Refine
Document Type
- Doctoral Thesis (2)
Language
- German (2)
Has Fulltext
- yes (2)
Is part of the Bibliography
- no (2)
Keywords
- Schilddrüsenhormone (2) (remove)
Schilddrüsenhormone haben einen vielfältigen Einfluss auf den Stoffwechselmetabolismus. Die genauen molekularen Mechanismen, die mit Veränderungen der Schilddrüsenhormon-spiegel einhergehen, sind jedoch in vielen Bereichen noch unbekannt. Das Ziel der Arbeit bestand deshalb darin, auf Basis von Daten einer repräsentativen Stichprobe der Allgemein-bevölkerung die Zusammenhänge zwischen den Schilddrüsenhormonen und einem umfang-reichen Metabolitenpanel zu untersuchen, um so weitere Einblicke in die zugrunde-liegenden Ätiologien und Signal-wege zu erhalten.
Von 952 Teilnehmenden der SHIP-Trend-Studie wurden aus Plasma- und Urinproben in einem kombinierten Messverfahren (LC-MS sowie 1H-NMR) sowohl mit ungerichtetem als auch mit gerichtetem Ansatz das Metabolom quantifiziert. Um den Zusammenhang zwischen Thyroxin (fT4), Triiodthyronin (fT3) und Thyreotropin (TSH) mit den identifizierten Metaboliten zu untersuchen, wurden lineare Regressionsmodelle herangezogen. Bei Vorliegen eines signi-fikanten Interaktionseffekts zwischen fT4, fT3 bzw. TSH und dem Geschlecht wurden diese Analysen für Männer und Frauen getrennt durchgeführt. Eine Random-Forest-Analyse wurde angewendet, um die Relevanz phänotypischer Charakteristiken für die individuelle fT4-Konzentration vorherzusagen und die beobachteten Geschlechterunterschiede in den Asso-ziationen zu erklären.
Zwischen TSH und den Metaboliten im Plasma und Urin ließen sich keine signifikanten Assoziationen identifizieren. 106 von 613 Plasmametaboliten waren signifikant mit fT4 assoziiert. Assoziationen zwischen fT4 und den Urinmetaboliten ließen sich hingegen deutlich seltener beobachten (12 von 587). Die Mehrheit der mit fT4 assoziierten Plasmametabolite (n = 84) konnte den Klassen der Lipide und Lipidabkömmlingen zugeordnet werden. Die Analyse unterschiedlicher, mittels 1H-NMR-Spektroskopie quantifizierter Lipoproteinsub-fraktionen zeigte zudem in-verse Assoziationen zwischen der fT4-Konzentration und einer Reihe von großen sowie kleinen LDL- und HDL-Unterklassen auf. Dabei ließen sich auch einige geschlechtsspezifische Assoziationen beobachten. So konnten beispielsweise die Assoziationen zwischen fT4 und den HDL3-Subfraktionen nur bei Männern beobachtet werden. Assoziationen zwischen fT4 und verschiedenen mehrfach ungesättigten sowie gesättigten Fettsäuren waren hingegen nur bei Frauen sichtbar. Die identifizierten Geschlechterunterschiede in den Assoziationen lassen sich vermutlich bei Männern auf einen höheren Alkoholkonsum und bei Frauen auf Vorerkrankungen der Schilddrüse sowie den menopausalen Status zurückführen, denn die genannten phänotypischen Charakteristiken zeigten sich in den Random-Forest-Analysen als wichtige geschlechtsspezifische Faktoren für den individuellen fT4-Spiegel. Assoziationen zwischen fT3 und den Metaboliten im Plasma ließen sich im Vergleich zu fT4 deutlich seltener beobachten (55 von 613). Zudem waren 13 Urinmetabolite signifikant mit fT3 assoziiert. Die mittels 1H-NMR-Spektroskopie durch-geführte Analyse der Lipoproteinsubfraktionen zeigte positive Assoziationen zwischen fT3 und kleinen LDL-Unterklassen auf.
Die vorliegende Studie zeigte eine umfangreiche Signatur von Metaboliten auf, deren Konzentrationen im Plasma mit Serumspiegeln von fT4 und fT3, aber nicht mit TSH assoziiert waren. Somit deutet sie auf die besondere Relevanz von fT4 Spiegeln in der Therapie von Schilddrüsenerkrankungen hin, um eine ausreichende Versorgung peripherer Gewebe mit Schilddrüsen-hormonen zu gewährleisten.
Zusammenfassung In den ersten vier Tagen nach Radiojodgabe wurden signifikante Konzentrationsveränderungen der Schilddrüsenparameter fT4, TSH und Tg beobachtet. Die fT4 – Konzentration stieg zunächst in allen Gruppen signifikant an, insbesondere bei Patienten mit Thyreostatikapause 3 Tage vor Therapie (Gruppe 4, im Median +20%) und Patienten mit dreitägiger Thyreostatikapause vor Therapie und erneuter Thyreostase 3 Tage nach Radiojodapplikation (Gruppe 5, +11%). Somit kann durch die erneute Gabe von Thyreostatika am 3. Tag nach der Radiojodgabe ein relevanter Anstieg der fT4 – Konzentration verhindert werden. Die T3 – Konzentration zeigte in der Gesamtheit im Median keine signifikante Änderung in den ersten vier Tagen der Radiojodtherapie. Im Vergleich der einzelnen Gruppen konnten jedoch signifikante Konzentrationsveränderungen festgestellt werden. In der 1. Gruppe, Thyreostatikapause 4 Wochen vor Radiojodtherapie, konnten wir einen geringen aber signifikanten Anstieg des T3 von 3% feststellen. In Gruppe 2 bis 5 fiel die T3 – Konzentration signifikant mit einem Maximum in Gruppe 4 und 5 ab. In Gruppe 4 fiel das T3 im Median um 5%, in Gruppe 5 um 21%. Der TSH – Spiegel fiel in der Gesamtheit aller Patienten signifikant im Median um 9% ab. Die Patienten mit Thyreostatikapause 4 bzw. 1 Woche vor Radiojodtherapie (1. und 2. Gruppe) zeigten den stärksten Abfall des TSH – Spiegels, in Gruppe 1 um 15% und um 20% in Gruppe 2. In Gruppe 6, Patienten mit Radiojodtherapie unter Schilddrüsenhormonsubstitution, konnten wir einen signifikanten Abfall von 6% feststellen. Die Patienten mit Thyreostase während der Therapie (Gruppen 3) und Patienten der Gruppe 5 zeigten keine TSH – Konzentrationsveränderung. Der gleichbleibende TSH – Spiegel in der Gruppe 3 ist auf die unveränderte Thyreostatikagabe während der Therapie zurückzuführen. Die zellzerstörende Wirkung der Radiojodtherapie ließ die Tg – Konzentration in allen Gruppen zusammen im Median um 88% ansteigen. In Gruppen 1 (+87%) und 2 (+49%) erwies sich der Anstieg des Tg – Spiegels als signifikant. Den stärksten, aber nicht signifikanten Anstieg der Tg – Konzentration zeigten die Gruppen 3 und 4. In Gruppe 3 stieg das Thyreoglobulin um 114%, in Gruppe 4 um 173%. Die fehlende Signifikanz in diesen beiden Gruppen ist auf die geringe Anzahl der Tg – Bestimmungen zurückzuführen (Tabelle 2). Die Patienten der 5. und 6. Gruppe zeigten ebenfalls einen nicht signifikanten Anstieg des Tg – Spiegels um 52% in Gruppe 5 sowie um 135% in Gruppe 6. Die Radiojodtherapie birgt die Gefahr einer Exazerbation der hyperthyreoten Stoffwechsellage. Dies kann für Patienten mit Herz – Kreislauf – Erkrankungen, einem hohen fT4 – Basiswert, aber auch für Morbus Basedow – Patienten gefährlich sein. Insgesamt 256 (9%) der 2796 Patienten zeigten einen sehr hohen fT4 – Basiswert (fT4 >25 pmol/l) zu Beginn der Therapie. Bei 28 (1%) der 2796 Patienten konnte ein Anstieg der fT4 – Konzentration um ≥ 15,0 pmol/l während der ersten vier Tage der Therapie festgestellt werden. Durch die erneute Gabe von Thyreostatika 2 bis 3 Tage nach Verabreichung des Radiojods kann das Risiko einer Exazerbation der Hyperthyreose und damit die Gefahr eines Progresses von kardiovaskulären Grunderkrankungen signifikant verringert werden.