sommerfeld - Sommerfelder Diagnostiksystem Die zu prüfenden Fragestellungen wurden wie folgt formuliert: 1) Welches der 4 Subgruppensysteme ist am geeignetsten, Veränderungen im Zeitverlauf (zwei Meßzeitpunkte, zu Beginn und am Ende der Behandlung) der betrachteten Indikatoren NRS, PDI und HADS (Angst + Depression) am besten zu prädizieren und somit Aussagen über den zu erwartenden Behandlungserfolg zu treffen? 2) Welche Patientengruppen profitieren am meisten von der Behandlung im Rahmen der multimodalen Schmerztherapie in der Klinik für Manuelle Medizin und Schmerzmedizin Sommerfeld, gemessen an der Stärke der Veränderung der vier Variablen NRS, PDI und HADS (Angst + Depression)? Greift man die erste Fragestellung auf, zeigt sich, daß das Subgruppensystem Bewertung der Hauptdiagnose bei drei der vier Variablen praktisch relevante Aussagen über Behandlungsverlauf und -erfolg machen kann. Jedoch nur gemeinsam mit dem Subgruppensystem Pfadsystem gelingt es, alle vier Variablen abzudecken. Hinsichtlich der Beantwortung der zweiten Fragestellung ist die Betrachtung der errechneten Effektgrößen hilfreich. Patientengruppen mit den höchsten Effektgrößen profitieren am meisten von der Therapie. Diese finden sich in der Patientengruppe LWS-Beschwerden im Subgruppensystem Lokalisation des Hauptschmerzortes für die Variable NRS. Sobald zu den somatisch geprägten Subgruppen psychische Einflußfaktoren hinzukommen, stellen sich die Effektgrößen deutlich geringer dar. Diese Patientengruppen scheinen somit weniger von der multimodalen Schmerztherapie zu profitieren, wenn die Messung des Therapieerfolges anhand der erwähnten Variablen erfolgt. Für diese Fragestellung nicht berücksichtigt werden kann die Vielfalt an nicht meßbaren Größen wie Anbahnung einer ambulanten psychotherapeutischen Behandlung, Etablierung eines Krankheitsverständnisses oder auch Erlernen adäquater Schmerzbewältigungsstrategien.
Das Engagement von Pädagogen wie Friedrich Wilhelm Foerster und Rudolf Steiner gegen Antisemitismus und Krieg ist heute fast vergessen. Die Arbeit geht der Frage nach, wie es dazu kommen konnte und untersucht dazu geschichtliche Vorgänge und medial gepflegte Erinnerungskultur. Mittels der Politischen Antizipation werden historische Ereignisse als Trends dargestellt.
Ziel der vorliegenden Studie ist es, die klinische Verbesserung der Ästhetik durch nichtoperative Behandlungsverfahren aufzuzeigen. Hierfür wurden in unserer retrospektiven Analyse Daten von 70 Patientinnen der Asklepios Katharina-Schroth-Klinik Bad Sobernheim extrahiert, die in den Jahren 2008/09 aufgrund ihrer idiopathischen adoleszenten Skoliose behandelt wurden und deren Cobb-Winkel zum Beginn der konservativen Behandlung mindestens 30° betrug. Zudem lag bei allen einbezogenen Patientinnen der erste Klinikaufenthalt vor dem Ende der Wachstumsphase und es erfolgten mindestens zwei Klinikaufenthalte. Aus dem vorliegenden Patientengut wurden radiologische, oberflächenmorphologische und skoliometrische Messdaten vor und nach durchschnittlich 5,5 Jahren konservativer Behandlungsmethoden mittels Physiotherapie nach SCHROTH und Korsettversorgung nach WEIß verglichen. Die Daten wurden anhand von Prognosefaktoren wie Alter, körperlicher Reife, Krümmungsart und Krümmungsausmaß bei Behandlungsbeginn kategorisiert. Die statistische Berechnung erfolgte in Kooperation mit dem Institut für Biometrie und medizinische Informatik der Ernst- Moritz- Arndt- Universität Greifswald. Die Ergebnisse der Studie ergaben eine Diskrepanz zwischen radiologischen und klinischen Kriterien. Es fand sich eine signifikante Zunahme des Krümmungsausmaßes im radiologischen Verlauf gemessen am Winkel nach COBB nach den konservativen Behandlungsmethoden nach SCHROTH und WEIß. Hingegen zeigte sich eine deutliche Verbesserung des Krümmungsausmaßes anhand skolioserelevanter Parameter im oberflächenmorphologischen Verlauf gemessen durch das dreidimensionale Vermessungssystem Formetric sowie durch den Skoliometer nach BUNNELL. Schlussfolgernd zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Studie, dass nach einer kombinierten Skoliosebehandlung bestehend aus Physiotherapie nach SCHROTH und Korsettversorgung nach WEIß eine kosmetische Verbesserung des Erscheinungsbildes erreicht wurde. Weiterhin wurde eine radiologische Progredienz unter der Therapie nachgewiesen. Daher sind regelmäßige klinische und radiologische Kontrollen auch bei „äußerlicher Besserung“ notwendig.
Mehr als ein Drittel aller Arbeitsunfälle führen zu Handverletzungen, wovon wiederum ein Drittel auf sog. komplexe Verletzungen mit multistruktureller Zerstörung von Weichteilgewebe, Knochen, Gefäßen, Nerven und Sehnen entfallen. Im gewerblichen wie auch im privaten Bereich zählen Kreissägen zu den Arbeitsgeräten, die am häufigsten zu schweren Handverletzungen führen. Während Unfälle durch Kreissägen im gewerblichen Bereich durch Berufsgenossenschaften und Unfallkassen umfassend dokumentiert und untersucht werden, so gibt die Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung (DGUV) für das Berichtsjahr 2010 insgesamt 4.822 meldepflichtige Unfälle durch Kreissägen an, liegen keine Daten über Häufigkeit, Ursachen und Hergänge von Kreissägeunfällen im privaten Bereich vor, deren Anzahl nach klinischer Erfahrung die der gewerblichen Unfälle deutlich übersteigen dürfte. Ziel dieser Arbeit war es, die im nicht-gewerblichen Bereich bisher fehlende Datengrundlage zu diesem häufigen Unfallereignis zu schaffen, die neben dem Unfallhergang auch den klinischen Verlauf, das funktionelle Ausheilungsergebnis sowie Angaben zu ggf. erfolgten Kompensationsleistungen gesetzlicher oder privater Unfallversicherungen beinhaltet. Basierend auf dieser Datengrundlage sollten wiederkehrende Unfallumstände identifiziert werden, die Ansatzpunkte möglicher Präventionsmaßnahmen sein könnten. In die Nachuntersuchung konnten 114 Patienten (107 männliche Patienten, Durchschnittsalter zum Unfallzeitpunkt 49 Jahre) eingeschlossen werden, die im Erhebungszeitraum nach einer Handverletzung durch Tischkreissägen in der Universitätsmedizin Greifswald stationär behandelt wurden. Die mittlere Zeitspanne zwischen Unfall und Nachuntersuchung lag bei 52 Monaten (7 - 136 Monate). Erfasst wurden umfangreiche retrospektive Angaben, u.a. zum persönlichen Hintergrund des Verletzten, zu den Unfallumständen, Art und Dauer der Behandlung sowie Dauer der Arbeitsunfähigkeit. Die Klassifikation der Verletzungsschwere erfolgte in drei Kategorien. Im Rahmen der klinischen Nachuntersuchung wurden statische Kraftprüfungen der Hand- und Fingerkraft durchgeführt. Der vom Verletzten subjektiv empfundene Gesundheitszustand der oberen Extremitäten wurde mit dem DASH-Fragebogen erhoben. Die subjektive Patientenzufriedenheit wurde mit einer numerischen Analogskala erfasst. Drei Viertel der untersuchten Unfälle ereigneten sich im privaten, ein Viertel im gewerblichen Bereich. Der stationären Behandlungsdauer von durchschnittlich einer Woche stand eine Arbeitsunfähigkeitsdauer von etwa 15 Wochen gegenüber. Dominante und nicht-dominante Hand waren zu etwa gleichen Anteilen betroffen. Überwiegend lagen Einfingerverletzungen vor (50 Fälle), die meist den radialen Pfeiler der Hand (Daumen 48 %, Zeigefinger 28 %) betrafen. Zweifingerverletzungen fanden sich in 25, Dreifingerverletzungen in 18, Vierfingerverletzungen in elf und Fünffingerverletzungen in sieben Fällen. Bei 15 untersuchten Patienten lag eine vollständige traumatische Amputation eines oder mehrerer Finger vor. Der Vergleich der Kraftentwicklung bei Handkraft, Pinzetten-, Schlüssel- und Dreipunktgriff für das gesamte Probandenkollektiv zeigte eine signifikante Kraftminderung der verletzten gegenüber der unverletzten Hand. Hinsichtlich der verschiedenen Verletzungsschweregrade bestanden signifikante Unterschiede lediglich bei den Grad-II- und -III-Verletzungen. In der Regel hatten die betroffenen Verletzten langjährige Erfahrung im Umgang mit Tischkreissägen. Die Mehrzahl der Unfälle ereignete sich bei für den Sägevorgang typischen Handpositionen. Dabei war der sog. „Kickback-Mechanismus“, bei dem es durch ein plötzliches Blockieren des Sägevorganges, z.B. durch einen Nagel im Schnittholz, zu einem Zurückschlagen des Schnittmaterials kommt, der häufigste Unfallmechanismus. In 13 % der untersuchten Unfälle wurde angegeben, dass vorhandene mechanische Sicherheitsausrüstungen an der Säge entfernt wurden. In einem hohen Anteil der untersuchten Probanden wurde keine bzw. falsche Sicherheitskleidung benutzt. So wurden in etwa einem Drittel der Fälle Arbeitshandschuhe getragen, wodurch sich das Verletzungsrisiko und die Verletzungsschwere an rotierenden Arbeitsgeräten deutlich erhöhen. Erstmals konnte in dieser Untersuchung herausgearbeitet werden, dass ein hohes Verletzungspotential von selbst- bzw. durch eine dritte Person konstruierten Tischkreissägen ausgeht. Von forensisch-traumatologischer Bedeutung sind Handverletzungen durch Tischkreissägen vor allem durch die Möglichkeit einer intentionellen Selbstschädigung zur Erlangung von Versicherungsleistungen. In keinem der untersuchten Fälle wurden Kompensationsleistungen unter diesem Aspekt verweigert.
Die Rolle des p75 Neurotrophinrezeptors bei der neuronalen Plastizität im Hippocampus der Maus
(2015)
Der p75 Neurotrophinrezeptor (p75NTR) bindet alle Neurotrophine (NGF, BDNF, NT3, NT4). Er wird in der Entwicklung sehr stark, im adulten Gehirn nur noch punktuell exprimiert. Nichtsdestotrotz existieren zahlreiche Studien, die eine Rolle dieses Rezeptors für die Morphologie und Funktion des Hippocampus implizieren. Überraschenderweise sind diese Daten zum Teil widersprüchlich. Zudem wurde bisher fast ausschließlich die p75NTRExIII Knockout Maus verwendet, die jedoch weiterhin die verkürzte Splicevariante des p75NTR ohne Neurotrophinbindestelle exprimiert. Die vorliegende Arbeit soll nun einerseits dazu beitragen, die bestehenden Daten bezüglich des p75NTRExIII zu reevaluieren und anderseits mithilfe des p75NTRExIV Knockouts die Auswirkungen des vollständigen Fehlens des p75NTR auf die Morphologie des Hippocampus zu untersuchen. So konnten wir zeigen, dass sowohl das Fehlen der verkürzten, als auch beider Splicevarianten, die Morphologie des Hippocampus und dessen cholinerge Innervation verändert. Ferner stellte sich heraus, dass nur das Fehlen beider Splicevarianten einen Einfluss auf die adulte Neurogenese hat, jedoch in beiden Knockoutlinien erniedrigte Apoptoseraten im Hippocampus ermittelt werden konnten. Hinsichtlich der dendritischen Dornen ist nur in den p75NTRExIII Knockouts ein Anstieg ihrer Dichte feststellbar. Diese morphologischen Veränderungen waren, zumindest im Fall der p75NTRExIII Knockouts, von verändertem Verhalten begleitet. Aufgrund der schweren Ataxie der hinteren Extremitäten bei den p75NTRExIV Knockouts, konnten lediglich die p75NTRExIII Knockouts und entsprechende Kontrolltiere bezüglich des Verhaltens untersucht werden. Hier zeigte sich eine deutliche Einschränkung in der Speicherung des räumlichen Gedächtnisses. Unsere Daten belegen, dass sowohl das Fehlen der verkürzten als auch beider Varianten des p75NTR einen Einfluss auf die Morphologie und die Funktion des Hippocampus hat.
Anhand von in vivo-Experimenten wurde der Einfluss des mitogen wirkenden Schilddrüsenhormons Trijodthyronin (T3) auf die Proliferation von Hepatozyten sowie eine möglich Tumorentstehung hin untersucht. Hierzu wurden zuvor thyreoidektomierten männlichen Lewis Ratten Schilddrüsenfollikel via Portalvene in die Leber transplantiert. NAch 3 Monaten wurden die Tiere getötet und die gewonnenen Lebergewebe immunhistochemisch hinsichtlich des Proliferationsindex mittels Bromodesoxyuridin sowie der Expression von TGF alpha (TGF alpha) und des Epidermal growth factor-receptors (EGF-R) durchgeführt. Nach 3 Monaten waren die Follikel angewachsen und im Abstromgebiet der Transplanatate entstanden glykogenarme, amphophilzellige Leberherde, deren Hepatozyten eine Hyperproliferation zeigten. Die Heatozyten der Leberherde weisen eine verminderte Expression von TGF alpha auf, sodass diesem Wachstumsfaktor in der Entstehung der Leberherde bei diesem Transplantationsmodell keine entscheidenden Rolle zu spielen scheint. Dennoch konnte durch Applikation des Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib, welcher den EGF-R als Rezeptor von TGF alpha blockiert, eine Reduktion der Proliferationsaktivität der Hepatozyten nachgewiesen werden. Dieser Effekt ist am ehesten durch Blockade der dem EGF-R nachgeschalteten intrazellulären Signalwege zurückzuführen, die unabhängig von TGF alpha durch andere Liganden aktiviert werden könnnen. In vitro Experimente an HepG2-Zellen zeigten eine durch T3 bedingte Steigerung der Proliferationsaktivität. Unter Behandlung der Zellen mit Gefitinib verringerte sich die Proliferationsaktivität dosisabhängig. Dieser Effekt konnte bei gleichzeitiger Anwesenheit von T3 noch verstärkt werden und ist mutmaßlich auf eine durch T3 erhöhte EGF-R-Expression der Hepatozyten zurückzuführen. Im Beobachtungszeitraum von 3 Monaten sind keine hepatozellulären Adenome (HCA) oder Karzinome (HCC) entstanden. Diese Arbeit liefert einen Beitrag zur Aufklärung der molekularen Grundlagen des Proliferationsverhaltens von Hepatozyten im Kontext der komplexen Entstehunsmechanismen des hepatozellulären Karzinoms.
Zielstellung: Ziel dieser 3-Jahres Studie war die Untersuchung und Bewertung der mittelfristigen Effekte des Präventionsprogramms GeKoKidS bei Greifswalder SchülerInnen von der 5. bis zur 8. Klasse (9 bis 14 Jahre). Methode: Im Rahmen der jährlich stattfindenden, verpflichtenden Reihenuntersuchung wurden die Daten von 322 SchülerInnen mit einem Durchschnittsalter von 14,1 ±0,9 Jahren (47,5 % Mädchen) aus 5 Greifswalder Schulen erhoben. 145 SchülerInnen wurden in diesem Zusammenhang neu untersucht. 177 Probanden gehörten zur Follow-up Gruppe, wobei 70 der Interventionsgruppe und 107 der Kontrollgruppe angehörten. Deren Daten wurden mit den in Klasse 5 erhobenen Daten sowie mit der Drop-out und der Neu-Untersuchten Gruppe verglichen und Rückschlüsse über die Wirksamkeit des Programms gezogen. Zusätzlich wurden bei der Ausgangsuntersuchung die Fragen bezüglich der Gesundheitskompetenz, des Sozialstatus und des Ernährungsverhaltens sowohl von den Eltern als auch von den Kindern beantwortet und jetzt in die Auswertung einbezogen. Ergebnisse: Bei vergleichsweise niedrigen Karieswerten fand sich eine deutliche Kariespolarisation: Bei 59,9 % der Jugendlichen konnte ein naturgesundes Gebiss und bei 20,8 % sehr niedrige Karieswerte (DMFT = 1 bis 2) registriert werden. Das verbleibende knappe Fünftel (19,9 %) vereinte insgesamt 75 % des gesamten Kariesbefalls auf sich (SiC Index = 3,3 DMFT). Sowohl in der Interventions- als auch in der Kontrollgruppe waren die Werte der 107 bzw. 70 Jugendlichen, die zur Follow-up Gruppe gehörten, teilweise signifikant besser (Kontrollgruppe: pDMFT = 0,019) als bei den 248 bzw. 243 Probanden der Drop-out Gruppe. Außerdem war der in Klasse 8 gemessene mittlere DMFT der 177 GeKoKidS-TeilnehmerInnen (1,1 ±1,8) niedriger als bei den 145 SchülerInnen (1,3 ±1,9) der Gruppe der Neu-Untersuchten. Die Interventionsgruppe wies anfänglich eine sozial ungünstigere Zusammensetzung und damit auch höhere Karieswerte als die Kontrollgruppe auf, was über die Studienzeit so blieb. Trotz Adjustierung für den Sozialstatus konnte damit für die Interventionsgruppe kein niedrigerer Karieszuwachs erzielt werden als für die Kontrollgruppe (∆DMFT = 1,2 ±1,8 vs. ∆DMFT = 0,4 ±1,0; p = 0,019). Die Karieserfahrungen in Klasse 5 und 8 korrelierten signifikant (pDMFT_Kl5 = 0,032; pDMFT_Kl8 = 0,013) mit der Sozialschicht der SchülerInnen. So war der mittlere DMFT umso niedriger, je höher die soziale Schicht der Jugendlichen (Unterschicht: 1,4 ±1,7, Mittelschicht: 1,2 ±2,2, Oberschicht: 0,6 ±1,6). Sozialstatus und initialer Kariesbefall bestimmten damit am stärksten den Karieszuwachs zwischen der 5. und 8. Klasse, was durch das Interventionsprogramm nicht kompensiert werden konnte. Die Analyse hinsichtlich der Ernährung der Jugendlichen ergab einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Nussnougatcreme bzw. salzigem Gebäck und dem gemessenen DMFT (p = 0,035 bzw. p = 0,018). Auch das häufige Trinken von Limonade ging mit mehr Karies einher (p < 0,001). Weitere Untersuchungen ergaben, dass die Häufigkeit des abendlichen Zähneputzens sowie die Benutzung von elmex® gelée weniger Karies bedeutete (p < 0,001 bzw. p = 0,001). Darüber hinaus konnte ein wesentlicher Zusammenhang zwischen der Einstellung und dem Verhalten zur Zahngesundheit, sowohl in der Follow-up Gruppe als auch in der Drop-out Gruppe, festgestellt werden (p < 0,001). Schlussfolgerung: Das Wissen bezüglich oraler Prävention führt nicht zwangsläufig zu weniger Karies, sondern Einstellungen und das tatsächliche Verhalten beeinflussen die orale Gesundheit stärker. Präventionsprogramme sollten daher eher die Motivation bzw. das tatsächliche Präventionsverhalten verändern, im besten Fall durch regelmäßige, zugehende oralpräventiv wirksame Maßnahmen wie Fluorideinbürstungen. Der Sozialstatus und das damit einher gehende tatsächliche Verhalten sowie die Einstellung zur Mundhygiene spielen eine bedeutende Rolle und führen sehr früh zu deutlich erkennbaren Unterschieden im Kariesbefall von Kindern, die sich mit der Zeit eher verstärken und relativ schwer durch Präventionsprogramme nivelliert werden können.
Trotz intensivster Forschungen in den letzten Jahrzehnten konnte die unzureichende Reendothelialisierung implantierter Drug-eluting Stents (DES) bisher nicht effektiv verhindert werden. Aktuelle DES-Konzepte verfolgen das Ziel einer lokalen Inhibition der frühen Muskelzellproliferation durch den Einsatz hochwirksamer proliferationsinhibierender Wirkstoffe wie Sirolimus und Paclitaxel. Hierdurch werden jedoch auch die Endothelzellen stark in ihrer Proliferation eingeschränkt, was in Folge zu einer stark verzögerten Reendothelialisierung des Stents führt und wiederum die Gefahr von Komplikationen deutlich erhöht. Eine Möglichkeit, dem vorzubeugen, wäre es die proliferationsinhibierende Wirkung zellspezifisch auf die Muskelzellen zu vermitteln. Da die Wirksamkeit einer Substanz in der Regel abhängig von der erreichten intrazellulären Konzentration ist, bietet die differenzielle Expression von Transportproteinen eine interessante und elegante Möglichkeit, eine solche differenzielle Wirkung von Arzneistoffen zu erzielen. In der vorliegenden Arbeit konnten die Transporterexpressionsprofile von glatten Muskelzellen und Endothelzellen bestimmt werden. Bei einem Vergleich dieser Profile konnte für die Gruppe der organischen Kationentransporter (OCTs) eine signifikant erhöhte Expression von OCT1, OCT2 und OCT3 in den glatten Muskelzellen nachgewiesen werden, was zu der Hypothese führte, dass Substanzen die ein Substrat der OCTs darstellen, stärkere Effekte in glatten Muskelzellen hervorrufen sollten. Als erste Bestätigung dieser Hypothese konnte die signifikant erhöhte Akkumulation der kationischen Modelsubstrate MPP+ und TEA in Muskelzellen nachgewiesen werden. Im weiteren Verlauf der Arbeiten konnte ebenfalls für die mit den OCTs interagierenden Platinverbindungen Cisplatin und Oxaliplatin eine differenzielle Wirkung auf Endothel- und Muskelzellen nachgewiesen werden. In diesem Zusammenhang wurden OCT1 und OCT2 überexprimierende MDCKII-Zellsysteme etabliert und charakterisiert, die eine Zuordnung der beobachteten Effekte zu den einzelnen OCT-Vertretern ermöglichen sollten. An diesen Zelllinien und einer bereits vorhanden OCT3-überexprimierenden Zelllinie, konnte die spezifische Interaktion von Cisplatin mit OCT2 sowie die Interaktion von Oxaliplatin mit OCT1, OCT2 und OCT3 nachgewiesen werden. Bei Versuchen mit dem OCT1-Substrat Paclitaxel konnte ebenfalls eine differenzielle Wirkung auf Muskel- und Endothelzellen nachgewiesen werden. Für Paclitaxel konnte in diesem Zusammenhang auch zum ersten Mal eine direkte Aufnahme von [³H]-Paclitaxel über OCT1 und zusätzlich über OCT3 nachgewiesen werden, was bisher in der Literatur nicht beschrieben wurde. Einen weiteren Punkt dieser Arbeit stellt die Entwicklung und Etablierung eines adenoviralen Drug-Delivery-Systems dar, durch welches ein selektives „Drug-Loading“ ausgewählter Zielzellen bewerkstelligt werden kann. Dieses System basiert auf einer adenoviral vermittelten Expression des organischen Kationentransporters OCT1 unter der Kontrolle des muskelzellspezifischen SM22-Promotors. Durch dieses System war es in ersten Versuchen möglich, die Wirkung von Paclitaxel in infizierten Zellen muskelzellspezifisch zu erhöhen. Gleichzeitig wurden infizierte Endothelzellen jedoch nicht von einer erhöhten Paclitaxelaufnahme beeinflusst, wodurch die Funktionsfähigkeit dieses Systems belegt werden konnte.
Innerhalb der Crustacea evolvierte der Landgang mindestens zehn Mal unabhängig voneinander. Die Evolution des Landganges geht mit einer Vielzahl von morphologischen und physiologischen Anpassungen einher, die sich im Vergleich mit rezenten aquatischen Taxa und ihren nächsten terrestrischen Verwandten rekonstruieren lassen. Im Rahmen des Promotionsprojektes dienten vorangegangene neuroanatomische Untersuchungen am Landeinsiedler Coenobita clypeatus (Fabricius, 1787) und dem nah verwandten Palmendieb Birgus latro (Linnaeus, 1767) sowie auch das wenige Wissen über die Lebensweise des Palmendiebes als Ausgangspunkt, Hypothesen zur Sinnes- und Orientierungsleistung zu entwickeln und mit verschiedenen Verhaltensversuchen im Labor (C. clypeatus) bzw. im Freiland (B. latro) zu testen. Morphologische und verhaltensbiologische Befunde wurden mit Daten anderer Vertreter innerhalb der Anomala, Brachyura und Isopoda verglichen. Für die neuroanatomischen Untersuchungen wurden histologische und immunhistochemische Experimente und deren Analyse mithilfe der Lichtmikroskopie, der konfokalen Laser-Scanning-Mikroskopie durchgeführt und mittels dreidimensionaler Rekonstruktion und Morphometrie gestützt. Zur Evaluierung des Wanderungsverhaltens und der Orientierungsleistung von B. latro wurden verschiedene Freilandversuche auf der Weihnachtsinsel während vier Forschungsreisen im Zeitraum von 2008 bis 2012 vorgenommen. Für die verhaltensbiologische Untersuchung des Palmendiebes wurden Experimente mithilfe von Telemetrietransmittern für die Untersuchung des Wanderungsverhaltens und der Tagesrhythmik genutzt. Die neuroanatomischen Daten terrestrischer Vertreter dieser drei Taxa im Vergleich zu ihren nächsten marinen Verwandten, lassen den Schluss zu, dass die Strukturen des primären olfaktorischen Pfades im Zuge des Landgangs unterschiedlichen morphologischen Transformationen unterlagen. Hierbei fällt auf, dass die Strukturen des primären Riechsystems bei terrestrischen Vertretern innerhalb der Anomala stark vergrößert sind, wohingegen diese innerhalb der Brachyura deutlich geringere Dimensionen aufweisen. Innerhalb der Landasseln (Isopoda: Oniscidea) scheinen die primären Verarbeitungszentren der Olfaktion, die deutocerebralen chemosensorischen Loben im Gehirn, reduziert zu sein, da sie sich mit den hier verwendeten Methoden nicht identifizieren ließen. Die ersten Antennen der terrestrischen Isopoda sind im Vergleich zu den untersuchten marinen Asseln, aber auch im Vergleich zu den anderen beiden Taxa deutlich reduziert. Es wird in diesem Zusammenhang vermutet, dass andere sensorische wie verarbeitende Strukturen des Nervensystems es vermögen, das Fehlen bzw. die starke Reduktion des primären olfaktorischen Systems zu kompensieren. Es wurden Versuche durchgeführt, um die Reaktion des Palmendiebes auf verschiedene Duftstoffe im Freiland zu analysieren. Hierbei zeigten Acetoin, Trimethylamin und Dimethyltrisulfid die höchsten Attraktionswirkungen. Zusätzlich wurden Laborexperimente im Windkanal an Coenobita clypeatus etabliert, die das Ziel hatten, das Duftspektrum dieser dem Palmendieb nahe verwandten Tiere zu evaluieren und geruchsgesteuertes Suchverhalten zu analysieren. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Tiere sich bei der Stimulation durch natürliche Duftstoffe entlang der Duftfahne entgegen der Strömungsrichtung zielgerichtet zum Stimulus bewegten. Durch die Telemetrieversuche konnte gezeigt werden, dass der Palmendieb auch außerhalb der Reproduktionszeit zum Teil weite Distanzen zurücklegt, aber auch über eine gewisse Ortstreue verfügt und dieses Verhalten somit als semi-nomadisch charakterisiert werden kann. Während der Wanderungen wird vermutlich die Spurverfolgung als Navigationsstrategie genutzt, wobei auch Hinweise auf Pfadintegration als eine weitere Navigationsstrategie hindeuten. Dabei wird aufgrund der bevorzugten Nachtaktivität der Tiere davon ausgegangen, dass die Orientierung bei der Spurverfolgung chemisch gesteuert sein könnte. Diese These wird auch durch einfache Attraktionsversuche gestützt, bei denen einige Versuchstiere, trotz Blendung, den Köder erfolgreich aufsuchen konnten. Die lokomotorische Aktivität im Tagesgang, welche mithilfe von Beschleunigungssensoren (Akzellerometer) aufgezeichnet werden konnte, scheint besonders unter dem Einfluss der relativen Luftfeuchtigkeit zu stehen. Dabei konnte im Beobachtungszeitraum neben stabilen diurnalen, crepuscularen bis nocturnalen Aktivitätsmustern, auch kathemerales Verhalten dokumentiert werden. Neben individuellen Abweichungen im Tagesgang der lokomotorischen Aktivität, konnte für die meisten der Versuchstiere ein Aktivitätsmaximum während der Zeit des Sonnenuntergangs festgestellt werden, wohingegen während der Mittagszeit das überwiegende Aktivitätsminimum lag. Dies stützt wiederum die Hypothese, dass es einen Zusammenhang zwischen der Dynamik der Aktivität und der Dynamik der relativen Luftfeuchtigkeit geben könnte.
Die Modulation TNFalpha-induzierter Chemokine in humanen endometrialen Stromazellen durch Heparine
(2015)
Die Gründe ungewollter Kinderlosigkeit können sehr vielschichtig sein und reichen im weiblichen Organismus von allgemeinen Risikofaktoren (z.B. Lebensalter) über anatomische Fehlbildungen, bis hin zu Autoimmunerkrankungen des Gerinnungssystems. Darüber hinaus können funktionelle Störungen im Hormonhaushalt oder im Immunsystem einen erfolgreichen Schwangerschaftsverlauf behindern. Trotz rasanter Fortschritte in der Kinderwunschbehandlung bleiben nach wie vor viele Paare kinderlos - ohne genau geklärte Ursache. Wie Forschungen belegen, liegt Schwangerschaftskomplikationen häufig ein Immunmilieu zugrunde, in welchem proinflammatorische Mediatoren überwiegen. Nachweislich bestehen erhöhte Werte von TNF -alpha, einem typischen Vermittler von Entzündungsreaktionen. An diesem Punkt stellen Heparine einen interessanten Therapieansatz dar, weil sie neben ihrer typischen, antikoagulatorischen Wirkung insbesondere auch antiinflammatorische Effekte vermitteln. In der vorliegenden Arbeit wurde in einem in vitro-Modell mit kultivierten endometrialen Stromazellen (ESC) untersucht, inwiefern Heparine die Produktion proinflam-matorischer Zytokine beeinflussen. Für die Experimente wurden folgende Zytokine gewählt, welche nachweislich im Endometrium vorkommen und durch TNF -alpha in ihrer Produktion gesteigert werden: IL-8, RANTES, GRO- alpha, ENA-78, IL-15, MCP-1, SDF-1 -alpha. Die Ergebnisse zeigten, dass unfraktioniertes Heparin (UFH) und niedermolekulare Heparine (LMWH) die TNF -alpha-vermittelten Effekte der Zytokinproduktion modulieren. Dabei bestand häufig eine Korrelation zwischen dem Ausmaß der Heparinwirkung und der Molekülgröße des jeweils verwendeten Heparins: Je größer das Molekül, desto stärker war der Effekt und umgekehrt. Ein alleiniger Effekt von Heparinen bei Fehlen von TNF -alpha zeigte sich nicht. Dies wurde zudem durch die Untersuchung verschiedener Signalwege (NF-kB, Erk, Akt) bestätigt. Im Einzelnen stellte sich der Einfluss von Heparinen, abhängig vom betrachteten Zytokin, sehr differenziert dar: In vier der sieben untersuchten Fälle wurde die durch TNF -alpha-induzierte Zytokinproduktion gesteigert (RANTES, ENA-78, IL-15, MCP-1). In einem Fall (IL-8) senkten Heparine die Expressionsraten und bei wiederum einem Zytokin (SDF-1 -alpha) hatten Heparine keinen Einfluss auf TNF- alpha-vermittelte Effekte. Insgesamt kann angenommen werden, dass Heparine das Potential haben, durch ihre antiinflammatorischen Eigenschaften die Zytokinproduktion im endometrialen Stroma moderat so zu verändern, dass günstigere immunologische Bedingungen für die Implantation sowie für Wachstum und Entwicklung des Embryos geschaffen werden. Eine derartige Immunmodulation stellt einen sinnvollen Therapieansatz in der Kinderwunschbehandlung dar.
Unter Verwendung der Basiserhebung der Daten der Study of Health in Pomerania wurden mit dem Alter, dem Geschlecht, der lebenslangen Rauchexposition und der Exposition gegenüber endogenen und exogenen weiblichen Sexualhormonen wichtige Risikofaktoren der Non Hodgkin Lymphome mittels multivariabler Verfahren in Bezug auf die t(14;18) Translokation quantitativ untersucht. Wir fanden einen kurvilinearen Trend der t(14;18) Prävalenz mit steigendem Alter mit einem Maximum in der Altersgruppe 50-59 Jahre sowohl bei Männern als auch bei Frauen. Männer zeigten in allen Altersgruppen eine höhere t(14;18) Prävalenz. Für Rauchen konnte in alters- und geschlechtsadjustierten Modellen keine Risikoerhöhung ermittelt werden. Die Analysen beschränkt auf Frauen zeigten ebenso keinen Zusammenhang für die Anzahl der Schwangerschaften oder Menopausentyp mit der Prävalenz der t(14;18) Translokation. Bei der t(14;18) Frequenz hingegen konnten in den altersadjustierten Modellen signifikante Assoziationen mit lebenslanger Exposition von oralen Kontrazeptiva beobachtet werden. Im multivariablen Model waren die Risikoschätzer für induzierte Menopause und jemals Einnahme von oralen Kontrazeptiva und Menopausaler Hormontherapie signifikant erhöht. Unsere Ergebnisse lassen vermuten, dass die exogene Hormoneinnahme ein Risikofaktor für die t(14;18) Frequenz ist, nicht jedoch für die t(14;18) Prävalenz. Roulland et al. (J Clin Oncol 2014) publizierten, dass der Nachweis von t(14;18)-positiven Zellen in gesunden Individuen einen repräsentativen Biomarker für ein Follikuläres Lymphom darstellen. Zukünftige Forschung sollte darauf abzielen, die besonders gefährdeten Personen und die zusätzlich notwendigen molekularen oder immunologischen Ereignisse zu identifizieren, die letztlich zur Transformation von t(14;18)-positiven Zellen in eine maligne Lymphom-Zelle führen. Ein vielversprechender Ausgangspunkt könnte eine systematische prospektive Follow-up Untersuchung von gesunden t(14;18)-positiven Individuen sein. Weitere molekulare oder Umweltereignisse sollten verfolgt und ihr jeweiliger Einfluss hinsichtlich der Entwicklung eines klinischen Follikulären Lymphoms oder Diffuse Large B-Cell Lymphoms quantifiziert werden. Daraus könnten sich mögliche klinische Anwendungen wie z. B. eine Risikostratifikation, ein erweitertes Monitoring und die Entwicklung einer frühzeitigen Intervention ableiten lassen.
Für den zukünftigen Einsatz von Niedertemperaturplasma in Bereichen der Medizin müssen potentielle genotoxische Risiken von Plasma ausgeschlossen werden. Bisherige Risikoanalysen sind durch die unterschiedlich existierenden Plasmaquellen erschwert, die in den energetischen Einstellungen und Konzentrationen der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) variieren können. Zur Untersuchung des mutagenen Risikopotentials von Argonplasma, erzeugt mit den Plasma-Jets kINPen MED und kINPen 09, wurde auf dem Micronucleustest am angebrüteten Hühnerei (HET-MN), der eine Alternativmethode zwischen in-vitro und in-vivo Tests ist, zurückgegriffen. Die Plasmabehandlung mit Argongas erfolgte in unterschiedlichen Behandlungszeiten am 8. Bebrütungstag auf der inneren Membran des Hühnerembryos. Nach der Blutentnahme am 11. Tag, wurde das Blut im Blutausstrich auf das Vorhandensein von Micronuclei (MN) untersucht. Die gezählten MN der definitiven Erythrozyten (E II) dienten zur Bestimmung der Genotoxizität (MNE II). Die Ergebnisse der Plasmabehandlung mit dem kINPen MED ergaben in der Höchstdosis von einer Behandlungszeit von 10 min keine erhöhten MNE II Werte, obwohl die akute Toxizität bei > 40 % lag. Mit dem kINPen 09 konnten bei einer maximalen Behandlungsdauer von 2,5 min ebenfalls keine erhöhten MNE II Häufigkeiten ermittelt werden. Möglicherweise haben die im Hühnerembryo vorkommenden Abwehr- und Reparatursysteme gegenüber ROS das negative Ergebnis beeinflusst.
Die Hüft-TEP-Implantation ist eine der erfolgreichsten Standardprozeduren in der orthopädischen Chirurgie. Durch die immer häufigere Verwendung bei muskelschwachen älteren, aber auch bei jüngeren und aktiveren Patienten werden auch in Hinblick auf Wechseloperationen muskelschonende und knochensparende Prozeduren zunehmend relevanter. Hierfür verspricht die Mayo-Kurzschaftprothese mit ihrer Möglichkeit zur minimalinvasiven Implantation und ihrem speziellen Design optimale Ergebnisse. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Ergebnisse und damit die Funktionalität nach Implantation der Mayo-Kurzschaftprothese, implantiert in minimalinvasiver Technik, im direkten Vergleich mit der Geradschaftprothese vom Typ Zweymüller, in Verwendung eines lateralen transglutealen Zuganges, zu erfassen und zu beurteilen. Dazu wurden 42 Patienten, aufgeteilt in zwei Gruppen (24 Mayo-Schaft, 18 SL-Schaft) nach durchschnittlich 21,4 Monaten (12 bis 37 Monate) nachuntersucht. Hierbei wurden zur Erfassung der klinischen und subjektiven Parameter der Harris Hip Score und der Score nach Merle d’Aubigné und Postel erhoben. Zur Erfassung der objektiven Parameter erfolgte die computergestützte Ganganalyse. Die Ergebnisse wurden im Vergleich der Untersuchungsgruppen, sowie zwischen operierter und Gegenseite analysiert. Im Harris Hip Score und dem Score nach Merle d’Aubigné und Postel wurden in beiden Gruppen gute bis sehr gute Werte, ohne signifikanten Vorteil einer der Gruppen gefunden. In den ganganalytisch erfassten Bewegungsumfängen konnten, bis auf gewisse Tendenzen hinsichtlich geringerer Asymmetrien in der Mayo-Gruppe, kaum Vorteile zu Gunsten eines Prothesensystems gefunden werden. Die Gangzyklusparameter Ganggeschwindigkeit und Doppelschritt-länge zeigten signifikante Vorteile der Mayo-Prothese gegenüber der SL-Gruppe. Auch in den Bodenreaktionskräften wurden in einigen Parametern signifikante Vorteile zu Gunsten der Mayo-Prothese gefunden. Die gefundenen Unterschiede zeigten somit einen gewissen Vorteil der minimalinvasiv implantierten Mayo-Prothese gegenüber der Zweymüller-Prothese mit transglutealem Zugang. Der Mayo-Schaft ist somit vor allem für ältere Patienten (>65 Jahre) eine vielversprechende Alternative zum Standardschaft und möglicherweise besser als Erstimplantat geeignet.
Diese Arbeit sollte als Methodenfindungsstudie die Möglichkeiten verschiedener Untersuchungstechniken hinsichtlich ihrer Verwendbarkeit in der Rückenschmerzdiagnostik beleuchten. Genauer gesagt, sollte das gesuchte Untersuchungswerkzeug prinzipiell in der Lage sein, den Therapieerfolg stationärer Infiltrationstherapie bei chronischen Rückenschmerzpatienten objektiv nachzuweisen. Dazu wurde die Überlegung aufgestellt, dass im Zuge der Entwicklung chronischer Rückenschmerzen eine Verkrampfung der stabilisierenden Rückenmuskulatur eintritt. Diese Verkrampfung sollte als eine Veränderung des Ansatzwinkels des M. multifidus an der Fascia thorakolumbalis darstellbar sein. Für die Darstellung dieser Veränderung wurden auf der Basis theoretischer Überlegungen die Röntgentechnik, Magnetresonanztomographie, Computertomographie und Ultraschall mit einander verglichen. Aufgrund der Merkmale - Schadfreiheit des zu untersuchenden Patienten, - Kosten der Untersuchung, - Verfügbarkeit des Messinstrumentes und - Darstellbarkeit weichteiliger Strukturen wurde die Ultraschalltechnik als Mittel der Wahl erkannt. Im praktischen Teil der Arbeit wurde im Rahmen eines Intra- und Interratervergleiches die praktische Anwendbarkeit des Messverfahrens getestet. Das Ziel war zu eruieren, ob die beiden Messenden statistisch auffällige Ergebnisse bei der Messung der Ansatzwinkel aufweisen würden. Dieses Ziel konnte erreicht werden. Die Messungen zeigen eine deutliche Darstellung der anatomischen Strukturen und die Messergebnisse sind statistisch unauffällig. Die einzige Ausnahme bildet die Intraratermessung eines Untersuchers bei der Erfassung der Messwerte über eine Pause zwischen zwei Messungen. Diese Unregelmäßigkeit lässt darauf schließen, dass im Laufe einer Messung die untersuchenden Patienten so still wie möglich liegen bleiben sollten, damit die Konstanz der Messungen nicht durch Bewegung verfälscht werden kann. Hier könnten erneute Untersuchungen zur Klärung beitragen, wie weit statistische Auffälligkeiten bei anderen Untersuchern auftreten.
Aus pharmakologischer Sicht sind unter den Aufnahmetransportern Vertreter der organic anion transporting polypeptide-Familie (OATPs) von besonderem Interesse. Transporter dieser Familie besitzen nicht nur ein breites Substratspektrum endogener und exogener Substanzen, sondern sind auch in zahlreichen Geweben exprimiert. Gut untersucht ist dabei vor allem die Leber mit den vorwiegend hepatisch exprimierten Vertretern OATP1B1 und OATP1B3, während zur Expression und Funktion der OATPs in weiteren pharmakologischen Zielstrukturen, wie beispielsweise den Blutzellen oder auch der Blut-Hirn-Schranke, weit weniger bekannt ist. Ziel dieser Arbeit war es daher, ausgewählte OATP-Transporter hinsichtlich ihrer Expression, ihrem Interaktionspotential und der Funktion in der Blut-Hirn-Schranke und zwei Blutzellpopulationen zu charakterisieren. Dabei konnte zunächst die Expression des OATP2B1 und OATP1A2 in der Blut-Hirn-Schranke bestätigt und deren funktionelle Interaktion mit ausgewählten Dopaminrezeptor-Agonisten aufgezeigt werden. Insbesondere das Ergolin-Derivat Bromocriptin wurde als potenter Inhibitor beider Transporter identifiziert, während Nicht-Ergoline wie Pramipexol hier keinen Effekt hatten. Für Bromocriptin konnte zudem ein direkter OATP1A2-abhängiger Transport nachgewiesen werden, womit dieser Transporter als zentraler Aufnahmetransporter des ZNS-aktiven Bromocriptin infrage kommt. Im zweiten Teil der Arbeit wurde zunächst die Expression des OATP1A2 und OATP2B1 in Erythrozyten nachgewiesen und charakterisiert und in der Folge deren Bedeutung für die erythrozytäre Aufnahme der Antimalaria-Substanzen Chinin, Chloroquin, Mefloquin, Primaquin, Pyrimethamin, Artemisinin und Artesunat untersucht. Dabei wurden Chinin und Chloroquin als hoch potente OATP1A2-Inhibitoren identifiziert, wobei für ersteres auch ein OATP1A2-abhängiger Transport gezeigt werden konnte. Wie für einige andere OATP1A2-Substrate ist dieser Transport pH-abhängig und Naringin-sensitiv. Für eine pharmakologische Bedeutung dieser Interaktion spricht der Befund, dass eine Naringinabhängigkeit der Chinin-Aufnahme auch in primären Erythrozyten nachgewiesen werden konnte. Der letzte Abschnitt der Arbeit befasst sich mit der Bedeutung des OATP2B1 für die Makrophagenfunktion. Hier konnte zunächst eine deutliche Aufregulation der OATP2B1-Expression bei der Makrophagen-Differenzierung aus primären Monozyten und im THP-1 Zellmodell gezeigt werden. Weiterhin wurde für den Transporter die Interaktion mit dem antiphagozytär wirksamen Polyphenol Resveratrol bestätigt und es konnte gezeigt werden, dass eine Herabregulation des OATP2B1 mittels siRNA den antiphagozytären Effekt des Resveratrol negativ beeinflusst. Zusammengefasst konnten in dieser Arbeit mit Bromocriptin und Chinin zwei neue OATP1A2-Substrate identifiziert werden. Eine Expression des Transporters in Zielstrukturen wie der BHS oder, wie hier gezeigt, der Erythrozytenmembran, legt damit eine besondere Bedeutung des OATP1A2 bei der Verteilung dieser und anderer Wirkstoffe nahe. Demgegenüber konnte mit OATP2B1 in Makrophagen aufgezeigt werden, dass zelluläre Verteilungsprozesse exogener Substanzen auch in einer Modulation der Zellfunktion resultieren können.
Ausgangspunkt der Untersuchung war das unterschiedliche Anforderungsverhalten der Fachkliniken für Dermatologie, Kardiologie und Neurologie bei dem psychotherapeutischen Dienst der Universitätsmedizin Greifswald. Es wird erörtert, ob das Anforderungsverhalten durch mögliche Prävalenzabweichungen psychischer Störungen sowie des Unterstützungswunsches erklärt werden kann. Aus Beobachtungen bisheriger Studien lassen sich die Prävalenz von psychischen Störungen in der Dermatologie, Kardiologie und Neurologie am ehesten miteinander vergleichen (Windemuth et al. 1999). Es wurden die drei wichtigsten psychischen Störungen ausgewählt. Depressive Störungen zählen weltweit zu den häufigsten und schwersten psychischen Erkrankungen (Wittchen and Uhmann 2010) und bei den meisten Patienten tritt eine depressive Erkrankung nicht als alleinige psychische Störung auf, sondern es besteht besonders häufig eine Komorbidität mit somatoformen Störungen und Angst (Wittchen et al. 2000). Bei bisherigen Untersuchungen wurden zur Diagnostik überwiegend Screeninginstrumente verwendet. Diese sind zwar einfach in der Handhabung, mit relativ geringem Aufwand verbunden und die Erkenntnisraten von psychischen Störungen können gesteigert werden (Wittchen et al. 2001), es ergeben sich aber auch vermehrt falsch-positive und falsch-negative Werte (Leon et al. 1999). In der Untersuchung wurden die Häufigkeiten von somatoformen Störungen und Depression mit dem Diagnostischen Interview von A-X (DIA-X) ermittelt. Ein Interview ist aufwendiger, gibt allerdings näher die wirkliche Prävalenz an. Das DIA-X gilt als Goldstandard aufgrund von guter Validität und Reliabilität. Weiterhin interessieren Zusammenhänge zwischen Alexithymie (keine Worte für Gefühle), einer vorhandenen somatischen Multimorbidität und psychischen Störungen. Es konnte bisher beobachtet werden, dass mit dem Vorhandensein einer Alexithymie das Risiko an einer psychischen Störung zu erkranken steigt (Taylor et al. 1992; Grabe and Rufer 2009) und eine vorhandene somatische Multimorbidität häufig mit einer geringen Lebensqualität und Funktionsbeeinträchtigung einhergeht. Die Untersuchung erfolgte durch eine Querschnittserhebung von Patienten mittels standardisierter Instrumente. Das Screening von somatoformen Störungen, Depression und Angst erfolgte mit Hilfe des Stamm-Screening-Questionnaire (SSQ). Hinsichtlich somatoformer Störung und Depression erfolgte bei positivem Screening zusätzlich das computergestützte standardisierte Interview DIA-X. Zusätzlich wurde der Anxiety-Screening-Questionnaire (ASQ) als Screening-Instrument für Angststörungen verwendet. Zur Diagnostik der Alexithymie wurde die Toronto Alexithymia Scale (TAS-20) angewandt, ein umfangreich validiertes Selbstbeurteilungsinstrument. Das gesamte Patientenkollektiv umfasste 316 Patienten, wovon 100 Probanden dermatologische, 111 neurologische und 105 kardiologische Patienten darstellten. Die Auswertung des SSQ und ASQ hat ergeben, dass irgendeine Angststörung am häufigsten in der Neurologie vorliegt. Vergleicht man die Auswertung des DIA-X Interviews konnten in der Neurologie und Dermatologie ähnlich hohe Prävalenzschätzungen an somatoformen Störungen und Depression beobachtet werden, die Kardiologie hingegen umfasste den größten Anteil. Psychische Störungen treten in der Dermatologie häufig zusammen mit einer Alexithymie auf. Patienten mit einer Alexithymie haben ein ca. neunfach erhöhtes Risiko auch an einer psychischen Störung zu leiden als Patienten ohne Alexithymie. Hinsichtlich des Unterstützungswunsches konnten in der Kardiologie (38 %) und Neurologie (37,5 %) ähnlich hohe Prävalenzschätzungen beobachtet werden. In der Dermatologie hingegen äußerten 16,8 % des Patientenkollektivs einen zusätzlichen Wunsch nach Unterstützung. Psychische Störungen sind somit in allen drei Kliniken hochprävalent, jedoch bestehen Prävalenzabweichungen v. a. mit der Kardiologie im Vergleich zur Dermatologie und Neurologie. Dennoch sind in der Dermatologie und Neurologie weitaus häufiger Konsilanforderungen eingegangen. Die Ursache liegt allerdings nicht, wie zunächst vermutet, in der Abneigung gegenüber professioneller Unterstützung. Demzufolge kann mit der Untersuchung gegebenenfalls die Weiche gestellt werden, die Therapie der Patienten nicht nur auf die aktuell zu behandelnde somatische Erkrankung zu konzentrieren, sondern dem Patienten auch die Möglichkeit einer multiprofessionellen Behandlung anzubieten. Es ist belegt, dass ohne eine adäquate psychotherapeutische Behandlung die körperlichen Erkrankungen oft nicht geheilt werden (Gieler 2006). Zudem geht das Nicht-Erkennen einer psychischen Störung häufig einher mit einer Verlängerung des stationären Aufenthalts, höherer Inanspruchnahme poststationärer Versorgung und Wiederaufnahmen (Gieler and Harth 2006).
Einleitung: Vorhofflimmern (VHF) ist eine Herzrhythmusstörung, die mit einem 5-fach erhöhten Risiko thromboembolischer Schlaganfälle und einen 1,5-fach erhöhten Risiko eines tödlichen Schlaganfalls einhergeht. Internationale und eine nationale Auswertung von Routinedaten zeigen, dass ein hoher Anteil (>50%) der Patienten mit VHF keine ausreichende orale Antikoagulation (OAK) erhält. Fragestellung: Primäres Ziel der Studie ist es, die Verordnungsqualität/Leitlinienadhärenz der Verordnung von OAK bei Patienten mit VHF zu untersuchen und Routinedaten der kassenärztlichen Vereinigung Mecklenburg-Vorpommern (KV-MV) mit direkt in der Praxis erhoben Daten zu vergleichen. Sekundäres Ziel ist die Erfassung von Gründen für Nichtverordnung einer OAK. Untersuchungshypothese: Die Nutzung von Qualitätsindikatoren auf Basis von Routinedaten führt zu einer systematischen Unterschätzung der Leitlinienadhärenz bei VHF. Methode: Für eine Querschnittstudie wurden mit der Praxissoftware Patienten mit VHF (ICD I48.-) in 29 aus 182 angeschriebenen Hausarztpraxen in Vorpommern (Teilnahmerate 16%) identifiziert. Daten zur Demographie, Medikation und Komorbidität im Zeitraum von 7/2011-6/2012 wurden aus der Dokumentation extrahiert und anhand eines strukturierten Fragebogens mit dem Arzt ergänzt. Es wurde eine rohe und eine adjustierte OAK-Verordnungsrate unter Berücksichtigung bestehender Kontraindikationen und weiterer Indikatoren leitliniengerechter Versorgung ermittelt. Ergebnisse: Anhand der Praxisdaten wurden 927 Patienten (54% Männer) und auf Basis der Routinedaten 1247 Patienten (52% Männer) mit VHF identifiziert. Für beide Patientengruppen betrug das Durchschnittsalter 75 Jahre (SD=10). Häufigste Komorbiditäten in beiden Patientengruppen waren arterielle Hypertonie, Gefäßerkrankungen, Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz. Eine leitliniengestützte Indikation zur OAK lag anhand der Praxisdaten bei 93% und auf Basis der Routinedaten bei 91% der Patienten vor. Ein erhöhtes Blutungsrisiko entsprechend eines HAS-BLED-Scores ≥ 3 lag anhand der Praxisdaten bei 440 Patienten (47%) und auf Basis der Routinedaten bei 30 Patienten vor (2%). 69% der Patienten erhielten anhand der Praxisdaten eine OAK mit Phenprocoumon. 5% der Patienten erhielten ein nOAK und 32% Thrombozytenaggregationshemmer oder Heparin. Die rohe Gesamt-OAK-Verordnungsrate betrug 69%. Die rohe mittlere Behandlungsrate für eine OAK mit Phenprocoumon pro Arztpraxis betrug 71% (SD=16,6). Nach Berücksichtigung von Diagnosesicherheit, leitliniengestützter Indikation zur OAK, individueller Kontraindikationen einschließlich eines erhöhten Blutungsrisikos sowie alternativer leitliniengerechter medikamentöser Therapien lag eine adjustierte Gesamt-OAK-Verordnungsrate von 90% vor. Die mittlere adjustierte Gesamt-OAK-Verordnungsrate pro Arztpraxis betrug 91% (SD=8,3). Auf Basis der Routinedaten lag eine rohe Gesamt-OAK-Verordnungsrate von 61% vor. Die mittlere rohe Behandlungsrate für eine OAK mit Phenprocoumon pro Arztpraxis betrug 66% (SD=15,4). Nach Berücksichtigung der leitliniengestützten Indikation zur OAK und der Kontraindikation eines erhöhten Blutungsrisikos waren auf Basis der Routinedaten 63% der Patienten mit einer OAK versorgt. Dies entsprach einer mittleren Behandlungsrate für eine OAK pro Arztpraxis von 67% (SD=15,2). Häufigste Gründe für die Nichtverordnung einer OAK waren Sturzgefährdung, Demenz und ein erhöhtes Blutungsrisiko. Diskussion: Ein hoher Anteil der Patienten mit VHF wird leitliniengerecht antikoaguliert. Es liegt eine deutliche Diskrepanz zwischen roher und adjustierter OAK-Verordnungsrate vor. Diese ist insbesondere auf eine ungenügende Abbildung individueller Kontraindikationen und Komorbiditäten zurückzuführen. Aufgrund dieser Limitation führen Qualitätsindikatoren auf Basis von rohen Praxis- oder Routinedaten zu einer systematischen Unterschätzung der Leitlinienadhärenz. Eine mögliche Überversorgung im Bereich eines niedrigen Schlaganfallrisikos ist nicht auszuschließen. Anhand dieser Studie wäre ein OAK-Verordnungsrate auf Basis der Routinedaten pro Praxis zwischen 60% und 70% ein sinnvoller Zielbereich für einen Qualitätsindikator, um die Versorgungsqualität in Bezug auf die Leitlinienadhärenz gut abzubilden.
Die adäquate Therapie und damit das Outcome von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock sind trotz intensiver Forschung nach wie vor unbefriedigend. Dabei stellt auch die Diagnose und Behandlung der sepsis-assoziierten Enzephalopathie eines der ungelösten Probleme dar. In den letzten Jahren wurden große Hoffnungen in das später vom Markt genommene Drotrecogin alpha gesetzt. In der hier vorliegenden Arbeit sollte zunächst ein geeignetes Modell zur Untersuchung der zerebralen Mikrozirkulation etabliert werden. Hierzu wurden Pia mater-Gefäße mittels Trepanation freigelegt und die bereits von der Forschung an der intestinalen Durchblutung etablierte Intravitalmikroskopie, welche als Vergleichsmethode benutzt wurde, eingesetzt. Daraufhin wurde die Anwendung zweier, in der experimentellen Forschung häufig verwendeter Sepsismodelle geprüft. Diese waren einerseits die Induktion einer Endotoxinämie mittels direkter Applikation von E.coli-Toxinen sowie andererseits die Auslösung einer Septikämie mittels CASP-Operation. In beiden Versuchsmodellen ließ sich eine adäquate septische Reaktion mit relevanter Störung der zerebralen Mikrozirkulation sowie Aktivierung der Leukozyten-Endothel-Interaktion nachweisen. In einem zweiten Schritt wurden an einem dieser beiden Modelle, der Endotoxinämie, Auswirkungen einer Therapie mit aktiviertem Protein C untersucht. Es fand sich ein protektiver Einfluss auf die Kapillarperfusion, sowie eine Reduktion der Leukozytenadhärenz. Bezüglich der Makrozirkulation sowie der Plasmaextravasation ließen sich keine signifikanten Veränderungen beobachten. Die Ergebnisse dieser Untersuchung bestätigen Effekte von aktiviertem Protein C auf die Mikrozirkulation, die bereits an anderen Organen und Geweben erhoben wurden. Trotz der Marktrücknahme des rekombinant hergestellten Wirkstoffes auf Grund nicht reproduzierbarer Effekte auf die Sepsis-Mortalität bleibt somit die Frage, ob in den kommenden Jahren eine Wiedereinführung der Medikation bei spezifischen Patientengruppen und Organdysfunktionen sinnvoll ist.
Ausgangspunkt ist die Arbeitsthese: „Für den Fall, dass Präventionsleistungen im Urlaub angeboten werden, besteht auch die Bereitschaft diese zu nutzen.“ Präventionsleistungen richten sich auf primäre und sekundäre Prävention. Als primäre Prävention wird die Vorbeugung einer Erkrankung bezeichnet, als sekundäre Prävention das rechtzeitige Erkennen dieser Erkrankung. Obwohl in der Bevölkerung ihre Vorzüge bekannt sind, hält sich die Inanspruchnahme präventiver Leistungen in Grenzen. Ursache für die geringe Inanspruchnahme könnte die Unwissenheit vieler Menschen sein. Gesundheitsberatung kann einen wichtigen Schritt zur Aufklärung und Inanspruchnahme primärer und sekundärer Präventionsangebote leisten. Eine gute Gelegenheit für die Nutzung von Präventionsangeboten und einer Gesundheitsberatung kann der Urlaub darstellen. 2009 haben vier Millionen Menschen in Deutschland ihre Urlaubsreise für einen Gesundheitsurlaub genutzt. Bis zum Jahr 2020 ist mit einem Anstieg auf ca. sieben Millionen zu rechnen. Die Studie „Befragung zu Präventionsangeboten am Urlaubsort“ kommt zu folgenden Ergebnissen: Urlaub wird für die Erhaltung und Förderung der Gesundheit genutzt. Urlauber nehmen primäre und sekundäre Präventionsangebote in Anspruch. Persönliche Faktoren wie Zeit und Gesundheitsbewusstsein beeinflussen die Inanspruchnahme primärer und sekundärer Präventionsangebote im Urlaub. Die Inanspruchnahme kann gesteigert werden durch z. B. kostengünstige oder kassengeförderte Angebote. Im Urlaub gibt es Interesse an einer Gesundheitsberatung. Mit strukturierten Maßnahmen lässt sich eine Gesundheitsberatung realisieren. Urlauber können durch Werbemaßnahmen und kostengünstige Beratungsangebote motiviert werden, eine Gesundheitsberatung in Anspruch zu nehmen.
Die überkommene Verwendung des Ausdrucks "Scheinproblem" wird mit dem Ziel analysiert, die Rede von Scheinproblemen und von damit zusammenhängenden Phänomenen zu klären. Es soll ein für die philosophische Praxis brauchbares Begriffsinstrumentarium resultieren, das ausgewählten historischen Wurzeln treu bleibt. Dieser explikative Versuch orientiert sich an der Methode der logischen Rekonstruktion. Da Scheinprobleme üblicherweise durch Scheinfragen zum Ausdruck gebracht werden, wird als potentielle Rekonstruenssprache für mutmaßliche Scheinprobleme eine explizite Fragesprache entworfen. Der Versuch mündet in der Gestaltung einer Rede von Scheinproblemen, deren Voraussetzungen sogleich kritisch bewertet werden. Als Resultat bleibt: Scheinproblembehauptungen und deren Zurückweisungen dürfen nicht leichtfertig vollzogen werden, sondern sind zu relativieren und erfordern substantielle interpretative Arbeit.
Problem: Die effektive Reinigung der Wurzeloberfläche von bakteriellen und mineralisierten Belägen spielt eine entscheidende Rolle bei der Behandlung parodontaler Entzündungen. Die Überprüfung des Behandlungserfolgs und das Auffinden subgingivalen Zahnsteins während einer geschlossenen Behandlung ist in der täglichen Praxis und insbesondere für junge Kollegen eine Herausforderung. Neue Möglichkeiten könnten Neuentwicklungen, wie das in dieser vorliegenden Arbeit untersuchte Ultraschallgerät PerioScan® bieten. Es vereint die Eigenschaften Konkremente auf der Wurzeloberfläche zu detektieren und direkt zu entfernen. Ziel: Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung eines geeigneten in vitro Modells für die Untersuchung des Ultraschallgerätes PerioScan® hinsichtlich der Sensitivität, Spezifität, Abtragsleistung und Detektionszeit jeweils ohne oder mit Verwendung der Detektionsfunktion für subgingivalen Zahnstein bei einem unerfahrenen oder erfahrenen Behandler. Methode: Als Behandler dienten einerseits eine unerfahrene Studierende der Zahnmedizin aus dem ersten klinischen Jahr (STUDI) und auf der anderen Seite eine Dentalhygienikerin (PROFI) mit einer entsprechenden 12-jährigen Berufserfahrung. Bei dem untersuchten Ultraschallgerät PerioScan® (Sirona Dental Systems, Bensheim, Deutschland) handelt es sich um ein konventionelles, piezoelektrisches Ultraschallgerät (-DET) für die Entfernung supra- und subgingivaler Konkremente. Das Gerät verfügt zudem über eine spezielle Detektionsfunktion (+DET), die es dem Behandler ermöglicht ohne Instrumentenwechsel, nicht sichtbare, subgingivale Konkremente zu detektieren und direkt zu entfernen. Das neuentwickelte Modell verfügte über die Möglichkeit, extrahierte Zähne vergleichbar mit dem klinischen Vorgehen im Rahmen einer geschlossenen Parodontitistherapie ohne Einblick des Behandlers zu bearbeiten. Die Wurzeloberflächenbearbeitung konnte mittels des Modells ohne störende Einflüsse, wie einem Sprühnebel oder Trübungen, digital aufgezeichnet werden. Als Probenkörper dienten extrahierte humane Zähne, die in spezielle Haltevorrichtungen eingearbeitet wurden und so eine schnelle, unkomplizierte Bearbeitung als auch eine anschließende lichtmikroskopische Auswertung ermöglichten. Ergebnisse: Es konnte erfolgreich ein Modell für die Untersuchung des PerioScan® Ultraschallgerätes entwickelt und etabliert werden. Hinsichtlich des Abtrags von Konkrementen haben sowohl der STUDI als auch PROFI sowohl mit +DET als auch -DET einen deutlichen Abtrag erzielen können STUDI-DET: 29,8 %, STUDI+DET: 23,0 % und PROFI-DET: 15,3 %, PROFI+DET: 11,7 %. Hinsichtlich der Restkonkrementmenge oder Abtragsmenge gab es zwischen den Detektionsmethoden innerhalb der Behandler keine signifikanten Unterschiede. Die Unterschiede zwischen den Behandlern waren signifikant (p<0,05), so hat der STUDI unabhängig von der Detektionsmethode einen höheren Konkrementabtrag erzielt und ohne Detektion einen höheren Wert STUDI-DET: 9,6 %, PROFI-DET: 7,1 % für die Menge an Restkonkrementen. In Bezug auf die ursprünglich zur Verfügung stehende Konkrementmenge hatte der STUDI mit und ohne Detektionsfunktion einen vergleichbaren prozentualen Abtrag erzielt STUDI-DET: 73,3 %, STUDI+DET: 71,8 %. Der PROFI hat wiederum einen prozentualen Abtrag mit signifikanten Unterschied (p<0,05) hinsichtlich der Nutzung der Detektionsfunktion erzielt PROFI-DET: 76,5 %, PROFI+DET: 59,9 %. Zwischen den Behandlern gab es hinsichtlich des Abtrags keine signifikanten Unterschiede. Bei den benötigten Detektionszeiten gab es keinen signifikanten Unterschied bei der Nutzung der Detektionsfunktion STUDI-DET: 79,0 s, STUDI+DET: 73,0 s und PROFI- DET: 25,0 s, PROFI+DET: 20,5 s. Zwischen den Behandlern war der Unterschied zu Gunsten des PROFI unabhängig von der Detektionsmethode signifikant (p<0,05). Schlussfolgerung: Das in der Studie untersuchte Ultraschallgerät PerioScan® zeigt unabhängig von der Detektionsfunktion gute Abtragsleistungen bei der Reduktion subgingivalen Zahnsteins. Es konnten sowohl für einen unerfahrenen als auch erfahrenen Behandler keine signifikanten Vorteile hinsichtlich der Nutzung der Detektionsfunktion in Bezug auf die Restkonkrementmenge, Konkrementabtrag bzw. Detektionszeit ermittelt werden. Das entwickelte in vitro Modell eignet sich sehr gut, um die Wurzeloberflächenreinigung mit einem Ultraschallgerät zu untersuchen und zu dokumentieren. Eine Auswertung hinsichtlich der Sensitivität und Spezifität bedarf einiger weiterer Entwicklungsschritte, insbesondere bei der Lokalisation der Spitze und Auswertungssoftware.
Weisheitszähne, deren Behandlung und Extraktion gehören zur täglichen Arbeit von Zahnärzten, Kieferorthopäden, Oralchirurgen und Mund-, Kieferund Gesichtschirurgen. Es besteht jedoch noch immer ein Mangel an validen Daten zum Vorkommen von Weisheitszähnen, ihrer Retention, der Angulation im Unterkiefer und der Lage zur Kieferhöhle im Oberkiefer in der Allgemeinbevölkerung. Deshalb wurde diese Thematik im Rahmen der randomisierten und kontrollierten SHIP-MRT-Studie an einer sehr großen Kohorte aus Vorpommern untersucht. Da das bildgebende Verfahren der Magnetresonanztomographie in der Befunderhebung des Zahnstatus in der Praxis bisher kaum eine Rolle spielte, soll diese Studie auch dazu beitragen, weitere Anhaltspunkte über die Eignung der MRT für diese Diagnostik zu liefern.
Die Applikation von Arzneistoffen erfolgt sehr häufig über die orale Gabe. Die Kenntnis der Arzneistoffkonzentration im humanen Darm ist somit essentiell für das Verständnis der oralen Arzneimitteltherapie. Die intestinale Absorption wird von verschiedenen Faktoren bestimmt. Dazu gehören die anatomischen und physiologischen Gegebenheiten des Gastrointestinaltraktes sowie die Eigenschaften des Arzneistoffes und der Arzneiform. Das komplexe Zusammenspiel dieser Faktoren kann die intestinale Konzentration des Arzneistoffes und folglich dessen Absorption und daraus abgeleitet Wirkung und Nebenwirkung beeinflussen. Zur Bestimmung der intraluminalen Arzneistoffkonzentration und zur Charakterisierung des zugehörigen Absorptionsprozesses werden bisher Systeme und Methoden verwendet, welche die Physiologie des Darmes beeinflussen können oder die im Rahmen einer chirurgischen Intervention angewendet werden. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung und Charakterisierung eines Mikrodialysesystems zur Bestimmung intraluminaler Arzneistoffkonzentrationen im humanen Dünndarm. Dabei sollte das System die positiven Eigenschaften der bisher verwendeten Methoden und Systeme kombinieren. Die verwendeten Materialien wurden so ausgewählt, dass ein flexibles aber dennoch robustes System aus biokompatiblen Bestandteilen erhalten wurde. Das entwickelte System kann zudem mit bildgebenden Verfahren, wie der MRT, kombiniert werden. Das neu entwickelte Mikrodialysesystem besteht letztendlich aus einer Mikrodialyseeinheit sowie einem Zufluss- und Ablaufschlauch. Die finale Mikrodialyseeinheit ist aus 30 semipermeablen Kapillaren mit einer Austauschlänge von 10 cm zusammengesetzt, über die der Stoffaustausch zwischen dem Perfusat als Akzeptor-Kompartiment und dem Medium als Donor-Kompartiment erfolgt. Das System kann hierbei kontinuierlich oder diskontinuierlich perfundiert werden. Für den diskontinuierlichen Perfusatfluss war es hierbei nötig, einen zusätzlichen Schlauch in das System zu integrieren, der ein Abtrennen der gewonnenen Proben im Ablaufschlauch mittels Luftblasen ermöglicht. Die vorgesehene Anwendung des Mikrodialysesystems in klinischen Studien am Menschen wurde bei dessen Entwicklung stets berücksichtigt. Die Einbettung der Mikrodialyseeinheit in ein Schlauchsystem ermöglicht die orale Applikation und vereinfacht damit die Anwendung des Mikrodialysesystems im Menschen. Mit der Kombination von zwei Mikrodialysesystemen in einem Set kann weiterhin die gleichzeitige Erfassung von intraluminalen Arzneistoffkonzentrationen in unterschiedlichen Abschnitten des humanen Darmes erfolgen. Nach der erfolgreichen Entwicklung des Mikrodialysesystems erfolgte zunächst die Charakterisierung der Funktionalität des Systems anhand der relativen Wiederfindung des Arzneistoffes in den Dialysatproben. Die Untersuchungen wurden mit den Arzneistoffen Paracetamol, Amoxicillin-Trihydrat und Valsartan, die aufgrund ihres spezifischen Absorptionsverhaltens im Gastrointestinaltrakt ausgewählt wurden, und verschiedenen biorelevanten Donor-Medien sowie Perfusaten durchgeführt. Das Mikrodialysesystem wurde dabei kontinuierlich oder diskontinuierlich vom Perfusat durchströmt. Bei Verwendung des kontinuierlichen Perfusatflusses wurden jedoch vergleichsweise geringere Werte für die relative Wiederfindung bestimmt. Die Verwendung des diskontinuierlichen Perfusatflusses resultierte dagegen in einer Equilibrierzeit von 1 bis 60 min, welches einen verlängerten Stoffaustausch zwischen dem Donor-Kompartiment und dem Perfusat ermöglichte und somit zu deutlich höheren relativen Wiederfindungen führte. Außerdem wurden die Proben im Ablaufschlauch unverzüglich durch die Zufuhr von Luft, die über den zusätzlich enthaltenen Schlauch zugeführt wurde, separiert. Ein Anstieg der Equilibrierzeit von 1 auf 5 oder 60 min resultierte hierbei allerdings nicht in einer deutlichen Erhöhung der relativen Wiederfindung. Für Amoxicillin und Valsartan wurden ähnliche Werte für die relative Wiederfindung bestimmt, während für Paracetamol höhere Werte ermittelt wurden, die mit dem geringeren Molekulargewicht und der damit verbundenen erhöhten Diffusionsgeschwindigkeit erklärt werden können. Nachdem ein deutlicher Einfluss der Temperatur auf die relative Wiederfindung nachgewiesen wurde, erfolgte die Durchführung der In vitro-Untersuchungen ausschließlich bei Körpertemperatur. Die Sensitivität des Mikrodialysesystems wurde untersucht, um dessen Eignung für In vivo-Untersuchungen zu bestimmen. Dabei sollte geprüft werden, ob und wie schnell Änderungen der Arzneistoffkonzentration im Donor-Kompartiment in den Dialysatproben nachweisbar sind. Bei Anwendung des kontinuierlichen Perfusatflusses erfolgte die Detektion der Erhöhung und Verringerung der Stoffkonzentration im Donor-Kompartiment verzögert. Im Gegensatz dazu konnte bei Nutzung des diskontinuierlichen Perfusatflusses mit einer Equilibrierzeit von 1 min eine Konzentrationsänderung im Donor-Kompartiment sofort in der nachfolgend gewonnenen Dialysatprobe nachgewiesen werden. Dies wurde für alle verwendeten Arzneistoffe bestätigt, sodass alle nachfolgenden Untersuchungen mit dem diskontinuierlichen Perfusatfluss und einer Equilibrierzeit von 1 min durchgeführt wurden. In den folgenden Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass das Mikrodialysesystem mehrmalig für In vitro-Untersuchungen genutzt werden konnte. Anhand von acht untersuchten Mikrodialysesystemen für Paracetamol und jeweils vier Mikrodialysesystemen für Amoxicillin und Valsartan konnte die reproduzierbare Herstellung der Mikrodialyse¬systeme nachgewiesen werden. Die Verwendung unterschiedlicher Donor-Medien und Perfusate führte zu ähnlichen Ergebnissen. Die anatomischen Gegebenheiten des Dünndarms wurden durch Untersuchungen in einem Röhrenmodell simuliert. Erhöhungen oder Verringerungen der Konzentration im Donor-Kompartiment wurden auch bei dieser Versuchsanordnung ohne zeitliche Verzögerung in der darauffolgenden Dialysatprobe nachgewiesen. In Zusammenarbeit mit dem Medizinproduktehersteller RoweMed erfolgte anschließend die Adaption des Mikrodialysesystems an die humane Anwendung. Dabei wurden modifizierte Bestandteile, wie zum Beispiel Schläuche mit verringerten Durchmessern verbaut, um die Anwendung für den Probanden möglichst angenehm zu gestalten. Die Möglichkeit, die Lokalisation der Mikrodialyseeinheit im Gastrointestinaltrakt über die pH-metrische Analyse der Dialysatproben zu bestimmen, wurde anschließend untersucht. Bis zu einem pH-Wert von pH 3 kann über den erniedrigten pH-Wert in den Dialysatproben der Rückschluss auf die Lage im Magen gezogen werden. Dies entspricht dem üblicherweise ermittelten pH-Wert im Magen von pH 2,7 bei nüchternen jungen, gesunden Probanden. Abschließend wurde die Eignung der Braun Infusomat® und Perfusor® Space Pumpen, die zur humanen Anwendung zugelassen sind, für die Nutzung in Kombination mit dem Mikrodialysesystem überprüft, um in einer Studie am Menschen CE-zertifizierte Geräte einsetzten zu können. Die beschränkte Programmierbarkeit beider Pumpen bei der Anwendung des diskontinuierlichen Perfusatflusses erforderte eine erneute Modifikation des Versuchsablaufes. Durch die Reduktion der Pump- und Equilibrierzeiten konnte ein Versuchsablauf ermittelt werden, der ähnliche Ergebnisse wie mit den bisher verwendeten Pumpen lieferte. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Mikrodialysesystem zur Bestimmung intestinaler Arzneistoffkonzentrationen entwickelt und in vitro charakterisiert. Die mit dem Mikrodialysesystem gewonnenen Daten könnten genutzt werden, um zukünftig das komplexe Zusammenspiel verschiedener Faktoren während der Arzneistoffabsorption besser zu verstehen. Mit diesem Wissen könnten Nebenwirkungen und Wechselwirkungen oral applizierter Arzneistoffe verringert und deren Bioverfügbarkeit erhöht werden.
Ziel dieser Arbeit ist die prospektive Evaluation eines Prognosescores für die chronische Pankreatitis in dem Patientenkollektiv mit einer gesicherten chronischen Pankreatitis an der Klinik A der Universitätsmedizin Greifswald. Als Arbeitshypothese wurde ein sogenannter Greifswald Score gebildet. Insgesamt konnten 111 Patienten in die Studie eingeschlossen und statistisch mittels SPSS ausgewertet werden. Es konnte gezeigt werden, dass mit der ursprünglichen Form der Greifswalder Klassifikation, bestehend aus der Elastase, dem direkten Bilirubin, dem HbA1c, dem BMI sowie der VAS, keine prognostischen Aussagen über die zukünftig zu erwartenden Hospitalisierungen sowie die zu erwartenden Krankenhaustage gemacht werden können. Ein Zusammenhang mit der Krankenhausverweildauer sowie dem Cambridge-Score konnte jedoch nachgewiesen werden. Aufgrund der fehlenden Korrelationen mit den primären Zielparametern wurde eine neue Greifswalder Klassifikation geschaffen. Grundlage dafür waren bivariate Korrelationsanalysen. Der neue Greifswald Score setzte sich zusammen aus dem BMI, der VAS, dem CRP, den Thrombozyten und dem HbA1c. In Analogie zum Child Pugh Score und wie auch schon beim ursprünglichen Score wurden bei jedem Parameter Grenzwerte festgelegt und innerhalb dieser 1-3 Punkte verteilt. Somit konnte ein Patient pro erhobenem Parameter 1-3 Punkte erhalten. Je Summe der Punkte wurden drei Gruppen mit ansteigenden Werten gebildet, Greifswald A (5-6 Punkte), Greifswald B (7-9 Punkte) und Greifswald C (10-15 Punkte). In der Auswertung zeigte sich schließlich ein signifikanter Zusammenhang mit den zukünftigen Hospitalisierungen sowie der zukünftigen Krankenhausverweildauer. Der bei der ursprünglichen Greifswalder Klassifikation nachgewiesene Zusammenhang mit der Cambridge Klassifikation ergab sich allerdings nicht mehr. Der bestehende Zusammenhang mit der initialen Krankenhausverweildauer konnte erneut nachgewiesen werden.
Einleitung: Die Internationale Klassifikation der Funktionsfähigkeit, Behinderung und Gesundheit (ICF) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) mit seinem zugrunde liegenden bio-psycho-sozialen Modell wurde 2001 in Deutschland vom Gesetzgeber aufgegriffen und im Sozialgesetzbuch IX verankert sowie in das Zentrum rehabilitativer Bemühungen gestellt. Durch eine Vielzahl möglicher Erkrankungsfolgen charakterisieren unterschiedliche Behandlungs-konzepte, Struktur- und Prozessmerkmale die Umsetzung der gesetzlichen Rahmenbedingungen in den verschiedenen Phasen neurologischer Rehabilitation. Bei der Erfassung der Ergebnisqualität in der neurologischen Rehabilitation gibt es eine Reihe ungeklärter Fragestellungen. Material und Methoden: In vier empirischen Studien wurden Strukturen und Prozesse in der ambulanten neurologischen Rehabilitation in Deutschland sowie patientenbezogene Assessmentverfahren untersucht. Ergebnisse und Diskussion: In einer eigenen Untersuchung von Struktur- und Prozessdaten einer repräsentativen Stichprobe ambulanter Einrichtungen der Neurorehabilitation zeigen sich im Ergebnis vergleichbare strukturelle Voraussetzungen der Einrichtungen, die zumeist durch die Rahmenempfehlungen zur ambulanten neurologischen Rehabilitation der Bundesarbeitsgemeinschaft für Rehabilitation (BAR) und entsprechende Versorgungsverträge bedingt sind. Unterschiedliche konzeptionelle Ausrichtungen führen zu unterschiedlichen Prozessen. Es ergeben sich dabei deutliche Hinweise auf Unterschiede formaler sowie inhaltlicher Konzepte zur Umsetzung des sozialrechtlichen Rehabilitationsauftrags zwischen verschiedenen Rehabilitationseinrichtungen. Grundsätzlich zeigt sich ein oft noch ungenutztes Potenzial in der Kontextarbeit, dem durch den Einbezug des unmittelbaren personellen und materiellen Sozialraums der Rehabilitanden in die Therapie begegnet werden könnte. Bei der Untersuchung patientenbezogener Assessments zeigt sich, dass zur globalen Erfassung von Teilhabe der Index zur Messung von Einschränkungen der Teilhabe (IMET) gut geeignet ist. Die Studienergebnisse zum Selbstständigkeits-Index für die Neurologische und Geriatrische Rehabilitation (SINGER) sprechen für eine gute Eignung in der ambulanten Neurorehabilitation und eine eindeutige Überlegenheit des SINGER als Assessmentinstrument gegenüber den bisher am weitesten verbreiteten Instrumenten Barthel-Index (BI) und Funktioneller Selbstständigkeitsindex (FIM). Die Resilienzskala (RS-13) besitzt auch bei ambulanten neurologischen Rehabilitanden akzeptable psychometrische Eigenschaften und kann daher auch in der ambu-lanten neurologischen Rehabilitation eingesetzt werden. Die Beachtung des Resilienz-Konstrukts mit Blick auf therapeutische Interventionen, die auf eine Verbesserung der psychischen Widerstandsfähigkeit abzielen, erscheinen aufgrund einer Assoziation mit dem Reha-Outcome sinnvoll. Die zur Ergebnismessung eingesetzte Marburger Kompetenz Skala (MKS) erweist sich nur als bedingt geeignet. Jedoch kann der Vergleich von Selbst- und Fremdbeurteilung im Therapieprozess systematisch genutzt werden. Fazit: Die ambulante neurologische Rehabilitation in Deutschland stellt innerhalb der Rehabilitationsforschung ein Forschungsgebiet mit spezifischen Fragestellungen dar. Die bestehenden Strukturen und Prozesse zielen auf die Umsetzung des gesetzlich verankerten Rehabilitationsauftrages ab. Zur Erfassung des Rehabilitationsergebnisses existieren mittlerweile eine Reihe geeigneter patientenbezogener Assessmentverfahren. Um ihre vollen spezifischen Vorteile zu entfalten, muss die ambulante Neurorehabilitation zu einem Behandlungssetting ausgebaut und weiterentwickelt werden, in dem evidenzbasiert nicht mehr nur an Funktionen und Aktivitäten sondern übergeordnet an der Teilhabe und selbstbestimmter Lebensführung der Rehabilitanden behandelt wird. Hierzu besteht jedoch noch Forschungsbedarf.
Die Katarakt ist weltweit eine der häufigsten Erblindungsursachen und die Kataraktoperation eine der meist durchgeführten Operationen überhaupt. Ziel dieser Studie ist es, die Qualität der Kataraktchirurgie an der Augenklinik Greifswald mittels Auswertung der operativen Ergebnisse und Patientenzufriedenheit festzuhalten. In dieser Studie wurden retrospektiv 342 Augen, die 2006 in der Augenklinik Greifswald Katarakt operiert wurden, untersucht. Die prä-, intra- und postoperativen Daten wurden in Qualitätsbögen der AOK festgehalten und danach statistisch ausgewertet mit Hilfe des exakten Tests nach Fisher sowie des Symmetrietest nach Bowker. Es zeigte sich präoperativ ein Visus von durchschnittlich 0,35 sowie eine Refraktion im Mittel von -0,16dpt Sphäre, -0,72dpt Zylinder und eine Achse von 53,5°. Bei einem Durchschnittsalter von 74,7 Jahren hatten 69,9% der Patienten Herz-Kreislauferkrankungen und 29% Diabetes mellitus. Bei uns wurden 75% der Operationen in peribulbärer und 24% in retrobulbärer Anästhesie durchgeführt. Bei 98% traten keine operativen Komplikationen auf. Der postoperative Visus betrug durchschnittlich 0,8 und somit hat sich bei 95,6% der Augen der Visus durch die Operation verbessert. Die Differenz zwischen post- und präoperativen Visus war statisch signifikant abhängig von operativen Komplikationen, vom postoperativen Befund, op-relevanten ophthalmologischen Erkrankungen und visusrelevanten Veränderungen. Postoperativ zeigt sich eine mittlere Refraktion in der Sphäre von -0,24dpt, -0,92dpt Zylinder in 80,8° Achse. Die gemittelte Differenz zwischen berechneter Zielrefraktion und postoperativem sphärischem Äquivalent betrug -0,3dpt. Somit waren die Patienten postoperativ gering myoper als geplant. Die Patientenbefragung fiel insgesamt sehr gut aus. Über 90% der Patienten waren mit dem Ergebnis der Operation zufrieden und konnten nach der Operation ihren Alltag wieder besser bewältigen. Knapp 90% der Patienten fühlten sich nach der Operation auf der Straße wieder sicherer und ihnen fiel das Lesen nach der Operation leichter. Die Zufriedenheit der Patienten war signifikant beeinflusst vom postoperativen Visus, der Differenz zwischen post- und präoperativem Visus, postoperativem Befund und visusrelevanten Veränderungen. Die Patientenzufriedenheit ist gerade wichtig bei elektiven Operationen und gelockerter Operationsindikation wie bei der Kataraktchirurgie. Durch den Anstieg der Lebenserwartung ist auch zusätzlich ein weiterer Anstieg der Kataraktoperationen in den nächsten Jahren zu erwarten. Die Qualitätsbögen geben eine gute Übersicht über den Operationserfolg, die Refraktion und Zufriedenheit der Patienten. Jedoch wäre zur besseren Beurteilung der postoperativen Befunde und der Langzeitzufriedenheit der Patienten eine weitere Unter-suchung zu einem späteren Zeitpunkt, als bei uns nach durchschnittlich 59 Tage, sinnvoll.
Das Ziel biorelevanter Freisetzungsmethoden ist es, bereits in vitro prädiktive Aussagen zu treffen, wie die Freisetzung einer Arzneiform in vivo aussehen wird. Während basierend auf den physiologischen Gegebenheiten des Gastro-Intestinal-Traktes von Erwachsenen in den vergangenen 15 Jahren bereits viele solcher Methoden etabliert worden sind, fehlen sie für Kinder verschiedenster Altersklassen. Im Fokus dieser Arbeit stand deswegen, die Grundlagen sowohl der gastro-intestinalen Physiologie als auch der Ernährung der pädiatrischen Population zu legen und erste biorelevante Freisetzungskonzepte und –medien für diese Altersgruppen zu entwickeln. Entwickelt wurden verschiedene Methoden und Medien zur Simulation des Magens, sowohl unter nüchternen als auch unter postprandialen Bedingungen, von Neugeborenen (Kinder im ersten Lebensmonat) sowie Kleinkindern (2. bis einschließlich 24. Lebensmonat). Der Magensaft eines Neugeborenen hat kurz nach der Geburt oft einen neutralen pH. Der pH-Wert im Magen wird schrittweise immer saurer, doch diese Entwicklung ist sehr inkonsistent. Somit muss für einen Freisetzungstest von einer großen, möglichen pH-Spanne ausgegangen werden. In dem entwickelten Testszenario werden sechs pH-Werte zwischen 1,8 und 7,0 mit verschiedenen Medien dargestellt. Die untersuchten Wirkstoffe wiesen eine pH-abhängige Löslichkeit auf und zeigten deswegen auch sehr unterschiedliche Freisetzungsverläufe in den verschiedenen Medien. Die Ernährung in den ersten Lebensmonaten basiert ausschließlich auf Milch, so dass darauf als Freisetzungsmedium für postprandiale Bedingungen zurückgegriffen wurde. Es wurden verschiedene Formulamilcharten sowie Kuhmilch (3,5 % Fettgehalt) getestet, wobei sich Unterschiede zwischen den einzelnen Milcharten gezeigt haben. Außerdem wurde ein Testszenario etabliert, das mit einer Mischung aus Magensaft und zur Arzneiform co-administrierten Flüssigkeiten arbeitet. Hier zeigte sich, dass die Gabe von Milch die unterschiedlichen pH-Werte des Magensafts nivellieren kann und die Freisetzung maßgeblich von den Eigenschaften der Milch dominiert wird. Für Kleinkinder wurde in die Entwicklung von Freisetzungsszenarien miteinbezogen, dass bei Einnahme einer Arzneiform unter nüchternen Bedingungen unterschiedliche Mengen Flüssigkeit dazu getrunken werden. In allen Testverfahren wurde neben der Variabilität des Trinkvolumens außerdem noch die Variabilität des pH-Wertes des Magensaftes zwischen pH 1,8 und 4,0 berücksichtigt. Hierbei zeigte sich, dass die variable Magenphysiologie als auch unterschiedliche, dazu eingenommene Flüssigkeiten bzw. -volumina das Ausmaß der Freisetzung beeinflussen können. Für die Entwicklung eines Freisetzungstests zur Simulation der postprandialen Bedingungen im Magen eines Kleinkindes wurden drei Frühstücksmahlzeiten von einjährigen Kindern ausgesucht. Aus den pürierten Mahlzeiten wurden verschiedene physikochemische Eigenschaften sowie deren Nährstoffgehalt bestimmt. Diese Informationen wurden genutzt, um neue Medien zu entwickeln, die die Eigenschaften der homogenisierten Mahlzeiten zum großen Teil imitieren, aber einfacher und einheitlicher herzustellen sind. Die Freisetzung in diesen neu entwickelten Medien wurde mit dem Standardmedium für die Freisetzung im postprandialen Magen von Erwachsenen sowie wässrigen Medien verglichen. Weder das bisherige Standardmedium noch die wässrigen Medien wiesen die gleichen Freisetzungsverläufe wie die neu entwickelten Medien auf.
Dem oxytozinergen System kommt eine Schlüsselrolle in der Regulation komplexen sozialen Verhaltens zu. Assoziationen von Polymorphismen im Oxytozinrezeptor-Gen mit Autismus- Spektrum-Störungen wurden bereits in früheren Studien beschrieben. Auch zu Intelligenz und „daily living skills“ wurden Assoziationen nachgewiesen. Möglicherweise könnten SNPs im OXTR-Gen auch psychologische Phänotypen wie Affekt, Einsamkeit, Paarbindung und Trennungsprozesse außerhalb der diagnostischen Kriterien der ASD beeinflussen. In dieser Arbeit wurde die Hypothese überprüft, dass die 3 SNPs im OXTR-Gen rs53576, rs2254298 und rs2228485 bei gesunden Probanden in einem Sub-sample der Study of Health in Pomerania (SHIP-Studie) Assoziationen sowohl mit positivem/negativem Affekt und emotionaler und sozialer Einsamkeit (285 Erwachsene) als auch mit Intelligenz (117 Heranwachsende) aufweisen. In der Gruppe der Erwachsenen konnte eine Assoziation zwischen dem rs53576-A/A- Genotyp und vermindertem positivem Affekt gezeigt werden. Dieser Effekt war lediglich auf die männlichen Erwachsenen zurückzuführen. Bei den Heranwachsenden fanden wir eine Assoziation zwischen dem rs53576-A/A-Genotyp und reduzierter non-verbaler Intelligenz. In der Haplotypen-Analyse (Haplotypen aus 3 Markern) zeigten sich signifikante Assoziationen für emotionale Einsamkeit: GGC vs. GGT (p <0,0001). Ebenso waren signifikante Unterschiede für negativen Affekt feststellbar: GGC vs. GGT (p <0,0001) sowie GAC vs. GGC (p = 0,0097). Für positiven Affekt zeigten sich ebenfalls signifikante Assoziationen: AGT vs. G** (p = 0,0012). Für Haplotypen mit einem „A“ in der ersten Position (AGC und AGT) fanden sich geringere Werte für positiven Affekt im Vergleich zu G-tragenden Haplotypen. Insgesamt konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass bekannte und schon früher mit sozial- kognitiven und affektiven Phänotypen assoziierte SNPs (rs53576, rs2254298 und rs2228485) des Oxytozinrezeptor-Gens mit Affekt, Einsamkeit und Intelligenz assoziiert waren. Die Ergebnisse waren nicht nur für einzelne SNPs, sondern auch in Haplotypen-Analyse nachweisbar. Die in Rede stehenden SNPs waren in früheren Studien mit Autismus- Spektrum-Störungen assoziiert. Die SNPs scheinen also nicht, oder nicht nur, die Vulnerabilität für distinkte Krankheitsentitäten wie ASD, sondern auch zugrundeliegende Endophänotypen bei Gesunden zu modulieren. Die Ergebnisse stützen die bisher vorliegenden Befunde über das OXTR-Gen und seine Rolle bei komplexem sozialem Verhalten. Die Entwicklung von OXTR-Liganden als Medikamente könnte eine zukünftige Strategie für die Therapie affektiver Defizite und ASD darstellen.
Ziel der vorliegenden Studie sollte es sein, die elektromyographische Kaumuskelaktivität in der Nivellierungsphase mit einer Multibracket-Apparatur zu untersuchen. Die Teilnehmer stammten aus dem aktuellen Patientengut der Poliklinik für Kieferorthopädie, bei denen routinemäßig eine Multibracket-Apparatur eingesetzt werden sollte. Alle Patienten erhielten das gleiche Bracketsystem mit einer identischen Bogenfolge während des Untersuchungszeitraumes. Vor jedem Bogenwechsel sowie zwei Tage danach wurden im Abstand von vier bis sechs Wochen EMG-Messungen der Kaumuskulatur (beidseits der Mm. masseter sowie der Mm. temporales) durchgeführt. Jeder Patient wurde insgesamt sieben Mal untersucht. Gemessen wurde in Ruhelage, beim Aufbeißen auf die Zähne sowie auf Watte, je dreimal. Zusätzlich wurde ein Ermüdungstest durchgeführt. Die individuelle Schmerzempfindung wurde parallel mittels visueller Analogskala erfasst. Als Behandler ist man bestrebt, den durch die Multibracket-Apparatur entstandenen Diskomfort soweit wie möglich zu reduzieren, um die kieferorthopädische Behandlung als ein positives Ereignis erscheinen zu lassen. Das neu gewonnene Wissen um die objektiven elektromyographischen Aufzeichnungen und die subjektive Schmerzsymptomatik soll einen Beitrag hierzu leisten. So sollte man z.B. bei zu starker Schmerzsymptomatik über eine reduzierte Bogenstärke nachdenken. Die gewonnenen Ergebnisse der vorliegenden Studie sollen zur kritischen Hinterfragung anregen, um eine kieferorthopädische Behandlung so angenehm wie nur möglich zu gestalten. Gerade die Kaumuskulatur rückt in der kieferorthopädischen Betrachtung oft in den Hintergrund. Dabei ergibt sich erst durch sie ein harmonisches Zusammenspiel der kieferorthopädischen Befunde. Die Untersuchung belegt einen Einfluss der kieferorthopädischen Behandlung in der Nivellierungsphase auf die Muskelaktivität. Die Kaumuskelaktivitäten differieren zu verschiedenen Messzeitpunkten und die Muskelgruppen erholen sich nach vier bis sechs Wochen wieder und stellen sich am Ende der Nivellierungsphase ausgeglichen und nicht reduziert im Vergleich zum Anfangsbefund dar. Es kann durch die Untersuchung keine eindeutige Aussage getroffen werden, warum sich die Muskelaktivität am Ende der Nivellierungsphase wieder den Ausgangswerten annähert. Das Ergebnis passt jedoch gut zu der von anderen Studien vertretenen These, dass stabile Okklusionsverhältnisse als Ergebnis eines positiven kieferorthopädischen Behandlungsergebnisses eine gute Muskelfunktion hervorrufen.
Ziel der Studie: Untersucht wurde, welchen Einfluss der Wechsel von einem Vergütungssystem mit Pflegesätzen zu einem Regionalbudget auf die Behandlung ausübt. Methodik: Es wurden Routinedaten zweier Kliniken über 10 Jahre ausgewertet. Ergebnis: Nach dem Wechsel fand die Behandlung vermehrt tagesklinisch und ambulant statt. Schlussfolgerung: Der Vergütungssystemwechsel war Ursache der Veränderung. Da sich ähnliche Effekte auch bei einer Umstellung vom PEPP auf das Regionalbudget erwarten lassen, ist das regionale Budget eine sinnvolle Alternative zum pauschalierenden Entgeltsystem.
Die Ersatzplastik des vorderen Kreuzbandes ist eine der häufigsten am Kniegelenk durchgeführten Operationen weltweit. Aufgrund der hohen wirtschaftlichen und auch persönlichen Bedeutung durch die Einschränkungen des Kniegelenkes in seiner Funktion besteht ein großes Interesse an der Kreuzbandersatzplastik. Eine Vielzahl von Operationstechniken wurde entwickelt und nachuntersucht mit Unterschieden u.a. in der Transplantatwahl und den Fixationsmöglichkeiten. In der vorliegenden Arbeit wurden 83 Patienten, die im Zeitraum von Oktober 2001 bis März 2008 in der Unfallchirurgischen Abteilung der Universitätsmedizin Greifswald operiert wurden, nach durchschnittlich 51 Monaten nachuntersucht. Das Ziel der Arbeit bestand im Vergleich von Patellasehnen-Transplantat mit Bioschraubenfixation gegenüber Hamstringsehnentransplantaten mit entweder reiner Bioschraubenfixation, tibialer Intrafix-Fixation oder femoraler Rigidfix- mit tibialer Intrafix-Fixation. Als Outcome-Parameter wurden dabei neben den klinischen Untersuchungen mit Lachmann- und Pivot-Shift-Test, auch der Lysholm-Gillquist-Score, der OAK-Score und das IKDC-Evaluationsblatt sowie der KT-1000™ zur instrumentellen Messung genutzt. Desweiteren wird auf Unterschiede zwischen der Anlage des femoralen Bohrkanales entweder über das anteromediale oder das transtibiale Portal eingegangen. In der vorliegenden Arbeit konnten bei Unterschieden in der Follow-up-Zeit zwischen den Gruppen auch Differenzierungen im Outcome festgestellt werden, die überwiegend nicht signifikant waren. Dabei zeigten sich in den Scores tendenziell bessere Ergebnisse der femoralen Rigidfix-Fixation gegenüber der Bioschraube. Signifikant besser schnitten im OAK-Score-Ergebnis die jüngeren unter 25-jährigen Patienten gegenüber den über 35-Jährigen ab. Auffällig erscheinen mit höheren Komplikationsraten, wie Rerupturen und Arthrofibrose, außerdem die Gruppen mit tibialer Intrafix-Fixation, auch in Kombination mit einer femoralen Rigidfix-Fixation, jedoch ohne Signifikanz. Desweiteren zeigten die Gruppen mit über das anteromediale Portal angelegtem femoralen Bohrkanal etwas bessere Ergebnisse in den Score-Bewertungen, wobei sich hier keine der femoralen Fixationsmöglichkeiten signifikant durchsetzen konnte.
Die vorliegende Dissertation widmete sich der Entwicklung und Validierung einer deutschsprachigen Commitment-Skala. Grundlage hierfür bildeten die Rekonzeptualisierung von Commitment als willentliche Bindung, die sich durch Zusicherung und Verantwortlichkeit gegenüber einem Bindungsziel auszeichnet (Klein, Molloy & Brinsfield, 2012) sowie die dazugehörige Skala (Klein, Cooper, Molloy & Swanson, 2014). Ziel dieser Arbeit war eine Skala, welche so, wie die Commitment-Skala von Klein et al. (2014), (1) vier Items umfasst, (2) eindimensional ist und (3) unabhängig vom Bindungsziel eingesetzt werden kann. Die Entwicklung erfolgte in aufeinander aufbauenden Teilschritten. Ausgangspunkt war ein aus verschiedenen Quellen (Übersetzungen der US-amerikanischen Items, Interviews mit Arbeitnehmern, Items bestehender Skalen, Deduktionen aus der Commitment-Definition) zusammengestellter Itempool, der in mehreren empirischen Untersuchungen sukzessive reduziert wurde. Die finalen Entwicklungsschritte, eine qualitative Untersuchung zum Itemverständnis von Arbeitnehmern (Untersuchung 1) und eine darauf aufbauende quantitative Untersuchung zur Itemselektion (Untersuchung 2), werden in der Dissertation umfassend berichtet. Die resultierende Skala ist Gegenstand einer weiteren quantitativen Untersuchung, in welcher erste empirische Belege für deren Konstruktvalidität (z. B. nomologische Validität, konvergente und divergente Validität) gesammelt wurden (Untersuchung 3). Die vier Items der deutschen Commitment-Skala bilden jeweils ein Merkmal des Konstrukts ab. Im Kontrast zur US-amerikanischen Skala (Klein et al., 2014) kann das Konstrukt für den deutschen Sprachraum nämlich nicht durch einen bestimmten Begriff operationalisiert werden. Die vier deutschen Items lauten: 1) „Wie verbunden fühlen Sie sich [Ihrem/dem/diesem Bindungsziel]?“; 2) „Wie wichtig nehmen Sie [Ihr/das/dieses Bindungsziel]?“; 3) „Wie stark haben Sie sich [Ihrem/dem/diesem Bindungsziel] verschrieben?“; 4) „Wie verantwortlich fühlen Sie sich gegenüber [Ihrem/dem/diesem Bindungsziel]?“. Die Skala wird mit dem Akronym KUTG bezeichnet, welches die Merkmale der Skala widerspiegelt. Der Buchstabe K kennzeichnet, dass die Skala auf den Arbeiten von Klein et al. (2012, 2014) basiert. Ihre Commitment-Definition wird durch die Items 3 (willentliche Zusicherung) sowie die Item 2 und 4 (Verantwortlichkeit) abgebildet. Der Buchstabe U kennzeichnet die Unidimensionalität der Skala. Die quantitativen Untersuchungen konnten zeigen, dass die Skalenitems keine Merkmale anderer, von Commitment abzugrenzender Konstrukte (z. B. Identifikation, Verhalten) abbilden. Das T bringt den von Klein et al. (2012) postulierten, allgemeinen Gültigkeitsbereich (engl. target-free) von Commitment zum Ausdruck, der sich in der Skala widerspiegeln soll. In dieser Arbeit wurde die Validität der KUTG für die Organisation, das Team und den Vorgesetzten als Bindungsziele eines Commitments gestützt, wobei sie sich als metrisch invariant erwies. G steht für German und verdeutlicht, dass die Verbundenheit mit dem Bindungsziel, welche durch Item 1 abgebildet wird, ein deutsches Merkmal von Commitment ist. Ausgehend von ihrer begrifflichen Bedeutung äußert sich die Verbundenheit im Erleben von Nähe zum Bindungsziel, die durch positiven Affekt begleitet ist. Da der Affekt nach Klein et al. (2012) zu den Einflussfaktoren von Commitment zählt, ist anzunehmen, dass im deutschen Sprachraum weniger präzise zwischen dem Erleben der Bindung und der positiv affektiven Bewertung des Bindungsziels differenziert wird als im US-amerikanischen Raum. Aus den Merkmalen der KUTG resultieren verschiedene methodologische und praktische Vorteile für Forschung und Praxis, weshalb die KUTG einem Einsatz anderer Commitment-Skalen vorzuziehen ist. Sie ermöglicht bspw. weniger konfundierte und ökonomischere Messungen und ist zudem flexibel für das jeweilig interessierende Bindungsziel einsetzbar.
Zur Evaluation eines Gewichtsreduktionsprogramms als Therapiemöglichkeit für Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 wurde bei Diabetikern mit Übergewicht die Veränderungen der Körperzusammensetzung und der Stoffwechseleinstellung untersucht. 22 Frauen und 14 Männer (58,5 Jahre, 34,1 kg/m²) nahmen an dem 15-wöchigen Gewichtsreduktionsprogramm teil, welches zunächst eine sechswöchige niedrig-kalorische Phase mit Formula-Nahrung beinhaltete. In den folgenden Wochen wurden herkömmliche Lebensmittel langsam in den Speiseplan aufgenommen und die Energieaufnahme auf etwa 1200 kcal gesteigert. Eine bioelektrische Impedanzanalyse zur Erfassung der Körperzusammensetzung sowie eine Magnetresonanztomographie zur Erfassung des Fettgehaltes der Bauchorgane und der Fettgewebe wurden vor dem Programm sowie nach sechs und 15 Wochen durchgeführt. Blutparameter wurden sowohl vor als auch nach dem Programm erfasst. Das mittlere Gewicht der Diabetiker sank in 15 Wochen um 12 %, dabei war auch unter einer Insulintherapie eine vergleichbare Gewichtsreduktion möglich. Zwar sank unter dem Programm auch die Muskelmasse, dennoch reduzierte sich vor allem das Leberfett um 67,0 %. Zusätzlich reduzierten sich das viszerale und subkutane Fettgewebe, wobei die Reduktion des viszeralen Fettgewebes mit 41,5 % deutlich höher ausfiel. Das Gewichtsreduktionsprogramm führte zu einer Verbesserung der Stoffwechsellage, da der HbA1c-Wert um insgesamt 0,8 % von 7,3 % auf 6,5 % fiel. Des Weiteren wurde eine Verbesserung von Laborparametern wie Transaminasen, Triglyceride und Gesamt-Cholesterin sowie Vitamin-D-Werte, Geschlechtshormone und IGF-1 beobachtet. Die verbesserte Stoffwechsellage hatte eine Reduktion der Medikamenten-Therapie zur Folge, die ohne das Auftreten einer Hypoglykämie umgesetzt werden konnte. Teilnehmer mit einer Insulintherapie schränkten die Insulineinheiten pro kg Körpergewicht von 0,63 auf 0,39 ein. Zusätzlich konnte die Therapie mit oralen Antidiabetika in vielen Fällen beendet oder reduziert werden. Ein strukturiertes Gewichtsreduktionsprogramm mit Formula-Nahrung stellt eine erfolgreiche und nicht-invasive Therapiemöglichkeit für übergewichtige Diabetiker mit und ohne Insulintherapie dar.
Koronare Drug-eluting Stents sind röhrenförmige, netzartig aufgebaute, medizinische Implantate aus meist metallischen Grundkörpern, die zur Vermeidung eines erneuten Gefäßverschlusses mit Wirkstoff beschichtet sind. Derzeit finden die Beschichtungen der Stents typischerweise über speziell entwickelte Einzelbeschichtungsverfahren statt, die es ermöglichen, die feingliedrige und fragile Struktur der Implantate zu beschichten. Wesentliche Nachteile dieser Verfahren liegen allerdings in hohen Materialverlusten und geringer Fertigungs¬menge, die zu hohen Produktionskosten führen. Im Rahmen dieser Arbeit sollte untersucht werden, inwieweit die Wirbelschichttechnologie zur Beschichtung von Stents eingesetzt werden kann. Die Wirbelschichttechnologie stellt ein etabliertes Verfahren zur Beschichtung von Partikeln im Großmaßstab mit geringen Verlusten dar. Obwohl in der Literatur das Verhalten verschiedener Partikel (Größe, Form, Dichte) in der Wirbelschicht beschrieben ist, wurde das Verhalten von netzartig aufgebauten Hohlkörpern noch nicht untersucht. Inwiefern sich die Wirbelschichttechnologie zur Beschichtung der fragilen Stents eignet, ist daher nicht vorhersagbar. Im Rahmen dieser Arbeit sollte eine Beurteilung hinsichtlich der Anwendbarkeit des Wirbelschichtverfahrens zur Beschichtung von Stents erfolgen. Dazu wurde das Fluidisierungs-verhalten der Körper unter Verwendung verschiedener Anströmböden untersucht. Darüber hinaus wurde der Einfluss der Prozessparameter, verschiedener Beschichtungsrezepturen und Stenttypen auf die Qualität der Beschichtung untersucht. Dazu wurden die beschichteten Körper hinsichtlich Homogenität und Defekte der Oberfläche, ihrer Robustheit gegenüber mechanischen Einflüssen, der Schichtverteilung und Gehaltsgleichförmigkeit und des Wirkstofffreisetzungsverhaltens untersucht. Im Rahmen dieser Arbeit konnten die Stents den Partikel der Geldart- Klasse D zugeordnet werden und die Beschichtungen der Stents erfolgte unter Verwendung eines speziell angefertigten konisch ausgeformten Anströmbodens. In Versuchen mit verschiedenen Beschichtungsmaterialien war es möglich typischer Weise auftretende Beschichtungsdefekte und präventive Gegenmaßnahmen zu identifizieren. So zeigte sich, dass es unter Verwendung von wässrig dispergierten Beschichtungsmaterialien die Bildung von Brücken oder Schwimmhäuten ausblieb, während diese typischer Weise unter Verwendung von organisch gelösten Beschichtungsrezepturen auftraten. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass es durch Anpassung der Prozessparameter möglich war Beschichtungen mit hoher Qualität zu erzeugen. Dabei wurden unabhängig von der Lackrezeptur leichter Abrieb, Risse oder Deformationen der Stentgrundkörper vor allem an den Stentenden beobachtet, da die Stents während des Beschichtungsprozesses einer starken mechanischen Belastung ausgesetzt waren. In Versuchen mit unterschiedlichen Auftragsmengen beziehungsweise Prozesszeiten und unterschiedlich langen Stents konnte gezeigt werden, dass die Defekte unter gleichbleibenden Bedingungen mit zunehmender Prozesszeit und abnehmender Stentlänge zunehmen. Zudem zeigte sich, dass auch die Prozessparameter und Flexibilität der Beschichtung Einfluss auf den Anteil defekter Stents nimmt. Durch Adaptierung des Beschichtungsprozesses ist es entsprechend möglich die Defekte zu reduzieren. In der Regel wurde ein etwas höherer abluminaler Schichtauftrag erzielt, wobei die Schicht homogen über die gesamte Stentlänge verteilt war. Es resultierten üblicherweise Abscheideraten des Beschichtungslackes von 40 - 50 % und darüber hinaus konnten durch die gleichzeitige Beschichtung einer hohen Stückzahl von Grundkörpern Fertigungsmengen von umgerechnet bis zu 25 Stents pro Minute erreicht werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Wirbelschichttechnologie ein vielversprechendes Verfahren zur Beschichtung von Stents im Großmaßstab darstellt, das in Bezug auf Ausbeute und Fertigungsmenge den derzeit herkömmlich verwendeten Beschichtungstechnologien überlegen ist, wobei die Qualität der erzeugten Beschichtungen vergleichbar mit der Beschichtungsqualität herkömmlich beschichteter Stents ist.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Kombination von Dehydroepiandrosteron und Orthovanadat bei experimenteller Endotoxinämie als Tiermodell der Sepsis untersucht und das Outcome einer solchen Therapie im Hinblick auf Leukozyten- Endothel-Interaktion, Kapillarperfusion, Vitalparameter, Blutgasanalyse und Zytokinfreisetzung evaluiert. Es wurden sechs Versuchsgruppen mit je zehn Tieren in die Studie eingeschlossen. Im Versuchsablauf erfolgte 2,5 Stunden nach der chirurgischen Präparation und der Gabe der Testsubstanzen (oder Placebo) die intravitalmikroskopische Untersuchung des Intestinums. Hierbei wurde in submucosalen, postkapillären und Sammel- Venolen die Leukozytenadhäsion gemessen und die Kapillardichte in der longitudinalen und zirkulären Darmwandmuskulatur, sowie in der Darmmucosa bestimmt. Weitere Untersuchungen schlossen die kontinuierliche Messung der Vitalparameter und die Bestimmung der Zytokinlevel und Blutgaswerte zum Zeitpunkt t = 0 min und t = 180 min des Experiments ein. In den Gruppen mit LPS-Gabe kam es zu einer initialen Senkung des Blutdrucks mit einer temporären Steigerung der Herzfrequenz. Im Verlauf stabilisierten sich diese Werte. Auch zeigten die LPS-Gruppen eine signifikante Zunahme der Leukozytenadhäsion und eine Abnahme der Kapillardichte in der Intravitalmikroskopie. In den Therapie-Gruppen mit DHEA und OV konnte eine signifikante Reduktion der Leukozytenaktivierung beobachtet werden. Die Zytokine TNF-α und IL-1, sowie das Laktat waren ebenfalls rückläufig. Im Vergleich der beiden Therapiegruppen zeigte Gruppe mit der reduzierten DHEA-Dosis leichte Vorteile. Die in der Sepsis potentiell nachteilige Vasodilatation durch DHEA wurde in unserem Experiment in der Kombination mit OV nicht beobachtet. Durch diesen Effekt und/oder immunmodulatorischer Eigenschaften der Substanzkombination, scheint das positive Outcome im Hinblick auf verringerte Leukozytenaktivierung und 119 verbesserte Kapillarperfusion in unseren Experimenten bedingt worden zu sein. Dies erscheint insbesondere für die intestinale Mikrozirkulation von besonderer Bedeutung (Darm als Motor der Sepsis).
Der Replikationszyklus der Herpesviren ist sehr komplex und im Detail unzureichend verstanden. Die Funktionen und Eigenschaften einiger viraler Proteine sind bisher kaum charakterisiert. Folglich gibt es wenige Strukturmodelle dieser Proteine, wodurch beispielsweise eine rationale Medikamentenentwicklung kaum möglich war. Die Zielstellung dieser Arbeit war, neun dieser Proteine (pUL4, -7, -11, -16, -21, -26, -26.5, -32 und -33) aus dem pseudorabies virus (PrV) zu charakterisieren und nach Möglichkeit deren Struktur aufzuklären. Hierzu wurden die zur Verfügung gestellten Gensequenzen in geeignete bakterielle Expressionsvektoren umkloniert und in E. coli exprimiert. Lösliche Proteine wurden gereinigt und anschließend Kristallisationsexperimenten unterzogen, während unlösliche Proteine zum Teil auf ihre Renaturierbarkeit getestet wurden. Die Strukturen des kristallisierten N-terminalen Teils von pUL26 (Assemblin) wurden mittels Röntgenkristallographie aufgeklärt. Außerdem wurden alle Proteine in silico auf Signalsequenzen, Phosphorylierungen und Sequenzmuster untersucht. Von der N-terminalen Serinproteasedomäne (Assemblin) von pUL26 wurden drei Strukturen durch Röntgenkristallographie bestimmt: eine native dimere, eine inhibierte dimere, sowie eine native monomere Struktur. Letztere ist das erste bekannte Strukturmodell der monomeren Form eines Assemblins. In Verbindung mit den dimeren Strukturen konnte experimentell bestätigt werden, dass die Aktivierung der Assembline über die Verschiebung eines loop bei der Dimerisierung erfolgt. Die Umlagerung dieses loop basiert darauf, dass sich der in der monomeren Form teilweise flexible Dimerisierungsbereich durch die Dimerisierung etwas verändert und eine weitestgehend starre Konformation einnimmt. Die Helix α8 wird etwas verkürzt und die Helix α7 etwas verlängert und begradigt, wodurch sich der Oxyanionenloch-Loop vom Dimerisierungsbereich entfernt und ein ausgedehntes Wasserstoffbrückenbindungsnetzwerk aufbaut. In dieser Konformation stabilisiert der loop das Oxyanionenloch, wodurch die Protease aktiviert wird. Weiterhin wurde durch small-angle X-ray scattering bestätigt, dass der Dimerisierungsgrad von der Assemblin- und Mg²+;-Ionenkonzentration abhängig ist. Diese Informationen zur Dimerisierung des PrV-Assemblins können dazu beitragen, rationale Medikamentenentwicklung zu betreiben. Daraus resultierende Wirkstoffe können die Dimerisierung und somit die Aktivierung dieses Schlüsselproteins verhindern. Durch die hohe Ähnlichkeit der Assembline in anderen Herpesviren, kann die nun bekannte monomere Struktur des PrV-Assemblins als Modell für die monomere Struktur anderer, zum Teil humanpathogener Herpesviren genutzt werden. Demzufolge könnte dieses Modell auch die Entwicklung von Medikamenten beispielsweise gegen das Epstein-Barr virus oder das herpes simplex virus 1 ermöglichen. Es stellte sich zudem heraus, dass die bisher für das PrV-pUL26 bzw. -pUL26.5 vorhergesagte zweite Assemblinschnittstelle (M-site) vermutlich nicht korrekt ist. Es wurde eine andere M-site vorgeschlagen, welche ebenfalls infrage kommt. Eine Charakterisierung in vitro war bei fünf der neun zu untersuchenden Proteine möglich. Die anderen vier Proteine (pUL7, -16, -21 und -32) konnten aus verschiedenen Gründen nicht erfolgreich exprimiert werden. Die Proteine pUL4, pUL26.5 und pUL33 wurden unlöslich exprimiert, wobei pUL33 renaturiert werden konnte. Der Membrananker pUL11 und die N-terminale Serinproteasedomäne von pUL26 konnten löslich exprimiert werden. Untersuchungen in silico ergaben, dass der Membrananker pUL11 aus dem pseudorabies virus wahrscheinlich ein nukleäres Exportsignal trägt, was bisher nicht bekannt war. Es ist zudem wahrscheinlich, dass pUL11 selbst keine definierte Struktur hat, da es mit 63 Aminosäuren ein sehr kleines Protein ist und über Sequenzmuster mit anderen Proteinen interagiert.
Im Fokus der dieser Arbeit zugrundeliegenden Untersuchung steht die Entwicklung von Schülern, deren Erleben von bzw. Aufwachsen in der Ganztagsschule2 über acht Jahre hinweg (Klasse 5 bis nach dem Abitur) im Zwei-Jahres-Rhythmus erhoben und ausgewertet wurde. Der Datensatz basiert auf vier Fragebogenerhebungen während und einer abschließenden Interviewbefragung nach Beendigung der Schulzeit. Als forschungsmethodischer Anknüpfungspunkt und Datengrundlage dient die Studie der Forschungsgruppe „Schulentwicklung in Mecklenburg-Vorpommern“ (FoSE). Eine wichtige Vergleichsbasis bieten zudem die Ergebnisse der Studie zur Entwicklung der Ganztagsschule (StEG). Unter Heranziehung und Modifizierung des Pekrunschen Rahmenmodells zur Persönlichkeitsentwicklung von Schülern (1991) und dem Dimensionenmodell der Ganztagsschule von Prüß (2009) werden die Erkenntnisse aus den wissenschaftlichen Diskursen zur Schülerbiographie und zur Ganztagsschule verortet und mit den eigenen Untersuchungsergebnissen in Beziehung gesetzt. Es wird untersucht, inwieweit sich der Ganztagsschulbesuch auf die Entwicklung von jungen Menschen auswirkt und wie diese den Besuch sowie seine Wirkung zu verschiedenen Zeitpunkten ihrer Schullaufbahn bewerten. Ebenso war von Interesse, inwiefern sich durch die aktive Mitgestaltung und Partizipation an der schulischen Umwelt sowie dem Nutzungsverhalten bezüglich der Ganztagsangebote, Chancen und Impulse für den jeweiligen Bildungsweg der (ehemaligen) Schüler ergeben haben und welche Rolle die Familie in diesem Entwicklungsabschnitt einnimmt. Einen besonderen Schwerpunkt stellt dabei die retrospektive Betrachtung der Schulzeit nach dem Abitur, insbesondere hinsichtlich ihrer Bedeutung für die eigene Persönlichkeitsentwicklung, dar.
Um eine Investition erfolgreich durchführen zu können, ist in die vorhergehende Planung der Investition die Besteuerung der Investition und/oder des Investors einzubeziehen. Diese Schrift behandelt zunächst die betriebswirtschaftlichen Grundlagen einer Investition und die Ermittlung der Vorteilhaftigkeit von Investitionen unter den Bedingungen des vollkommenen und unvollkommenen Kapitalmarktes. In den weiteren Schritten werden dann die Auswirkungen zunächst der Ertrags- und dann der Umsatzbesteuerung separat auf die Vorteilhaftigkeit von Investitionen untersucht. Dabei werden die Wirk-Effekte der Steuerarten auf die Investition und die Bedingungen, unter denen diese Effekte auftreten, dargestellt. Auch hier finden die Untersuchungen sowohl unter den Bedingungen des vollkommenen als auch des unvollkommenen Kapitalmarktes mit den in der Praxis bewährten dynamischen Rechenmethoden wie dem Kapitalwertverfahren bzw. Endwertmethode (VOFI) statt. Im Abschluss der Schrift wird anhand einer Fallstudie die Beeinflussung der Vorteil-haftigkeit von Investition durch beide Steuerarten untersucht und dabei auch auf die Wechselwirkungen der Ertrags- und Umsatzbesteuerung untereinander eingegangen.
Ziel der Arbeit war es, die arteriellen Gefäßdurchmesser der gesamten arteriellen Becken-Bein-Strombahn zu ermitteln und mit personenbezogenen Faktoren und kardiovaskulären Risikofaktoren zu korrelieren. Weiterhin sollte die Prävalenz von Gefäßstenosen aufgezeigt und die Verteilung der arteriellen Abgangsvarianten des Unterschenkels untersucht werden. Als Untersuchungsmethode kam die kontrastmittelgestützte MRA zum Einsatz. Das Kollektiv setzte sich aus 770 männlichen Probanden der SHIP-Studie zusammen Die Gefäßdurchmesser der Becken-Bein-Strombahn wurden in neun Segmenten bestimmt. Der Arteriendurchmesser des untersuchten Kollektivs nahm von proximal nach distal ab. Es zeigte sich eine Korrelation des Durchmessers mit der Körperoberfläche. Je größer die Köperoberfläche war, desto größer waren die Durchmesser der arteriellen Gefäße. Auch ein höheres Lebensalter war mit einem größeren Gefäßdurchmesser assoziiert. Die kardiovaskulären Risikofaktoren wie Nikotinabusus, hohes LDL-Cholesterin und hoher systolischer Blutdruck führten zur Verkleinerung des Gefäßdurchmessers. Ein hoher HDL-Cholesterinwert führte zur Zunahme des Durchmessers. Im gesamten Kollektiv traten Gefäßstenosen mit einer Prävalenz von 7,35 % auf. Am häufigsten waren diese in den Arterien des Unterschenkels lokalisiert. Erstmalig traten Stenosen in der vierten Lebensdekade auf. Die Stenoserate stieg dann altersabhängig an und lag in der neunten Lebensdekade bei 33 %. Abweichend vom häufigsten Typ 1A der Gefäßaufteilung in der Unterschenkelstrombahn kamen Varianten in 11 % der Fälle vor. Dabei lag in 85 % der Fälle dieselbe Abgangsvariante in beiden Beinen vor. In der vorliegenden Arbeit wurden zum ersten Mal die Durchmesser der Arterien der gesamten Becken-Bein-Strombahn simultan in allen Gefäßsegmenten vermessen und auf Einflussgrößen untersucht.
Hintergrund: Die Glaukome stellen eine heterogene Gruppe von chronischen Erkrankungen dar, deren Ätiopathogenese bisher nicht vollständig geklärt ist. Ein möglicher Zusammenhang zwischen Glaukom und Schlafapnoe-Syndrom (SAS) wird seit längerer Zeit kontrovers diskutiert. Fragestellung: Die Studie setzte sich zum Ziel, das Vorhandensein von Assoziationen zwischen einem SAS und ophthalmologischen Parametern bei Patienten mit einem Offenwinkelglaukom zu überprüfen, um dadurch die gezielte Anwendung polysomnographischer SAS-Diagnostik als Monitoring-Option für Glaukompatienten in der ambulanten Praxisroutine zu rechtfertigen. Methoden: Die Untersuchung wurde als eine Fall-Kontroll-Studie konzipiert. Das Kollektiv (19 Männer, 29 Frauen) wurde aus Patienten einer ophthalmologischen Praxis rekrutiert. Es wurden Daten zu mehreren Glaukom-spezifischen ophthalmologischen Parametern erhoben (IOD, RNFL, MD, Rim area, Disc area, FES), sowie eine einmalige ambulante polysomnographische Untersuchung (Gerät WatchPat 200) durchgeführt. Die Feststellung eines SAS erfolgte auf Grund des Nachweises von typischen Veränderungen der Parameter Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI), Oxygen Desaturation Index (ODI) und Respiratory Distress Index (RDI). Die Ausprägung von Veränderungen in ophthalmologischen Parametern bei Patienten mit und ohne SAS wurde ferner auf den Einfluss der Faktoren Alter, Dauer der Erkrankung, Obesitas und Hypertonie untersucht. Ergebnisse: 1. Eine ambulant durchgeführte polysomnographische Untersuchung ermöglicht zuverlässig die Verifizierung eines SAS 2. Die Ko-Präsenz eines SAS bei Glaukompatienten zeigt eine signifikante Beeinflussung der Parameter RNFL und Rim area, während beim IOD und Mean Defect keine eindeutigen Zusammenhänge festgestellt werden konnten. 3. SAS Ko-Morbidität hat einen deutlich stärkeren Einfluss auf Glaukom-spezifische ophthalmologische Veränderungen bei älteren Patienten (über 65 J.) bzw. solchen mit einer längeren Dauer der Erkrankung (über 5 J.). 4. Überraschenderweise war die Auswirkung eines SAS auf Glaukom-relevante Parameter deutlicher ausgeprägt bei Patienten mit normalem bzw. gut eingestelltem Blutdruck und niedrigem BMI (unter 25). Schlussfolgerung: In der ophthalmologischen Praxis-Routine kann die Diagnostizierung eines SAS bei bestimmten Untergruppen von Patienten mit Offenwinkelglaukom wertvolle Hinweise bezüglich der Progressionsaussichten pathologischer Veränderungen und eventueller vorgreifender Therapieeinstellung liefern.
Das MRP4(ABCC4)-Protein gehört zur ABC-Transporter-Familie und ist neben einem vielfältigen Expressionsmuster durch ein sehr breites Substratspektrum charakterisiert. Es wird in zahlreichen Geweben, beispielsweise in der Niere, im Gehirn, in Blutzellen und in vaskulären glatten Muskelzellen exprimiert. Das MRP4-Protein vermittelt den Efflux und damit auch Resistenz gegenüber einer großen Anzahl exogener Substanzen, wie z.B. Nukleosid-basierten Standardtherapeutika der antiviralen und zytostatischen Krebstherapie, aber auch den zellulären Export verschiedener endogener Signalmoleküle insbesondere von zyklischen Nukleotiden. Der Export zyklischer Nukleotide durch MRP4 gewann hinsichtlich der Beeinflussung intrazellulärer cAMP-Spiegel in jüngster Vergangenheit immer mehr an Beachtung. Während die Daten zur Expression und zum Substratspektrum von MRP4 schon recht umfangreich sind, ist bislang sehr wenig über die Regulationsmechanismen des Transporters bekannt. Im Hinblick darauf war es das zentrale Thema der vorliegenden Arbeit neue Erkenntnisse bezüglich der Regulation von MRP4 zu gewinnen. Dabei wurden insbesondere zwei Aspekte untersucht, die den Einfluss des zyklischen Nukleotids cAMP auf transkriptioneller und der Proteinkinase C (PKC) auf posttranslationaler Ebene in den Fokus stellen. Mithilfe von Reportergen-Analysen, quantitativer Real-Time PCR sowie proteinanalytischen Methoden konnte gezeigt werden, dass die MRP4-Expression durch eine langanhaltende Steigerung der intrazellulären cAMP-Konzentrationen signifikant erhöht wird. Untersuchungen zu den involvierten Signalwegen dieser Regulation deuten auf eine Beteiligung der direkt durch cAMP aktivierten EPAC-Proteine hin, die über die MEK/ERK Proteinkinasen-Kaskade zur Aktivierung der MRP4/ABCC4-Transkription führt. In der Folge resultiert ein erhöhter Efflux von cAMP und möglicherweise weiterer MRP4-Substrate. Bei dieser Art der Regulation könnte es sich um einen autoregulatorischen feedback-Mechanismus handeln. Pharmakologisch bedeutend könnte dies hinsichtlich einer Langzeittherapie mit cAMP-steigernden Arzneistoffen, beispielsweise Phosphodiesterase-Hemmstoffen oder β-Adrenozeptor-Agonisten, sein, da dieser Rückkopplungsmechanismus zu einer Toleranzentwicklung mit einer Abnahme der Wirkung beitragen kann. Ein weiterer Teil dieser Arbeit fokussierte sich auf den Einfluss der PKC auf die MRP4Expression und -Lokalisation. Anhand von Transportstudien und Immunfluoreszenzanalysen konnte eine PKC-vermittelte MRP4-Regulation gezeigt werden. Es wurde ein signifikant verringerter Substratexport mit einhergehender Abnahme des MRP4-Anteils in der Plasmamembran in verschiedenen Zellsystemen beobachtet. Dabei wurde nach Aktivierung der PKC eine vermehrte Lokalisation von MRP4 in intrazellulären Vesikeln beobachtet, deren Herkunft aufgrund von Versuchen mit einer Biotin-Markierung der Zelloberfläche der Plasmamembran zugeordnet werden konnte. Im Anschluss an die Internalisierung kam es zur Verschmelzung mit frühen Endosomen, über die durch Recycling-Prozesse der erneute Protein-Einbau in die Membran realisiert werden kann. Untersuchungen mit einer CFP-getaggten MRP4Deletionsvariante ohne die carboxy-terminale PDZ-Bindedomäne ließen auf eine Beteiligung des PDZ-Interaktionsmotivs im Rahmen der PKC-modulierten MRP4Regulation schließen. Möglicherweise kommt es über dieses Bindungsmotiv zu einer Interaktion zwischen MRP4 und möglichen Adapterproteinen, die für diesen regulatorischen Mechanismus notwendig sein könnten. Da keine Zelltyp-abhängigen Unterschiede festgestellt wurden, könnte es sich bei dieser posttranslationalen Art der MRP4-Regulation um einen ubiquitär verbreiteten Mechanismus handeln, der mittlerweile auch für bestimmte andere Transporter beobachtet wurde und in vivo auch die Aufnahme bzw. Elimination von Pharmaka beeinflussen könnte. Diese Arbeit lieferte neue Erkenntnisse zur Regulation von MRP4 auf transkriptioneller und posttranslationaler Ebene. Durch weitere Untersuchungen sollte die pharmakologische und physiologische Relevanz dieser Regulationsmechanismen noch intensiver charakterisiert werden.
Neben dem bekannten biologisch-aktiven Angiotensin II sind andere biologisch-aktive Angiotensine wie das Angiotensin IV und Angiotensin (1-7) entdeckt worden. Vor einigen Jahren wurde herausgefunden, dass das Mas-Protoonkogen für einen Rezeptor kodiert, welcher essentiell für den Angiotensin (1-7)-Signalweg ist. Dieses wird nicht nur in der Peripherie, sondern auch im Gehirn exprimiert. Hierauf basierend untersuchten wir die Verteilung von Mas innerhalb des Gehirns der Maus mithilfe eines Antikörpers, welcher gegen die 3. zytoplasmatische Schleife des Rezeptors gerichtet ist. Die stärkste Expression wurde im Gyrus dentatus sowie im piriformen Cortex detektiert. Jedoch wurden ebenfalls Mas-positive Neurone in vielen Bereichen des Cortex, des Hippocampus, der Amygdala, den Basalganglien, dem Thalamus und dem Hypothalamus gefunden. Da der Gyrus dentatus zur adulten Neurogenese fähig ist, untersuchten wir den Einfluss der Deletion von Mas auf eben diese. Im Gyrus dentatus beeinflusste di e Deletion von Mas weder die Zellproliferation (nachgewiesen durch Phosphohistone H3) noch den Zelltod (nachgewiesen durch aktivierte Caspase3). Jedoch resultierte der Knockout von Mas in einer Erhöhung Doublecortin-positiver Zellen. In Bezug auf den pirifomen Cortex wird diskutiert, ob dieser unter physiologischen Gesichtspunkten zur adulten Neurogenese fähig ist. Wir konnten demonstrieren, dass der Mas-Knockout einen Einfluss auf die Zellteilung und die Population Doublecortin-positiver Neurone hat. Da Mas nicht vor dem ersten postnatalen Tag exprimiert wird, lassen unsere Daten vermuten, dass adulte hippocampale Neurogenese und die Neurogenese in der pränatalen Entwicklung mehrere gemeinsame Mechanismen besitzen. Darüber hinaus, da der Knockout von Mas die Zahl Doublecortin-positiver Neurone erhöht, könnte die Blockade von Mas hilfreich sein bei der Stimulation der Neurogenese beim Erwachsenen.
Das Gezeter des Seggenrohrsängers, die Alarmrufe der Uferschnepfe, das Gemecker der Bekassine, das Geschnarre des Wachtelkönigs und die Pfiffe des Tüpfelsumpfhuhns - kaum ein anderer Lebensraum weist so viele exklusive Vogelarten auf wie die Flusstalmoore. Dieser Moortyp dominiert die Grundmoränenlandschaft des südlichen Ostseeraumes. Jedoch wurde auch kein anderer Lebensraum vom Menschen so gründlich in seiner ökologischen Funktionstüchtigkeit gestört. Insbesondere die grossflächigen und tief gehenden Entwässerungen des 20. Jahrhunderts führten zum Verstummen zahlreicher Vogelarten. So ist etwa der Seggenrohrsänger heute vom globalen Aussterben bedroht. In Nordostdeutschland wurden in den letzten 15 Jahren grosse Anstrengungen unternommen, die Ökosystemleistungen der Flusstalmoore neu zu beleben. Dazu wurden über 20 000 Hektar Moorfläche wiedervernässt. Wie reagiert die Vogelwelt auf diese neuen Veränderungen? Bestehen Chancen für eine Wiederansiedlung verschollener Vogelarten? Wie können die Wiedervernässungsmassnahmen gestaltet werden, um gefährdete Vogelarten zu begünstigen? Lässt sich das Leitbild des Artenschutzes mit den Leitbildern des Moor- und Klimaschutzes und zukünftigen Bewirtschaftungsformen vereinen? Diesen Fragen ist der Autor in einer umfassenden Studie von Vogelwelt, Vegetation und Hydrologie am Beispiel des Peene- und Trebeltals in Mecklenburg-Vorpommern nachgegangen und stellt seine Ergebnisse hier vor.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Synthese von Fettsäureestern aus Pflanzenölen mit Methanol bzw. Ethanol in Gegenwart von Wasser durch die Lipase CAL-A zu optimieren, wobei insbesondere die Bildung von freien Fettsäuren minimiert werden sollte. Zunächst wurde ein Hochdurchsatztest zur Bestimmung der Acyltransferaseaktivität der CAL-A etabliert, welcher auf der Abnahme des Alkoholgehalts in Umesterungsreaktionen basiert. Dabei zeigte sich eine gute Übereinstimmung zwischen den Umsätzen, die mit GC und dem Oxidase-Assay ermittelt wurden, wobei die Umsätze nicht zu gering sein sollten da sonst größere Schwankungen im Oxidase-Assay möglich sind. Durch das rationale Design anhand der gelösten Struktur der CAL-A konnten vier Mutagenesepositionen identifiziert werden: Thr118, Asp122, Thr221 und Glu370. Durch den Austausch der Aminosäurereste an diesen Positionen gegen hydrophobere Aminosäuren wurden 28 CAL-A Varianten generiert. Diese wurden für eine initiales, qualitatives Screening eingesetzt, indem drei CAL-A Varianten eine ähnliche bzw. erhöhte Esterbildung im Vergleich zum Wildtyp zu haben schienen. Die drei Varianten Thr118Ile, Asp122Leu und Thr221Ala wurden daraufhin für weitere Untersuchungen in P. pastoris im Bioreaktor hergestellt und in Biokatalysen verwendet. Eine erhöhte Esterbildung für die Varianten Thr118Ile und Thr221Ala ließ sich jedoch nicht bestätigen, allerdings zeigte sich, dass die CAL-A Variante Asp122Leu deutlich weniger freie Säure bildete als der CAL-A WT. In der anschließenden Charakterisierung von CAL-A Asp122Leu zeigte sich, dass diese Variante wie CAL-A WT auch thermostabil ist und dass beide Enzyme das gleiche pH- und Temperaturoptimum haben. Des Weiteren wurden CAL-A WT und Asp122Leu adsorptiv auf Lewatit VP OC 1600 immobilisiert und in Biokatalysen eingesetzt, in denen CAL-A Asp122Leu erneut deutlich weniger freie Säure bildete. Darüber hinaus wurde auch der Einfluss der Reaktionsbedingungen auf die Acyltransferaseaktivität der CAL-A untersucht. Es wurden dazu Biokatalysen mit Ethanol oder Methanol durchgeführt, in denen der Wassergehalt (5% oder 10% bezogen auf die Einwaage an Öl) und die Reaktionstemperatur (30°C, 40°C oder 50°C) variiert wurden. Die Biokatalysen mit Methanol zeigten dabei generell einen hohen Umsatz zwischen 85-95%, während die Biokatalysen mit Ethanol nur zu geringeren Umsätzen führten (55-85%). Allerdings zeigte sich in einem Langzeitstabilitätstest mit einer Biokatalysedauer von 97 h auch, dass Methanol das verwendete CAL-A Immobilisat stärker inaktiviert als Ethanol. Ebenso musste bei einem Wassergehalt von nur 5% die Methanolzugabe schrittweise erfolgen, um eine Inaktivierung des CAL-A Immobilisats zu verhindern. Somit konnte eine Optimierung der CAL A katalysierten Umesterungsreaktionen sowohl durch das Protein-Engineering des Biokatalysators als auch durch die Anpassung der Prozessbedingngen erreicht werden. Dabei wurden Erkenntnisse gewonnen, die auch zur Beurteilung der industriellen Anwendbarkeit eines solchen Prozesses beitragen können.
Das wasserlösliche, quaternäre Kation Trospiumchlorid (TC) wird nur unvollständig aus dem Darmlumen resorbiert, weist ein hohes Verteilungsvolumen auf und wird in die Leber aufgenommen und über Urin und Stuhl eliminiert. Die Blut-Hirn-Schranke überwindet es nicht und hat dadurch in der Anwendung als Anticholinergikum in der Behandlung des Syndroms der Überaktiven Blase (OAB) einen entscheidenden Vorteil gegenüber anderen Anticholinergika, da keine zerebralen Nebenwirkungen auftreten. Um relevante pharmakokinetische Transportmechanismen für TC abschätzen zu können, wurden in der vorliegenden Arbeit u. a. die mRNA-Expression von Transporterproteinen in humanem Blasenurothel gemessen und zellbasierte Transportassays zur Bestimmung der Affinität von TC zu verschieden pharmakokinetisch bedeutsamen Aufnahme- und Effluxtransportern durchgeführt. Die Analyse der mRNA-Expression identifizierte die folgenden Transporterproteine in humanem Blasenurothel: P-gp, MRP1 - 5, BCRP, OATP2B1, OATP4A1, OCT1, OCT3, OCTN1, OCTN2 und MATE1. TC zeigte eine Affinität zu OATP1A2, OCT1 und P-gp. Die Aufnahme von TC in primäre Blasenzellen konnte durch Naringin und Verapamil, Inhibitoren von OATP1A2 bzw. OCT1, gehemmt werden. In Immunfärbungen waren sowohl P-gp als auch OATP1A2 in apikalen, OATP1A2 auch in den darunter liegenden Urothelschichten lokalisiert. Die Affinität von TC zu den Aufnahmetransportern OATP1A2 und OCT1 und der Effluxpumpe P-gp ist möglicherweise der Grund für die inkomplette orale Absorption, die Verteilung in Leber und Nieren und die substantielle Sekretion über das Intestinum und die Niere. Das Fehlen zentraler, anticholinerger Effekte ist auf den Transport von TC durch P-gp zurückzuführen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass das humane Urothel zahlreiche Transportproteine und AM-metabolisierende Enzyme, welche möglicherweise mit TC und anderen mit dem Urin ausgeschiedenen Medikamenten interagieren, exprimiert. Allerdings konnte nicht endgültig geklärt werden, wie genau eine anticholinerge Wirkung durch TC am Blasenurothel ausgelöst wird. Dies sollte Thema zukünftiger Untersuchungen sein.
Passend zu unserer Ausgangshypothese hemmt eine VPA Behandlung die astrogliale Differenzierung fetaler mNSCs durch Hemmung des PI3-kinase/Akt Signalweges zum Transkriptionsfaktor NFkB. Diese Ergebnisse passen sowohl zu früheren Publikationen mit anderen Zellsystemen, die einen hemmenden Einfluss von VPA auf den PI3-kinase/Akt Signalweg gezeigt hatten als auch zu eigenen Voruntersuchungen, die eine Blockierung der astroglialen Differenzierung durch Hemmung des PI3-kinase/Akt Signalweges in unserem Zellsystem zeigten. Andere Gruppen hatten in anderen Zellsystemen eine Verbesserung der neuronalen Differenzierung durch VPA gezeigt. Dieser Befund ließ sich in unserem Zellsystem nicht reproduzieren, auch wenn eine nicht statistisch signifikante Tendenz zu mehr Neuronen bestand. Die derzeitige Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms besteht lediglich in der Behandlung der Symptome. Bisher konnte eine kausale Therapie, wie zum Beispiel ein Zellersatz der untergegangenen dopaminergen Neurone in der Substantia nigra, nicht etabliert werden. Unsere Arbeit konnte den Einfluss von Valproat auf die Mechanismen der Differenzierung neuraler Vorläuferzellen auf molekularer Ebene näher beleuchten und somit das Verständnis über das Expansions- und Differenzierungsverhalten neuraler dopaminerger Vorläuferzellen erweitern. Diese Erkenntnisse sind für die weitere Entwicklung von regenerativen Therapieansätzen des idiopathischen Parkinson-Syndroms, wie der Stammzell-basierten Neurotransplantation als auch der pharmakologischen in vivo-Neurogenese, von herausragender Bedeutung.
Zielstellung: Untersuchung der Durchführbarkeit der Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkten Magnetresonanz (MRT)-Cholangiographie bei Patienten mit chronisch obstruktiven cholestatischen Erkrankungen der Gallenwege in der klinischen Untersuchungsroutine. Material und Methoden: In die retrospektive Studie eingeschlossen waren 23 Patienten mit Gallengangsdilatationen und 10 gesunde Probanden. Bei allen war zuvor eine Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkte MRT der Leber erfolgt. Gadolinium-EOB-DTPA wurde in der Standardkonzentration von 0,025 mmol/kg/Körpergewicht (0,1 ml/kg/KG) in einer einmaligen Bolusinjektion appliziert. Es erfolgte eine Region of Interest (ROI)-basierte Messung der mittleren Anreicherung der dilatierten Gallengänge der Patienten und des Ductus choledochus in der Kontrollgruppe für die nativen Serien sowie für die hepatobiliären Phasen nach der Kontrastmittelapplikation. Ergebnisse: Es erfolgte der direkte Vergleich der mittleren Kontrastmittelanreicherung der Gallengänge während der hepatobiliären Phasen zwischen Patienten mit Gallenwegsdilatationen (0,1 ± 0,3 au) und gesunden Probanden (4,7 ± 2,2 arbitrary units (au)). Dabei zeigte sich eine signifikant geringere oder gänzlich fehlende Anreicherung von Gadolinium-EOB-DTPA in dilatierten Gallenwegen innerhalb des in der klinischen Untersuchungsroutine verfügbaren Zeitfensters (p = 0,001). Schlussfolgerung: Die klinische Standard MRT-Cholangiographie mit Gadolinium-EOB-DTPA als Kontrastmittel ist keine geeignete Technik zur Beurteilung des Gallensystems bei Cholestase, aufgrund einer veränderten biliären Exkretion von Gadolinium-EOB-DTPA bei Patienten mit chronisch obstruktiven biliären Erkrankungen.
Zielstellung: Ziel dieser Studie war es herauszustellen, ob die Notwendigkeit einer strikten räumlichen oder zeitlichen Trennung von septischen und aseptischen Operationen bezüglich einer möglichen Patientengefährdung durch freigesetzte aerogene Mikroflora besteht. Methode: Über einen Zeitraum von acht Wochen wurden 14 aseptische und 16 septische Operationen der Allgemein- und Viszeralchirurgie in zwei baulich vergleichbaren OP-Sälen ohne RLTA hinsichtlich der Art und Menge der mikrobiellen Raumluftbelastung untersucht. Für den Vergleich der Luftqualität wurden drei Arten von Messungen durchgeführt, Luftkoloniezahlmessungen mittels Air-Sampler, Sedimentationsuntersuchungen und Kontaktkulturuntersuchungen mittels Blutagarplatten. Die Unterschiede im Erregerspektrum beider Gruppen waren mit Ausnahme der für die Risikobewertung irrelevanten aeroben Sporenbildner nicht signifikant. Die Anzahl bei septischen Eingriffen in die Raumluft freigesetzter Gram-negativer Bakterien war so gering (durchschn. KbE pro min bei Proteus mirabilis 0,095, Escherichia coli 0,077, Enterococcus faecalis 0,016), dass in keinem Fall deren Nachweis auf Umgebungsflächen (OP-Wände) gelang. Selbst in 1 m Entfernung vom OP-Feld gelang nur einmal der Nachweis von 2 KbE E. coli, aber nicht von anderen Gram-negativen Bakterien. Ein Nachweis Gram-negativer Bakterien 30 min nach dem Ende einer OP in der Raumluft gelang nur in geringen Mengen (insg. 16 KbE/m³). Bei der Interpretation der Ergebnisse ist zu berücksichtigen, dass sie in einem OP ohne RLTA generiert wurden. Da bei zwei OP´s, wenn auch in geringen Mengen, Gram-negative Bakterien 30 min nach dem OP-Ende in der Raumluft nachweisbar waren, ist in Operationseinrichtungen ohne RLTA die räumliche Trennung septischer und aseptischer Operationen aus Sicherheitsgründen zu empfehlen. Sofern allerdings die deklarierte Einwirkungszeit der Flächendesinfektion eingehalten wird, ist bei Verzicht auf räumliche Trennung eine Wechselzeit nach septischen Eingriffen > 30 min als ausreichend anzusehen. Aufgrund der Leistungsfähigkeit moderner RLTA, potentiell infektiösen Erreger in der Raumluft in weniger als 25 min auf 1 % der Ausgangsmenge zu reduzieren, ist in OP-Einheiten mit RLTA keine Notwendigkeit zur räumlichen Trennung von septischen und aseptischen Operationen gegeben. Ergebnisse: Luftkoloniezahlmessungen (KbE/m³ septisch 401,8 vs. aseptisch 388,2) und Sedimentationsuntersuchungen (KbE/min/m² septisch 53,4 vs. aseptisch 54,4) sowie Kontaktkulturuntersuchungen wiesen in der quantitativen Gesamtbetrachtung der Erregerfreisetzung keine signifikanten Unterschiede auf. Bezüglich der Luftkoloniezahlmessungen konnten zu gewissen OP-Zeitpunkten Unterschiede beim Erregervorkommen zwischen beiden OP-Gruppen beobachtet werden. Das betraf besonders kurze Operationen.
Kardiovaskuläre Erkrankungen gehören zu den Haupttodesursachen in der westlichen Bevölkerung. Die Morbidität und Mortalität der Herzinsuffizienz und ischämischer Erkrankungen sind trotz vielfältiger Therapieansätze weiterhin sehr hoch. Bei Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM) konnte hinsichtlich der Genexpression des Carnitin-Transporters OCTN2 eine deutliche Reduktion festgestellt werden. Diese korrelierte signifikant mit einer verminderten Ejektionsfraktion (EF) und stellt somit einen möglichen Risikofaktor für die Entwicklung bzw. Progression einer DCM dar. Physiologisch ist die OCTN2-vermittelte Carnitin-Aufnahme von besonderer Bedeutung für die Energiegewinnung der Zelle über die Betaoxidation. Zusätzlich zu dieser endogenen Verbindung können jedoch auch zahlreiche Arzneistoffe, wie Mildronat, von OCTN2 transportiert werden und die Carnitin-Aufnahme hemmen. Ein Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es demzufolge, den Einfluss einer verminderten OCTN2-Funktion auf die Entwicklung einer DCM, anhand hämodynamischer Analysen (MRT und Konduktanz-Katheter-Technik) zu überprüfen. Dafür wurden Mäuse, die homo- oder heterozygot eine Mutation im Octn2-Gen (Slc22a5) aufwiesen (sogenannte juvenile viscerale Steatose-Mäuse) und entsprechende Kontrolltiere als Modell verwendet. Die heterozygot-defizienten Tiere unterschieden sich dabei sowohl hinsichtlich des Gehalts an freiem Carnitin im Serum und im Herzgewebe als auch hinsichtlich der hämodynamischen Parameter (wie z. B. EF, LVRI und dP/dtmin) nur wenig von den Kontrollen. Die Modulation des Carnitin-Spiegels durch pharmakologische Intervention mit Mildronat ging zwar mit einer Verminderung des Carnitin-Spiegels einher, resultierte jedoch nicht in einer pathophysiologisch veränderten Herzfunktion. Interessanterweise deuten einige kardiale und molekularbiologische Parameter (wie z. B. EF und NT-proBNP-Gehalt) unter Hemmung des OCTN2 tendenziell sogar auf eine leicht verbesserte Herzfunktion hin. Außerdem wurde in diesem Tiermodell auch der Einfluss der OCTN2-Funktion und damit der Carnitinversorgung für das Ausmaß der Gewebeschädigung beim akuten Myokardinfarkt untersucht. Diese Untersuchungen zeigten ebenfalls keine negativen Auswirkungen bei verminderter OCTN2-Funktion. Sie sprachen im Gegenteil für eine protektive Wirkung eines reduzierten Carnitin-Spiegels hinsichtlich Ischämie-bedingter kardialer Schädigungen. So zeigte sich ein deutlicher Gendosis-Effekt hinsichtlich Carnitin-Spiegel und Infarktareal, der durch Carnitin-Applikation teilweise wieder aufgehoben werden konnte. Insgesamt ist aus den Untersuchungen zur kardialen Bedeutung von OCTN2 hervorgegangen, dass eine moderate Beeinträchtigung der Transportfunktion und damit der Carnitin-Spiegel keinen negativen Einfluss auf die Herzfunktion besitzt.
Vom 24.09.2007 bis zum 23.04.2010 wurden insgesamt 150 Patienten (65 Männer, 85 Frauen) mit ischämischem supratentoriellen Territorialinfarkt in eine prospektive Studie bis 2 Jahre nach Schlaganfall eingeschlossen. Ziel war es, Risikofaktoren für das Auftreten epileptischer Anfälle nach Schlaganfall zu finden. In unserer Studie sind epileptische Anfälle mit 18,7 % (n=28) und Epilepsie mit 15,3 % (n=23) nach der neuen Definition der ILAE (2005) häufiger als bisher bekannt. 8,7 % (n=13) erlitten rezidivierende epileptische Anfälle. Als erstes epileptisches Ereignis zeigten 9 Patienten (6 %) einen akuten symptomatischen und 19 Patienten (12,7 %) einen unprovozierten Anfall. Das Epilepsierisiko ist nach unprovozierten Anfällen höher als nach akut symptomatischen Anfällen (p=0,002). Ein erster epileptischer Anfall trat bei fast 80 % (n=22) der Patienten innerhalb des ersten Jahres und bei 57,1 % (n=16) innerhalb der ersten 30 Tage nach Schlaganfall auf, sodass vor allem die ersten Wochen besonders vulnerabel sind. Risikofaktoren für das Auftreten eines ersten epileptischen Anfalls nach Schlaganfall konnten benannt werden: Ausgedehnte Schlaganfallfrühzeichen in der Bildgebung und folglich niedrigere ASPECTS sowie das Vorliegen mehrerer verschiedener Frühzeichen bei vorhandenen Frühzeichen; Signifikante EEG-Befunde in der Akutphase des Schlaganfalls (Tag 1-9): Ein ausgedehnter Wellenfokus, PLEDs und epilepsietypische Potentiale. PLEDs sind in unserer Studie allerdings sehr selten (n=3, 2 %) und sind daher in der individuellen Risikoabschätzung eher nicht relevant. Wenn allerdings PLEDs auftreten, dann scheinen sie mit epileptischen Anfällen in Zusammenhang zu stehen. Grundsätzlich sind Patienten gefährdet, die ein großes Infarktvolumen im cCT oder cMRT, einen NIHSS von mindestens 5 Punkten sowie 2 oder mehr cerebrovaskuläre Risikofaktoren (CVR) aufweisen. Alter und Geschlecht spielen für die Entwicklung epileptischer Anfälle keine Rolle. Das Risiko zu versterben ist in unserer Studie bei Patienten mit einem epileptischen Anfall größer (28,6 % vs. 19,7 %) und liegt innerhalb des ersten Jahres am höchsten (n=26, 17,3 %). Keinen Einfluss auf die Entwicklung epileptischer Anfälle haben kardiovaskuläre Begleiterkrankungen (koronare Herzerkrankung und Herzinsuffizienz), die Schlaganfallätiologie, eine rekanalisierende Schlaganfalltherapie, eine hämorrhagische Infarzierung sowie eine kortikale Infarktlokalisation.
Die reverse Genetik ist ein wichtiges Werkzeug in der Grundlagenforschung und Impfstoffentwicklung der Influenza-A- und -B-Viren. Oft ist der limitierende Schritt für die Erstellung eines solchen Systems der reversen Genetik, bestehend aus mehreren Plasmiden für die einzelnen Gensegmente, die Klonierung der Virusgene in den Expressionsvektor. Für eine schnellere und einfachere Klonierung wurde in dieser Arbeit das LacZa-Fragment mittels modifizierter QuikChange-Reaktion in den Klonierungsvektor pHWSccdB inseriert. Mit dem so entstandenen Vektor pHWSccdBLacZa ist es nun möglich, zusätzlich eine Blau/Weiß-Selektion durchzuführen. Beider target-primed plasmid amplification zur Insertion des viralen Gensegmentes werden hierbei die beiden Selektionsmarker ccdB und LacZa durch das virale Gen ersetzt. Bakterienkolonien mit kloniertem Gensegment können von denen ohne komplettes Insert nun leichter und frühzeitiger durch eine nicht vorhandene Blaufärbung unterschieden werden. Schweine spielen in der Influenzavirus-Transmission eine besondere Rolle, da sie als sog. „mixing vessel“ gelten. Sie können z. B. Reassortanten aus aviären und porzinen Influenzaviren auf den Menschen übertragen, die sich bei einer zeitgleichen Infektion mit beiden Viren im Schwein bilden können. In dieser Arbeit wurden die seit 1979 in Europa zirkulierenden aviären H1N1- Schweineviren betrachtet. Sie sind Schweinestämme, deren Gene von einem aviären Vorläufervirus abstammen. Unter dem Ziel der Untersuchung der molekularen Determinanten des Wirts-Tropismus dieser aviären H1N1-Schweineviren wurden Reassortanten und Zufallsressortanten hergestellt unter Verwendung des aviären Virus A/Duck/Bavaria/1/77 (H1N1) (DkBav) und des aviären Schweinevirus A/Swine/Belgium/1/79 (H1N1) (SwBelg). Zunächst wurde die Replikationseffizienz von DkBav, SwBelg und den hergestellten Reassortanten auf einer aviären und einer porzinen Zelllinie untersucht. Hierbei wurde festgestellt, dass für das aviäre Virus DkBav das HA von SwBelg ausreicht, um in porzinen Zellen das Wachstumsniveau von SwBelg zu erreichen. Das HA-Segment ist also entscheidend für den Wirtstropismus von DkBav in einer porzinen Zelllinie. Experimente im Schwein zeigten jedoch, dass DkBav nicht alleine durch das HA von SwBelg zu einem Schweinevirus wird. Für diese Experimente wurden Schweine intranasal mit den hergestellten Viren, SwBelg und DkBav infiziert. Um die Replikation im Schwein zu steigern, benötigt DkBav zusätzlich zum HA noch das NA von SwBelg und für die Transmission von Schwein zu Schwein das NP sowie eines oder mehrere der anderen Gensegmente von SwBelg. Für eine starke Virusvermehrung in der Lunge benötigt DkBav den Polymerasekomplex, HA und NA von SwBelg. Für die Transformation in ein Schweinevirus benötigt DkBav also kein bestimmtes Gensegment, sondern eine Kombination mehrerer Gensegmente. Für hochpathogene aviäre Influenzaviren ist die polybasische Spaltstelle des Oberflächenproteins HA der wichtigste Virulenzfaktor. Das HA ist u. a. für die Bindung und die Fusion der Endosomenmembran von Influenzaviren mit der Wirtszelle zuständig. Da eine polybasische HA-Spaltstelle alleine jedoch nicht ausreicht, um die Virulenz eines LPAIV deutlich zu erhöhen, wurde in dieser Arbeit nach weiteren Virulenzdeterminanten im HA des hochpathogenen Influenzavirus A/Swan/Germany/R65/2006 (H5N1) (R65wt) zusätzlich zur polybasischen Spaltstelle gesucht. Hierzu wurden von den Viren R65wt und A/Teal/Germany/Wv632/2005 (H5N1) mit eingesetzter polybasischer Spaltstelle (TG05poly) verschiedene HA-Chimären und -Mutanten hergestellt und diese in vitro und in vivo untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass die eingefügten Mutationen nicht ausreichten, um TG05poly zu einem hochpathogenen Virus zu machen. Für das hochpathogene Virus R65wt wurden die Aminosäuren HA-R123 und HAI124 als weitere Virulenzdeterminanten identifiziert. Bei HA-Sequenz- und HAStrukturanalysen wurde festgestellt, dass die Aminosäuren HA-123 und HA-124 innerhalb des niedrigpathogenen bzw. des hochpathogenen Phänotyps hoch konserviert vorliegen. Mutationen an diesen Positionen verringern nicht nur HA-Aktivierungs-pH und Virus-Inaktivierungs-pH deutlich, sondern auch die Letalität des Virus um fast 50 % (HA-I124T) oder das Virus wurde sogar avirulent (HA-R123S). Im Falle einer polybasischen Spaltstelle ist also eine erhöhte pH-Stabilität des HA vermittelt durch die Aminosäure R123 essentiell für die Entstehung eines hochpathogenen aviären H5N1-Virus aus einem niedrigpathogenen Vorläufer.
Das Interesse an Amin-Transaminasen stieg in den letzten Jahren stark an. Hierbei wurde der Fokus vor allem auf die Aufklärung der Strukturen der Amin-Transaminasen, aber auch auf ihre Anwendung in der Synthese von immer komplexeren Aminen gelegt. In dieser Arbeit befasste ich mich mit der Strukturaufklärung der (R)-selektiven Amin-Transaminase aus Aspergillus fumigatus und mit der Synthese von diastereomerenreinen 1 Amino-3-Methylcyclohexan. Es gelang die (R)-selektive Amin-Transaminase aus Aspergillus fumigatus zu kristallisieren und ihre Struktur mit einer Auflösung von 1,27 Å zu lösen. Der bis dato postulierte Aufbau des aktiven Zentrums von (R)-selektiven ATAs wurde bestätigt. Weiterhin wurde die duale Substraterkennung dieser (R)-ATA untersucht. Dieses erfolgte durch das Soaken mit dem Inhibitor Gabaculin und durch Mutagenesestudien. Hierbei wurde das Arginin 126 identifiziert, welches zusammen mit einem Histidin und einem Tyrosin, für die Koordinierung der Carboxylgruppe von Alanin bzw. Pyruvat in der großen Bindungstasche des aktiven Zentrums verantwortlich ist. Durch diese Erkenntnisse konnte das Verständnis über (R)-selektive Amin-Transaminasen erweitert werden und bietet nun eine gute Grundlage für zukünftige Optimierungen und Anwendungen dieser Enzyme in der Herstellung von Aminen. Zur Synthese von diastereomerenreinem 1-Amino-3-Methylcyclohexan wurde die (S)-selektive Amin-Transaminase aus Vibrio fluvialis (VibFlu) verwendet. Während hohe Enantioselektivitäten für andere Substrate bekannt waren, musste die Amin-Transaminase zunächst mit Hilfe der 3DM-Datenbank für die selektive Transaminierung von 3-Methylcyclohexanon optimiert werden. Eine Kopplung der generierten Mutanten VibFlu Leu56Ile und VibFlu Leu56Val mit verschiedenen Enoatreduktasen führte zur erfolgreichen Synthese von drei der möglichen vier Diastereomeren mit hohen Reinheiten von bis zu 97 %de und guten Umsätzen bis zu 99 %. Somit konnte die erfolgreiche selektive Synthese eines zyklischen Amins mit mehr als einem Stereozentrum durch eine Enzymkaskade gezeigt werden. Dies demonstriert die Möglichkeiten von Kaskadenreaktionen mit Amin-Transaminasen und Enoatreduktasen zur Synthese von komplexen diastereomerenreinen Aminen.
Die Muskeldystrophie Duchenne wird X-chromosomal vererbt und ist die häufigste Muskelerkrankung im Kindesalter. Ursächlich ist eine Mutation im Dystrophin-Gen auf der Position Xp21. Einer der Hauptfaktoren für die Krankheitsentstehung ist die intrazelluläre Ca2+-Überladung der Dystrophin-defizienten Muskelzellen. Diese resultiert vermutlich aus einem gesteigerten Ca2+-Einstrom in die Dystrophin-defiziente Muskelzelle über spezifische Kationenkanäle. Zunehmend in Betracht gezogen werden hier die TRP- (transient receptor potential) Kanäle. Ziel dieser Arbeit war es, mittels molekularbiologischer Methoden, ausgewählte TRP-Kanäle zu untersuchen. Es sollten diejenigen Ca2+-Kanäle identifiziert werden, denen bei der Muskeldystrophie Duchenne eine pathogenetische Bedeutung zukommt. Dies soll zukünftig eine gezielte pharmakologische Interventionsmöglichkeit zur Behandlung der Muskeldystrophie Duchenne eröffnen. Zu diesem Zweck wurden Myozyten (immortalisierte Dystrophin-positive IMO-Zellen und Dystrophin-negative IMORTO-MDX- oder SC-5 Zellen) während der Muskelzellproliferation und -differenzierung betrachtet. Die mRNA-Expressionen der TRP-Kanäle TRPC3, TRPC6, TRPM4, TRPM7 und TRPV4, die intrazellulären Lokalisationen von TRPC3, TRPC6, TRPM7 und TRPV4 sowie die Protein- Expression von TRPC3 wurden bestimmt. Ferner wurde die Abhängigkeit der Expression von TRPC3, TRPM4 und TRPV4 von unterschiedlichen externen Ca2+- Konzentrationen in beiden Zelllinien untersucht. Während der Muskelzelldifferenzierung stiegen die mRNA-Expressionen von TRPC3 und TRPM4 sowohl in den SC5- als auch in den IMO-Zellen an. TRPC3 wurde darüber hinaus in den IMO-Zellen am Ende des Differenzierungszeitraumes im Myotubenstadium signifikant mehr exprimiert als in den SC-5-Zellen. TRPC3 war vornehmlich intrazellulär lokalisiert, eine Plasmamembranständigkeit in den SC-5 Zellen ist nicht auszuschließen. Für TRPC6 konnte auf mRNA-Ebene in beiden Zelllinien eine vergleichbare Expression während der Proliferation detektiert werden. Während der Differenzierung stieg die Expression von TRPC6 in den SC-5-Zellen an, fiel jedoch in den IMO-Zellen ab. TRPC6 könnte somit als Marker der Muskeldystrophie fungieren. Die Lokalisation von TRPC6 scheint in den SC-5-Zellen sowohl perinukleär als auch sarkolemmal vorzuliegen. Die Expression von TRPM7 stieg in den IMO-Zellen während der Differenzierung, blieb hingegen in den SC-5-Zellen aus. Für TRPV4 konnten keine Expressionsunterschiede det ektiert werden. Die Ergebnisse sprechen für eine Beteiligung der Kanäle TRPC3, TRPC6 und TRPM7 an der Pathogenese der Muskeldystrophie Duchenne. Sie könnten als pharmakologische Angriffspunkte in der Therapie der Duchenne-Muskeldystrophie in Betracht kommen und sollten daher weiter untersucht werden.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Topographie der Harder-Drüse anhand von 20 adulten Köpfen von Tupaia belangeri bezüglich eines eventuellen Geschlechtsdimorphismus untersucht. Dazu wurden von allen Tupaiaköpfen MRT-Schichtaufnahmen in einem 7 Tesla ClinScan Kernspintomograph angefertigt. Mit Hilfe der Software WinSurf® 4.0 konnten die Volumina der Harder-Drüsen und der Bulbi oculi berechnet sowie 3D-Rekonstruktionen angefertigt werden. Darüber hinaus wurden verschiedene Orbita- und Schädelmaße ermittelt. Mit Hilfe von Korrelationsanalysen wurden potenzielle Zusammenhänge zwischen den verschiedenen Größen und der Größe der Harder-Drüse sowie des Bulbus oculi untersucht. Die Harder-Drüse von Tupaia belangeri befindet sich medial und posterior des Bulbus oculi und ist im retrobulbären Gewebe der Orbita eingebettet. Zudem wird sie von Fettgewebe oder einem orbitalen Sinus venosus umgeben. Die konvexe Seite der Harder-Drüse liegt der medialen Orbitawand an und die konkave Seite bedeckt den Bulbus oculi. Die Harder-Drüse verjüngt sich von ventral nach dorsal und erinnert in der dorsalen Ansicht an eine Pyramide mit dreieckiger Grundfläche. Die Harder-Drüsen der männlichen Tupaia belangeri sind doppelt so groß wie die der weiblichen Tiere. Die Harder-Drüse der männlichen Tiere dehnt sich hinter dem Bulbus oculi bis zum N. opticus aus. Bei den weiblichen Tieren zeigt sich dagegen keine Beziehung zum N. opticus. Der M. rectus ventralis, einer der äußeren Augenmuskeln, hinterlässt an der Unterseite der Harder-Drüse von Tupaia belangeri eine Impression. Bei weiblichen Tieren ist diese Impression weniger stark ausgeprägt. Unterhalb des M. rectus ventralis nimmt die Harder-Drüse fast vollständig den hinteren Teil der Orbita ein und hat hier ihre größte Ausdehnung. Die Korrelationsanalyse ergab statistisch signifikante Zusammenhänge zwischen dem Volumen der Harder-Drüse und einigen Längenmaßen der Orbita sowie mit der Jochbogenbreite. Korrelationen zwischen dem Volumen der Harder-Drüse und weiteren Schädelmaßen, zwischen den Volumina der Harder-Drüse und der Bulbus oculi und zwischen dem Volumen der Bulbus oculi und den Orbitamaßen konnten nicht festgestellt werden. Die vorliegende Arbeit liefert erstmalig eine detaillierte topographische Beschreibung der Harder-Drüse bei Tupaia belangeri mit Hilfe bildgebender Verfahren. Die beobachteten und nachgewiesenen Geschlechtsunterschiede in Form, Ausdehnung und Größe der Harder-Drüse belegen zudem, dass das 7-Tesla Kleintier-MRT hervorragend geeignet ist makroskopische Strukturen der Harder-Drüse in hoher Präzision darzustellen. Damit erschließen sich neue Untersuchungsmöglichkeiten, um weitere detaillierte Einblicke in die Kopforgane der Tupaia zerstörungsfrei zu erhalten. Der damit zu erwartende Erkenntniszuwachs ist von besonderer Bedeutung, um die Stellung der Tupaia als Schwesterngruppe der Primaten wieder stärker in den Fokus wissenschaftlicher Untersuchungen zu rücken.
In this thesis, the first on-line mass measurements of the isotopes 52,53K have been performed. These measurements by multi-reflection time-of-flight mass spectrometry with the ISOLTRAP setup at ISOLDE/CERN are linked to previously measured masses of exotic Ca isotopes, which had shown an unexpected large neutron-shell gap at the neutron number N = 32 for the magic proton core Z = 20. The new measurements provide the first exploration of the N = 32 neutron-shell closure below the proton number Z = 20. With a measured empirical two-neutron shell gap of about 3MeV for 51K, the N = 32 gap is smaller as compared to that of 52Ca, which measures about 4MeV, but is still significantly present. This confirms that the nuclear shell effect measured for calcium isotopes is not a phenomenon purely raised by its closed-proton-shell configuration, but is also present in potassium isotopes that possess an open proton shell and an unpaired proton. The second main objective of this thesis was the development of new techniques for efficient mass separation in Penning traps and multi-reflection devices, because the success of nuclear mass measurements with high precision depends crucially on the purity of the ion ensemble. The two main difficulties that have been addressed are, first, when the masses of the ions of interest and the masses of contaminant ions are very similar, and second, when the contaminant ions are predominantly present in the beam from ISOLDE. For the removal of contaminant ions in a high-vacuum Penning trap with high resolving power, a new technique for mass separation has been developed. A simultaneous application of a dipolar radio-frequency field at the magnetron frequency of all ions (mass independent at leading order) and a quadrupolar radio-frequency field at the cyclotron frequency (highly mass dependent) of a chosen ion species provides a new way of ion purification. The result is that the magnetron radius of all ions is increased by the effect of the dipolar excitation, and, at the same time, the quadrupolar excitation leads to a conversion of the radial eigenmotions for the chosen species. The consequence of this simultaneous process is that the wanted ions move back to the trap axes while all other ions are radially ejected from the trap. The advantage of the new method is the simultaneous ejection of all unwanted species in a high vacuum, which otherwise have to be addressed by a dipolar excitation at different frequencies, or by use of complex waveforms if a broadband ejection is required. A comparable (general) broadband ejection as achieved by the new method was previously only achieved in buffer-gas filled Penning traps. Further technical developments were performed with ISOLTRAP’s multi-reflection time-of-flight mass separator. The goal was to improve on situations when dealing with highly contaminated beams from ISOLDE during on-line Penning-trap measurements. In such cases, the number of events obtained in a limited time can be very low for the reason that only a limited number of ions, which predominantly consist of contaminant ions, can be stored and separated in the multi-reflection device at a given time to avoid non-negligible Coulomb interactions between the ions. The situation at ISOLTRAP has been significantly improved by a more efficient use of the separation cycle of the multi-reflection device. The mass-separation cycle is by far shorter (on the order of 10 ms) than a Penning-trap mass measurement (on the order of seconds). Thus, the separation in the multi-reflection device has been decoupled from the Penning-trap mass measurement and is repeated rapidly, while the purified ions are accumulated, stored, and cooled in the preparation Penning trap of ISOLTRAP. The collected ions of interest can then be transferred to the precision-measurement trap. This method increases the possible ratio of the number of contaminant ions to ions of interest by up to two orders of magnitude, i.e. the ratio of the corresponding process durations. Additionally, space-charge problems in multi-reflection devices have been investigated by setting up an off-line apparatus at Greifswald. The dynamical effects of ions in multi-reflection devices under non-negligible Coulomb interactions have been investigated in order to search for possibilities for improvements on such situations. This resulted in a new method of manipulating the ion densities in the device. The ions move in a cloud with large spatial extend for the major part of the trapping time and can later be compressed to small bunches for high-resolution mass separation. Proof-of-principle measurement have been performed with a low number of stored ions, where successful isobar separation has been demonstrated.
Die Aufmerksamkeit und diagnostischen Maßnahmen hinsichtlich hypothalamo-hypophysärer Funktionsstörungen bei Patienten nach SAB und SHT, Bestrahlung des Neurokraniums oder neurochirurgischen Eingriffen haben deutlich zugenommen. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass Patienten, die intrakraniell nicht unmittelbar an der Hypophyse operiert werden, hypophysäre Dysfunktionen entwickeln können. Ziel dieser Studie war es, weitere Erfahrungen mit Funktionsstörungen des Hypophysenvorderlappens (HVL) vor und nach intrakraniellen, hypophysenfernen Operationen zu sammeln sowie nach Zusammenhängen zu Operationslokalisation und etwaigen perioperativen Einflussfaktoren zu suchen. Hierfür konnten insgesamt 42 Patienten (mittleres Alter 53 Jahren) vor und nach intrakranieller, hypophysenferner Operation endokrinologisch untersucht werden. Dabei erfolgte präoperativ in der Klinik für Neurochirurgie der Universitätsmedizin Greifswald die Bestimmung der Basalwerte für Kortisol, TSH, fT3, fT4, Testosteron, Prolaktin, IGF-1 sowie ein Low dose ACTH Test. Postoperativ wurden die Patienten in der Klinik für Innere Medizin A mit Hilfe der Basalwerte sowie dynamischer Hypophysenfunktionstests (Low dose ACTH Test, IHT, CRH-Test, GHRH-Arginin-Test) auf eine HVL-Insuffizienz untersucht. Die präoperativen Untersuchungsergebnisse lieferten bei nahezu 36% der Patienten den V.a. eine Hypophysenfunktionsstörung. Insgesamt waren 57% der Patienten postoperativ von einer Beeinträchtigung der HVL-Funktion betroffen. Eine solitäre HVL-Insuffizienz lag bei 35,7% der Patienten vor. Mehr als eine Hormonachse war bei 21,4% der Patienten beeinträchtigt. Am häufigsten war die kortikotrope Hormonachse, gefolgt von der somatotropen und gonadotropen HVL-Achse betroffen. Es ergaben sich Hinweise, dass auch Patienten, die in entfernten Regionen zur Hypophyse operiert werden, klinisch relevante Hormonstörungen entwickeln können. Limitationen der vorgelegten Arbeit sind die begrenzte Fallzahl, die heterogenen Erkrankungen und die nicht konstante Verwendung der Testverfahren. Dennoch zeigen sich postoperativ ähnliche Ergebnisse wie in vorherigen Untersuchungen und stützen die Forderung nach mehr Aufmerksamkeit für postoperative hypophysäre Defizite auch nach hypophysenfernen intrakraniellen Eingriffen. Weiterhin ergibt sich aufgrund der präoperativ erhobenen Befunde die Notwendigkeit für größere Studien, um die Indikation für eine präoperative endokrinologische Diagnostik besser evaluieren und dessen Ursachen bestimmen zu können.
AGnES in der Regelversorgung - Umsetzung des § 87 Abs. 2b S. 5 SGB V im Bundesmantelvertrag AGnES (AGnES: Arztentlastende, Gemeinde-nahe, E-Healthgestützte, Systemische Intervention) ist ein vom Institut für Community Medicine der Univeritätsmedizin Greifswald entwickeltes Modell zur Entlastung von Hausärzten, bei dem Hausbesuche auf speziell fortgebildete nicht-akademische Fachkräfte delegiert werden. Die Hausbesuche werden ohne Anwesenheit des Arztes durchgeführt und sollen gerade im ländlichen Raum Ärzte entlasten und dem Ärztemangel entgegenwirken. AgnES wurde von 2005 bis 2008 in mehreren Bundesländern erprobt. Im Jahr 2008 wurde im Rahmen einer Pflegereform (Pflege-Weiterentwicklungsgesetz) auch § 87 Abs. 2b S. 5 SGB V ergänzt. In dieser Norm werden die Behörden der Selbstverwaltung im Gesundheitswesen (in diesem Fall die Kassenärztliche Bundesvereinigung, der Spitzenverband Bund der Krankenkassen und der Bewertungsausschuss) verpflichtet, Regelungen zur Vergütung von Hausbesuchen nicht ärztlicher Fachkräfte zu erlassen. Der Bundesgesetzgeber verfolgte mit der Schaffung dieser Norm gerade das Ziel, das AGnES-Projekt oder ein inhaltlich gleichwertiges, wissenschaftlich evaluiertes und breit erprobtes Delegationsmodell in der Regelversorgung der Gesetzlichen Krankenversicherung zu verankern. Die Selbstverwaltung im Gesundheitswesen hat hierfür 2009 einerseits den Bundesmantelvertrag durch eine Anlage ergänzt, die sog. Delegationsvereinbarung. Außerdem wurde der Einheitliche Bewertungsmaßstab als Leistungs- und Vergütungskatalog der Gesetzlichen Krankenversicherung um Abrechnungspositionen für nicht-ärztlich durchgeführte Hausbesuche erweitert. Delegationsvereinbarung und EBM bleiben weit hinter dem vom Gesetzgeber gemeinten AgnESProjekt zurück. Die Delegationsvereinbarung verstößt deshalb in vielfältiger Hinsicht gegen den Vorrang des Gesetzes. Sie lässt sich unter anderem hinsichtlich der bis Ende 2014 vorgenommenen Beschränkung auf unterversorgte Gebiete (§ 2 Abs. 2), der Einschränkung der infrage kommenden Patientengruppen (§ 3 lit. a) und b)), des Anstellungszwanges der Praxisassistentinnen bei den Praxen (§ 4 Abs. 2), der Notwendigkeit der ärztlichen Einzelfallanordnung (§ 5 Abs. 1 S. 1, Abs. 2 S. 2), den zugelassenen Ausgangsqualifikationen der Fachkräfte (§ 6 S. 2 lit.a)) und vor allem hinsichtlich der Dauer der Fortbildung und ihrer Inhalte u.a. (§ 7 Abs. 2) nicht mit dem von § 87 Abs. 2b S. 5 SGB V vorgegeben Anforderungen vereinbaren. Die Regelungen der Delegationsvereinbarung verfehlen nicht nur die vom parlamentarischen Gesetzgeber gestellten Anforderungen, sondern werden auch den anderen Beteiligten nicht gerecht: Durch die zu niedrig festgelegten Qualifikationsanforderungen wird die Sicherheit der Patienten möglicherweise gefährdet. Zudem werden durch die zu restriktiven Voraussetzungen, welche Patientengruppen überhaupt von Praxisassistentinnen versorgt werden dürfen, unnötig viele Patienten ausgeschlossen. Hinsichtlich der Praxisassistentinnen wird die Chance vertan, einen großen Schritt hin zur Steigerung der Attraktivität der Heilhilfsberufe zu unternehmen und diesen den Stellenwert im Gesundheitssystem einzuräumen, den sie in den anderen europäischen Ländern bereits haben und wo sowohl finanzielle als auch personelle Probleme mit Hilfe der Praxisassistentinnen abgefedert werden können. Schließlich werden die Regelungen der Delegationsvereinbarung und des EBM auch den Vertragsärzten nicht gerecht. Ihnen steht die dringend notwendige Entlastung bis Ende 2014 nur in unterversorgten Gebieten zur Verfügung, die notwendige Attraktivitätssteigerung des Hausarztberufes bleibt auf der Strecke. Schließlich sind Zahl und Schwierigkeitsgrad der delegierbaren Leistungen aufgrund der potentiell ungenügenden Qualifikation der Praxisassistentinnen nach der Delegationsvereinbarung und damit ihre Entlastungswirkung deutlich in Frage gestellt, wollen nicht Hausärzte und Praxisassistentinnen Gefahr laufen, deshalb haftungsträchtige Behandlungsfehler zu begehen.
Zusammenfassung Hintergrund. Assessments zur Erfassung der Patientensicht sind wichtiger Bestandteil der Rehabilitation und Rehabilitationsforschung. Die vorliegende Dissertationsschrift beschäftigt sich mit Erhebungsinstrumenten zur Erfassung der subjektiven Gesundheit und der Reha-Ziele von Patienten der medizinischen Rehabilitation. In den empirischen Arbeiten wurden (Studie A) die messmethodischen Eigenschaften der originären dreistufigen (3L) und der überarbeiteten fünfstufigen (5L) Version eines international sehr häufig verwendeten Lebensqualitätsfragebogens (EQ-5D) miteinander verglichen und (Studie B) die Praktikabilität, der Nutzen und die Akzeptanz eines überarbeiteten Zielefragebogens aus Patienten- bzw. Behandlersicht untersucht. Da Reha-Ziele im Unterschied zur subjektiven Gesundheit bislang selten Gegenstand rehabilitationswissenschaftlicher Arbeiten waren, wurde vorab der Stand der Forschung zu Reha-Zielen aufgearbeitet und in einer Übersichtsarbeit zusammenfassend dargestellt. Methoden. Relevante nationale deutsch- und englischsprachige Studien zu Reha-Zielen und Zielvereinbarungen in der medizinischen Rehabilitation wurden mit Hilfe einer kombinierten Suchstrategie identifiziert und anhand definierter Ein- und Ausschlusskriterien ausgewählt. Die Datenbasis der empirischen Arbeiten bildeten die Stichproben zweier multizentrischer Längsschnittstudien. Indikatoren der Lebensqualität wurden im Selbsturteil mit standardisierten Fragebögen zu drei (Studie A) bzw. zwei Messzeitpunkten (Studie B) erfasst. Die von den Patienten in einem Zielefragebogen frei formulierten Reha-Ziele wurden auf der Grundlage eines selbst entwickelten Kategoriensystems klassifiziert. Für die Analysen kam ein breites Spektrum qualitativer und quantitativer Methoden zum Einsatz. Ausgewiesen wurden deskriptivstatistische Kennwerte (z.B. Mittelwerte, Dispersionsmaße, Häufigkeiten), regressionsanalytisch bestimmte Modellparameter (z.B. unstandardisierte Regressionskoeffizienten, Odds Ratios, Konfidenzintervalle, erklärte Varianzanteile) inhaltsanalytisch zusammengefasste Zielangaben und weitere statistische Maßzahlen (z.B. Effektgrößen). Sofern sinnvoll wurden soziodemografische und sozialmedizinische Parameter kontrolliert und stratifizierte Analysen durchgeführt. Ergebnisse. Studie A: Die 5L-Version erwies sich gegenüber dem originären EQ-5D bei allen durchgeführten Vergleichen in geringem bis moderatem Umfang überlegen. Insgesamt konnten bei Verwendung des 5L Boden- und Deckeneffekte reduziert, das deskriptive System besser genutzt und Veränderungen im Gesundheitszustand besser abgebildet werden. Die nach Indikation getrennten Analysen ergaben keine Ergebnisunterschiede in Richtung und Interpretation, zeigten für die Gruppe der psychosomatischen Patienten allerdings geringfügiger ausgeprägte und daher weniger bedeutsame Unterschiede zwischen den beiden Fragebogenversionen. Studie B: Mit nur 20 gefundenen Arbeiten ist die empirische Datenlage zu Reha-Zielen noch sehr gering. Die identifizierten Arbeiten zeigen, dass ein einheitliches Begriffsverständnis und ein Standardverfahren zur Erhebung von Reha-Zielen bislang noch fehlen. In den berücksichtigten Arbeiten wurden Reha-Ziele überwiegend mit Zielauswahllisten erfasst. Dabei bestanden oft unterschiedliche Zielvorstellungen zwischen Patienten und Behandlern. Der in der vorliegenden Studie verwendete Zielefragebogen zur freitextlichen Erfassung von Reha-Zielen wurde von der Mehrheit der befragten Patienten und Behandler in wichtigen Punkten für praktikabel und nützlich befunden. Der offene Erhebungsansatz erwies sich für die Zielerfassung geeignet: 91% der Befragten formulierten eigene Reha-Ziele. Im Mittel wurden sieben Ziele genannt. Welche Ziele sich Patienten setzten, hing dabei mehr von der Erkrankung und dem eigenen Krankheitserleben als von personenbezogenen Merkmalen ab. Diskussion. Studie A: Da die Ergebnisse selbst in dieser vergleichsweise wenig beeinträchtigten Studienpopulation auf bessere Messeigenschaften des 5L hinwiesen, wurde die Verwendung der überarbeiteten Fragebogenversion empfohlen. Weitere Studien an anderen Patientenkollektiven sind erstrebenswert. Studie B: Reha-Ziele waren bislang selten Gegenstand empirischer Forschungsarbeiten. Nach wie vor fehlen wichtige Erkenntnisse und daraus ableitbare Empfehlungen für die Praxis. Der hier erprobte Fragebogen kann Orientierungshilfe, Gesprächsgrundlage und Ausgangspunkt für die individuelle Ausgestaltung von Zielvereinbarungen sein. Anhand der gewonnenen Ergebnisse erscheint ein flächendeckender Einsatz insbesondere im Kontext der orthopädischen und onkologischen Rehabilitation vielversprechend. Eignung, mögliche Anwendungsbereiche und Implementierungsstrategien für die Psychosomatik sind in weiterführenden Studien zu überprüfen und näher zu bestimmen.
Ausgangspunkt dieser Fall- Kontroll- Studie bildete die Frage, welche Risikofaktoren für das Kurzzeit- und Langzeit-Outcome eines frühgeborenen Kindes bedeutend sind und ob sich diese in den letzten zehn Jahren verändert hat. Hierzu wurden 372 Kinder und ihre Mütter hinsichtlich mütterlicher Erkrankungen, postnatale Anpassung, kindliche Erkrankungen und neurologisches Outcome der Kinder untersucht. Als Risikofaktoren für ein schlechtes neurologisches Follow-up wurden das Gestationsalter, eine AP, mütterliche Infektionen und die kindliche Multimorbidität nachgewiesen. Bei der Mortalität spielten neben dem Geburtsgewicht das Gestationsalter und ein niedriger arterieller Nabelschnur- pH-Wert wichtige Rollen. Weitere mütterliche Erkrankungen zeigten keinen signifikanten Einfluss auf das Outcome der Kinder 2005 zeigten sich bei einer Mortalitätsrate von 9,1% eine erhöhte kindliche Morbidität und ein reduziertes neurologisches Outcome. Im Vergleich dazu konnte 2011 bei geringerer Mortalitätsrate eine Verbesserung des kindlichen Outcomes erreicht und die Morbiditätsrate um 50% reduziert werden. Grund dafür sind moderne Therapiemöglichkeiten und verbesserte zentralisierte perinatale Versorgungsstrukturen, dennoch stellt die Behandlung von Frühgeborenen und die daraus resultierenden Probleme Neonatologen weiterhin vor schwierige Aufgaben.
Da Feuchtgebiete nicht wie reguläres Ackerland genutzt werde können, werden sie oft als Ödland betrachtet und daher für Ackerbau trockengelegt. Diese sehr einseitige Perspektive auf Feuchtgebiete übersieht die vielfältigen Ökosystemleistungen, die es Menschen und Natur zur Verfügung stellt. Einige dieser Leistungen sind das Speichern und die Reinigung von Abwasser, die Bereitstellung von Lebensmitteln und Rohmaterialien, die lokale Klimaregulierung und die Nutzung als Habitat. Viele dieser Leistungen werden von der Natur „umsonst“ bereitgestellt und haben keinen monetären Wert auf traditionellen Märkten. In China bedecken Feuchtgebiete 8% der Gesamtfläche, sind aber in einer bedrohlichen Situation, auch wenn in den letzten Jahren einige Teile erfolgreich restauriert werden konnten. In den vergangenen 50 Jahren gingen mehr als 20% der Feuchtgebiete durch Verschmutzung, Wasserableitung und -aufstauung, Nutzbarmachung, Trockenlegung und Übernutzung der Resourcen verloren. Die Wasserressourcen und Feuchtgebiete – besonders in Nord- und Nord-Ost-China sind bedroht, da sie in ariden oder semi-ariden Regionen liegen. Feuchtgebiete stellen gleichwohl wichtige Ökosystemdienstleistungen für die genannte Region zur Verfügung und tragen signifikant und in vielfältiger Weise zu lokalem Lebensunterhalt bei, z. B. durch Nahrungs- und Rohstoffbereitstellung. Ziel dieser Arbeit war es, zu einer ökonomisch-ökologischen Bewertung des Gemeinen Schilfs (Phragmites australis) am Wuliangsuhai See zu kommen, in dem Schilf in großen Mengen vorkommt und lokal relevant ist. Schilf wurde an einem Fallbeispiel in der Inneren Mongolei, China, untersucht, ein Teil des Forschungsprojektes “Sustainable Water Management and Wetland Restoration in Settlement of Arid Central Asia” war, welches in der Inneren Mongolei, China, durchgeführt wurde. Meine Arbeit beeinhaltete vielfältige Apsekte: Zuerst wurde eine detaillierte Literaturanalyse durchgeführt, um die kommerzielle Nutzung von Schilf weltweit zu untersuchen. Es konnten vielfältige Verwertungen ausgemacht werden, viele lokal und nur in kleinem Maßstab (z. B. Nahrung), einige andere innovativ und/oder noch im Experimentierstadium (z. B. Ethanol). Im Bezug auf den Wuliangsuhai See kann geschlussfolgert werden, dass nur große, “einfache” Lösungen in Frage kommen. Besonders der Einsatz als Rohstoff zur Verfeuerung und als Baumaterial scheint erfolgversprechend. Daran anschließend wurde die Biomasseproduktivität am Wuliangsuhai See mit Hilfe zweier Feldkampagnen erhoben und dann auf den gesamten See projiziert. Diese Daten waren entscheidend, da sie Basis waren, um die totale verfügbare Biomasse sowie auch den Einfluss der Schilfernte auf das Nährstoff-Budget abzuschätzen, da ein erheblicher Anteil an Nährstoffen jährlich durch die Ernte dem See entzogen wird. Nach der Bestimmung der verfügbaren Schilfressourcen wurde deren Verwendung durch qualitative Interviews untersucht und mit dem „Netchain Approach“ dargestellt. Die verschiedenen Interessengruppen, die in das Schilfgeschäft involviert sind, sowie deren Einkommen wurden skizziert. Es wurde deutlich, dass die Verwertung zur Papierproduktionen aus einer Vielzahl von Gründen kaum profitabel ist. Basierend auf dieser Erkenntnis wurden vier verschiedene Szenarien für eine innovative Schilfenergienutzung am Wuliangsuhai See analysiert und bewertet. Die Schilfenergienutzung ist unter bestimmten Voraussetzungen profitabel, aber nur schwer wettbewerbsfähig gegenüber günstiger und lokal verfügbarer Kohle. Abschließend wurde der Wuliangsuhai See in einen umfassenderen Ausblick eingeordnet, welche auch das Bewässerungssystem stromaufwärts miteinschloss. Vier Szenarien beleuchteten, wie heutige Entscheidungen die Zukunft des Sees beeinflussen. Diese Arbeit präsentiert die folgenden Haupteinsichten und Empfehlungen für das Management des Wuliangsuhai Sees: 1. Ein übergreifendes Konzept für den Wuliangsuhai See ist nötig, welches auch das gesamte Hetao Bewässerungsgebiet miteinbezieht. 2. Der See ist in dieser sehr trockenen Gegend einzigartig und sollte nicht nur für die Bereitstellung von Marktgütern, sondern auch für „Nicht-Markt-Leistungen“, wie die Abwasserreinigung, beachtet werden. 3. Die Restorationsleistung der Schilfernte konnte in dieser Publikation gezeigt werden und sollte bei zukünftigen Managemententscheidungen berücksichtigt werden. 4. Die lokale Schilfökonomie wird von verschiedenen Seiten herausgefordert. Dennoch scheint auch die lokale Schilfenergienutzung kaum profitabel. 5. Aufgrund der hohen Relevanz der Schilfökonomie für die lokale Ökonomie und Ökologie sollte die Regierung die Seeverwaltung unterstützen. Zusammenfassend konnten die vielfältigen sozialen, ökologischen und ökonomischen Werte von Schilf am Wuliangsuhai See aufgezeigt werden. Da nur geringe Informationen vorhanden waren, stellt dies den ersten umfassenden Überblick dar und soll Entscheidungsträgern ermöglichen, auf diesen Informationen basierend Entscheidungen für die Zukunft des Sees zu treffen.
2011 waren 785.800 Berufskraftfahrer in der Bundesrepublik Deutschland beschäftigt, Tendenz steigend. Bei diesem Berufsbild wird von einer hohen gesundheitlichen Belastung ausgegangen. Zur Beantwortung wurde im Zeitraum Mai 2011 bis Juni 2012 eine bundesweite Fragebogenuntersuchung bei LKW-Fahrern durchgeführt. Nach einer Datenbereinigung konnten 308 Fragebögen in die Untersuchung inkludiert werden. Das durchschnittliche Alter der Befragten beträgt 46,6 Jahre. Etwa 3/4 aller Fahrer arbeiten wöchentlich mehr als 40 Stunden, wobei nur 50,7% eine abgeschlossene Ausbildung als Berufskraftfahrer aufweisen. Weiterhin besteht eine ausgeprägte Zusatzbelastung durch berufsassoziierte Aufgaben, vor allem körperlich anstrengende Be- und Entladetätigkeiten. Der mittlere Body Mass Index (BMI) stellte sich mit 26,6kg/qm deutlich erhöht dar. Jene Fahrer mit erhöhtem BMI haben jährlich signifikant mehr Tage der Arbeitsunfähigkeit. Hinsichtlich der spezifischen Gesundheitsstörungen und Erkrankungen entstammen die meisten dem orthopädisch-unfallchirurgischen Formenkreis. Besonders Langstreckenfahrer (>150km) zeigen gehäuft Gelenk- und Rückenbeschwerden. Diese Gesundheitsprobleme sind mit einem erhöhten BMI und vermehrten Arbeitsunfähigkeitstagen pro Jahr assoziiert. Erstaunlich ist, dass lediglich etwa die Hälfte der Berufskraftfahrer eine Behandlung in Anspruch nimmt. Die mobile Tätigkeit als LKW-Fahrer wirkt sich bei nahezu allen Krankheitsbildern negativ auf Diagnostik und Therapie aus. Die bekanntesten Angebote zur Gesundheitsförderung sind DocStop e.V., Ernährungsangebote und Fernfahrerstammtische. V.a. Physiotherapie, Krankengymnastik und Massagen stellen Angebote dar, für welche die Fahrer auch aus eigener Tasche zahlen würden, sofern diese Angebote für sie verfügbar wären.
Es konnte gezeigt werden, dass es sich bei LKW-Fahrern um eine Berufsgruppe handelt, die besonderen gesundheitlichen Risiken ausgesetzt, allerdings einer medizinischen Versorgung nur schwer zugänglich ist. Das Ursachenprofil ist multifaktoriell. Bestehende Programme für andere Berufsgruppen können nicht ohne weiteres übertragen werden. Vielmehr müssen eigene Programme entwickelt und gefördert werden. Hierfür wird es erforderlich sein, den Faktor Mensch und seine Bedeutung für Wirtschaftlichkeit, Produktivität und Wertschöpfung zu erkennen.
Von den bisher beschriebenen atypischen Pestiviren ist das Bungowannah-Virus das genetisch und antigenetisch am weitesten von den klassischen Pestiviren entfernte Virus-Isolat. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde das N-terminale Protease-Protein Npro des Bungowannah-Virus analysiert und charakterisiert. Es konnte die volle funktionelle Kompatibilität des Bungowannah-Virus-Npro in einem BVDV-1-Hintergrund (vCP7_Npro-Bungo) demonstriert werden. Trotz einer sehr geringen Aminosäuresequenzidentität von Bungowannah-Virus-Npro und CP7-Npro zeigten das parentale BVDV-1 CP7 sowie das neu generierte Virus vCP7_Npro-Bungo ein vergleichbares Replikationsverhalten in bovinen Zellen. Es konnte außerdem nachgewiesen werden, dass das Bungowannah-Virus-Npro die Funktionen des CP7-Npro als Autoprotease, aber auch als Interferon-Antagonist, vollständig übernehmen kann und sich demnach trotz der großen Sequenzunterschiede nicht von den pestiviralen Npro-Proteinen der klassischen Spezies innerhalb des Genus unterscheidet. Im zweiten Teil der Arbeit wurde der Zelltropismus des Bungowannah-Virus analysiert. Vergleichende Studien erfolgten mit ausgewählten klassischen (BVDV-1, BVDV-2) und atypischen Pestiviren (HoBi-Virus, Giraffe-Virus und Pronghorn Antilope-Virus). Dabei zeigte das Bungowannah-Virus den breitesten Zelltropismus und war im Gegensatz zu den anderen Pestiviren in der Lage, Primaten-, Fledermaus-, Human- und Mauszellen zu infizieren und dort zu replizieren. Um die Bedeutung der Virushülle für den außergewöhnlichen in vitro-Zelltropismus des Bungowannah-Virus zu untersuchen, wurde mittels heterologer Komplementierung ein chimäres rekombinantes Virus generiert, in dem die BVDV-Strukturproteine (C, Erns, E1 und E2) durch die des Bungowannah-Virus substituiert wurden (vCP7_C-E2-Bungo). Mit Hilfe der Chimäre konnte demonstriert werden, dass die Virushülle des Bungowannah-Virus allein nicht ausreicht, um den erweiterten Zelltropismus auf BVDV zu übertragen. Einzig das Bungowannah-Virus war in der Lage, effizient in Affen-, Fledermaus- und Humanzellen zu replizieren. In einigen Zelllinien (Zellen der Westlichen Grünen Meerkatze, Human- und Fledermauszellen) ist daher nicht die Virushülle allein, sondern vielmehr das Zusammenspiel des Replikationskomplexes mit den Strukturproteinen entscheidend. Die Empfänglichkeit von Fledermauszellen für das Bungowannah-Virus und die darüber hinaus erreichten hohen Virustiter in diesen Kulturen werfen die Frage nach einem möglichen Ursprung des Bungowannah-Virus in der Ordnung Chiroptera auf. Möglicherweise kam es zu einer Spill-over-Infektion und schnellen Anpassung des Erregers an Vertreter der Ordnung Artiodactyla. Da bislang keine monoklonalen Antikörper zum Nachweis von Bungowannah-Virus-Proteinen existierten, wurden am FLI neu etablierte monoklonale Antikörper auf ihre Proteinspezifität untersucht. Die Charakterisierung dieser Bungowannah-Virus-spezifischen monoklonalen Antikörper unter der Verwendung verschiedener chimärer Pestiviren erlaubte die Identifizierung von 18 Bungowannah-Virus-Erns- und einem Bungowannah-Virus-E2-spezifischen monoklonalen Antikörper. Diese sind wichtige Werkzeuge für zukünftige wissenschaftliche Untersuchungen und für die Etablierung einer einfachen und effizienten Bungowannah-Virus-Diagnostik, welche bei einem erneuten Ausbruch des Virus in australischen Schweinehaltungen oder in anderen Regionen der Welt von großer Bedeutung sein kann.
Als Teil der TRP-Ionenkanalfamilie handelt es sich bei dem TRPV4 um einen nicht selektiven Kationenkanal mit einer höheren Spezifität gegenüber Kalziumionen im Ver-gleich zu anderen Kationen. Dieser Kanal ist bereits in einer Vielzahl von Geweben mit unterschiedlichen Funktionen beschrieben worden, über seine genaue Funktion in der quergestreiften Muskulatur ist jedoch bisher wenig bekannt. Untersuchungen an Dystrophin-defizienten-Mausmuskelfasern – einem Modell für die Muskeldystrophie vom Typ Duchenne – zeigten einen erhöhten intrazellulären Kalzi-umgehalt auf, der für die pathogenetischen Veränderungen wie Muskelzellnekrosen und verstärkter Fibrosierung im Rahmen dieser Erkrankung verantwortlich gemacht wird. Durch seine hohe Ionenselektivität und dadurch bedingte Einflussnahme auf die Kalzi-umhomöostase ist eine Beteiligung des TRPV4 in diesem Zusammenhang denkbar. Pritshow et. al. konnten zudem zeigen, dass der TRPV4 Kanal in quergestreifter Musku-latur eines Wildtyp-Mausmodells unter gezielter Stimulation positiven Einfluss auf die maximale Kraftentwicklung und Ermüdungserscheinungen nimmt. Auf Basis dieser Erkenntnisse sind in der vorliegenden Arbeit elektrophysiologische Untersuchungen des TRPV4 Kanals mit den spezifischen Kanalaktivatoren 4α-PDD und GSK1016790A an isolierten TRPV4 Wildtyp-und Knockout-Skelettmuskelfasern der Maus durchgeführt worden. Untersuchungsgegenstand waren dabei mittels Kalium-chlorid induzierte Kalziumtransienten, die sich unter dem Einfluss der TRPV4 Kanalak-tivität veränderten. Die Ergebnisse zeigten, dass 4α-PDD in Wildtyp-Skelettmuskelfasern zu einer höheren Offenheitswahrscheinlichkeit des TRPV4 und damit auch zu einem vermehrten Ein-strom an Kalziumionen, erkennbar am langsameren Abklingen des Transienten, führt. Im Gegensatz dazu führte die Stimulation mit 4α-PDD in TRPV4 Knockout-Skelettmuskelfasern zu einem schnelleren Abklingen des Transienten im Vergleich zur Kontrolle – ein Effekt, der bis dato in der Literatur nicht erklärt werden kann. Des Wei-teren erreichten die induzierten Kalziumtransienten schneller das Maximum, Grund hierfür könnte eine mögliche Gegenregulation anderer TRP-Kanäle sein. Die Anwendung des selektiven TRPV4 Kanalaktivators GSK1016790A ergab keine signifikanten Veränderungen im Vergleich zur unstimulierten Situation. Da es bisher keine Daten zur Verwendung von GSK1016790A im Zusammenhang mit Skelettmus-kelfasern gibt, die zum Vergleich herangezogen werden konnten, sind Aussage-und Interpretationsmöglichkeiten bezüglich Validität und Reliabilität begrenzt. Die Einflussnahme des TRPV4 auf die gemessenen Kalziumtransienten und der dadurch erzielten Modulation der Kalziumhomöostase in isolierten Skelettmuskelfasern ist durch die Ergebnisse belegt. Welche Interventionsmöglichkeiten sich damit bezüglich der Duchenne Muskeldystrophie ergeben, sollte Gegenstand weiterer Untersuchungen sein.
Kognition bei Motoneuronerkrankungen – Evidenz aus Neuropsychologie und struktureller Bildgebung
(2015)
HINTERGRUND/ZIEL: In den letzten Jahrzehnten hat sich die Sichtweise auf Motoneuronerkrankungen (MNDs) von einer rein motorischen Systemdegeneration hin zu einer Multi-System-Erkrankung grundsätzlich gewandelt, so dass auch nicht-motorische Symptome in den Fokus treten. Inzwischen ist unbestritten, dass ein relevanter Anteil der Patienten Kognitions-, Verhaltens- und affektive Störungen aufweist (Goldstein et al. 2013). Entsprechend dazu finden sich auf hirnstruktureller Ebene neben einer Schädigung des motorischen Systems Hinweise auf beeinträchtigte extra-motorische Areale (Chiò et al. 2014). Eine Stratifizierung nach Kognition und die Untersuchung von Zusammenhängen zwischen Kognitions-/Verhaltensstörungen und strukturellen oder funktionellen zerebralen Eigenschaften erfolgten aber kaum. Das Ziel der Arbeit war eine mehrdimensionale Charakteristik (Neuropsychologie, strukturelle Bildgebung) der Kognition und des Verhaltens bei MNDs am Beispiel der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) und der Spinobulbären Muskelatrophie, Typ Kennedy (SBMA). METHODEN: In Rostock und Magdeburg wurden insgesamt 150 ALS-Patienten sowie 100 gesunde Kontrollpersonen konsekutiv rekrutiert und mehrzeitig untersucht. In Rostock wurden zusätzlich 20 Patienten mit SBMA und 20 gesunde Kontrollpersonen untersucht. Es wurden umfangreiche neuropsychologische Testbatterien entwickelt, im speziellen bei der ALS an die motorischen Beeinträchtigungen adaptiert. Zudem wurden bestehende Kriterien zur kognitiven Kategorisierung von ALS-Patienten weiterentwickelt. Die Analyse-Ebenen enthielten sowohl Gruppenvergleiche von Testvariablen zwischen Patienten und gesunden Probanden bzw. zwischen Subgruppen von Patienten als auch jeweils eine kognitive Kategorisierung im Hinblick auf die klinische Relevanz der Kognitions- und Verhaltensstörungen. Die strukturelle Bildgebung (hochauflösende Kraniale Magnetresonanztomographie, 3-Tesla MRT) erfasste die kortikale Atrophie mittels der Analyse der „Kortikalen Dicke“ sowie Diffusionsgewichteter Bildgebung (DTI). Komplementär zur Neuropsychologie erfolgten Gruppenvergleiche sowie Korrelationsanalysen zwischen kognitiven/ Verhaltensparametern und zerebralen Strukturen. ERGEBNISSE: Auf neuropsychologischer Ebene wurde bei unterschiedlicher Quantität (SBMA: marginal; ALS: relevant) ein qualitativ ähnliches Störungsmuster mit prominenten Beeinträchtigungen exekutiver Funktionen abgebildet. Bei 20 % kognitiv beeinträchtigter ALS-Patienten lag der Störungsschwerpunkt auf basalen exekutiven Regulationsprozessen bei erhaltenen komplex-regulatorischen exekutiven Vorgängen, was die in der klinischen Beobachtung oft erhaltene Alltagskompetenz der Patienten erklärt (Kasper E et al. 2015). Adaptierte Klassifikationskriterien bzgl. der Kognition, weg von der Bewertung von Einzeltests hin zur Interpretation auf Funktionsebene, reduzierten zudem die Rate an falsch positiv als kognitiv beeinträchtigt eingestuften gesunden Kontrollpersonen. Die kognitiven Beeinträchtigungen bei SBMA-Patienten lagen auf subklinischem Niveau (Kasper E et al. 2014). Korrespondierend dazu zeigten ALS-Patienten eine weitreichende Beeinträchtigung extra-motorischer Areale im Vergleich zu Gesunden. Zwischen ALS-Patienten mit und ohne kognitive Beeinträchtigung wurde zudem erstmals eine hirnstrukturelle Diskrimination möglich (Kasper E et al. 2014). Vergleiche zwischen verschiedenen Subgruppen ergaben überlappende fronto-temporale Differenz-Profile grauer Substanz oder Assoziationsfasern der weißen Substanz. Insbesondere die Überlappung des Schädigungsmusters sowohl zwischen kognitiv unbeeinträchtigten, kognitiv beeinträchtigten ALS-Patienten und ALS-FTLD Patienten unterstützt die Koinzidenz der ALS mit der Fronto-temporalen Lobärdegeneration (FTLD) (Schuster C, Kasper E et al. 2014). Hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen neurokognitiven Variablen repliziert das insgesamt konsistente Muster zwischen Exekutivfunktionen und weißer Substanz vorherige Einzelbefunde an einer repräsentativen Kohorte. Bei SBMA fanden sich nur marginale strukturelle zerebrale Veränderungen gegenüber Gesunden, was mit den geringen kognitiven Beeinträchtigungen korrespondierte. SCHLUSSFOLGERUNG/ AUSBLICK: Die Studienergebnisse an sehr großen Kohorten untermauern den Multi-System-Charakter der MNDs, konnten klare kognitive Profile identifizieren und eine hirnstrukturelle Charakterisierung vornehmen. Der exzellent charakterisierte Ausgangsstatus bietet die Basis, um in longitudinalen Untersuchungen Verläufe zu analysieren und prognostische Marker zu identifizieren.
Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine Herzmuskelerkrankung, die durch eine Einschränkung der kardialen Funktion bei gleichzeitiger Erweiterung eines (zumeist des linken) oder beider Ventrikel charakterisiert ist. Der Krankheit können verschiedene Ursachen zugrunde liegen. Störungen in der humoralen Immunität, mit der Bildung von Autoantikörpern, stehen im Zusammenhang mit der Entwicklung der DCM. Es konnten bereits verschiedenste kardiale Autoantikörper im Plasma von DCM Patienten nachgewiesen werden. Diese Autoantikörper können mit ihrem Fab-Teil an das Antigen binden und gleichzeitig, so wird angenommen, mit ihrem Fc-Teil den FcγRII, dessen Expression auf Rattenkardiomyozyten gezeigt wurde, quervernetzen, wodurch es zur Induktion eines negativ inotropen Effektes kommt. In der vorliegenden Arbeit wurde die Interaktion von FcγRII-Antikörpern mit Rattenkardiomyozyten untersucht und wie sich diese auf die mechano-dynamischen Eigenschaften der Zellen auswirkt. Im ersten Schritt wurde mit Hilfe der Quarz-Kristall-Mikrowaage mit Dissipationsaufzeichnung (QCM-D) untersucht, ob anti-FcγRII-Antikörper an isolierte Kardiomyozyten von Ratten binden. Zunächst wurden Bindungsstudien mit dem zu untersuchenden anti-FcγRII-Antikörper und transfizierten humanen embryonalen Nierenzellen durchgeführt, die den FcγRII in hoher Zelldichte auf der Zelloberfläche exprimieren. Nach erfolgreicher Etablierung des Assays konnte im Anschluss gezeigt werden, dass die anti-FcγRII-Antikörper auch an Rattenkardiomyozyten binden. Dies weist darauf hin, dass Kardiomyozyten möglicherweise den FcγRII auf ihrer Zelloberfläche exprimieren, wie bereits 2007 von Staudt et al. beschrieben wurde. In einem zweiten Ansatz, wurde die Mechanodynamik (Steifheit und Schlagfrequenz) von Kardiomyozyten in Gegenwart von anti-FcγRII-Antikörpern mittels des Rasterkraftmikroskops (AFM) untersucht. Die Inkubation von Rattenkardiomyozyten mit anti-FcγRII-Antikörpern führte zu einer signifikanten Versteifung der Zellen. Zudem zeigte sich, dass die anti-FcγRII-Antikörper nach der Blockierung der spezifischen Bindung an Kardiomyozyten durch Kontroll-IgG keinen Einfluss mehr auf die Zellversteifung haben. Eine biologisch relevante Änderung in der Schlagfrequenz konnte jedoch nach Inkubation der Kardiomyozyten mit den anti-FcγRII-Antikörpern nicht nachgewiesen werden. In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals mittels QCM-D nachgewiesen werden, dass anti-FcγRII-Antikörper möglicherweise über eigenständige Rezeptoren an Kardiomyozyten binden. Die Bindung dieser Antikörper führt zu einer Zunahme der Zellsteifigkeit isolierter Kardiomyozyten. Dieser Befund könnte auf einen neuen pathophysiologisch relevanten Wirkungsmechanismus kardialer Autoantikörper hinweisen, der für die Pathogenese der DCM von Bedeutung ist.
Ziel der vorliegenden Studie war es, einige in der jüngeren Literatur diskutierte ätiopathogenetische Ansätze zur Bruxismusentstehung so- wie mögliche Assoziationen mit craniomandibulären Beschwerden an einem Patientenkollektiv aus der zahnärztlichen Praxis zu untersuchen. In der vorliegenden Fall-Kontroll-Studie wurden 42 Patienten (m/w = 12/30; MW 44 Jahre) untersucht, die mit dem Wunsch einer Behandlung von Bruxismus- symptomen ins ZZMK der Universitätsmedizin Greifswald kamen. Die Kontroll- gruppe bildeten Fünfundzwanzig beschwerdefreie Probanden (m/w=13/12; MW 32 Jahre). Der diagnostische Teil der Studie gliederte sich in drei Abschnitte: Den ersten Teil bildeten Fragebögen für Eigenangaben zum Bruxismus, chronischem Stress (TICS), Belastungen im Alltag (KFB), chronischen Schmerzen (RDC/TMD-Achse II) und Schlafqualität (DGZS-Schlafanamnesebogen), der zweite Teil umfasste die klinische Funktionsanalyse nach internationalen Richt- linien der RDC/TMD sowie die Bestimmung des mittleren Abrasionsgrades der Frontzähne nach Hugoson und den dritten Teil bildete die apparative Diagnostik durch ambulante Elektromyographiegeräte (BiteStrip, up2dent) sowie schlaf- medizinische Polygraphiegeräte (ApneaLink, Resmed). Die Auswertung der erhobenen Daten erfolgte durch Korrelationsanalysen, Chi- Quadrat-Tests und multivariate Modelle. Die Fall- und die Kontrollgruppe unterschieden sich nicht signifikant in der Ge- schlechterverteilung (p=0,057), aber im Alter (p<0,01). Die Patienten wiesen eine signifikant höhere Masseteraktivität (p<0,01) und einen höheren Apnoe- Hypopnoe-Index (p<0,01) gegenüber der Kontrollgruppe auf. Die Prävalenz für craniomandibuläre Beschwerden lag bei Patienten mit erhöhter Kaumuskelaktivität bei 46,4 % (N=13). Sie war damit nur tendenziell höher als bei Patien- ten mit leichtem Bruxismus (p=0,074). Auch zeigte die Verteilung myogener Schmerzen keine signifikante Abhängigkeit von der Muskelaktivität (p=0,451). Die Masseteraktivität selbst scheint einer Altersabhängigkeit zu unterliegen (p=0,007; OR1,1). Nur bei der Fallgruppe wurden dysfunktionale chronische Schmerzen dritten Grades gefunden. Die Untersuchung ergab, dass chronischer Stress anscheinend die Masseterak- tivität und in Folge die Entstehung myogener Schmerzen begünstigen kann. Ein hoher Summenwert im TICS-Fragebogen korrelierte signifikant mit der Bruxis- musintensität (p=0,045). Darüber hinaus gab es hochsignifikante Zusammen- hänge mit den Variablen „myofasziale Schmerzen“ (p=0,001), „Arthralgie“ (p=0,004), „chronische Schmerzen“ (p=0,003) sowie positiven Befunden bei der Muskelpalpation (p=0,013). Ferner korrelierte die Eigenangabe „Wach- Bruxismus“ mit morgendlicher Steifheit und Schmerzen im Kiefergelenk (p=0,029), was auch durch die Berechnung multivariater Modelle mit gemesse- ner Masseteraktivität bestätigt wurde (p=0,009; OR 23,8). Ebenso steigt die Wahrscheinlichkeit für morgendliche Kopfschmerzen mit der Bruxismusintensi- tät (p=0,01; OR 20,9). Die Selbstangabe, ob im Schlaf mit den Zähnen gepresst oder geknirscht wird, scheint verlässlich zu sein. Bei 85 % der befragten Patienten (N=17) mit mittel- schwerem und schwerem Bruxismus korrelierte die Selbstangabe mit der ge- messenen Muskelaktivität (p=0,047). Etwas geringer fiel die Korrelation mit 79,3 % (N=23) auf Gruppenniveau aus (p=0,029). Keine Korrelation zeigte sich hingegen zwischen elektromyographisch gemessener Muskelaktivität und dem mittleren Abrasionsgrad der Frontzähne (p=0,071). Im Gruppenvergleich war das Risiko für schlafbezogene Atmungsstörungen in der Fallgruppe deutlich höher. Sowohl der AHI als auch der RI für Atmungs- störungen waren in dieser Gruppe signifikant höher als in der Kontrollgruppe (p=0,001). Bei acht Patienten wurden deutlich therapierelevante AHI-Werte gefunden. Eine Korrelationsanalyse der Variablen „AHI“ und „Masseteraktivität“ ergab ein nahezu reziprokes Ergebnis. Mit steigendem Risiko für Atmungs- störungen sank im Gegenzug die Masseteraktivität (p=0,001). Erwartungs- gemäß war sowohl das selbst berichtete als auch das gemessene Schnarchensignifikant mit hohen AHI-Werten und damit mit schlafbezogenen Atmungs- störungen assoziiert. Die Eigenangabe, im Schlaf zu schnarchen, korrelierte außerdem signifikant mit einem hohen BMI (p=0,009). Ein hoher AHI und geringe Masseteraktivität korrelierte weiterhin signifikant mit hohem Alter (p<0,001), männlichem Geschlecht (p<0,001) und einem hohen BMI (p<0,001). Ein hoher BMI beeinflusst anscheinend außerdem negativ die Erholsamkeit des Schlafs (p=0,03). Auch das Risiko für morgendliche Kopfschmerzen scheint mit einem hohen BMI assoziiert zu sein (p=0,02). Interessanterweise war die chronische Stressbelastung negativ mit der BMI-Höhe assoziiert (p=0,03).
In vorrausgegangen Studien konnte gezeigt werden, dass neonatale Sympathektomie bei SHR eine Senkung des arteriellen Mitteldrucks hervorruft. Es zeigte sich bei renalen Widerstandsgefäßen sympathektomierter SHR eine gesteigerte Noradrenalin-Sensitivität und eine vermehrte Vasokonstriktion nach spezifischer L-Typ-Ca2+-Kanalaktivierung. Die Mechanismen der Noradrenalin-Supersensitivität nach neonataler Sympathektomie sind Gegenstand der vorliegenden Arbeit. Ziel der durchgeführten Experimente war es, mögliche Veränderungen nach neonataler Sympathektomie in renalen und mesenterialen Widerstandsgefäßen zu charakterisieren und dabei auf eine Abhängigkeit vom Gefäßbett und Geschlecht zu untersuchen. Es wurden normotensive Wistar-Ratten verwendet, welche per Guanethidin-Injektionen und bilateralen Entfernung des Nebennierenmarks sympathisch denerviert worden und schein-sympathektomierte Kontrollen. Im Alter von 11-14 Wochen erfolgte die myographische Untersuchung der proximalen Widerstandsarterien von Niere und Mesenterium. Dafür wurden die distalen Interlobararterien der Niere und die 3. Generation von Aufzweigungen der Arteria mesenterica superior beider Geschlechter verwendet. Zusätzlich wurden diese Gefäße per real-time PCR auf die Expression verschiedener Gene untersucht. Die entnommenen isolierten Segmente der renalen und mesenterialen Widerstandsgefäße wurden zunächst hinsichtlich ihres Kontraktionsverhaltens myographisch untersucht. Dafür erstellten wir kumulative Konzentrations-Wirkungs-Kurven unter Gabe von Noradrenalin. Es zeigte sich bei renalen und mesenterialen Arterien der sympathektomierten Tiere eine signifikante Linksverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurve als Ausdruck einer gesteigerten Sensitivität der Gefäße auf Noradrenalin nach neonataler Sympathektomie. In einem zweiten myographischen Experiment untersuchten wir die Veränderungen der Gefäßantwort auf kumulative Stimulation mittels Noradrenalin unter L-Typ-Ca2+-Hemmung mittels Nifedipin. In diesem Experiment zeigte sich bei den renalen Arterien der sympathektomierten Tiere eine Rechtsverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurven. Dieser Effekt war an den mesenterialen Arterien nicht nachzuweisen. Im dritten Experiment untersuchten wir die Gefäße auf ihr Kontraktionsverhalten nach selektiver L-Typ-Ca2+-Aktivierung mittels S-(-)-BayK8644. Wir konnten dabei bei den renalen, aber nicht in den mesenterialen Arterien eine signifikante Vasokonstriktion bei den sympathektomierten Tieren nachweisen. Zur weiteren Untersuchung der Mechanismen, die zu dieser Noradrenalin-Supersensitivität führen, wurden im letzten Experiment Konzentrations-Wirkungs-Kurven für Noradrenalin unter ROCK-Inhibition mittels Y27632 erstellt. Es zeigte sich bei den renalen Arterien der sympathektomierten Gruppe eine signifikante Rechtsverschiebung der NA Konzentrations-Wirkungs-Kurven durch die Inhibition der ROCK. Dieser Effekt konnte für die mesenterialen Arterien nicht nachgewiesen werden. In den beschriebenen myographischen Experimenten ließen sich keine geschlechtsspezifische Unterschiede feststellen. Die renalen und mesenterialen Gefäße wurden anschließend noch in einer real-time PCR auf die Expression der ROCK-I, ROCK-II und der Cav1.2-Kanäle hin untersucht und auf die Haushaltsgene β-Actin und PBGD normiert. Es zeigte sich in der Gruppe der weiblichen sympathektomierten Tiere eine signifikant gesteigerte Expression der Cav1.2-Kanäle in den untersuchten Nierenarterien. In der Gruppe der männlich-sympathektomierten und den Mesenterialarterien beider Geschlechter zeigten sich keine Veränderungen in der Expression der ROCK oder der Cav1.2-Kanäle. Aus den Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass neonatale Sympathektomie bei normotensiven Ratten zu einer gesteigerten Noradrenalin-Sensitivität der glatten Muskelzellen von renalen und mesenterialen Widerstandsarterien führt. Diese Noradrenalin-Supersensitivität zeigt eine Abhängigkeit vom Gefäßbett. In den renalen Arterien der sympathektomierten Tiere ließ sich eine gesteigerte Abhängigkeit der Noradrenalin-induzierten Vasokonstriktion von der ROCK und der Funktion der Cav1.2-Kanäle nachweisen. Hinweise auf geschlechtsspezifische Unterschiede nach neonataler Sympathektomie zeigten sich in der Expression der Cav1.2-Kanäle, welche in der Gruppe der weiblich sympathektomierten Tiere gesteigert waren.
Evolutionäre Morphologie ist nie nur beschreibend, sondern versucht morphologische Vielfalt immer auch zu erklären. Spermien im Allgemeinen und Spinnenspermien im Besonderen sind für ihre enorme morphologische Vielfalt bekannt. Spinnenspermien werden eingerollt und von einer Sekrethülle umschlossen übertragen. Außerdem werden Spinnenspermien sowohl als individuelle Spermien, aber auch als Spermienkonjugate übertragen. Synspermien, wo mehrere Spermien vollständig Sicherung am Ende der Spermiogenese sind charakteristisch für eine bestimmte Spinn Taxon, der sogenannten Synspermiata. Die vorliegende Arbeit fokussiert auf die evolutionäre Morphologie der Spermien der Dysderoidea, einem gut definierten Taxon innerhalb der Synspermiata. Das Taxon Dysderoidea besteht aus vier Familien, den Segestriidae, Dysderidae, Orsolobidae und Oonopidae. Die kleine Familie der Caponiidae ist die vermutete Schwestergruppe der Dysdeoidea. Interessanterweise werden Spermienkonjugate bestimmter Arten der Orsolobidae und Oonopidae, sowie eines Vertreters der Caponiidae, nicht von einer Sekrethülle umgeben. Die Funktion der Sekrethülle ist bislang noch nicht klar. Jedoch muss die Sekrethülle vor der Aktivierung der Spermien innerhalb des weiblichen Genitalsystems zunächst wieder entfernt werden. Dieser Prozess wird vermutlich vom Weibchen gesteuert und kann dem Weibchen unter anderem die gezielte Wahl der zu aktivierenden Spermien ermöglichen. Die nicht von einer Sekrethülle umschlossenen Spermienkonjugate könnten daher eine hoch spezialisierte männliche Paarungsstrategie darstellen, um den Einfluss des Weibchens und damit der gezielten postkopulatorischen Weibchenwahl zu umgehen. Innerhalb der Dysderoidea ist die morphologische Diversität der Spermien der Oonopidae besonders hoch. Hier werden in bestimmten Arten z.B. aflagellate Spermien, oder nicht eingerollte Spermien übertragen. Die Anzahl der fusionieren Spermien, sowie die Größe und Form der Spermienkonjugate ist innerhalb der Dysderoidea sehr variabel. Basierend auf der traditionell angewandten, zweidimensionalen (2D) Mikroskopie allein wird eine detaillierte Analyse der oftmals enorm komplexen Spermienkonjugate jedoch oft erschwert. Für das Verständnis von (ultra)struktureller Komplexität sind dreidimensionale (3D) Rekonstruktionen oftmals besonders hilfreich. Doch dies unweigerlich erfordert Serienbilder, die durch verschiedene Methoden erreicht werden können. Traditionell werden diese seriellen Bilder durch serielle Ultradünnschnittmikrotomie, gefolgt von der Analyse mittels Transmissionselektronenmikroskopie (ssTEM), erstellt. Allerdings ist ssTEM höchst anspruchsvoll, zeitaufwendig und sehr anfällig für Artefakte, wie zB der Verlust von Einzelschnittbildern, oder Bildverzerrungen. Neuere Methoden, wie Serial-Block-Face Rasterelektronenmikroskopie (SBFSEM) überwinden diese Einschränkungen, aber die Bildqualität, und das Signal-zu-Rausch-Verhältnis sind stark abhängig von den vorausgehenden Fixier- und Kontrastiereigenschaften. Spinnenspermien sind hoch komplex und daher besonders nützlich, um die Anwendbarkeit der SBFSEM mit der traditionellen ssTEM zu vergleichen. Obwohl SBFSEM in hochwertigen Bilddaten des somatischen Gewebes resultierte, konnten aufgrund der hohen Elektronendichten bestimmter Spermienzellkomponenten keine detaillierten Analysen der Spinnenspermien erfolgen. Somit bleibt ssTEM bislang die einzig Methode für die Generierung der seriellen Schnittbilder für die Rekonstruktion der Spinnenspermien. Serienschnitte und 3D Rekonstruktionen im Allgemeinen sind nicht nur sinnvoll um ultrastrukturelle Details zu visualisieren, sondern auch für das allgemeine Verständnis von komplexen Strukturen besonders hilfreich. Nichtsdestotrotz gehen Informationen über die natürliche Kohärenz durch den Schneidprozess in der Regel verloren. Non-destruktive Methoden, wie die Röntgenstrahlen Mikrocomputertomografie (Mikro-CT) überwinden diese Beschränkungen und haben sich als ein wertvolles Werkzeug für das Verständnis und die Visualisierung inneren Anatomie einer Vielzahl von Taxa, einschließlich Arthropoden, erwiesen. Dennoch ist nur wenig über die Anwendbarkeit dieses Verfahrens zur Analyse von Weichgewebe bekannt. Um das Potential und auch die Grenzen dieses Verfahrens zu analysieren wurden daher wurden die männlichen Kopulationsorgane von Spinnen, die Pedipalpen, sowie die Anatomie des Gehirns von drei Vertretern der Hexapoda analysiert, und mit den Ergebnissen vorangegangener histologischer und immunhistochemischer Untersuchungen vergleichen. Basierend auf diesen Daten wurde ein Protokoll für die Mikro-CT Analyse von Weichgewebe entwickelt und evaluiert
In der vorliegenden Arbeit wurden die Wechselwirkungen zwischen den reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und den Lipiden, die das Grundgerüst der Zellmembran bilden, sowie die daraus resultierenden chemischen und physikalischen Veränderungen der Membran untersucht. Außerdem wurde der Schutz einer Modellmembran durch Adsorption eines Polymers untersucht. Da natürliche Zellmembrane hoch komplexe Systeme sind, in und an denen chemische und strukturelle Prozesse häufig gleichzeitig ablaufen, wurden Lipidmonoschichten und Liposomen als Modellmembranen für die Untersuchungen gewählt. Die Radikale wurden mithilfe der Fenton-Reaktion erzeugt. Um ein vollständiges Bild des Radikalangriffs auf Modellmembrane zu erhalten, war es notwendig verschiedene Untersuchungsmethoden zu verwenden. Die Lipidmonoschichten und deren Phasenumwandlungen wurden vor und nach dem Radikalangriff mithilfe des Langmuir-Troges und den damit aufgenommenen Isothermen untersucht. Die Fluoreszenz- und die Brewsterwinkel-Mikroskopie wurde genutzt, um die Veränderungen des Phasenübergangs und somit die Veränderungen der Form und des Wachstums von Lipid-Domänen (flüssig-kondensierten Phase) durch den Radikalangriff zu beobachten. Die laterale periodische Struktur und das vertikale Elektronendichteprofil der Lipidmonoschicht wurden mit der Röntgendiffraktion und Röntgenreflexion vor und nach dem Radikalangriff untersucht. Mit der Infrarot-Reflexion-Absorption Spektroskopie (IRRAS) können Aussagen über die chemische Veränderungen der Lipide nach dem Radikalangriff getroffen werden. Die Liposomen wurden mit Differenzkalorimetrie untersucht, um die Verschiebung der Phasenübergangstemperatur durch den Radikalangriff zu beobachten. Der Radikalangriff auf Liposomen wurde mit Fluorenzmikroskopie verfolgt. Im ersten Teil der Arbeit wurde die Wechselwirkung von ROS mit zwitterionisch geladenen Lipiden untersucht. Die Modellmembranen bestanden aus Phosphatidylcholinen. Fasst man alle Ergebnisse der Untersuchungen zusammen, führt dies zum folgenden Resultat: Die Radikale reagieren bevorzugt mit der Kopfgruppe der zwitterionischen Phosphatidylcholinen. Es entstehen negativ geladene Phospholipide mit einer kleineren Kopfgruppe. Die Alkylketten bleiben nach dem Radikalangriff unverändert. Wie die Isothermen und die Brewsterwinkel-Mikroskopie bei Monoschichten sowie die Thermogramme bei Liposomen zeigen, hat die Reaktion keinen erkennbaren Einfluss auf das thermodynamische Verhalten. Erst durch Zugabe bzw. bei Vorhandensein von „freien“ Eisen-Ionen wird die Veränderung der Phosphocholine durch die Radikale beobachtbar. Die „freien“ Eisen-Ionen binden an die negativ geladenen Phospholipde. Dies führt im Fall von DPPC (1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine) Monoschichten zu einer irreversiblen Verfestigung. Weiterhin kommt es zur Abnahme der molekularen Fläche in der flüssig-kondensierten Phase. Im Fall von DMPC (1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine) Liposomen führt der Radikalangriff, bei Vorhandensein von „freien“ Eisen-Ionen, ebenfalls zu einer Verfestigung. Am Ende des Radikalangriffs sind die Liposomen zerstört. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Wechselwirkung von ROS mit negativ geladenen Phospholipiden untersucht. Dabei wurde herausgefunden, dass die negative Ladung der Phospholipide nach dem Radikalangriff erhalten bleibt. Die Alkylkettenlänge bleibt konstant. Die durchgeführten IRRAS Messungen zeigen ebenfalls keine Veränderungen der Alkylketten. Aufgrund der Beobachtung, dass Eisen-Ionen negativ geladene Modellmembranen verfestigen, sollte im dritten Teil dieser Arbeit die Eisenanbindung an negativ geladene Monoschichten am Beispiel des Cardiolipin TMCL quantifiziert werden. Bei einem physiologischen pH-Wert führt eine Eisen-Ionen Konzentration im mikromolaren Bereich zu einer irreversiblen Verfestigung der Monoschicht. Der pH-Wert ist ein entscheidender Parameter. Eine irreversible Verfestigung der Monoschicht kann durch einen pH-Wert von 1,3 oder niedriger verhindert werden, wenn die Eisenkonzentration kleiner als 1000 µM ist. Bei höheren Eisenkonzentrationen tritt auch bei diesem pH-Wert eine Verfestigung ein. Im vierten Teil dieser Arbeit wurde die Wechselwirkung von ROS mit einer negativ geladenen Lipid-Monoschicht (DMPG) mit adsorbierten Polykationen (Polyethylenimin (PEI)) untersucht. Die adsorbierte Polymerschicht dient zum Schutz der Lipidmonoschicht. Der Radikalangriff wurde mit verschiedenen Fenton-Konzentrationen durchgeführt. Es war eine signifikant höhere Fenton-Konzentration als bei dem Radikalangriff auf eine DPPC Monoschicht notwendig, um Veränderungen zu induzieren.
Auf dem Teilgebiet der Plasmamedizin, welches sich mit der Grundlagenforschung der Plasma-Zielstruktur-Interaktion beschäftigt, haben sich in den letzten Jahren zwei grundlegende Erkenntnisse ergeben: (1) Biologische Effekte kalter Atmosphärendruckplasmen (CAP) werden maßgeblich über die Flüssigkeitsphasen vermittelt. (2) Diese Effekte basieren auf den Reaktionen redoxaktiver Spezies. Darüberhinaus wurde festgestellt, dass Flüssigkeiten durch die Behandlung mit CAP "aktiviert" werden können und selbst einen biologischen Effekt aufweisen. Auf dieser Grundlage beschäftigt sich nun ein Großteil der Untersuchungen mit der Identifikation der biologisch relevanten redoxaktiven Spezies in Flüssigkeiten. In der Redoxbiologie sind verschiedene Reaktionsketten bekannt, welche reversible Oxidations- und Reduktionsreaktionen beinhalten. Diese redoxbasierten Interaktionen sind nicht stets liganden- bzw. rezeptorspezifisch, so dass sich folgende Hypothese formulieren lässt: Der biologische Plasmaeffekt von CAP wird nicht durch einzelne, rezeptorspezifische Reaktionen ausgelöst, sondern ist vielmehr von dem sich in der flüssigen Umgebung der behandelten Zielstruktur herrschenden Redoxpotential abhängig. Für die Untersuchung der Hypothese wurde physiologische Kochsalzlösung in Luft mit einer Plasmaquelle, die nach dem Prinzip einer dielektrisch behinderten Oberflächenentladung funktioniert, behandelt und der antibakterieller Effekt der plasmabehandelten physiologischen Kochsalzlösung gegen E. coli erfasst. Parallel dazu wurde das Redoxpotential der plasmabehandelten physiologischen Kochsalzlösung mittels einer Goldelektrode erfasst. 5 ml physiologische Kochsalzlösung, welche 5 min mit CAP behandelt wurde, führte zu einer kompletten Inaktivierung von E. coli mit einer Reduktion der Bakterienanzahl > 6 Log-Stufen, wohingegen eine 3 minütige Plasmabehandlung nur eine Reduktion der Bakterienzahl < 1 Log-Stufe zur Folge hatte. Die komplette Inaktivierung von E. coli entsprach einer Redoxspannung von 414 mV (nach 3 min CAP-Behandlung: 376 mV). Bei Untersuchungen mit einem Vergleichssystem, welches aus verschieden konzentrierten Wasserstoffperoxidlösungen bestand, konnte gezeigt werden, dass mit einer Wasserstoffperoxidkonzentration von 30 000 mg/l eine komplette Inaktivierung von E. coli erreicht werden konnte. Die dabei herrschende Redoxspannung betrug ebenfalls 414 mV. Jedoch konnte auch gezeigt werden, dass die in plasmabehandelter physiologischer Kochsalzlösung herrschende Redoxspannung nicht allein durch die dabei herrschende Wasserstoffperoxidkonzentration ausgelöst wird, da die Wasserstoffperoxidkonzentration in 5 ml CAP-behandelter physiologischer Kochsalzlösung nur 5 mg/l betrug. Anhand dieser ersten Untersuchungsergebnisse lässt sich zusammenfassen, dass der antibakterielle Effekt, sowohl von CAP-behandelter physiologischer Kochsalzlösung, als auch von Wasserstoffperoxidlösungen, mit der in der jeweiligen Flüssigkeit herrschenden Redoxspannung korreliert. Inwieweit sich dies für andere biologische Plasmaeffekte nutzen lässt, ist noch nicht absehbar. Dafür bedarf es weiterführender Untersuchungen.
Demographischer Wandel und eine stetig steigende Lebenserwartung stellen Gesellschaft und Individuum vor große Herausforderungen. Altern in Gesundheit und Wohlbefinden (erfolgreiches Altern) ist deshalb ein zentrales Thema in der Medizinischen Psychologie. Nach Aaron Antonovsky und seiner salutogenetischen Forschungsperspektive bestimmt das Kohaerenzgefuehl (sense of coherence, SOC) verschiedene Aspekte erfolgreichen Alterns. Das Kohaerenzgefuehl als individueller Elastizitaetsfaktor gegenueber Stressoren entsteht aus dem Wechselspiel zwischen Erfahrungen und den einem Individuum zur Verfuegung stehenden (Widerstands-) Ressourcen. Diese Arbeit untersucht Zeitperspektiven und deren salutogenetische Bedeutung als potenzielle psychologische Widerstandsressource, welche sich ueber das SOC auf erfolgreiches Altern auswirkt. Zeitperspektiven (Zimbardo) beschreiben dabei das Resultat eines individuell ordnenden Vorganges für persoenlich Erfahrenes und Erlebtes in bestimmte zeitliche Kategorien (Vergangenheit - positive/ negative, Gegenwart - fatalistische/ hedonistische sowie Zukunft). An einer Stichprobe von 210 aelteren Erwachsenen (127 Frauen und 83 Maenner)ab dem 60. Lebensjahr (M = 70,38 Jahre) wurde anhand von fünf Forschungsfragen erstmals empirisch geprueft, inwieweit diese zeitlichen Kategorien das Kohaerenzgefuehl und dementsprechend Gesundheit und Wohlbefinden beeinflussen. Als wesentliche Ergebnisse bildeten sich für diejenigen Senioren ein starkes Kohaerenzgefuehl und erfolgreiches Altern ab, welche eine geringe negative Sicht auf ihre Vergangenheit, eine niedrige fatalistische Einstellung zu ihrem jetzigen Leben und eine positive Vorstellung von ihrer Zukunft aufwiesen. Weiterhin wurde die vermittelnde Rolle des Kohaerenzgefuehls in der Beziehung zwischen diesen Zeitperspektiven und positivem Alterserleben, psychischer Gesundheit sowie subjektivem Wohlbefinden als Indizes für erfolgreiches Altern nachgewiesen. Eine für das SOC geringe Auspraegung unguenstiger und eine starke Auspraegung guenstiger Zeitkategorien fuehrt demnach ueber das Kohaerenzgefuehl vermittelt zu gesundheits- und wohlbefindensfoerderlichen Lebenserfahrungen im Alter.
Die Segmentierung des Influenza-A-Virusgenoms und die damit verbundene Möglichkeit des Reassortments sind von großer Bedeutung für die Adaptation an einen neuen Wirt und die Entstehung von Pandemien. So wurden verschiedene Influenza-Pandemien des letzten Jahrhunderts durch ein humanes Virus ausgelöst, das mindestens das Hämagglutinin (HA) eines aviären Influenza-A-Virus übernommen hatte. Mit Hilfe der Reversen Genetik ist es möglich, den Austausch von Segmenten zwischen verschiedenen Influenza-Viren detailliert zu untersuchen. Es können Erkenntnisse zur Art und Häufigkeit von Reassortments gewonnen werden, die zu einem besseren Verständnis der Entstehung potentiell pandemischer Viren führen. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst die revers-genetische Methode der target-primed plasmid amplification erfolgreich zur Generierung des vollständigen Plasmidsatzes des c-DNA-Genoms des humanen Influenza-A-Virus A/Denver/57 (H1N1) angewendet. Die Funktionsfähigkeit des klonierten Plasmidsatzes konnte durch Kotransfektionsexperimente gezeigt werden. In einem nächsten Schritt wurde eine PCR etabliert, welche die simultane Amplifikation der cDNA der NS-, M-, NA- und NP-Segmente eines beliebigen Influenza-A-Virus ermöglicht und damit die zeitaufwendige Klonierung der Influenza-Gene deutlich beschleunigt. Dafür wurde ein Primerpaar entwickelt, das an die konservierten Termini der Gensegmente bindet, aber am 3-Ende um die Gen-spezifischen Nukleotide verkürzt ist. Mit den entwickelten Primern kann außerdem das komplette Neuraminidase-Gen unabhängig vom Subtyp amplifiziert werden. In einer Reassortmentstudie konnte die etablierte PCR zur effektiven Genotypisierung eingesetzt werden. Gegenstand der Reassortmentstudie war die Frage, ob sich ältere und jüngere aviäre Stämme in ihrer Fähigkeit, ihr HA an einen humanen Stamm abzugeben, unterscheiden. Außerdem sollte untersucht werden, welche Segmente mit dem aviären HA kosegregieren. Dafür wurden Doppelinfektionsversuche mit jeweils einem der beiden aviären Influenza-Viren A/Duck/Ukraine/1/63 (H3N8) (DkUkr63) bzw. A/Mallard/Germany/Wv64-67/05 (H3N2) (MallGer05) und dem humanen Influenza-Virus A/Hongkong/1/68 (H3N2) (Hk68) durchgeführt. Das Einführen einer Elastase-abhängigen HA-Schnittstelle in das humane Virus Hk68 ermöglichte eine effektive Selektion von Reassortanten mit aviärem HA. Unter den jeweils 21 untersuchten Plaqueisolaten gab es 16 (DkUkr63) bzw. 18 (MallGer05) Reassortanten, die mindestens das aviäre HA erworben hatten. Geringe Häufigkeiten des Auftretens bestimmter Reassortanten lieferte Hinweise bezüglich Beschränkungen im Reassortment. Bei der Genotypisierung der Plaqueisolate wurden für DkUkr63 sieben und für MallGer05 vierzehn verschiedene Reassortantenspezies gefunden. Dies deutet darauf hin, dass der Austausch der Segmente von DkUkr63 gegenüber denen von MallGer05 stärker eingeschränkt ist. Bemerkenswert war die häufige Kosegregation des NA mit HA beider Vogelviren. Die Wachstumskinetik auf humanen A549-Zellen zeigte darüber hinaus auch eine gute Replikation für alle HA/NA-Reassortanten. Beide Viren geben also ihr HA wie auch ihr NA leicht an einen humanen Stamm ab. Andererseits war die geringe Häufigkeiten von PB2- im Vergleich zu PB1-Reassortanten auffällig. Dies deutet darauf hin, dass der Austausch des PB2-Segments im Vergleich zu PB1 stärker eingeschränkt ist. Eine der am besten replizierenden Reassortanten wies mit PB1, HA und NA von DkUkr63 die gleiche Genkonstellation auf wie das Pandemievirus der Asiatischen Grippe von 1957. Die Auswertung der Plaque-Morphologie ergab, dass die Plaque-Größe der Reassortanten von der Herkunft des NA abhängig ist. Verglichen mit dem eingeschränkten Wachstum des aviären Elternvirus DkUkr63 zeigten die meisten seiner Reassortanten ein besseres Wachstum auf humanen A549-Zellen. Das jüngere aviäre Elternvirus MallGer05 erreicht fast den Endtiter des humanen Hk68 und auch die meisten Reassortanten zeigten mit Hk68 vergleichbare Endtiter. Es wurden aber für beide Vogelviren auch einige Reassortanten gefunden, deren Replikation deutlich vermindert war, was auf eine geringe Kompatibilität der jeweiligen Segmente hindeutet. Sowohl für den älteren als auch für den jüngeren aviären Elternstamm wurden unter den gewählten Selektionsbedingungen verschiedene HA-Reassortanten mit guter Replikationsfähigkeit gefunden. Dementsprechend könnten auch unter natürlichen Bedingungen sogar niedrig pathogene aviäre Influenza-A-Viren mit geringer Adaptation an einen humanen Wirt bei Koinfektionen mit humanen Viren zur Bildung von neuen, potentiell pandemischen Viren beitragen.
Für den erfolgreichen Erhalt von Natur und Landschaft sowohl in Schutzgebieten als außerhalb davon ist die Akzeptanz der jeweiligen Gebietsbewohner notwendig und ihr aktives Engagement hilfreich. Häufig gibt es jedoch Widerstand gegenüber Naturschutzmaßnahmen und wenige aktiv Engagierte. Ein Grund wird in der überwiegend naturwissenschaftlichen Argumention gesehen, die offenbar die Bedeutung von Natur und Landschaft für die Bevölkerung nicht ausreichend widerspiegelt. In der vorliegenden Arbeit wird daher der Frage nachgegangen, ob und wie ästhetische und emotionale Wertschätzungen das Portfolio von Argumenten für den Natur- und Landschaftserhalt bereichern können. Das empirische Material wurde im Rahmen eines Forschungsprojektes (gefördert von der Deutschen Bundesstiftung Umwelt, DBU, 2009-2012) gewonnen, dessen Ziel die Entwicklung und Erprobung von Erhebungsmethoden für ein sozioökonomisches Monitoring in den vier UNESCO-Biosphärenreservaten Mittelelbe, Schaalsee, Schorfheide-Chorin und Südost-Rügen war. Der zentrale Fokus der vorliegenden Arbeit mit soziologischer Forschungsperspektive liegt darauf, wie die Bewohner der vier untersuchten Biosphärenreservate ihre Region emotional und ästhetisch wertschätzen. Neben geographischen wurden vor allem die soziologischen Theorieansätze Social Identity Theory (SIT) und die Identity Process Theory (IPT) erörtert, um mögliche emotionale und ästhetische Argumente fundiert einordnen zu können. Es wurde eine quantitative CATI-Befragung mit mindestens 300 Interviews pro Biosphärenreservat auf der Grundlage einer Zufallsstichprobe durchgeführt. Die Daten wurden neben deskriptiven Untersuchungen mittels binär logistischer Regressionsanalysen und Varianzpartitionierungen als schließende statistische Methoden untersucht. Ein grundlegendes Ergebnis der Analysen ist, dass die Bewohner in allen vier Gebieten eine hohe regionale Verbundenheit aufweisen. Weiterhin scheinen Natur und Landschaft maßgeblich zur emotionalen Verbundenheit zur Region beizutragen. Außerdem stellte sich heraus, dass regionale Verbundenheit sowohl allgemein als auch mit explizitem Landschaftsbezug wichtige Themen für viele Menschen sind und kein Nischenthema einer speziellen Personengruppe darstellen. Denn zwar scheinen einige soziodemographische und andere Faktoren die emotionale Verbundenheit zu verstärken, diverse Parameter, wie etwa Geschlecht und ehrenamtliches Engagement, spielen dagegen aber kaum eine Rolle. Aus den Ergebnissen wurden folgende Handlungsempfehlungen für die Argumentation für Natur- und Landschaftserhalt abgeleitet: (1) Natur und Landschaft haben eine hohe emotionale und ästhetische Bedeutung für viele Bewohner, daher sollten alle raumwirksamen Aktivitäten umfangreich und so zeitig wie möglich erläutert und diskutiert werden. (2) Landschaftliche Vielfalt wird geschätzt und Natur und Landschaft werden nicht als rein stereotype Ansammlung von Landschaftselementen wahrgenommen, sondern mit regionsspezifischen Charakteristika. Wenn Maßnahmen in Natur und Landschaft zu diesen ästhetischen Werten beitragen haben sie ein großes Potenzial, die Unterstützung für Naturerhalt zu erhöhen. Daher wird empfohlen, diese Einflüsse der Maßnahmen besonders zu betonen. (3) Der Bildungsstand scheint grundsätzlich ein besonders wichtiger Faktor für die untersuchten Phänomene zu sein. Daher wird geraten, wenn möglich, die zielgruppenspezifische Kommunikation mit ästhetischen und emotionalen Argumenten sowie Angebote für ein Engagement so auszugestalten, dass Personen aus verschiedenen Bildungsmilieus erreicht werden. (4) Um Menschen für ein naturerhaltendes Engagement zu motivieren wird empfohlen, allgemein an der Region interessierte Personen zu suchen und anzusprechen. (5) Es scheint ratsam, bei der Formulierung von emotionalen Argumenten für den Erhalt von Natur und Landschaft auf den Begriff Stolz zu verzichten. Der Terminus findet unter Akademikern weniger Zustimmung, wenngleich sie eine hohe regionale Verbundenheit haben können. Der Heimatbegriff sollte nur benutzt werden, solange er sich auf kollektiv geteilte, eudaimonistische Werte bezieht und zukunftsgerichtet verwendet wird. (6) Neben der regionalen Verbundenheit können besonders die eudaimonistischen Werte Ruhe, Erholung und andere nicht mit Naturschutzzwecken konfligierende Freizeitnutzungen zielführend in der Argumentation für den Naturerhalt sein. Insgesamt wird für den Natur- und Landschaftserhalt tätigen Akteuren empfohlen, das offensichtlich bestehende Potenzial ästhetischer und emotionaler Argumente stärker zu nutzen und naturwissenschaftliche Argumente damit sinnvoll zu ergänzen. Die in dieser Arbeit diskutierten Ergebnisse liefern dafür eine fundierte Grundlage, da sich aus der nun vorliegenden vergleichenden Analyse von vier unterschiedlichen UNESCO-Biosphärenreservaten in Deutschland belastbare Empfehlungen ableiten lassen, die deutlich über die Untersuchungsgebiete hinaus anwendbar sind.
Obwohl große Fortschritte in der experimentellen und klinischen Intensivmedizin bezüglich Pathophysiologie und Diagnose der Sepsis erzielt wurden, bleibt die Letalität weiter nahezu unverändert hoch. Aufgrund einer immer länger lebenden, multimorbiden Bevölkerung, ist damit zu rechnen, dass sich die Inzidenz immer weiter erhöht. Eine der Hauptursachen für die Entwicklung einer Sepsis und eines Multiorganversagens ist das Versagen der Mikrozirkulation, der Hauptort für den Gas- und Nährstoffaustausch. Die Ursachen die zum Versagen der Mikrozirkulation führen sind vielfältig und umfassen das dysfunktionale Endothel, die vermehrte Leukozyten-Endothel-Interaktion, Gerinnungsstörungen und die Ausbildung von mikrovaskulären Shunts. Eine Verbesserung der Mikrozirkulation scheint deshalb ein wichtiger therapeutischer Ansatz zu sein. Aktiviertes Protein C hat neben seiner anti-koagulatorischen Funktion anti-inflammatorische, anti-apoptotische und barrierestabilisierende Eigenschaften, die während einer Sepsis positiv auf die Mikrozirkulation wirken. Wir untersuchten welche Wirkung aPC auf die mesenteriale Mikrozirkulation hat, indem wir die Plasmaextravasation und die Leukozyten-Endothel-Interaktionen beobachteten. In unserem Versuch stellten wir fest, dass aPC die Anzahl temporärer und fest adhärenter Leukozyten, sowie die Plasmaextravasation bei Endotoxinämie signifikant verringerte. Durch die Gabe von aPC konnte die Freisetzung von IL-1β signifikant reduziert werden, während wir eine Erhöhung der TNF-α Konzentration und keinen Einfluss auf die IL-6 und IL-10 Konzentration feststellen konnte. Unsere Ergebnisse zeigen, dass aktiviertes Protein C die Mikrozirkulation im Mesenterium verbessert hat. Da die Mikrozirkulation in der Pathogenese der Sepsis eine wesentliche Rolle spielt, lässt sich vermuten, dass aPC den Verlauf einer Sepsis positiv beeinflussen und somit von Vorteil für die Patienten sein könnte.
Kurze Inhaltszusammenfassung in der Originalsprache des Dokuments (Deutsch): Aktuell liegen nur wenige Längsschnittstudien vor, die Interventionsprogramme bei adipösen Kindern untersucht haben. Mithilfe der funktionellen Bildgebung wurden 14 adipöse und übergewichtige Kinder im Alter zwischen 7 und 16 Jahren untersucht, jeweils vor und nach einer einjährigen Sport-Interventionstherapie. Während der fMRT-Untersuchung sahen die Teilnehmer standardisierte Bilder aus den Kategorien Essen und Sport, sowie emotional neutrale und emotional positive Bilder. Besonderes Interesse galt den Veränderungen der zerebralen Aktivierung beim Betrachten von Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt in Bezug auf die Gewichtsveränderungen. Die Gewichtsveränderungen wurden anhand der BMI-SDS-Werte nach der Therapie bestimmt. Die Teilnehmer wurden entsprechend ihrer Gewichtsveränderung der Responder-Gruppe (Gewichtsverlust nach BMI-SDS-Wert, BMI-SDS-Differenz > 0.2) oder der non-Responder- Gruppe (kein Gewichtsverlust nach BMI-SDS-Wert) zugeordnet. Vor der Therapie ergaben sich keine Unterschiede bei den fMRT-Aktivierungen zwischen den Gruppen. Nach der Therapie zeigten sich folgende Ergebnisse: Adipöse Kinder mit Gewichtsreduktion zeigten beim Betrachten von Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt eine signifikant stärkere Aktivierung im linken Putamen im Vergleich zu Kindern aus der non-Responder Gruppe. Zudem ergab sich in der Responder-Gruppe eine signifikant stärkere Aktivierung der linken Insel beim Betrachten von emotional positiven Bildern und des frontalen Spiegelneuronen- Netzwerkes bei Sportbildern. Lediglich Responder konnten nach der Therapie beim Betrachten von Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt und emotional positiven Bildern Areale aktivieren, die bei der Verarbeitung der emotionalen Valenz beteiligt sind, d.h. Putamen und Insel. Die erhöhte Aktivierung in diesen Regionen könnte im Zusammenhang mit einer normalisierten Dopaminausschüttung gesehen werden, wenn die Responder emotional positive Bilder sehen. Sportbilder aktivierten bewegungsassoziierte Areale nur bei den Teilnehmern, die von der Sport-Interventionstherapie profitierten. Aus diesen Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass bei den adipösen Kindern nach erfolgreicher Therapie eine Normalisierung der zerebralen Verarbeitung als Antwort auf Sportbilder zu erkennen ist.
Das sympathische Nervensystem ist an der Regulation des Herz-Kreislaufsystems beteiligt und beeinflusst die Struktur und Funktion von Widerstandsgefäßen. Die Arbeit untersucht chronische Effekte der sympathischen Innervation auf die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies und deren Regulation des Gefäßtonus anhand des Modells der neonatalen Sympathektomie. Untersucht wurde Gewebe von 11-14 Wochen alten Wistar-Ratten. Es erfolgten pharmakologische und physiologische Untersuchungen isolierter mesenterialer und intrarenaler Widerstandsarteriensegmente sowie aortaler Gefäßsegmente mit Hilfe der Small-Vessel-Draht-Myographie sowie Untersuchungen zur vaskulären NADPH-Oxidase-mRNA-Expression und NADPH-Oxidaseaktivität mittels real-time-RT-PCR und Lucigenin-verstärkter Chemilumineszenz. Zur Beurteilung von Geschlechtsdi-morphismen hinsichtlich der untersuchten Prozesse wurden Tiere beider Geschlechter in die Studie einbezogen. Die Kalium-induzierte Vasokonstriktion zeigt sich durch chronische Sympathektomie bei mesenterialen Gefäßsegmenten erniedrigt, was auf geringeren Gehalt an kontraktilem Gewebe infolge der Sympathektomie hindeutet. Weitere Untersuchungen zeigten neben einer Noradrenalin-Supersensitivität renaler Gefäßsegmente chronisch sympathektomierter männlicher Tiere, an der sowohl Alpha1- wie auch Alpha2-Adrenorezeptor-vermittelte Prozesse beteiligt sind, auch eine Noradrenalin-Supersensitivität renaler Gefäßsegmente weiblicher Tiere und mesenterialer Gefäßsegmente, die unter anderem Alpha1-Adrenorezeptor, nicht aber Alpha2-Adrenorezeptor getragen ist. Die endothelvermittelte und endothelunabhängige Vasodilatation wurden unter Applikation von Acetylcholin und Nitroprussidnatrium untersucht und zeigte sich durch chronische Sympathektomie unbeeinflusst. Weitere Small-Vessel-Myographie-Experimente erfolgten zur Beurteilung der Bedeutung von ROS für die Modulation Agonist-induzierter Vasokonstriktion und -dilatation von Widerstandsarterien chronisch sympathektomierter Wistar-Ratten. Der Einsatz des Radikalfängers Tiron lässt jedoch keine allgemeingültigen Aussagen zur ROS-abhängigen Modulation der Gefäßfunktion zu. Lediglich bei renalen Gefäßsegmenten männlicher und mesenterialen Gefäßsegmenten weiblicher sympathektomierter Tiere schwächte sich nach Tirongabe bei erstgenannter Gruppe die maximale Kontraktionsantwort, bei zweitgenannter Gruppe die endothelunabhängige Vasodilatation leicht ab. Experimente zu Veränderungen des Gefäßtonus durch H2O2 zeigten sowohl eine direkte durch H2O2 ausgelöste Kontraktion, als auch die Verstärkung prokontraktiler Mechanismen durch H2O2, wobei die Empfindlichkeit der Gefäße gegenüber H2O2 nicht durch chronische Sympathektomie beeinflusst wurde. Die Untersuchungen zum Einfluss chronischer Sympathektomie auf die NADPH-Oxidaseaktivität zeigten weder an renalen, mesenterialen, noch aortalen Gefäßsegmenten unter Inhibierung anderer ROS-produzierender Systeme mit Rotenon, Allopurinol und L-NAME, Veränderungen in der NADPH-Oxidaseaktivität durch chronische Sympathektomie. Auch hatte chronische Denervierung keinen eindeutigen Einfluss auf die NADPH-Oxidase-Expression, lediglich der NOX2-mRNA-Gehalt intrarenaler Arteriensegmente weiblicher sympathektomierter Tiere war niedriger als der scheinbehandelter Kontrollen. Die differenzierte Betrachtung der Ergebnisse lässt zwischen beiden Geschlechtern bezüglich der Gefäßfunktion keine globalen Aussagen zu. Vergrößert, gegenüber der weiblichen Versuchsgruppe, war die Kalium-induzierte Vasokonstriktion mesenterialer Gefäßsegmente scheinsympathektomierter männlicher Tiere, vermindert die maximale Noradrenalin-induzierte Vasokonstriktion renaler Gefäßsegmente sympathektomierter männlicher Tiere im Vergleich zu weiblichen. Außerdem war die NADPH-Oxidase-abhängige Superoxidbildung in Aortengewebe männlicher Tiere und der NOX2-mRNA-Gehalt bei renalen Gefäßsegmenten scheinsympathektomierter männlicher gegenüber weiblicher Tiere verringert. Aus den Ergebnissen lassen sich Hinweise ableiten, dass chronisch sympath-ektomierte Tiere möglicherweise einen geringeren Gehalt an kontraktilem Gewebe der Gefäßmuskulatur aufweisen. Außerdem beruht die bekannte Noradrenalin-Supersensitivität chronisch denervierter renaler Gefäßsegmente männlicher Tiere, auf Alpha1- wie auch Alpha2-Adrenorezeptor-vermittelten Prozessen, die von chronisch denervierten renalen Gefäßen weiblicher Tiere und mesenterialen Gefäßen unter anderem auf Alpha2-, nicht aber auf Alpha1-Adrenorezeptoren-vermittelten Prozessen. Der eher diskrete Einfluss des Radikalfängers Tiron auf die Gefäßfunktion, der geringe, wenn überhaupt vorhandene Einfluss der Sympathektomie auf die Expression der NADPH-Oxidase-Isoformen und die fehlenden Effekte der Sympathektomie auf die NADPH-Oxidaseaktivität sprechen dafür, dass ROS-abhängige Prozesse, wenn überhaupt nur eine untergeordnete Bedeutung für die Denervierungssupersensitivität kleiner Widerstandsarterien haben.