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The thesis is about ideological change of political parties and the way parties gather information, learn by updating their beliefs and ultimately make "rational choices". Analyzing 1451 policy moves of 137 parties in 22 OECD-countries from 1950 to 2013 it is a story about rational learning, about emulating other parties abroad and chasing public opinion. Yet, the "internal life" of a party conditions the effects when activists have some influence over the formation of party policy. As volunteers facing a scarcity of time and resources, members of the party on the ground have a different information horizon, and may arrive at the opposite decision where to move than party elites which (can) rest their decision on a broader set of information resources. In some parties the party on the ground thus constitutes an "internal wall of resistance" to the strategy party elites would choose, if they were free from constraints.
For the normal development of pregnancy, a balance between immune tolerance and defense is crucial. However, the mechanisms mediating such a balance are not fully understood. CD83 is a transmembrane protein whose expression has been linked to anti-inflammatory functions of T and B cells. The soluble form of CD83, released by cleavage of the membrane-bound protein, has strong anti-inflammatory properties and was successfully tested in different mouse models. It is assumed that this molecule contributes to the establishment of immune tolerance. Therefore, we postulated that the expression of CD83 is crucial for immune tolerance during pregnancy in mice. Here, we demonstrated that the membrane-bound form of CD83 was upregulated in T and B cells during allogeneic murine pregnancies. An upregulation was also evident in the main splenic B cell subtypes: marginal zone, follicular zone, and transitional B cells. We also showed that there was an augmentation in the number of CD83+ cells toward the end of pregnancy within splenic B and CD4+ T cells, while CD83+ dendritic cells were reduced in spleen and inguinal lymph nodes of pregnant mice. Additionally, B lymphocytes in late-pregnancy presented a markedly higher sensitivity to LPS in terms of CD83 expression and sCD83 release. Progesterone induced a dosis-dependent upregulation of CD83 on T cells. Our data suggest that the regulation of CD83 expression represents a novel pathway of fetal tolerance and protection against inflammatory threats during pregnancy.
A New Kind of Permutation Entropy Used to Classify Sleep Stages from Invisible EEG Microstructure
(2017)
The present doctoral dissertation comprises new studies on the fossil vertebrate assemblage recovered from the late Early Jurassic marine “Green Series” clay deposits of Grimmen and Dobbertin in north-eastern Germany that contribute to fill the gap of knowledge regarding its faunal composition and its relevance for understanding Early Jurassic vertebrate life. The investigations led to the recognition of wide range of vertebrate taxa, including basal gravisaurian sauropods, secondarily marine reptiles, a diverse fauna of leptolepid fishes, and a new genus and species of pycnodontiform fishes. In addition, a taxonomic revision of the Early Jurassic saurichthyid fish Saurorhynchus was performed, leading to the identification of two new, previously unnamed species. The results provide new insights into the taxonomic, systematic, and ecological diversity of Early Jurassic vertebrates, and hence add significant new data to our knowledge on Lower Jurassic vertebrate palaeobiodiversity patterns.
Numerous signalling pathways orchestrate the development, the functions, and the survival of cells, mostly in response to external stimuli. An overwhelming amount of data supports the concept of specific, spatio-temporal redox signalling pathways that affect the redox state of protein cysteinyl side chains and thus the biological function of these proteins. Glutaredoxins (Grxs) and thioredoxins (Trxs) catalyse reversible thiol-disulphide exchange reactions. The cytosolic Grx2 isoform Grx2c is essential for brain development and axonal outgrowth. A reversible dithiol-disulphide switch of CRMP2 has been identified as one of the major targets regulated by Grx2c. This CRMP2 redox switch is toggled in neuronal differentiation. Reduction of CRMP2 thiols induces profound conformational changes, modifying interactions and downstream elements of this redox switch. In [article I] and [manuscript V], we identified the Cys504 of CRMP2 to be the redox regulated residue. We used various in vitro assays with recombinant protein and molecular dynamics simulations to characterise the conformational change. The changes involve the solvent accessible surface area of at least one known phosphorylation site at the C-terminus of the protein. In [article III], we analysed the function of Grx2 and Trx1 in a model for perinatal asphyxia. Trx family proteins exhibit a very complex, cell-type and tissue specific expression pattern following hypoxia/ischemia and reoxygenation, especially Trx1 and Grx2. The results imply the clinical relevance for both proteins in perinatal asphyxia as well as many other neurological disorders. In agreement with the results presented in [articleI], Grx2 may be required for the re-establishment of neuronal integrity and connectivity. Cell shape, all forms of intracellular transport, and cell movement depend on the cytoskeleton, particularly on the fine tuned complex regulation of the dynamic re-arrangement of actin filaments and microtubules. In [article IV], we discuss the redox regulation of this dynamic cytoskeletal remodelling. Taking recent discoveries into account, we focus on redox signalling mechanisms, e.g. reversible thiol and methionyl switches. These switches are specifically controlled by enzymes such as Trx1 and Grx2c, for instance, and not the result of random modification by unspecific oxidants. Methionyl sulphoxidation of actin can be reversed by methionyl sulphoxide reductase (MsrA), promoting actin polymerisation. Human cells express two different Msr enzymes (MsrA and MsrB), that can reduce S- and R-methionyl sulphoxide, respectively. In the gram-positive Streptococcus pneumoniae, on the other hand, both Msr genes and thus enzymes were fused during evolution. In [article II], we characterised the surface-exposed thioredoxin family lipoproteins Etrx1 and 2 and regulators of this Msr (SpMsrAB). A loss of function of both Etrx proteins or SpMsrAB dramatically reduced pneumococcal virulence, enhanced the bacterial uptake by macrophages, and accelerated pneumococcal killing by H2O2 or free methionine sulphoxide. Identification and characterisation of components of this redox regulated system may contribute to the design of new antimicrobials. In [manuscript VI], we investigated the effects of Grx2c expression on cell morphology, migration, and invasion behaviour of cancer cells. Grx2c expressing cancer cells developed dramatic changes in phenotype, including alterations in cytoskeletal dynamics and significantly increased motility and invasiveness. We used quantitative proteomics and phopshoproteomic approaches to characterise the underlying mechanisms. Proteins and pathways regulating cytoskeletal dynamics, cell adhesion, and receptor-mediated signal transduction were detected to be specifically altered. We started a clinical pilot study with patients suffering from clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). Grx2c was expressed with significantly higher frequency in ccRCC compared to healthy kidney tissue, associated with a strong trend for locally more advanced tumour stages and a clear tendency for a decreased cancer-specific survival, compared to patients without detectable Grx2c. These results were supported by data from "The Cancer Genome Atlas". In synopsis, the results presented and discussed in these articles and manuscripts, support the concept of specific redox signalling in different models and model organisms. They also demonstrate the importance of the specific redox control of signalling pathways that, in the case of errors or misinterpretations, contribute to pathophysiological alterations. The regulation of the CRMP2 redox switch by Grx2c, for instance, is physiologically essential for brain development, but might lead to cancer progression, if "switched on" in adult tissue. Identification of further interaction partners as well as the development of compounds modulating this redox switch and CRMP2s conformations, will be part of our future research.
Prüfungsangst stellt eine schwerwiegende und häufig auftretende psychische Störung dar. In der klinischen Praxis war die Abgrenzung klinisch relevanter Prüfungsangst von subklinischer Prüfungsaufregung lange Zeit schwierig und die psychische Störung wurde uneinheitlich als soziale oder als spezifische Phobie kodiert, weil es an eindeutigen Diagnosekriterien mangelte. In den vergangenen Jahrzehnten intensiver Beforschung des Themenkomplexes Prüfungsangst, insbesondere durch die Pädagogische Psychologie, wurden vielfältige Variablen mit Prüfungsangst in Verbindung gebracht und als direkte oder indirekte Prädiktoren diskutiert. Bislang fehlte es jedoch an der Integration dieser unterschiedlichen Erklärungsansätze in ein geeignetes Rahmenmodell. Zunächst wurde untersucht, ob sich das „Test Anxiety Inventory“ (TAI) eignet, klinisch unauffällige von klinisch relevanter Prüfungsangst abzugrenzen. Dazu wurden eine Stichprobe 47 prüfungsängstlicher Patienten einer Psychotherapieambulanz und eine Gruppe von 41 Studenten mit gesunden Ausmaßen an Prüfungsangst verglichen. Dabei wurde auch untersucht, mittels welcher Diagnose die Prüfungsangst der Patienten von den behandelnden Therapeuten kodiert wurde und ob sich objektivierbare Unterschiede zwischen unterschiedlich klassifizierten Patienten finden lassen. Im zweiten Schritt wurden in Anlehnung an das Prüfungsangstmodell von Zeidner und Matthews (2007) die wichtigsten Prüfungsangstprädiktoren hinsichtlich ihrer prädiktiven Validität für die Unterscheidung pathologischer und gesunder Prüfungsangstintensitäten analysiert. Im dritten und letzten Arbeitsschritt wurde eine Stichprobe von 22 Prüfungsangstpatienten im Längsschnittverlauf einer kognitiv-verhaltenstherapeutischen Behandlung unter realistischen Therapiebedingungen betrachtet. Ziel war es dabei zu überprüfen, ob die bisherigen Erkenntnisse auch für die Vorhersage des Therapieerfolgs bedeutsam sind. Ein Cut-Off-Wert von 80 Punkten im TAI scheint sich zur Unterscheidung klinischer und nicht-klinischer Ausmaße an Prüfungsangst zu eignen. Das Krankheitsbild der untersuchten Prüfungsangstpatienten zeigt sich sehr einheitlich und ist unabhängig von der vergebenen Störungsdiagnose des Therapeuten. Das Vorliegen einer komorbiden depressiven Erkrankung beeinflusst nicht die Schwere der Prüfungsangst. Selbst bei Beachtung des Einflusses der grundsätzlichen psychischen Belastung ist eine Unterscheidung pathologischer und nicht-pathologischer Prüfungsangst anhand der Konstrukte Lernzielorientierung, Fähigkeitsselbstkonzept, Selbstbeschuldigung, Elaboration im Lernen und Perfektionismus möglich. Diese Variablen mit der höchsten diskriminierenden Validität entspringen allen drei Erklärungsebenen des Prüfungsangstmodells von Zeidner und Matthews, welches sich offensichtlich zur Untersuchung der Bedeutung der unterschiedlichen Prüfungsangstprädiktoren eignet. Im Rahmen der psychotherapeutischen Behandlung der Prüfungsangst kam es zwar insgesamt zur Reduktion prüfungsängstlicher, depressiver und sozialängstlicher Symptome sowie der grundsätzlichen psychischen Belastung, jedoch haben die Patienten sehr unterschiedlich auf die Behandlung angesprochen. Nahezu 50 Prozent der behandelten Betroffenen weisen auch nach dem Therapieende noch immer klinisch relevante Werte an Prüfungsangst und nur unerhebliche Verbesserungen der anderen interessierenden Variablen auf. Die Bedeutung der Variablen Elaboration, Lernzielorientierung, Fähigkeitsselbstkonzept und Selbstbeschuldigung bestätigt sich auch in der Längsschnittanalyse. Der empfohlene Cut-Off-Wert im TAI sollte in repräsentativen Stichproben repliziert und das Instrument konventionell zur Diagnostik von Prüfungsangst verwendet werden um die Identifikation pathologischer Prüfungsangst zu erleichtern und dem Screening sowie der Differentialdiagnostik der Störung zu dienen. Schwere und Generalisierungsgrad sozialängstlicher Symptome sollten in der Prüfungsangstdiagnostik stärker beachtet werden. Die Möglichkeit, Prüfungsangst wie im DSM-5 als Sozialphobie mit dem Spezifikator „Nur in Leistungssituationen“ zu diagnostizieren, sollte zukünftig auch im ICD Anwendung finden um die Kodierung der Prüfungsangst zu vereinheitlichen. Parallel vorliegende psychische Erkrankungen sollten frühzeitig im Verlauf der Diagnostik in ihrer Bedeutung als Ursache oder Folge von Prüfungsangst identifiziert werden um entsprechende Ableitungen für den Behandlungsplan vornehmen zu können. Die klinische Forschung sollte sich stärker auf das Prüfungsangstmodell von Zeidner und Matthews und bei Replikation unserer Ergebnisse auf die zentralen Prüfungsangstprädiktoren Lernzielorientierung, Fähigkeitsselbstkonzept, Selbstbeschuldigung, Elaboration und Perfektionismus konzentrieren. Entsprechende Behandlungsansätze sollten gezielt auf ihren Therapieeffekt hin untersucht werden. Zudem sollte genau analysiert werden, welche weiteren Faktoren es gibt, die über das Therapieansprechen entscheiden.
Die Herzinsuffizienz mit eingeschränkter LVEF führt zu einer Reduktion des aortalen AIx in Ruhe. Wie sich die zentralen Parameter bei diesen Patienten unter Belastung verändern, ist bisher wenig untersucht. Probanden mit einer linksventrikulären Pumpfunktion ≤ 40 % und NYHA ≥ 2 und ohne Vorhofflimmern (CHF) wurden mit Kontrollprobanden ohne Herzinsuffizienz (Con) verglichen, die für Alter, Geschlecht und Nierenfunktion individuell gematcht wurden. Eine oszillometrische Pulswellenanalyse (Mobil-O-Graph®) wurde im Liegen, im Sitzen und über die Dauer von zehn Minuten nach einer spiroergometrischen Ausbelastung durchgeführt. In Einklang mit der Studienlage sahen wir einen niedrigeren AIx bei der CHF-Gruppe vs. der Con-Gruppe im Liegen in Ruhe (28,4 ± 3,4 % vs. 19,9 % ± 2,8; p < 0,05). In sitzender Position ließ sich dies jedoch nicht reproduzieren. Unmittelbar nach der Belastung war die Pulswellengeschwindigkeit in der Con-Gruppe signifikant höher als in der CHF-Gruppe (9,09 ± 0,25 m/s vs. 8,45 ± 0,29 m/s, p < 0,05). Der AIx stieg gegenüber dem Ruhewert bei der CHF-Gruppe signifikant an und war im Vergleich zur Con-Gruppe höher. Ursächlich waren Unterschiede in der Amplitude der reflektierten Welle, welche in der Kontrollgruppe nach der Belastung im Vergleich zur Ruhemessung abnahmen, in der CHF-Gruppe jedoch nicht. Die Belastungsintoleranz bei herzinsuffizienten Patienten konnte möglicherweise durch den erhöhten AIx erklärt werden. Ursächlich hierfür war ein Anstieg der Amplitude der reflektierten Welle. Die vorliegende Arbeit liefert eine Einsicht in die komplexen hämodynamischen Auswirkungen von körperlicher Belastung bei Patienten mit Herzinsuffizienz
Less invasive caries management techniques for treating cavitated carious primary teeth, which involve the concept of caries control by managing the activity of the biofilm, are becoming common. This study aimed to compare the clinical efficacy (minor/major failures) and survival rates (successful cases without any failures) of 3 carious lesion treatment approaches, the Hall Technique (HT), non-restorative caries treatment (NRCT), and conventional restorations (CR), for the management of occlusoproximal caries lesions (ICDAS 3-5) in primary molars. Results at 2.5 years are presented. A total of 169 children (3- to 8-year-olds) were enrolled in this secondary care-based, 3-arm parallel-group, randomised controlled trial. Participants were allocated to: HT (n = 52; sealing caries with stainless-steel crowns without caries removal), NRCT (n = 52; opening up the cavity and applying fluoride varnish), CR (n = 65; control arm, complete caries removal and compomer restoration). Statistical analyses were: non-parametric Kruskal-Wallis analysis of variance, Mann-Whitney U test and Kaplan-Meier survival analyses. One hundred and forty-two participants (84%; HT = 40/52; NRCT = 44/52; CR = 58/65) had follow-up data of 1-33 months (mean = 26). Overall, 25 (HT = 2, NRCT = 9, CR = 14) of 142 participants (17.6%) presented with at least 1 minor failure (reversible pulpitis, caries progression, or secondary caries; p = 0.013, CI = 0.012-0.018; Mann-Whitney U test). Ten (HT = 1, NRCT = 4, CR = 5) of 142 participants (7.04%) experienced at least 1 major failure (irreversible pulpitis, abscess, unrestorable tooth; p = 0.043, CI = 0.034-0.045). Independent comparisons between 2 samples found that NRCT-CR had no statistically significant difference in failures (p > 0.05), but for CR-HT (p = 0.037, CI = 0.030-0.040) and for NRCT-HT (p = 0.011, CI = 0.010-0.016; Kruskal-Wallis test) significant differences were observed. Cumulative survival rates were HT = 92.5%, NRCT = 70.5%, and CR = 67.2% (p = 0.012). NRCT and CR outcomes were comparable. HT performed better than NRCT and CR for all outcomes. This study was funded by the Paediatric Dentistry Department, Greifswald University, Germany (Trial registration No. NCT01797458).
In dieser Arbeit wird die Auswirkung des p75NTR-Knockouts auf die Dichte cholinerger Fasern und die Morphologie dendritischer Dornen im Hippocampus altersabhängig untersucht. Der p75-Knockout zeigt eine gesteigerte cholinerge hippocampale Faserdichte bei unveränderte Spinemorphologie. Dabei wird in einer getrennten Knockoutlinie nachgewiesen, dass die Expression des S-p75NTR, einer trunkierten Isoform des p75NTR, diese procholinergen Knockouteffekte altersabhängig verschwinden lässt.
Im deutschen Gesundheitswesen stellt MRSA nicht nur im stationären, sondern auch im ambulanten Bereich eine Behandlungserschwernis dar. Patienten mit chronischen Wunden sind bei MRSA-Infektionen besonders gefährdet. Deshalb wurden als Ausgangslage für die vorliegende Arbeit die Forschungsfragen formuliert, ob a) eine ambulante MRSA-Sanierung bei Patienten mit chronischen Wunden durchführbar ist und b) die damit erzielbaren Fallerlöse die Praxiskosten decken. Zur Beantwortung der Frage wurden a) Berichtsdaten der Kassenärztlichen Bundesvereinigung an das Bundesministerium für Gesundheit b) Abrechnungsdaten der Kassenärztlichen Vereinigung Mecklenburg-Vorpommern und c) die Daten der MRSA-fokussierten MEracL-Studie (MRSA eradication for chronic lesions) analysiert. Auf Grund der Ergebnisse konnten fünf Kernaussagen formuliert werden: 1) Die Durchführung einer ambulanten Sanierungsbehandlung ist möglich. 2) Das Vorhandensein einer chronischen Wunde ist ein MRSA-Risikofaktor, aber kein Hemmnis für die Durchführung einer ambulanten Sanierungsbehandlung. 3) Die Akzeptanz der Ärzte hinsichtlich der Durchführung einer ambulanten Sanierungsbehandlung ist regional unterschiedlich. 4) Die errechneten Fallerlöse decken nicht die realen Praxiskosten. 5) Das Budget für Leistungen im Zusammenhang mit MRSA sollte sektorenübergreifend geplant und eingesetzt werden. Die vorliegende Arbeit unterstreicht die Wichtigkeit einer gesundheitsökonomischen Analyse bei der Einführung neuer Behandlungsmethoden.
Die unterschiedlichen Behandlungsstrategien bei Verletzungen der Achillessehne werden in Fachkreisen intensiv und teils kontrovers diskutiert. Vor diesem Hintergrund wurde vorliegend eine Exploration der gegenwärtigen Versorgung von Patienten mit Achillessehnenschädigungen angestrebt. Die realisierte Methodik beinhaltete die Entwicklung eines standardisierten Fragebogens, der Items zur entsprechenden Exploration umfasste. Dieser Fragebogen wurde an Krankenhäuser in Deutschland (Fachabteilungen der Bereiche Chirurgie mit Schwerpunkt Unfallchirurgie, Chirurgie mit Schwerpunkt Orthopädie, Orthopädie mit Schwerpunkt Chirurgie, sowie Unfallchirurgie) geleitet. Es konnte ein Fragebogen-Rücklauf von N=112 erzielt werden. Darüber hinaus erfolgte eine Auswertung von Krankenblättern von Patienten mit Achillessehnenrupturen (N=70), die im Johanniter-Krankenhaus in Genthin-Stendal unfallchirurgisch versorgt wurden.
Das empirisch gewonnene Datenmaterial wies insbesondere auf eine multimodale Diagnostik bei einem Verdacht auf Achillessehnenruptur hin. Bestätigte Abrisse lagen weit mehrheitlich im mittleren Bereich der Achillessehne vor. Eindeutig dominierten männliche Patienten sowie sportbedingte Rupturen. Häufig waren bereits vor dem Trauma Probleme im Sehnenbereich wie etwa Tendopathien aufgetreten. Die Daten legten einen den Achillessehnenabriss tendenziell begünstigenden Einfluss des Faktors Diabetes nahe. Als Behandlungsmodus bei Achillessehnenverletzungen war weit überwiegend das offene operative Vorgehen gegeben, wobei unter den Nahttechniken insbesondere den Verfahren nach Bunnell und Kirchmayr/ Kessler Bedeutung zukam. Gewisse Potentiale eines primär konservativen, nicht als Regelbehandlung eingesetzten Vorgehens wurden nach den empirischen Daten bei partiellen Rupturen der Achillessehne, namentlich unter der Voraussetzung einer hohen Patienten-Compliance, erkannt. Grundsätzlich dominierte nach den vorliegenden empirischen Daten bei Achillessehnentherapien die operative Strategie, wobei im Vergleich zu früheren Berichten in der Fachliteratur eine gewisse Zunahme der Akzeptanz auch gegenüber einer konservativen bzw. primär noninvasiven Therapie erkennbar war. Unabhängig von der gewählten Behandlungsstrategie bei Achillessehnenverletzungen kann gemäß den empirischen Rückmeldungen die Schlussfolgerung gezogen werden, dass eine zügig eingeleitete und in der Folge sukzessive verstärkte Mobilisierung des Sehnenbereiches in der Rehabilitationsphase dieser Patienten einen hohen Nutzwert hat.
Zusammenfassung
Zielsetzung: Ziel dieser Studie war es einerseits zu ermitteln, ob Frauen mit hohen Testosteron-Konzentrationen oder niedrigen Sexualhormon-bindendes GlobulinKonzentrationen vermehrt kardiovaskuläre Krankheiten (KVK) entwickeln und andererseits mögliche Assoziationen von Androgenen und Gesamt- und KVKspezifischer Mortalität in der weiblichen Allgemeinbevölkerung zu untersuchen.
Studiendesign und Methodik: Aus der Study of Health in Pomerania (SHIP) wurden Daten von 2129 Frauen (mittleres Alter 49,0 Jahre) mit einem mittleren Follow-up von 10,9 Jahren verwendet. Die Assoziationen von Sexualhormon-Konzentrationen (totales Testosteron (TT), Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), Androstendion (ASD), freiem Testosteron (fT), freiem Androgene Index (FAI)) und kardiovaskulären Krankheiten (KVK), sowie KVK-spezifischer und Gesamtmortalität wurden im Quer- und Längsschnittdesign mittels multivariabel-adjustierten Regressionsmodellen analysiert.
Ergebnisse: Die Ausgangsmessung zeigte eine KVK-Prävalenz von 17,8% (378 Frauen). Im Follow-up war die KVK-Inzidenz 50,9 pro 1000 Personenjahre. Im altersadjustierten Model zeigte sich eine inverse Assoziation von SHBG und prävalenten KVK (Relatives Risiko pro Standardabweichungsanstieg: 0,83; 95% Konfidenzintervall: 0,74-0,93), diese Assoziation verschwand jedoch im multivariabeladjustierten Modell. KVK-Inzidenz und den Sexualhormon-Konzentrationen waren sowohl im alters-, als auch im multivariabel-adjustierten Regressionsmodell nicht signifikant assoziierte. Für keines der untersuchten Sexualhormone konnte eine Assoziation mit der Gesamtmortalität aufgezeigt werden.
Fazit: Zusammenfassend erbrachte diese populationsbasierte Kohortenstudie keine konsistenten Assoziationen zwischen Androgenen und KVK-Inzidenz oder Mortalität.
Antibodies recognizing complexes of the chemokine platelet factor 4 (PF4/CXCL4) and polyanions (P) opsonize PF4-coated bacteria hereby mediating bacterial host defense. A subset of these antibodies may activate platelets after binding to PF4/heparin complexes, causing the prothrombotic adverse drug reaction heparin-induced thrombocytopenia (HIT). In autoimmune-HIT, anti-PF4/P-antibodies activate platelets in the absence of heparin. Here we show that antibodies with binding forces of approximately 60–100 pN activate platelets in the presence of polyanions, while a subset of antibodies from autoimmune-HIT patients with binding forces Z100 pN binds to PF4 alone in the absence of polyanions. These antibodies with high binding forces cluster PF4-molecules forming antigenic complexes which allow binding of polyanion-dependent anti-PF4/P-antibodies. The resulting immunocomplexes induce massive platelet activation in the absence of heparin. Antibody-mediated changes in endogenous proteins that trigger binding of otherwise non-pathogenic (or cofactor-dependent) antibodies may also be relevant in other antibody-mediated autoimmune disorders.
Gegenstand der hier vorgestellten Arbeit ist die Beschichtung von Wundauflagen mit Zinkoxid- und Silberhaltigen antibakteriellen Schichten. Die Aufbringung der Schichten erfolgt dabei auf den Wundauflagen mittels Atmosphärendruckplasma. Die Matrix der Schichten besteht aus Siliziumdioxid, in welcher die Wirkstoffe eingelagert sind. Auf diesem Weg hergestellten Wundauflagen wurden hinsichtlich ihrer antibakteriellen Wirkung und zytotoxischen Eigenschaften charakterisiert. Ziele waren ein minimaler Einsatz an Wirkstoffen und die Nutzung eines modernen Beschichtungsverfahrens. Der zytotoxische Einfluss der Wundauflagen wurde an 3D-Hautmodellen im Vergleich zu den am Markt befindlichen Produkten validiert.
Background: The association of polyomaviruses BK and JC with other opportunistic infections and graft-versus-host disease (GvHD) in allogeneic stem cell transplantation is controversially discussed. Methods: We conducted a retrospective study of 64 adult patients who received their first allogeneic stem cell transplantation between March 2010 and December 2014; the follow-up time was 2 years. Results: Acute leukemia was the most frequent underlying disease (45.3%), and conditioning included myeloablative (67.2%) and nonmyeloablative protocols (32.8%). All patients received 10 mg of alemtuzumab on day -2 (20 mg in case of mismatch) as GvHD prophylaxis. Twenty-seven patients (41.5%) developed cytomegalovirus (CMV) reactivation. BKPyV-associated hemorrhagic cystitis was diagnosed in 10 patients (15.6%). Other opportunistic infections caused by viruses or protozoa occurred rarely (<10%). There was no association of BKPyV or JCPyV with CMV reactivation, Epstein-Barr virus reactivation, human herpes virus 6, or parvovirus B19 infection requiring treatment. There was a significant correlation of BKPyV-associated hemorrhagic cystitis with toxoplasmosis (p = 0.013). Additionally, there was a significant link of simultaneous BKPyV and JCPyV viruria with toxoplasmosis (p = 0.047). BKPyV and JCPyV were not associated with GvHD, relapse, or death. Conclusion: We found no association of BKPyV or JCPyV with viral infections or GvHD. Only the correlation of both polyomaviruses with toxoplasmosis was significant. This is a novel and interesting finding.
Einleitung
Die Ausscheidung zahlreicher Medikamente über die Nieren erfordert bei Patienten mit CKD (chronic kidney disease) eine sorgfältige Dosisanpassung um Nebenwirkungen zu vermeiden. Ziel der Studie war es zu untersuchen, wie gut die verordnete Medikation bei Patienten mit CKD an die Nierenfunktion angepasst ist, welche Medikamente häufig fehlverordnet werden und Prädiktoren für Fehlverordnungen zu identifizieren.
Methode
In einer Querschnittstudie in 34 Hausarztpraxen in Vorpommern wurde die Medikation von Patienten mit einer CKD ≥ Stadium 3 auf Grundlage der Fachinformation und zusätzlich unter Berücksichtigung von Empfehlungen von Fachgesellschaften ausgewertet. Die verordneten Medikamente wurden mittels ATCCode erfasst. Es wurden kontraindizierte und überdosierte Verordnungen unterschieden. Prädiktive Faktoren für Fehlverordnungen wurden mittels logistischer Regressionsanalyse untersucht.
Ergebnisse
589 Patienten (Ø 78 Jahre, 63 % weiblich) mit einer CKD ≥ Stadium 3 aus 34 Hausarztpraxen wurden eingeschlossen. Sie konnten in 52 % dem CKD Stadium 3a, 37 % dem CKD Stadium 3b und 10 % CKD Stadium 4 und 5 zugeordnet werden. Insgesamt wurden in den Medikationsplänen 5102 Verordnungen erfasst (94,6 % Dauermedikationen, 5,4 % Bedarfsmedikationen). Im Mittel nahm jeder Patient fast 9 verschiedene Wirkstoffe ein (Ø=8,66; SD=3,6). 4,2 % aller Verordnungen waren nach Auswertung der Fachinformationen in der gegebenen Dosierung kontraindiziert (2,1 %) oder überdosiert (2,1 %). Bei 173 Patienten (29 %) war mindestens eine Verordnung betroffen. Der Anteil der Fehlverordnungen sank unter Berücksichtigung von neueren Empfehlungen auf 3,5 %. Metformin, Methotrexat und Kaliumpräparate wurden häufig trotz Kontraindikation verordnet. Ramipril, Sitagliptin und Simvastatin in Kombination mit Ezetimib wurden häufig überdosiert. Wichtigste Prädiktoren für Fehlverordnungen waren CKD Stadium ≥ 3b und die Anzahl der verordneten Dauermedikamente.
Schlussfolgerung
Der Anteil der unangepassten Verordnungen war in Bezug auf die Gesamtmenge aller Verordnungen gering, trotzdem war ein Viertel aller Patienten von mindestens einer unangepassten Verordnung betroffen. Unter zusätzlicher Berücksichtigung von Empfehlungen von Fachgesellschaften sank die Zahl der Fehlverordnungen. Zur klinischen Relevanz der Fehlverordnungen fehlen aussagekräftige Daten und hier besteht weiterer Forschungsbedarf. Für ein besseres Monitoring der Verordnungsqualität von Medikamenten bei CKD in der Hausarztpraxis wird ein Konsens benötigt, der auf Fachinformationen, Empfehlungen von Fachgesellschaften und klinischer Relevanz basiert. Wegen des hohen Aufwands des Einzelabgleichs sollten sich Maßnahmen zur Qualitätssicherung auf Patienten mit CKD Stadium ≥ 3b, Patienten mit Polypharmazie und auf problematische Wirkstoffe konzentrieren.
Assoziation zwischen Thyreotropin und dem Lipidprofil bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland
(2017)
Zielstellung:
Es gibt noch keine populationsbezogene Studie, die den Zusammenhang zwischen Thyreotropin (TSH) und den Lipidparametern Gesamtcholesterin, Low-Density-Lipoprotein-(LDL)-Cholesterin, High-Density-Lipoprotein-(HDL)-Cholesterin und Triglyzeriden bei Kindern und Jugendlichen unter-sucht hat, trotz der möglichen Auswirkungen eines erhöhten Lipidprofils auf die Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen.
Teilnehmer und Methoden:
Es wurden Eigenschaften und Laborparameter von insgesamt 6 622 drei- bis zehnjährigen Kindern und 6 134 elf- bis 17-jährigen Heranwachsenden der Studie zur Gesundheit von Kindern und Jugendlichen in Deutschland (KiGGS) analysiert. Primäre Expositionsvariable dieser Querschnittsstudie war der mit einer Elektroluminiszenz-Methode gemessene TSH-Spiegel im Serum. Primäre Outcomevariablen waren die Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin-, HDL-Cholesterin- und Triglyzeridspiegel im Serum, die über enzymatische Farbanalysen bestimmt wurden. Die Variablen wurden mithilfe von altersspezifischen Grenzwerten kategorisiert.
Ergebnisse:
Signifikante positive Assoziationen lagen bei Kindern zwischen Serum-TSH-Spiegeln und allen Nicht-HDL-Cholesterinspiegeln (Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyzeridspiegeln) vor (β = 0,90, 95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,53 – 1,27; β = 0,78, 95 %-KI: 0,44 – 1,13; und β = 0,90, 95 %-KI: 0,52 – 1,27), gleichermaßen bei Jugendlichen (β = 0,90, 95 %-KI: 0,47 – 1,32; β = 0,67, 95 %-KI: 0,29 – 1,05; und β = 0,92, 95 %-KI: 0,49 – 1,35; p < 0,05). Stratifizierte Modelle deuteten darauf hin, dass diese Zusammenhänge besonders stark bei übergewichtigen und adipösen Kindern waren. Kinder mit erhöhten TSH-Spiegeln hatten im Vergleich zu Kindern mit TSH-Spiegeln im Referenzbereich höhere Nicht-HDL-Cholesterinspiegel.
Fazit:
Wie schon bei Erwachsenen bekannt, zeigt diese Studie bei Kindern und Jugendlichen einen positiven Zusammenhang zwischen den Serumspiegeln von TSH und Nicht-HDL-Lipiden. Längsschnittstudien könnten klären, ob ein erhöhter Serum-TSH-Spiegel, der von einem unvorteilhaften Lipidprofil begleitet wird, im Erwachsenenalter fortdauert.
Es erfolgte die Auswertung nach Implantation einer Hüfttotalendoprothese bei geriatrischen Patienten mit einer Schenkelhalsfraktur. Es wurden retrospektiv Daten ausgewertet, welche den stationären Aufenthalt beschreiben. Zielkritieren waren u.a. Mobilität, Outcome in Abhängigkeit der ASA Klassifikation, Zusammenhang zwischen Letalität und ASA Klassifikation sowie die Erfassung von Komplikationen. Desweiteren wurde der modifizierte Harris Hip Score erhoben. Die Ergebnisse wurde mit aktueller Literatur verglichen.
Das Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von kaltem Atmosphärendruckplasma und Natriumhypochlorit, allein oder in Kombination, auf einen Enterococcus faecalis Biofilm in Wurzelkanälen von extrahierten Zähnen zu vergleichen. Die antibakterielle Wirksamkeit wurde durch Ermittlung des Logarithmus der koloniebildenden Einheiten pro Milliliter bestimmt (log10CFU/ml). Zusätzlich wurden rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen angefertigt, um den Behandlungseffekt auf den Biofilm zu visualisieren. Die adjuvante Behandlung mit NaOCl + Argon-O2-Plasma hat im Vergleich zur 12 min Monotherapie mit Natriumhypochlorit einen besseren, wenn auch statistisch nicht signifikanten Effekt auf die Keimreduktion in einem Enterococcus faecalis Biofilm. Die Behandlung mit Argon-O2-Plasma allein zeigt eine signifikante Verbesserung der Wirksamkeit bei einer Verlängerung der Behandlungszeit von 6 auf 12 min, blieb aber hinter der Keimreduktion nach Behandlung mit NaOCl + Argon-O2-Plasma zurück.
Die zwei für die Dissertation ausgewählten Studien gruppieren sich um die Thematik der Identifikation von Barrieren und fördernden Faktoren zur Verbesserung der frühen Detektion und schnellen Initialtherapie der schweren Sepsis / des septischen Schocks.
Vorausgehend zu den im Folgenden präsentierten Untersuchungen wurde die erste Interventionsphase einer im cluster-randomisierten Design angelegten Studie, in der unter der Beteiligung von 44 Kliniken untersucht wurde, a) inwiefern eine zeitgerechte antimikrobielle Therapie einen Einfluss auf die 28-Tage-Sterblichkeit von Patienten mit schwerer Sepsis / septischem Schock hat und b) ob eine multimodale Intervention, die u.a. die Etablierung eines Change Teams umfasst, die Einhaltung der Sepsis-Leitlinien stärker beeinflusst als das Implementieren üblicherweise durchgeführter Weiterbildungen in einer Kontrollgruppe, beendet (MEDUSA: Medical EDUcation for sepsis Source control & Antibiotics). Hierbei zeigte sich, dass es zwischen der Interventions- (IG) und der Kontroll-gruppe (KG) keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit, leitliniengerecht innerhalb der ersten Stunde eine antimikrobielle Therapie zu erhalten, gab (IG: 39.6%; KG: 36.0%; p=0.12). Bezüglich der Abnahme von mindestens zwei Blutkultursets vor der Gabe eines Breitband-antibiotikums wurde zunächst ein stetiger Anstieg ersichtlich, der bei fast 70% stagnierte und konstant blieb, wohingegen die Einhaltung dieser Leitlinie in der KG über die Zeit hinweg zwischen 45% und 58% variierte (p=0.001). Innerhalb der IG war die 28-Tage-Sterblichkeit der Patienten höher als in der KG (p=0.001). Diese Differenz durchzog sich allerdings vom Studienbeginn bis zum Ende.
Im Rahmen der sozialwissenschaftlichen Begleitforschung sollte untersucht werden, inwiefern es möglich ist, die Intervention in Vorbereitung auf die zweite Studienphase zu optimieren. Vor diesem Hintergrund wurden a) durch die MEDUSA Mitarbeiter dokumentierte Eindrücke aus 83 Besuchen in 16 Interventionskliniken inhaltsanalytisch nach Mayring ausgewertet sowie semistrukturierte Experten-interviews mit 17 Change Team Leitern am Ende der ersten Interventionsphase geführt, welche in Anlehnung an die Grounded Theory von Strauss & Corbin analysiert wurden. Hierdurch war es möglich, ein Rahmenmodell zu unterstützenden Bedingungen bei der Implementierung von Veränderungs-maßnahmen mittels Change Teams zu entwickeln, das sich aus fünf Kernkategorien zusammensetzt, denen einzelne unterstützende Bedingungen zugeordnet werden konnten: (1) das Zur-Verfügung-Stehen externer Unterstützungsleistungen, (2) aktivitätsfördernde Eigenschaften der Change Teams und deren Mitglieder, (3) unterstützende Implementierungsstrategien, (4) veränderungsförderliche Mitarbeiter-eigenschaften und (5) hilfreiche, strukturelle Begebenheiten in den Kliniken vor Ort.
Ergänzend zu der zuvor beschriebenen Untersuchung war es darüber hinaus nötig, konkrete Ursachen zu identifizieren, die eine leitliniengerechte antimikrobielle medizinische Versorgung von Patienten mit Sepsis verhindern. Hierzu wurden fünf Fokusgruppen mit insgesamt 29 Mitarbeitern – 11 Ärzten und 18 Pflegekräften – zu Barrieren bei der Früherkennung und leitliniengerechten Therapie der Sepsis befragt. Die Auswertung erfolgte in Anlehnung an die Prinzipien des Framework Approach von Ritchie und Spencer. Basierend auf den identifizierten Ursachen für das zu späte Erkennen einer Sepsis als auch den Gründen für eine zeit¬verzögerte Therapie nach bereits erfolgter Identifikation war es möglich, ein Rahmenmodell zu entwickeln, in dem stationsinterne als auch -externe Kommunikationsdefizite und Übergabe¬schwierigkeiten über den gesamten Behandlungspfad eines Patienten hinweg übersichtsartig dargestellt sind. Hierbei stehen die fünf Kernbereiche: (1) Präklinik, (2) Rettungsdienst, (3) Notaufnahme, (4) Normalstation und (5) Intermediate Care Station / Intensivstation im Vordergrund. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die alleinige Etablierung eines Change Teams je Krankenhaus nicht ausreichend war, um eine signifikante Verbesserung der zeitgerechten Identifikation und leitliniengerechten Therapie der Sepsis zu erreichen.
Als Spondylodiszitis wird eine Entzündung der Bandscheiben sowie der angrenzenden Wirbelkörper bezeichnet. Auf Grund der unspezifischen Symptomatik wird diese Erkrankung oft erst nach 6 Wochen bis zu 6 Monaten richtig diagnostiziert. Ursächlich dessen resultieren schwerwiegende Folgen, wie Wirbelkörperfrakturen mit Paresen, septische und in 3-11% tödliche Verläufe.
Vor diesem Hintergrund ist Ziel der vorliegenden Datenanalyse insbesondere die diagnostisch - therapeutische Bedeutung der perkutanen, interventionell-radiologischen Biopsie zu evaluieren.
Nach retrospektiver Abfrage des Krankenhaus Informationssystems (KIS) gemäß ICD-Diagnose für den Zeitraum von 01.01.2009 – 31.11.2014 wurde von 239 Spondylodiszitispatienten der stationäre Erstaufenthalt und die radiologisch interventionelle Biopsie analysiert.
43,1 % (N = 103) des Gesamtkollektivs wurden zur Erregersicherung biopsiert, mit zu 27,8 % Staph. aureus und 13,3 % Staph. epidermidis positiver Blutkultur. Die Häufigkeitsverteilung des Erregerspektrums der peripheren Blutkultur divergiert nicht von dem der Biopsie, auch wenn im individuellen Vergleich die Ergebnisse nur zu 47,5 % konkordant waren. Hingegen liegt der Misserfolg der nicht-invasiven Blutkultur mit 45,5 % über der Negativquote der Biopsie (33,3 %).
Dieser umfangreiche Datensatz steht in sukzessiver Konkordanz mit der gegenwärtigen Fachliteratur und bestätigt die essentielle Bedeutung einer frühzeitigen Erregersicherung mittels Biopsie, insbesondere dann, wenn Blutkulturen negativ sind, um somit eine spezifische Antibiotikatherapie zu ermöglichen.
Zur Analyse der Beziehung zwischen Parodontitis, Fettleibigkeit und Körperkraft in der Allgemeinbevölkerung Nordostdeutschlands wurden zwei Kohorten (SHIP-2 und SHIP-Trend) aus der Region Vorpommern herangezogen. Es zeigt sich eine starke Abhängigkeit der sinkenden Muskelkraft bei steigendem Alter. Der paradontale Destruktionsgrad nimmt ebenfalls mit dem Alter zu. Die Parodontitis ist mit der Greifkraft assoziiert. Parodontal gesündere Frauen haben eine geringere Greifkraft als Männer. Aus dem Attachmentverlust resultiert ein höherer Muskelkraftverlust. Die Muskelkraft fällt umso geringer aus, je weniger Zähne vorhanden sind. Sie steigt mit zunehmendem Gewicht, sinkt jedoch bei ansteigendem Körperfettanteil. Die Fettleibigkeit scheint ein gemeinsamer Risikofaktor für die Parodontitis und für die Muskelkraftschwäche zu sein. Ein erhöhter Spiegel an Entzündungsmediatoren ist sowohl bei der Fettleibigkeit, als auch bei der Parodontitis und bei Körperkraftverlust nachweisbar. Somit spielt die Entzündung vermutlich eine zentrale Rolle in der Beziehung zwischen Parodontitis, Fettleibigkeit und Körperkraft.
Depression und Adipositas sind weit verbreitet und eng miteinander verbunden. Brain-
derived neurotrophic factor und Vitamin D stehen in Diskussion an neuronaler Plastizität beteiligt zu sein, insbesondere bei Depression. Es wurde berichtet, dass niedrige BDNF und Vitamin D Spiegel auch mit Adipositas assoziiert. Auch bei Adipositas scheint Neuroplastizität eine Rolle zu spielen. Serum Neuronen-spezifische Enolase, wird als Marker für neuronale Schädigung diskutiert. Über das Zusammenspiel von BDNF und Vitamin D ist bisher wenig bekannt. In der vorliegenden Dissertation wurden die vermuteten Zusammenhänge und Interaktionen von BDNF und Vitamin D mit Depression und Adipositas in einer großen, bevölkerungsbasierten Kohorte untersucht. Dabei wird auch auf den Zusammenhang zwischen sNSE und Adipositas eingegangen. Die Daten kamen aus der epidemiologischen Study of Health in Pomerania (SHIP)-Trend. Die logistischen Regressionsmodelle erbrachten eine negative Assoziation von Vitamin D mit Depression und Adipositas. Zwischen BDNF und Depression oder Adipositas zeigte sich in der logistischen Regression kein signifikanter Zusammenhang. Allerdings erbrachten multivariable lineare Regressionsmodelle einen U-förmigen Zusammenhang zwischen BDNF und WHR. Die Interaktion von BDNF und Vitamin D in Bezug auf Depression zeigte keine statistische Signifikanz (p-Wert=0,065). sNSE Spiegel und BMI waren nicht linear assoziiert, es zeigte sich ein parabelförmiger Zusammenhang mit fallenden sNSE Werten ab einem BMI von >25 kg/m2. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Vitamin D negativ mit Depression und Adipositas assoziiert war. BDNF zeigte einen Zusammenhang mit Adipositas, aber nicht mit Depression. In Übereinstimmung mit anderen Studien scheint es im Frühstadium von
Adipositas zu akuten neuronalen Schäden zu kommen, wobei die Auswirkungen auf das Gehirn mit steigendem Körperfett zunehmen. Um die Auswirkungen von Depression und Adipositas auf neuronale Schädigung und Differenzierung besser beurteilen zu können und BDNF, Vitamin D und sNSE als Biomarker für diese Prozesse einsetzen zu können, sind weitere Studien nötig. Im klinischen Alltag könnten sich so neue, wirksame Diagnostik- und Therapiestrategien ableiten lassen.
Deflected by the barrier function of topographical structures such as high mountain ranges, open water bodies or desert, migrating birds concentrate at certain points or corridors referred to as ‘bottlenecks’. An area like this was discovered at Mount Besh Barmag (Azerbaijan) in autumn 2007, but the data gathered during a four-week survey was insufficient to do more than hint at the existence of a major bird migration bottleneck. Therefore, a comprehensive bird migration study was conducted to analyse the magnitude of this potential bottleneck site. The study covers the periods from August to mid-November 2011 and from March to the end of May 2012 and includes daily counts at three observation points focusing on three different migrant types: passerine, waterbirds and soaring birds. In addition, a sound recorder with an omnidirectional microphone collected bird migration calls by both day and night. In total, 278 bird species were observed in an estimated passage of 1,239,369–1,514,267 diurnally migrating individuals in autumn 2011 and 646,733–817,183 individuals in spring 2012. Fifteen species passed through the study area in numbers exceeding 1% of their world populations and 34 species in more than 1% of their flyway populations in at least one of the observation periods. 84% of the observed migrating birds in autumn 2011 and 95% of them in spring 2012 passed through at heights below 50 m above ground exposing them imminently to the danger of collision with obstacles. In the analysis of nocturnal sound recordings, 119 bird species were identified of which 106 were expected to occur as migrants, and calculated estimates revealed the occurrence of 108,986 calls in autumn 2011 and 33,348 calls in spring 2012. The volume of diurnal bird migration emerging from the data with respect to species number and number of individuals is certainly a strong indication of the existence of a major bird migration bottleneck at Besh Barmag. On account of methodological constraints, the high number of night flight calls can only hint at a nocturnal bird migration bottleneck and confirmatory research aided by visual methods (radar, thermal imaging) is necessary to back up the acoustic results. The Besh Barmag bottleneck offers a great opportunity to establish a standardised long-term monitoring programme to investigate avian population dynamics in the vast and little known Eurasian landmass. Acoustic-based monitoring might be a cost-effective method, but it is limited to a few vocally prolific species only. The aim should rather be the establishment of a bird observatory as already successfully installed in a number of European bird migration bottlenecks.
Transfusion-related acute lung injury (TRALI) is an adverse transfusion reaction and the major cause of transfusion-related mortality. The syndrome occurs within six hours after transfusion and is characterized by acute respiratory distress and the occurrence of a non-cardiogenic, bilateral lung edema. TRALI is almost entirely induced by leukocyte-reactive substances which are present in the blood product and get transferred to the recipient during transfusion. The majority of cases (~80%) is caused by leukocyte-reactive immunoglobulins and is accordingly classified as immune-mediated TRALI. The responsible antibodies are generated via alloimmunization and are directed against human leukocyte antigens of class I and II or human neutrophil alloantigens (HNA). Within the HNA class, HNA-3a antibodies have an exceptional clinical relevance as they are most frequently involved in severe and fatal TRALI cases. The high mortality was associated with their characteristic ability to induce a strong neutrophil aggregation response. The described clinical relevance of HNA-3a antibody-mediated TRALI motivates the screening for new strategies for preventive or acute pharmacologic intervention. Knowledge of the molecular pathomechanisms is a crucial prerequisite and thus, respective investigations are required. In order to achieve this goal, HNA-3a antibody-induced cytotoxicity and aggregation were assessed on the molecular level by usage of flow cytometry, the granulocyte agglutination test and by phosphoproteome analysis. The current study provides insight into molecular processes during HNA-3a antibody-induced neutrophil responses and is the first to assess neutrophils using global, gel-free phosphoproteome analyses. Accordingly, it is the first to provide neutrophil phosphoproteome data in the context of TRALI. Gel-free phosphoproteome analyses of primary neutrophils required the highly selective and sensitive phosphopeptide enrichment from stable and sufficiently large protein extracts. However, an appropriate workflow did not exist and was hence developed by sequential protocol optimization steps. The developed workflow was finally proven suitable for comparative gel-free phosphoproteomics when detecting the formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine-induced activation of extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2) signaling in a proof-of-principle experiment. The following single parameter analyses were conducted to investigate neutrophils for their responses to HNA-3a antibodies in absence and presence of proinflammatory priming conditions. Results revealed that the direct stimulation of neutrophils with HNA-3a antibodies will likely not cause the induction of cytotoxic effector functions. In contrast, neutrophils react predominantly by aggregation, a process which is potentially mediated by integrins and causes a secondary, subthreshold activation of solely ERK2. Accordingly, only the neutrophil aggregation response could also be enhanced by an appropriate priming. Taken together, the single parameter analyses proved neutrophil aggregation as the main pathomechanism in HNA-3a antibody-mediated TRALI and thus, the underlying signaling pathways were investigated by global, gel-free phosphoproteomics. The following phosphoproteome analyses indicated the induction of a biphasic signaling during 30 minutes of HNA-3a antibody treatment and signaling pathways of Rho family GTPases could be associated with the first and the second phase. Additionally, the involvement of ERK signaling was indicated in the second phase and this result corroborated thus the data of the previous single parameter analyses. The comprehensive analysis of the identified signaling pathways revealed Rho, Rac and Cdc42 as central regulators and the specific inhibition of Rho in the following validating experiments led very intriguingly to a significant enhancement of HNA-3a antibody-mediated neutrophil aggregation. Hence, this result indicated a potential inhibitory effect of HNA-3a antibodies on Rho activity. Therefore, Rho inhibition was suggested to occur in parallel to an adhesion-inducing signaling pathway and might hence be involved in the stabilization of neutrophil aggregates in HNA-3a antibody-induced TRALI. The results from this doctoral thesis contributed to the generation of a new pathogenesis model for HNA-3a antibody-mediated TRALI. In this model, neutrophils respond to direct HNA-3a antibody exposure predominantly by homotypic aggregation. These potentially very stable and primed aggregates accumulate in the lung and are susceptible to parallel, proinflammatory stimulation. Subsequently, this cascade leads to full neutrophil activation and finally to TRALI induction.
Kunststoffe durchdringen nahezu jeden Bereich unseres alltäglichen Lebens. Zur Herstellung bestimmter Plastikmaterialien (Epoxidharze und Polycarbonate) werden Bisphenole als Grundbaustein benötigt, deren Grundstruktur sich aus zwei Phenolringen zusammensetzt, die über eine substituierte Kohlstoffbrücke miteinander verbunden sind. Die einzelnen Bisphenole unterscheiden sich jeweils durch verschiedene Substituenten an der Kohlenstoffbrücke oder an den aromatischen Ringsystemen. Dabei gehen die großmaßstäbliche Produktion der Bisphenole sowie unser permanenter Kontakt mit bisphenolhaltigen Materialien mit einer verstärkten Nachweisbarkeit dieser Chemikalien in Umweltproben bzw. in menschlichen Geweben und Körperflüssigkeiten einher. Gleichzeitig stehen Bisphenole im Verdacht, aufgrund ihrer Toxizität und hormonähnlichen Wirkung eine Vielzahl von Erkrankungen zu begünstigen. Vor allem die Interaktion mit dem Östrogenrezeptor alpha ist gut verstanden. Daher wurde in dieser Arbeit die bakterielle Transformation von acht verschiedenen Bisphenolen (Bisphenol A, AP, B, C, E, F, PH und Z) durch die Umweltisolate Cupriavidus basilensis SBUG 290 und Bacillus amyloliquefaciens SBUG 1837 untersucht und näher charakterisiert. Beide Bakterienstämme waren in der Lage, alle eingesetzten Bisphenole zu transformieren. Dabei war die Transformation auf die Phenolringe oder daran befindliche Substituenten beschränkt. Ein mikrobieller Angriff an der ringverbindenden Kohlenstoffbrücke wurde nicht nachgewiesen. Während B. amyloliquefaciens die Schadstoffe ungeachtet ihrer Struktur jeweils phosphorylierte, transformierte C. basilensis die Bisphenole in Abhängigkeit von ihrer Struktur zu hydroxylierten Derivaten, Ringspaltungsprodukten, Produkten mit Acetamidstruktur oder zu Dimeren. Neben der Strukturaufklärung der mikrobiell gebildeten Produkte wurden die einzelnen Transformationswege für beide Bakterienstämme näher charakterisiert. Hierfür wurden u.a. die Produkte als Transformationssubstrate eingesetzt, der Einfluss der Kultivierung und Inkubationsmedien auf die Biotransformation untersucht sowie Proteomanalysen durchgeführt. Die Bildung von hydrophileren Transformationsprodukten durch die Bakterienstämme führte zur Detoxifizierung und Reduktion der östrogenen Aktivität der hydrophoben Bisphenole.
Die postoperative Immundysfunktion ist ein bis heute noch nicht verstandenes Phänomen. Das Mausmodell der postoperativen Immundysfunktion (SID-Modell) leistet hierbei einen Beitrag zur Klärung der zugrunde liegenden Mechanismen. Diese Arbeit charakterisiert das SID-Modell und kombiniert es mit dem klinischen Modell des orthotopen Pankreaskarzinoms. Klinisch sichtbare und immunologisch nachweisbare Prozesse der postoperativen Immundysfunktion, wie sie am Menschen regelhaft beobachtet werden, sind auch im SID-Modell nachweisbar. Die Operation nach dem Modell der SID erzeugt einen postoperativen paralytischen Ileus, der bis zu einer Woche anhält. Begleitend zu dem paralytischen Ileus treten die charakteristischen Darmwandödeme und dilatierten Darmschlingen auf. Weiterhin kommt es zu einer Migration von neutrophilen Granulozyten in die Darmwand. Auch vom Aspekt des Traumas entspricht das Modell der SID einem großen chirurgischen Eingriff, was durch den Nachweis der erhöhten systemischen und lokalen HMGB1-Konzentrationen gezeigt wird. Die komplexen immunologischen Vorgänge im SID-Modell lassen sich anhand ausgewählter Zytokine und Stresshormone nachvollziehen und sind den immunologischen Prozessen nach großen chirurgischen Interventionen am Menschen sehr ähnlich. So führt das Modell der SID an mehreren Stellen zu einem ausgeprägten Eingriff in den Regelkreis der hypothalamo-hypophysär-adrenalen Achse und des Immunsystems. Der perioperative Stress aktiviert die hypothalamo-hypophysär-adrenale Achse, die wiederum durch Glukokortikoide die Konzentration pro-inflammatorischer Zytokine minimiert. Diese begünstigen ihrerseits die Freisetzung von Glukokortikoiden. Dem entgegen fördert das durch ein operatives Trauma freigesetzte HMGB1 die Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine aus Immunzellen. Es steht somit nun ein Modell zur Verfügung, das das Phänomen der postoperativen Immundysfunktion der Grundlagenforschung zugänglich macht.
Zusätzlich zur erfolgreichen Charakterisierung zeigt sich ein interessanter klinischer Bezug zum orthotopen Pankreaskarzinom-Modell. Dabei löst das SID-Modell einen erheblichen negativen Einfluss auf das Überleben von Mäusen mit einem Pankreaskarziom aus. Das SID-Modell könnte eine häufig existierende Situation am Menschen, bei denen sich ein Karzinom oder Metastase chirurgisch nicht vollständig resezieren ließ, abbilden und der Entwicklung neuer Strategien, wie etwa einer perioperativen Immunmodulation, dienen.
Die benignen Leiomyome des Uterus sind die häufigsten Tumoren des weiblichen Genitale. Aufgrund einer zum Teil erheblichen Beschwerdesymptomatik und einer Interferenz mit der Fertilität, stellen sie eine häufige Indikation für eine operative Intervention dar. Eine präoperative Differenzierung zu den STUMP, dem Leiomyosarkom und den stromalen Sarkomen, gilt als sehr schwierig. Die Folgen waren und sind, zahlreiche inadäquate Operationen in Form von Tumorverletzungen, z.B. durch ein Morcellement. Die Zielsetzung dieser Arbeit bestand darin, ein großes Kollektiv regelhafter Leiomyome, anamnestisch und klinisch zu charakterisieren. Aus den erhobenen Daten sollten Kriterien gefunden werden, die eine Abgrenzung zu den uterinen Sarkomen und den STUMP ermöglichen. In Kombination mit Daten aus weiteren Promotionen sind die Untersuchungen aus dieser Promotion als Grundlage für die Generierung eines Sarkom-Scores durch das DKSM vorgesehen. Für die genannte Zielstellung wurden insgesamt 3786 vollständige Datensätze von Leiomyomoperationen, welche im Zeitraum von 2010-2014 in der Frauenklinik des Krankenhauses Sachsenhausen / Frankfurt durchgeführt worden sind, retrospektiv erfasst. Insgesamt konnten 3717 Fälle mit histologisch gesicherten, regulären Leiomyomen, sowie 43 zellreiche Leiomyome und 13 mitotisch aktive Leiomyome für diese Arbeit ausgewertet werden. Als postoperative Zufallsbefunde wurden 5 STUMP, ein Leiomyosarkom, 6 endometriale Stromasarkome und ein Adenosarkom beschrieben. Das sind 1,1%, 0,34%, 0,13%, 0,03%, 0,16% und 0,03% aller Frauen, die unter der Indikation Leiomyom operiert worden sind. Zur besseren Vergleichbarkeit waren die bei den Leiomyomen erhobenen Daten identisch mit den vorgegebenen Kriterien bei der Auswertung des Leiomyosarkoms durch das DKSM. Alle Pat. hatten präoperativ eine gynäkologische Aufnahmeuntersuchung mit Anamnese und eine vaginale Sonographie erhalten. Das Alter der 3717 Patientinnen mit Leiomyomen betrug im Mittel 43,3 Jahre. Insgesamt waren 16% der Frauen 50 Jahre oder älter und 3,4% gaben an sich in der Postmenopause zu befinden. Die Frauen litten zu 90,7% unter Blutungsstörungen. Es wurden insgesamt 646 Leiomyome (17,4%) mit der Bezeichnung „schnelles Wachstum“ operiert. Diese waren überwiegend zwischen 5 und 7 cm groß (n=304). Das Verhältnis zwischen multipel und solitär vorkommenden, schnell wachsenden Leiomyomen, war annähernd gleich. Als Operationsindikation wurden Blutungsstörungen mit 61,2% am häufigsten angegeben, es folgten Druckgefühl, Kinderwunsch und schnelles Wachstum. Insgesamt 99% der Eingriffe unseres Kollektivs wurden endoskopisch durchgeführt und die Myomgröße betrug im Mittel 5,2 cm. Die Operationen unterteilten sich in 44,6% Myomenukleationen, 23% suprazervikale Hysterektomien und 31,7% totale, laparoskopische Hysterektomien. Zu einer Tumorverletzung kam es bei 78%. Bei den mitotisch aktiven und zellreichen Leiomyomen ähneln die Zahlen denen, regelhafter Leiomyome. Es fanden sich 13 mitotisch aktive und 43 zellreiche Leiomyome. Im Altersvergleich zeigte sich bei den zellreichen Leiomyomen ein Durchschnittsalter von 42,3 Jahren. Die Frauen mit mitotisch aktiven Leiomyomen waren mit 36,7 Jahren durchschnittlich jünger. Bei beiden Gruppen führte ebenfalls die Indikation Blutungsstörungen mit 69,2% und 41,2% am häufigsten zur Operation. Die durchschnittliche Größe der mitotisch aktiven Leiomyome war mit 6,5 cm und die der zellreichen LM mit 6,4 cm, größer als die der regelhaften Leiomyome mit 5,2 cm. Bei den 5 STUMP und den 8 Sarkomen lag das Durchschnittsalter, wie bei den regelrechten Leiomyomen, bei 43,4 bzw. 44,3 Jahren. Die Sarkome unterteilten sich in 6 low-grade endometriale Stromasarkome, ein Leiomyosarkom und ein Adenosarkom. Blutungsstörungen waren bei den STUMP mit 80% und bei den Sarkomen mit 75% die führende Operations- Indikation. Der Tumordurchmesser lag bei den STUMP durchschnittlich bei 6,4 cm und bei den Sarkomen bei 5,9 cm. Während der Untersuchungen war erkennbar, dass für eine präoperative Differenzierung der regelhaften Leiomyome von den STUMP und den Sarkomen, insbesondere den Leiomyosarkomen eine alleinige Betrachtung einzelner Kriterien nicht ausreichend ist. In der vorliegenden Promotion wurden daher Faktoren herausgearbeitet, die zur Diskriminierung von Leiomyomen insbesondere zum Leiomyosarkom geeignet sind. Der Unterschied war bei allen erstellten Kriterien signifikant. Auf Basis der Daten wurde in Zusammenarbeit mit dem DKSM ein Punktesystem entwickelt, anhand dessen die Wahrscheinlichkeit, dass kein Leiomyom vorliegt, abgelesen werden kann. Nach diesem System steigt mit der Anzahl der Punkte das Risiko, dass ein Leiomyosarkom vorliegen könnte. Bei mindestens einem erfüllten Kriterium bzw. vergebenen Risikopunkt, sollte präoperativ eine erweiterte Diagnostik erfolgen. In unserem Kollektiv hätte dies auf 7 der 8 Sarkom Patientinnen zugetroffen.
Die Antiseptika-Forschung ist ein wichtiges Gebiet, aber die Testmethoden sind nur bis zur Prüfstufe des Suspensionstests einheitlich geregelt. Daher sind die Ergebnisse sich in der Testhierarchie anschließender Studien schwierig zu vergleichen und zwingen den Praktiker, Therapieentscheidungen oft auf Basis empirischer Erfahrungen zu treffen. In der vorliegenden Arbeit wurde das Verhalten verschiedener in der klinischen Praxis gebräuchlicher Antiseptika in einem Prüfkörpertest untersucht, der an die Wirksamkeit höhere Anforderungen als der klassische Suspensionstest stellt. Dabei sollte auf dem Prüfkörper zugleich eine für Wunden realitätsnahe Belastung eingesetzt werden. Für die Testung wurden Metallträger mit verschiedenen Erregersuspensionen und Belastungen kontaminiert, angetrocknet und die Wirksamkeit von PVP-Iod und Chlorhexidindigluconat bei verschiedenen Einwirkungszeiten ermittelt. Das erfolgte mit der Zielsetzung festzustellen, ob sich einer der beiden Wirkstoffe als Referenz für künftige Prüfkörpertests eignet. PVP-Iod zeigte in allen Versuchen unabhängig vom Testorganismus (S. aureus, P. aeruginosa und E. faecium) und von der verwendeten Belastung (ohne, MEM + 10 % FBS, 10 bzw. 30 % Vollblut) eine rasch einsetzende, stabile und ausreichende antiseptische Wirkung (ohne Belastung RF > 5, mit Belastung RF > 3 [Pitten et al. 2003]). Das bildete einen deutlichen Kontrast zu den mit Chlorhexidindigluconat erzielten Ergebnissen. Die mit PVP-Iod und Chlorhexidindigluconat gewonnenen Ergebnisse wurden mit den Ergebnissen einer vorangegangenen Studie [Brautferger 2010] zu Octenidindihydrochlorid und Polihexanid verglichen. Auch als Schlussfolgerung dieses Vergleiches kann PVP-Iod als Referenzsubstanz für die Antiseptikatestung empfohlen werden. Obwohl PVP-Iod in Fragen von Verträglichkeit, Remanenz etc. von den neueren Antiseptika übertroffen wird, zeigte kein anderer Wirkstoff in unseren Testungen ein vergleichbar stabiles Wirkungsverhalten. In Verbindung mit der jahrzehntelangen Erfahrung im Einsatz von PVP-Iod kann daher PVP-Iod als Referenzsubstanz für die Antiseptikatestung empfohlen werden.
: Human osteosarcoma (OS) is the most common primary malignant bone tumor occurring
most commonly in adolescents and young adults. Major improvements in disease-free survival have
been achieved by implementing a combination therapy consisting of radical surgical resection of the
tumor and systemic multi-agent chemotherapy. However, long-term survival remains poor, so novel
targeted therapies to improve outcomes for patients with osteosarcoma remains an area of active
research. This includes immunotherapy, photodynamic therapy, or treatment with nanoparticles.
Cold atmospheric plasma (CAP), a highly reactive (partially) ionized physical state, has been shown
to inherit a significant anticancer capacity, leading to a new field in medicine called “plasma oncology.”
The current article summarizes the potential of CAP in the treatment of human OS and reviews the
underlying molecular mode of action.
Introduction: Antiseptics are used for the prophylaxis of infections of acute wounds and for the treatment of critically colonized chronic wounds as well as localized infections of acute and chronic wounds. If an antiseptic with too much tissue toxicity and/or too little efficacy is used, the wound healing can be delayed.
Objective: The aim was to compare the irritation potency of frequently used wound antiseptics by using the hen's egg test on the chorioallantoic membrane (HET-CAM). Additionally, the influence of antiphlogistic active additives which might increase the tolerability was examined. To allow a more extensive comparison, antiseptics classified as obsolete such as hydrogen peroxide, creams on PVP- iodine base, silver sulfadiazine, chlorhexidine and nitrofural as well as the non-antiseptic wound treatment agents dexpanthenol and hemoglobin spray were also examined.
Method: The HET-CAM was used as a semi-in-vivo method to test the tolerability of wound antiseptics to tissues by observing the reactions that occur in the blood vessels of the highly vascularized CAM such as hemorrhage, lysis and coagulation. The irritation score (IS) was calculated and differentiated in 4 ranges according to Spielmann (1991).
Results: The vascular injuries of the CAM were considered as an indirect indicator of the tolerability. It is accepted that agents with no or low irritation potential on the CAM are to be preferred in the clinical practice if they are clinically effective.
Severe CAM reaction was observed after short-term application of octenidine based wound gel (active ingredient octenidine 0.05%) (IS: 10.3) and chlorhexidine digluconate 0.5% solution (IS: 9.5). Moderate reaction was observed for the combination of octenidine 0.05% in aqueous solution with panthenol 1.34% and allantoin 0.2% (IS: 8.7), hydrogen peroxide 1.5% in aqueous solution (IS: 6.1) and hydrogen peroxide 0.5% solution (IS: 5.5). Slight reaction was observed for hydrogen peroxide 1.5% solution in combination with sodium thiocyanate 0.698% (IS: 2.6), sodium thiocyanate 0.698% solution (IS: 2.1) and Dermacyn® (active ingredient NaOCl/HOCl each 0.004) (IS: 1.2). Polihexanide 0.04% in Ringer solution (IS: 0.9), Polihexanide 0.05% in Lipofundin, Granulox® (active agent hemoglobin 10%) (IS: 0) and dexpanthenol 5% solution (IS: 0) showed no reaction. In the long-term observation (24 hours after application), Dermacyn® showed the best results (59% of irritation remained alive after 24 hours). The addition of dexpanthenol and allantoin reduced the irritability only slightly, whereas the decrease of IS of hydrogen peroxide by addition of sodium thiocyanate was almost significant (p 0.0596).
Conclusion: It is suggested that agents with no or low irritation potential on the CAM are to be preferred in the clinical practice if they are clinically effective. It is suggested that further in vivo and in vitro studies are to be undertaken with these agents.
Solely regarding local tolerability, polihexanide and hypochlorite are the antiseptic agents of choice of the tested preparations. The wound oxygenizer hemoglobin spray is tolerated without irritation as well as the negative control 0.9% NaCl solution. Because of their other disadvantages in conjunction with their irritability, the outdated cream formulations on basis of silver sulfadiazine, PVP- iodine, chlorhexidine and nitrofural cannot be recommended for wound antisepsis.
The thyroid gland is of crucial importance in human metabolism. Its main secretion products, L-thyroxine (T4) and 3,3’,5-triiodo-L-thyronine (T3), are essential for proper development of multiple tissues and organs as well as for their functioning in the adult organism. The secretion of thyroid hormones (TH) is stimulated by thyrotropin (TSH) released from the pituitary gland. This tight connection between both hormones is of crucial importance for the clinical diagnosis of thyroid dysfunction. During the last two decades the concept of TH action developed to increased complexity. However, most of the recent advances in the field of TH research are based either on cell culture, tissue or animal models or stem from studies investigating specific hypotheses in humans. Thus, experimental approaches for the comprehensive, hypothesis-free characterization of metabolic effects of classical and non-classical TH in human are urgently needed. This holds true in particular for the TH derivative 3,5-diiodothyronine (3,5-T2). It was described to alleviate the typical detrimental metabolic consequences of a high-fat diet and even reversed hepatic steatosis. To replicate these experimental findings from rodents in humans, comprehensive data from the population-based Study of Health in Pomerania (SHIP) was analyzed in the present work. Based on a euthyroid, diabetes-free SHIP-subsample (N=761), non-linear associations between the serum concentrations of 3,5-T2 and glucose as well as TSH were detected. In contrast, no significant 3,5-T2 associations with several anthropometric markers or blood lipid parameters were observed, partially questioning the transferability of the beneficial metabolic 3,5-T2 effects reported for pharmacological intervention studies on rodents to humans. Recent advances in technological development now allow for the use of high-throughput spectrometric platforms to characterize the small molecule content (metabolome) of blood and urine samples. The detected metabolome constituents can be associated with any relevant parameters of interest, thereby extending the scope of classical association studies. Therefore, in the second part of the present thesis, the metabolic fingerprints of FT4, TSH as well as the ratio log(TSH)/FT4 as markers of thyroid function were profiled. Strong differences between the metabolic fingerprints of FT4 and TSH were observed, partially alleviated by the log(TSH)/FT4 ratio. These findings not only emphasize the high diagnostic value of the combined evaluation of TSH and FT4 in the assessment of thyroid function but additionally argue for a holistic approach in the diagnosis of thyroid function. More moderate endogenous effects of 3,5-T2 were evaluated by comparing its urinary metabolic fingerprint with that of the classical TH. A number of associations became apparent, indicating a function of endogenous 3,5-T2 in intermediary metabolism. Besides partially confirming associations with respect to the presented findings in animal studies, the strongest 3,5-T2-association was observed with trigonelline, a metabolite described earlier to exhibit similar beneficial effects as 3,5-T2 on glucose metabolism when used as a pharmacological agent in animal studies. An association towards hippurate indicated a partial overlap with the metabolic profile of TSH and hence consolidated results from the first two projects in the sense of a thyromimetic role of 3,5-T2 in the feedback regulation of TH. The diagnosis of thyroid disorders based on the classical markers TSH and FT4 suffers from restricted sensitivity in the subclinical range as both parameters have broad reference ranges in the general population. Therefore, in an approach to detect novel peripheral biomarkers of thyroid function, sixteen healthy young men were challenged with 250 µg of levothyroxine (L-T4) over a period of eight weeks in the fourth project presented here as part of this thesis. Monitoring of the volunteers over a period of sixteen weeks allowed delineation of the metabolic shifts first towards thyrotoxicosis and later in the context of the restoration of euthyroidism. The use of mass spectrometry for the comprehensive characterization of the metabolite as well as the protein content of samples taken at the different time points revealed profound molecular alterations, despite the lack of any clinical symptoms in the volunteers. Molecular signatures of thyrotoxicosis indicated increased energy expenditure, pronounced defense against systemic oxidative stress, a general drop in apolipoproteins, as well as increased abundances of proteins related to the coagulation cascade and the complement system. Good and robust classification of the thyroid state independent of TSH and FT4 was achieved using random forest analysis with a subset of fifteen metabolites and proteins, indicating new options in the individualized diagnosis of thyroid disorders.
Wound antisepsis has undergone a renaissance due to the introduction of highly effective wound-compatible antimicrobial agents and the spread of multidrug-resistant organisms (MDROs). However, a strict indication must be set for the application of these agents. An infected or critically colonized wound must be treated antiseptically. In addition, systemic antibiotic therapy is required in case the infection spreads. If applied preventively, the Wounds-at-Risk Score allows an assessment of the risk for infection and thus appropriateness of the indication. The content of this updated consensus recommendation still largely consists of discussing properties of octenidine dihydrochloride (OCT), polihexanide, and iodophores. The evaluations of hypochlorite, taurolidine, and silver ions have been updated. For critically colonized and infected chronic wounds as well as for burns, polihexanide is classified as the active agent of choice. The combination 0.1% OCT/phenoxyethanol (PE) solution is suitable for acute, contaminated, and traumatic wounds, including MRSA-colonized wounds due to its deep action. For chronic wounds, preparations with 0.05% OCT are preferable. For bite, stab/puncture, and gunshot wounds, polyvinylpyrrolidone (PVP)-iodine is the first choice, while polihexanide and hypochlorite are superior to PVP-iodine for the treatment of contaminated acute and chronic wounds. For the decolonization of wounds colonized or infected with MDROs, the combination of OCT/PE is preferred. For peritoneal rinsing or rinsing of other cavities with a lack of drainage potential as well as the risk of central nervous system exposure, hypochlorite is the superior active agent. Silver-sulfadiazine is classified as dispensable, while dyes, organic mercury compounds, and hydrogen peroxide alone are classified as obsolete. As promising prospects, acetic acid, the combination of negative pressure wound therapy with the instillation of antiseptics (NPWTi), and cold atmospheric plasma are also subjects of this assessment.
Certain basal Teleostei from the Early Jurassic of Mecklenburg-Western Pomerania (Germany) and the Late Jurassic of the Franconian Alb (Bavaria, Germany), the Swabian Alb (Baden-Württemberg, Germany) and the western Jura-Mountains (Ain, France) are described. The present doctoral dissertation includes four studies, dealing with representatives of “Pholidophoriformes”, Leptolepidae and Orthogonikleithridae. These studies include anatomical descriptions of new taxa and reviews of poorly known fishes. Furthermore, the stratigraphic and palaeobiogeographical distributions of the examined taxa are discussed.
Costs of reproduction. A demographical approach to examine life-history trade-offs ─ Abstract. Resource-allocation trade-offs are fundamental constraints of life-history evolution. In particular the trade-offs between reproduction and longevity and between present and future reproduction are expected to form reproductive patterns. Unfortunately, exploring such trade-offs in natural populations is complicated and may not be possible. In face of several limitations, zoo data appear to be useful to better understand the reproductive biology of endangered, rare or cryptic species. In the first step, it was sought after with a data-mining, comparative multi-species approach for broad patterns of correlations between lifespan and variables in bird-eating spiders (Theraphosidae). The subfamily Eumenophoriinae on average lived longest, followed by the Theraphosinae, Ornithoctinae, Grammostolinae, Selenocosmiinae, Ischnocolinae and finally the Avicularinae. Species inhabiting tropical, more humid and/or low-altitude environments lived longer, suggesting that more predictable environments favour the evolution of longer lifespans. Furthermore, large range size, low abundance, sub-terrestrial life-style, and aggressive behaviour were all linked with longer lifespans. An argument for resource allocation trade-offs was found as larger spiderling and prosoma size were negatively related to longevity. In the second step, a demographical approach has been applied for two old-world deer species (Vietnamese sika deer Cervus nippon pseudaxis, Mesopotamian fallow deer Dama dama mesopotamica). In both species, births peaked right before the onset of the rainy season in natural environments. Females reached high reproductive output earlier in life and had (in one species only) higher survival rates than males. Offspring number covaried positively rather than negatively with longevity. In females, the length of the reproductive phase correlated positively with longevity, birth rate within the entire lifespan, and offspring number, while it was negatively correlated to the birth rate during the reproductive phase (in one species). The length of the post-reproductive phase was positively related to longevity and negatively to birth rate during the entire lifespan. In the third section, life-histories of Asiatic (Equus hemionus ssp.) and African wild asses (Equus africanus ssp.) have been anlaysed in a comparative way with another demographical long-term approach. All taxa showed even in captivity peak birth rates during the periods of highest food availability in their natural environments. Sex-specific survival rates with females living longer than males were evident in Kulan and Onager but not in Kiang and Somali wild ass, pointing towards different life-history strategies even among closely related taxa. Females achieved their highest reproductive output earlier than males, which is typical for polygynous mating systems. Offspring number and longevity were rather positively correlated than negatively. Taken together evidence for reproductive trade-offs was weak, though the length of the reproductive period was negatively related to birth rates within the reproductive period. Birth intervals increased with female age, probably reflecting detrimental effects of senescence.
The aims of this study were to quantify the key mineralization processes and the resulting nutrient release potentials of different sediment types, their ranges of extent and dependency on varying environmental conditions such as seasonal variations or shifts in oxygen availability. Benthic phosphate fluxes and flux potentials were of particular interest as P is an essential nutrient for algal growth in marine systems and phosphate is often limiting primary production, hence strongly promotes the production of new biomass. A major P source in marine environments are mineralization products of early diagenetic processes.
To gain insight into the pathways of organic matter mineralization and subsequent secondary reactions, key reactants in the solid and the dissolved phase were considered in typical sediments of the Baltic Sea and the Black Sea. Seven study sites in the German Baltic Sea region, representative of the major depositional environments, including coarse and fine grained sediments, both rich or poor in organic carbon, were intensively studied. The investigations were conducted on a seasonal basis during ten ship-based expeditions between July 2013 and March 2016, covering spring- and autumn algal blooms, stagnation periods with bottom water hypoxia and winter dormancy. Hypoxic conditions frequently developed in the bottom waters of the Bay of Mecklenburg, Stoltera and the Arkona Basin sites, shallower stations like the Tromper Wiek, the Oder Bank and the Darss Sill were usually not affected by hypoxia. Increased nutrient concentrations in the bottom waters coincided with oxygen depletion. High salinity dynamics were observed in the bottom waters above the studied sediments, which were due to frequent salt water inflows from the North Sea. Bottom water temperature variability was seasonally conditioned.
The studied sands showed 2-3 orders of magnitude higher permeability values and about one order of magnitude lower organic matter contents compared to the studied muds. Occasionally, strongly increased organic matter contents were observed in the sands, likely induced by downward mixing of plankton bloom derived particles. The organic matter was found to be essentially supplied by marine phytoplankton, indicated by its elemental composition and isotopic signature.
Additionally, an adapted approach of the Keeling plot method was made to characterize the source material of organic matter mineralization. In marine environments, dissolved inorganic carbon concentrations often increase with depth together with an isotopic carbon signature shift to lighter values due to organic matter mineralization. The Keeling plot method was commonly used to determine the isotopic signature of carbon sources for ecosystem respiration. Conventionally, the influence of respiratory depletion of 13CO2 on the isotopic composition of the atmosphere was studied in terrestrial and limnic biogeochemistry. The same approach was applied on organic matter mineralization in sediments and the water column during this study. Mixing of bottom water derived background DIC and DIC released into the environment during organic carbon decomposition was assumed. In a modification of previous approaches, where changes in concentration and δ13C of DIC were followed over time, vertical profiles were analyzed in this study, which represent time-dependent variations superimposed by transport processes . DI13C gradients in the water column of the Black Sea and pore water profiles in the Black Sea and the Baltic Sea were used to estimate the 13C signature of the mineralized organic carbon via Keeling plot analysis. The Black Sea water column revealed a δ13C signature of the organic matter source close to the signature of typical particulate organic matter in the ocean and previously reported values for the Black Sea euphotic zone. In the pore waters of Black Sea sediments (from short and long sediment cores), Keeling plot analysis clearly demonstrates that the released DIC at depth can be derived from different sources. An isotopically very light carbon source (< –60 ‰) was associated with anaerobic oxidation of methane in the Black Sea. Marine organic matter was the principal source for DIC in the deeps of Baltic Sea basins, while the calculated carbon source isotopic signature in sediments of sand flats and bays was shifted to heavier δ13C signatures compared to marine organic matter. These shifts were attributed to potential dissolution of sedimentary carbonates or organic inputs of terrestrial C4 vascular plants like maize and other agricultural plants. The carbon source isotopic composition calculated via Keeling plot analysis correlated well with directly measured δ13C signatures of surface sediments POM.
Organic matter mineralization activity in the southern Baltic Sea sediments was studied via gross sulfate reduction rate analysis and total oxygen uptake measurements in sands and muds. Oxygen penetration depths were less than 4 mm in both, muddy and sandy sediments. Oxygen uptake rates were similar in muds (10.2 mmol m–2 d–1) and sands (10.7 mmol m–2 d–1), while significantly higher rates were measured in the coastal near sites of the Bay of Mecklenburg (about 12 mmol m–2 d–1) than in the deeper Arkona Basin (about 9 mmol m–2 d–1). Substantial sulfate reduction was measured in the muddy (about 4 mmol m–2 d–1) and the sandy (about 1 mmol m–2 d–1) study sites. Highest sulfate reduction rates (4.4 – 5 mmol m–2 d–1) were detected in the muds of the Bay of Mecklenburg during summer, about twice as high as in the Arkona Basin muds. Increased mineralization activity of the coastal near muds of the Bay of Mecklenburg is attributed to enhanced input of fresh organic matter during algal blooms.
About twofold higher oxygen consumption and sulfate reduction rates were measured in summer compared to winter in sandy and muddy sediments.
The studied sites were usually characterized by a typical biogeochemical zonation with oxic, suboxic and sulfidic zones. The concentration profiles in the muds reflected sulfate reduction and secondary redox-reactions, liberating dissolved carbon, nitrogen, phosphorus and hydrogen sulfide into the interstitial waters. Orders of magnitude lower concentrations were detected in the sands, while their top centimeters were mostly irrigated and mineralization products only accumulated below.
A several centimeter thick suboxic zone was sustained by active downward transport of oxidized material in the southern Baltic Sea coastal sediments, presumably mainly through bioturbation. Especially sulfur and iron species were involved in the secondary reactions between the metabolites of early diagenetic processes occurring in the suboxic zone. Partly high temporal variability was observed in the form of vertical migration of the sulfidic zone and a corresponding expansion and shrinking of the suboxic zone. The Arkona Basin site showed the most stable geochemical zonation over time, while the Luebeck Bight site and especially the Mecklenburg Bight site showed striking dynamics. The consequent redox-regime shifts within the surface sediments might promote mineralization of organic matter as higher sulfate reduction rates and higher total oxygen uptake were measured in these more dynamic muds. The vertical shifts of the redox-gradients can largely be explained by temporal and spatial variability of bioturbation activity, but also anthropogenic activities may play a role. Bottom trawling, may be the dominant mixing process at the Mecklenburg Bight site.
In the sands, less reactive iron and manganese contents were available compared to the studied muds, which may be due to frequent irrigation of the top centimeters leading to a loss of pore water reservoirs like dissolved Fe and Mn.
Another mixing process, storm induced sediment resuspension, was suggested to be important for the sediments in the study area. A severe sediment resuspension event at the silty Tromper Wiek site was indicated by steep gradients in pore water concentration and particulate mater content profiles in the top ∼ 5 cm sediments. Carrying out non steady state modeling (Bo Liu, IOW), the successive re-development of the pore water profiles towards a steady-state was simulated and the time span necessary to establish measured pore water profiles after the sediment disturbance event was approximated. In the predicted time span, daily average wind speeds reached an annual high of the category ‘gale’ which was probably sufficient to resuspend and irrigate the surface silt-type sediments.
This study showed that sediment mixing processes have a strong influence on early diagenetic reactions, solute release potentials and actual fluxes from the sediments. Also the sediment mixing via bottom trawl fishing can be regarded as an event-like disturbance. The newly developed approach of non-steady-state modeling of pore water sets (Bo Liu; IOW) can help to answer the question, how long it takes to reach a steady-state after a sediment disturbance event.
The concentration profiles in interstitial waters were used to calculate net transformation rates via the transport-reaction models REC and PROFILE. The calculations revealed net release of H4SiO4 and PO4 within the top 20 cm of the studied muds, while net DIC and NH+4 consumption and sulfate production was clearly evident within the top ∼ 5 cm. Intensive reoxidation of sulfide that was produced via sulfate reduction was also indicated by large deviations between the modeled net sulfate transformation rates and experimentally derived gross sulfate reduction rates. These surface near transformations were probably associated with microbial chemosynthesis.
The studied sands of the southern Baltic Sea were usually characterized by very low pore water gradients, probably due to their frequent irrigation. Accordingly, calculated transformation rates were one to two orders of magnitude lower in the studied sands compared to the muds of the southern Baltic Sea. However, during a situation with a stratified water column, substantial pore water reservoirs with the typical concentration trends were present in the sandy Darss Sill sediments. Integrated production rates of PO4, Mn2+ and H4SiO4 derived from these concentration profiles were in the same order of magnitude as in the muddy Arkona Basin.
Intensive pore water irrigation is also capable to transport fresh organic matter into the sediment as was occasionally indicated by strongly increased surface near TOC in the sands. Considerable gross sulfate reduction rates and total oxygen uptake rates were measured in the sandy Oder Bank sediments, where pore water concentration profiles rather suggested absence of diagenetic processes. The studied sands were, hence, not unreactive substrates but usually rather unable to preserve the mineralization products.
This reflects the often limited significance of pore water evaluations in irrigated sandy sites but also the high mineralization potentials of coastal sands. Early diagenetic processes and the impact of intense benthic-pelagic exchange in such shallow marine environments is still poorly understood, as they were rarely investigated in the past and are methodologically more difficult to investigate.
The Baltic Sea deeps Gotland Deep and Landsort Deep were mainly controlled by sulfate reduction and shallow anaerobic oxidation of methane. Calculated rates of net sulfate reduction and net sulfide production were equivalent, indicating a lack of sulfide re-oxidation reactions. Phosphate liberation rates were low in the surface sediments, but strong linear concentration gradients indicated liberation at depth.
The euxinic Black Sea sediments were purely controlled by sulfate reduction via anaerobic oxidation of methane at the sulfate-methane transition zone in sediment depths of up to several meters. Subsequent diffusive concentration gradients clearly dominated pore water profiles in the surface sediments.
Benthic solute reservoirs of the top 10 cm pore waters were generally higher in the muds than in the sands of the southern Baltic Sea. The smaller reservoirs in the sands were cause by intensive exchange between pore water and bottom water in these permeable sediments. The three studied muddy sites of the southern Baltic Sea showed great dissimilarities with respect to their pore water compositions. Large observed pools of dissolved Fe2+ and PO4 clearly point to reduction of reactive Fe and release of adsorbed P pools. Multi-dimensional scaling analysis showed that seasonal variability played only a minor role for the observed variability of the benthic solute reservoirs. Principal component analysis revealed that the studied sediments can be characterized by essentially two factors based on their pore water reservoirs of the top 10 cm: 1) their mineralization and accumulation efficiency and 2) their secondary reactions in the suboxic zone, reflecting fundamental differences in their sedimentation conditions and mixing processes. While the sands were similar to each other due to their overall low reservoirs, sands, silts and muds mainly differed in their mineralization and accumulation efficiency. Large variability was also observed within the studied muds regarding their predominating redox metabolites. Highest dissimilarities were evident between the neighboring sites Mecklenburg Bight (mostly suboxic) and Luebeck Bight (mostly sulfidic). Therefore, the biogeochemical state in the studied sediments were shown to be mainly controlled by their sediment type and the transport of reactive iron into the sediments. The supply of organic matter to the sea floor controlled the overall mineralization activity, while the sediment permeability determined the accumulation efficiency of the sediment. Mixing of surface sediments together with the complex relation of oxygen, sulfur, iron and phosphorus in the solid and aqueous phase is controlling benthic nutrient fixation/liberation reactions. Salinity variability showed no noticeable effects on early diagenetic processes. During four sampling occasions in the Arkona Basin, bottom water salinity showed strong variability which was also effecting pore water concentration profiles in more than 15 cm depth. However, concentration profiles of typical organic matter mineralization products remained remarkably stable. Also gross sulfate reduction rates seemed to be unaffected by the variable pore water sulfate concentrations.
Nutrient fluxes across the sediment-water interface were obtained by the interpretation of vertical pore water concentration profiles via different models (diffusive fluxes) and via incubation of intact sediment cores (total fluxes). Benthic diffusive fluxes represent potential release of solutes into the water column. They were often strongly associated with the benthic reservoirs, thus fluxes were highest in the muds, considerably lower in the organic-poorer silts, and generally close to zero in the sands. The dissimilarities between diffusive fluxes in the different sediments were mainly controlled by the sediment type. Highest variability was observed within the muds, controlled by their different diagenetic pathways due to different sediment mixing intensities.
In the muddy sediments, diffusive PO4 fluxes were much higher than mineralization of organic matter with the common element ratios of marine organic matter can provide, indicating active recycling of phosphorus within the muds due to recurring adsorption and re-release on reactive iron oxyhydroxide phases. Especially in the strongly mixed Mecklenburg Bight sediments, pore water dissolved PO4 was primarily controlled by the release of adsorbed P. Actual PO4 release into the bottom waters (determined via core incubation experiments) was only measured under extended bottom water oxygen deficiency conditions. The same applied to the redox-sensitive solutes Fe2+, Mn2+ and sulfide.
For the less redox-sensitive solutes, diffusion usually accounted only for a fraction of the total interfacial flux. The proportion of advective to diffusive transport was estimated with different methods. Bioturbation induced sediment mixing was quantified by comparing the diffusive H4SiO4 fluxes derived from pore water modeling with the total fluxes derived from the core incubations. The studied muds showed infauna induced advection proportions of about 35 – 100 %. Only when infauna was absent, diffusion became the dominant transport process across the sediment-water interface. In the studied sands, advection was the dominating transport process, since their generally low surface near reservoirs lead to diffusive fluxes close to zero. However, it remains unclear whether bioturbation or hydrodynamic irrigation are responsible for that. An attempt was made to estimate the effect of hydrodynamic irrigation for a range of reasonable bottom water velocities from the sediment bedform geometry after Neumann et al. (2017). However, resulting potential hydrodynamic irrigation was found to be rather low compared to reported values from the literature and may significantly underestimate actual irrigation of the sandy sediments.
In a new non steady-state multi-element diagenetic modeling approach (Bo Liu, IOW), vertical δ13C pore water profiles were used to estimate the significance of advective transport processes. Mixing processes at the sediment-water interface were expressed as multiple of pure diffusion (ε). By adjusting this mixing coefficient as boundary condition for best fits of predicted to measured pore water profiles, the degree of these mixing processes was estimated. In the Arkona Basin surface sediments, this approach revealed best fits assuming a mixing depth of 3.5 cm with a tenfold higher total mixing degree based on diffusional transport. The calculated mixing depths and intensities were similar to bioturbation depths and rates obtained via traditional methods (Morys, 2016). The novel modeling approach is a promising method to evaluate surface sediment mixing processes.
Increased mineralization activity during productive seasons lead to increased oxygen consumption and therefore frequent bottom water hypoxia. The effects of hypoxic bottom water conditions on the early diagenetic processes in the sediments were studied via prolonged core incubation experiments. Shifts to bottom water oxygen deficiency had various consequences for benthic reservoirs and fluxes. The oxygen consumption decreased during hypoxic incubation phases. Decreased bioturbation activity diminished advective transport so that total fluxes of redox-insensitive solutes (e.g. H4SiO4) were decreased. Reactive iron and manganese oxides act as barrier (“iron curtain”) in the suboxic zone, preventing redox-sensitive solutes from their release into the water column. After a shift to bottom water hypoxia, these reactive oxides are re-dissolved and liberated into the water column. Prolonged incubation experiments suggested that the Mn-oxide reservoirs were depleted first before the Fe-oxides with the adsorptively bound phosphate were liberated.
The release of nutrients (especially phosphorus), dissolved inorganic carbon, and redox- sensitive compounds (e.g. hydrogen sulfide) strongly varied in the different studied environments, covering coastal-near oxic, temporary hypoxic and euxinic conditions.
In environments, where advection through hydrodynamic irrigation or bioturbation do not occur, like in anoxic or euxinic systems, surface-near pore water gradients reflect total solute interfacial fluxes. They depend on the supply of organic matter to the sea floor, the mineralization rates in the sediments and the composition of the overlying bottom water. In the Black Sea, much of the organic matter mineralization was performed already in the water column and not in the sediments, leading to a decreasing export of organic matter to the sediment and increasing concentrations of mineralization products in the bottom water with increasing water depth. Accordingly, benthic fluxes across the sediment-water interface of the deep Black Sea sites were the lowest of the entire study, essentially reflecting the low mineralization rates of AOM in deeper layers. Highest fluxes in the Black Sea were observed at the continental slope at intermediate water depths, but were still lower than in the Baltic Sea deeps.
In contrast, highest DIC fluxes were detected in the oxygen depleted Baltic Sea deeps Gotland Deep and Landsort Deep. These basins are shallow enough that reactive organic matter reaches the sea floor, where it is mineralized via sulfate reduction close to the sediment surface. Strong concentration gradients and therefore high diffusive interfacial fluxes across the sediment-water interface were evident. As bioturbation was absent, these diffusive fluxes were representative for total interfacial fluxes unlike in sediments with additional advective flux components.
In more complex environments, like coastal oxic sediments, inhabited by macrofauna, overflowed by currents and affected by resuspension events, the sediment surface represents an interface between turbulent and calm conditions, high and low concentrations and/or different redox-states. Such gradients are the basis for intensive exchange processes. The surface sediments in the coastal sites of the southern Baltic Sea were characterized by active organic matter mineralization via sulfate reduction and mixing induced secondary reactions taking place in the suboxic zone. This included the removal of dissolved sulfide due to iron oxide reduction with simultaneous liberation of PO4 into the interstitial waters. High surface near P reservoirs existed due to internal P cycling within the sediments, which was in turn driven by continuous re-oxidation of the reduced iron by downwards transported oxygen. These reservoirs were only actually released into the water column during bottom water oxygen deficiency situations, when the iron re-oxidation was inhibited.
This also applies for sediments of the Gulf of Finland and the deeper Baltic Sea basins Bornholm Basin and Gdanks basin, where temporary hypoxic conditions are responsible for recurrent benthic phosphate release.
The widespread occurring phosphate adsorption on sedimentary solid iron phases is a much debated ecosystem service of marine sediments. As discussed in this work, the sedimentary P liberation rates and pools of readily bio-available dissolved phosphate can be substantial in Baltic Sea muddy sediments. Actual phosphate fluxes across the sediment-water interface, though, are relatively small because phosphate is scavenged by adsorption on iron oxyhydroxides that are usually an integral part of coastal marine sediments if overlain by oxic bottom waters. Although muddy sediments often show only an oxic layer of only few millimeters thickness, adsorption capacities of iron oxyhydroxides are large enough to substantially retain P from being liberated into the water column. Falling under reducing conditions, iron oxyhydroxides are re-dissolved, liberating high amounts of PO4 into the surrounding waters. While permanently oxic sediments will preserve adsorbed P, permanently anoxic sediments steadily release mineralized P into the water column. However, sedimentary environments of oscillating redox conditions are predestined for high, burst-like benthic P fluxes. Especially in a quasi isolated environment like the Baltic Sea, with high nutrient inputs but only few sinks, these internal recycling processes promote eutrophication in the long-term. Further expanding hypoxia and anoxia in the Baltic Sea with a subsequent loss of benthic fauna and altered nutrient dynamics in the surface sediments may be the consequence.
Ein neuer vielversprechender Ansatz, die Resistenz von Tumorzellen gegen Zytostatika zu umgehen, stellte die Hemmung von selenhaltigen Redoxenzymen, Glutathionperoxidase (GPx) und Thioredoxinreduktase (TrxR), dar. Das Ziel dieser Arbeit war, neuartige GPx-Inhibitoren zu entdecken und zu entwickeln. Der erste Ansatz war die Synthese und biologische Testung einer Zuckeracetal-Struktur, die als GPx-1-Inhibitor postuliert wurde. Synthetische Abwandlungen ergaben vier Acetale aus Glucosederivaten und Benzaldehyden. Jedoch zeigten diese ersten hergestellten Verbindungen keinerlei Hemmwirkung auf die bovine GPx-1. Der zweite Ansatz war, bereits bekannte, schwach aktive Leitstrukturen durch Koordinierung von Pt(II) an den Heterozyklus (2-Methylimidazol, Imidazol oder Pyrazol) zu stärkeren Hemmstoffen der GPx abzuwandeln, wobei das Platin(II)-atom an das Selen des Enzyms koordiniert und dies irreversibel hemmt. Es wurde eine Substanzbibliothek aus 15 heterozyklischen Liganden synthetisiert, welche anschließend mit Cis- oder Transplatin zu den cis- bzw. trans-Monochlorido-Platin(II)-Komplexen umgesetzt wurden. So wurden 28 Platinverbindungen in guter Reinheit erhalten und verschiedenen biologischen Testungen unterzogen. Diese Testungen umfassten Versuche zur Hemmung der bovinen GPx-1, wobei jedoch festgestellt wurde, dass dieses Enzym nicht gehemmt wurde. Weiterhin wurde untersucht, ob die TrxR, ein weiteres Selen-abhängiges Redoxenzym, durch diese Verbindungen inhibiert wird, was teilweise der Fall war, auch wenn keine eindeutigen Struktur-Wirkungs-Beziehungen aufgestellt werden konnten. Die Pt(II) enthaltenden Substanzen wurden auch auf ihre Fähigkeit, die Proliferation von humanen Krebszelllinien zu hemmen, getestet. Es wurde festgestellt, dass einige der Verbindungen in der Lage sind, die Zellteilung mit IC50-Werten unterhalb 1 µM zu unterbinden. Dabei handelte es sich meist um cis-konfigurierte Platin(II)-Verbindungen, aber auch manche trans-Pt-Komplexe waren aktiv. Auch konnte gezeigt werden, dass der Zelluntergang durch Apoptose herbeigeführt wird Diese ermutigenden Ergebnisse belegen, dass ein Platinkomplex nicht zwangsläufig bifunktionell sein muss, um das Zellwachstum effektiv zu hemmen. Weiterhin wurde eine starke Kreuzresistenz zu Cisplatin nur bei ein paar Substanzen beobachtet, manche Verbindungen konnten die Kreuzresistenz sogar vollständig umgehen. Ein paar Struktur-Wirkungs-Beziehungen konnten beschrieben werden. Zwei cis-trans-Paare der Platin(II)-Komplexe wurden dann für weitergehende Bindungsstudien an DNA ausgewählt. Hierzu wurde die Bindung an Kalbsthymus-DNA untersucht, ebenso wie die Bindung an zelluläre DNA, das Aufwinden von supercoiled DNA, die Veränderung des DNA-Schmelzverhaltens und des Circulardichroismus (CD) von DNA durch Bindung der Platinkomplexe, sowie die Veränderung der Ethidiumbromid-Fluoreszenz durch Hinzugabe der Verbindungen. Es stellte sich heraus, dass die strukturell ähnlichen Verbindungen sehr unterschiedliche Einflüsse auf die DNA haben, was auch in Zusammenhang mit ihrem hydrolytischen Zerfall während der Assays stehen könnte. Da Stabilitätsprobleme bemerkt wurden, wurden die hergestellten Verbindungen mittels HPLC und UV/Vis-Spektroskopie genauer untersucht um ihre Stabilität in wässrigen Medien beurteilen zu können. Es wurde festgestellt, dass die verwendeten Hydrazone in wässrigen Medien zu Benzaldehyden bzw. Acetophenonen und wahrscheinlich zu den korrespondierenden Hydraziden zerfallen. Die Stabilität der Verbindungen könnte starke Einflüsse auf die Ergebnisse der biologischen Testungen haben, sodass dies immer mit berücksichtigt werden sollte, wenn die Ergebnisse interpretiert werden. Es kann nicht aus-geschlossen werden, dass (i) die dargestellten Ergebnisse in Wirklichkeit die Ergebnisse der Zerfallsprodukte sind, und dass (ii) es einen gemeinsamen Grund für den Zerfall und die Auswirkungen im DNA- und Zellmodell gibt. Trotzdem oder auch deswegen handelt es sich um eine vielversprechende Substanzklasse, bei der sich eine nähere Untersuchung hinsichtlich Aufnahme in die Zelle, DNA-Bindung und -Reparatur lohnt, um zu ergründen, ob Resistenzen umgangen werden können. Auch die Zerfallsprodukte sollten hinsichtlich ihrer biologischen Aktivität untersucht werden. Eine weitere Verbindungsklasse, die im Rahmen dieser Arbeit untersucht wurde, waren N-heterozyklische Carben (NHC)-Au(I)-Komplexe. Sie basierten hauptsächlich ebenfalls wie die Platinverbindungen auf Hydrazonen, auch hier sollte durch die Koordinierung des Metallatoms an den Heterozyklus Imidazol eine Wirkungssteigerung erreicht werden. Die untersuchten Verbindungen zeigten eine starke Inhibition der GPx, der Glutathionreduktase (GR) sowie der TrxR. Eine Selektivität für ein bestimmtes Redoxenzym ist somit mit diesen Verbindungen nicht gegeben, weshalb sie keine guten Kandidaten für weitere Wirkstoffentwicklungen darstellen.
Abstract
Der Beitrag richtet sich an Studenten, die sich im Schwerpunkt oder aus Interesse mit dem Kartellrecht beschäftigen. Er will den Einstieg in die Materie erleichtern und auch dem Wiederholenden noch einmal die wichtigsten Denkbrücken zur Lösung eines kartellrechtlichen Falles nach dem GWB aufzeigen. Dabei orientiert er sich nach den möglichen Einstiegsmöglichkeiten in eine Klausur und erläutert Schritt für Schritt die wesentlichen Tatbestandsmerkmale und Probleme.
FGF-2 ist ein wichtiger Regulator der Zelldifferenzierung und an zahlreichen Funktionen neuronaler Zellen beteiligt; allerdings ist wenig über die molekularen Signalwege bekannt. In unseren Untersuchungen wurde ein Microarray des MSC von erwachsenen FGF-2-/- und Wildtyp Mäusen durchgeführt. Neben einer bedeutender Anzahl von regulierten Genen, die am Aufbau das Zytoskeletts beteiligt sind, zeigte sich eine deutliche Herabregulation von Arhgef6. Arhgef6 ist eine Nukleotid Austauschfaktor für Rac1 und Cdc42, welche beide zu den Rho-GTPasen gehören. In der weiteren Untersuchung konnten wir eine signifikante Arhgef6 mRNA Reduktion und ein komplettes Fehlen des Arhgef6 Protein im MSC zeigen. Die Protein Expression von RhoA war erhöht und von Cdc42 erniedrigt. In der Western Blot Analyse von weiteren nachgeschalteten Proteinen konnten wir eine Verminderung phosphorylierter Proteine (Erk1/2 und Cofilin) zeigen. Die Länge der Dendritischen Dornen in Ebene V des MSC war signifikant verringert und die Dendritenlänge in vitro signifikant verkürzt im Vergleich mit WT Neuronen. Zusammenfassend schlagen wir vor, dass das Fehlen von FGF-2 zu einem Ungleichgewicht verschiedener Rho-GTPasen führt, sodass das Zytoskelett beeinträchtigt und die Neuronenmorphologie gestört wird.
Als Folge des demographischen Wandels in Deutschland erkranken immer mehr Menschen an chronischen Erkrankungen und Tumorleiden, wobei über 70.000 Frauen pro Jahr die Diagnose Mammakarzinom erhalten. Diese Sachlage erklärt, warum sich aktuell viele Studien mit molekularen Pathomechanismen der Mammakarzinom-Entstehung sowie der Optimierung und Weiterentwicklung medikamentöser Therapieregime bei Mammakarzinom-Patientinnen befassen. Aber auch die Verbesserung der diagnostischen Möglichkeiten ist wesentlicher Bestandteil derzeitiger Forschung.
Während die Mammografie über einen langen Zeitraum als die Methoden der Wahl zur Mammakarzinom-Diagnostik angesehen wurde, wird der kontrastmittelgestützten Magnetresonanzmammografie (ceMRM) derzeit ein immer höherer Stellenwert beigemessen. Da alle Untersuchungsmodalitäten in Abhängigkeit von individuellen anatomischen und physiologischen Gegebenheiten der weiblichen Brust in ihrer Sensitivität und Spezifität deutlich eingeschränkt sein können, ist es umso wichtiger individuelle Untersuchungskonzepte zu finden. Vor diesem Hintergrund wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit bei 461 Probandinnen die Parameter Brustdichte (BD) und Brustparenchymenhancement (BPE) mittels ceMRM qualitativ und quantitativ bestimmt, da diese bekanntermaßen erheblichen Einfluss auf die am häufigsten verwendeten Modalitäten, Mammografie und ceMRM, nehmen können. Des Weiteren wurde der Zusammenhang zwischen BD und BPE sowie der potenzielle Einfluss des Menopausen-Status auf beide Parameter untersucht. Zur Validierung der Auswertung und qualitativen Einschätzung der Ergebnisse wurden im Voraus beide Parameter hinsichtlich ihres Inter- und Intra-Reader-Agreements anhand von 49 Probandinnen untersucht.
Basierend auf den initial durchgeführten Analysen zu anthropometrischen und anamnestisch erhobenen Parametern konnte beurteilt werden, inwieweit das Probandinnenkollektiv eine repräsentative Stichprobe aus der weiblichen Bevölkerung darstellt und ob somit eine Übertragbarkeit der Ergebnisse auf die weibliche Bevölkerung sinnvoll und möglich erscheint. Zusätzlich konnten potenzielle Confounder ausgeschlossen werden, was insofern relevant ist, als dass sich damit das Risiko fälschlicherweise angenommener Zusammenhänge minimiert.
Übereinstimmend mit der aktuellen Literatur zeigte sich in den qualitativen und quantitativen Analysen sowohl die BD als auch das BPE bei postmenopausalen Frauen verglichen mit prämenopausalen Frauen signifikant vermindert; eine Konstellation, die unter anderem dem Einfluss des postmenopausalen Absinkens der Sexualhormone geschuldet ist. Ferner ergaben sich intraindividuell signifikante Unterschiede in der Brustzusammensetzung mit höheren rechtsseitigen Brustdichten, für die derzeit noch keine abschließende pathophysiologische Erklärung gefunden werden konnte und die im Widerspruch zu dem bekanntermaßen vermehrt linksseitigen Auftreten von Mammakarzinomen stehen.
Als Kernpunkt dieser Arbeit können die im Anschluss durchgeführten Analysen bezüglich eines Zusammenhanges von BD und BPE in Abhängigkeit vom Menopausen-Status angesehen werden. Hierbei ergab sich weder in der qualitativen noch in der quantitativen Auswertung ein signifikanter Zusammenhang oder eine Übereinstimmung von BD und BPE. Die Ergebnisse der bisher lediglich sehr vereinzelt zu dem Thema veröffentlichten Studien decken sich nur bedingt mit den hier beschriebenen, wobei sich die Probandenkollektive allerdings auch in erheblichen Maß von dem hier untersuchten unterscheiden. Sowohl das Studiendesign, die Art der Probandinnen-Rekrutierung als auch die Ein- und Ausschlusskriterien und die endgültige Probandenzahl unterscheiden sich hierbei in erheblichem Maß, was demzufolge einen Vergleich mit dieser Arbeit nur eingeschränkt möglich macht.
Das Fehlen einer Assoziation zwischen BD und BPE in der ceMRM bedeutet, dass beim Vorliegen einer mammografisch hohen BD nicht automatisch von einem zusätzlich starken BPE in der ceMRM ausgegangen werden kann und umgekehrt. Andere Einflussfaktoren, wie z. B. der Menopausen-Status, die Zyklusphase, Körpergewicht und BMI, oder auch die Einnahme von Hormonpräparaten sind für die starke interindividuelle Variabilität des BPE ebenfalls verantwortlich. Weitere Studien sind zukünftig erforderlich, um den Einfluss dieser Confounder auf das BPE näher zu untersuchen und um weitere Confounder zu identifizieren.
Unsere Daten sind insbesondere für Hochrisikopatientinnen und Patientinnen mit einem intermediären Risiko für die Entwicklung eines Mammakarzinoms von Bedeutung, da für diese in den aktuellen Leitlinien die jährliche ceMRM in der intensivierten Vorsorge empfohlen wird. Dabei handelt es sich mehrheitlich um junge, prämenopausale Frauen mit gehäuft mammografisch hoher BD und gehäuft ausgeprägtem BPE, wodurch eine erschwerte diagnostische Beurteilbarkeit resultieren kann. Um zusätzliche diagnostische Sicherheit zu erlangen, erscheint es daher im klinischen Kontext sinnvoll, individuell einen Modalitäten-Wechsel bzw. die Kombination mehrerer Modalitäten in der Diagnostik in Erwägung zu ziehen, wenn sich in einem Untersuchungsverfahren deutliche Beurteilungseinschränkungen der radiologischen Aufnahmen ergeben. Der individualisierte Einsatz einer oder mehrerer geeigneter Modalitäten könnte somit entscheidenden Einfluss auf eine frühzeitige Diagnosestellung nehmen und eine Verbesserung der Prognose erkrankter Frauen durch einen Therapiebeginn in einem früheren Tumorstadium ermöglichen.
Zielsetzung: Wiesmann, Niehörster, Hannich und Hartmann (2008) haben das generalisierte gesundheitsbezogene Selbstkonzept entwickelt. Gesundheit wird demnach als multidimensionales Konstrukt mit gesundheitsschützenden und -gefährdenden Faktoren verstanden. Es werden fünf Dimensionen des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes differenziert: health-protective dispositions, health-protective motivation, vulnerability, health-risky habits, und external, avoidant motivation. Die vorliegende Arbeit überprüfte diesbezüglich die Eignung des Instrumentes zur Erfassung des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes (HRSC-25). Zum einen fehlt es bisher an einer Replikation der multidimensionalen Struktur des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes für eine berufstätige Erwachsenenstichprobe. Zum anderen stellt sich die Frage, ob die Dimensionen des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes kulturspezifisch oder kulturübergreifend geprägt sind. Weiterhin sollte der Zusammenhang zwischen gesundheitsbezogenem Selbstkonzept und Stresserleben untersucht werden. Methode: Insgesamt nahmen 169 deutsche (75.7 % weiblich) sowie 154 indische (81.8 % weiblich) Lehrkräfte an der Befragung teil. In der deutschen Stichprobe ließ sich das theoretische Modell zur Erfassung des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes (HRSC-25) mit Hilfe einer konfirmatorische Faktorenanalyse untersuchen. Da das Modell ausschließlich an westlich-orientierten Kulturen entwickelt sowie angewandt wurde, sollte die empirische Datenstruktur der indischen Erhebung durch eine explorative Faktorenanalyse überprüft werden. Weiterhin wurden multiple Regressionsanalysen zur Vorhersage des Stresserlebens durchgeführt. Ergebnisse: Die faktoranalytischen Ergebnisse der deutschen Stichprobe bestätigten die mehrdimensionale Struktur des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes (HRSC-25). Für das Messmodell konnten weitestgehend akzeptable Fit-Indizes berechnet werden, wobei eine Modifizierung des Modells (HRSC-21) die Modellgüte verbesserte. In der indischen Stichprobe konnten die fünf gesundheitsbezogenen Dimensionen nicht repliziert werden. Allerdings ließen sich die ersten vier Hauptkomponenten interpretieren, indem die vier höchst geladenen Variablen auf jeder Komponente sinnvoll zusammenfasst wurden. Des Weiteren konnte das subjektive Stresserleben der deutschen sowie indischen Lehrkräfte durch die gesundheitsbezogenen Dimensionen, health-protective dispositions und extrinsic, avoidant motivation, vorhergesagt werden. Diskussion: Zum einen bestätigten die Befunde die multidimensionale Struktur des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes, welche sowohl gesundheitsschützende als auch gefährdende Faktoren erfasst. Aufgrund der Nähe der verschiedenen Fit-Indizes zu den empfohlenen Grenzwerten wurde das modifizierte Messmodell (HRSC-21) als ein geeignetes Instrument bewertet. Zum anderen ließ sich ein Zusammenhang zwischen gesundheitsbezogenem Selbstkonzept und Stresserleben feststellen.
In der Promotionsschrift mit dem Thema „Das Kusnezk-Becken in Sibirien: Entwicklungsstrategien zur Modernisierung einer altindustriell geprägten peripheren Region“ wurde im ersten Schritt eine wirtschafts- und sozialgeographische Regionalanalyse durchgeführt, die sich auf die Auswertung russischer Fachtexte, Geschäftsberichte und Statistiken stützt. Als Bewertungsmaßstab für die Entwicklungs- und Modernisierungsmaßnahmen wurden u.a. die Ziele der 2007 erstellten „Strategie zur sozioökonomischen Entwicklung der Oblast‘ Kemerovo in langfristiger Perspektive“ (Entwicklungsstrategie 2025) in einer Halbzeitbilanz genutzt. Das Kusnezk-Becken bildet etwa ein Viertel der Fläche der Oblast‘ Kemerovo, erzeugt jedoch über 90 % der Wertschöpfung der Region. Die Ergebnisse der Analyse wurden mit 27 russischen Spezialisten diskutiert. Darüber hinaus wurden die Modernisi-rungs- und Diversifizierungsanstrengungen in der Oblast‘ Kemerovo mit denen in deutschen altindustriellen Regionen verglichen, und zwar mit dem Ruhrgebiet und dem Braunkohlerevier Niederlausitz. Methodisch wurde ein raumkommunikativer Ansatz gewählt. Die Probleme einer Altindustrieregion, die Programme der Unternehmen (Geschäftsberichte) und der Oblast‘-Verwaltung sowie die sich daraus ergebenden Programmräume wurden miteinander verschnitten. Als Leitprogramm diente 2007 erstellte langfristige Entwicklungsstrategie der Oblast‘ Kemerovo bis 2025. Da bereits neun Jahre des Programmzeitraums verflossen sind, konnten Ziele und Maßnahmen der anfangs erwähnten Halbzeitbilanz unterzogen werden. Nachfolgend werden die Programmblöcke Wachstumssicherung, Diversifizierung und Innovation beleuchtet. Insgesamt sind bereits einige aus anderen Altindustrieregionen bekannte klassische Instrumentarien zur Modernisierung eingesetzt worden. Vieles scheiterte an Halbherzigkeit und Finanzknappheit. Es wurde deutlich, dass besonders wichtige Projekte (insbes. bei der Innovationsförderung) von der Föderation initiiert worden sind. Das gilt auch für die „Entwicklungsstrategie 2025“. Sie wurde von einem regierungsnahen Projektbüro in St. Petersburg erstellt. Insgesamt scheint sich eine starke Zielabweichung von der Entwicklungsstrategie 2025 zu ergeben. Allerdings ist dabei zu berücksichtigen, dass einige Effekte aufgrund des zu kurzen Zeitraums seit der Implementierung noch nicht messbar sind. Insgesamt ist hervorzuheben, dass allein mit der Initiative dieser Entwicklungsstrategie die weitere Verabschiedung von etlichen branchenspezifischen Programmen auf der Ebene der Oblast’ angeregt werden konnte. Eine der wichtigsten Thesen der Arbeit ist folgende: Wenn eine periphere Region ihre Industriestrukturen erhalten und entwickeln will, dann sollte sie dies staatlich kontrolliert in eigener Regie durchführen können. Es bedeutet für die Modernisierung einer peripheren Altindustrieregion, dass staatliche Institutionen insgesamt mehr leisten müssen als beispielsweise in den begünstigten zentral gelegenen Metropolregionen des europäischen Russlands wie Moskau oder St. Petersburg.
Das Pankreaskarzinom ist die vierthäufigste Krebstodesursache in der Bundesrepublik Deutschland. Bisher stehen zur Therapie eines fortgeschrittenen Tumors nur wenige Optionen zur Verfügung, gleichzeitig gestaltet sich die Früherkennung des Pankreaskarzinoms als schwierig. Aufgrund der geringen 5-Jahres-Überlebensrate von 8 % sind neue Forschungsansätze zur Untersuchung von Ursachen, Präventions- und Therapieoptionen von großem Interesse. Die Forschung in der Zellkultur spiegelt die Abläufe im menschlichen Organismus nur unzureichend wider. Somit ist eine Durchführung von Tierversuchen häufig unvermeidlich. Trotzdem sollte es aus ethischen sowie auch kostentechnischen und bürokratischen Gründen angestrebt werden, die Anzahl der Tierversuche auf ein Minimum zu reduzieren. Als Bindeglied zwischen in vitro und in vivo Forschung kann das Chorioallantoismembran-Modell im bebrüteten Hühnerei als Möglichkeit zum Ersatz von Tierversuchen dienen. Die Chorioallantoismembran ist ein nicht innerviertes Gefäßsystem, welches analog der menschlichen Plazenta der Versorgung des avianen Embryos dient. Der aviane Embryo selbst fällt in der gesamten Bebrütungszeit nicht unter das Tierschutzgesetz.
Im Rahmen der Methodenetablierung erfolgte die Untersuchung verschiedener Trägersubstanzen und Hilfsmittel zur Kultivierung von Pankreaskarzinomzelllinien auf der Chorioallantoismembran. Zudem erfolgte die Untersuchung der Auswirkungen des Stresshormons Isoproteronol auf das Tumorwachstum der Pankreaskarzinomzelllinie Colo357 in Bezug auf Fläche, zentraler Tumorfläche, Volumen und Gefäßwachstum im Sinne einer Neoangiogenese nach einem Scoresystem. Die Auswertung erfolgte mittels Hämatoxylin-Eosin- und immunhistochemischer Färbungen sowie den Programmen Image J, GraphPad Prism und Excel.
Es konnte ein Wachstum der Zelllinien Colo357, BxPC-3, 6606PDA, Panc02 und PANC-1 erzielt werden. In den Versuchsreihen nach Stimulation der Pankreaskarzinomzelllinie Colo357 konnte bei der Beurteilung des Scores zur Betrachtung des Gefäßwachstums ein Unterschied zwischen den mit Katecholaminen behandelten und den unbehandelten Zelllinien ermittelt werden. Dieser war jedoch gerade nicht signifikant mit p=0,0766. Bei der Untersuchung der Tumorfläche zeigte sich lediglich ein geringer Unterschied zwischen den beiden Gruppen, der mit p=0,0900 nicht signifikant war. Hiernach erfolgte die Betrachtung der zentralen Tumorfläche. Hier konnte ein sehr signifikanter Unterschied mit p=0,0056 nachgewiesen werden. Diese Tendenz ließ sich in der Berechnung des Tumorvolumens bestätigen. Es zeigte sich ein hochsignifikant vermehrtes Tumorwachstum in der mit Isoproteronol behandelten Gruppe mit p=0,0001.
Das Chorioallantoismembran-Modell ist zur Anzüchtung von Pankreaskarzinomzelllinien geeignet und ermöglicht als Bindeglied zwischen in vitro und in vivo Forschung die Untersuchung verschiedener Parameter wie Tumorwachstum, Neoangiogenese und die Betrachtung der Auswirkungen von Pharmaka. Exemplarisch konnte der stimulierende Einfluss von Isoproterenol als Hormon chronischen Stresses auf das Tumorwachstum aus murinen Tierversuchen bestätigt werden. Somit kann dieses Modell zur Reduktion von Tierversuchen beitragen und ermöglicht trotzdem Einblicke, welche in der in vitro Forschung nicht zu erzielen sind.
Die Neurotrophine (Nerve Growth Factor, Brain-derived Neurotrophic Factor, Neurotrophin-3 und Neurotrophin-4/5) zählen zu den wichtigsten Wachstumsfaktoren des Nervensystems und sind von großer Bedeutung für Gehirnentwicklung und neuronale Plastizität. Sie vermitteln ihr Wirkungen über zwei Rezeptorsysteme: Trk-Rezeptoren binden Neurotrophine spezifisch und mit hoher Affinität. Sie aktivieren anti-apoptotische, wachstums- und differenzierungsfördernde Signalwege. Der niedrigaffine p75-Neurotrophinrezeptor (p75) hingegen kann Rezeptorkomplexe mit verschiedenen Ko-Rezeptoren und einer Vielzahl von Liganden bilden. Das Spektrum seiner möglichen Effekte ist beachtlich, wobei pro-apoptotische und wachstumshemmende Wirkungen überwiegen. Interessanterweise kommt es bei einer Reihe von pathologischen Prozessen zu einer vermehrten Expression von p75, etwa bei Morbus Alzheimer, Amyotropher Lateralsklerose, Chorea Huntington und nach Gehirnverletzungen. Inhibitoren der pro-apoptotischen und wachstumshemmenden Wirkung bergen Potenzial für die Therapie dieser Krankheitsbilder. Transgene p75-Knockout-Modelle sind ein wichtiges Instrument für ein besseres Verständnis des Rezeptors. Aus den bisher vorliegenden Daten zu Morphologie und Verhalten solcher Mäuse ergibt sich jedoch ein widersprüchliches Bild. Im gesunden adulten Nervensystem wird p75 insbesondere durch cholinerge Neurone des basalen Vorderhirns (BFCN) exprimiert. In mehreren Studien wurde bei p75-defizienten Mausstämmen eine Hypertrophie der BFCN und der cholinergen Innervation des Hippocampus beobachtet. Für ein weiteres wichtiges Zielgebiet von BFCN-Projektionen, die basolaterale Amygdala (BLA), liegen bisher jedoch keine Daten vor. Ein Ziel dieser Arbeit war daher die Erfassung der cholinergen Innervationsdichte dieses Kerngebiets bei jungen und gealterten p75-Knockout-Tieren und Vergleich mit den entsprechenden Wildtyp-Kontrollen. In allen Altersgruppen war bei p75-Defizienz eine erhöhte Faserdichte nachweisbar. Im Hippocampus unterliegen die cholinergen Neuriten bei Knockout-Tieren einer verstärkten Degeneration im Alter. Dieser Effekt trat in der BLA nicht auf. Da im adulten Hippocampus p75 physiologischerweise exprimiert wird, in der adulten Amygdala jedoch nicht, weist dies auf eine trophische Wirkung des Rezeptors für hippocampale cholinerge Neurone hin, die vermutlich in Assoziation mit Trk-Rezeptoren vermittelt werden. Eine Testung höherer Verhaltensfunktionen bei p75-Defizienz erbringt Hinweise auf die funktionellen Auswirkungen der morphologischen Veränderungen. Bisherige Studien zeigen Abweichungen bei lokomotorischer Aktivität, Angstverhalten und räumlichem Lernen, sind jedoch im Detail widersprüchlich. Geringe Kohortengrößen und ungenaue Angaben zur Testdurchführung schränken die Aussagekraft teilweise ein. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Arbeit ist daher die Prüfung dieser Verhaltensfunktionen bei p75-Defizienz mittels standardisierter Testmodelle unter Verwendung größerer Testkohorten. Im Open Field-Versuch wiesen Knockout-Tiere eine erhöhte motorische Aktivität auf. Im Holeboard-Versuch zeigte sich jedoch keine begleitende Zunahme zielgerichteter Exploration. In der Dark/Light Box fiel ein signifikanter Gruppenunterschied im Einfluss der zirkadianen Rhythmik auf das Verhalten in diesem Testmodell auf. Dies erschwert die Testinterpretation, trägt jedoch auch zur Erklärung der Diskrepanzen in der Literatur bei. Im Morris Water Maze zeigten Knockout-Tiere deutliche Defizite beim räumlichen Lernen. Als Ursache der Verhaltensauffälligkeiten kommen Veränderungen des cholinergen Systems, der neuronalen Plastizität und der zirkadianen Rhythmik in Betracht. Zudem sind Veränderungen weiterer Transmittersysteme wahrscheinlich. Die Untersuchung dieser Systeme und die Durchführung spezialisierter Verhaltenstests sind interessante Ansatzpunkte für zukünftige Studien.
Streptococcus pneumoniae (pneumococci), a human pathobiont, express and expose several proteinaceous colonization and virulence factors on its surface to facilitate on the one hand colonization of the upper respiratory tract and on the other hand pathogenesis in the host. In this study the interaction of two of such factors referred to as pneumococcal virulence factor A (PavA) and pneumococcal virulence factor B (PavB) and acting as microbial surface components recognizing adhesive matrix molecules (MSCRAMMs), was delineated with the two host matricellular proteins fibronectin (Fn) and vitronectin (Vn). Despite similarity in nomenclature, PavA and PavB represent two diverse pneumococcal proteins with respect to their structure and association with the pneumococcal surface. PavA is a non-classical surface protein (NCSP) with an ambiguous mode of secretion and anchorage while PavB is a characteristic MSCRAMM, anchored via sortase A to pneumococcal peptidoglycan. PavB has a signature of repetitive modules termed as streptococcal surface repeats (SSURE). Pneumococci preferentially interact with immobilized human Fn. In vitro cell culture adherence assays demonstrated that cell bound Fn facilitates the adherence of pneumococci to the host cells and this particular interaction is indifferent to host cell type and is species non-specific. Flow cytometry and immunoblot analyses further indicated the ability of pneumococci to interact with the soluble form of Fn in a dose-dependent but species non-specific manner. The molecular interaction of PavA and PavB (via its SSURE domains) with Fn was delineated further in detail via several direct protein-protein interaction approaches. Ligand overlay assays, surface plasmon resonance studies and SPOT peptide arrays demonstrated that PavA and PavB target at least 13 out of the 15 type III fibronectin domains located in the C-terminal part of Fn. Strikingly, both pneumococcal fibronectin-binding proteins (FnBPs) recognize similar peptides in targeted type III repeats. Structural comparisons revealed that the targeted type III epitopes cluster on the inner strands of both β-sheets forming the fibronectin domains. Importantly, synthetic peptides of FnIII1, FnIII5 or FnIII15 bind directly to FnBPs PavA and PavB, respectively. Thus, analysis of interaction of pneumococcal FnBPs PavA and PavB revealed a probable conserved and/or common pattern of molecular interaction with human Fn. In addition to Fn, pneumococcal PavB interacts with other host matricellular proteins such as human plasminogen (Plg) and human thrombospondin-1 (hTSP-1). Pneumococcal proteins such as PspC and PspC-like Hic have earlier been demonstrated to interact with hTSP-1 as well as human Vn, thereby depicting a redundant function as MSCRAMMs. In this study the role of PavB as a pneumococcal vitronectin binding protein (VnBP) was assessed. Flow cytometric analysis suggested PavB as VnBP, because strains deficient for PavB exhibited a significantly decreased ability to acquire vitronectin compared to wild-type pneumococci. When using a double knockout, deficient in expression of PavB and the VnBP PspC, the pneumococcal interaction with vitronectin was completely abolished. The direct protein-protein interaction assays such as far western ligand overlay, ELISA, and surface plasmon resonance indicated the interaction of SSURE domains with both soluble and immobilized Vn. However, the binding activity depends on the number of SSURE domains with five SSURE showing the highest binding activity to Vn. The interaction of PavB with Vn was charge dependent and heparin sensitive as analyzed by ELISA. The importance of the heparin binding domains of Vn in this interaction was further analyzed via direct protein-protein interaction approaches. Binding studies (far western ligand overlay, ELISA, and surface plasmon resonance) with truncated recombinant Vn fragments indicated that PavB targets the C-terminal heparin-binding domain (HBD3) of vitronectin, a characteristic shared with PspC, hence, suggesting a conserved molecular interaction of pneumococci with Vn. In addition to its function as an MSCRAMM, PavB has the capability to interact directly with host epithelial cells via an unknown cellular receptor. Thus, this study aimed to identify cellular receptor(s) for PavB. In vitro cell culture adherence and invasion assays confirmed that pneumococcal PavB is involved in promoting pneumococcal adherence to respiratory epithelial cells without employing any molecular bridge. The direct interaction between PavB and host epithelial cells was further confirmed via direct binding assays when using Cy5-labeled PavB and flow cytometric analysis. Strikingly, exogenously added human vitronectin competitively inhibited binding of PavB to respiratory epithelial cells. This observation led us to hypothesize that the major vitronectin receptor αvβ3 integrin acts as a potential receptor for PavB. This hypothesis was supported by functional blocking assays with monoclonal antibodies recognizing specific integrin subunits. The results revealed reduced binding of PavB in the presence of bound antibodies recognizing αv integrin indicating that PavB employs αvβ3 integrin as its direct receptor on eukaryotic cells. This was further confirmed via a direct binding assay of PavB to mouse embryonic fibroblasts (MEFs) where cells lacking αvβ3 demonstrated a marked decrease in binding to PavB. Although functional blocking assay and direct binding assay with MEFs supported the role of αvβ3 integrin as a direct adhesin for PavB, RNA interference of αv integrin in epithelial cells did not impair the binding of PavB in αv-knocked down cells in comparison to non-transfected cells. Finally, surface plasmon resonance (SPR) analysis indicated the direct interaction between pneumococcal PavB and recombinant αvβ3 integrin. In this study we report for the first time the interaction of a Gram-positive extracellular pathogen, namely Streptococcus pneumoniae, with one of the host ICAMs, namely the αvβ3 integrin. In conclusion, the present study analysed some of the aspects of molecular interaction of pneumococcal MSCRAMMs PavA and PavB with hFn and hVn. The hot spots of interaction on C-terminal FnIII repeats were delineated for PavA and PavB. HBD3 was revealed to be pivotal for PavB-Vn interaction. In addition the redundant role of pneumococcal PavB as an MSCRAMM was demonstrated. Furthermore this study successfully identifies a direct receptor for pneumococcal PavB, namely αvβ3 integrin. The mechanism and biological rationale of this newly identified interaction is a matter of debate and awaits further scientific analyses.
In der Dissertation wurde das inschriftliche Material aus Praeneste vom 7. bis 1. Jahrhundert v. Chr. zusammengestellt und auf seine sprachlichen Merkmale hin untersucht. Aus dem Kommentar der Inschriften resultiert eine Grammatik des Pränestinischen. Eine historisch-kulturelle Betrachtung der Stadt Praeneste und ihrer Bewohner fundiert die sprachwissenschaftlichen Untersuchungen.
Die vorliegende Arbeit stellt eine genaue Methode zur Vermessung des Unterkiefers anhand von digitalen Volumentomogrammen vor und beantwortet Fragen nach der Quantifizierung vertikaler und transversaler Dimensionen teilbezahnter bzw. zahnloser Unterkiefer. Es wird dargestellt, welches Knochenangebot atrophierte Unterkiefer aufweisen, um die Indikationsstellung für die funktionelle Rehabilitation durch dentale Implantate zu präzisieren.
Dafür wurden 68 Patienten aus 715 DVT-Datensätzen, die zwischen 2008 und 2014 in einer kieferchirurgischen Praxis in Zwickau/Sachsen angefertigt wurden, nach entsprechenden Kriterien ausgewählt. Es erfolgte eine Einteilung in zwei Untersuchungsgruppen, sodass einer Gruppe bestehend aus 43 im Unterkiefer zahnlosen Patienten (Alter ca. 69,8 Jahre) einer zweiten Gruppe von 25 Patienten (Alter ca. 62,8 Jahre) mit anteriorem Restgebiss gegenübergestellt werden konnte. Jedes DVT wurde durch eine standardisierte Methode zunächst dreidimensional ausgerichtet und dann an sechs Seitenzahn- sowie fünf Frontzahnpositonen in zwei vertikalen und drei bzw. fünf horizontalen Strecken vermessen. Zur Bestimmung des methodischen Messfehlers wurden fünf DVT-Datensätze dreifach vermessen und entstandene Messdifferenzen ausgewertet.
Ein nicht signifikanter durchschnittlicher Altersunterschied von ca. fünf Jahren trennt Gruppe 1 und Gruppe 2. Die Anzahl von Frauen überwiegt in beiden Gruppen. Die Knochenhöhe ist im seitlichen Frontzahnbereich zahnloser Patienten mit ca. 23 ± 1 mm am größten und die kaudale Kortikalis durchschnittlich 4,1 mm dick. In der Unterkiefermitte ist sie mit 6,2 mm 50% stärker. Nach distal fällt die Unterkieferhöhe kontinuierlich zur Position des ersten Molaren ab. Die Angulation der maximalen kranio- kaudalen Ausdehnung bewegt sich durchschnittlich zwischen 11° und 19° gegenüber der Axialachse und entspricht damit der von den Implantatherstellern vorgesehenen Standard-Sekundärteilen. Patienten mit anteriorem Restgebiss weisen in allen Messpositionen des Seitenzahnbereichs ca. 5,2 mm signifikant mehr Knochenhöhe auf als zahnlose Patienten. In allen Messungen beider Gruppen kann signifikant weniger Knochenhöhe bei Frauen als bei Männern festgestellt werden, dabei beträgt die Differenz durchschnittlich 2,2 mm. Es wird gezeigt, dass im Frontzahnbereich die Unterkieferbreite und im Seitenzahnbereich die Unterkieferhöhe reduziert ist.
Den Ergebnissen dieser Arbeit zufolge kann durch Ausnutzen von 75 % der kaudalen Kortikalis im Frontzahnbereich deutlich häufiger implantiert werden. Bezogen auf die einzelnen Messpositionen können 25 % mehr Miniimplantate (Ø 2,1 mm) und 21 % mehr Standardimplantate (Ø 4,1 mm) inseriert werden. Sieben von 43 Patienten, bei denen eine Versorgung mit zwei interforaminalen Implantaten angestrebt wird, profitieren von einer bikortikalen Verankerung, da ansonsten ihr Knochenangebot für eine monokortikale Implantation nicht ausreicht. Weiterhin kann durch die bikortikale Verankerung bei 20 statt nur sieben von 43 zahnlosen Patienten die prothetische Versorgung auf vier interforaminalen Ø 4,1 mm Standardimplantaten realisiert werden. Das entspricht in dieser Studie 30 % mehr Patienten, die mit Implantaten versorgt werden können.
Der therapeutische Nutzen der bikortikalen Verankerung ist zum einen die Möglichkeit der Verwendung längerer Implantate, zum anderen die Erweiterung der Indikation der Versorgung mit Implantaten bei reduziertem Knochenangebot. Bei der Analyse des Knochenangebotes im Seitenzahnbereich wird dargestellt, dass kurze Implantate mit einer Länge von unter 8 mm im Vergleich zu einer Länge von 10 mm zwei bis drei Mal bzw. bei ultrakurzen Implantaten (Länge 4 mm) sogar vier Mal so oft gesetzt werden können. Grundsätzlich gilt: Je kürzer das Implantat, umso häufiger kann es inseriert werden. Eine bikortikale Implantation im Seitenzahnbereich ist nur in Ausnahmefällen, d.h. bei ausreichendem Knochenangebot lateral des Canalis mandibulae, möglich. Auch hier wird mit der vorgelegten Arbeit gezeigt, dass dieser Platz vestibulär zu 7 % (zahnlose Unterkiefer) bzw. zu 18 % (Unterkiefer mit anteriorem Restgebiss) breiter als 6 mm ist.
In der vorliegenden Studie wird eine reproduzierbare Methode vorgestellt, deren Messfehler unter Einsatz von softwarebasierten Werkzeugen der Längen- und Winkelmessung mit den Werten vorheriger Studien zur Genauigkeit der DVT korreliert. Angesichts der hohen Anzahl an zahnlosen Patienten, die nur durch die bikortikale Verankerung mit Implantaten versorgt werden können, sind weitere klinische Studien zum Langzeiterfolg erforderlich. Ferner sollten die genauen biomechanischen Auswirkungen der bikortikalen Verankerung verschiedener Implantatsysteme im Unterkiefer untersucht werden. Durch die wachsende klinische Bedeutung kurzer bzw. ultrakurzer Implantaten im atrophierten Unterkiefer-Seitenzahnbereich sind Langzeitstudien notwendig, um die Ergebnisse der bisherigen, maximal fünf Jahre umfassenden Beobachtungen erneut einschätzen, Komplikationen und Limitationen abwägen und verlässliche Aussagen zur Erfolgsrate treffen zu können.
Das Ziel dieser Studie war die Untersuchung der biomechanischen Eigenschaften von einigen Prototypen im Vergleich zueinander und zu einigen kommerziellen MDIs. Die Untersuchung wurde durchgeführt mit Hilfe der Finite Elemente Methoden und konzentrierte sich auf die Ermittlung von simulierten Verformungen und Vergleichsspannungen in den Prototypen und im Knochen. Aufgrund der besonders vorteilhaften Geometrien und Festigkeitswerte, wurden die Prototypen aus der Serie S2 ausgewählt und durch eine Modifikation des Kopfes zu einem marktreifen Produkt weiterentwickelt. Als Ergebnis dieser Studie wurde von der Firma Dentaurum das CITO mini® Implantatsystem auf den Markt gebracht (siehe Produktinformationen unter www.dentaurum.de ).
Trotz der medizinischen Fortschritte der letzten Dekaden sind die Inzidenz und die Letalität der schweren Sepsis und des septischen Schocks weiterhin sehr hoch. Dies stellt Mediziner vor die Herausforderung neue Therapiestrategien unter der Berücksichtigung aktueller Forschungsaspekte zu entwickeln. Hierbei könnten Betablocker eine entscheidende Rolle spielen. Sie senken die Herzfrequenz und könnten damit unter anderem der sepsis-assoziierten myokardialen Dysfunktion entgegenwirken. Unklar ist bislang wie sich insbesondere eine Neuansetzung und auch eine Absetzung einer bestehenden Betablocker-Therapie während der Sepsis auswirken. Ziel dieser Dissertation ist es daher, den Einfluss einer Betablocker-Gabe auf die 90-Tage-Letalität als primären Studienendpunkt zu untersuchen. Dabei findet erstmals eine differenzierte Betrachtung des Einnahmezeitraumes statt, wonach die Patienten in vier Gruppen eingeteilt werden. Die vorliegende retrospektive Beobachtungsstudie analysiert die Daten von 606 Patienten, die sich in der Zeit von Januar 2010 bis Dezember 2013 in der Universitätsmedizin Greifswald in intensivstationärer Behandlung befanden. Die Patienten erfüllten die Kriterien der schweren Sepsis und des septischen Schocks, gemäß der Kriterien der ACCP/SCCM-Konsensuskonferenz.
Das Absetzen einer bestehenden chronischen Betablocker-Therapie geht im Gegensatz zu einer medikamentösen Fortführung mit einer signifikanten Erhöhung der 90-Tage-Letalität (p=0,046) einher. Gleichzeitig hat eine Neuansetzung keinen negativen Einfluss auf das Überleben. Die Applikation eines Betablockers ist nicht mit einem erhöhten Bedarf an Vasopressoren und inotropen Medikamenten assoziiert. Die vorliegende Studie legt daher nahe, dass eine bestehende Therapie mit Betablockern nicht abgebrochen werden sollte, da diese mit einer erhöhten Letalität einhergeht. Um eine endgültige Aussage zu treffen, ist die Durchführung prospektiver, randomisierter und placebokontrollierter Multicenterstudien notwendig.
In der vorliegenden Forschungsarbeit wurde untersucht, zu welchen Veränderungen es im Proteom der pankreatischen β-Zelle durch Erzeugung von Hyperglykämie und/oder Hyperlipidämie kommt, die z.B. im Rahmen des Metabolischen Syndroms auftreten können.
Für die Experimente wurde die Zelllinie BRIN BD11 verwendet. Eine Behandlung erfolgte vergleichend mit Glucose (25 mM) und/oder Docosahexaensäure (DHA 0,1 mM) für 24 Stunden.
Das Proteom der BRIN-BD11 Zellen wurde mit Hilfe von 2D Differenzial-Fluoreszenz-Gelelektrophorese (DIGE) analysiert und die Proteine unter Verwendung der Massenspektrometrie identifiziert. Es konnten insgesamt 1101 Proteine in 1487 detektierten Spots bestimmt werden. Darunter stellten sich 90 Spots unter den oben genannten Stimulationen als signifikant reguliert dar. Aus diesen wurden 63 regulierte Proteine identifiziert, die sich verschiedenen Bereichen des Stoffwechsels zuordnen lassen, u.a. dem Glucosestoffwechsel, der Atmungskette, katabolen Prozessen oder den Reparatur- und Schutzmechanismen.
Eine Ingenuity Pathway Analyse anhand der regulierten Proteine ergab Zuordnungen zu 3 Netzwerken:
1 Nukleinsäuremetabolismus, Lipidmetabolismus und Biochemie kleiner Moleküle,
2 DNA -Replikation, -Rekombination und -Reparatur, Nukleinsäuremetabolismus und Biochemie kleiner Moleküle,
3 Kohlenhydratmetabolismus, molekularer Transport und Biochemie kleiner Moleküle.
Weiterhin konnte eine funktionelle Einteilung sowie die Verteilung der Proteine nach Zellkompartimenten dargestellt werden.
Eine Verifizierung der Ergebnisse mittels RT-qPCR erfolgte für Cathepsin D, Endoplasmic reticulum lipid raft-associated protein 2, Melanocyte proliferating gene 1, Glutamat-Cystein-Ligase sowie für die Thioredoxin-Reduktase und das Dihydropyrimidinase-related protein 2. Desweiteren wurden Western Blot Analysen zu Thioredoxin-Reduktase und das Dihydropyrimidinase-related protein 2 durchgeführt.
Die Ergebnisse weisen auf eine Regulation im Sinne einer Kompensation der Stressoren hin, die durch gesteigerte Expression/Aktivität antioxidativer Systeme wie Glutathion und Thioredoxin erklärbar wären. Zudem konnte ein Proteommuster der BRIN BD11 Zellen erstellt werden und bildet mit der massenspekrometrischen Identifizierung der Proteine eine Grundlage für weitere Untersuchungen an der Zelllinie.
Forests are and have been of major importance to cover a variety of societal needs. Today the demands on forests are ever increasing with sequestering carbon and balancing the climate, to name only a few. To cover those requirements forests need vital, productive, and sustainable. A difficult concept as such as the understanding of a healthy forest varies greatly. Nevertheless, forests still have to produce a sufficient amount of yield while threatened by changing climate conditions. These are predicted to bring extended and more intense drought periods as well as a higher frequency of storms and the promotion of secondary disturbances like insects calamities to also rise. In this complex situation of high and versatile demand the focus is on the allocation of the “right” forest. Forest management is requested to balance the needs of humans against those of wildlife against those of the trees themselves. To gain the respective knowledge on species responses and provenance growth, now and in the future research gaps need to be closed. All factors influencing tree growth and therefore ultimately yield need to be understood and special focus needs to be on the interactions within the forest ecosystem. One of the parameters in understanding aggregated tree growth is the dynamic of growth. This can be visualised by dendroecological methods, providing a picture of growth within the individual years. Growth dynamics are dependent on multiple factors, some, like soil being preconditioning and other like climate causing short-term responses. In this thesis I focus on the influence of climate on annual tree growth using a new approach of daily climate data to calculate climate-growth correlations. This method has the advantage of representing tree processes better than the former approach of using monthly means. Furthermore the program enables the user to feed climate scenarios and therefore estimate future growth. To gather information on species as well as provenance differences to provide advice to foresters I used different trials in Britain and Germany. On the British site different oak species were planted while the German sites are stocked with various spruce provenances. For the latter we additionally used stable carbon isotope analysis to calculate intrinsic water use efficiency. The climate-growth correlations revealed differences between the oak species with a generally higher linkage to precipitation than temperature. While the differences are clear, the question of thresholds and the role of extreme events became apparent in this work. VII Abstract Assessing the impact of extreme events using dendrometer data revealed little differences in the response to short term events of the three investigated species, oak, beech, and pine. We were able to pick up stimulus-response-relationships and as a novel result no species-specific responses were found when focusing on such a small time frame. The provenance trials offered the opportunity to investigate the potential of the use of daily climate data more closely. The two contrasting sites planted with six spruce provenances each gave an insight on the adaptive potential of provenances as well as an indication on the response times. Depending on the proceeding environmental and the local climate conditions decisions have to be made on the species or provenance selection. This thesis provides a method as well as insight on the behaviour of the important European species beech, oak, pine, and spruce. It, however, highlights the limitations such methods have for large scale estimates. While general trends on the response to specific soil factors can be used, the climatic responses, be it thresholds or climate-growth correlations can only be seen within the ecological context of their sampling region.
Die Nervenstimulation ist ein weit verbreitetes Verfahren zur Nervenlokalisation in der Regionalanästhesie. Mittels Ultraschall visualisierten wir nach konventioneller Nervenstimulation mit Stromstärken von 0,2-0,5 mA zur Plexus-brachialis-Blockade die Nadel-Nerv-Distanz, die Position der Nadelspitze im interskalenären Raum und die Ausbreitung einer NaCl 0,9% Lösung. Ein direkter Nadel-Nerv-Kontakt konnte in 7/43 Patienten gesehen werden. In 21/43 Fällen war eine korrekte Nadel-Nerv-Distanz von 1-4 mm verzeichnet werden, in 15/43 Fällen betrug die Nadel-Nerv-Distanz 6-18 mm. Eine korrekte Ausbreitung der Testflüssigkeit um den Plexus brachialis herum war in 51,2% der Fälle zu erreichen.
Natürliche Hormone und Substanzen mit einer hormonellen Wirkung werden als organischen Spurenstoffen oder Mikroschadstoffe bezeichnet und werden über verschiedene Quellen in die Umwelt eingetragen. Dies führt insbesondere bei aquatischen Lebewesen zu Veränderungen im endokrinen System. Um die Belastung der Gewässer mit hormonell aktiven Substanzen zu verringern und einen guten chemischen und ökologischen Status nach europäischer Wasserrahmenrichtlinie zu erreichen, wird eine Reduktion des Eintrags hormonell aktiver Substanzen angestrebt. Die meisten Abwässer werden in Kläranlagen gesammelt, die somit Punktquellen für den Eintrag von hormonell aktiven Substanzen in die Umwelt darstellen. Zur Untersuchung neuer Methoden zur Abwasserreinigung sind zuverlässige und sensitive analytische Messtechniken notwendig. Da aktuelle instrumentelle Messmethoden nicht in der Lage sind hormonell aktive Substanzen im wirkungsrelevanten Konzentrationsbereich zu messen, wurden Hefezellenassays zur Detektion der östrogenen (A-YES) und androgenen (A-YAS) Aktivitäten für eine Anwendung in Oberflächengewässern und Abwässern evaluiert. Im Anschluss wurden diese Assays zur Beurteilung und Optimierung der Eliminationsleistung einer großtechnischen Ozonung auf einer kommunalen und einer Krankenhaus Kläranlage eingesetzt. Die untersuchten Abwassermatrices zeigten keine Effekte auf die Enzym Substrat Reaktion und die optische Dichte der A-YES Hefezellensuspension. Proben eines Oberflächengewässers sowie von Kläranlagen Zuläufen verursachten im A-YAS eine erhöhte optische Dichte der Zellsuspension im Vergleich zur Referenz. Eine verringerte optische Dichte der A-YAS Hefezellsuspension konnte in Extrakten von Zulaufproben bestimmt werden. Durch die Dotierung unterschiedlicher Konzentrationen der Referenzsubstanzen zu Oberflächengewässer- und Abwasserproben konnten Dosis Wirkungskurven mittels A-YES und A-YAS Assays abgebildet werden. Dabei konnte gezeigt werden, dass insbesondere in Kläranlagen-Zulaufproben sowohl eine östrogene als auch eine androgene Aktivität bereits in der undotierten Ausgangsprobe vorhanden war. Des Weiteren konnten inhibierende Effekte in den Proben detektiert werden, die auf antagonistische Substanzen hindeuten. Die Analyse von Kläranlagen Abläufen zeigte östrogene Aktivitäten zwischen 0,035 und 5,5 ng EEQ/L sowie androgene Aktivitäten zwischen < 0,31 und 6,1 ng DHTEQ/L. Während der großtechnischen Ozonung konnte die östrogene Aktivität in einer kommunalen sowie einer Krankenhaus Kläranlage um bis zu 97% bzw. 83% reduziert werden. Die Reduktion der androgenen Aktivität lag bei 80% und 66%. Für zwei Verfahren zur bedarfsabhängigen Steuerung der Ozonung basierend auf der östrogenen Aktivität und auf dem DOC Gehalt konnte die Machbarkeit gezeigt werden. Allerdings stellten sich beide Methoden zum jetzigen Zeitpunkt als nicht wirtschaftlich heraus. Antagonistische Aktivitäten konnten in einem Konzentrationsbereich von 330 - 2.700 µg OHTEQ/L (anti-östrogene Aktivität) und 550 - 730 µg FEQ/L (anti-androgene Aktivität) mittels anti A-YES und anti A-YAS detektiert werden. Während der einzelnen Reinigungsstufen konnte keine Reduktion der antagonistischen Aktivitäten nachgewiesen werden. Sowohl A-YES als auch A-YAS sind für die Analyse von Abwasserproben geeignet und ermöglichen so erstmals die Beurteilung von Verfahren zur Abwasserreinigung im wirkungsrelevanten Konzentrationsbereich.
The establishment and management of protected areas has become a universally accepted way to conserve biodiversity and the wide range of goods and services they offer. Sustainable management of forest resources requires good decision-making from a range of different stakeholders. This dissertation develops a model based on spatial data and expert judgments to assess the vulnerability of the most threatened species of fauna and flora in a selected protected area. Based on the study objectives, the availability of data and technology, the study concludes vulnerability as composed of multidimensional losses, which can be measured as a function of the three components: exposure, sensitivity and adaptive capacity. In order to measure vulnerability, the research applies the Analytic Hierarchy Process (AHP), a well-known multi-criteria decision making approach, using the open access Super Decisions software in a spatial database context with the help of Geographic Information Systems (GIS).
Die hier vorgestellte Pilotstudie erfolgte in einem Zeitraum von 19 Monaten basierend auf Notarzteinsätzen im Raum Nienburg. Es wurden insgesamt 10 Patienten mit frisch aufgetretenen Schlaganfällen untersucht. Dafür wurde die Nahinfrarotspektroskopie als Methode verwendet. Das Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, wie sich die rSO2 bei Patienten mit akutem Schlaganfall verhält und ob es einen Zusammenhang zwischen dem arteriellen Blutdruck und der SpO2 mit der rSO2 gibt. Um die regionale zerebrale Sauerstoffsättigung zu dokumentieren, wurde das NIRS-Gerät verwendet. Zwei der untersuchten Fälle waren intrazerebrale Blutungen. Ein Fall wurde im Krankenhaus als epileptischer Anfall mit Schlaganfallsymptomatik dargestellt. Die übrigen Fälle waren akute ischämische Insulte. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass durch die NIRS-Methode möglicherweise ein Insult schon in der Prähospitalphase erkannt werden kann. Von den zehn beobachteten Fällen zeigte die rSO2 -Messung in sechs Fällen (Patienten 1, 4, 6, 7, 8 und 9) niedrigere rSO2- Werte auf der aktuell betroffenen Hemisphäre an als die nicht betroffene Hemisphäre. In allen sechs Fällen war in der Anamnese kein alter Schlaganfall bekannt. Es handelte sich jeweils um ein Erstereignis. In einem Fall konnte eine massive Hirnblutung aufgrund einer Ruptur der A. basilaris diagnostiziert werden (Patient 5). Hier verliefen die beiden rSO2 - Kurven fast parallel. In drei Fällen (Patienten 2,3 und 10) waren die rSO2-Werte auf der betroffenen Hemisphäre aktuell niedriger als auf der nicht betroffenen Hemisphäre. In diesen drei Fällen hatten die Patienten in der Anamnese einen alten Schlaganfall. Es wird daher vermutet, dass es bei diesen Fällen nach dem Erstereignis zu einer ischämischen Präkonditionierung und zu Ausbildung von Gefäßkollateralen gekommen sein könnte. Ein direkter Zusammenhang zwischen dem arteriellen Blutdruck und der rSO2 konnte nur in einem Fall (Patient 5) dokumentiert werden. Diese Patientin musste intubiert werden. Der Blutdruck sank durch die Narkose. Es reduzierten sich auf beiden Hemisphären die rSO2- Werte. In den übrigen Fällen waren die Blutdruckwerte hypertensiv. Es konnte kein direkter Zusammenhang beobachtet werden. Vermutlich ist durch den Schlaganfall die Autoregulation außer Kraft gesetzt worden. Es wird angenommen, dass die Blutdruckwerte dennoch ausreichten, um einen ausreichenden CBF zu gewährleisten. Es ist aber davon auszugehen, dass bei sinkenden Blutdrücken auch die rSO2-Werte sinken würden wie bei Zusammenfassung 66 der 5. Patientin. Um präzisere Aussagen zu treffen, sind jedoch weitere Untersuchungen notwendig. Durch den Anstieg des SpO2-Wertes durch Sauerstoffgabe sind in fast allen Fällen (Patienten 1, 2, 3, 6, 7, 8 und 9) auch die rSO2-Werte angestiegen. Hier sind ebenfalls noch weitere Untersuchungen notwendig, um die Hypothese zu untermauern, dass ein Anstieg der SpO2 durch Sauerstoffgabe die rSO2 -Werte verbessert. Die NIRS-Methode eignet sich möglicherweise in Zukunft dafür, dass einerseits ein Schlaganfall schon prähospital im Rettungsdienst erkannt werden kann und anderseits durch die rSO2-Werte die zerebrale Blutversorgung beeinflusst werden kann. Die Ungenauigkeit der Messungen durch Artefakte könnte in Zukunft durch die Hybridtechnologie verbessert werden (Vgl. Winther Schytz, H., 2015). Durch die Regulierung des Blutdruckes anhand der rSO2-Werte und der SpO2 könnte einer weiteren Hirnschädigung bei akutem Schlaganfall schon im Rettungsdienst entgegengesteuert werden.
Osteoporose und Atherosklerose wurden lange als unabhängige Erkrankungen mit
gemeinsamen Risikofaktoren betrachtet, jedoch wurde in den letzten Jahren auch ein
unabhängiger Zusammenhang zwischen beiden Erkrankungen postuliert. Bisherige Studien
zur Assoziation zwischen Osteoporose und Atherosklerose sind oft auf postmenopausale
Frauen beschrankt und es gibt es nur wenige Studien, die die Knochengesundheit anhand von Osteosonographiemesswerten beurteilen. Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob es eine unabhängige Assoziation zwischen den Steosonographiemesswerten an der Ferse und der IMT der A. carotis, dem Vorhandensein von Plaques der A. carotis und dem ABI gibt. Grundlage für die Analyse bilden die Daten von SHIP-2 und SHIP-Trend. Multivariate logistische Regressionsmodelle zeigten einen von klassischen kardiovaskularen Risikofaktoren (Hypertonie, Dyslipidamie, Diabetes mellitus) unabhängigen Zusammenhang zwischen den Osteosonographiemesswerten und dem Vorkommen von Plaques der A. carotis bei Männern. Bei Frauen konnte jedoch keine entsprechende Assoziation detektiert werden. Darüber hinaus konnten keine Assoziationen zwischen den Steosonographiemesswerten und der IMT der CCA oder dem ABI in vollständig adjustierten Modellen detektiert werden. IMT und Plaques sind Marker für Atherosklerose, die sich sowohl in ihrer Pathogenese, im Risikofaktorprofil sowie in ihrer Vorhersagefähigkeit fur kardiovaskulare Ereignisse unterscheiden. Plaques stellen dabei den härteren Endpunkt der Atherosklerose dar, was erklären konnte, warum unabhängige Assoziationen zwischen den Osteosonographiemesswerten und Plaques beobachtet wurden aber nicht zur IMT.
Geschlechtsspezifische Unterschiede im Knochenstoffwechsel und der kardiovaskularen
Gesundheit sind denkbare Ursachen für die ausschließlich bei den Männern beobachteten
Assoziationen. Der pathophysiologische Zusammenhang zwischen Osteoporose und
Atherosklerose ist Gegenstand aktueller Forschung. Diskutiert werden u.a. Einflüsse von
Vitamin D, RANK/RANK-L und OPG, MGP, FGF-23 und Klotho, Fetuin A und Cathepsin K.
Während sich die vorliegende Studie durch die große Anzahl an Probanden beider
Geschlechter, einem breiten Altersbereich und einer umfassenden Berücksichtigung von
Confoundern auszeichnet, lasst das querschnittliche Studiendesign keine Ruckschlusse auf
Kausalität der beobachteten Assoziation zu. Weitere Limitationen stellen u.a. die Einnahme
von kardioprotektiver Medikation, die eingeschränkte Vergleichbarkeit mit früheren Studien
aufgrund unterschiedlicher Messmethoden und die Beschränkung der Analysen zum ABI auf
eine Subgruppe dar. Die beobachtete signifikante Assoziation zwischen sinkendem
QUS-basierten SI und dem Vorkommen von Plaques bei Männern weist darauf hin, dass
Männer, die klinische Zeichen einer Osteoporose aufweisen, ein erhöhtes Risiko für
atherosklerotische Erkrankungen, unabhängig von kardiovaskularen Risikofaktoren, wie Alter, BMI, Rauchen, Bewegungsmangel, Diabetes mellitus, Hypertonie und Dyslipidamie haben, sodass diese von einer frühzeitigen Evaluation des atherosklerotischen Risikos profitieren konnten. Insgesamt ist der Zusammenhang zwischen Osteoporose und Atherosklerose komplex und in nachfolgenden Studien wäre es von großem Interesse speziell das männliche Geschlecht in den Fokus zu rucken. Darüber hinaus ist die Betrachtung einzelner Signalstoffe von großem Interesse, um die gegenseitige Beeinflussung beider Erkrankungen tiefgreifender zu verstehen.
Die Nieren spielen in der Regulation des Blutdrucks eine sehr wichtige Rolle, da sie den Wasser- und Elektrolythaushalt kontrollieren und Schwankungen des Blutdrucks langfristig normalisieren können. Bei der Entwicklung einer arteriellen Hypertonie wird häufig eine Funktionsstörung der Nieren beobachtet, insbesondere eine Erhöhung des renalen Gefäßwiderstands. Die entsprechenden pathophysiologischen Prozesse sind noch nicht vollständig geklärt. Die Enzyme Rho-Kinase (ROCK) und NADPH-Oxidase (NOX) sind an vielen physiologischen Steuerungsprozessen des Organismus beteiligt, vor allem auch an der Regulation des Gefäßtonus. Sie wurden in mehreren experimentellen und klinischen Studien mit der Entstehung einer arteriellen Hypertonie in Verbindung gebracht. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu klären, inwiefern ROCK und NOX in der Entwicklung einer arteriellen Hypertonie auf die Erhöhung des renalen Gefäßwiderstands Einfluss nehmen. Die Untersuchungen wurden am Tiermodell der Cyp1a1ren-2 transgenen Ratten durchgeführt, das es ermöglicht, durch Beigabe des Stoffes Indol-3-Carbinol zum Futter, eine AngII-abhängige Hypertonie zu induzieren. Die Tiere wurden in Gruppen mit unterschiedlich langer Induktionsphase und Induktionsdosis aufgeteilt, wodurch verschiedene Phasen der Hypertonieentwicklung beobachtet werden konnten. Anschließend wurden mit Nierengefäßen und Aortengewebe der Versuchstiere mehrere Experimente zur Aktivität der ROCK und NOX und deren Einfluss auf die Gefäßkontraktilität durchgeführt.
In den Nierengefäßen der induzierten Tiere konnte mittels PCR eine erhöhte Gen-Expression der NOX-Isoformen Nox1 und Nox2 nachgewiesen werden. Die Lucigenin verstärkte Chemilumineszenz ergab zudem Hinweise auf eine vermehrte NOX abhängige Superoxidbildung in den Nierengefäßen der hypertonen Tiere. Die Gen-Expression der ROCK-Isoformen war nach Induktion eines Bluthochdrucks nicht signifikant unterschiedlich. Auch die Aktivität der ROCK, die durch Western-Blot Versuche ermittelt wurde, zeigte keine Unterschiede. Zusätzlich wurde in einem Drahtmyographen die Gefäßantwort auf Phenylephrin ohne und mit Zugabe des ROCK-Inhibitors Y-27632 sowie ohne und mit Zugabe des Superoxid Radikalfängers Tiron gemessen. Auch wurde in einem Experiment die Gefäßantwort auf H2O2 untersucht. Diese Experimente ließen den Schluss zu, dass die ROCK bei den induzierten Tieren eine zunehmende Bedeutung in der Phenylephrin-induzierten Gefäßkontraktion renaler Widerstandsgefäße hatte, wohingegen radikale Sauerstoffspezies keinen veränderten Einfluss nach Induktion der Hypertonie zeigten. Im Rahmen dieser Arbeit war es zudem möglich, diese Untersuchungen zur Gefäßkontraktilität auch an humanen renalen Gefäßen durchzuführen, die nach Tumor bedingter Explantation aus einer Niere gewonnen wurden. Hierbei zeigte sich durch die ROCK-Hemmung auch eine signifikante Verringerung der Agonist-induzierten Kontraktion menschlicher Nierengefäße. Dies mag auf eine Übertragbarkeit der tierexperimentellen Ergebnisse auf die Vorgänge in der menschlichen Niere hinweisen.
Zusammenfassend haben die Untersuchungen gezeigt, dass ROCK und NOX in unterschiedlicher Form einen Einfluss auf den renalen Gefäßwiderstand in der frühen Hypertonieentwicklung Cyp1a1ren-2 transgener Ratten haben. Dabei können auch Wechselwirkungen zwischen den Enzymen eine Rolle spielen, da mehrere andere Studien eine gegenseitige Aktivierung der ROCK und NOX beobachteten. Die vorliegende Arbeit unterstreicht die Bedeutung der Untersuchung der ROCK und NOX und ihrer Hemmstoffe mit dem Ziel der Entwicklung potenzieller neuer Medikamente, um die Therapie der Hypertonie weiter verbessern zu können.
Einleitung: Die Immunisierung gegen β-Amyloid in der Therapie des Morbus Alzheimer führt im Mausmodell zur Verbesserung von β-Amyloid-Clearance und Kognition. In klinischen Studien an Alzheimer-Patienten wurde eine gesteigerte β-Amyloid-Clearance beobachtet, jedoch blieb die Verbesserung der Kognition aus. Stattdessen fand sich eine verstärkte Amyloidangiopathie kombiniert mit einer Zunahme intrazerebraler Blutungen. Die alters-korrelierte Dysfunktion von P-Glycoprotein, welches β-Amyloid aktiv über die Blut-Hirn-Schranke transportiert, könnte diese Phänomene erklären.
Material und Methoden: Zunächst wurde ein transgenes Alzheimer-Mausmodell mit kombiniertem Knockout von P-Glycoprotein generiert. Versuchstiere dieses Stammes wurden zusammen mit einer Kontrollgruppe mit funktionalem P-Glycoprotein über einen Zeitraum von 56 Wochen aktiv seriell gegen β-Amyloid 1-42 immunisiert. Dann wurden die Anti-β-Amyloid-Antikörperbildung, die β-Amyloid-Last im Hirngewebe und an den Hirngefäßen, die mikrogliale Aktivität sowie Mikroblutungen und entzündliche Veränderungen an Gefäßen und Meningen qualitativ und quantitativ evaluiert.
Ergebnisse: Bei Tieren mit intaktem P-Glycoprotein führte die Immunisierung zur signifikanten Reduktion der senilen Plaques sowie des löslichen und unlöslichen
β-Amyloids. Bei Tieren mit Knockout von P-Glycoprotein war dieser Effekt wesentlich abgeschwächt, gleichzeitig bestand eine stärkere intrazerebrale Amyloidangiopathie als bei Tieren mit intaktem P-Glycoprotein. Die mikrogliale Aktivität und entzündliche Veränderungen waren in beiden Stämmen identisch ausgeprägt.
Diskussion: Der Knockout von P-Glycprotein an der Blut-Hirn-Schranke führt im transgenen Mausmodell nach aktiver Immunisierungstherapie gegen β-Amyloid 1-42 zu einer gestörten β-Amyloid-Clearence. Rückkopplungseffekte zwischen der Dysfunktion von P-Glycoprotein und der Amyloidangiopathie bilden dabei einen selbstverstärkenden Feedback-Mechanismus. Dies kann die diskrepanten Ergebnisse einer Anti-β-Amyloid-Immunisierungstherapie zwischen Tiermodell und klinischen Studien mit Alzheimer-Patienten erklären. Gleichzeitig ergibt sich ein Behandlungs- und Präventionsansatz für den Morbus Alzheimer durch eine Kombinationstherapie aus Anti-Aβ-Immunisierung und P-Glycoprotein-Induktion.
In der Klinik und Poliklinik für Orthopädie Greifswald wurden 43 Patienten zu ihrer Zufriedenheit mit der erhaltenen Elektrothermische Denervierung (ETD) befragt. Die Intervention erhielten die Patienten bei zugrunde liegender Erkrankung an Plantarer Fasziitis eines oder beider Füße. Die Befragung wurde über einen hierfür erarbeiteten Fragebogen, Visuelle Analogskalen (VAS) und dem anerkannten AOFAS-Score für den Rückfuß postalisch durchgeführt. Gleichzeitig mit dem Anschreiben wurden freiwillige Nachuntersuchungen in der Poliklinik für Orthopädie Greifswald angeboten, welche uns unter anderem zur
Vervollständigung des AOFAS-Score dienten. Dreißig Studienteilnehmer erklärten sich für diese erweiterte Untersuchung bereit und wurden unter der Aufsicht von Oberarzt Dr. med. G. Engel nachuntersucht.
Die grundlegende Frage nach den mittel- bis langfristigen Ergebnisse der ETD, im Vergleich zu minimalinvasiven Fasziotomien und Stoßwellentherapie, bei Plantarfasziitis wurde durch die Auswertung von 49 erhobenen Datensätzen und den zusätzlich 30 AOFAS-Scores von
ETD-behandelten Füßen bearbeitet. Die durchschnittliche Zeit zwischen Intervention und Follow-up betrug 16,33 Monate, bei einer Spanne von einem bis 63 Monaten. Das arithmetische Mittel der subjektiven Wirkdauer zum Zeitpunkt der Datenerhebung entsprach 11,5 Monate. Die Spanne der Wirkdauer reichte von wenigen Tagen bis hin zu über fünf Jahren. Relativiert wird sie durch die durchschnittliche Zeit seit der Intervention von 16,33 Monaten und die anhaltende Wirkung bei Patientenfüßen, die erst kurzfristig vor der Datenerhebung mittels ETD behandelt wurden und weshalb hier deutlich kürzere Zeitspannen in die Berechnung des Mittelwertes einfließen. Als Ergebnis der Zufriedenheit zeigte sich bei 87,87 Prozent der Füße eine Besserung der Schmerzproblematik. Dieser Level an Zufriedenheit fällt in die durchschnittlichen Werte von endoskopischen Fasziotomien und Stoßwellentherapien. [34, 35] Bei Vorteilen in der Durchführung im Gegensatz zu invasiveren, operativen Heilungsansätzen, im reduzierten
Auftreten von Wundheilungsstörungen und im Zeitaufwand der otwendigen Rehabilitation. [29] Im Vergleich zur Stoßwellentherapie zeigte sich die ETD als geringfügig aufwendiger in der Durchführung und in Hinsicht auf mögliche Infektionen im Behandlungsgebiet. [1, 17]
Die durchschnittlich 16,33 Monate nach der Intervention erhobenen Schmerzintensitäten von 2,0±2,764 Skaleneinheiten auf der VAS zeigen im Vergleich zu erhobenen VAS-Werten vor der Behandlung (8,0±1,839) eine signifikante Reduktionen. Die Signifikanz der chmerzreduktion durch ETD ist als sehr hoch einzuschätzen, bei vorliegenden P-Werten
unter 0,01 Prozent (p < 0,0001 im unpaarem t-Test). Das klinische Ergebnis anhand des durchschnittlichen AOFAS-Score von 80,0±20,53 Punkten bei 30 nachuntersuchten Patienten war als gutes klinisches Outcome zu werten. [33] Hierbei zeigte sich, dass ein besseres klinisches Ergebnis auch mit einer längerfristigen Wirkdauer
der ETD vergesellschaftet ist. Erreicht wird dies über die verbesserten Parameter der Schmerzfreiheit, Mobilität und Stabilität nach wirkungsvoller Denervierung. Zusammenfassend zeigt sich die Elektrothermische Denervierung als ein wirksames Mittel in der Behandlung von chronischen Plantarfasziitis-Patienten, die sich über längeren Zeitraum gegenüber konservativen Behandlungsansätzen als therapieresistent herausgestellt haben. Eine hundertprozentige Wirksamkeit kann die Therapie mittels ETD erwartungsgemäß nicht
garantieren. Ihre Anwendung sollte jedoch als Behandlungsmöglichkeit bei vorliegender Indikation stets geprüft und dem Patienten als bestehende Therapiemöglichkeit aufgezeigt werden. Eine Fortsetzung und Erweiterung des Patienten-Follow-up wäre zur Konkretisierung der
erhaltenen Ergebnisse dieser Arbeit denkbar. Ebenfalls würde zur klareren Positionierung gegenüber den etablierten Heilungsansätzen eine prospektive Vergleichsstudie mit höherer Probandenzahl Aufschluss geben.
Tod kardiovaskulärer Ursache ist laut Statistiken der WHO zum Zeitpunkt dieser Arbeit wie auch in den Jahren zuvor die Haupttodesursache weltweit. Hypertension und konsekutive myokardiale Hypertrophie sind jeweils unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Mortalität. Im Umkehrschluss geht eine Reduktion myokardialer Hypertrophie mit einer verbesserten kardialen Leistungsfähigkeit und gesteigerten Überlebensraten einher. In dieser Arbeit vorangegangenen Studien ergaben sich erste Hinweise, dass bestimmte Arzneistoffe unabhängig von deren Wirkung auf den Blutdruck eine Regression myokardialer Hypertrophie erreichen können. Die vorliegenden Studien zeigten jedoch Schwächen in ihren Designs, insbesondere durch die Wahl der jeweils genutzten Hypertrophiemodelle. Zur Untersuchung Blutdruck-unabhängiger Effekte auf die myokardiale Hypertrophie ist die Wahl des Hypertrophiemodells jedoch entscheidend. In der vorliegenden Arbeit konnte mit der cyp1a1ren-2 transgenen Ratte ein Phänotyp von hohen Proreninspiegeln mit Bluthochdruck und kardialer Hypertrophie in vollständig reversibler Weise induziert werden. Mit der gewählten Dosis von 0,167 % des zur Induktion des Transgens notwendigen sekundären Pflanzenstoffs Indol-3-Carbinol über eine Gabedauer von vier Wochen war es möglich, eine konzentrische Hypertrophie des linken Ventrikels mittels der MRT-Bildgebung dokumentiert zu induzieren. Die Hypertrophie wie auch die Hypertonie waren nach Ablauf der vierwöchigen Substitutionsdauer im Verlauf der folgenden Wochen der Untersuchung vollkommen reversibel. Im Gegensatz zu vorhergehenden Studien mit höheren Dosen von I3C ergab sich kein Hinweis auf einen bleibenden Endorganschaden, insbesondere war die kardiale Funktion unbeeinträchtigt. Ferner gestattet die in vivo-Bildgebung mit den Versuchstieren Langzeitstudien über eine ausgedehnte Dauer, bei der im Gegensatz zu Versuchen ohne Bildgebungsverfahren keine Ergebnisse jeweils durch Sektion der Tiere erhoben werden müssen. Durch das bildgebende Verfahren wird demnach die Anzahl der notwendigen Versuchstiere erheblich reduziert. Zudem wird durch den Verzicht auf invasive Maßnahmen bei den hinsichtlich der Hypertrophie im MRT untersuchten Tiere ein proinflammatorischer und konsekutiv potentiell die Untersuchungsergebnisse verfälschender Einfluss vermieden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte außerdem eine Zeitfenster isoliert werden, in dem sich das Potential für weitergehende Studien von Arzneistoffen hinsichtlich derer etwaigen Blutdruck-unabhängigen antihypertrophen Wirkung auf das Myokard ergibt.
Spielfilme finden als didaktisches Mittel im Hochschulbereich in zahlreichen Fachgebieten Anwendung – so auch im Geschichte-, Theorie-, Ethik- (GTE) Unterricht im Rahmen des Medizinstudiums. Sie führen anschaulich in Sachverhalte ein und verbildlichen unterschiedliche Positionen in einem medizinethischen Konflikt auf nachvollziehbare Art und Weise.
In dieser Arbeit werden ausgewählte Spielfilme zu den Themen Autonomie, Demenz, Sterbebegleitung, Sterbehilfe und Präimplantationsdiagnostik diskutiert und Konfliktsituationen herausgearbeitet. Zudem werden Schlüsselszenen zur Vorführung im Unterricht benannt und Empfehlungen zur didaktischen Nutzung gegeben.
Dabei stellt sich heraus, dass einige medizinethische Themen in den letzten Jahren gehäuft auftreten und bestimmte Motive von den Regisseuren wiederholt aufgegriffen werden. Es zeigt sich auch, dass der Einsatz von Spielfilmen im Rahmen des Medizinstudiums (Cinemeducation) in Deutschland vielerorts schon praktiziert wird und großen Zuspruch findet.
Das Osteosarkom (OS) ist der häufigste primäre maligne Knochentumor bei Adoleszenten sowie jungen Erwachsenen und betrifft hauptsächlich die Metaphysen langer Röhrenknochen, v. a. des distalen Femurs und der proximalen Tibia. Die leitliniengerechte Therapie des malignen OS setzt sich aus einer prä- und postoperativen Polychemotherapie sowie der radikalen Tumorresektion zusammen. Das funktionelle Endresultat der Therapie hängt vom Umfang der Tumorresektion ab. Die Extremitäten-erhaltende Resektion der betroffenen Knochenregion ist einer Amputation vorzuziehen, obgleich diese mit einem erhöhten Risiko für den Verbleib von Tumorzellen einhergeht.
In dieser Arbeit zeigte die Behandlung von OS-Zellen mit CAP eine Hemmung der Proliferation von OS-Zellen U-2-OS und MNNG/HOS. Die Zugabe von N-Acetylcystein (NAC) führte zur Neutralisierung des CAP-abhängigen antiproliferativen Effekts. Western-Blot-Analysen intrazellulärer Peroxiredoxine (Prx) demonstrierten die Induktion zellulärer Redox-Mechanismen, welche als antioxidative Schutzsysteme und wichtige Regulatoren von Signaltransduktionsprozessen und Apoptose fungieren. In der Folge konnte gezeigt werden, dass CAP zu einer Induktion von Apoptose führt, welche durch spezifische Veränderungen der Kernmorphologie nachgewiesen wurde. Hierbei wurden signifikante Unterschiede zwischen CAP- und Kontroll-behandelten OS-Zellen bezüglich Kernfläche, Kernumfang, max. und min. Kerndurchmessers sowie der Signalintensität pro Zellkern gezeigt. Des Weiteren bestätigten Western-Blot-Analysen des Apoptosefaktors p53 und seine Phosphorylierung eine Induktion von Apoptose CAP-behandelter U-2-OS- und MNNG/HOS-Zellen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit demonstrieren neben der CAP-induzierten Wachstumshemmung und Induktion von Apoptose in Krebszellen auch eine erfolgsversprechende Anwendung von CAP in der Behandlung des malignen Osteosarkoms, in der eine kombinierte CAP-/ Polychemotherapie als potentielle Zusatzoption die aktuelle Therapie ergänzen könnte.
Cod. Guelf. 9.10 Aug. 4to wurde Mitte des 14. Jahrhunderts geschrieben und umfaßt die beiden Isländersagas Eyrbyggja saga und Egils saga Skalla-Grímssonar, den wichtigsten Textzeugen der sogenannten B-Redaktion, die bis heute weder als Ganzes noch in Form der Wolfenbüttler Handschrift ediert vorliegt. Durch die Textgrammatik der Egils saga mit Transliteration des Textes und Glossar wird eine Lücke in der Forschung zur Texttradition der Egils saga geschlossen.
In M.-V. werden wesentliche politische Entscheidungen regelmäßig von Hinweisen auf Bevölkerungsprognosen begleitet. Dabei sind es Bevölkerungsvorausberechnungen, deren Ergebnisse maßgeblich von den getroffenen Annahmen, den zugrundeliegenden Bevölkerungsdaten und der Methodik abhängen. In Kombination mit deren weiteren Prinzipien handelt es sich eher um Modelle, deren Aussagekraft bezüglich eines langen Prognosezeitraumes stark limitiert ist. Da alternative Instrumente demgegenüber deutlich zurückstehen, können Infrastrukturentscheidungen nicht in ausreichendem Maße abgesichert werden.
Vor dem Hintergrund, dass M.-V. bspw. durch eine geringe Bevölkerungsdichte oder eine Vielzahl kleiner Gemeinden gekennzeichnet ist, sollte es die oberste Prämisse sein, langfristig weithin akzeptierte Strukturen zu schaffen, die den Gemeinden eine Perspektive gibt. In diesem Sinne ist der bisherige Ansatz der Stärkung der Zentren und der infrastrukturellen Marginalisierung der übrigen Gemeinden nicht erstrebenswert. Diesem Ansatz wird eine Flexibilisierung von Infrastruktur entgegengestellt, mit der alles erfasst wird, was im politisch gesetzten Auftrag bestehende Funktionsdefizite ausgleicht oder abdeckt. Gleichzeitig wird dem Begriff der Daseinsvorsorge eine Absage erteilt, da von Grunddaseinsfunktionen bei einem staatlichen Rückzug aus der Fläche nicht mehr gesprochen werden kann. Andernfalls würden bspw. die über 65-Jährigen nicht in die Zentren „flüchten‟. Zudem muss festgehalten werden, dass mit der Flexibilisierung des Begriffes Infrastruktur auch eine Neuinterpretation der Begriffe Mobilität und Verkehr einhergeht. Mobilität zeichnet bisher durch eine technische Überbetonung aus und zielt auch auf Ortsveränderungen ab. Damit überschneidet sich Mobilität definitorisch mit Verkehr. Zugleich ist die Rolle der Infrastruktur von nachrangiger Bedeutung. Die Integration des flexiblen Infrastrukturbegriffes führt zu einer Mobilität, die einfach die Fähigkeit zur Interaktion beschreibt und Verkehr wird zu konkreten Handlungen von Subjekten oder sozialen Gruppen. Beide sind dann nur noch von den individuellen Präferenzen und der Infrastruktur abhängig, wobei die Unplanbarkeit der individuellen Präferenzen festgehalten werden muss. Die infrastrukturelle Abhängigkeit zeigt sich auch bei Vulnerabilität und Resilienz. Während Vulnerabilität für Prozesse und deren Wirkungen auf Systeme sowie Organisationen in Abhängigkeit von Infrastruktur steht, bezeichnet Resilienz den Umgang mit vulnerablen Prozessen in Abhängigkeit von der Infrastruktur und der Zielsetzung. Aufgrund der nur unzureichend vorhandenen Informationen über die Gemeinden in M.-V. stand die Verbesserung der empirischen Basis gegenüber de-taillierten Maßnahmen im Fokus.
Ganz allgemein vollzog sich auf der Gemeindeebene zwischen 1990 und 2012 eine sehr vielschichtige Entwicklung. Das betrifft neben der Einwohnerzahl auch die altersgruppenspezifische Betrachtung, die der Beschäftigung sowie die Gemeindefinanzen. In Bezug zu den Einwohnerzahlen führte der Zensus zu eine deutlichen Bereinigung der Statistik. Jedoch wurde eine Rückrechnung für frühere Jahre per Gerichtsentscheid für unzulässig erklärt. Daher behalten die Werte vor 2011 ihre Gültigkeit. Während in den Jahren vor 2000 eine deutliche Suburbanisierung erkennbar war und sich in den Stadt-Umland-Bereichen entsprechende arbeitsräumliche Verflechtungen etablierten, hat sich die Suburbanisierung in der Folgezeit stark abgeschwächt und teilweise ins Gegenteil verkehrt. Getragen wird diese Entwicklung insbesondere durch die 20 - 25 sowie die über 65-Jährigen. Während bei den 20 - 25 Jährigen die ökonomischen Motive überwiegen, welche eine selektive Reurbanisierung stützt, hat die Wanderung der über 65-Jährigen eher infrastrukturelle Gründe. Die infrastrukturelle Marginalisierung der kleinen Gemeinden trifft auf eine Altersgruppe, die in zunehmenden Maße zu keiner Kompensation mehr fähig ist und so in Richtung der zentralen Orte abwandert. Alternativ zieht es diese Altersgruppe auch in touristisch bedeutsame Gemeinden. Damit tritt eine planerisch opportune Wanderungsbewegung ein, welche die Prämisse der Stärkung der Zen-tren unterstützt. Diese Segregation vollzieht sich vor einer dispersen Siedlungsstruktur, welche durch die politische Rahmensetzung und gezielte Vermarktungsstrategien in der Vergangenheit verfestigt wurde, die den individuellen Präferenzen viel Freiraum ermöglichte. Die Infrastrukturkonzentration destabilisiert die Strukturen und fördert wiederum die Arbeitsplatzkonzentration in den Zentren. Allein die Ober- und Mittelzentren vereinten 2012 60 % der SV Beschäftigungsverhältnisse. Die Arbeitsplätze sind damit weit stärker konzentriert als die Bevölkerung und hohe Auspendlerquoten die Folge. Dabei obliegt der Ausgleich infrastruktureller Defizite den Gemeinden, die wiederum eine hohe fremdbestimmte Ausgabenlast zu bewältigen haben. Demgegenüber steht ein KFA, der sich nicht an den realen Aufwendungen orientiert, so dass infolgedessen die Investitionen reduziert wurden. Des Weiteren sind finanzielle Spielräume kaum vorhanden. Im Ergebnis markiert bspw. die selektive Bevölkerungsentwicklung oder die Handlungsunfähigkeit der Gemeinden, die aus der Entwicklung der Gemeindefinanzen resultiert, jeweils einen vulnerablen Prozess, die bisher nicht adäquat bewältigt werden. Die Stärkung der Zentren kann nur im Hinblick auf die politische Zielsetzung als eine positive Resilienzstrategie für eine Handvoll Gemeinden bezeichnet werden.
Um eine zukünftige Alternativendiskussion anzuregen, wurden die Gemeinden im Anschluss einer multivariaten Analyse unterzogen. Zur Absicherung der Ergebnisse wurde eine Prüfung auf Normalverteilung sowie eine Untersuchung auf stochastische Unabhängigkeit vorgeschaltet. Die Prüfung auf Normalverteilung hat ergeben, dass diese für keine der 165 Variablen vorlag. Die maßgebliche Ursache hierfür liegt in der Betrachtungsebene der administrativen Einheiten und dem hohen Anteil der Gemeinden bis 2.000 Einwohner. Allerdings sind die Gemeinde gerade Untersuchungsgegenstand dieser Arbeit, so dass sich eine Änderung der Betrachtungsebene ausschloss. Folglich führte die Gliederung der administrativen Einheiten in M.-V. in Abhängigkeit von den Einwohnerzahlen zu Autokorrelationen zwischen den einzelnen Variablen. Diese Zusammenhänge bestanden auch bei Variablen mit einem zeitlichen Trend, so dass als Folge der Prüfung auf stochastische Unabhängigkeit die Clusteranalyse in zwei Analysen mit jeweils einem Variablenblock geteilt wurde. Die Anzahl der betrachteten Variablen reduzierte sich hierbei auf insgesamt 88. Das Resultat der ersten Clusteranalyse waren 5 Klassen, wobei Rostock eine eigene Klasse bildete. Die anderen Städte wie Greifswald, Stralsund, Neubrandenburg, Wismar sowie Schwerin formten ihrerseits einen Cluster und die übrigen Gemeinden verteilten sich auf die anderen drei Klassen. Insbesondere zahlreiche Tourismusgemeinden und zentrale Orte traten in einem eigenen Cluster deutlich hervor. Die Dominanz der großen Gebietskörperschaften zeigte sich auch in der zweiten Clusteranalyse, wobei sich die Struktur mit 6 Klassen als sehr stabil erwies. Die Ergebnisse wurden nach-folgend in einer Typisierung zusammengefasst, wobei sich 14 Regionaltypen erga-ben, deren Interpretation 7 Haupttypen offenbarte. Neben Rostock als Regiopole treten u. a. Regionalzentren, Kleinstgemeinden oder Gemeinden mit eingeschränkter Leistungsfähigkeit auf. Durchaus bemerkenswert ist der Umstand, dass einige Gemeinden von Usedom und Rügen eher Stadt-Umland-Gemeinden entsprechen und solche mit einer eingeschränkten Leistungsfähigkeit eher im Osten des Landes anzutreffen sind. Daneben sind Tourismusgemeinden ähnlich strukturiert wie Mittelzentren und zahlreiche Grundzentren grenzen sich lediglich über ihren Status von anderen Landgemeinden ab. Darüber hinaus grenzt sich diese Gliederung deutlich von der des Landes mit den ländlichen Gestaltungsräumen ab. Zur Identifizierung dieser wurden Kriterien herangezogen, die stochastisch nicht unabhängig sind, welche zur Basis für ein politisch motiviertes Ranking wurden. Die damit aufgeworfene These von der fragwürdigen Zukunftsfähigkeit, ist in erster Linie politisch determiniert.
Insgesamt zeigt sich mit der Handlungsmaxime „Stärkung der Zentren‟ ein vulnerabler Prozess, der sich in der Gemeindeentwicklung deutlich niederschlägt. Zur Vermeidung einer weiteren Vertiefung ist zunächst eine theoretische Neuausrichtung, wie sie in Grundzügen vorgestellt wurde, notwendig. Dabei ist die Forderung, dass Infrastruktur flexibilisiert werden muss, nicht neu. Sie wurde bspw. schon in Zusammenhang neuer interkommunaler Kooperationsformen postuliert. Die bisherige normative Fixierung der langfristigen Infrastrukturentwicklung über ROG und LPlG manifestiert die Reduzierung des ländlichen Raumes auf seinen existentiellen Kern und ignoriert gewachsenen Strukturen und individuelle Präferenzen der lokalen Bevölkerung. Im nächsten Schritt sollten die Bevölkerungsprognosen um andere Instrumente ergänzt werden, um frühzeitig bestimmte Entwicklungen aufzudecken und zu gestalten. Hierbei sollten die Akteure vor Ort, insbesondere die Gemeinden, auch in der Lage sein, die Gestaltungskompetenz wahrzunehmen. Das setzt voraus, dass zur Erfüllung der Pflichtaufgaben keine Liquiditätskredite erforderlich sind. Sollte eine aufgabengerechte Finanzausstattung nicht möglich sein, muss die derzeitige Aufgabenverteilung zwischen den Kommunen, dem Land sowie dem Bund neu geregelt werden. Eine fremdbestimmte Aufgabenträgerschaft und starre Richtwerte hinsichtlich der infrastrukturellen Ausgestaltung sind Mittel der Vergangenheit, die eine Flexibilisierung und mehr gemeindliche Selbstverantwortung nicht zulassen. Danach kann man beginnen über eine Gemeindegebietsreform Organisationsschwächen zu beseitigen und eine Resilienzstrategie zu verfolgen, die sich nicht allein in einer weiteren Infrastrukturkonzentration erschöpft.
Die Größe zervikaler Lymphknoten - Eine bevölkerungsrepräsentative MRT-Studie aus Nordostvorpommern
(2017)
Die Beurteilung zervikaler Lymphknoten ist klinisch von zentraler Bedeutung. Dies gilt besonders für die Fortleitung von entzündlichen als auch tumorösen Prozessen, da sie das weitere therapeutische Vorgehen entscheidend beeinflussen. Der Großteil wissenschaftlicher Studien beschäftigt sich mit Lymphknoten in Assoziation zu Tumoren, metastatischem Befall oder anderweitigen Pathologien (vorselektiertes Patientengut). Gerade deshalb besteht ein Mangel an Daten zur physiologischen Beurteilung der Form, der Größe und der topographischen Verteilung von zervikalen Lymphknoten. In dieser Arbeit versuchen wir den Grundstein dafür zu legen, diese wissenschaftliche Lücke zu schließen. Daten wie der Längs- und Querdurchmesser, die sagittale und transversale Lagebeziehung, sowie der Einfluss des Alters und Geschlechts des größten zervikalen Lymphknotens auf beiden Halsseiten wurden an einer annähernd bevölkerungsrepräsentativen Kohorte mit 1451 Probanden (Teil der SHIP – Study of Health in Pomerania) durchgeführt.
In der Behandlung von pathologischen Prozessen der frontalen Schädelbasis war in den vergangenen Jahren eine große Dynamik zu verzeichnen. Minimalinvasive endoskopische Operationsmethoden gewinnen als „Rhino-Neurochirurgie“ zunehmend an Bedeutung.
Mit den neuen Methoden ändert sich auch der Blick auf die lokale Anatomie. Bislang fehlen epidemiologische Studien, die sich mit der zusammenfassenden Darstellung chirurgisch relevanter Strukturen und deren Beziehung zueinander beschäftigen. Ziel dieser Arbeit ist es durch die Analyse einer repräsentativen Bevölkerungsstichprobe einen Überblick über eben diese typischen anatomischen Landmarken zu geben. Eine zentrale Fragestellung besteht darin, inwiefern das Alter und das Geschlecht eines Probanden Einfluss auf das Ausmaß dieser Strukturen hat.
Insgesamt wurden zu diesem Zweck 1000 Schädel-MRT-Bilder anhand von 38 Parametern ausgewertet. Die Bilder stammen aus einer großangelegten epidemiologischen Studie der Universitätsmedizin Greifswald und wurden aus über 8000 Datensätzen zufällig ausgewählt. Durch die Verwendung der Magnetresonanztomografie ist es möglich gewesen einen repräsentativen Schnitt durch die vermeintlich gesunde deutsche Bevölkerung zu erhalten. Gleichzeitig können dadurch Aussagen über die Vergleichbarkeit von MRT- und CT-generierten Daten getroffen werden.
Bei methodisch insgesamt guter Datenqualität zeigten sich verschiedene signifikante Seiten- und Altersunterschiede, die in der Arbeit im Detail, auch im Vergleich zu früheren Untersuchungen, kritisch diskutiert werden.
Diese Dissertation soll ein Beitrag zur Weiterentwicklung geeigneter Operationsinstrumente und zur Definition eines derzeit transnasal erreichbaren Korridors leisten. Eingriffe an der frontalen Schädelbasis sollen mit Hilfe der generierten Ergebnisse besser geplant und Risiken zuverlässiger eingeschätzt werden.
Zielsetzung: Ziel war die Bestimmung der Prävalenz einer Fettleber und Siderose der Leber in einer populationsbasierten Studie durch Messung der Proton Density Fettfraktion (PDFF), beziehungsweise der transversalen Relaxationsrate (R2*). Zusätzlich sollten die klinische Relevanz und Prädiktoren der Fettleber und der Lebereisenüberladung untersucht werden. Material und Methoden: Für unsere Studie wurden insgesamt 2.561 Probanden (1.337 Frauen und 1.224 Männer) im durchschnittlichen Alter von 50 Jahren (Quartile: 42 - 62 Jahre) im Zeitraum zwischen 2008 und 2013 bei der Study of Health in Pomerania (SHIP) mittels Magnetresonanztomographie (MRT) untersucht. Die MRT Untersuchungen wurden mittels einer komplexen Multi-Echo Chemical Shift kodierten MRT durchgeführt. Es wurden die PDFF und R2* angefertigt. Des Weiteren wurden die Probanden anhand ihres Leberfettgehaltes und Lebereisengehaltes in vier Kategorien eingeteilt: kein, wenig, moderater und hoher Gewebegehalt. Außerdem wurden klinische Korrelate für die Steatosis hepatis und die Eisenüberladung der Leber im hypothesenfreien Ansatz ermittelt. Ergebnisse: Das mittlere PDFF lag bei 3,9 %, mit Werten von 0,6 - 41,5 %. Die Häufigkeit der Steatosis hepatis lag bei 39,5 % (gewichtete Prävalenz: 42,2 %), mit 27,2 % mildem, 10,6 % moderatem und 1,7 % hohem Fettgehalt in der Leber. Für R2* lag der gemessene Median bei 34,4 s-1, mit einer Spannweite 14,0 - 311,8 s-1. Bei 17,5 % der Probanden war der Lebereisengehalt erhöht (gewichtete Prävalenz: 17,4 %), bei 14,7 % mildem, 0,8 % moderatem und 2,0 % hohem Lebereisengehalt. Wir ermittelten einen Zusammenhang zwischen der Steatosis hepatis und der Waist-to-hight-Ratio, ALAT, Harnstoff, Triglyceriden im Serum sowie Bluthochdruck. Der Lebereisengehalt war niedriger bei Frauen und korrelierte mit einem erhöhten MCH sowie dem Alter. Der FIB-4 Score war um 15 % höher bei Probanden mit einer Steatosis hepatis in Kombination mit einem erhöhten Eisengehalt in der Leber. Schlussfolgerung: In der SHIP-Population betrug die Prävalenz der Steatosis hepatis 42,2 % und die der Lebereisenüberladung 17,4 %. Der Leberfettgehalt ist mit Erkrankungen des metabolischen Syndroms assoziiert. Die Eisenüberladung der Leber spielt eine wichtige Rolle in der Hämatopoese. Die Kombination aus Lebereisenüberladung mit einer Fettleber ist möglicherweise ein Indiz für eine Steatohepatitis.
Cathepsin C (syn. Dipeptidyl-Peptidase I, CTSC) ist eine lysosomale Cysteinprotease, die in zahlreichen Geweben verschiedener Spezies exprimiert wird und der eine wichtige Role bei entzündlichen Erkrankungen zugeschrieben wird. Bislang ist nicht bekannt, ob und inwieweit dies auch Bedeutung in der akuten Pankreatitis hat. Von anderen lysosomalen Enzymen wie Cathepsin B und L ist bekannt, dass sie die Aktivierung von Trypsinogen regulieren. So spaltet Cathepsin B Trypsinogen zu aktivem Trypsin, während mit Cathepsin L ein enzymatisch inaktives trunkiertes Trypsin resultiert. Das Vorhandensein von aktivem Trypsin ist eine entscheidende Voraussetzung für die kaskadenartige Aktivierung weiterer Proteasen, welche den pankreatischen Schaden bei der akuten Pankreatitis bedingen. Anhand von immunhistochemischen Färbungen, enzymatischer Messungen und Western Blot-Analysen konnte gezeigt werden, dass Cathepsin C in Azinuszellen exprimiert und ähnlich wie Cathepsin B in der Frühphase der akuten Pankreatitis intrazellulär in die Zymogenfraktion umverteilt wird. In isolierten und mit supramaximalen Konzentrationen von Cholezystokinin (1 µM) stimulierten Azinuszellen fand sich eine Zunahme der intrazellulären Aktivierung von Cathepsin C, die vergleichbar mit der Aktivität von Cathepsin B und Trypsin war. In vorbereitenden Versuchen konnten für ex-vivo Versuche in pankreatischen Azinuszellen optimale Konzentrationen eines für Cathepsin C spezifischen Substrates (Gly-Arg-AMC) und Inhibitors (Gly-Phe-CHN2) etabliert werden. Durch den Inhibitor konnte eine intrazelluläre Cathepsin C Reduktion um ca. 25% erreicht werden. Diese war begleitet mit einer Verminderung der intrazellulären Cathepsin B-Aktivität, jedoch nicht mit einer Verminderung von Trypsin oder Elastase. Auch blieb die azinäre Nekrose unverändert. Ebenso konnte ein direkter Effekt von Cathepsin C auf die Trypsinogenaktivierung in-vitro ausgeschlossen werden. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass Cathepsin C an der Aktivierung von Pro-Cathepsin B beteiligt ist. Die unveränderte Aktivierung der Zymogene sowie die nicht veränderte Nekrose der Azinuszellen deuten darauf hin, dass der pankreatische Schaden unabhängig vom in Azinuszellen exprimierten Cathepsin C sein muss. Die Ergebnisse lassen ferner vermuten, dass diese lysosomale Protease zusätzliche Effekte auf weitere Proteasen haben muss, da trotz Reduktion von Cathepsin B eine unveränderte Trypsinogenaktivierung beobachtet wurde. Diese Analysen sollen Gegenstand zukünftiger Untersuchungen sein.
Im Rahmen der durchgeführten Arbeit wurde die Schnittstelle Schockraum bei der Traumaversorgung aus Sicht der beteiligten Einrichtungen im Bereich des TraumaNetzwerkes Berlin evaluiert.
Die Versorgung von schwerverletzten Patienten bedarf eines gut funktionierenden und eng aufeinander abgestimmten Netzwerkes aus präklinischer Versorgung durch den Rettungsdienst und weiterer klinischer Versorgung des Patienten in Traumazentren. Die entscheidende Schnittstelle zwischen den Bereichen Präklinik und Klinik stellt der Schockraum eines Traumazentrums dar. Aufgrund der hohen Komplexität der Abläufe und Strukturen an eben dieser Schnittstelle sind zwingend Maßnahmen zur Qualitätssicherung mit dem Ziel der Optimierung von Abläufen und Strukturen erforderlich. Bisherige Mechanismen zum Qualitätsmanagement für Rettungsdienste und Kliniken erfassen die wesentliche Schnittstelle zwischen beiden Bereichen nur ungenügend.
Das gewählte Studiendesign stellt Screeningtool dar, um Schwachstellen an der Schnittstelle zwischen Präklinik und Klinik aufzudecken. Detaillierte Aussagen zu konkreten Prozeduren sind mit Hilfe des genutzten Tools aufgrund der hierfür benötigten deutlich umfangreicheren Datenerhebung nicht möglich gewesen, zumal die einfache Anwendbarkeit im notfallmedizinischen Kontext im Vordergrund steht.
Aus den gewonnenen Ergebnissen konnten verschiedene qualitätssichernde Maßnahmen abgeleitet werden. Allen beteiligten Einrichtungen wurde nach Abschluss der Studie ein individueller Ergebnisbericht zur Verfügung gestellt.
Zusammenfassend konnte festgestellt werden, dass die Abläufe an der Schnittstelle Schockraum insbesondere unter dem Aspekt der zeitlichen Abläufe und der Kooperation zwischen den verschiedenen Bereichen im Wesentlichen gut funktionierten. Die präklinische Versorgung durch den Rettungsdienst wurde von den Kliniken insgesamt als gut eingeschätzt, wobei in einzelnen Bereichen der Patientenversorgung Defizite mit einem sich daraus ableitbaren Nachschulungsbedarf aufgedeckt werden konnten. Als unproblematisch und weitgehend korrekt stellte sich die Auswahl der Zielklinik dar. Auch mit Blick auf die Notarztbeteiligung und die Voranmeldung von Patienten in der Zielklinik konnten keine wesentlichen Defizite aufgedeckt werden.
Als limitierende Faktoren dieser Studie ist die Zahl der eingeschlossenen Fälle zu sehen, so dass bei deutlich höheren Fallzahlen belastbarere Aussagen zu erwarten wären. Auch Aussagen über das Outcome der Patienten lässt die Studie nicht zu.
Das genutzte Screeningtool ist dafür geeignet, um auch in anderen Rettungsdienstbereichen in anderen Bundesländern angewendet zu werden.
Hintergrund: Jährlich sterben weltweit 603.000 Menschen an den Folgen von Passivrauch. Ein Anteil von 28 % ist jünger als 14 Jahre. Die hauptsächliche Quelle der Exposition für Passivrauch bei Kindern ist das häusliche Umfeld. Weltweit sind 40 % aller Kinder Passivrauch ausgesetzt. Kinder nichtrauchender Eltern sind überwiegend effektiv vor Passivrauch geschützt. Durch ein konsequentes Tabakrauchverbot in Wohnräumen könnten auch Kinder rauchender Eltern weitgehend geschützt werden. Maßnahmen der Tabakkontrollpolitik haben in den vergangenen Jahren zu einem Rückgang der Tabakrauchprävalenz bei Kindern und Jugendlichen sowie zu einem Anstieg der Haushalte, in denen Tabakrauchen in Wohnräumen nicht toleriert wird, geführt. Mit einer Passivrauchexposition von Kindern und Jugendlichen in der häuslichen Umgebung assoziiert sind Merkmale wie z. B. die Anzahl der rauchenden Erwachsenen im Haushalt sowie mit dem Sozialstatus der Eltern assoziierte Variablen wie elterliche Schulbildung und die Anzahl der Wohnräume im Verhältnis zur Anzahl der Haushaltsmitglieder. Ziel dieser Arbeit ist, weitere Zusammenhänge zur Tolerierung des Tabakrauchens in Wohnräumen in einer Studienpopulation zu untersuchen, die Haushalte mit mindestens einem rauchenden Erwachsenen sowie mindestens einem Kind jünger als vier Jahre, umfasst. Untersucht werden Zusammenhänge zwischen dem Besuch einer Kinderbetreuungseinrichtung, dem Vorhandensein eines außerhalb der Wohnung gelegenen und privat zugänglichen Bereichs (z. B. Balkon, Terrasse) und Variablen des Sozialstatus der Eltern (z. B. Schulbildung, Arbeitslosigkeit) und der Tolerierung des Tabakrauchens in den Wohnräumen. Die Perspektive der Betrachtung von Zusammenhängen wird erweitert um ein Merkmal aus der Sozialdatenstatistik; die „Quote erwerbsfähiger Hilfebedürftiger“ (eHb-Quote). Methode: Es werden Befragungsdaten genutzt, die zu Beginn einer randomisierten Kontrollgruppenstudie erhoben wurden. Ziel dieser Studie war es, die Effektivität einer Kurzintervention zur Reduktion der Passivrauchbelastung bei Kindern im Alter jünger als vier Jahren zu testen. Daten der Sozialdatenstatistik zur eHb- Quote lagen für die städtischen Studienregionen der Hansestädte Greifswald und Stralsund vor.
Ergebnisse: Die Einschlusskriterien der Studie (mindestens ein rauchender Erwachsener und ein Kind jünger als vier Jahre) erfüllten 1282 Haushalte, ein Anteil von 71,5 % (n= 917) nahm an der Studie teil. In 37,5 % der Haushalte wurde das Tabakrauchen in Wohnräumen toleriert. Mittels univariater, logistischer Regressionsanalysen konnte ein statistisch signifikanter Zusammenhang für den konsequenten Rauchverzicht in Wohnräumen gezeigt werden, wenn das jüngste Kind eine Kinderbetreuungseinrichtung besuchte (p< 0,001), zur Wohnung eine Terrasse, ein Balkon oder ein Gartenzugang gehörte (p< 0,001), im Fall einer Ehe bzw. Lebensgemeinschaft ein nichtrauchender Erwachsener im Haushalt lebte (p< 0,001) und das Verhältnis der Personen pro Wohnraum unter eins lag (p= 0,034). Tabakrauchen in Wohnräumen war hingegen positiv assoziiert mit einem niedrigerem Schulbildungsabschluss, Arbeitslosigkeit bei mindestens einem Erwachsenen im Haushalt und Tabakrauchen der zwei engsten Freunde der Befragten (p<0.001). Bis auf den Zusammenhang zwischen dem Verhältnis der Personen pro Wohnraum und dem konsequenten Rauchverzicht in Wohnräumen, blieben die univariat gezeigten Zusammenhänge auch im multivariaten Modell bestehen. Diskussion: Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass Tabakrauchen in Wohnräumen seltener toleriert wird, wenn das Kind eine Kinderbetreuungseinrichtung besucht und zur elterlichen Wohnung ein außerhalb der Wohnräume gelegener Außenbereich gehört. Hingegen bestätigt diese Studie bereits bekannte Zusammenhänge zwischen der Tolerierung von Tabakrauchen in Wohnräumen und Merkmalen des Sozialstatus wie elterliche Schulbildung und Arbeitslosigkeit. Dem deskriptiv gezeigten Trend in den Daten, dass Tabakrauchen in Wohnräumen in Stadtteilen mit höherer eHb-Quote häufiger toleriert wird, sollte weiter nachgegangen werden. Möglicherweise lassen sich die bislang für interregionale bzw. intertemporäre Vergleiche genutzten Maße der Sozialstatistik in ihrer Funktion erweitern, um Angebote der Prävention in einer Stadt bzw. Region stärker den Bedarfen, z. B. in einzelnen Stadtteilen, auszurichten. Unter der Prämisse, Kindern das Aufwachsen in einer rauchfreien Umgebung zu ermöglichen, sollten alle Möglichkeiten ausgeschöpft werden, diese Norm in Haushalten mit Kindern zu etablieren.
Das Pankreaskarzinom weist unter allen Krebsarten eine der niedrigsten Überlebensraten auf. Der einzige kurative Therapieansatz ist die chirurgische Resektion, unterstützt durch chemotherapeutische Regime. In den aktuellen Leitlinien findet sich keine Empfehlung für eine immunmodulatorische Therapie.
Im Rahmen dieser Dissertation sollte die Wirkung des CCR4-Chemokin-Rezeptors auf die Progression des murinen Pankreaskarzinoms untersucht werden.
Es wurden unter Verwendung der Tumorzelllinie 6606PDA in einem murinen orthotopen Pankreaskarzinommodell CCR4-Knockout-Mäuse und Wildtypmäuse verglichen. Der Rezeptor ist in die gezielte Migration von Immunzellen involviert und wurde unter anderem auf Makrophagen beschrieben. Hierzu liegen im Mausmodell keine Erkenntnisse vor. Daher wurden die Tumoren verglichen, um die Rolle der tumorassoziierten Makrophagen zu analysieren.
In der Tumorvolumenmessung mittels 7-Tesla-MRT zeigten die Wildtypmäuse nach 5 Wochen größere Tumoren (442.1 ± 57.86 mm3) im Vergleich zu den CCR4-Knockout-Mäusen (114.0 ± 19.24 mm3, p<0,0001). Nach Induktion orthotoper Pankreaskarzinome zeigten die CCR4-Knockout-Mäuse in der Überlebenskinetik ein längeres medianes Überleben (76 Tage) im Vergleich zu den Wildtypmäusen (33 Tage, p=0,0039). In der histopathologischen Auswertung zeigte sich bei den Pankreaskarzinomen der CCR4-Knockout-Mäuse eine geringere Makrophagendichte (0,14±0,026 %F4/80+Tumorfläche) im Vergleich zu denen der Wildtypmäuse (0,390± 0,060 %F4/80+ Tumorfläche, p=0,0019). In vitro zeigten Makrophagen mit Verlust des CCR4-Chemokin-Rezeptors (6622 ± 839 Makrophagen) im Vergleich zu Wildtyp-Makrophagen (49230 ± 11080 Makrophagen) in modifizierten Boyden-Kammern eine geringere Migration von Makrophagen auf 6606-Tumorzellen hin (p=0,0018).
Im Rahmen dieser Dissertation konnte die Beeinflussung von Makrophagen durch das murine Pankreaskarzinom nachgewiesen werden. Der Verlust des CCR4-Chemokin-Rezeptors führte zu einer verlangsamten Progression des Pankreaskarzinoms, zu einem längeren Überleben der Versuchstiere und zu einer geringeren Makrophagendichte im Tumorgewebe.
Wären diese neuen Erkenntnisse aus dem Mausmodell auf den Menschen übertragbar, so könnten chirurgische und chemotherapeutische Therapien unterstützt und um einen immunmodulatorischen Therapieansatz ergänzt werden. Ein anti-CCR4 Antikörper wurde in aktuellen Studien erfolgreich bei humanen hämato-onkologischen Tumoren angewendet. Zukünftig sollte eine Erforschung des Antikörpers beim Pankreaskarzinom erwogen werden.
Das OC ist trotz intensiver Forschungstätigkeiten auch heute noch schwierig rechtzeitig zu
diagnostizieren und im Anschluss an die Diagnose nicht befriedigend zu therapieren.
miRNAs, einzelsträngige, nicht kodierende Ribonukleinsäuren und Regulatoren der
Genexpression auf posttranskriptionaler Ebene, werden maßgeblich mit der Entstehung
von Tumoren in Verbindung gebracht. miR-1 wurde in der Vergangenheit wiederholt
als Tumorsuppressor charakterisiert, jedoch gab es bisher noch keine experimentelle
Studie zur möglichen Funktionalität von miR-1 im OC.
Während die transiente Überexpression von miR-1 in einem ersten Versuch kein
reproduzierbares Ergebnis lieferte und somit noch keine Aussage bezüglich der Funktion
von miR-1 im OC zuließ, wurden stabil miR-1 überexprimierende Zelllinien generiert.
Hier konnte gezeigt werden, dass eine hohe Expression von miR-1 nicht mit geringem
Zellwachstum korreliert. Darüber hinaus wurde in folgenden Versuchen die Zellmotilität
der miR-1 überexprimierenden OC-Zellen mittels Scratch Assays überprüft. Es zeigte sich
auch hier keine Inhibition der Migrationsfähigkeit der Zellen.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit demonstrieren, dass miR-1 ihre Funktion als
Tumorsuppressor im OC verloren hat. Der Grund dafür liegt womöglich in einer
nachgeschalteten Signalkaskade, deren Dysregulation es zu klären gilt. Dies könnte dazu
beitragen, die molekulare Maschinerie des OC zu verstehen und neue Therapieoptionen des
OC zu entwickeln.
Background: ‘Quality in medicine' is a term used in a broad sense. In this work the definition and dimensions of quality in medicine and the implementation of a measurement and reporting system in Germany are discussed. Existing applications are described and possible future effects are pointed out. Methods: The ongoing process of implementing a quality reporting system into the German healthcare system is studied by publicly available legal texts, published reactions of stakeholders and publications of G-BA and IQTIG. Definitions of quality, dimensions of quality and quality measurement in medicine are studied by using textbooks as well as the world wide web and PubMed search. Results: Donabedian‘s ‘dimensions of quality' are fundamental in dealing with quality in medicine. Existing measurement and reporting systems have immanent strengths and weaknesses, as the definition of quality is affected by one‘s point of view. The legislator will have to decide which ‘dimension of quality' is mandatory and how to measure it. Conclusion: Quality has become a control instrument with unforeseeable consequences. A clear definition of the used quality concept is as essential as the use of feasible measurement and reporting systems. The use of routine data could be an interesting option.
In this work, the discovery, expression and characterization of new eukaryotic Baeyer-Villiger monooxygenases (BVMOs) from yeasts has been shown. A rational design of one of these enzymes led to the identification of key residues to alter the sulfoxidation activity of this group of enzymes. Additionally, in another rational design approach, the cofactor specificity of the BVMO cyclohexanone monooxygenase from Acinetobacter calcoaceticus could be substantially altered to accept the much cheaper and therefore industrially more relevant cofactor NADH.
The dissertation describes an Indigenous dream framework that underscores the significance of dreams as a mirror of trauma and a way that leads back to Indigenous knowledges. Significant differences of Western and Indigenous epistemology are exemplified by juxtaposing Western and Indigenous dream discourses. The selected prose fiction allows for a dream categorization that emphasizes the significance and meaning of dreams as a metaphorical as well as narrative device.
Nightmares/Anxiety dreams are often the result of the devastating effects of colonization and especially Residential School. Nightmares in the texts are often exact replicas of the abuse suffered in the boarding schools. They are discussed in the context of Robert Arthur Alexie’s novel Porcupines and China Dolls (2001/2009) represents dreams and traumatic nightmares and deals with the fictional Blue People First Nation. The community’s collective intergenerational trauma of Residential School experience keeps them stuck in dysfunctional dynamics dominated by suicides, sexual and physical abuse, drug and sex addictions.
Telling dreams, categorized as “instructing dreams,” and “announcing dreams,” teach the dreamer what will happen in the future. They are discussed in the context of Richard Van Camp’s short stories “On the Wings of this Prayer” and “The Fleshing” (Godless but Loyal to Heaven, 2012), which represent the category of the ecological nightmare as well as of telling dreams. Ecological nightmares display environmentally destructive effects of capitalist globalization that have come to “infect” the world. The Windigo figure in the stories serves as a manifestation of resource and in particular petro-capitalism and Western society’s constant need to subjugate nature. Ecological dreams hence call for ecological vigilance and establish Indigenous knowledges as a source of resurgence and restoration.
Existential dreams function as decolonizing tools that facilitate liberation. The thesis provides a literary analysis of Richard Wagamese’ novel Ragged Company (2008) and Cherie Dimaline’s short story “room 414” (Red Rooms, 2007) where homelessness is postulated as the manifestation of individual and tribal/communal disjointedness and isolation. Through existential dreaming, the urban lives of most of the characters dwelling in the shadows and margins of society are existentially transformed and healing seems possible. Paternalistic colonial mindsets continue to patronize Indigenous knowledges (as unreliable and unscientific) until Western “discoveries” prove what has been known for decades.
The thesis underscores dreams as an essential part of Indigenous Knowledges, i.e. as knowledge sources. Surmounting Western dream perceptions and instead valorizing Indigenous knowledges, the characters in the texts discussed in my thesis, unremittingly follow their dreams’ instruction and eventually achieve reconciliation and healing. In the fictional texts discussed, nightmares represent homelessness, trauma, stagnation, and a disconnection to one’s (Native) background, whereas dreams represent continuity through the restoration of identity, finding home, and a sense of belonging. The notion of a dream reality and a waking reality influencing and informing each other relies on sharing dreams with the community, eventually leading to an enactment of the dream or vision. Dreaming and identity are significantly linked and foster processes of intellectual self-determination. The characters’ inability to externalize their internal wishes, desires, and needs results in further denial and consequential bitterness that feed into the spiral of alcohol and drug abuse as well as metaphorical and literal homelessness. The dreams’ semantic field strongly alludes to ceremonial traditions and provides the prospect of a rooted Indigeneity. At the turning points in the lives of the characters, when dreams and visions start to appear, they are lost in translation. The characters’ own illiteracy towards Native epistemology and spirituality has them trapped in the inability to read and act on their dream messages. Strong (often female) Indigenous presences that go hand in hand with the appearance of dreams provide the protagonists with guidance and lead the way back to the “Old Ways.” Through dreaming, the spiral of colonialism is disrupted and replaced by the circle of reconciliation and relationality.
Akute traumatische Wunden sind mit Bakterien kontaminiert und haben ein Infektionsrisiko von etwa 6 %. Daher wird die antiseptische Wundspülung vor chirurgischer Versorgung kontaminierter Wunden empfohlen. Hierfür werden unterschiedliche Antiseptika eingesetzt. Das Ziel dieser retrospektiven, nicht randomisierten Längskohorten-Studie bestand darin, den präventiven Effekt von vier verschiedenen Spüllösungen vor chirurgischer Behandlung auf die SSI-Rate bei traumatischen Weichteilwunden zu ermitteln.
Über einen Zeitraum von drei Jahrzehnten wurde die prophylaktische Wundspülung bei Patienten mit kontaminierten traumatischen Wunden untersucht, die eine chirurgische Behandlung mit oder ohne primären Wundverschluss benötigten. Von 1974-1983 wurde entweder PHMB, PVP-I, 4 % Wasserstoffperoxid, oder unverdünnte Ringerlösung verwendet. Von 1984-1996 wurden nur PHMB oder PVP-I angewendet. Von 1997 bis Ende der Studie 2005 wurde nur noch PHMB angewendet.
Die kombinierte Rate von oberflächlichen und tiefen Wundinfekten betrug 1,7% in der PHMB-Gruppe, 4,8% in der PVP-I-Gruppe, 5,9% in der Ringer-Gruppe, und 11,7% in der Wasserstoffperoxid-Gruppe. Verglichen mit allen anderen Behandlungsgruppen zeigte PHMB die höchste Effizienz, um Infektionen in traumatischen Weichteilwunden vorzubeugen. Bei Riss-Quetsch-Wunden war der Unterschied verglichen mit PVP-I nur für die tiefen Wundinfektionen signifikant. Bei Schnittwunden wurden sowohl A1- als auch A2-SSI signifikant in der Häufigkeit reduziert.
Auf Grund des Stichprobenumfangs ist trotz des retrospektiven Studiendesigns kein Zweifel an der infektionspräventiven Überlegenheit von PHMB zur Spülung bei traumatischen Weichteilwunden gegeben. Die Infektionsraten der retrospektiven Studie können als Basis für die Fallzahlkalkulation für eine dringend benötigte prospektive klinische Studie zugrunde gelegt werden.
Im Jahr 2002 wurde bei einer stark mental retardierten Patientin im Rahmen einer Genanalyse ein Strangbruch am kurzen Arm des dritten Chromosoms festgestellt. Das davon betroffene Gen codiert für ein bis dahin unbekanntes Protein, welches als srGAP3 / MEGAP / WRP benannt wurde. Es gehört zur Familie der Rho-GTPasen aktivierenden Proteine. Diese Rho-GTPasen nehmen über verschiedene Signaltransduktionsketten Einfluss auf die Wegfindung, Differenzierung und Verknüpfung von Neuronen während ihrer Entwicklung.
Mit Hilfe eines Knockoutmausmodells konnten in vorangegangenen Forschungsarbeiten starke Veränderungen der Gehirnarchitektur, sowie Schichtverdickungen im Bereich des Hippocampus‘ festgestellt werden. Die Beziehung von srGAP3 zu den Rho-Proteinen und den damit entstehenden Einfluss auf die neuronale Entwicklung ließ den Hippocampus als Region der adulten Neurogenese in den Fokus der Forschungsarbeit rücken.
Die durchgeführten Untersuchungen erfolgten im srGAP3-Knockoutmausmodell mittels Kleintier-MRT, Golgi-Imprägnierung und immunhistochemischen Färbungen (gegen Doublecortin und Phosphohiston 3).
In den Ergebnissen konnte durch den srGAP3-Knockout zwar eine Volumenzunahme des Hippocampus‘, jedoch weder eine signifikante Veränderung der Neuronenanzahl, der Neuronenmorphidität, noch der Spinedichte oder der Spinelänge im Hippocampus festgestellt werden.
Als Erklärung der präsentierten Ergebnisse und möglicher neuer Forschungsansatz wäre die These einer Zunahme an kortikalen Neuronen, welche in den Hippocampus projizieren, denkbar. Dieser Anstieg könnte sowohl eine faserbedingte Volumenzunahme, die gleichzeitig fehlenden neurostrukturellen Veränderungen im Hippocampus, als auch die milden verhaltensbiologischen Auffälligkeiten in den bisher durchgeführten Tests erklären. Die Untersuchung der Tiere in komplexeren Verhaltenstests könnte dahingehend wegweisend sein.
Hintergrund: Medizinische Untersuchungs- und Operationshandschuhe dienen dazu, bei minimaler Bewegungseinschränkung das Kontaminationsrisiko sowohl des Trägers als auch des Patienten zu reduzieren. Aufgrund der Möglichkeit von Latexallergien wird zurzeit verstärkt nach Alternativen zum Naturprodukt Latex gesucht. Aus diesem Grund werden verstärkt synthetische Materialien wie Nitril im Gesundheitswesen eingesetzt. Derzeit ist jedoch nicht bekannt, ob die unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften der verschiedenen Materialien im Fall einer manipulationsbedingten Mikroperforation einen Einfluss auf die bakterielle Barrieretransmigration haben. Deshalb sollten Untersuchungshandschuhe aus unterschiedlichen Materialien einer vergleichenden Überprüfung der Barrierefunktion nach experimenteller Perforation unterzogen werden. Methoden: Es wurden Untersuchungshandschuhe aus Latex (3 Modelle), aus Nitril (4 Modelle) und Neopren(komposit) (2 Modelle) von verschiedenen Herstellern geprüft.Des Weiteren wurden jeweils ein Operationshandschuh aus Latex mit und ohne CHG sowie ein synthetischer Operationshandschuh getestet. Die Materialien wurden unter standardisierten Verfahren perforiert und anschließend die Flüssigkeitsretention sowie die tatsächliche bakterielle Transmigration in Abhängigkeit von einer standardisierten dynamischen mechanischen Dehnung gemessen. Zusätzlich wurden die Handschuhmodelle auf ihre Elastizität untersucht. Ergebnisse: Im Fall einer Perforation zeigte sich, dass Untersuchungshandschuhe aus Nitril und reinem Neopren gegenüber denen aus Latex und Neoprenkomposit in der Regel ein schlechteres Rückhaltevermögen für Bakterien sowie für Flüssigkeiten besitzen. Ebenfalls benötigten die Nitrilhandschuhe für die Elongation die meiste Kraft und zeigten die geringste maximal mögliche Dehnung. Aufgrund signifikanter Unterschiede der Modelle innerhalb eines Materialtyps ist jedoch die genaue Betrachtung eines spezifischen Modells wichtig. Allgemein besaßen die untersuchten Operationshandschuhe ein hohes bakterielles Rückhaltevermögen. Vor allem das Modell aus thermoplastischem Elastomer war allen anderen Modellen auch bezüglich Elastizität und maximaler Dehnung überlegen. Fazit: Aus den Daten lässt sich ableiten, dass die bakterielle Barrieretransmigration mit der Steifigkeit oder Elastizität des Handschuhmaterials korreliert. Aus diesem Grund haben in der Regel aus Latex hergestellte Handschuhe im Fall einer Perforation eine höhere Schutzwirkung. In letzter Konsequenz sollte aufgrund einer im Krankenhausalltag möglichen manipulationsbedingten Mikroperforation immer eine Abwägung zwischen der Gefahr einer Latexallergie und dem erforderlichen Schutz vor Infektionen durchgeführt werden.
Die neonatale sympathische Denervierung steigert die Agonist-induzierte Gefäßkontraktion. Dieser Effekt kommt möglicherweise durch modifizierte Signaltransduktionsmechanismen zustande. Dazu könnten Veränderungen in Rho-Kinase(ROCK)- und L-Typ-Ca2+-Kanalabhängigen Signalwegen gehören, welche den Rezeptoren der vasoaktiven Agonisten nachgeschaltet sind. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob die verstärkte
Aktivierung der ROCK und/oder L-Typ-Ca2+-Kanäle zur gesteigerten
Noradrenalin(NA)-induzierten Gefäßkontraktion bei renalen Widerstandsgefäßen neonatal sympathektomierter Ratten beitragen. Für die experimentellen Untersuchungen wurden normotensive männliche Wistar-Ratten (Crl:Wi) verwendet. Diese wurden neonatal sympathektomiert oder scheinsympathektomiert. Es folgte die Untersuchung isolierter renaler
Widerstandsarterien 9 bis 12 Wochen alter Tiere mittels Small-Vessel-Myographie. Die Expression der L-Typ-Ca2+-Kanäle isolierter renaler Widerstandsgefäße wurde mittels Western-Blot untersucht. Zusätzlich wurde das Ruhemembranpotential der glatten Gefäßmuskelzellen mittels Mikroelektroden registriert. Die neonasale sympathische Denervierung führte im Vergleich zur Scheinsympathektomie zu einer gesteigerten NA-Sensitivität bei Gefäßen normotensiver Ratten. Sowohl die Inhibition der ROCK als auch die Blockade von L-Typ-Ca2+-Kanälen führte zur Rechtsverschiebung der NA-Konzentrations-Wirkungs-Kurve. Diese Effekte waren bei Gefäßen sympathektomierter Tiere im Vergleich zu scheinbehandelten Kontrollen deutlicher ausgeprägt. L-Typ-Ca2+-Kanalaktivierung mittels
S-(-)-BayK8644 löste bei Nierenarterien sympathektomierter Ratten starke
Gefäßkontraktionen aus. Die Gefäße der Kontrollen reagierten hingegen nur schwach auf S-(-)-BayK8644. Der Proteingehalt der a1-Untereinheit der L-Typ-Ca2+-Kanäle glatter Gefäßmuskelzellen unterschied sich nicht zwischen beiden Gruppen. Das Ruhemembranpotential glatter Gefäßmuskelzellen unterschied sich statistisch signifikant zwischen beiden Gruppen (p < 0,05) und betrug –57,5 ± 2,2 mV bei renalen Widerstandsgefäßen sympathektomierter Tiere und –64,3 ± 0,3 mV bei Kontrollen. Die Depolarisation der glattmuskulären Zellmembran durch kaliumreiche Organbadlösung steigerte die S-(-)-BayK8644-induzierte Kontraktion der Gefäße sympathektomierter Tiere und löste Kontraktionen bei Gefäßen der Kontrolltiere aus. Die Aktivierung von KATP-Kanälen führte zum vollständigen Verschwinden der S-(-)-BayK8644-induzierten Kontraktion bei Gefäßen
sympathektomierter Tiere. Diese Befunde zeigen, dass die sympathische Denervierung renaler Gefäße zu einer Depolarisation des Membranpotentials der Gefäßmuskelzellen führt, die zu einer gesteigerten Aktivierbarkeit L-Typ-Ca2+-Kanal-abhängiger Signalwege beiträgt.
Unabhängig vom medizinischen Fortschritt stellt die Sepsis auch im 21. Jahrhundert ein Krankheitsbild mit hoher Mortalitätsrate, progredienter Inzidenz und zunehmender volkswirtschaftlicher Bedeutung dar. Ein zentraler therapeutischer Faktor ist der Erhalt mikro- und makrozirkulatorischer Hämodynamik. In vorangegangenen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass die Modulation von Tyrosinkinasen und Tyrosin-Phosphatasen die Mikrozirkulation in septischen Zuständen positiv beeinflussen kann.
Wir untersuchten die Auswirkungen des Tyrosine receptor kinase B -Agonisten Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) auf die intestinale Mikrozirkulation und Leukozyten-Endothel-Interaktion unter experimenteller Endotoxinämie mittels intravitaler Fluoreszenzmikroskopie. Hierzu wurden die funktionelle, dysfunktionelle und nicht-funktionelle Kapillardichte der Lamina muscularis longitudinalis, circularis und des Stratums mucosae sowie die Leukozytenadhärenz der Venolen der submukösen Darmwand bestimmt. Ergänzend erfolgte eine Messung der hämodynamischen Parameter Herzfrequenz und mittlerer arterieller Blutdruck, sowie von Körpertemperatur, Blutgasen und Laktatkonzentration. Eine Bestimmung von Zyto- bzw. Chemokinen erfolgte mittels Fluorescent Bead Immunoassay.
Die intravenöse Applikation von BDNF führte unter Endotoxinämie zu einer signifikant erhöhten konstanten Leukozytenadhärenz in den Venolen dritten Grades der Darmwand und zu einer tendenziellen Zunahme um ca. 33 % in den Venolen ersten Grades. Die funktionelle Kapillardichte zeigte sich hingegen nach Behandlung der Endotoxinämie in den Laminae musculares longitudinalis und circularis tendenziell reduziert. Die Dichte nicht-funktioneller Kapillaren verhielt sich konkordant nach Behandlung mit BDNF tendenziell erhöht. Die Behandlung mit BDNF führte zu keiner Beeinträchtigung der Hämodynamik, jedoch zu einer signifikanten Basenabweichung unter Endotoxinämie. Eine Veränderung der Zytokinspiegel wurde nach BDNF-Applikation nicht verzeichnet.
Die Hinweise auf eine Verschlechterung der intestinalen Kapillarperfusion und der Nachweis einer verstärkten Leukozytenaktivierung nach BDNF-Applikation in systemischer Inflammation identifizieren die Blockade der durch endogenem BDNF vermittelten Kaskaden als mögliches therapeutisches Ziel. Es scheint daher sinnvoll, in weiterführenden tierexperimentellen und ggf. klinischen Studien den Nutzen von BDNF-Antagonisten in der Therapie systemisch-inflammatorischer Zustände wie der Sepsis zu evaluieren
Die Unreife des Zentralnervensystems (ZNS) bei Neugeborenen, aber besonders bei Frühgeborenen, führt zur Anfälligkeit für Schädigungen des ZNS. Auslöser neurologischer Entwicklungsstörungen bei Frühgeborenen sind daher neben der Unreife selbst vor allem Hyperoxie, Hypoxie-Ischämie und Infektionen. In der Fetalzone der fetalen Nebennierenrinde werden Fetalzonensteroide (hauptsächlich Dehydroepiandrosteron [DHEA]) gebildet, welche in der Plazenta für die Synthese der verschiedenen Östrogene notwendig sind. Die Frühgeburt geht mit dem Verlust dieser „feto-plazentaren Einheit“ einher und führt damit zu einem drastischen Absinken von Östrogenen und Progesteron im Frühgeborenen um den Faktor 100. Bisher wurde der Tatsache, dass die Fetalzonensteroide in hohen Konzentrationen bis zum Zeitpunkt der reifen Geburt weiter synthetisiert werden jedoch kaum Beachtung geschenkt. Da klinische Vorstudien zur Substitution von Estradiol (E2) und Progesteron bei Frühgeborenen keine eindeutigen Verbesserungen des neurologischen Outcomes zeigten, stellte sich die Frage, ob E2 dann noch protektiv wirken kann, wenn Fetalzonensteroide ebenfalls anwesend sind.
Zur Untersuchung der Fragestellung wurde das Schädigungsmodell der Hyperoxie bei drei verschiedenen Typen unreifer Gliazellen verwendet. Dafür wurden zuerst die Rezeptoren bestimmt, die an der E2-vermittelten Protektion bei Hyperoxie-induziertem Zelltod beteiligt sind. Die am häufigsten vorkommenden Vertreter der Fetalzonensteroide DHEA, 16α-Hydroxy-Dehydroepiandrosteron (16OH-DHEA) und Androstendiol (Adiol) wurden untersucht, ob sie wie E2 ebenfalls protektiv wirken. Am Beispiel von DHEA wurden die an der Protektion beteiligten Rezeptoren untersucht. Da intrazelluläre Aromatasen die Fetalzonensteroide in potentere Östrogene umwandeln können, wurde das Ausmaß der Protektion nach Inhibition der Aromatasen untersucht. Die Fetalzonensteroid-Einzelbehandlungen wurden dann gegen die Kombination von E2 und Fetalzonensteroid in Bezug auf das Ausmaß der Protektion untersucht. Zusätzlich wurden genomische und nicht-genomische Aspekte untersucht.
Bei OLN-93 Zellen (unreife Oligodendrozyten [OL], Ratte), Platelet-derived Growth Factor Receptor Alpha positive (PDGFRα+) Primärzellen (unreife OL, Maus) und C6 Zellen (unreife Astrozyten, Ratte) vermittelten klassische Östrogenrezeptoren (ER) die Protektion durch E2. In C6 Zellen waren zusätzlich nicht-klassische ER beteiligt. Die Fetalzonensteroide DHEA, 16OH-DHEA und Adiol induzierten dosisabhängig Protektion bei allen Zelltypen. Der Effekt von DHEA wurde dabei zelltypabhängig über klassische ERs und/oder den Androgenrezeptor (AR) vermittelt. Die Inhibition von Aromatasen führte in C6 Zellen bei 16OH-DHEA zum Verlust der protektiven Eigenschaften. Im Gegensatz dazu führte die Inhibition der Aromatasen in OLN-93 Zellen tendenziell zu einer Steigerung der Protektion aller Fetalzonensteroide. In den PDGFRα+ Primärzellen wurden keine Aromatasen bzw. deren Aktivität nachgewiesen. Die Kombinationsbehandlung mit E2 und Fetalzonensteroid führte bei OLN-93 Zellen zu einem synergistischen Effekt gegenüber den Fetalzonensteroid-Einzelbehandlungen. Das steht im Kontrast zu C6 und PDGFRα+ Zellen, wo die Kombinationsbehandlung keine synergistischen Effekte gegenüber den Einzelbehandlungen aufwies. In C6 und OLN-93 Zellen konnten zudem genomische und nicht-genomische Effekte von E2, sowie genomische Effekte von DHEA nachgewiesen werden.
Während der Schutz vor apoptotischen Zelltod durch E2 in Frühgeborenen-Modellen vielfach beschrieben worden ist, konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass auch die Fetalzonensteroide in diesen Modellen zu protektiven Effekten führen. Die zelltypspezifische Reaktion auf die Fetalzonensteroide war dabei von der Wirkstärke der Bindung an die ERs und den AR, aber auch vom Vorkommen intrazellulärer Enzyme abhängig. Bei C6 und PDGFRα+ Zellen führte die Kombination von E2 und Fetalzonensteroid nicht zu synergistischen Effekten, da die E2- und Fetalzonensteroid-vermittelte Protektion hauptsächlich über die klassischen ERs wirkte, was wahrscheinlich zu einer Sättigung des am ER erzeugten Mechanismus führt. Das steht im Kontrast zu den OLN-93 Zellen, wo die Kombinationsbehandlung zu Synergien führte. Hier scheint DHEA gegenüber dem AR eine genauso ausgeprägte Wirkstärke zu besitzen wie E2 gegenüber den klassischen ERs, so dass die Protektion durch E2 über klassische ERs und die der Fetalzonensteroide über den AR ablaufen könnte. Die Ergebnisse zu genomischen und nicht-genomischen Effekte bedürfen weiterer Untersuchungen.
Die Frühgeburt erzeugt ein einzigartiges hormonelles Milieu, welches so nur beim Menschen und anderen höheren Primaten vorkommt. Die hohen Konzentrationen an Fetalzonensteroiden in Frühgeborenen bis zum Zeitpunkt der reifen Geburt könnten zu einer permanenten Aktivierung von klassischen ERs führen, was sich bereits schützend auf das Gehirn von Frühgeborenen auswirken könnte. Da Fetalzonensteroide im µM-Bereich im Frühgeborenen akkumulieren, könnte eine Sättigung durch Bindungskonkurrenz am ER bei E2-Substitution stattfinden und so den klinischen Effekt einer Substitution von E2 bei Frühgeborenen abschwächen. Weiterhin stellt sich die Frage, ob die derzeit verwendeten Frühgeborenen-Modelle eine solide Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieansätze bieten, da sie die großen Mengen an Fetalzonensteroiden nicht berücksichtigen.
Encephalitides induced by lyssa-, borna- and astroviruses: molecular detection and characterization
(2017)
Encephalitis is a severe inflammatory disease of the brain which often has a fatal outcome or can lead to subsequent damages. In around two-thirds of all human encephalitis cases, the causative agent is, despite improved diagnostics, unknown today. Aim of this work was the development, improvement and validation of diagnostic methods, improvement of sampling strategies and the development of optimized systems for characterization of three viruses causing viral encephalitis. The main burden of RABV lies in developing countries, were standard diagnostic tools are often not realizable. Therefore, simple and rapid diagnostic tests for the use under resource limited settings, so called point-of-care tests (POCT), are favorable. Commercially available lateral flow device (LFD) based immunodiagnostic tests were analyzed and failed in terms of sensitivity compared to the standard FAT and RT-qPCR (Paper I). Therefore, molecular RABV alternative targeting genome tests were developed and combined with rapid nucleic acid extraction methods. The new HighSpeed RT-qPCR and RPA assays together with magnetic bead based automated or manual extraction methods delivered a specificity between 100% and 97.2% and a limit of detection of 10 or 1,000 genome copies per reaction, respectively and seem suitable as novel POCT (Paper II). Recently, a novel zoonotic VSBV-1, responsible for fatal encephalitis of three squirrel breeders, was detected. For further investigations of this new virus, methods for an in-vivo sampling approach of squirrels were established. They were useful to identify animals harboring this dangerous virus, and new sequence data could be obtained from the VSBV-1 positive animals. Until now, 3.5% of all investigated squirrels were VSBV-1 RNA positive and two subfamilies (Sciurinae and Callosciurinae) are affected. The pathogen occurs not only in Germany, but also squirrel holdings and zoological gardens in the Netherlands and Croatia were tested positive, indicating a serious human health threat of this virus (Paper III and IV). With the help of a metagenomic approach, astroviruses were detected to be associated to encephalitis in cattle and sheep. These viruses were detected in a cow in Germany (Paper V), and in brain samples from two sheep in the United Kingdom (Paper VI). In both cases, the sequences generated by high-throughput-sequencing (HTS) were confirmed by specific RT-qPCRs, which could be used for subsequent screening approaches. Together, methods for the detection of three different encephalitis viruses were developed, validated and applied for different sample material.
Dies ist die erste populationsbasierte Beobachtungs- und Langzeitstudie, bei der endogene Androgene mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) gemessen wurden, um einen potentiellen Zusammenhang zwischen Androgenen und SHGB sowie den kardiometabolischen Risikofaktoren bei Frauen in der allgemeinen Bevölkerung zu ermitteln.
Die Ergebnisse zeigen eine inverse Assoziation der SHBG-Konzentrationen mit dem MetS im multivariablen und mit T2DM im alters-adjustierten Modell im weiblichen Geschlecht auf. Niedrige SHBG-Konzentrationen könnten somit einen wesentlichen Risikofaktor für die Entwicklung dieser Outcomes bei Frauen darstellen. Im Gegensatz zu vorherigen Publikationen konnten wir allerdings keine Assoziation zwischen T und T2DM bzw. MetS in der allgemeinen Bevölkerung detektieren.
Um diese Beziehungen des SHBG und der Sexualhormone hinsichtlich des inzidenten MetS und T2DM weiter aufzuklären, sollten weitere Meta-Analysen, vor allem in speziellen Risikogruppen, wie der des PCOS durchgeführt werden. Außerdem sollten in den zukünftigen Studien einheitliche Messung zur adäquaten Erfassung der entsprechenden Hormonkonzentration durch LC-MS/MS etablieren werden, wie es die Arbeitsgruppe der „Endocrine Society“ bereits empfiehlt [3].
Die offene Dekompression des N. ulnaris beim Kubitaltunnelsyndrom über eine kleine Schnittführung von 3 - 4 cm ist eine suffiziente Technik, die der endoskopischen Dekompression weder im Hinblick auf postoperative Schmerzen und damit auch die Länge der Arbeitsunfähigkeit, noch in Bezug auf das neurologische Outcome unterlegen ist. Bereits im frühen Follow-up konnte in der offen operierten Gruppe dieselbe signifikante Verbesserung wie in der endoskopischen Behandlungsgruppe festgestellt werden. Allerdings stellt die offene Dekompression mit signifikant weniger postoperativen Hämatomen die komplikationsärmere Methode dar. Die von einigen Autoren beschriebenen, weit im M. flexor carpi ulnaris gelegenen, faszienähnlichen Bänder, die zur Nervenkompression beitragen sollen, konnten bei unseren Patienten der endoskopischen Behandlungsgruppe nicht dargestellt werden. Es fanden sich keine den Nerven komprimierenden Strukturen weiter als 4 cm distal von der Mitte des knöchernen Sulcus ulnaris ausgehend. In der Gesamtheit zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass eine weit nach distal gerichtete Nervendekompression komplikationsträchtiger, aber in Routinefällen in der Regel unnötig ist und keine Vorteile bezüglich des klinischen Outcomes bietet. Daher wird die offene Dekompression über eine kleine Hautinzision als die Therapie der Wahl beim Kubitaltunnelsyndrom bewertet.
Die mitteleuropäischen Flachbärlappe (Gattung Diphasiastrum) sind in Deutschland alle hochgradig gefährdet und können ohne geeignete Artenhilfsmaßnahmen hier nicht dauerhaft überleben. In der vorliegenden Arbeit werden die Grundlagen für ein Artenhilfsprogramm geschaffen, indem die Reproduktionsbiologie untersucht worden ist und die ökologischen Ansprüche und Gefährdungsursachen ermittelt wurden, um entsprechende Hilfsmaßnahmen für die Arten zu entwickeln.
Um Rückschlüsse auf das Reproduktionssystem der Eltern- und Hybridarten zu erhalten, wurde die genetische Diversität ermittelt. Dabei kam das fingerprinting-Verfahren AFLP zum Einsatz, womit Arten und genetisch verschiedene Individuen voneinander abgegrenzt werden können. Verwendet wurden die beiden Primer-Kombinationen EcoRI-AAG / VspI-CT und EcoRI-ACT / VspI-CAG. Die größte genetische Diversität der Elternarten weist D. complanatum auf, die überwiegend durch echte Fremdbefruchtung (outcrossing) entsteht, während die genetische Diversität der beiden anderen Elternarten D. alpinum und D. tristachyum gering ist und nur knapp oberhalb einer definierten Fehlerrate liegt. Die Proben der Hybridarten unterscheiden sich so stark voneinander, dass davon ausgegangen werden muss, dass dies immer wieder neu entstehende F1-Hybriden sind, wenngleich die Unterschiede bei D. oellgaardii vergleichsweise gering aufgrund der geringen genetischen Diversität der Elternarten D. alpinum und D. tristachyum ist.
Die Sporenproduktion in den Sporenständen wurde unter anderem direkt durch Zählung von Sporen in den Sporangien unterm Stereomikroskop und Zählung der Sporangien in den Sporenständen ermittelt. Sporangien von L. clavatum enthalten demnach 27735 (± 7492) Sporen pro Sporangium, 105,2 (± 3,7) Sporangien pro Sporenstand und hochgerechnet etwa 2,1 bis 3,8 Millionen Sporen pro Sporenstand.
Die terminale Fallgeschwindigkeit liegt für L. clavatum bei 2,16 (± 0,11) cm*s-1 und für D. complanatum bei 2,25 (± 0,10) cm*s-1. Die Sporen haben einen Durchmesser von 29,5 (± 2,0) μm bzw. 32,3 (± 2,5) μm. Die gemessene Geschwindigkeit liegt deutlich unter der theoretischen und lässt sich damit erklären, da Sporen keine perfekten Kugeln sind und aufgrund ihrer stark reliefierten Oberfläche Turbulenzen erzeugt werden, die den Fall verlangsamen.
Die Anzahl der in Entfernungen bis 200 m zu einer sporenbildenden Population fliegenden Sporen wurde mithilfe von vertikalen klebenden Sporenfallen bei D. complanatum, D. tristachyum und L. clavatum bestimmt. Nur für die Population von L. clavatum mit 11358 reifen Sporenständen auf kleiner Fläche wurden weitere Berechnungen durchgeführt. Folgende Funktion beschreibt die Anzahl der durch die Luft fliegenden Sporen in einer Höhe von etwa 40 cm über dem Boden in Abhängigkeit zur Entfernung x: f(x) = 45878*x-2,302 (R² = 0,9979). Es konnten selbst in 200 m Entfernung noch einzelne Sporen an den Sporenfallen nachgewiesen werden. Da die maximale theoretische Ausbreitungsdistanz bei nur knapp 130 m liegt, selbst wenn ein konstant horizontal wehender Wind von 100 km/h angenommen wird, müssen aufwärtsgerichtete Luftströmungen eine entscheidende Rolle bei der Fernausbreitung spielen.
Die Ansiedlungsversuche wurden im Thüringer Schiefergebirge am Grünen Band bei Brennersgrün (D. alpinum und D. tristachyum) und im Pöllwitzer Wald (D. complanatum) durchgeführt. Als Vergleichsart wurde wieder L. clavatum verwendet. Die Sprossverpflanzungen verliefen insgesamt erfolgreich mit einer Überlebensrate von 8% für D. alpinum, 17% für D. complanatum, 8% für D. tristachyum und 22% für L. clavatum. Der jährliche Rhizomzuwachs liegt bei 0,5 cm, 13,3 (± 1,8) cm, 7,5 cm bzw. 9,1 (± 4,0) cm für die entsprechenden Arten.
Die Vegetationsbedeckung vorher abgeplaggter Flächen liegt zwischen 39 und 53% nach zwei Jahren, jedoch mit großen Unterschieden selbst zwischen benachbarten Flächen und wird hauptsächlich durch ein schnelles Mooswachstum bestimmt.
Nach etwa fünf Monaten sind keine Sporen auf sterilem Nährstoffmedium gekeimt, obwohl diese unterschiedlich behandelt wurden, zum Beispiel mit Rauchgas, Hitze, konzentrierter Schwefelsäure oder durch Mörsern. Auch die Keimungsversuche an den Wuchsorten waren nach 2,5 Jahren erfolglos. Eine Erklärung kann ein Dormanzstadium unbekannter Dauer vor der Keimung sein.
Der Anzahl der jährlich gebildeten vertikalen Sprossbüschel wurde indirekt für je eine Population für D. zeilleri (2,5/Jahr) und D. issleri (2,0/Jahr) bestimmt, indem der Quotient aus der Anzahl der Sprossbüschel an der längsten Rhizomverbindung und dem bekannten Alter des Standorts ermittelt worden ist. Die Zugehörigkeit von Rhizomstücken zu einem Klon wurde mit der AFLP-Methode abgesichert. Die meisten Populationen in Deutschland werden demnach mehrere Jahrzehnte alt, jedoch ohne beobachtete Verjüngung über Prothallien. Eine Erklärung könnten die immer noch sehr geringen pH-Werte in den Unterböden von 3,6 (± 0,24) sein, die giftige Al3+-Ionen pflanzenverfügbar machen.
Enzalutamid ist seit 2012 ein zugelassenes Medikament für die Hormontherapie nach Docetaxel-Behandlung bei kastrationsresistenten Prostatakarzinom (CRPC). Als bekannter Wirkmechanismus gilt der Antagonismus am Androgenrezeptor (AR) und die Verhinderung der Translokation in den Nukleus, sowie die Inhibition der Transkription am AR.
In dieser Arbeit wurde der Wirkmechanismus von Enzalutamid auf zellulärer und molekularer Ebene präzisiert. In der Wachstumskinetik zeigt sich eine Wachstumshemmung sowohl der AR-positiven LNCaP Zellen, als auch der AR- negativen PC-3 Zellen. Zur Untersuchung des antiproliferativen Effektes von Enzalutamid betrachtet diese Arbeit AR-assoziierte Wachstumsfaktoren, den AR selbst und Östrogenrezeptoren. Als Einflussgrößen gelten die AR-assoziierten Proteine, wie Hitzeschockprotein (HSP) 27, HSP70, HSP90α/β und die Co-Chaperone HSP40 und HSP 70/90 organizing Protein (HOP). Hierbei zeigte vor allem HSP27 aber auch HSP90β eine deutliche Suppression der Protein-Expression in beiden Zelllinien. Die Untersuchung der Proteinexpression der Co-Chaperone, HSP40 in beiden Zelllinien und HOP in LNCaP Zellen, ergab ebenfalls eine deutliche Supression. Diese Proteine, insbesondere HSP27, haben aufgrund ihrer zellulären Funktion Einfluss auf die Proliferation der PC-Zellen, somit kann ein supprimierender Effekt unter Enzalutamid die Erklärung für das eingeschränkte Wachstum der LNCaP Zellen aber auch der hormonresistenten PC-3 Zellen sein. In LNCaP Zellen konnte der supprimierende Effekt von Enzalutamid auf die AR-Expression bestätigt werden. Als weiteren möglichen Proliferationsfaktor wurde in dieser Arbeit der Östrogenrezeptor (ER) mit seinen Isoformen ERα, ERβ1 und ERβ2 untersucht. Es zeigte sich dabei eine deutliche Suppression des ERβ1, welcher in einem möglichen Zusammenhang mit dem AR stehen kann. Die Suppression der ERβ1-Expression zeigte sich aber auch deutlich in AR-negativen PC-3 Zellen, was auch als antiproliferativer Effekt gewertet werden kann. Die Untersuchung der weiteren ER-Isoformen unter Einwirkung von Enzalutamid zeigten keine Effekte.
Das Resultat dieser Arbeit ist, dass Enzalutamid nicht nur ein Hormonrezeptorantagonist ist, sondern auch auf AR-unabhängige Signalkaskaden Einfluss hat. Enzalutamid zeigt im Zellmodell einen deutlich antiproliferativen Effekt, was mit seiner effektiven Wirkung bei CRPC korreliert und auch an den in dieser Arbeit betrachteten Faktoren liegen kann.
Zooanthroponosen, d.h. von Tieren auf den Menschen übertragene Erkrankungen, spielen in der Humanmedizin eine wichtige Rolle. Um die Gefährdung der Bevölkerung durch Zecken- und Nagetier-assoziierte Infektionskrankheiten einschätzen zu können, ist es von entscheidender Bedeutung, das räumliche und zeitliche Auftreten der Erreger in deren Reservoirwirten zu kennen. Puumala-Virus (PUUV), Leptospira spp. und Rickettsia spp. stellen wichtige, aber teilweise „vernachlässigte“ Zoonoseerreger in Deutschland dar.
Ziel der Studie war die Validierung eines für Rötelmäuse in Finnland entwickelten PUUV-Schnelltests für die Anwendung in Deutschland und die Aufklärung der Wirtsassoziation von Leptospiren und Rickettsien in Rötelmäusen und anderen Kleinsäugern in Deutschland. Dazu wurde die Prävalenz von Leptospiren und Rickettsien in wildlebenden Kleinsäugern von Wald- und Grünlandhabitaten und in mit Menschen assoziierten Wanderratten unter Berücksichtigung der Wirtsspezifität, Saisonalität und mehrjährigen Oszillation sowie der möglichen Einflüsse von Habitat- und demographischen Faktoren ermittelt.
Für den serologischen Nachweis des PUUV in Rötelmäusen wurde ein Schnelltest validiert, der auf der Basis eines rekombinanten Antigens eines finnischen PUUV-Stammes (Sotkamo, SOT) entwickelt worden ist. Die vergleichende Validierung des Schnelltests erfolgte anhand von Rötelmausseren aus Baden-Württemberg und Nordrhein-Westfalen, zwei PUUV-Endemiegebieten in Deutschland, und wurde unter Verwendung von in-house ELISAs auf der Basis rekombinanter Antigene eines deutschen, eines schwedischen und des SOT-PUUV-Stammes durchgeführt. Im Ergebnis der Untersuchungen wurden sowohl mit dem Schnelltest als auch mittels der ELISAs 10% der Rötelmausproben PUUV-seropositiv. Die Validierung des Schnelltests für Rötelmausseren aus Deutschland ergab eine Testeffektivität von 93%-95%.
Durch Anwendung der lipl32-Gen spezifischen PCR wurde in Nierenproben von 17,2% der Ratten und 13,3% der anderen Nagetiere und Spitzmäuse DNA pathogener Leptospiren nachgewiesen. Durch die secY-Gen spezifische PCR wurden drei Genomospezies, Leptospira kirschneri, Leptospira interrogans und Leptospira borgpetersenii detektiert. Das anschließende multi locus sequencing typing (MLST) führte zur Identifizierung von einem Sequenztyp (ST) in Ratten, L. interrogans, ST 17, während in anderen Nagetieren und Spitzmäusen sieben verschiedene Sequenztypen, L. kirschneri, ST 110, 117, 136 und 230; L. borgpetersenii, ST 146 und 197; L. interrogans, ST 24 nachgewiesen werden konnten. Darüber hinaus scheint L. interrogans ST 24 spezifisch für das Habitat Wald, da ausschließlich mit diesem Habitat assoziierte Nagetiere mit diesem Erreger infiziert sind. Feld- und Erdmäuse besitzen eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit einer Infektion mit L. kirschneri ST 110 (Prävalenz von 30%). Auf einer Fangfläche in Baden-Württemberg wurde im Sommer und Herbst 2014 ein neuer L. kirschneri-Sequenztyp (ST 230) entdeckt.
Ohrhaut-DNA-Proben wurde mittels einer Citrat-Synthase (gltA) Gen-spezifischen real-time PCR auf Rickettsien-DNA getestet. Die Prävalenz in Ratten lag bei 1,1%, während eine durchschnittliche Prävalenz von 8.0% in anderen Kleinsäugern nachgewiesen wurde. Die anschließend durchgeführten ompA4- und ompB-PCRs führten zur Identifizierung von Rickettsia helvetica, Rickettsia felis und Rickettsia raoultii. Rickettsien-positive Ratten (R. helvetica) stammten ausschließlich aus zoologischen Gärten. Die dominante Rickettsienart in anderen Nagetieren und Spitzmäusen stellt Rickettsia helvetica dar. Auch hier zeigt das Habitat Wald die höchsten Prävalenzen für Rickettsien-DNA. Mäuse der Gattung Apodemus besitzen eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit einer Infektion mit Rickettsien (Prävalenz von 14,2%).
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegen die große geographische Verbreitung von Leptospiren und Rickettsien in Kleinsäugern in Deutschland und den Einfluss von demographischen Faktoren auf die Prävalenz für diese Erreger. Die erfolgreiche Validierung des Schnelltests für Rötelmausseren aus Deutschland erlaubt dessen zukünftige Anwendung für die zeitnahe Ermittlung von PUUV-Seroprävalenzen in Rötelmauspopulationen und deren Nutzung in Frühwarnsystemen für die Bevölkerung und entsprechende Risikogruppen. Zukünftige Untersuchungen müssen sich insbesondere den Zusammenhängen zwischen dem Nachweis der Erreger in potentiellen Reservoiren und dem Auftreten humaner Infektionen und Erkrankungen und den damit im Zusammenhang stehenden abiotischen und biotischen Faktoren widmen.
Speichel leistet mit seinen reinigenden, antimikrobiellen und remineralisierenden Funktionen einen entscheidenden Beitrag zur oralen Homöostase. Dabei wirkt neben der Zusammensetzung vor allem die Menge des sezernierten Speichels kariesprotektiv. Allerdings ist die bisherige Studienlage bezüglich eines Zusammenhanges zwischen verminderter Speichelfließrate und Karies begrenzt. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung einer möglichen Assoziation zwischen der regelmäßigen Medikamenteneinnahme, dem Speichelvolumen und Kronen- sowie Wurzelkaries.
In der vorliegenden Dissertation wurden querschnittliche Assoziationen zwischen der Medikamenteneinnahme, dem Speichelvolumen und Kronen- als auch Wurzelkaries untersucht. Dazu wurden Querschnittsdaten der Study of Health in Pomerania (SHIP-2 und SHIP-Trend-0) gepoolt und gemeinsam analysiert. Die Datenerhebung umfasste neben den soziodemografischen und verhaltensbedingten Risikofaktoren (Alter, Geschlecht, Bildung, Rauchstatus, Mundhygieneverhalten) die Speichelvolumina und dentalen Parameter Zahnzahl, DFS-Index, %DFS und RCI. Des Weiteren wurde im Rahmen der Medikamentenanamnese die Anzahl regelmäßig eingenommener Medikamente erfasst.
Insgesamt wurden 6.069 Probanden im Alter von 20 bis 83 Jahren in die Analysen einbezogen. Das mittlere Alter lag bei 53,4 (SD 14,9) Jahren; der Anteil männlicher Probanden war 48,6%. In bivariaten Analysen konnte kein Zusammenhang zwischen dem Alter und dem Speichelvolumen gezeigt werden. Männer hatten größere Speichelvolumina als Frauen (p=0,04) und eine höhere Zahnzahl war mit einem um 138 µl niedrigeren Speichelvolumen assoziiert (p<0,001). Des Weiteren war die Einnahme einer höheren Anzahl von Medikamenten statistisch signifikant mit niedrigeren Speichelvolumina assoziiert. Allerdings waren die beobachteten Unterschiede sehr gering, sodass der vermeintliche und eingangs erwartete große Einfluss der Medikamenteneinnahme auf die Speichelvolumina nicht beobachtet werden konnte.
Hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen Speichelvolumen und Karies konnten in voll adjustierten Regressionsmodellen für den DFS-Index dahingehend konsistente Ergebnisse gefunden werden, dass höhere Speichelvolumina signifikant mit niedrigeren DFS-Indizes assoziiert waren. Dabei hatten die Probanden mit hohem Speichelvolumen 1,54 kariöse und/oder gefüllte bzw. überkronte Flächen weniger als diejenigen mit niedrigem Speichelvolumen (p<0,001). Für den %DFS konnten hingegen keine statistisch signifikanten Assoziationen mit dem Speichelvolumen festgestellt werden. Insgesamt erschienen die Ergebnisse für die beiden Kariesdefinitionen damit inkonsistent und erlaubten keine spezifischen Schlussfolgerungen.
Für die Assoziation zwischen dem Speichelvolumen und dem RCI zeigten sich in den voll adjustierten Modellen richtungskonsistente Ergebnisse. So lag für Probanden mit den höchsten Speichelvolumina eine signifikant verminderte Inzidenzrate (IRR=0,96) für den RCI vor im Vergleich zu denjenigen mit geringem Speichelvolumen. Insgesamt konnte nur bei Gegenüberstellung von Probanden mit sehr geringen sowie Probanden mit sehr hohen Speichelvolumina signifikante Assoziationen beobachtet werden, sodass die Vermutung nahe liegt, dass der Einfluss von Speichel auf Kronen- als auch Wurzelkaries vermutlich bisher überschätzt wurde.
Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass das Speichelvolumen durch verschiedene Faktoren, insbesondere durch die Medikamenteneinnahme, beeinflusst wird. Assoziationen zu Kronen- und Wurzelkaries waren eher fraglich, insbesondere unter Berücksichtigung der diskutierten methodischen Probleme.
Im Rahmen einer prospektiven, kontrollierten Studie von Mai 2012 bis Juni 2013 an 57 Patienten mit symptomatischer Spinalkanalstenose an der Klinik für Orthopädie und chirurgische Orthopädie der Universitätsmedizin
Greifswald wurde die Symptomlinderung anhand
standardisierter Fragebögen und einer Schmerzevaluation zu drei Zeitpunkten (1. vor Therapiebeginn, 2. nach Abschluss der epiduralen Infiltrationstherapie, 3. sechs Wochen nach Therapie) erhoben.
Es wurde untersucht, ob die epidurale Injektion der ausschließlich konservativen Therapie überlegen ist und ob sich die Wirkung des Injektionsverfahrens durch Wiederholung steigern lässt.
Die Patienten wurden entsprechend der Anzahl epiduraler Infiltrationen in drei Gruppen unterteilt und deren Ergebnisse verglichen. Zehn Patienten erhielten ausschließlich eine konservative Therapie, 18 Patienten erhielten eine und 27 zwei epidurale Injektionen.
Als statistisches Verfahren kamen der Kruskal-Wallis-Test und der Friedmann-Test zum Einsatz, mit denen getestet wurde, ob zwischen den drei Gruppen zu den drei Befragungszeitpunkten signifikante Unterschiede bestanden.
Die Auswertung des FFHR, ODI sowie der NAS zeigt, dass es nach Abschluss der Therapie bei den Patienten, die eine Injektion erhielten,zu größten Verbesserung der Funktionskapazität und Reduktion der Schmerzen gegenüber den anderen Patientengruppen kam.
Dies gilt sowohl für den kurzfristigen Therapieeffekt gemessen nach einerWoche als auch für das langfristige Ergebnis sechs Wochen nach der Intervention.
Auch die subjektive Zufriedenheit mit dem Gesundheitszustand ist in dieser Gruppe nach der Therapie am größten.
Der Rückgang depressiver und ängstlicher Symptome evaluiert mittels CES-D und HADS-D ist in der Patientengruppe mit einer epiduralen Injektion im Verlauf ebenfalls am größten.
Die epidurale Injektion ist in der Wirksamkeit der konservativen Therapie der symptomatischen Spinalkanalstenose überlegen. Mit steigender Anzahl der Injektionen kann dieWirksamkeit nicht verbessert
werden.
Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie kann die epidurale Injektion im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes bei der Behandlung der symptomatischen Spinalkanalstenose empfohlen werden.
Es sollte idealerweise eine epidurale Injektion durchgeführt
werden und von der Wiederholung des Injektionsverfahrens abgesehen werden, da sich kein zusätzlicher Benefit für die Patienten gezeigt hat.
Die vorliegende Arbeit dokumentierte die klinischen und radiologischen Ergebnisse von 100
Patienten, die sich zwischen Oktober 2008 und Oktober 2010 einer Nachuntersuchung nach
einer Wechseloperation in der Universitätsmedizin Greifswald unterzogen und sich zu einem
Follow-up bereit erklärten. Die durchschnittliche Zeit bis zum Follow-up betrug 1-2 Jahre.
Als Messinstrumente dienten der KSS-Score (Knee-Score & Function-Score), der HSS-Score
sowie der Patella-Score. Des Weiteren wurde der subjektiv bewertete OP-Erfolg der Patienten
herangezogen.
Das Patientengut wurde hinsichtlich der verschiedenen Kategorien der Scores unterteilt und
darüber hinaus auch hinsichtlich eines Patellarückflächenersatzes, vorhandener Voroperationen
und soziodemografischer Faktoren klassifiziert und nach diesen Klassen ausgewertet.
Die vorliegende Arbeit versuchte die Frage zu beantworten, ob hinsichtlich der Komplikationsrate
ein Zusammenhang zwischen Knietotalendoprothesen mit Patellarückflächenersatz
und ohne Patellarückflächenersatz besteht. Die Komplikationsrate im Patientengut lag bei
93 %, ein Unterschied zwischen Patienten mit und ohne Patellarückflächenersatz konnte nicht
herausgestellt werden.
Wird Schmerz als Komplikation gewertet, so zeigt sich, dass bezüglich der postoperativen
Gabe von Analgetika – und damit des Auftretens von Schmerz – ein statistisch signifikanter
Unterschied besteht. Patienten ohne Patellarückflächenersatz waren statistisch betrachtet häufiger
auf eine postoperative Schmerzbehandlung durch Analgetika angewiesen als Patienten
mit Patellarückflächenersatz.
Eine weitere Frage bezog sich auf einen Unterschied im operativen Outcome bei Patienten
mit und ohne Patellarückflächenersatz. Ein signifikanter Unterschied konnte hier nicht festgestellt
werden. Bezüglich der Komplikationsrate und des operativen Outcomes lassen sich keine
Schlussfolgerungen ziehen. Hinsichtlich der subjektiven Patientenzufriedenheit (OP-Erfolg)
zeigen sich Ergebnisse, wie sie verschiedentlich in der Fachliteratur gezeigt werden.
Knapp 4 von 5 Patienten zeigen sich zufrieden. Einen wesentlichen Unterschied zwischen Patienten
mit und ohne Patellarückflächenersatz gibt es dabei jedoch nicht.
Die radiologische Untersuchung trug nicht dazu bei, ein differenzierteres Bild zur Beantwortung
der Forschungsfrage zu erhalten. Der radiologische Befund war in der Regel gut und
spiegelte kaum die Ergebnisse der Scores wieder, was auch der kleinen Fallzahl geschuldet sein kann.
Insgesamt konnten die Forschungsfragen nicht zufriedenstellend beantwortet werden, da die
Datenlage hier nicht ausreichend war. Zusätzlich stellte sich im Verlauf der Arbeit heraus,
dass kaum Studien zu Wechseloperationen, welche der Analyse der Daten zuträglich gewesen
wären, vorliegen. Insgesamt ist die Datenlage hinsichtlich einer Wechseloperation und des
Einflusses verschiedener Parameter auf den Outcome derzeit schwach. Die wenigen Studien,
die sich auf Wechseloperationen beziehen, sind mit Blick auf das Studiendesign sehr unterschiedlich,
sodass Schlussfolgerungen auf der Ebene einer Vermutung verbleiben. Weitere
Studien in diese Richtung müssen durchgeführt werden, um die Daten zu verifizieren. Es lässt
sich festhalten, dass keine eindeutige Ableitung getroffen werden kann, ob bei Patienten ein
Patellarückflächenersatz vorzuziehen ist.
Die Frage, ob ein Patient mit oder ohne Patellarückflächenersatz operiert werden soll, hängt
vielmehr von verschiedenen Parametern ab und kann mit Blick auf die eigene Untersuchung
und die herangezogenen veröffentlichten Studien noch immer nicht eindeutig beantwortet
werden. Vieles weist darauf hin, dass eine patientenindividuelle Entscheidung zu treffen ist,
die verschiedene Parameter zur Diskussion stellt.
Zahlreiche Studien haben den pathophysiologischen Zusammenhang kardiovaskulärer Erkrankungen und schlafbezogener Atmungsstörungen gezeigt. Ziel dieser Studie war es, eine einfach anzuwendende Diagnostikmethode für schlafbezogene Atmungsstörungen zu validieren und deren Prävalenz bei häufig in der Bevölkerung auftretenden kardiovaskulären Erkrankungen zu bestimmen. Hierfür wurden zur Validierung der Diagnostikmethode in der ersten Studienphase 53 konsekutive Patienten eines Schlaflabors zeitgleich mit SOMNOcheck micro und einer Polysomnographie untersucht. In der zweiten Studienphase wurden 128 Patienten mit den Diagnosen koronare Herzerkrankung, arterielle Hypertonie und Vorhofflimmern mit dem zuvor validierten SOMNOcheck micro auf schlafbezogene Atmungsstörungen untersucht. SOMNOcheck micro zeigte im Vergleich mit der Polysomnographie bei einem Schwellenwert von RDI >10/h eine Sensitivität von 84% und eine Spezifität von 88%, bei einem Schwellenwert von RDI >15/h eine Sensitivität von 68% und eine Spezifität von 95%. Die „Area under the curve“ betrug für die beiden Schwellenwerte jeweils 0,892 und 0,919. In der zweiten Studienphase betrug die Prävalenz schlafbezogener Atmungsstörungen bei den Patienten mit der Diagnose Vorhofflimmern für eine moderate Schlafapnoe mit einem RDI >10/h 14%, eine schwere Schlafapnoe mit einem RDI >30/h konnte bei keinem der untersuchten Patienten festgestellt werden. Bei Patienten mit einer koronaren Herzerkrankung konnte eine moderate Schlafapnoe bei 29% der untersuchten Patienten gefunden werden, eine schwere Schlafapnoe bei 11%. Bei Patienten mit arteriellem Hypertonus zeigte sich in 30% eine moderate Schlafapnoe und in 10% eine schwere Schlafapnoe. Somit zeigte sich bei guter Diagnostikgenauigkeit SOMNOcheck micro für eine erste Untersuchung auf schlafbezogene Atmungsstörungen geeignet. Insbesondere bei den hier untersuchten Patienten mit arteriellem Hypertonus und koronarer Herzerkrankung ist bei hohen Prävalenzen schlafbezogener Atmungsstörungen als Risikofaktor dieser kardiovaskulären Erkrankungen eine Diagnostik auf diese indiziert.
Estimating effects of craniofacial morphology on gingival recession and clinical attachment loss
(2017)
Objectives: Currently, evidence for the association between face morphology, attachment loss and
recession is lacking. Face type can be described by the ratio of facial width and facial length. We
hypothesize, that the facial type might be related to gingival recession (REC) and clinical attachment
loss (CAL) and that a broad face is associated with less recession and attachment loss than a long
face.
Materials and methods: Data from the 10 year follow-up of the Study of Health in Pomerania
(SHIP-2; 2008-2012; 2333 participants) were used. Periodontitis was assessed by probing depth (PD)
and clinical attachment loss (CAL). Generalized regression models were used to assess associations
between specific landmark distances extracted from magnetic resonance images (MRI) head scans
and clinically assessed gingival recession adjusting(REC) or clinical attachment loss(CAL) adjusting
for relevant confounders.
Results: Maximum cranial width was negatively associated with mean REC and mean CAL
(p<0.05). Also, higher mean REC and higher mean CAL correlate positively with long face
(B=0.361 with 95% CI), upper anterior facial height.
Conclusion: According to the results of the present study, gingival recession and clinical attachment
loss were associated with higher Prosopic face and facial length indices results.
Eine effektive antibiotische Therapie ist ein entscheidender Faktor für die Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock. Um die Effektivität der antibiotischen Behandlung zu verbessern, ist es bei zeitabhängigen Antibiotika wie Betalaktamen wichtig, die freie Serumkonzentration möglichst lange über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers zu halten. Sowohl kontinuierliche Applikationen, als auch eine Steuerung der Therapie durch ein therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) können helfen, dieses Ziel zu erreichen.
In der vorliegenden Arbeit wurden in zwei aufeinanderfolgenden Studienphasen sowohl der Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem auf den Serumspiegel, als auch die Ergebnisse eines Routine-TDM hinsichtlich der Therapiesteuerung untersucht. Ziele der Arbeit waren es, ein Dosierungsregime zu finden, bei welchem möglichst wenige Unterdosierungen vorkommen und die Folgen eines Routine-TDM auf die Therapiesteuerung zu analysieren.
Als Ergebnis der Arbeit kann festgestellt werden:
1. Eine initiale Bolusgabe von 0,5 g Meropenem, gefolgt von einer anschließenden kontinuierlichen Infusion von 6 g Meropenem über 24 Stunden, hatte im Median den höchsten Serumspiegel und die wenigsten Unterdosierungen im Vergleich zu allen anderen analysierten Dosierungsformen zur Folge.
2. Die Gabe eines initialen Meropenembolus hatte bei gleicher Gesamttagesdosis signifikant weniger Unterdosierungen und im Median einen signifikant höheren Serumspiegel zur Folge.
3. Durch die Einführung des Routine-TDM konnte eine sehr geringe Anzahl an Unterdosierungen (6 von 289 Serumspiegel, 2,1 %) festgestellt werden. Daraufhin folgten bei zwei dieser Patienten Dosisanpassungen, bei drei der Patienten folgten keine aus den Daten ersichtlichen Konsequenzen.
4. Der Unterschied der Mediane der Meropenemspiegel bei der Entscheidung zwischen Dosisreduktion oder Beibehaltung der Dosis war hochsignifikant. Das TDM hatte also einen nachweisbaren Einfluss auf die Therapiesteuerung.
5. Eine Dosiseinsparung durch das TDM konnte nicht nachgewiesen werden.
Es lässt sich feststellen, dass nach den vorliegenden Daten die kontinuierliche Infusion in Kombination mit einer initialen Bolusgabe die beste Dosierungsform darstellt, um Unterdosierungen zu vermeiden. Mittels TDM können insbesondere bei Patienten mit variabler Pharmakokinetik wie Sepsispatienten zuverlässig Unterdosierungen erkannt werden und Dosisanpassungen erfolgen. In der vorliegenden Studie hatte das TDM einen nachweisbaren Einfluss auf die Therapiesteuerung. Hinsichtlich einer nur sehr geringen Anzahl an Unterdosierungen bei der gewählten Dosierungsform ist fraglich, ob ein Routine-TDM sinnvoll ist. Ein Einsatz bei ausgewählten Patientenpopulationen wie beispielsweise unter Nierenersatztherapie oder mit erhöhter glomerulärer Filtrationsrate erscheint jedoch empfehlenswert. Große prospektive, randomisierte Multicenterstudien zum Einfluss einer TDM-gesteuerten Therapie auf die Letalität bei diesen Patientenpopulationen sind dringend erforderlich.
Quang Xuong is considered as one of the most developed districts in Thanh Hoa Province in terms of agricultural. The major purpose of this research is to find good places to suggest for annual crops production in the case study. Therefore, the assessment of land potential productivity, land suitability, and land cover/land use change in different periods is essential for making strategies of sustainable agricultural development as this will help land-users and land managers to discover the potential and limitations of the current existing land conditions to make appropriate policies and plans for future land use. Its results will provide basic information to make reasonable decisions for investments and rational reclamations of cultivated land before and after each crop season in order to meet the objectives of sustainable development in terms of economic efficiency, social acceptability, and environmental protection. The research site is located at latitudes 19 degree 34 minute N - 19 degree 47 minuteN and at longitudes 105 degree 46 minute E - 105 degree 53 minute E. The total area is about 227km2; in which 128km2 is in use for agricultural activities. Based on soil classification methods by FAO-UNESCO (1988), the agricultural land is classified into six main soil groups, including Arenosols, Salic Fluvisols, Fluvisols, Gleysols, Acrisols, and Leptosols, 12 soil units and 18 sub-units. The largest area belongs to the Fluvisols group with 9358.29ha and the smallest area is identified as the Leptosol group with 219.33ha. Most of the soil in this district has low to moderate nutrition, but in general, they are still suitable for agricultural production. There are 42 land units defined in the land mapping, which can be different from each other by one or more land characteristics. The land mapping unit is created from the overlay of all thematic maps of soil chemicals, soil physical characteristics, and relative topography together by application of GIS techniques. It presents land characteristics and properties in this case study and will be used in comparasion with a particular crop requirement for growth in land suitability evaluation process. A certain land unit may be suitable for one or more types of different land use. It is also classified as highly suitable for a specific land utilization type, but less suitable or unsuitable for other crops. For example, in this study, land unit 26 is determined as highly suitable (S1) for growing paddy rice and maize, but it falls into moderately suitability (S2) for groundnut crop by using parametric (square root) method used in this thesis. Depending on the kind of crops need to be evaluated and its requirement for development compared with each land unit characteristics, land-users will determine the best suitable place for crop production. Identification of land use change in different periods of time has become a central key to monitoring of land resources. It is relatively important for effective land management to protect the land resources, especially the land used for agricultural production from overuse and environmental changes. The sprawl of inhabitant areas, development of rural infrastructures, and industrialization are responsible for serious losses of agricultural land. In this study, remote sensing techniques were applied to studying the trends of land cover change in the abovementioned district in a period of about 24 years from 1989 to 2013. ArcGIS software was adopted to develop the land cover and the change of land use maps from 1989 to 2013. Two satellite images with moderate resolution were collected from USGS Earth Explorer website, Landsat5 TM for 1989 and Landsat8 OLI & TIRS for 2013. After image geo-processing, the images were classified into six land cover categories by applying supervised classification method (Maximum Likelihood). The six main obtained land cover types were built-up areas, agricultural land, forest land, water surface area, salty land, and unused land. The overall accuracies of land cover maps for 1989 and 2013 were 94.08% and 92.91%, respectively. The results of change detection analysis indicate that the cultivated, water surface and unused lands decreased by 22%, 17%, and 91%, respectively. In other side, the built-up and salty land increased by 78%, 58%, respectively and forest land increased from 52.69ha in 1989 to 395.76ha in 2013. The assessment of land potential productivity for agricultural production and land suitability for selected annual crops was based on FAO guidelines for land evaluation (FAO, 1976, 1985, and 1993) which were adopted and slightly modified for compatibility with Vietnamese conditions. All related data were stored, analyzed, mapped and presented in ArcGIS software. Weighted Linear Combination Method developed by Hopkins (1977) and GIS techniques were used to analyze and determine the land potential for agricultural use in the study area. The results show that 5.26%, 83.10%, 10.06%, and 1.57% of the investigated areas were assessed as high potential, moderate potential, low potential and very low potential for growing crops. Regarding land suitability evaluation, the simple limitation, parametric (square root), and AHP methods were used to evaluate the suitability levels for selected crops, including paddy rice, sweet potato, groundnut, maize, potato, sesame, soybean, and green pepper. The obtained results indicate that each applied method provides different results of land suitability level for a specific crop in certain land units compared to the other two methods, and OM, soil pH, soil texture, and relative topography were found out as the main limitation factors which affected land suitability level. The study also suggests that three different methods as abovementioned can be expanded and applied in other places with the appropriate factors used for land suitability evaluation according to particular area conditions.
Evaluierung eines Fragebogeninstrumentes zur Bestimmung der Zahnazahl. Problem: Probandenbezogene Gesundheitsdaten im Rahmen epidemiologischer Studien standardisiert professionell zu erheben, ist insbesondere bei größeren Kohorten arbeits- und kostenaufwendig. Selbstbeobachtung kann helfen Ressourcen zu sparen. Mithilfe der Variable "Zahnzahl" kann der prothetische Versorgungsbedarf einer Bevölkerungsgruppe abgeschätzt werden. Zudem ist Zahnverlust eng mit Morbidität (KHK, Hypertonie, Apoplex, Demenz u.w.) und Mortalität verknüpft. Die bisherige Datenlage zur Übereinstimmung zwischen von Probanden selbst erhobener Zahnzahl mit der professionell bestimmten ist heterogen. Studien lieferten prozentuale Übereinstimmungen von 41-91% und Kappa-Werte von 0,52 bis 0,87. Ziel: Ziel der vorliegenden Arbeit ist ein Fragebogeninstrument, daß hinreichend valide die selbstbeobachtete Zahnzahl bei Probanden erheben kann, zu entwickeln. Auch soll untersucht werden, ob es einen Einfluss sozioökonomischer Parameter auf die diagnostische Genauigkeit des Fragebogens gibt. Methode: Ein selbst entwickelter und im Rahmen eines Pretestes überprüfter Fragebogen wird in einer Praxis für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie an 115 Probanden ausgegeben. Der Bogen erhebt neben der vom Probanden selbst ermittelten Zahnzahl in Ober- wie Unterkiefer die benötigte Zeit zum Ausfüllen sowie die sozioökonomischen Parameter Alter, Geschlecht und Schulbildung. Zuvor wurde bei den Probanden die Zahnzahl professionell mittels klinischer Untersuchung bestimmt. Die finale response rate beträgt 54%; somit können die Daten von 62 Probanden erhoben werden. Ergebnisse: Die Übereinstimmung der vom Probanden im Fragebogen selbst bestimmten Zahnzahl mit der professionell ermittelten ist hoch (kappa = 0,80; p < 0,001). Das Ergebnis ist statistisch signifikant. Das Geschlecht (p = 0,041), das Alter (p = 0,012) und die Schulbildung "Hauptschulabschluß" (p = 0,021) haben einen signifikanten Einfluß auf das Vermögen seine Zahnzahl korrekt zu bestimmen (p Gesamtmodell < 0,01). Männer weisen im Durchschnitt eine um 1,15 (SD = 0,55) Zähne kleinere Abweichung zur korrekten Zahnzahl im Vergleich zu Frauen auf. Mit jedem Lebensjahr wird die Abweichung zur richtigen Zahnzahl um 0,05 Zähne größer. Probanden mit Hauptschulabschluß haben eine durchschnittliche Abweichung von ca. 6 Zähnen. Das Alter (p = 0,005) hat einen signifikanten Einfluss auf die Zeit, die ein Proband zum Ausfüllen des Fragebogens benötigt (p Gesamtmodell = 0,023). Mit jedem Lebensjahr steigt die benötigte Zeit um durchschnittlich fünf Sekunden. Schlußfolgerung: Es konnte ein Fragebogeninstrument zur Bestimmung der Zahnzahl entwickelt werden, daß für die vorliegende Stichprobe eine beachtliche Übereinstimmung mit der tatsächlichen Zahnzahl liefert. Ob der Fragebogen valide die professionelle Bestimmung der Zahnzahl im Rahmen epidemiologischer Studien ersetzen kann, sollte Gegenstand weiterer Untersuchungen mit größeren Kohorten sein.
The virosphere comprises all known and unknown viruses in our ecosystems. Advanced sequencing technologies in combination with metagenomic analysis have become a key tool for exploring this global diversity of viruses. However, discovery of novel viruses and comparative analyses are often based on small sequence fragments or lack biological context, which restricts a proper classification. In this study advanced genomic methods were used that included comprehensive knowledge of viral genomes along with supporting biological metadata in order to identify and classify viruses at different levels of genetic relationships. In a first example, the genetic background of vaccine-induced rabies cases was revealed by analyzing and comparing the genetic diversity of viral populations. Furthermore, the fundament for a taxonomic reclassification of orthopoxviruses was established on basis of a wide scale genomic analysis. In addition, novel neurotropic mamastroviruses from sheep and cattle were classified as members of a single species that provided evidence of interspecies transmission. Finally, two putative novel species of alphaherpesviruses and orthopoxviruses were identified. These examples are based on field cases that provide substantial corresponding clinical metadata and information of host-pathogen interactions. The analyses, therefore, puts taxonomic classification into biological and epidemiological context, rather than addressing generic phylogenetic relationships. Furthermore, the presented work demonstrates that a universal approach for virus classification is neither feasible nor reasonable as analyses must be adjusted the nature of the addressed virus. All results with impact on the current taxonomic classification will be or are already reported to the International Committee on Taxonomy of Viruses. In conclusion, this thesis contributed to the classification concepts of viruses and expanded the knowledge of virosphere diversity.
Schwere und sogar tödliche Verletzungen durch Geschosse, die bei vergleichsweise geringer kinetischer Energie aus sog. Druckluftwaffen verschossen werden, sind in der traumatologischen und rechtsmedizinischen Literatur hinreichend belegt. In der Unfallchirurgie werden regelmäßig Verletzungen durch diese weit verbreiteten Schusswaffen behandelt. In der Regel werden aus Druckluftwaffen sog. Diaboloprojektile verschossen, die eine charakteristische sanduhrförmige Bauart aufweisen. Auf dem Markt sind jedoch auch Deformationsprojektile für Druckluftwaffen erhältlich, die aufgrund ihrer Bauart darauf ausgelegt sind, möglichst viel Energie an ihr Zielmedium abzugeben und so eine hohe Gewebezerstörung hervorrufen. Die Art und Schwere der Verletzungen wird dabei durch die Expansions- und Penetrationsfähigkeit dieser Projektile bestimmt. Eine systematische Untersuchung dieser Parameter, die zur Bestimmung des Gefährdungspotenzials und somit zur Beurteilung notwendiger klinischer Diagnostik- und Therapieschritte der Verletzungen zwingend notwendig sind, lag bisher nicht vor. In der vorliegenden Arbeit wurden das Deformationsverhalten sowie die Penetrationsfähigkeit verschiedener Deformationsprojektile im Kaliber 4,5 mm im Vergleich zu einem Referenzdiaboloprojektil in einem kinetischen Energiebereich von 3 bis 30 Joule systematisch untersucht. Nach der Bestimmung der ballistischen Basisparameter (Geschwindigkeit, Energie, Querschnittsbelastung) erfolgte der Beschuss von verschiedenen Simulanzmedien (Gelatine, Gelatine mit Hautsimulanz) sowie von Wasser. Die Vermessung der Projektile erfolgte vor und nach dem Beschuss mittels Messschieber und Messmikroskop. Das dynamische Verhalten der Projektile beim Durchdringen der Simulanzmedien wurde mittels Hochgeschwindigkeitsvideografie erfasst, um hieraus die Wirksamkeit der Projektile abzuleiten. Für alle Geschosstypen konnte eine energieabhängige Deformation und somit Vergrößerung der Querschnittsfläche nachgewiesen werden. Teilweise erreichten die untersuchten Geschosse schon im unteren Energiebereich relevante Verformungen. Mittels der Hochgeschwindigkeitsvideografie konnte nachgewiesen werden, dass sich für alle Geschosstypen ab einem gewissen Energieschwellenwert eine temporäre Wundhöhle ausbildet. Übertragen auf die medizinischen Fragestellungen dieser Arbeit bedeutet dies, dass durch die stärkere Verformung der Deformationsgeschosse im Vergleich zu den Referenzdiaboloprojektilen auch mit einer höheren Energieabgabe und somit schwereren Verletzungen zu rechnen ist. Die nachgewiesene Fähigkeit der untersuchten Projektile, temporäre Wundhöhlen auszubilden, bedeutet für die unfallchirurgische Behandlung und rechtsmedizinische Bewertung, dass nicht nur von direkten Verletzungen der Organstrukturen, die sich im primären Schusskanal des Geschosses befinden, auszugehen ist, sondern dass durch die indirekte Wirkung der temporären Wundhöhle auch Verletzungen von anatomischen Strukturen außerhalb des primären Schusskanals auftreten können.
Staphylococcus aureus (S. aureus) is the leading cause of serious diseases in human both from hospital and community associated infections. Some clinical manifestations of S. aureus infections are infective endocarditis (IE), osteoarticular infections, skin and soft tissue, pleuropulmonary, and device-related infections. In Germany, S. aureus is the second most common cause of hospital-acquired (HA) infections. About 16.7% of these nosocomial infections are caused by HA-MRSA clinical isolates. It has been a huge threat for the clinicians/scientists to control the emergence of such infections caused by S. aureus. S. aureus exhibits increasing virulence and resistance to various antibiotics, complicating prevention and treatment of infections. Eventually, active and passive vaccines might be the alternative strategy to deal with S. aureus related diseases. An effective S. aureus vaccine would provide great potential security and many societal benefits. However, so far vaccine trials have failed often due to limited number of available antigen candidates (monovalent/single antigen) in the clinical trials. Efforts to develop not only S. aureus vaccine but also prognosis or diagnosis tools are challenging tasks. That was the motivation point for the current thesis to identify potential antigen candidates for the aid of vaccine development using immunoproteomics approaches. From the earlier studies, passive immunisation with CP5, CP8, PNAG, ClfA, SdrG, alpha-hemolysin and active immunisation with IsdB, SEB, ClfA, CP5, CP8 were examined during preclinical trials and found to be the best examples for potential vaccine candidates. The antibody responses against S. aureus infections are heterogenous, still it is possible to identify the antibody signatures to a number of corresponding S. aureus antigens, whose abundance and presence could correlate to the disease state and may predict treatment outcome. To support this hypothesis, goals were set to develop and validate serological assay by indirect detection using suspension array technology (SAT). During the study, an antigen library of 140 recombinant S. aureus antigens was generated. Further serological assay were developed and validated to monitor the insights of antibody mediated humoral responses during S. aureus infection from various episodes of S. aureus infection. As an outcome, potential immunogenic antigen candidates were identified which may be used as candidates in active/passive vaccination and to stratify the patient. In total, three studies were carried out using serum and plasma samples from S. aureus nasal colonised healthy individuals (carriers and non-carriers) and bacteraemia patients (control, complicated and uncomplicated sepsis). Bead-based assays were performed and subsequent statistical analyses were done to identify immunogenic antigens that might discriminate between the different clinical status and outcome. Screening of healthy individuals (study-1) have shown significantly higher IgG responses against 14 antigens in S. aureus nasal carriers compared to non-carriers. Furthermore, the clonal complex 30 group of healthy carriers has shown significantly higher IgG responses against toxic shock syndrome toxin-1 (Tsst1) in comparison to non-clonal complex 30 healthy carriers. Study-2 have shown extensively higher IgG responses against 67 antigens in control samples compared to sepsis patients. 50% of the antigens eliciting different immune responses belonged to the extracellular components of S. aureus. The IgG responses against MSCRAMM proteins such as FnbA, FnbB, Efb-1 have been shown to be significantly higher in complicated sepsis. Study-3 have shown notably higher IgG responses against 8 antigens (Plc, SspB, IsaA, SEM, GlpQ, HlgC, SACOL0444, SACOL0985) at baseline in uncomplicated sepsis patients compared to patients subsequently developing complicated sepsis. In summary, the group of immunogenic antigens that have been identified in these studies using immunoproteomics approach could be a starting point for the development of S. aureus vaccines. Moreover, the suspension array technology approach facilitated the identification of new S. aureus antigen candidates in addition to earlier reports. The current results of this study support the hypothesis that it is possible to identify a serological response to potential S. aureus antigens that correlate to progression of S. aureus infections.
Die uterine Leiomyosarkomen sind eine Gruppe von seltenen und aggressiven mesenchymalen Tumoren des Uterus. Die Diagnose dieser Tumoren wird oftmals erst zum Zeitpunkt der histo-pathologischen Befundung im Rahmen einer Hysterektomie gestellt. Klinisch ist es bisher nicht möglich eine Verdachtsdiagnose eines U-LMS zu stellen, da spezifische Symptome in den frühen Tumorstadien fehlen und keine geeigneten diagnostischen Methoden zur Verfügung stehen. Andererseits wird bei frühzeitiger Diagnose die Therapiewahl signifikant zum verbesserten Überleben der Patientin führen. Die komplette chirurgische Resektion des Uterus, d.h. Hysterektomie ohne Morcellment stellt die erste Therapiewahl dar und vermindert entscheidend das Rezidiv Risiko. Trotz einer erzielbaren kompletten Tumorresektion der U-LMS im frühen Tumorstadium, bleibt das Rezidiv Risiko hoch. Die Therapie der inoperablen Tumoren beinhaltet die systemische palliative Chemotherapie, die Target-Agents Therapie, Hormontherapie und die Radiotherapie. Das Ziel dieser Arbeit war den Stellenwert von nicht-kodierenden RNA-Moleküle, beim U-LMS zu unteruschen. In der Zelllinie SK-UT-1, die ähnlichen Charakteristika wie die U-LMS aufweist, wurde die Expression der microRNA miR-1 analysiert. Im Vergleich mit anderen 4-Zelllinien, zeigte die SK-UT-1 Zelllinie eine niedrigere miR-1 Expression. Die weiteren Untersuchungen der miR-1 Expression im gesundem Uterus-Geweben der Menschen, Gewebe des Herzmuskels von Mäusen und Gewebe der U-LMS ergab die höchste miR-1 Expression im Herzmuskel-Gewebe, die sich durch eine große Affinität der miR-1 für Muskel-Gewebe erklären lässt. Im Vergleich zwischen gesundem und U-LMS-Gewebe zeigte sich eine Überexpression in gesunden Geweben und eine erniedrigte Expression der miR-1 in U-LMS Gewebe. Diese Ergebnisse unterstreichen die Hypothese, dass die miR-1 Moleküle eine Rolle als Tumor-Inhibitoren bei der Genregulation der U-LMS spielen könnten. Des Weiteren zeigte, dass miR-1 keinen wesentlichen Einfluss auf die p38 und ERK-1,2 Expression zu haben scheint. Diese Proteine spielen eine wichtige Rolle bei der Apoptose und Stress-Antwort der Zellen auf externe Stimuli. Zusammenfassend, lässt sich festhalten, dass die miR-1-Molkülen vermutlich eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung der U-LMS insbesondere bei der Transkription und Gen-Regulation zu haben scheinen.