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Background: Gastrointestinal hormones (GIHs) are crucial for the regulation of a variety of physiological functions and have been linked to hunger, satiety, and appetite control. Thus, they might constitute meaningful biomarkers in longitudinal and interventional studies on eating behavior and body weight control. However, little is known about the physiological levels of GIHs, their intra-individual stability over time, and their interaction with other metabolic and lifestyle-related parameters. Therefore, the aim of this pilot study is to investigate the intra-individual stability of GIHs in normal-weight adults over time. Methods: Plasma concentrations of ghrelin, leptin, GLP-1 (glucagon-like-peptide), and PP (pancreatic polypeptide) were assessed by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) in 17 normal-weight, healthy adults in a longitudinal design at baseline and at follow-up six months later. The reliability of the measurements was estimated using intra-class correlation (ICC). In a second step, we considered the stability of GIH levels after controlling for changes in blood glucose and hemoglobin A1 (HbA1c) as well as self-reported physical activity and dietary habits. Results: We found excellent reliability for ghrelin, good reliability for GLP1 and PP, and moderate reliability for leptin. After considering glucose, HbA1c, physical activity, and dietary habits as co-variates, the reliability of ghrelin, GLP1, and PP did not change significantly; the reliability of leptin changed to poor reliability. Conclusions: The GIHs ghrelin, GLP1, and PP demonstrated good to excellent test–retest reliability in healthy individuals, a finding that was not modified after adjusting for glucose control, physical activity, or dietary habits. Leptin showed only moderate to poor reliability, which might be linked to weight fluctuations, albeit small, between baseline and follow-up assessment in our study sample. Together, these findings support that ghrelin, GLP1, and PP might be further examined as biomarkers in studies on weight control, with GLP1 and PP serving as anorexic markers and ghrelin as an orexigenic marker. Additional reliability studies in obese individuals are necessary to verify or refute our findings for this cohort.
Deteriorations in slow wave sleep (SWS) have been linked to brain aging and Alzheimer’s disease (AD), possibly due to its key role in clearance of amyloid-beta and tau (Aß/tau), two pathogenic hallmarks of AD. Spermidine administration has been shown to improve sleep quality in animal models. So far, the association between spermidine levels in humans and parameters of SWS physiology are unknown but may be valuable for therapeutic strategies. Data from 216 participants (age range 50–81 years) of the population-based Study of Health in Pomerania TREND were included in our analysis. We investigated associations between spermidine plasma levels, key parameters of sleep macroarchitecture and microarchitecture that were previously associated with AD pathology, and brain health measured via a marker of structural brain atrophy (AD score). Higher spermidine levels were significantly associated with lower coupling between slow oscillations and spindle activity. No association was evident for SWS, slow oscillatory, and spindle activity throughout non-rapid eye movement sleep. Furthermore, elevated spermidine blood levels were significantly associated with a higher AD score, while sleep markers revealed no association with AD score. The association between higher spermidine levels and brain health was not mediated by coupling between slow oscillations and spindle activity. We report that higher spermidine blood levels are associated not only with deteriorated brain health but also with less advantageous markers of sleep quality in older adults. Future studies need to evaluate whether sleep, spermidine, and Aß/tau deposition are interrelated and whether sleep may play a mediating role.
Introduction
Supplementation with spermidine may support healthy aging, but elevated spermidine tissue levels were shown to be an indicator of Alzheimer's disease (AD).
Methods
Data from 659 participants (age range: 21–81 years) of the population-based Study of Health in Pomerania TREND were included. We investigated the association between spermidine plasma levels and markers of brain aging (hippocampal volume, AD score, global cortical thickness [CT], and white matter hyperintensities [WMH]).
Results
Higher spermidine levels were significantly associated with lower hippocampal volume (ß = −0.076; 95% confidence interval [CI]: −0.13 to −0.02; q = 0.026), higher AD score (ß = 0.118; 95% CI: 0.05 to 0.19; q = 0.006), lower global CT (ß = −0.104; 95% CI: −0.17 to −0.04; q = 0.014), but not WMH volume. Sensitivity analysis revealed no substantial changes after excluding participants with cancer, depression, or hemolysis.
Discussion
Elevated spermidine plasma levels are associated with advanced brain aging and might serve as potential early biomarker for AD and vascular brain pathology.
The Effect of the Patients Nutritional Status on Immune Alterations Induced by Ischemic Stroke
(2018)
Ischemic stroke is one of the leading causes of death and disability throughout the world.
One important aspect of stroke pathophysiology are immunological changes after stroke, especially a combination of post stroke immunodepression, leading to
infectious complications after stroke and an activation of the immune system, leading to cerebral injury. Adipose tissue has several immunological functions and obesity
leads to immunological complications and is accompanied by a chronic immune activation.
To study the effects of body weight and obesity on the immune system and measure weight and fat tissue changes after ischemic stroke we conducted the LIPS Trial and enrolled 50 stroke patients and 16 control subjects between July 2015 and July 2016. On the day of admission and on the days 1, 2, 3, 4, 5, 7, 30, 90 and 180 after admission stroke patients were weighed with an in-bed scale, body composition was measured with BIA, the triceps-skin fold thickness was measured, the NIHSS scale was obtained and blood was drawn. FACS-analysis was performed and triglycerides,cholesterol, CRP and PCT were measured at the central laboratory facility of the Universitätsmedizin Greifswald. Luminex-multiplex analysis for multiple cyto- and chemokines was performed at the Multiplex Facility at the University Leiden. A cerebral MRI and an abdominal MRI were performed shortly after admission and on days 5-7 for most patients and the infarct volume, abdominal fat and hepatic fat percentage were measured. On days 30, 90 and 180 after stroke Bartel Index and mRS were obtained.
After stroke our patients showed the typical immunological changes described previously as stroke induced immune alterations, namely a post stroke immunodepression as well as signs of an activated immune system and an acute
phase response. Our patients lost weight, but only 1.7 ± 0.5 kg. Skinfold thickness did not change during the course of our trial and abdominal fat measurement did not change in stroke patients. Immunological parameters (leukocytes, neutrophils,CRP, PCT, IL-6) did not differ between BMI subgroups (normal weight: BMI < 25,overweight: BMI ≥ 25, < 30, obese: BMI ≥ 30) and in this trial we could not detect a
difference in patients with normal weight, overweight or obesity in the post stroke periode. In an additional analysis we could show that rapid clinical improvement
did result in a rapid improvement of post stroke immune alterations, especially for leukocytes, neutrophils, IL-6 and CRP.
Hintergrund: VPS ist ein bekannter Inhibitor der HDAC. In den zurückliegenden Jahren sind mehrere Publikationen erschienen, die VPS eine bedeutende Rolle in Bezug auf eine neuroprotektive Wirkung zugeschrieben haben. Jedoch sind in diesem Zeitraum auch gegenteilige Ergebnisse veröffentlicht worden. In bisherigen eigenen Voruntersuchungen sahen wir, dass VPS weder neuroprotektive noch zytotoxische Effekte hervorgerufen hatte. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir unter Verwendung von Dosierungen, die dem therapeutischen Wirkspiegel von VPS entsprachen, ob VPS die neurotoxische Wirkung von MPP+ inhibieren konnte.
Hypothese: Die vorliegende Dissertation soll einen Beitrag zur Erweiterung des Verständnisses der Auswirkungen einer VPS-Gabe auf das Verhalten neuraler Vorläuferzellen liefern. Insbesondere sollte die postulierte neuroprotektive Wirkung von VPS gegenüber dem neurotoxischen Agens MPP+ evaluiert werden.
Methoden: Die fmNPZ werden in einer feuchtigkeitsgesättigten Atmosphäre in einem Expansionsmedium propagiert. Die Differenzierung erfolgt auf PLL beschichteten Kulturplatten in P4-8F Medium mit ohne VPS, 100μg/ml VPS und 200μg/ml VPS für bis zu 96 Stunden. Zur Detektion neuroprotektiver Effekte von VPS verwendeten wir einen Zytotoxizitästest: neben der simultanen Gabe von MPP+ und VPS erfolgte eine 24-stündige Vorbehandlung mit VPS, bevor MPP+ appliziert wurde. Zur Auswertung der Tests kamen histochemische Verfahren (PI/bisBenzimid-Färbung) zur Anwendung. Zur Evaluation des Proliferationspotenzials der fmNPZ unter Anwendung von VPS nutzen wir immunhistochemische Verfahren nach Standardprotokollen unter Verwendung folgender Antikörper: Maus Anti-BrdU (Konzentration: 60μl 5mM Stocklösung/ml), Kaninchen Anti-Ki-67 (1:500) und entsprechende Floureszenz-gelabelte Sekundär-AK (1:500).
Ergebnisse: 100μg/ml als auch 200μg/ml VPS - als Einzelsubstanz - bewirkten nach 96 Stunden Differenzierungszeit eine signifikante Zunahme an avitalen Zellen. MPP+ - als Einzelsubstanz - zeigte die erwartete konzentrationsabhängige signifikante Zunahme an nekrotischen Zellen. Nach Simultangabe von MPP+/VPS bewirkte VPS sowohl unter Expansions- als auch unter Differenzierungsbedingungen keinen signifikant neuroprotektiven Effekt gegenüber MPP+. Nach 24-stündiger Vorbehandlung mit VPS sahen wir unter Expansionsbedingungen nach Applikation von 200μg/ml VPS einen die Toxizität von MPP+ verstärkenden Effekt. Unter Differenzierungsbedingungen bewirkte erst die Zugabe von 60μM MPP+ und eine weitere gemeinsame Kultivierungszeit von 72 Stunden einen signifikanten Anstieg an avitalen Zellen.
Die Proliferationskapazität der fmNPZ war nach Zugabe von 100μg/ml VPS nicht verändert.
Schlussfolgerungen: Zur Klärung der Frage welche Effekte VPS auf das Verhalten prädopaminerger, neuraler Progenitorzellen auslöst, konnte diese Arbeit einen weiteren wichtigen Beitrag leisten. Das gesetzte Ziel konnten wir somit erreichen.
Die Therapie neurodegenerativer Erkrankungen wie die des Morbus Parkinson besteht derzeit in einer rein symptomatischen Behandlung ohne die Progredienz der Erkrankungen deutlich verlangsamen oder gar stoppen zu können. Eine kausale Therapie wie zum Beispiel eine zellbasierte Ersatztherapie konnte bis dato noch nicht erfolgreich etabliert werden.
Unsere Arbeit liefert einen weiteren Beitrag zum Verständnis der Wirkungen von VPS auf das Differenzierungs- und Expansionsverhalten prädopaminerger, neuraler Progenitorzellen.
Unter Berücksichtigung des in dieser Arbeit verwendeten Versuchsaufbaus kann postuliert werden, dass VPS keinen neuroprotektiven Effekt auf die fmNPZ ausübt. In höherer Dosierung als die die dem therapeutischen Wirkspiegel von VPS entsprechen, konnte unter bestimmten Bedingungen ein zytotoxischer Effekt nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse passen sowohl zu früheren Publikationen mit anderen Zellsystemen, die einen toxischen Effekt von VPS beobachtet hatten, als auch zu den Ergebnissen eigener Voruntersuchungen.
Die gewonnenen Erkenntnisse sind unter dem Aspekt der zukünftigen Entwicklung Stammzell-basierter Zellersatztherapien als auch der pharmakologischen Beeinflussung der in vivo Neurogenese von Bedeutung, weil diese Erkenntnisse einerseits Wirkungen von VPS auf Ebene neuraler Vorläuferzellen aufzeigen und andererseits daraus folgend eine kritische Evaluation der Anwendung von VPS ermöglicht.
Stigmatisierung tritt bei psychischen, körperlichen sowie chronisch neurologischen Erkrankungen auf. Stigma kann vielfältige Auswirkungen auf Betroffene haben: Es vergrößert Gesundheitsunterschiede, verringert Lebensqualität und schafft Hürden, Gesundheitsleistungen zu nutzen. Internationale Studien zu diesem Thema zeig-ten, dass Stigma bei MS-Patient*innen u.a. die Lebensqualität, das psychische Wohlbefinden, das Offenlegen der Erkrankung und die Einhaltung von Therapien beeinflusst. Hinsichtlich der Stigmatisierung bei chronisch neurologischen Erkran-kungen, wie Multipler Sklerose (MS), gibt es in Deutschland bisher keine Studien. Ziel dieser Arbeit war eine erstmalige Datenerhebung zu Stigmatisierung bei MS. Endpunkte der Erhebung sind, welche Formen von Stigma in dieser Kohorte vorlie-gen und ob es psychische Komponenten, krankheitsspezifische Eigenschaften o-der soziodemographische Daten gibt, die im Zusammenhang mit Stigma stehen. Diese Daten wurden daraufhin in Vergleich zu internationalen Daten gestellt. Auch bisher noch kaum erforschte Assoziationen zu Stigma und Fatigue wurden näher betrachtet.
Die Studie wurde als prospektive Kohortenstudie in Form validierter Fragebögen an der Universität Greifswald (Klinik für Psychiatrie und Klinik für Neurologie) durchge-führt. Zur Auswertung unserer Daten wurden zunächst Basistabellen mit Angaben aus Mittelwert, Standardabweichung, Median und Interquartilenabstand verwendet. Um einen monotonen Zusammenhang zwischen den Variablen zu untersuchen, wurde der Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman angewandt; um Assoziatio-nen aufzuzeigen die negative binomiale Regression.
Die Zusammensetzung der Kohorte mit dem Anteil an Männern (26%) und Frauen (74%) ist repräsentativ für MS. Alter und Erkrankungsdauer sind heterogen verteilt. 88 Personen hatten den schubförmig remittierenden MS-Typ, 11 den sekundär pro-gredienten und ein Patient den primär progredienten Verlaufstyp. Der Stigmatisie-rungsgrad in dieser MS-Kohorte ist gering. Der Modalwert für beide Stigma-Skalen liegt jeweils beim Minimum. Stigmatisierung korreliert signifikant auf hohem zweisei-tigen Signifikanzniveau (p>0,05) mit Depression (Korrelationskoeffizient 0,55), Fati-gue (0,51) und Behinderung (0,34). Für Lebensqualität liegt eine negative Korrelati-on vor (-0,54). Bei hohem Signifikanzniveau (p=0,001) erhöhen Behinderung und Depression das Risiko für MS-bezogene Stigmatisierung im Vergleich zu einer ge-sunden Referenzgruppe: Behinderung erhöht es jährlich um 38% und Depression um 5%. Mit jedem weiteren Lebensjahr der Patient*innen sinkt das Stigma-Risiko um 2,7 %. Bei Menschen mit Fatigue steigt das Risiko stigmatisiert zu werden jähr-lich um 2%.
Durch die vorliegende Arbeit konnten Ergebnisse internationaler Studien hinsicht-lich der Zusammenhänge zwischen Depression und Behinderung zu Stigma bestä-tigt werden. Ebenfalls konnte bestätigt werden, dass der Stigmatisierungsgrad bei MS eher gering ist. Der Grad der Behinderung beeinflusst das Stigmatisierungser-leben am stärksten, was sich häufiger in Form von internalisiertem statt öffentlichem Stigma äußert. Dass Jüngere eher betroffen sind, kann mit dem Vorkommen von erwartetem Stigma bei Unvorhersagbarkeit der Diagnose erklärt werden. Das erwar-tete Stigma kann schließlich besonders bei jüngeren Patient*innen zur Verheimli-chung der Erkrankung führen. Dies wurde im Prozess dieser Arbeit herausgearbei-tet und sollte in weiteren Studien noch eingehender untersucht werden. Da im Alter Stigmatisierung vorliegt und Behinderung ebenso wie behinderungsbezogenes Stigma mit dem Alter zunehmen, liegt die Vermutung nahe, dass im Alter andere Formen von Stigma eine Rolle spielen.
Abstract
Objective
This study was undertaken to calculate epilepsy‐related direct, indirect, and total costs in adult patients with active epilepsy (ongoing unprovoked seizures) in Germany and to analyze cost components and dynamics compared to previous studies from 2003, 2008, and 2013. This analysis was part of the Epi2020 study.
Methods
Direct and indirect costs related to epilepsy were calculated with a multicenter survey using an established and validated questionnaire with a bottom‐up design and human capital approach over a 3‐month period in late 2020. Epilepsy‐specific costs in the German health care sector from 2003, 2008, and 2013 were corrected for inflation to allow for a valid comparison.
Results
Data on the disease‐specific costs for 253 patients in 2020 were analyzed. The mean total costs were calculated at €5551 (±€5805, median = €2611, range = €274–€21 667) per 3 months, comprising mean direct costs of €1861 (±€1905, median = €1276, range = €327–€13 158) and mean indirect costs of €3690 (±€5298, median = €0, range = €0–€11 925). The main direct cost components were hospitalization (42.4%), antiseizure medication (42.2%), and outpatient care (6.2%). Productivity losses due to early retirement (53.6%), part‐time work or unemployment (30.8%), and seizure‐related off‐days (15.6%) were the main reasons for indirect costs. However, compared to 2013, there was no significant increase of direct costs (−10.0%), and indirect costs significantly increased (p < .028, +35.1%), resulting in a significant increase in total epilepsy‐related costs (p < .047, +20.2%). Compared to the 2013 study population, a significant increase of cost of illness could be observed (p = .047).
Significance
The present study shows that disease‐related costs in adult patients with active epilepsy increased from 2013 to 2020. As direct costs have remained constant, this increase is attributable to an increase in indirect costs. These findings highlight the impact of productivity loss caused by early retirement, unemployment, working time reduction, and seizure‐related days off.
Objective: To evaluate the efficacy and tolerability of brivaracetam (BRV) in a severely drug refractory cohort of patients with epileptic encephalopathies (EE).
Method: A multicenter, retrospective cohort study recruiting all patients treated with EE who began treatment with BRV in an enrolling epilepsy center between 2016 and 2017.
Results: Forty-four patients (27 male [61%], mean age 29 years, range 6 to 62) were treated with BRV. The retention rate was 65% at 3 months, 52% at 6 months and 41% at 12 months. A mean retention time of 5 months resulted in a cumulative exposure to BRV of 310 months. Three patients were seizure free during the baseline. At 3 months, 20 (45%, 20/44 as per intention-to-treat analysis considering all patients that started BRV including three who were seizure free during baseline) were either seizure free (n = 4; 9%, three of them already seizure-free at baseline) or reported at least 25% (n = 4; 9%) or 50% (n = 12; 27%) reduction in seizures. An increase in seizure frequency was reported in two (5%) patients, while there was no change in the seizure frequency of the other patients. A 50% long-term responder rate was apparent in 19 patients (43%), with two (5%) free from seizures for more than six months and in nine patients (20%, with one [2 %] free from seizures) for more than 12 months. Treatment-emergent adverse events were predominantly of psychobehavioural nature and were observed in 16%.
Significance: In this retrospective analysis the rate of patients with a 50% seizure reduction under BRV proofed to be similar to those seen in regulatory trials for focal epilepsies. BRV appears to be safe and relatively well tolerated in EE and might be considered in patients with psychobehavioral adverse events while on levetiracetam.
Background
Neuroinflammation and maladaptive neuroplasticity play pivotal roles in migraine (MIG), trigeminal autonomic cephalalgias (TAC), and complex regional pain syndrome (CRPS). Notably, CRPS shares connections with calcitonin gene-related peptide (CGRP) in its pathophysiology. This study aims to assess if the documented links between CRPS and MIG/TAC in literature align with clinical phenotypes and disease progressions. This assessment may bolster the hypothesis of shared pathophysiological mechanisms.
Methods
Patients with CRPS (n = 184) and an age-/gender-matched control group with trauma but without CRPS (n = 148) participated in this case–control study. Participant answered well-established questionnaires for the definition of CRPS symptoms, any headache complaints, headache entity, and clinical management.
Results
Patients with CRPS were significantly more likely to suffer from migraine (OR: 3.23, 95% CI 1.82–5.85), TAC (OR: 8.07, 95% CI 1.33–154.79), or non-classified headaches (OR: 3.68, 95% CI 1.88–7.49) compared to the control group. Patients with MIG/TAC developed CRPS earlier in life (37.2 ± 11.1 vs 46.8 ± 13.5 years), had more often a central CRPS phenotype (60.6% vs. 37.0% overall) and were three times more likely to report allodynia compared to CRPS patients with other types of headaches. Additionally, these patients experienced higher pain levels and more severe CRPS, which intensified with an increasing number of headache days. Patients receiving monoclonal antibody treatment targeting the CGRP pathway for headaches reported positive effects on CRPS symptoms.
Conclusion
This study identified clinically relevant associations of MIG/TAC and CRPS not explained by chance. Further longitudinal investigations exploring potentially mutual pathomechanisms may improve the clinical management of both CRPS and primary headache disorders.
Trial registration
German Clinical Trials Register (DRKS00022961).
Background: Although 20-30% of all strokes occur in the posterior circulation, few studies have explored the characteristics of patients with strokes in the posterior compared to the anterior circulation so far. Especially data on young patients is missing. Methods: In this secondary analysis of data of the prospective multi-centre European sifap1 study that investigated stroke and transient ischemic attack (TIA) patients aged 18-55 years, we compared vascular risk factors, stroke aetiology, presence of white matter hyperintensities (WMH) and cerebral microbleeds (CMB) between patients with ischaemic posterior circulation stroke (PCS) and those having suffered from anterior circulation stroke (ACS) based on cerebral MRI. Results: We diagnosed PCS in 612 patients (29.1%, 407 men, 205 women) and ACS in 1,489 patients (70.9%). Their age (median 46 vs. 47 years, p = 0.205) and stroke severity (modified Rankin Scale: both 2, p = 0.375, Barthel Index 90 vs. 85, p = 0.412) were similar. PCS was found to be more frequent among the male gender (66.5 vs. 60.1% with ACS, p = 0.003). Vertebral artery (VA) dissection was more often the cause of PCS (16.8%) than was carotid artery dissection of ACS (7.9%, p < 0.001). Likewise, small vessel disease (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment [TOAST] = 3, PCS: 14.7%, ACS: 11.8%) and stroke of other determined aetiology (TOAST = 4, PCS: 24.5%, ACS: 16.0%) were more frequent in those with PCS. Furthermore, patent foramen ovale (PFO; PCS: 31.1%, ACS: 25.4%, p = 0.029) was more often detected in patients with PCS. In contrast, large-artery atherosclerosis (TOAST = 1, PCS: 15.4%, ACS: 22.2%) and cardio-embolic stroke (TOAST = 2, PCS: 15.6%, ACS: 18.0%) were less frequent in those with PCS (p < 0.001) as were preceding cerebrovascular events (10.1 vs. 14.1%, p = 0.014), TIA (4.8 vs. 7.7%, p = 0.016) and smoking (53.2 vs. 61.0%, p = 0.001). The presence, extent, and location of WMH and CMB did not differ between the 2 groups. Conclusions: Our data suggested a different pattern of aetiology and risk factors in young patients with PCS compared to those with ACS. These findings especially call for a higher awareness of VA dissection and potentially for more weight of a PFO as a risk factor in young patients with PCS. Clinical trial registration-URL: http://www.clinicaltrials.gov; NCT00414583.
Cervical Artery Dissection in Young Adults in the Stroke in Young Fabry Patients (sifap1) Study
(2015)
Background: Patients with carotid artery dissection (CAD) have been reported to have different vascular risk factor profiles and clinical outcomes to those with vertebral artery dissection (VAD). However, there are limited data from recent, large international studies comparing risk factors and clinical features in patients with cervical artery dissection (CeAD) with other TIA or ischemic stroke (IS) patients of similar age and sex. Methods: We analysed demographic, clinical and risk factor profiles in TIA and IS patients ≤55 years of age with and without CeAD in the large European, multi-centre, Stroke In young FAbry Patients 1 (sifap1) study. Patients were further categorised according to age (younger: 18-44 years; middle-aged: 45-55 years), sex, and site of dissection. Results: Data on the presence of dissection were available in 4,208 TIA and IS patients of whom 439 (10.4%) had CeAD: 196 (50.1%) had CAD, 195 (49.9%) had VAD, and 48 had multiple artery dissections or no information regarding the dissected artery. The prevalence of CAD was higher in women than in men (5.9 vs. 3.8%, p < 0.01), whereas the prevalence of VAD was similar in women and men (4.6 vs. 4.7%, n.s.). Patients with VAD were younger than patients with CAD (median = 41 years (IQR = 35-47 years) versus median = 45 years (IQR = 39-49 years); p < 0.01). At stroke onset, about twice as many patients with either CAD (54.0 vs. 23.1%, p < 0.001) or VAD (63.4 vs. 36.6%, p < 0.001) had headache than patients without CeAD and stroke in the anterior or posterior circulation, respectively. Compared to patients without CeAD, hypertension, concomitant cardiovascular diseases and a patent foramen ovale were significantly less prevalent in both CAD and VAD patients, whereas tobacco smoking, physical inactivity, obesity and a family history of cerebrovascular diseases were found less frequently in CAD patients, but not in VAD patients. A history of migraine was observed at a similar frequency in patients with CAD (31%), VAD (27.8%) and in those without CeAD (25.8%). Conclusions: We identified clinical features and risk factor profiles that are specific to young patients with CeAD, and to subgroups with either CAD or VAD compared to patients without CeAD. Therefore, our data support the concept that certain vascular risk factors differentially affect the risk of CAD and VAD.
Multiple sclerosis (MS) and stroke share a number of mechanisms of neuronal damage. In both cases the balance between neurodestruction and neuroprotection appears modulated by the function of the adaptive immune system. MS is a chronic inflammatory disease of the central nervous system (CNS), leading to permanent disability. It seems certain that an autoimmune response directed against the CNS is central to the pathogenesis of the disease. While these CNS-specific T cells are activated in MS patients, they are inactive and naive in healthy. Therefore it is believed that an activation of autoreactive T cells by cross-reactivity with pathogens occurs outside of the CNS. In consequence T cells express adhesion molecules and proteinases which enable them to cross the blood-brain barrier. In stroke, however, the blood-brain barrier is disturbed in its integrity caused by the decreased blood flow. Cells can freely migrate from the periphery into the brain. CNS autoreactive cells from the periphery can be activated within the CNS and thus contribute to further tissue damage. While the local autoimmune response remains temporary in stroked brains, it is chronically destroyed in MS. The differences between the underlying mechanisms are not understood. This thesis investigated T cell responses in Multiple Sclerosis in response to the therapeutics Mitoxantrone and IFN-b. The induction of a TH1 to TH2 cytokine response appears to be a shared mechanism of action between both therapeutic agents. Primarily the post stroke immune response was investigated. Patients developed a stroke induced immune suppression characterized by monocytic dysfunction and lymphocytopenia explaining the high frequency of post stroke infections. Moreover early post stroke predictors of subsequent infections, like the CD4+ T cell count, were identified. The T cell response of stroke patients appeared primed to proinflammation and unsuppressed after mitogen stimulation. A detailed understanding of post stroke immune alterations may offer new avenues of intervention to improve the clinical fate of stroke victims. In addition, such knowledge could also further our understanding of Multiple Sclerosis, because, while increasing the infection risk, the dampening of the immune system could have an important protective function, if it limits autoimmune brain damage triggered by the massive release of brain antigens during stroke. If these two pathways could be modulated separately it would create the opportunity to develop distinct therapeutic approaches that inhibit autoimmunity and strengthen antibacterial defenses. To further delineate these mechanisms it is crucial to investigate the role of the innate immune system as compared to the adaptive immune system in stroke induced immune suppression.
Einleitung/Hintergrund
DC_TRAIN_APHASIA ist eine multizentrische, randomisiert-kontrollierte Studie, die seit November 2019 unter Federführung der Universitätsmedizin Greifswald durchgeführt wird (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03930121). Die Studie untersucht, ob adjuvante transkranielle Gleichstromstimulation („transcranial direct current stimulation“, tDCS) den Erfolg einer 3‑wöchigen intensiven Sprachtherapie bei chronischer Aphasie steigern kann.
Material und Methode
Bis Ende 2024 sollen bundesweit 130 Patient:innen eingeschlossen werden. Die Entwicklung innovativer Rekrutierungsstrategien stellt seit Beginn der Studie eine Herausforderung dar. Neben gängigen Rekrutierungsmethoden wie der direkten Ansprache von Menschen mit Aphasie in Kliniken, Logopädiepraxen, Rehabilitationseinrichtungen und Selbsthilfegruppen wurden Radiowerbespots, Fernsehbeiträge und Auftritte in sozialen Medien erprobt.
Zwischenergebnisse
Bis zum aktuellen Zeitpunkt konnten 110 Patient:innen in die Studie eingeschlossen werden. Zum größten kurzzeitigen Rücklauf führte die Rekrutierung über einen Fernseh- bzw. Radiobeitrag. Den größten langfristigen Rücklauf ergab die Rekrutierung über Logopädie- und Neurologiepraxen, Selbsthilfegruppen und soziale Medien. Teilnehmer:innen berichteten als „Testimonials“ positiv von der Sprachtherapie und der Anwendung von tDCS, die sich als gut verträglich erwies.
Diskussion
Die multizentrische Studie DC_TRAIN_APHASIA prüft die Wirksamkeit von tDCS als adjuvante Applikation für intensive Sprachtherapie bei chronischer Aphasie. Die vorliegende Übersicht soll künftigen Studien als Leitfaden zur Rekrutierung von Stichproben dienen, die Menschen mit eingeschränkten kommunikativen Fähigkeiten umfassen.
Neuroinflammatory mechanisms and maladaptive neuroplasticity underlie the progression of complex regional pain syndrome (CRPS), which is prototypical of central neuropathic pain conditions. While cortical maladaptive alterations are well described, little is known about the contribution of the brainstem to the pathophysiology. This study investigates the role of pain-modulatory brainstem pathways in CRPS using the nociceptive blink reflex (nBR), which not only provides a direct read-out of brainstem excitability and habituation to painful stimuli but may also be suitable for use as a diagnostic biomarker for CRPS. Thirteen patients with CRPS and thirteen healthy controls (HCs) participated in this prospective case-control study investigating the polysynaptic trigemino-cervical (R2) nBR response. The R2 area and its habituation were assessed following repeated supraorbital electrical stimulation. Between-group comparisons included evaluations of diagnostic characteristics as a potential biomarker for the disease. Patients with CRPS showed a substantial decrease in habituation on the stimulated (Cohen’s d: 1.3; p = 0.012) and the non-stimulated side (Cohen’s d: 1.1; p = 0.04). This is the first study to reveal altered nBR habituation as a pathophysiological mechanism and potential diagnostic biomarker in CRPS. We confirmed previous findings of altered nBR excitability, but the diagnostic accuracy was inferior. Future studies should investigate the nBR as a marker of progression to central mechanisms in CRPS and as a biomarker to predict treatment response or prognosis.
Abstract
Background and purpose:Diagnosing a patient with headache as a migraineur is critical for state-of-the-art migrainemanagement. Screening tools are imperative means to improve the diagnostic yield in the primary care settings andspecialized clinics. This study aims to translate and assess the diagnostic accuracy of a German version of theID Migraine™as a widely used and efficient screening instrument.
Methods:
The Functional Assessment of Chronic Illness Therapy translation methodology was used to translate theoriginal three-itemID Migraine™, including a fourth question for aura, from the English language into the German language.Diagnostic accuracy of the GermanID Migraine™and predictors of false screening results were assessed among patientspresenting to a headache outpatient clinic of a tertiary care center in Germany over a 6-month period.
Results:
The translation procedure yielded a harmonized GermanID Migraine™and its diagnostic accuracy was assessedin 105 patients (80 female, 46.5+17.2 years of age), including 79 patients (75.2%) with migraine. The three-item GermanID Migraine™provides a sensitivity of 99%, specificity of 68%, and positive and negative predictive values of 90% and 95%,respectively, using a cutoff of2. Positive and negative predictive values in a general headache population are estimated tobe 74% and 98%, respectively. The aura question identified 18 out of 20 migraineurs with aura.
Conclusions:
The GermanID Migraine™is an accurate screening tool for migraine even in a challenging population of aspecialized outpatient clinic. Its diagnostic accuracy indicates a potential utility for screening in primary health care.
Hintergrund
Migräne ist eine hochprävalente Erkrankung, die bei betroffenen Patient*innen eine hohe Belastung sowohl durch die Kopfschmerzen an sich als auch durch die Einschränkung ihres Sozial- und Berufslebens hervorruft. Die Therapie besteht aus einer Akuttherapie der Kopfschmerzattacken sowie einer prophylaktischen Therapie zur Reduktion der Kopfschmerzfrequenz und -schwere. In der Prophylaxe stehen mit Antikörpern gegen das Calcitonin-gene-related-peptide (CGRP) und dessen Rezeptor erstmalig für die Migräne entwickelte gezielte prophylaktische Therapien zur Verfügung. Es stellt sich jedoch hierbei die Frage, ob CGRP-Antikörper lediglich symptomatisch in der Peripherie des trigemino-vaskulären-Systems wirken oder auch im zentralen Nervensystem die zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen beeinflussen, was einer krankheitsmodifizierenden Wirkung entspräche. Ziel unserer Studie war es, die Nullhypothese einer rein symptomatischen Wirkung gegen die Alternativhypothese einer Krankheitsmodifikation und somit zentralnervösen Wirkung, zu prüfen, indem bei Patient*innen mit episodischer Migräne der nozizeptive Blinkreflex vor und nach der Behandlung mit CGRP-Antikörpern untersucht wurde.
Methoden
22 Patient*innen mit episodischer Migräne (21 Frauen, 46,2 ± 13,8 Jahre alt) und 22 alters- und geschlechts-gematchte Kontrollen wurden im Rahmen dieser prospektiven Beobachtungsstudie eingeschlossen. Sie erhielten einen umfassenden Fragebogen zur Erhebung demografischer Charakteristika sowie der Kopfschmerzanamnese. Es erfolgte eine Messung des Blinkreflexes (10 Durchgänge à 6 Stimuli) vor (V0) und 3 Monate (V3) nach der Behandlung mit CGRP-Antikörpern (Kontrollen wurden einmalig gemessen). Im Rahmen der Messung wurden wiederholt schmerzhafte Stimuli supraorbital appliziert, die direkte Rückschlüsse auf die zentralnervöse Erregbarkeit des Hirnstamms als pathophysiologisch zentralen Mechanismus im Rahmen der Migräneentstehung zulassen. Die Area-under-the-curve (AUC) der R2-Komponente der Muskelsummenaktionspotentiale des Blinkreflexes sowie das Habituationsverhalten (Regressionskoeffizient über mehrere Blöcke) der stimulierten sowie nicht-stimulierten Seite wurden über 10 Blöcke hinweg evaluiert (primärer Endpunkt). Es wurde jeweils zuerst ein Test auf globale Veränderungen durchgeführt, der dann durch post-hoc-Analysen weiter spezifiziert wurde.
Ergebnisse
Alle Patient*innen zeigten eine signifikante Reduktion der Kopfschmerztage/Monat (V0: 12,4±3,3, V3: 6,6 ± 4,9) nach Beginn der Behandlung mit einem CGRP-/Rezeptorantikörper. Auf der stimulierten Seite reduzierte sich die AUC signifikant in den Blöcken eins, zwei sowie acht (Fglobal=5,86, p<0,001; block 1: R2a_s: -28%, p<0,001). Auf der nicht-stimulierten Seite zeigten sich Block eins, zwei, drei, acht sowie zehn als signifikant reduziert (Fglobal=8,22, p<0,001, block 1: R2a_ns: -22%, p=0,003). Die Veränderung der Habituation erwies sich in den Blöcken sechs, sieben, acht und zehn auf der nicht-stimulierten Seite als signifikant (Fglobal=3,07, p<0,001; block 6: R2h_ns: r=-1,36, p=0,007). Weder die AUC noch die Habituation des ersten Messtermins (V0) korrelierte mit dem späteren klinischen Ansprechen, sodass kein Prädiktor für das Therapieansprechen detektiert werden konnte (binär logistische Regression; alle Prädiktoren p>0,05).
Diskussion & Zusammenfassung
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die dreimonatige Therapie mit CGRP-Antikörpern die Erregbarkeit des Hirnstamms als Antwort auf wiederholte schmerzhafte Stimuli bei Patient*innen mit Migräne normalisiert und liefert somit Hinweise für ein krankheitsmodifizierendes Potenzial. Veränderungen der Habituation korrelierten signifikant mit der Verringerung der Kopfschmerz-Frequenz, weitere Studien sind jedoch nötig, um zu eruieren, ob Parameter als Prädiktor geeignet sind um eine Voraussage über das Therapieansprechen und das Risiko einer Verschlechterung nach Beendigung der Therapie zu ermöglichen.
Introduction
With the worldwide increase of life expectancy leading to a higher proportion of older adults experiencing age-associated deterioration of cognitive abilities, the development of effective and widely accessible prevention and therapeutic measures has become a priority and challenge for modern medicine. Combined interventions of cognitive training and transcranial direct current stimulation (tDCS) have shown promising results for counteracting age-associated cognitive decline. However, access to clinical centres for repeated sessions is challenging, particularly in rural areas and for older adults with reduced mobility, and lack of clinical personnel and hospital space prevents extended interventions in larger cohorts. A home-based and remotely supervised application of tDCS would make the treatment more accessible for participants and relieve clinical resources. So far, studies assessing feasibility of combined interventions with a focus on cognition in a home-based setting are rare. With this study, we aim to provide evidence for the feasibility and the effects of a multisession home-based cognitive training in combination with tDCS on cognitive functions of healthy older adults.
Methods and analysis
The TrainStim-Home trial is a monocentric, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Thirty healthy participants, aged 60–80 years, will receive 2 weeks of combined cognitive training and anodal tDCS over left dorsolateral prefrontal cortex (target intervention), compared with cognitive training plus sham stimulation. The cognitive training will comprise a letter updating task, and the participants will be stimulated for 20 min with 1.5 mA. The intervention sessions will take place at the participants’ home, and primary outcome will be the feasibility, operationalised by two-thirds successfully completed sessions per participant. Additionally, performance in the training task and an untrained task will be analysed.
Ethics and dissemination
Ethical approval was granted by the ethics committee of the University Medicine Greifswald. Results will be available through publications in peer-reviewed journals and presentations at national and international conferences.Trial registration numberNCT04817124.
Neural mechanisms of behavioral improvement induced by repeated transcranial direct current stimulation (tDCS) combined with cognitive training are yet unclear. Previously, we reported behavioral effects of a 3-day visuospatial memory training with concurrent anodal tDCS over the right temporoparietal cortex in older adults. To investigate intervention-induced neural alterations we here used functional magnetic resonance imaging (fMRI) and diffusion tensor imaging (DTI) datasets available from 35 participants of this previous study, acquired before and after the intervention. To delineate changes in whole-brain functional network architecture, we employed eigenvector centrality mapping. Gray matter alterations were analyzed using DTI-derived mean diffusivity (MD). Network centrality in the bilateral posterior temporooccipital cortex was reduced after anodal compared to sham stimulation. This focal effect is indicative of decreased functional connectivity of the brain region underneath the anodal electrode and its left-hemispheric homolog with other “relevant” (i.e., highly connected) brain regions, thereby providing evidence for reorganizational processes within the brain's network architecture. Examining local MD changes in these clusters, an interaction between stimulation condition and training success indicated a decrease of MD in the right (stimulated) temporooccipital cluster in individuals who showed superior behavioral training benefits. Using a data-driven whole-brain network approach, we provide evidence for targeted neuromodulatory effects of a combined tDCS-and-training intervention. We show for the first time that gray matter alterations of microstructure (assessed by DTI-derived MD) may be involved in tDCS-enhanced cognitive training. Increased knowledge on how combined interventions modulate neural networks in older adults, will help the development of specific therapeutic interventions against age-associated cognitive decline.
Introduction
A substantial number of patients diagnosed with COVID-19 experience long-term persistent symptoms. First evidence suggests that long-term symptoms develop largely independently of disease severity and include, among others, cognitive impairment. For these symptoms, there are currently no validated therapeutic approaches available. Cognitive training interventions are a promising approach to counteract cognitive impairment. Combining training with concurrent transcranial direct current stimulation (tDCS) may further increase and sustain behavioural training effects. Here, we aim to examine the effects of cognitive training alone or in combination with tDCS on cognitive performance, quality of life and mental health in patients with post-COVID-19 subjective or objective cognitive impairments.
Methods and analysis
This study protocol describes a prospective randomised open endpoint-blinded trial. Patients with post-COVID-19 cognitive impairment will either participate in a 3-week cognitive training or in a defined muscle relaxation training (open-label interventions). Irrespective of their primary intervention, half of the cognitive training group will additionally receive anodal tDCS, all other patients will receive sham tDCS (double-blinded, secondary intervention). The primary outcome will be improvement of working memory performance, operationalised by an n-back task, at the postintervention assessment. Secondary outcomes will include performance on trained and untrained tasks and measures of health-related quality of life at postassessment and follow-up assessments (1 month after the end of the trainings).
Ethics and dissemination
Ethical approval was granted by the Ethics Committee of the University Medicine Greifswald (number: BB 066/21). Results will be available through publications in peer-reviewed journals and presentations at national and international conferences.
Trial registration number NCT04944147.
Epileptische Anfälle zählen weltweit zu den häufigsten neurologischen Symptomen. Obwohl bereits sehr viele Daten belegen, dass andere neurologische, akut die Hirnfunktion beein-trächtigende Erkrankungen, wie der Schlaganfall, zu einer systemisch peripheren Immunal-teration führen, existieren bisher wenige humane Daten über den Einfluss epileptischer An-fälle auf das erworbene und angeborene Immunsystem. Ziel der vorliegenden Arbeit war es herauszufinden, ob ein epileptischer Anfall ebenfalls zu Veränderungen der erworbenen und angeborenen Immunantwort führt.
Im Rahmen dieser explorativ prospektiven Kohortenstudie wurden Immunparameter im EDTA-Blut von 31 Patient*innen an Tag 0 und 1 nach einem gesicherten epileptischen An-fall (fokale Anfälle oder generalisiert tonisch-klonische Anfälle) analysiert. Als Kontroll-gruppe (n = 18) dienten mehrheitlich Patient*innen mit Kopfschmerzen ohne entzündliche Genese sowie Patient*innen vor einer Katarakt Operation. Die Analyse von Quantitäts-, Charakterisierungs- und Aktivierungszustand der Lymphozyten, Monozyten und Granulozy-ten erfolgte mittels fluoreszenzmarkierter Antikörper (verwendete Marker: CD3, CD4, CD8, HLA-DR, CD32, CD14, CD16 und CD62-L). Zusätzlich wurden die Werte mit bereits publizierten Daten von Patient*innen nach einem Mediainfarkt, die nach demselben Protokoll untersucht wurden, verglichen. Die Auswertung der Facs-Rohdaten erfolgte mittels der Flow-Jo10-Software. Als statistische Tests dienten der Kruskal-Wallis-Test sowie der Dunns-Test als Post-Hoc-Test. (GraphPad Prism 6.0).
Parallel zum Schlaganfall traten nach einem epileptischen Anfall eine Reduktion der Lym-phozytenzahl, eine Monozytose, eine reduzierte monozytäre HLA-DR-Expressionsdichte sowie eine erhöhte Expressionsdichte des Rezeptors CD32 auf. Unterschiede in der Immun-antwort nach Schlaganfall und epileptischem Anfall bestanden in der zeitlichen Dauer der Veränderungen sowie der Zusammensetzung der Monozyten-Subpopulationen.
Diese Studie liefert Daten zu strukturellen und molekularen Veränderungen der unmittelba-ren Immunantwort nach einem epileptischen Anfall. Die erworbene und angeborene postik-tale Immunreaktion ist abhängig von der Art der Anfälle. Sie scheint aber unabhängig davon zu sein, ob ein erstmaliger Anfall oder eine bereits diagnostizierte Epilepsie vorliegt. Lym-phozyten, Monozyten und Granulozyten sind essentielle Elemente der humanen Immunab-wehr. Gezeigte Immunalterationen durch epileptische Anfälle könnten bei Patient*innen zu einer passager reduzierten Abwehrlage führen. Ausgehend von diesen grundlegenden Er-kenntnissen können in Folgestudien umfassendere Zellfunktionsanalysen durchgeführt wer-den, um die tatsächliche klinische Relevanz und Folgen dieser beobachteten Immunalterati-onen zu prüfen.
Clinically Relevant Depressive Symptoms in Young Stroke Patients - Results of the sifap1 Study
(2015)
Background: Although post-stroke depression is widely recognized, less is known about depressive symptoms in the acute stage of stroke and especially in young stroke patients. We thus investigated depressive symptoms and their determinants in such a cohort. Methods: The Stroke in Young Fabry Patients study (sifap1) prospectively recruited a large multinational European cohort (n = 5,023) of patients with a cerebrovascular event aged 18-55. For assessing clinically relevant depressive symptoms (CRDS, defined by a BDI-score ≥18) the self-reporting Beck Depression Inventory (BDI) was obtained on inclusion in the study. Associations with baseline parameters, stroke severity (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS), and brain MRI findings were analyzed. Results: From the 2007 patients with BDI documentation, 202 (10.1%) had CRDS. CRDS were observed more frequently in women (12.6 vs. 8.2% in men, p < 0.001). Patients with CRDS more often had arterial hypertension, diabetes mellitus, and hyperlipidemia than patients without CRDS (hypertension: 58.0 vs. 47.1%, p = 0.017; diabetes mellitus: 17.9 vs. 8.9%, p < 0.001; hyperlipidemia: 40.5 vs. 32.3%, p = 0.012). In the subgroup of patients with ischemic stroke or TIA (n = 1,832) no significant associations between CRDS and cerebral MRI findings such as the presence of acute infarcts (68.1 vs. 65.8%, p = 0.666), old infarctions (63.4 vs. 62.1%, p = 0.725) or white matter hyper-intensities (51.6 vs. 53.7%, p = 0.520) were found. Conclusion: Depressive symptoms were present in 10.1% of young stroke patients in the acute phase, and were related to risk factors but not to imaging findings.
Objective: This study was conducted to elucidate prevalence, clinical features, outcomes, and best treatment in patients with late-onset seizures due to autoimmune encephalitis (AE).
Methods: This is a single-institution prospective cohort study (2012–2019) conducted at the Epilepsy Center at the University of Greifswald, Germany. A total of 225 patients aged ≥50 years with epileptic seizures were enrolled and underwent an MRI/CT scan, profiling of neural antibodies (AB) in serum and cerebrospinal fluid (CSF), and neuropsychological testing. On the basis of their work-up, patients were categorized into the following three cohorts: definite, suspected, or no AE. Patients with definite and suspected AE were subsequently treated with immunosuppressive therapy (IT) and/or anti-seizure drug (ASD) therapy and were followed up (FU) regarding clinical and seizure outcome.
Results: Of the 225 patients, 17 (8%) fulfilled the criteria for definite or suspected AE according to their AB profile and MRI results. Compared with patients with no evidence of AE, those with AE were younger (p = 0.028), had mesial temporal neuropsychological deficits (p = 0.001), frequently had an active or known malignancy (p = 0.006) and/or a pleocytosis (p = 0.0002), and/or had oligoclonal bands in CSF (p = 0.001). All patients with follow-up became seizure-free with at least one ASD. The Modified Rankin scale (mRS) at hospital admission was low for patients with AE (71% with mRS ≤2) and further decreased to 60% with mRS ≤2 at last FU.
Significance: AE is an important etiology in late-onset seizures, and seizures may be the first symptom of AE. Outcome in non-paraneoplastic AE was favorable with ASD and IT. AB testing in CSF and sera, cerebral MRI, CSF analysis, and neuropsychological testing for mesial temporal deficits should be part of the diagnostic protocol for AE following late-onset seizures.
Free light chains kappa (FLCκ) in cerebrospinal fluid (CSF) are a part of the intrathecal immune response. This observational study was conducted to investigate the effects of different disease-modifying therapies (DMT) on the humoral intrathecal immune response in the CSF of patients with multiple sclerosis (MS). FLCκ were analyzed in CSF and serum samples from MS patients taking DMT (n = 60) and those in a control cohort of treatment-naïve MS patients (n = 90). DMT was classified as moderately effective (including INFß-1a, INFß-1b, glatiramer acetate, dimethyl fumarate, teriflunomide, triamcinolone); highly effective (including fingolimod, daclizumab) and very highly effective (alemtuzumab, natalizumab, rituximab/ocrelizumab, mitoxantrone). FLCκ were measured using a nephelometric FLCκ kit. Intrathecal FLCκ and IgG concentrations were assessed in relation to the hyperbolic reference range in quotient diagrams. Intrathecal FLCκ concentrations and IgG concentrations were significantly lower in samples from the cohort of MS patients taking very highly effective DMT than in samples from the cohort of MS patients taking highly effective DMT and in the treatment-naïve cohort (FLCκ: p = 0.004, p < 0.0001 respectively/IgG: p = 0.013; p = 0.021). The reduction in FLCκ could contribute to an anti-inflammatory effect in the CNS through this mechanism. There was no difference in the appearance of CSF-specific oligoclonal bands (p = 0.830). Longitudinal analyses are required to confirm these results.
Aging is a risk factor for stroke. Animal models of stroke have been widely used to study the pathophysiology of ischemic stroke, which in turn helped to develop numerous therapeutic strategies. Despite the considerable success of therapeutic strategies in animal models of ischemic stroke, almost all of them have been proved to be unsuccessful in the clinical trials. One of explanation is that data obtained from young animals may not fully resemble the effects of ischemic stroke in aged animals or elder patients, causing the discrepancy between animal experiments and clinical trials. To investigate these differences with regard to age, pathway specific gene arrays were used to identify and isolate differentially expressed genes in periinfarct following focal cerebral ischemia. The results from this study showed a persistent up-regulation of pro-apoptotic and inflammatory-related genes up to 14 days post stroke, a 50% reduction in the number of transcriptionally active stem cell-related genes and a decreased expression of genes with anti-oxidative capacity in aged rats. Also, it was observed that at day 3 post-stroke, the contralateral, healthy hemisphere of young rats is much more active at transcriptional level than that of the aged rats, especially at the level of stem cell- and hypoxia signaling associated genes. Next, protein levels between young and aged post-stroke rats in periinfarct were compared using proteomic tools. Among others, AnxA3 was identified as differentially regulated protein, but the expression of AnxA3 has no significant changes in periinfarct between these two age groups at day 3 and 14. Different from periinfarct, a strong upregulation of AnxA3 at day 3 in young rats plus a strengthened increase of AnxA3 at day 14 in aged rats using immunohistochemical quantification indicated a delayed microglial accumulation in infarct core of aged rats, suggesting that quick activation of microglia in infarct core of young rats might be beneficial for recovery. Colocalization with established microglial marker demonstrated that AnxA3 as a novel microglial marker is implicated in the microglial responses to the focal cerebral ischemia. In addition, it was found that AnxA3 positive microglial cells incorporated more proliferating cell marker BrdU. Third, the expression, localization and function of several transport proteins were investigated in young rats following focal ischemic stroke. P-gp staining was detected in endothelial cells of desintegrated capillaries and by day 14 in newly generated blood vessels. There was no significant difference, however, in the Mdr1a mRNA amount in the periinfarct region compared to the contralateral site. For Bcrp, a significant mRNA up-regulation was observed from day 3 to 14. This up-regulation was followed by the protein as confirmed by quantitative immunohistochemistry. Oatp2, located in the vascular endothelium, was also up-regulated at day 14. For Mrp5, an up-regulation was observed in neurons in the periinfarct region (day 14). In conclusion, reduced transcriptional activity in the healthy, contralateral sensorimotor cortex in conjunction with an early up-regulation of proapoptotic genes and a decreased expression of genes with anti-oxidative capacity in the ipsilateral sensorimotor cortex of aged rats, plus the delayed up-regulation of AnxA3 positive microglial cells in infarct core may contribute to diminished recovery in post-stroke old rats. In addition, it was demonstrated in this study that after stroke the transport proteins were up-regulated with a maximum at day 14, a time point that coincides with behavioral recuperation. The study further suggests Bcrp as a pronounced marker for the regenerative process and a possible functional role of Mrp5 in surviving neurons. This study provided several evidences for the different responses of young and aged rats using a focal ischemic stroke model. Understanding the effect of age is crucial for the development of relevant therapeutic drugs.
Changes in Interhemispheric Motor Connectivity Across the Lifespan: A Combined TMS and DTI Study
(2019)
Age-related decline in interhemispheric connectivity between motor areas has been reported with both transcranial magnetic stimulation (TMS) and diffusion tensor imaging (DTI) measurements. However, not all studies were able to confirm these findings, and previous studies did not apply structural (DTI) and functional (TMS) measurements within each individual appropriately. Here, we investigated age dependency of the ipsilateral silent period (ISP) and integrity of fibers in the corpus callosum as operationalized by fractional anisotrophy (FA), using TMS and DTI, respectively, in 20 participants between 19 and 72 years of age. We found age-dependent increase for ISP, and decrease of FA, both indicating a decrease in interhemispheric inhibition, with a negative association between FA and ISP for the dominant hemisphere (r = −0.39, p = 0.043). Our findings suggest that aging leads to decline of interhemispheric motor connectivity, as evidenced in both structural and functional parameters, which should be taken into account when interpreting disease- or medication-related changes.
The cortical silent period (CSP), assessed with transcranial magnetic stimulation (TMS), provides insights into motor cortex excitability. Alterations in the CSP have been observed in multiple sclerosis (MS), although a comparison of the sometimes contradictory results is difficult due to methodological differences. The aim of this study is to provide a more profound neurophysiological understanding of fatigue’s pathophysiology and its relationship to the CSP. Twenty-three patients with MS, along with a matched control group, underwent comprehensive CSP measurements at four intensities (125, 150, 175, and 200% resting motor threshold), while their fatigue levels were assessed using the Fatigue Scale for Motor and Cognitive Functions (FSMC) and its motor and cognitive subscore. MS patients exhibited a significantly increased CSP duration compared to controls (p = 0.02), but CSP duration was not associated with the total FSMC, or the motor or cognitive subscore. Our data suggest a systematic difference in MS patients compared to healthy controls in the CSP but no association with fatigue when measured with the FSMC. Based on these results, and considering the heterogeneous literature in the field, our study highlights the need for a more standardized approach to neurophysiological data collection and validation. This standardization is crucial for exploring the link between TMS and clinical impairments in diseases like MS.
Background: Intensive speech-language therapy (SLT) can promote recovery from chronic post-stroke aphasia, a major consequence of stroke. However, effect sizes of intensive SLT are moderate, potentially reflecting a physiological limit of training-induced progress. Transcranial direct current stimulation (tDCS) is an easy-to-use, well-tolerated and low-cost approach that may enhance effectiveness of intensive SLT. In a recent phase-II randomized controlled trial, 26 individuals with chronic post-stroke aphasia received intensive SLT combined with anodal-tDCS of the left primary motor cortex (M1), resulting in improved naming and proxy-rated communication ability, with medium-to-large effect sizes.
Aims: The proposed protocol seeks to establish the incremental benefit from anodal-tDCS of M1 in a phase-III randomized controlled trial with adequate power, ecologically valid outcomes, and evidence-based SLT.
Methods: The planned study is a prospective randomized placebo-controlled (using sham-tDCS), parallel-group, double-blind, multi-center, phase-III superiority trial. A sample of 130 individuals with aphasia at least 6 months post-stroke will be recruited in more than 18 in- and outpatient rehabilitation centers.
Outcomes: The primary outcome focuses on communication ability in chronic post-stroke aphasia, as revealed by changes on the Amsterdam-Nijmegen Everyday Language Test (A-scale; primary endpoint: 6-month follow-up; secondary endpoints: immediately after treatment, and 12-month follow-up). Secondary outcomes include measures assessing linguistic-executive skills, attention, memory, emotional well-being, quality of life, health economic costs, and adverse events (endpoints: 6-month follow-up, immediately after treatment, and 12-month follow-up).
Discussion: Positive results will increase the quality of life for persons with aphasia and their families while reducing societal costs. After trial completion, a workshop with relevant stakeholders will ensure transfer into best-practice guidelines and successful integration within clinical routine.
Clinical Trial Registration: www.ClinicalTrials.gov, identifier: NCT03930121.
IFN-β1b hat eine Vielzahl von Effekten auf das Immunsystem, die wir noch nicht ganz verstehen und deren Auswirkung auf die Behandlung von MS wir nicht transferieren können. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass der Einfluss des IFN-β1b auf die Zytokinsekretion abhängig vom Krankheits- und Zelltyp ist. Dazu wurde ein in-vitro System entwickelt, in dem die Effekte von IFN-β1b auf die Proliferation und die Zytokinsekretion proinflammatorischer Zytokine (IFN-gamma, TNF-alpha, IL-17) und antiinflammatorischer Zytokine (IL-4, IL-5 und IL-10) von mononukleären Zellen (PBMC) und T-Lymphozyten (CD4+ und CD8+ T-Zellen) von Gesunden und Patienten mit schubförmiger (RRMS) und primär progredienter Multiplen Sklerose (PPMS)untersucht werden. In den Ergebnissen zeigte sich eine deutlich größere IFN-β1b- Prävalenz in der RRMS-Gruppe, welches konform zu den bisherigen klinischen Beobachtungen in der MS-Therapie ist und einen möglichen Erklärungsansatz bietet, warum IFN-β1b in der RRMS-Behandlung etabliert ist, nicht jedoch in der PPMS. Zusammen mit den Beobachtungen der Mitoxantronstudie unterstützen diese Ergebnisse die Hypothese, dass der Schlüssel für die Therapie in der Multiplen Sklerose auf der immunmodulatorischen Ebene zu finden ist. Um auch Fortschritte in der Entwicklung wirksamer Langzeittherapien für PPMS-Patienten zu machen, ist es wichtig, die Pathogenese der PPMS besser zu verstehen. Erst das genaue Verständnis der pathologischen Mechanismen kann es ermöglichen, neue Angriffspunkte für Medikamente zu entdecken. Die Schwierigkeit für die neuroimmunologische Forschung besteht zusätzlich darin, dass die Veränderungen bei der PPMS, im Gegensatz zur RRMS, nicht sprunghaft, sondern schleichend verlaufen und damit klinische Effekte schwerer zu beurteilen sind.
The Role of Vascular Risk Factors in Post-Stroke Delirium: A Systematic Review and Meta-Analysis
(2022)
Vascular risk factors may predispose to post-stroke delirium (PSD). A systematic review and meta-analysis were performed by searching PubMed, Web of Science, and Scopus. The primary outcome was the prevalence of vascular risk factors in PSD vs. non-PSD patients. Odds ratios (ORs) with 95% confidence intervals (CIs) and mean differences (MDs) with 95% CIs were calculated for categorical and continuous variables, respectively. Fixed effects or random effects models were used in case of low- or high-statistical heterogeneity, respectively. We found an increased prevalence of atrial fibrillation (OR = 1.74, p = 0.0004), prior stroke (OR = 1.48, p < 0.00001), coronary artery disease (OR = 1.48, p < 0.00001), heart failure (OR = 2.01, p < 0.0001), and peripheral vascular disease (OR = 2.03, p < 0.00001) in patients with vs. without PSD. PSD patients were older (MD = 5.27 y, p < 0.00001) compared with their non-PSD counterparts. Advanced age, atrial fibrillation, prior stroke, coronary artery disease, heart failure, and peripheral vascular disease appeared to be significantly associated with PSD.
Kognitive Leistungsentwicklung nach epilepsiechirurgischen Eingriffen im Epilepsiezentrum Greifswald
(2003)
Im Rahmen der prächirurgischen Epilepsiediagnostik des Zentrums für prächirurgische Epilepsiediagnostik und Epilepsiechirurgie am Klinikum der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald rekrutierten wir 20 rechtshändige, an einer pharmakoresistenten Epilpesie leidende Patienten mit linkshirnig nachgewiesener Sprachrepräsentation. Von den 10 männlichen und 10 weiblichen Patienten im Alter zwischen 16 und 55 Jahren wiesen 11 einen linkstemporalen und 9 einen rechtstemporalen epileptogenen Fokus auf. Nach dem Aufbau einer epilepsiechirurgischen Datenbank werteten wir die präoperativ und 3- und 12- Monate postoperativ erhobenen Befunde der neuropsychologischen Diagnostik in den Bereichen allgemeine Intelligenz, Tempo/Konzentration/Umstellfähigkeit und Gedächtnis aus. Dabei bezogen wir Einflussfaktoren wie die Ätiologie des Epilepsiesyndroms, Fokuslateralisation und -lokalisation, Geschlecht, Alter, Erkrankungsdauer, Operationsmodus sowie den psychosozialen Belastungsgrad in unsere Untersuchung ein.
Die Studie zielte darauf ab, mittels einer inhibitorischen TMS (cTBS-600) rechtshemisphärischer, temporoparietaler und frontaler Hirnareale (TPJ und pMFG) Einfluss auf die visuell-räumliche Wahrnehmungsleistung junger, gesunder Probanden zu nehmen und die Reversibilität potentieller Effekte durch eine konsekutive cTBS der homologen linkshemisphärischen Areale zu untersuchen. Auf Base-Line-Niveau zeigte sich bei den gesunden Probanden ein systematischer Links-Bias, sowohl für perceptiv/visuo-räumliche, als auch für explorativ/visuo-motorische Aufgaben. Das Ausmaß dieses Links-Bias reduzierte sich nach cTBS der rechten TPJ und weniger systematisch auch nach cTBS des rechten pMFGs. Eine konsekutive cTBS der linken TPJ führte zu einer Rückkehr auf das Base-Line-Niveau für perceptiv/visuo-räumliche Aufgaben. Die Ergebnisse sprechen für eine spezifische Beteiligung der rechten TPJ (und weniger konsistent auch des rechten pMFGs) an visuellen Raumwahrnehmungsleistungen. Weiterhin deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine inhibitorische Magnetstimulation der linken TPJ das Potential besitzt, einen Rechts-Bias infolge einer dysfunktionalen rechten TPJ aufzuheben. Diese Erkenntnis könnte für den therapeutischen Einsatz einer inhibitorischen cTBS der linken TPJ bei Patienten mit rechtshemisphärischem Schlaganfall und resultierender Neglectsymptomatik von Bedeutung sein.
Die hier berichteten Ergebnisse wurden in einem Peer-Review Journal publiziert (Platz et al., 2016).
Subjective cognitive decline (SCD) is considered an early risk stage for dementia due to Alzheimer's disease (AD) and the development of pathological brain changes, such as the aggregation of amyloid-beta (amyloid-β) plaques. This study evaluates the association between specific features of SCD and cerebral amyloid-β load measured by positron emission tomography (PET) with 18F-florbetaben in 40 cognitively normal older individuals. Global amyloid-β, as well as regional amyloid-β load for the frontal, temporal, parietal, and cingulate cortex, was quantified. Specific features of SCD, such as subjective cognitive complaints and worry, were assessed using the 39-item Everyday Cognition Scales and the 16-item Penn State Worry Questionnaire. Spearman's rank partial correlation analyses, adjusted for age and apolipoprotein E ε4 status, were conducted to test the associations between specific features of SCD and cerebral amyloid-β load. The severity of subjective cognitive complaints in everyday memory and organization was positively correlated with amyloid-β load in the frontal cortex. In addition, the severity of subjective cognitive complaints in everyday planning was positively correlated with amyloid-β load in the parietal cortex. Higher levels of worry were associated with higher amyloid-β load in the frontal cortex. After correction of the PET data for partial volume effects, these associations were reduced to trend level. In conclusion, the severity of subjective cognitive complaints and the level of trait worry were positively associated with cortical amyloid-β burden, particularly in the frontal and parietal cortex. Further studies are required to elucidate the direction of these associations in order to develop strategies to prevent amyloid deposition and cognitive decline.
Importance: Developing interventions against age-related memory decline and for older adults experiencing neurodegenerative disease is one of the greatest challenges of our generation. Spermidine supplementation has shown beneficial effects on brain and cognitive health in animal models, and there has been preliminary evidence of memory improvement in individuals with subjective cognitive decline.
Objective: To determine the effect of longer-term spermidine supplementation on memory performance and biomarkers in this at-risk group.
Design, Setting, and Participants: This 12-month randomized, double-masked, placebo-controlled phase 2b trial (the SmartAge trial) was conducted between January 2017 and May 2020. The study was a monocenter trial carried out at an academic clinical research center in Germany. Eligible individuals were aged 60 to 90 years with subjective cognitive decline who were recruited from health care facilities as well as through advertisements in the general population. Data analysis was conducted between January and March 2021.
Interventions: One hundred participants were randomly assigned (1:1 ratio) to 12 months of dietary supplementation with either a spermidine-rich dietary supplement extracted from wheat germ (0.9 mg spermidine/d) or placebo (microcrystalline cellulose). Eighty-nine participants (89%) successfully completed the trial intervention.
Main Outcomes and Measures: Primary outcome was change in memory performance from baseline to 12-month postintervention assessment (intention-to-treat analysis), operationalized by mnemonic discrimination performance assessed by the Mnemonic Similarity Task. Secondary outcomes included additional neuropsychological, behavioral, and physiological parameters. Safety was assessed in all participants and exploratory per-protocol, as well as subgroup, analyses were performed.
Results: A total of 100 participants (51 in the spermidine group and 49 in the placebo group) were included in the analysis (mean [SD] age, 69 [5] years; 49 female participants [49%]). Over 12 months, no significant changes were observed in mnemonic discrimination performance (between-group difference, −0.03; 95% CI, −0.11 to 0.05; P = .47) and secondary outcomes. Exploratory analyses indicated possible beneficial effects of the intervention on inflammation and verbal memory. Adverse events were balanced between groups.
Conclusions and Relevance: In this randomized clinical trial, longer-term spermidine supplementation in participants with subjective cognitive decline did not modify memory and biomarkers compared with placebo. Exploratory analyses indicated possible beneficial effects on verbal memory and inflammation that need to be validated in future studies at higher dosage.
Nach Schlaganfall werden infolge einer einsetzenden Immunsuppression häufig Sekundärinfektionen beobachtet. Diese beeinflussen das Outcome und die Mortalität der Patienten bedeutend. In der vorliegenden Arbeit wurden als Mechanismen der angeborenen Immunantwort die Migration, Phagozytose und NETose neutrophiler Granulozyten und Monozyten untersucht, um mögliche Einschränkungen infolge der Immunsuppression zu erkennen. Dafür wurden Leukozyten von Schlaganfallpatienten mit denen gesunder Probanden verglichen. Während Migration und Phagozytose nach Schlaganfall unbeeinträchtigt waren, zeigten sich für die mittlere NET-Fläche am Tag 1 nach Schlaganfall deutlich reduzierte Werte nach Stimulation mit fMLP und PMA im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Dieser Effekt verlor sich in der ersten Woche nach Schlaganfall. In der reduzierten NET-Fläche kann eine mögliche Ursache für das Auftreten von Sekundärinfektionen gesehen werden.
Es gibt Hinweise darauf, dass das Kleinhirn an affektiven und kognitiven Verarbeitungsprozessen und an Arbeitsgedächtnisleistungen beteiligt ist. In dieser Arbeit wurden 8 Patienten mit Kleinhirninsulten (Durchschnittsalter 61,25 Jahre), die in der neurologischen Klinik der Universitätsmedizin Greifswald behandelt wurden und 7 Patienten mit peripher neurologischen Erkrankungen (Durchschnittsalter 56,71 Jahre), bei denen eine Kleinhirnläsion ausgeschlossen worden war, untersucht. Zur Beurteilung veränderter neuronaler Aktivitäten wurde eine 129-Kanal-Elektroenzephalographie-Studie (EEG) verwendet und mithilfe der Interpretation ereigniskorrelierter Potentiale (EKP) verschiedene affektive und kognitive Verarbeitungsprozesse analysiert. In der Teilstudie 1 wurde die frühe Verarbeitung visuell-affektiver Stimuli, in der Teilstudie 2 affektive und kognitive Verarbeitungsprozesse während der Präsentation visueller Stimuli, in der Teilstudie 3 affektive und kognitive Verarbeitungsprozesse während der Präsentation visueller und akustischer Stimuli und in der Teilstudie 4 die späte Verarbeitung visuell-affektiver Stimuli untersucht. Zur Untersuchung der affektiven Verarbeitungsprozesse wurden Bilder verschiedenen emotionalen Inhaltes (angenehm, neutral, unangenehm) und Erregungsstufe (schwach bis stark erregend) aus dem Katalog des International Affective Picture System (IAPS) verwendet. Es wurden Bilder in schneller 333ms (Teilstudien 1 bis 3) oder in langsamer Abfolge von 1000ms (Teilstudie 4) präsentiert. Zur Untersuchung kognitiver Verarbeitungsprozesse wurden die IAPS-Bilder bearbeitet. Für die Teilstudie 2 wurden sie mit Linien (horizontal/vertikal) überlagert und für die Teilstudie 3 mit Tönen (hoch/tief) synchronisiert. Linien und Töne unterschieden sich in ihrer Wahrscheinlichkeit des Auftretens, wobei die seltenen Reize als Zielreize dienten, welche von den Probanden mitgezählt werden mussten. Es wurden durch dieses Studiendesign folgende ereigniskorrelierte Potentiale gemessen: Die EPN, die visuelle P200 und P300, die akustische P300 und das LPP. Bezüglich der frühen und späten Verarbeitung visuell-affektiver Stimuli konnten folgende Daten erhoben werden. In der Teilstudie 1 lösten in der Läsionsgruppe nur stark erregend angenehme vs. neutrale Bilder eine EPN aus. Ein signifikanter Gruppeneffekt bestand jedoch nicht. In der Teilstudie 2 war weder für schwach noch für starke erregend affektive vs. neutrale Bilder eine EPN in der Läsions- und Kontrollgruppe nachweisbar. In der Teilstudie 3 konnte zwar nur in der Kontrollgruppe für stark erregend angenehme vs. neutrale Bilder eine EPN nachgewiesen werden, die Gruppen unterschieden sich jedoch nicht signifikant voneinander. In der Teilstudie 4 lösten weder schwach noch stark erregend affektive Bilder ein LPP in der Läsionsgruppe aus. Ein signifikanter Gruppeneffekt bestand nicht, trotz nachweisbaren LPPs in der Kontrollgruppe für schwach erregend angenehme und stark erregend affektive vs. neutrale Bilder. Bezogen auf kognitive Verarbeitungsprozesse konnte in beiden Gruppen in der Teilstudie 2 eine visuelle P300 nach der Präsentation seltener Zielreize nachgewiesen werden. Die Läsionsgruppe wies dagegen eine signifikante visuelle P200 nach Präsentation von Zielreizen gegenüber der Kontrollgruppe auf. Eine akustische P300 (P3b) war in der Teilstudie 3 nach der Präsentation akustischer Zielreize in keiner Gruppe nachweisbar. Dagegen bestand in der Kontrollgruppe eine signifikant stärkere P3a. Die Ergebnisse zeigen, dass Patienten mit einer Kleinhirnläsion keine Beeinträchtigung in der frühen oder späten Verarbeitung visuell-affektiver Stimuli aufweisen. Sie sind in der Lage, eine Bottom-up-Prozessierung visuell-affektiver Stimuli durchzuführen und sie nach ihrer Motivationsrelevanz einzuordnen. Patienten mit einer Kleinhirnläsion unterscheiden sich nicht signifikant in ihrer neuronalen Aktivität gegenüber der Kontrollgruppe während intra- und crossmodaler Verarbeitungsprozesse von visuell-affektiven Stimuli während visueller oder akustischer Aufgaben. Die in vielen Studien beobachteten affektiven Auffälligkeiten bei Patienten mit einer Kleinhirnischämie sind daher auf spätere Verarbeitungs- und Ausführungsprozesse von Emotionen zurückzuführen, welche einer kognitiven und somit Top-down-Kontrolle unterliegen. Patienten mit einer Kleinhirnläsion benötigen allerdings mehr Arbeitsgedächtnisleistung, um die gestellte visuell-kognitive Aufgabe zu absolvieren. Des Weiteren weisen sie Beeinträchtigungen in supramodalen kognitiven Verarbeitungsprozessen auf. Je schwieriger die kognitiven Anforderungen sind, umso mehr weisen Patienten mit einer Kleinhirnläsion Beeinträchtigungen in Form veränderter neuronaler Aktivität auf. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen darauf hin, dass das Kleinhirn vor allem an kognitiven und weniger an affektiven Verarbeitungsprozessen beteiligt ist.
Wir leben in einer älter werdenden Gesellschaft, in der die gesundheitlichen Herausforderungen u.a. durch zerebrovaskuläre Erkrankungen steigen. Ein Schlaganfall wird dank exzellenter Akutversorgung zwar oftmals überlebt, ein Großteil der Patienten hat jedoch starke Funktionseinbußen und benötigt rehabilitative Unterstützung, um eine persistierende Behinderung zu vermeiden. Oft ist für längere Zeit sowohl in der akuten als auch in der chronischen Phase nach Schlaganfall eine optimale Therapie unabdingbar, um dem Patienten das Wiedererlangen einer möglichst hohen Selbstständigkeit im Alltag zu ermöglichen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wird eine evidenzbasierte rehabilitative Behandlung der Armparese nach Schlaganfall durch eine systematische Suche und kritische Würdigung sowie Synthese der besten verfügbaren Evidenz aus klinischen Studien charakterisiert. Zu diesem Zweck wurden bei einer systematischen Literaturrecherche für den Zeitraum vom 12.2003 bis 11.2013 932 Referenzen in der Fachdatenbank PubMed identifiziert. Aus diesen wurden nach Ein- und Ausschlusskriterien 202 Studien für die Fragestellung relevante randomisierte kontrollierte Studien selektiert. Anschließend fand für jede RKS eine standardisierte Datenextraktion, kritische Würdigung der methodischen Studienqualität (Critical appraisal) sowie die Formulierung der ableitbaren klinischen Schlussfolgerungen statt. Daran anknüpfend erfolgte für einzelne Therapieverfahren (über alle RKS zu einem Thema hinweg) eine Ableitung von konkreten Empfehlungen für die klinische Praxis. Für die Bewertung der Qualität der Evidenz der eingeschlossenen Quellen und die Graduierung der Empfehlungsstärke wurden die Standards der Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (kurz GRADE) genutzt.
Die Evidenz belegt, dass eine ganze Reihe therapeutischer Verfahren die Erholung der Armfunktion nach Schlaganfall unterstützen kann. Eine Überlegenheit gegenüber anderen Verfahren wurde für nur wenige Therapien gezeigt, wie z.B. für die Constraint-induced movement therapy und das schädigungsorientierte Training in Form des Arm-Fähigkeits- und Arm-Basis-Trainings (Therapie ohne Geräte), die Arm-Robot-Therapie oder die Spiegeltherapie (Therapie mit Geräten). Abschließend erhält der Leser eine Art ‚Rezeptblock‘, anhand dessen eine mögliche und evidenzbasierte Therapie bzw. Therapiealternative direkt abgelesen werden kann und der die praktische Umsetzung der evidenzbasierten Empfehlungen fördern soll. Gegliedert wurde der ‚Rezeptblock‘ nach der Schwere der Armlähmung (leichte, mittlere und schwere Parese) und der Chronizität der Schlaganfallresiduen (akute, subakute, chronische Phase).
Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle des sympathischen Nervensystems in der Entstehung der Schlaganfall-induzierten Immunveränderungen zu beleuchten. Dabei charakterisierten wir den Immunphänotyp der Lymphozyten mit Hilfe der DBH-transgenen Mauslinie. In einem Vorversuch wurde die Kontrollgruppe zu den DBH-Knock-Out-Mäusen aus Wildtypen und DBH-heterozygoten Tieren definiert. Der experimentelle Schlaganfall induzierte eine vielseitige Immunsuppression auch in Abwesenheit des sympathischen Nervensystems. Dabei waren periphere Immunveränderungen durch eine Milzatrophie, reduzierte Keimzentrumsreaktion, Lymphozytopenie und T-Zell-Aktivierung gekennzeichnet. Die Keimzentrumsreaktion war hoch signifikant in Fläche und Anzahl zu frühen Zeitpunkten über Tage hinweg erniedrigt, was für eine reduzierte humorale Immunreaktion verantwortlich sein könnte. Das könnte wiederum eine erhöhte Infektanfälligkeit, welche bei Schlaganfallpatienten und auch im Mausmodell beschrieben wurde, begründen. Zusätzlich zur gestörten humoralen Infektabwehr kam es zur frühen Aktivierung von T-Lymphozyten, was durch eine vermehrte Expression von CTLA4 auf T-Effektor-Zellen sichtbar wurde. Die CTLA4-Expression nahm auch auf regulatorischen FoxP3+ T-Zellen zu. Das könnte ein Äquivalent zu der erhöhten suppressorischen Funktion von Tregs sein, welche somit einen Beitrag zur Herausbildung der peripheren Immunsuppression leisten könnten. In der post-akuten Phase des experimentellen Schlaganfalls war eine tendenziell schnellere Erholung der Keimzentrumsreaktion in Katecholamin-depletierten Mäusen erkennbar. Des Weiteren zeigten regulatorische T-Zellen ein relatives Überleben nach experimentellem Schlaganfall in Katecholamin-Abwesenheit. Die Lymphozytopenie und Milzatrophie war ebenfalls in Abwesenheit der Katecholamine weniger stark ausgeprägt. Diese Ergebnisse lassen einen geringen Stellenwert der Katecholamine in der Entstehung peripherer Immunveränderungen erkennen. Die zuvor postulierte Schlüsselfunktion des sympathischen Nervensystems in der Herausbildung der Immunsuppression sollte kritisch betrachtet werden. Vielmehr sollte ein größeres Augenmerk auf die vielseitigen in Wechselwirkung stehenden neuroendokrinen Regelkreise wie HHN-Achse und PNA und immunodulatorische Transmitter wie Substanz P, vasoaktives intestinales Peptid und Neuropeptid Y als mögliche Ursache der Immunsuppression gelegt werden. Weitere Forschung ist nötig, um die detaillierten Vorgänge der Immunsuppression und vor allem ihre Ursachen zu analysieren.
Der Fokus der vorliegenden retrospektiven Studie lag auf der Charakterisierung von Veränderungen der Parameter des integrierten Liquorgesamtbefundes nach epileptischen Anfällen. Mit Hilfe der Ergebnisse dieser Studie ist es möglich, eine sichere und wissenschaftlich fundierte Beurteilung von Liquorparametern nach einem epileptischen Anfall vornehmen zu können.
Unsere Studie umfasst 247 Patienten, die nach einem klinisch gesicherten epileptischen Anfall eine diagnostische Abklärung inklusive Lumbalpunktion in der Klinik und Poliklinik für Neurologie der Universitätsmedizin Greifswald bekamen. In der Zusammenschau klinischer, liquorchemischer sowie bildmorphologischer Daten erfolgte der vorherige Ausschluss aller Patienten mit dem Verdacht auf eine entzündliche oder autoimmune Ätiologie ihres epileptischen Anfalls. Unsere Ergebnisse zeigten vielfältige Veränderungen von Parametern des postiktalen integrierten Liquorgesamtbefundes. So beobachteten wir in unserer Kohorte bei lediglich 4 % eine Pleozytose, in 28 % der Fälle pathologische Laktaterhöhungen, bei 51 % eine Gesamtproteinerhöhung und in 29 % der Patienten konnte eine Blut-Liquor Schrankenfunktionsstörung nachgewiesen werden. Außerdem fanden wir lediglich bei 5 % unserer Patienten eine intrathekale IgG-Synthese. Dies ist von besonderem Interesse, da in jüngerer Vergangenheit eine entzündliche Beteiligung auch in den heutzutage als unbekannt klassifizierten Anfällen diskutiert wurde (Kowski et al., 2014). Außer einem Zusammenhang zwischen erhöhten postiktalen Laktatwerten und einem vorausgegangenen motorischen onset konnten wir keine Assoziationen zwischen Veränderungen von Parametern des postiktalen integrierten Liquorgesamtbefundes und der Semiologie herstellen. Vereinbar mit vorherigen Studien beobachteten wir signifikant höhere Laktatwerte und Albuminquotienten bei Patienten mit generalisierten Verlangsamungen im EEG.
Zusammenfassend kann man feststellen, dass es vielfältige Veränderungen von Parametern des integrierten Liquorgesamtbefundes nach epileptischen Anfällen geben kann. Das Wissen über solche möglichen Veränderungen kann klinisch tätige Ärzte vor einer Fehlinterpretation der Befunde in ihrer täglichen Routine bewahren. Aufgrund der geringen Häufigkeit postiktaler entzündlicher Befunde (Pleozytose, intrathekale IgG-Synthese) sollte bei Auftreten dieser Befunde auf eine gezielte Diagnostik hinsichtlich einer möglichen Infektion des ZNS oder einer Autoimmunenzephalitis nicht verzichtet werden.
Background: Granulocytes and monocytes are the first cells to invade the brain post stroke and are also being discussed as important cells in early neuroinflammation after seizures. We aimed at understanding disease specific and common pathways of brain-immune-endocrine-interactions and compared immune alterations induced by stroke and seizures. Therefore, we compared granulocytic and monocytic subtypes between diseases and investigated inflammatory mediators. We additionally investigated if seizure type determines immunologic alterations.
Material and Methods: We included 31 patients with acute seizures, 17 with acute stroke and two control cohorts. Immune cells were characterized by flow cytometry from blood samples obtained on admission to the hospital and the following morning. (i) Monocytes subpopulations were defined as classical (CD14++CD16−), (ii) intermediate (CD14++CD16+), and (iii) non-classical monocytes (CD14dimCD16+), while granulocyte subsets were characterized as (i) “classical granulocytes” (CD16++CD62L+), (ii) pro-inflammatory (CD16dimCD62L+), and (iii) anti-inflammatory granulocytes (CD16++CD62L−). Stroke patient's blood was additionally drawn on days 3 and 5. Cerebrospinal fluid mitochondrial DNA was quantified by real-time PCR. Plasma High-Mobility-Group-Protein-B1, metanephrine, and normetanephrine were measured by ELISA.
Results: HLA-DR expression on monocytes and their subpopulations (classical, intermediate, and non-classical monocytes) was reduced after stroke or seizures. Expression of CD32 was increased on monocytes and subtypes in epilepsy patients, partly similar to stroke. CD32 and CD11b regulation on granulocytes and subpopulations (classical, anti-inflammatory, pro-inflammatory granulocytes) was more pronounced after stroke compared to seizures. On admission, normetanephrine was upregulated in seizures, arguing for the sympathetic nervous system as inducer of immune alterations similar to stroke. Compared to partial seizures, immunologic changes were more pronounced in generalized tonic-clonic seizures.
Conclusion: Seizures lead to immune alterations within the immediate postictal period similar but not identical to stroke. The type of seizures determines the extent of immune alterations.
Advances in spine surgery enable technically safe interventions in older patients with disabling spine disease, yet postoperative delirium (POD) poses a serious risk for postoperative recovery. This study investigates biomarkers of pro-neuroinflammatory states that may help objectively define the pre-operative risk for POD. This study enrolled patients aged ≥60 scheduled for elective spine surgery under general anesthesia. Biomarkers for a pro-neuroinflammatory state included S100 calcium-binding protein β (S100β), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), Gasdermin D, and the soluble ectodomain of the triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (sTREM2). Postoperative changes of Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-1β (IL-1β), and C-reactive protein (CRP) were assessed as markers of systemic inflammation preoperatively, intraoperatively, and early postoperatively (up to 48 h). Patients with POD (n = 19, 75.7 ± 5.8 years) had higher pre-operative levels of sTREM2 (128.2 ± 69.4 pg/mL vs. 97.2 ± 52.0 pg/mL, p = 0.049) and Gasdermin D (2.9 ± 1.6 pg/mL vs. 2.1 ± 1.4 pg/mL, p = 0.29) than those without POD (n = 25, 75.6 ± 5.1 years). STREM2 was additionally a predictor for POD (OR = 1.01/(pg/mL) [1.00–1.03], p = 0.05), moderated by IL-6 (Wald-χ2 = 4.06, p = 0.04). Patients with POD additionally showed a significant increase in IL-6, IL-1β, and S100β levels on the first postoperative day. This study identified higher levels of sTREM2 and Gasdermin D as potential markers of a pro-neuroinflammatory state that predisposes to the development of POD. Future studies should confirm these results in a larger cohort and determine their potential as an objective biomarker to inform delirium prevention strategies.
Aktuelle Daten beweisen, dass ein Schlaganfall Immunalterationen induziert. Auf der einen Seite beinhaltet dies eine lokale Inflammation, die zu einem sekundären Wachstum der zerebralen Läsion führt und auf der anderen Seite eine systemische Immunsuppression, die das Risiko einer postischämischen Infektion steigert. Granulozyten und Monozyten als erste Barriere des Immunsystems sind von diesen Immunalterationen betroffen. Wie in der vorliegenden Arbeit gezeigt, sind antimikrobielle Funktionen, wie der oxidative Burst und die NETs-Bildung, signifikant supprimiert. Das diese defekten Abwehrmechnismen mit einer gesteigerten Empfindlichkeit gegenüber Schlaganfall assoziierten Infektionen (SAI) verbunden sind, ist wahrscheinlich. Aufgrund des geringen Einflusses einer präventiven Antibiotikatherapie auf das neurologische Outcome von Schlaganfallpatienten, scheint es notwendig zu sein, nicht nur SAI, sondern insbesondere die Immunalterationen zu therapieren. Stresshormone sind in der Induktion der Immunalterationen vielfach diskutiert. Eine inhibitorische Wirkung auf die Phagozytenfunktion konnte in den hier dargestellten in vitro Experimenten dargestellt werden. Eine eindeutige protektive Wirkung durch Betablocker konnte bisher nicht gezeigt werden. Auch unklar bleibt die Rolle des parasympathischen Nervensystems im Rahmen einer SAI bei Schlaganfallpatienten. Regulatorische T-Zellen hemmen über verschiedene Mechanismen proinflammatorische Immunantworten. Hintergrund der hier dargelegten Daten war es, den Einfluss der Treg auf die systemische Immunsuppression nach Schlaganfall zu begreifen. Aufgrund der reduzierten Treg mit verminderter Suppressionsaktivität ist es unwahrscheinlich, dass diese eine tragende Funktion in der Immunsuppression spielen. Unklar ist jedoch, ob Treg eine protektive oder eine, durch nicht-immunologische Phänomene vermittelte, schädigende Rolle in der Infarktregion spielen. Grundlage für immunmodulatorische Therapien sollte die Abwägung von pro- und antiinflammatorischen Reaktionen nach Schlaganfall sein.
Background
While meta-analyses confirm treatment for chronic post-stroke aphasia is effective, a lack of comparative evidence for different interventions limits prescription accuracy. We investigated whether Constraint-Induced Aphasia Therapy Plus (CIAT-plus) and/or Multimodality Aphasia Therapy (M-MAT) provided greater therapeutic benefit compared with usual community care and were differentially effective according to baseline aphasia severity.
Methods
We conducted a three-arm, multicentre, parallel group, open-label, blinded endpoint, phase III, randomised-controlled trial. We stratified eligible participants by baseline aphasia on the Western Aphasia Battery-Revised Aphasia Quotient (WAB-R-AQ). Groups of three participants were randomly assigned (1:1:1) to 30 hours of CIAT-Plus or M-MAT or to usual care (UC). Primary outcome was change in aphasia severity (WAB-R-AQ) from baseline to therapy completion analysed in the intention-to-treat population. Secondary outcomes included word retrieval, connected speech, functional communication, multimodal communication, quality of life and costs.
Results
We analysed 201 participants (70 in CIAT-Plus, 70 in M-MAT and 61 in UC). Aphasia severity was not significantly different between groups at postintervention: 1.05 points (95% CI −0.78 to 2.88; p=0.36) UC group vs CIAT-Plus; 1.06 points (95% CI −0.78 to 2.89; p=0.36) UC group vs M-MAT; 0.004 points (95% CI −1.76 to 1.77; p=1.00) CIAT-Plus vs M-MAT. Word retrieval, functional communication and communication-related quality of life were significantly improved following CIAT-Plus and M-MAT. Word retrieval benefits were maintained at 12-week follow-up.
Conclusions
CIAT-Plus and M-MAT were effective for word retrieval, functional communication, and quality of life, while UC was not. Future studies should explore predictive characteristics of responders and impacts of maintenance doses.
Trial registration number ACTRN 2615000618550.
Background: Cognitive Training (CT) may contribute to the maintenance and even enhancement of cognitive functions in healthy older adults. However, the question who benefits most from multi-domain CTs is still highly under-investigated.
Objective: The goal is to investigate prognostic factors and models for changes in cognitive test performance in healthy older adults after a multi-domain CT.
Methods: The data bases MEDLINE, Web of Science Core Collection, CENTRAL, and PsycInfo were searched up to July 2019. Studies investigating prognostic factors and/or models on cognitive outcomes (global cognition, memory, attention, executive functions, language, visuo-spatial abilities) after conducting a multi-domain CT in healthy older adults were included. Risk of Bias was assessed using the QUIPS and the PROBAST tool.
Results: 23 prognostic factor and model studies were included. Results indicate a high heterogeneity regarding the conducted multi-domain CTs, the investigated prognostic factors, the investigated outcomes, and the used statistical approaches. Age and neuropsychological performance at study entry were the most investigated predictors, yet they show inconsistent results.
Conclusion: Data on prognostic factors and models of changes after multi-domain CT are still too rare and inconsistent to draw clear conclusions due to statistical shortcomings and low reporting quality. Approaches for future research are outlined.
Registration: https://www.crd.york.ac.uk/prospero/, ID: CRD42020147531
Abstract
Background
Identifying predictors for general cognitive training (GCT) success in healthy older adults has many potential uses, including aiding intervention and improving individual dementia risk prediction, which are of high importance in health care. However, the factors that predict training improvements and the temporal course of predictors (eg, do the same prognostic factors predict training success after a short training period, such as 6 weeks, as well as after a longer training period, such as 6 months?) are largely unknown.
Methods
Data (N = 4,184 healthy older individuals) from two arms (GCT vs. control) of a three‐arm randomized controlled trial were reanalyzed to investigate predictors of GCT success in five cognitive tasks (grammatical reasoning, spatial working memory, digit vigilance, paired association learning, and verbal learning) at three time points (after 6 weeks, 3 months, and 6 months of training). Possible investigated predictors were sociodemographic variables, depressive symptoms, number of training sessions, cognitive baseline values, and all interaction terms (group*predictor).
Results
Being female was predictive for improvement in grammatical reasoning at 6 weeks in the GCT group, and lower cognitive baseline scores were predictive for improvement in spatial working memory and verbal learning at 6 months.
Conclusion
Our data indicate that predictors seem to change over time; remarkably, lower baseline performance at study entry is only a significant predictor at 6 months training. Possible reasons for these results are discussed in relation to the compensation hypothesis. J Am Geriatr Soc 68:‐, 2020.
Socio-cognitive abilities and challenges change across the healthy lifespan and are essential for successful human interaction. Identifying effective socio-cognitive training approaches for healthy individuals may prevent development of mental or physical disease and reduced quality of life. A systematic search was conducted in MEDLINE Ovid, Web of Science Core Collection, CENTRAL, and PsycInfo databases. Studies that investigated different socio-cognitive trainings for healthy individuals across the human lifespan assessing effects on theory of mind, emotion recognition, perspective taking, and social decision making were included. A random-effects pairwise meta-analysis was conducted. Risk-of-Bias was assessed using the Cochrane Risk-of-Bias-2-Tool. Twenty-three intervention studies with N = 1835 participants were included in the systematic review; twelve randomized controlled trials in the meta-analysis (N = 875). Socio-cognitive trainings differed regarding duration and content in different age groups, with theory of mind being the domain most frequently trained. Results of the meta-analysis showed that trainings were highly effective for improving theory of mind in children aged 3–5 years (SMD = 2.51 (95%CI: 0.48–4.53)), children aged 7–9 years (SMD = 2.71 (95%CI: − 0.28 to 5.71)), and older adults (SMD = 5.90 (95%CI: 2.77–9.02). Theory of mind training was highly effective in all investigated age-groups for improving theory of mind, yet, more research on transfer effects to other socio-cognitive processes and further investigation of training effects in other socio-cognitive domains (e.g., emotion recognition, visual perspective taking, social decision making) is needed. Identified characteristics of successful socio-cognitive trainings in different age groups may help designing future training studies for other populations.
Background and aim
To report the six-month safety analyses among patients enrolled in the “Physical Fitness Training in Subacute Stroke—PHYS-STROKE” trial and identify underlying risk factors associated with serious adverse events.
Methods
We performed a pre-specified safety analysis of a multicenter, randomized controlled, endpoint-blinded trial comprising 200 patients with moderate to severe subacute stroke (days 5–45 after stroke) that were randomly assigned (1:1) to receive either aerobic, bodyweight supported, treadmill-based training (n = 105), or relaxation sessions (n = 95, control group). Each intervention session lasted for 25 min, five times weekly for four weeks, in addition to standard rehabilitation therapy. Serious adverse events defined as cerebro- and cardiovascular events, readmission to hospital, and death were assessed during six months of follow-up. Incident rate ratios (IRR) were calculated, and Poisson regression analyses were conducted to identify risk factors for serious adverse events and to test the association with aerobic training.
Results
Six months after stroke, 50 serious adverse events occurred in the trial with a higher incidence rate (per 100 patient-months) in the training group compared to the relaxation group (6.31 vs. 3.22; IRR 1.70, 95% CI 0.96 to 3.12). The association of aerobic training with serious adverse events incidence rates were modified by diabetes mellitus (IRR for interaction: 7.10, 95% CI 1.56 to 51.24) and by atrial fibrillation (IRR for interaction: 4.37, 95% CI 0.97 to 31.81).
Conclusions
Safety analysis of the PHYS-STROKE trial found a higher rate of serious adverse events in patients randomized to aerobic training compared to control within six months after stroke. Exploratory analyses found an association between serious adverse events occurrence in the aerobic training group with pre-existing diabetes mellitus and atrial fibrillation which should be further investigated in future trials.
Data access statement
The raw data and analyses scripts are provided by the authors on a secure online repository for reproduction of reported findings.
Introduction: Outcome measures are key to tailor rehabilitation goals to the stroke patient's individual needs and to monitor poststroke recovery. The large number of available outcome measures leads to high variability in clinical use. Currently, an internationally agreed core set of motor outcome measures for clinical application is lacking. Therefore, the goal was to develop such a set to serve as a quality standard in clinical motor rehabilitation poststroke.
Methods: Outcome measures for the upper and lower extremities, and activities of daily living (ADL)/stroke-specific outcomes were identified and presented to stroke rehabilitation experts in an electronic Delphi study. In round 1, clinical feasibility and relevance of the outcome measures were rated on a 7-point Likert scale. In round 2, those rated at least as “relevant” and “feasible” were ranked within the body functions, activities, and participation domains of the International Classification of Functioning, Disability, and Health (ICF). Furthermore, measurement time points poststroke were indicated. In round 3, answers were reviewed in reference to overall results to reach final consensus.
Results: In total, 119 outcome measures were presented to 33 experts from 18 countries. The recommended core set includes the Fugl–Meyer Motor Assessment and Action Research Arm Test for the upper extremity section; the Fugl–Meyer Motor Assessment, 10-m Walk Test, Timed-Up-and-Go, and Berg Balance Scale for the lower extremity section; and the National Institutes of Health Stroke Scale, and Barthel Index or Functional Independence Measure for the ADL/stroke-specific section. The Stroke Impact Scale was recommended spanning all ICF domains. Recommended measurement time points are days 2 ± 1 and 7; weeks 2, 4, and 12; 6 months poststroke and every following 6th month.
Discussion and Conclusion: Agreement was found upon a set of nine outcome measures for application in clinical motor rehabilitation poststroke, with seven measurement time points following the stages of poststroke recovery. This core set was specifically developed for clinical practice and distinguishes itself from initiatives for stroke rehabilitation research. The next challenge is to implement this clinical core set across the full stroke care continuum with the aim to improve the transparency, comparability, and quality of stroke rehabilitation at a regional, national, and international level.
Introduction: Outcome measures are key to tailor rehabilitation goals to the stroke patient's individual needs and to monitor poststroke recovery. The large number of available outcome measures leads to high variability in clinical use. Currently, an internationally agreed core set of motor outcome measures for clinical application is lacking. Therefore, the goal was to develop such a set to serve as a quality standard in clinical motor rehabilitation poststroke.
Methods: Outcome measures for the upper and lower extremities, and activities of daily living (ADL)/stroke-specific outcomes were identified and presented to stroke rehabilitation experts in an electronic Delphi study. In round 1, clinical feasibility and relevance of the outcome measures were rated on a 7-point Likert scale. In round 2, those rated at least as “relevant” and “feasible” were ranked within the body functions, activities, and participation domains of the International Classification of Functioning, Disability, and Health (ICF). Furthermore, measurement time points poststroke were indicated. In round 3, answers were reviewed in reference to overall results to reach final consensus.
Results: In total, 119 outcome measures were presented to 33 experts from 18 countries. The recommended core set includes the Fugl–Meyer Motor Assessment and Action Research Arm Test for the upper extremity section; the Fugl–Meyer Motor Assessment, 10-m Walk Test, Timed-Up-and-Go, and Berg Balance Scale for the lower extremity section; and the National Institutes of Health Stroke Scale, and Barthel Index or Functional Independence Measure for the ADL/stroke-specific section. The Stroke Impact Scale was recommended spanning all ICF domains. Recommended measurement time points are days 2 ± 1 and 7; weeks 2, 4, and 12; 6 months poststroke and every following 6th month.
Discussion and Conclusion: Agreement was found upon a set of nine outcome measures for application in clinical motor rehabilitation poststroke, with seven measurement time points following the stages of poststroke recovery. This core set was specifically developed for clinical practice and distinguishes itself from initiatives for stroke rehabilitation research. The next challenge is to implement this clinical core set across the full stroke care continuum with the aim to improve the transparency, comparability, and quality of stroke rehabilitation at a regional, national, and international level.
Introduction: Outcome measures are key to tailor rehabilitation goals to the stroke patient's individual needs and to monitor poststroke recovery. The large number of available outcome measures leads to high variability in clinical use. Currently, an internationally agreed core set of motor outcome measures for clinical application is lacking. Therefore, the goal was to develop such a set to serve as a quality standard in clinical motor rehabilitation poststroke.
Methods: Outcome measures for the upper and lower extremities, and activities of daily living (ADL)/stroke-specific outcomes were identified and presented to stroke rehabilitation experts in an electronic Delphi study. In round 1, clinical feasibility and relevance of the outcome measures were rated on a 7-point Likert scale. In round 2, those rated at least as “relevant” and “feasible” were ranked within the body functions, activities, and participation domains of the International Classification of Functioning, Disability, and Health (ICF). Furthermore, measurement time points poststroke were indicated. In round 3, answers were reviewed in reference to overall results to reach final consensus.
Results: In total, 119 outcome measures were presented to 33 experts from 18 countries. The recommended core set includes the Fugl–Meyer Motor Assessment and Action Research Arm Test for the upper extremity section; the Fugl–Meyer Motor Assessment, 10-m Walk Test, Timed-Up-and-Go, and Berg Balance Scale for the lower extremity section; and the National Institutes of Health Stroke Scale, and Barthel Index or Functional Independence Measure for the ADL/stroke-specific section. The Stroke Impact Scale was recommended spanning all ICF domains. Recommended measurement time points are days 2 ± 1 and 7; weeks 2, 4, and 12; 6 months poststroke and every following 6th month.
Discussion and Conclusion: Agreement was found upon a set of nine outcome measures for application in clinical motor rehabilitation poststroke, with seven measurement time points following the stages of poststroke recovery. This core set was specifically developed for clinical practice and distinguishes itself from initiatives for stroke rehabilitation research. The next challenge is to implement this clinical core set across the full stroke care continuum with the aim to improve the transparency, comparability, and quality of stroke rehabilitation at a regional, national, and international level.
One of the great challenges the world faces in terms of health care is the increasing number of
people living with neuro-disabilities that affect their ability to participate in societal activities.
Various neurological conditions such as stroke, multiple sclerosis, or Parkinson’s disease, to name
just a few, change cognitive, sensory, or motor capacities, alter the emotional well-being of those
affected, and lead to disability in their everyday lives.
Over the last few decades, aging populations and reduced mortality in many regions of the world
have increased the number of people living with neuro-disabilities considerably, an effect that is
still ongoing (1): for 2017, the worldwide prevalence of stroke (thousands) has been estimated to
be as high as 104178.7 (95% confidence interval, 95% CI 98454.0–110125.0), and years lived with
disabilities (YLD) (counts in thousands) caused by stroke were reported to amount to 18695.4
(95% CI 13,574–23686.9). The stroke-related increase in YLD (percentage change in counts)
was 40% (95% CI 38.4–41.4) from 1990 to 2007 and another 43.6% (39.6–47.8) during only 10
years from 2007 to 2017. The numbers are similarly impressive for other neurological disorders
(i.e., dementias, Parkinson’s disease, epilepsy, multiple sclerosis, motor neuron disease, headache
disorders, and others). Taken together, their worldwide prevalence (in thousands) in 2017 was
3121435.3 (95% CI 2951124.5–3316268.0), while YLD (thousands) in 2017 were 3121435.3 (95%
CI 2951124.5–3316268.0), with an increase in YLD by 35.1% (95% CI 31.9–38.1) from 1990 to 2007
and by a further 17.8% (95% CI 15.8–20.2) from 2007 to 2017.
These numbers not only demonstrate the huge global burden of disease and prevailing
neuro-disabilities, but they indicate a considerable increase in the number of people living with
neuro-disabilities with an accelerating dynamic over time (for stroke).
Neurosonographischer und klinischer Verlauf von distalen extra- und intrakraniellen Stenosen des vertebrobasilären Stromgebietes in einem ambulanten Patientenkollektiv.
Hintergrund: Ca. 26% der Schlaganfälle sind im vertebrobasilären Stromgebiet lokalisiert. Stenookklusive Veränderungen der intrakraniellen Arteria vertebralis und basilaris bergen nach vorliegenden Studien ein hohes Risiko für ein ischämisches Ereignis. Empirisch hat sich jedoch in einem ambulanten Setting unserer neurovaskulären Sprechstunde trotz einer relativ hohen Dynamik in den neurosonographischen Befunden eine eher geringe Konversionsrate asymptomatischer Stenosen in ein manifestes zerebrovaskuläres Ereignis beobachten lassen.
Methoden: Patienten aus der Neurovaskulären Ambulanz mit seit ≥24 Monaten bekannten vertebrobasilären stenookklusiven Veränderungen wurden prospektiv in die Studie eingeschlossen. Über mindestens ein Jahr erfolgte die Verlaufsbeobachtung der neurovaskulären Befunde mittels extra- und intrakranieller Doppler- sowie Duplexsonographie sowie des neurologischen und funktionellen Status mittels NIHSS und MRS. Demographische Basisdaten, kardiovaskuläre Risikofaktoren, Komorbiditäten und therapeutische Maßnahmen wurden anhand von standardisierten Fragebögen gewonnen. Eine kognitive Leistungserfassung erfolgte mittels MMST, die Erfassung der Lebensqualität mittels EuroQol und SF-36 v.2.0.
Ergebnisse: 94 Patienten (mittleres Alter 69,7 Jahre, 55% männlich) mit einem retrospektiven Beobachtungszeitraum von im Mittel 5,5 Jahre (2-12,9 Jahre) wurden eingeschlossen. An Komorbiditäten war bei 97% eine Hypertonie, 83% eine Dyslipidämie, 67% ein Nikotinabusus, 35% ein Diabetes mellitus, 38% eine koronare Herzkrankheit und 27% eine periphere arterielle Verschlusskrankheit bekannt. Ein zerebrovaskuläres Ereignis hatte vor Einschluss bereits 75% der Probanden, 28% im vertebrobasilären Stromgebiet. Im Follow-Up traten bei 2,4% Schlaganfälle ausschließlich im Carotis-Stromgebiet auf. Bei den stenookklusiven Veränderungen handelte es sich um 63% basiläre (61% leicht-, 25% mittel-, 12% hochgradige, 2% okklusive) und 56% distale vertebrale Läsionen (48%, 15%, 31%, 8%). Bei 21% der Patienten konnten im Follow-Up sonographische Veränderungen beobachtet werden, im hinteren Stromgebiet bei 11% (78% Stenosegrad-Reduktion, 22% -Zunahme) und im vorderen Stromgebiet bei 12% (50%, 60%). Die funktionelle Beeinträchtigung wurde durch den medianen MRS mit 1 (Spanne 0-4; MRS ≤2 88%), den NIHSS mit 0 (0-11) und den MMST mit 29 (22-30) angegeben, im Follow-Up mit leichtem Anstieg des MRS auf 1 (0-6; p=0,038) und des NIHSS auf 1 (0-15; p=0,058). Die klinische Veränderung ging bei 29% mit einer sonographischen Veränderung einher. Die für dieses Kollektiv gute Lebensqualität zeigte im Follow-Up trotz einer signifikanten Besserung der Vitalität eine Reduktion des allgemeinen Gesundheitszustands und der sozialen Funktionalität.
Fazit: In dieser Studie konnten wir trotz eines hohen vaskulären Risikoprofils und einer niedrigen Rate an Sekundärprophylaxe eine Tendenz zur Regredienz der Stenosen im vertebrobasilären Stromgebiet sowie eine sehr niedrige Schlaganfall-Inzidenz beobachten. Im longitudinalen Verlauf zeigte sich ein insgesamt gutes klinisches Outcome mit einer nur leichten, aber signifikanten Verschlechterung. Ursächlich für diese Entwicklung vertebrobasilärer Stenosen sahen wir den im Vergleich zum vorderen Stromgebiet bekannten abweichenden Pathomechanismus, so dass die Schlussfolgerung nahe liegt, dass vertebrobasiläre Stenosen weniger gefährlich sind. Im Weiteren ist zu klären, wie die Entwicklung der vertebrobasilären Stenosen unter verschiedenen Therapieregimen verläuft.
Age-related brain injuries including stroke, are a major cause of physical and mental disabilities. Therefore studying the basic mechanism underlying functional recovery after brain stroke in middle aged subjected it is of considerable clinical interest. Data from our lab and elsewhere indicate that, behaviorally, middle aged rats were more severely impaired by stroke than were young rats, and they also showed diminished functional recovery. Infarct volume did not differ significantly in young and middle aged animals, but critical differences were apparent in the cytological response to stroke, most notably an age-related acceleration of the establishment of the glial scar. The early infarct in older rats is associated with a premature accumulation of BrdU-positive microglia and astrocytes, persistence of activated oligodendrocytes, a high incidence of neuronal degeneration, and accelerated apoptosis. In middle aged rats, neuroepithelial-positive cells were rapidly incorporated into the glial scar, but these neuroepithelial-like cells did not make a significant contribution to neurogenesis in the infarcted cortex in young or middle aged animals. Stroke is accompanied by a strong inflammatory reaction in the brain. We hypothesized that a mild systemic inflammatory reaction as caused by periodontal disease prior to stroke onset, may exert a neuroprotective effect in a rat model of focal ischemia. To test this hypothesis, marginal periodontitis was induced in BB/LL Wistar rats for 3 weeks. Two weeks after periodontitis initiation, focal cerebral ischemia was produced by reversible occlusion of the right middle cerebral artery. After a survival time of 7 days after ischemia, rat brains were analyzed. In addition, markers of systemic inflammation were determined in a different group of laboratory animals at 14 days after the onset of periodontitis. We found that rats with a mild systemic inflammation had a significantly reduced infarct volume and a significant reduction in the number of brain macrophages in the infarcted area. Conclusions: The available evidence indicates that the middle aged brain has the capability to mount a cytoproliferative response to injury, but the timing of the cellular and genetic response to cerebral insult is deregulated in middle aged animals, thereby further compromising functional recovery. In addition we found that that mild systemic inflammation elicited prior to stroke onset may have a neuroprotective effect in rats by reducing the infarct volume and tissue destruction by brain macrophages.
Neuronal cells are specialists for rapid transfer and translation of information. Their electrical properties relay on a precise regulation of ion levels while their communication via neurotransmitters and neuropeptides depends on a high protein and lipid turnover. The endoplasmic Reticulum (ER) is fundamental to provide these necessary requirements for optimal neuronal function. Accumulation of misfolded proteins in the ER lumen, reactive oxygen species and exogenous stimulants like infections, chemical irritants and mechanical harm can induce ER stress, often followed by an ER stress response to reinstate cellular homeostasis. Imbedded between glial-, endothelial-, stromal-, and immune cells neurons are constantly in communication and influenced by their local environment. In this review, we discuss concepts of tissue homeostasis and innate immunity in the central and peripheral nervous system with a focus on its influence on ER stress, the unfolded protein response, and implications for health and disease.
Bei einem seit vielen Jahren bekannten erhöhten Risiko für MS-Patient:innen epileptische Anfälle zu erleiden, untersuchten wir eine Gruppe von Patient:innen mit diesen beiden Voraussetzungen. Die epileptischen Anfälle können hier als Folge der MS auftreten, aber auch durch Erkrankungen in der Vorgeschichte der Patient:innen begünstigt werden. Für unsere Studie wählten wir einen retrospektiven populationsbasierten Ansatz.
Die finale Studiengruppe bestand aus 59 Personen mit epileptischen Anfällen und MS aus insgesamt 2285 MS-Patient:innen, die in den Zentren Greifswald und Rostock in diesem Zeitraum behandelt wurden. Es zeigte sich eine Prävalenz epileptischer Anfälle bei Patient:innen mit MS-Diagnose von 2,6%. Eine Aufteilung in zwei Subgruppen mit epileptischen Anfällen vor/nach MS-Diagnose, mit 22 vs. 37 Patient:innen, wurde anschließend durchgeführt. Die Patient:innen in der Subgruppe MS-E Gruppe waren durchschnittlich 9 Jahre älter und wiesen einen höheren EDSS aus, verglichen mit der Subgruppe E-MS. Bei 16,9% der Kohorte wurde der epileptische Anfall rückblickend als erstes MS-Symptom gewertet. In 50,8% der Studienpopulation bestanden epileptogene Risikofaktoren in der Vorgeschichte, mit 40,9% (9/22) vs. 56,8% (21/37) in den Subgruppen vor/nach MS-Diagnose. Die häufigsten konkurrierenden Ursachen bestanden in abgelaufenen Schädel-Hirn-Traumata und cerebralen Ischämien, zusammen in mehr als 30% der Fälle. Die Diagnosestellung der epileptischen Anfälle und Epilepsie erfolgte bei 18,6% ohne EEG-Diagnostik, bei erfolgter EEG-Diagnostik bestanden in 58,3% pathologische EEG-Muster. Bei einem Drittel der Patient:innen erfolgte die Diagnosestellung ohne direkte Beobachtung oder EEG-Auffälligkeiten.
Im Vergleich zur Normalbevölkerung zeigt sich in unserer Studienpopulation eine erhöhte Prävalenz epileptischer Anfälle. Die Bedeutung einer adäquaten Diagnostik der epileptischen Anfälle, auch wenn einmalig aufgetreten, stellt sich in unserer Studie dar. Hierbei ist es entscheidend, dass eine EEG-Diagnostik erfolgt und zusätzlich eine ausführliche semiologische Anamnese. Diese sollte idealerweise von Ärzt:innen oder Neurolog:innen mit epileptologischer Erfahrung durchgeführt werden um die Befunde gut einordnen zu können, am besten im Rahmen eines strukturierten Work-ups. Die epileptischen Anfälle können sowohl vor, als auch nach dem Beginn der MS-Symptomatik auftreten und auch die erste Manifestation der Erkrankung darstellen. Alternative Risikofaktoren für epileptische Anfälle sollten sorgfältig erfragt und dokumentiert werden, die Diagnosestellung und Behandlung einer Epilepsie aber nicht verzögern. Es stellte sich in unserer Kohorte kein signifikanter Unterschied in bestehenden Risikofaktoren zwischen den Sub¬gruppen vor/nach MS-Diagnose heraus. Dies spricht dafür, epileptische Anfälle als einen Teil der MS-Erkrankung zu betrachten, der durch Risikofaktoren aber auch die MS-Erkrankung selbst verursacht werden kann.
Background and Purpose: In the setting of acute ischemic stroke, increased blood-brain barrier permeability (BBBP) as a sign of injury is believed to be associated with increased risk of poor outcome. Pre-clinical studies show that selected serum biomarkers including C-reactive protein (CRP), interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNFα), matrix metallopeptidases (MMP), and vascular endothelial growth factors (VEGFs) may play a role in BBBP post-stroke. In the subacute phase of stroke, increased BBBP may also be caused by regenerative mechanisms such as vascular remodeling and therefore may improve functional recovery. Our aim was to investigate the evolution of BBBP in ischemic stroke using contrast-enhanced (CE) magnetic resonance imaging (MRI) and to analyze potential associations with blood-derived biomarkers as well as functional recovery in subacute ischemic stroke patients.
Methods: This is an exploratory analysis of subacute ischemic stroke patients enrolled in the BAPTISe study nested within the randomized controlled PHYS-STROKE trial (interventions: 4 weeks of aerobic fitness training vs. relaxation). Patients with at least one CE-MRI before (v1) or after (v2) the intervention were eligible for this analysis. The prevalence of increased BBBP was visually assessed on T1-weighted MR-images based on extent of contrast-agent enhancement within the ischemic lesion. The intensity of increased BBBP was assessed semi-quantitatively by normalizing the mean voxel intensity within the region of interest (ROI) to the contralateral hemisphere (“normalized CE-ROI”). Selected serum biomarkers (high-sensitive CRP, IL-6, TNF-α, MMP-9, and VEGF) at v1 (before intervention) were analyzed as continuous and dichotomized variables defined by laboratory cut-off levels. Functional outcome was assessed at 6 months after stroke using the modified Rankin Scale (mRS).
Results: Ninety-three patients with a median baseline NIHSS of 9 [IQR 6–12] were included into the analysis. The median time to v1 MRI was 30 days [IQR 18–37], and the median lesion volume on v1 MRI was 4 ml [IQR 1.2–23.4]. Seventy patients (80%) had increased BBBP visible on v1 MRI. After the trial intervention, increased BBBP was still detectable in 52 patients (74%) on v2 MRI. The median time to v2 MRI was 56 days [IQR 46–67]. The presence of increased BBBP on v1 MRI was associated with larger lesion volumes and more severe strokes. Aerobic fitness training did not influence the increase of BBBP evaluated at v2. In linear mixed models, the time from stroke onset to MRI was inversely associated with normalized CE-ROI (coefficient −0.002, Standard Error 0.007, p < 0.01). Selected serum biomarkers were not associated with the presence or evolution of increased BBBP. Multivariable regression analysis did not identify the occurrence or evolution of increased BBBP as an independent predictor of favorable functional outcome post-stroke.
Conclusion: In patients with moderate-to-severe subacute stroke, three out of four patients demonstrated increased BBB permeability, which decreased over time. The presence of increased BBBP was associated with larger lesion volumes and more severe strokes. We could not detect an association between selected serum biomarkers of inflammation and an increased BBBP in this cohort. No clear association with favorable functional outcome was observed.
Trial registration: NCT01954797.
Background: Stereotactic electroencephalography (SEEG) is an invasive diagnostic tool for localizing the epileptic zone in patients with medically refractory focal epilepsy. Despite technical and imaging advances in guiding the electrode placement, vascular injury is still one of its most serious complications. Object: To investigate the usefulness of intraoperative cerebral C-arm CT angiogram (CCTA) in avoiding intracranial hemorrhagic complications during SEEG electrode implantation. Methods: Trajectory data from 12 patients who underwent SEEG electrode implantation were studied in detail. This included an analysis of the implantation of 146 SEEG electrodes, which were guided by intraoperative CCTA, as well as the standard planning based on preoperative contrast-enhanced MRI. In addition, a prospective analysis of SEEG hemorrhagic complications using the studied methodology was performed in a total of 87 patients receiving 1,310 electrodes. Results: There was no complication related to the CCTA itself. Intraoperative CCTA entailed modification of the original trajectory based on the preoperative MRI in 27 of 146 electrode implantations (18.5%). In 10 of them, a severe vascular complication was adverted by intraoperative CCTA. The safety of this new approach was also confirmed by the analysis of postinterventional CT, which revealed a symptomatic hematoma caused by 1 single electrode out of the 1,310 implanted. Conclusions: This study showed that intraoperative CCTA in addition to preoperative MRI is useful in guiding a safer SEEG electrode implantation. The combination of both imaging modalities essentially minimizes the risk of serious hemorrhagic complications.
Metrological methods for word learning list tests can be developed with an information theoretical approach extending earlier simple syntax studies. A classic Brillouin entropy expression is applied to the analysis of the Rey’s Auditory Verbal Learning Test RAVLT (immediate recall), where more ordered tasks—with less entropy—are easier to perform. The findings from three case studies are described, including 225 assessments of the NeuroMET2 cohort of persons spanning a cognitive spectrum from healthy older adults to patients with dementia. In the first study, ordinality in the raw scores is compensated for, and item and person attributes are separated with the Rasch model. In the second, the RAVLT IR task difficulty, including serial position effects (SPE), particularly Primacy and Recency, is adequately explained (Pearson’s correlation R=0.80) with construct specification equations (CSE). The third study suggests multidimensionality is introduced by SPE, as revealed through goodness-of-fit statistics of the Rasch analyses. Loading factors common to two kinds of principal component analyses (PCA) for CSE formulation and goodness-of-fit logistic regressions are identified. More consistent ways of defining and analysing memory task difficulties, including SPE, can maintain the unique metrological properties of the Rasch model and improve the estimates and understanding of a person’s memory abilities on the path towards better-targeted and more fit-for-purpose diagnostics.
Background
Understanding how SARS-CoV-2 affects respiratory centres in the brainstem may help to preclude assisted ventilation for patients in intensive care setting. Viral invasion appears unlikely, although autoimmunity has been implicated, the responsible antigens remain unknown. We previously predicted the involvement of three epitopes within distinct brainstem proteins: disabled homolog 1 (DAB1), apoptosis-inducing-factor-1 (AIFM1), and surfeit-locus-protein-1 (SURF1).
Methods
Here, we used microarrays to screen serum from COVID-19 patients admitted to intensive care and compared those with controls who experienced mild course of the disease.
Findings
The results confirm the occurrence of IgG and IgM antibodies against the hypothesised epitopes in COVID-19 patients. Importantly, while IgM levels were similar in both groups, IgG levels were significantly elevated in severely ill patients compared to controls, suggesting a pathogenic role of IgG.
Interpretation
The newly discovered anti-neuronal antibodies might be promising markers of severe disease and the targeted peptide epitopes might be used for targeted immunomodulation. Further work is needed to determine whether these antibodies may play a role in long-COVID.
Funding
AF, CF and PR received support from the German Research Foundation (grants FL 379/22-1, 327654276-SFB 1315, FR 4479/1-1, PR 1274/8-1). SH, DR, and DB received support from the Ministry of Economy, State of Mecklenburg Western Pomerania, Germany (grant COVIDPROTECT: “Optimisation of diagnostic and therapeutic pathways for COVID-19 patients in MV”). SH received support from the Research Group Molecular Medicine University of Greifswald (FVMM, seed funding FOVB-2021-01). AV received support from the Else Kröner Fresenius Foundation and the Alzheimer Research Initiative.
The present study seeks to determine potential associations between viral infections and neuropsychiatric diseases. To address this issue, we investigated the peptide commonalities between viruses that have been related to psychiatric and neurological disorders—such as rubella, human immunodeficiency virus, and herpesviruses—and human distal-less homeobox (DLX) proteins expressed in developing brain—namely, DLX1, DLX2, DLX5, and DLX6. Peptide matching analyses revealed a high degree of pentapeptide sharing. From an immunological perspective, this overlap is relevant because pentapeptides are endowed with immunogenicity and antigenicity—that is, they are immune determinants. Moreover, infection-induced immune cross-reactions might have functional, spatial, and temporal implications related to the functions and expression patterns of DLX1 and DLX5 in the fetal and adult human brain. In sum, our data support the hypothesis that viral infections may be linked to neuropsychiatric diseases through autoimmune cross-reactions caused by molecular mimicry between viral proteins and brain-specific DLX self-antigens.
Human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) infection affects millions of individuals worldwide and can lead to severe leukemia, myelopathy/tropical spastic paraparesis, and numerous other disorders. Pursuing a safe and effective immunotherapeutic approach, we compared the viral polyprotein and the human proteome with a sliding window approach in order to identify oligopeptide sequences unique to the virus. The immunological relevance of the viral unique oligopeptides was assessed by searching them in the immune epitope database (IEDB). We found that HTLV-1 has 15 peptide stretches each consisting of uniquely viral non-human pentapeptides which are ideal candidate for a safe and effective anti-HTLV-1 vaccine. Indeed, experimentally validated HTLV-1 epitopes, as retrieved from the IEDB, contain peptide sequences also present in a vast number of human proteins, thus potentially instituting the basis for cross-reactions. We found a potential for cross-reactivity between the virus and the human proteome and described an epitope platform to be used in order to avoid it, thus obtaining effective, specific, and safe immunization. Potential advantages for mRNA and peptide-based vaccine formulations are discussed.
Alongside biological, psychological, and social risk factors, psychotic syndromes may berelated to disturbances of neuronal migration. This highly complex process characterizesthe developing brain of the fetus, the early postnatal brain, and the adult brain, as reflectedby changes within the subventricular zone and the dentate gyrus of the hippocampus,where neurogenesis persists throughout life. Psychosis also appears to be linked tohuman cytomegalovirus (HCMV) infection. However, little is known about the connectionbetween psychosis, HCMV infection, and disruption of neuronal migration. The presentstudy addresses the hypothesis that HCMV infection may lead to mental disordersthrough mechanisms of autoimmune cross-reactivity. Searching for common peptidesthat underlie immune cross-reactions, the analyses focus on HCMV and human proteinsinvolved in neuronal migration. Results demonstrate a large overlap of viral peptides withhuman proteins associated with neuronal migration, such as ventral anterior homeobox 1and cell adhesion molecule 1 implicated in GABAergic and glutamatergicneurotransmission. The presentfindings support the possibility of immune cross-reactivity between HCMV and human proteins that—when altered, mutated, orimproperly functioning—may disrupt normal neuronal migration. In addition, thesefindings are consistent with a molecular and mechanistic framework for pathologicalsequences of events, beginning with HCMV infection, followed by immune activation,cross-reactivity, and neuronal protein variations that may ultimately contribute to theemergence of mental disorders, including psychosis
Hintergrund: Multifokale Demyelinisierung und axonale Degeneration gelten als die wichtigsten Pathomechanismen der Multiplen Sklerose (MS). Letzteres resultiert in einer globalen zerebralen Atrophie, wobei die mittels MRT gemessene Weite des III. Ventrikels als Maß der zerebralen Atrophie mit dem Grad der klinischen Behinderung korreliert. Unter Studienbedingungen besteht eine gute Korrelation für die Messung des Durchmessers des III. Ventrikels zwischen den Verfahren MRT und transkranieller B-Bild Sonographie (TCS). Fragestellung: In dieser Arbeit wurde bei MS-Patienten einer neuroimmunologischen Ambulanz im Rahmen der klinischen Routine untersucht, wie gut die Messungen der Weite des III. Ventrikels mittels TCS und MRT übereinstimmen. Außerdem wurde die Assoziation zwischen der Weite des III. Ventrikels und dem Grad der Behinderung (bestimmt durch den EDSS-Wert und dem MFSC-Wert), der Symptomdauer und dem Alter der Patienten untersucht. Methoden: In die vorliegende Beobachtungsstudie wurden 29 Patienten mit der Diagnose einer MS eingeschlossen. MRT- und TCS-Untersuchung erfolgten im Rahmen der klinischen Routinediagnostik. Außerdem wurde an 15 Freiwilligen die Intra-Untersucher-Reliabilität, Intra-Auswerter-Reliabilität, Inter-Auswerter-Reliabilität der Messung des III. Ventrikels mittels TCS sowie die Reliabilität der Untersuchung mit zwei verschiedenen Ultraschall-Geräten anhand von Variationskoeffizienten und Intraklassen-Korrelationskoeffizienten bestimmt. Zum Vergleich der Messung des III. Ventrikels mittels MRT und TCS wurden Pearson Korrelationskoeffizienten berechnet und das Maß der Übereinstimmung in Bland-Altman-Diagrammen dargestellt. Die Korrelation von III. Ventrikel mit EDSS- und MSFC-Werten wurde mit dem Spearman-Rang-Korrelationstest bestimmt. Ergebnisse: Aufgrund nicht ausreichender Bildqualität konnte der dritte Ventrikel nur bei 27 von 29 untersuchten Patienten zweifelsfrei dargestellt werden (93,1%). Die Intraklassen- Korrelationskoeffizienten betrugen für die Intra-Untersucher-Reliabilität 99.4%, für die Intra-Auswerter-Reliabilität 97,8% und für die Inter-Auswerter-Reliabilität 98,9%. Auch wenn Ultraschall-Untersuchungen in der klinischen Routine durchgeführt wurden, bestand insgesamt eine gute Korrelation der beiden Messmethoden (Pearson-Korrelationskoeffizient 0,7). Allerdings lagen die obere und untere 95%-Schranke der Übereinstimmung im Bland-Altman-Diagramm bei 2,93mm (95%-Konfidenzintervall: 2.08 bis 3.78mm) und -2,23mm (95%-Konfidenzintervall: -3.08 bis –1.38mm). Die mittels TCS gemessene Weite des III. Ventrikels war durchschnittlich 0,35 mm größer als die im MRT-Bild gemessene Ventrikelweite (95%-Konfidenzintervall: -0.17 bis 0.87mm). Die Übereinstimmung der Messungen von TCS und MRT war umso größer, je größer die Ventrikelweite war. Schlussfolgerungen: Unselektierte Patienten aus einer MS-Sprechstunde sind überwiegend Patienten mit einem niedrigen Behinderungsgrad ohne wesentliche Hirnparenchymatrophie. Bei diesen Patienten ist die Korrelation zwischen TCS und MRT zwar gut, aber die Schranken im Bland-Altman Plot sind relativ weit, so dass die Messungen von TCS und MRT bis zu 2-3mm voneinander abweichen. Insofern erscheint eine Messung der Hirnatrophie durch Weite des III. Ventrikels an diesen unselektierten Patienten im Rahmen der Routine mittels TCS als nicht gut geeignet, um in diesem Setting frühe Stadien der Atrophie zu untersuchen und den Axonverlust früher Krankheitsstadien nachzuweisen.
Als Grundlage wurden zunächst Auswertebögen erarbeitet und erste Patienten im Zeitraum vom 24.09.2007 bis 28.03.2009 in die Studie eingeschlossen. Es handelt sich um ein ausgewähltes Patientengut mit supratentoriellen Territorialinfarkten mit Studieneinschluss innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Schlaganfallsymptomatik. Insgesamt umfasst unsere prospektive Studie bisher 74 Patienten. 29 der 74 Patienten waren männlich (39,2 Prozent), 45 (60,8 Prozent) weiblich. 9 Patienten (12,2 Prozent) bekamen epileptische Anfälle. Davon waren 6 weiblich (66,7 Prozent) und 3 männlich (33,3 Prozent). Epilepsien nach Hirninfarkt sind häufiger als bisher beschrieben. Alle Patienten mit Spätanfällen entwickelten eine Epilepsie. Alle zerebrovaskulären Risikofaktoren spielen keine Rolle für das Auftreten epileptischer Anfälle nach Schlaganfall. Die speziellen Therapieverfahren (i.v. und i.a. Lyse, mechanische Thrombektomie) erhöhen ebenfalls nicht die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten epileptischer Anfälle. Die Auswertung der initialen Bildgebungsdaten zeigt, dass das Ausmaß an Infarktfrühzeichen mittels ASPECT Score eine Rolle für das Auftreten bei epileptischen Anfällen spielt. Je niedriger der ASPECTS desto größer ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten epileptischer Anfälle. Infarktvolumina spielen keine Rolle. Da unser Patientengut fast nur Mediainfarkte hatte, ist ein Vergleich mit anderen möglichen Gefäßarealen als Risikofaktor für das Auftreten epileptischer Anfälle nicht möglich. Sekundäre hämorrhagische Transformationen haben keine Bedeutung für das Auftreten epileptischer Anfälle. Der ARWMC-Score zeigt widersprüchliche Ergebnisse. Es besteht keine Korrelation zwischen Epilepsien und Mortalität. Das EEG ist für die Risikoabschätzung nach bisherigen Ergebnissen nicht brauchbar. Insbesondere die in der Literatur oft erwähnten PLEDs spielen bisher keine Rolle. Dieser erste Analysezeitpunkt (6 Monate +/- 3 Monate nach Symptombeginn) ist wahrscheinlich zu kurz um eine endgültige Aussage zur Häufigkeit des Auftretens einer Epilepsie nach Territorialinfarkten treffen zu können. Die weiteren Auswertungen der Studie müssen abgewartet werden.
Background: Newborns are prone to infections, which are independent predictors of neonatal mortality and morbidity. Neutrophil extracellular traps (NETs) are structures composed of chromatin and antimicrobial molecules that capture and kill pathogens. NETs may play an important role in the innate immune system and, thus, might be associated with impaired neonatal immune function. Objectives: This study aimed to compare NET formation between term neonates and healthy adults. We additionally investigated the effects of gestational age, birth weight, mode of delivery, gender, and perinatal infections. Methods: We collected cord blood from 57 term infants (mean gestational age, 39.1 weeks) and 9 late preterm infants (35 weeks), and peripheral blood from 18 healthy adult donors. Neutrophils were isolated, and then NET formation was induced using three different stimulants: N-formylmethionine-leucyl-phenylalanine, phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA), or lipopolysaccharide. NETs were immunohistochemically stained and analyzed with regard to NET percentage and NET area. Results: With all three stimuli, healthy term infants showed a lower NET percentage than the adult control group (p < 0.0001 each). The groups also differed in NET area, but the significance level was lower. Following PMA stimulation, we observed greater reductions in NET percentage and NET area in preterm than term infants. Conclusions: The lower NET formation observed in term infants compared to adults likely contributes to the reduced neonatal immune response. NET formation appeared to be even further decreased in late preterm neonates. There remains a need for further investigations of NET formation in more immature preterm infants.
Connectivity-Based Predictions of Hand Motor Outcome for Patients at the Subacute Stage After Stroke
(2016)
Background: Connectivity-based predictions of hand motor outcome have been proposed to be useful in stroke patients. We intended to assess the prognostic value of different imaging methods on short-term (3 months) and long-term (6 months) motor outcome after stroke.
Methods: We measured resting state functional connectivity (rsFC), diffusion weighted imaging (DWI) and grip strength in 19 stroke patients within the first days (5–9 days) after stroke. Outcome measurements for short-term (3 months) and long-term (6 months) motor function was assessed by the Motricity Index (MI) of the upper limb and the box and block test (BB). Patients were predominantly mildly affected since signed consent was necessary at inclusion. We performed a multiple stepwise regression analysis to compare the predictive value of rsFC, DWI and clinical measurements.
Results: Patients showed relevant improvement in both motor outcome tests. As expected grip strength at inclusion was a predictor for short- and long-term motor outcome as assessed by MI. Diffusion-based tract volume (DTV) of the tracts between ipsilesional primary motor cortex and contralesional anterior cerebellar hemisphere showed a strong trend (p = 0.05) for a predictive power for long-term motor outcome as measured by MI. DTV of the interhemispheric tracts between both primary motor cortices was predictive for both short- and long-term motor outcome in BB. rsFC was not associated with motor outcome.
Conclusions: Grip strength is a good predictor of hand motor outcome concerning strength-related measurements (MI) for mildly affected subacute patients. Therefore additional connectivity measurements seem to be redundant in this group. Using more complex movement recruiting bilateral motor areas as an outcome parameter, DTV and in particular interhemispheric pathways might enhance predictive value of hand motor outcome.
Die deutsche Gesellschaft altert. Dabei sind Daten zu demographischen, sozioökonomischen, Lifestyle- und medizinischen Faktoren, die mit Gesundheit im Alter gekoppelt sind, schwer zu finden. Die vorliegende Dissertation hat die Zielsetzung, auf einer epidemiologischen Basis Faktoren zu identifizieren, die mit einem hohen Gesundheitsstatus im fortgeschrittenen Lebensalter assoziiert sind und grenzt sich damit von bisherigen Arbeiten zum Thema Alter und Altern ab, die sich vor allem mit krankheitsverursachenden Faktoren beschäftigten. Um aus einer populationsbasierten Stichprobe, der Study of Health in Pomerania (SHIP), aussagefähige Ergebnisse ableiten zu können, wurde angesichts der überragenden Bedeutung kardiovaskulärer Erkrankungen für Morbidität und Mortalität im höheren Lebensalter ein hoher Gesundheitsstatus als Abwesenheit von kardiovaskulären Erkrankungen definiert. Der erste Teil der Study of Health in Pomerania (SHIP-0) begann 1997 mit der Erfassung der Daten von über 4000 Probanden, mit dem Ziel, durch die Herausarbeitung zahlreicher Einflussfaktoren Krankheit in ihrer Komplexität zu verstehen. In der vorliegenden Arbeit wurden nur die 65-Jährigen und älteren Probanden der SHIP-0 in die Untersuchungen eingeschlossen und drei Gruppen zugeteilt: - Kardiovaskulär gesunde Probanden - Probanden mit vorhandenen Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen - Probanden mit kardiovaskulär organmanifesten Erkrankungen. Von den 1019 65-Jährigen und älteren Probanden der SHIP-0-Kohorte gingen 976 Individuen mit vollständigen Datensätzen in die Analysen ein. Nach Adjustierung für Alter und Geschlecht fanden sich folgende demographische, Lifestyle-, psychosoziale und biometrische Variablen, die mit kardiovaskulärer Gesundheit im Alter assoziiert waren: Eine gute psychische Verfassung, erfasst anhand einer modifizierten Form der von Zerssen-Beschwerden-Liste zeigte eine positive Assoziation mit kardiovaskulärer Gesundheit. Aber auch Probanden, die zum Zeitpunkt der Befragung Zigaretten rauchten waren eher kardiovaskulär gesund, wohingegen Probanden, die jemals im Leben geraucht haben, dies zum Zeitpunkt der Befragung jedoch nicht mehr taten, eine verminderte Chance für kardiovaskuläre Gesundheit aufwiesen. Dieses scheinbare Paradoxon ist mit der Angabe eines Großteils der Probanden, das Rauchen aufgrund von gesundheitlichen Problemen beendet zu haben, zu erklären. Wir fanden eine negative Assoziation zwischen regelmäßiger sehr guter Ernährung, beurteilt anhand eines food frequency scores, und kardiovaskulärer Gesundheit. Weiterhin zeigte sich eine negative Assoziation mit kardiovaskulärer Gesundheit bei Vorliegen einer Fettleber/ Leberzirrhose, Hypertonus bei Eltern oder Geschwistern, bei Probanden, die keine abgeschlossene Ausbildung haben und die ein Haustier besitzen. Die Quickwerte der kardiovaskulär kranken Probanden lagen im Schnitt signifikant niedriger, als in den beiden Vergleichsgruppen, erklärbar durch eine bestehende Medikation mit Vitamin-K-Antagonisten. Desweiteren konnte eine negative Assoziation zwischen erhöhten Kreatininwerten, Harnsäurewerten, erhöhten Glukose- und HbA1c-Werten, höheren Leukozytenzahlen, höheren ptt-Werten und kardiovaskulärer Gesundheit gefunden werden. Bezüglich der Lipidwerte zeigten erhöhte Triglyzeridwerte eine negative, höhere Apolipoprotein A1- und HDL-Cholesterinwerte eine positive Assoziation mit kardiovaskulärer Gesundheit. Die Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerte wiesen ebenfalls einen signifikanten Zusammenhang mit kardiovaskulärer Gesundheit auf, wobei die Werte der Kranken deutlich niedriger lagen, als die der Vergleichsgruppen, beeinflusst durch eine häufig bestehende Therapie mit ß-HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. In den multivariaten Analysen blieb, wiederum adjustiert für Alter und Geschlecht, ein Zusammenhang mit kardiovaskulärer Gesundheit im Alter >=65 Jahren für die folgenden Faktoren bestehen: eine in der Selbsteinschätzung gute psychische Verfassung, das Fehlen einer abgeschlossenen Berufsausbildung, die Tatsache jemals im Leben geraucht zu haben und erhöhte Harnsäurewerte. Bei direkter Gegenüberstellung der Gesunden und der kardiovaskulär kranken Probanden fanden sich zusätzlich Ernährungsgewohnheiten und der Laborparameter Apolipoprotein A1 als unabhängige assoziierte Faktoren für kardiovaskuläre Gesundheit. Die Ergebnisse der vorliegenden Dissertation zeigen auf, dass aus der Fülle der erhobenen Variablen nur einige wenige, einfach identifizierbare und messbare Faktoren verbleiben, die mit dem kardiovaskulären Gesundheitsstatus im höheren Alter assoziiert sind. Darunter finden sich sowohl biographische Faktoren weit zurückliegender, nur langfristig und gesamtgesellschaftlich beeinflussbarer Ereignisse, als auch aktuelle, potentiell gut und einfach modifizierbare Faktoren der Querschnittserhebung.
Zusammenfassung In dieser Studie wurden aus dem Patientengut der Epilepsieambulanz der Klinik für Neurologie Greifswald zum Stichtag (31.12.1999) 73 Patienten mit einer idiopathischen generalisierten Epilepsie erfasst und untersucht, die nie wirksam antiepileptisch behandelt wurden bzw. eine initiale Therapieeinstellung kurzfristig selbst abgebrochen hatten. Zur prospektiven Datengewinnung erfolgte eine Nachuntersuchung an 15 Patienten aus diesem Patientengut. Diese umfasste eine Anamneseerhebung, eine klinisch-neurologische Untersuchung, 4 psychologische Testverfahren und die Ableitung eines EEG. Bei den nachuntersuchten Patienten waren 6 (40 %) männlichen und 9 (60 %) weiblichen Geschlechts mit einem Durchschnittsalter von 34,2 Jahren (18 – 50 Jahre). Das Manifestationsalter der Epilepsie lag im Mittel bei 15,9 Jahren (6 – 36 Jahre). Bei jeweils 5 Patienten traten nur Absencen (33 %) oder Grand mal (33 %) auf. Die übrigen 5 Erkrankten (33 %) hatten Absencen und Grand mal. Die mittlere Epilepsiedauer betrug bei der Nachuntersuchung 18,3 Jahre (7 – 29 Jahre). Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich über 7 bis 27 Jahre, im Durchschnitt über 15,3 Jahre. Anfallsfreiheit konnte bei 8 Patienten (53 %) festgestellt werden, während bei 7 Patienten (47 %) weiterhin Anfälle auftraten. Die Anfallsfreiheit bestand bei den ausgeheilten Patienten durchschnittlich seit 13,1 Jahren (4 – 24 Jahre). In der Nachuntersuchung waren Frauen häufiger anfallskrank als Männer. Ein prognostisch günstiger Faktor für Anfallsfreiheit waren keine oder das Auftreten von nur wenigen Grand mal (0 – 3). Noch anfallskranke Patienten erzielten im nonverbalen Intelligenzkurztest LPS-3 niedrigere IQ-Werte als ausgeheilte Patienten. Mit einem persistierenden Anfallsleiden war eine häufigere Neigung zu Depressionen und Angst verbunden. Unter den nachuntersuchten Patienten hatten Frauen häufiger Absencen und Grand mal, während das alleinige Auftreten von Absencen oder Grand mal keine Geschlechtsbevorzugung aufwies. Das Manifestationsalter für Absencenepilepsien lag ausschließlich in den ersten 10 Lebensjahren. Patienten mit Absencen und Grand mal erkrankten überwiegend zwischen 11 und 20 Jahren und Patienten mit alleinigen Grand mal-Anfällen im Alter von 20 bis 36 Jahren. Zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung waren die Patienten mit Absencen allein oder in Kombination mit Grand mal unter 40 Jahre alt. Die Untersuchten mit Grand mal als einziger Anfallsform befanden sich im Alter zwischen 39 und 50 Jahre. Das Auftreten fotoparoxysmaler Reaktionen bei Diagnosestellung war verbunden mit fortbestehenden Anfällen, einer geringeren beruflichen Ausbildung, einer niedrigeren bildungsunabhängigen Intelligenz im LPS-3 und höherer Anfälligkeit für Depressionen und Angstsymptome. Für Patienten mit einer Manifestation der Epilepsie bis zum 11. Lebensjahr fanden sich im LPS-3 höhere IQ-Werte als bei Patienten mit einem Erkrankungsbeginn in der 2. Lebensdekade. Im EEG bei Diagnosestellung waren bei allen Patienten mit Manifestation der Epilepsie in den ersten 10 Lebensjahren bereits spontan epileptiforme und Anfallsmuster nachweisbar. Bei Grand mal wurden als Anfallsauslöser vor allem Alkoholeinfluss, Schlafentzug und Stress-Situationen angegeben. Als Gründe für den Behandlungsabbruch wurden insbesondere die Nebenwirkungen der Antiepileptika und erreichte Anfallsfreiheit genannt. Keine Bedeutung für eine Spontanheilung beim untersuchten Patientengut hatten das Alter bei der Nachuntersuchung, das Manifestationsalter der Epilepsie, der Beobachtungszeitraum, eine positive Familienanamnese für Epilepsien, das Vorkommen von Fieberanfällen in der Kindheit, die verschiedenen Anfallsformen und das Vorhandensein von Anfallsauslösern. Zwischen ausgeheilten und anfallskranken Patienten zeigten sich weiterhin keine Unterschiede im erreichten Schulabschluss, der Berufsausbildung und der aktuellen Erwerbstätigkeit, bei den Gründen für den Behandlungsabbruch, in den neurologischen und psychischen Untersuchungsbefunden, bei der bildungsabhängigen Intelligenz im MWT-B, in den EEG-Befunden bei Diagnosestellung und in der Nachuntersuchung hinsichtlich epileptiformer und Anfallsmuster spontan und unter Provokation mit Hyperventilation sowie bezüglich der Grundaktivität, Allgemeinveränderungen und Herdbefunden. Ausgeheilte und noch anfallskranke Patienten unterschieden sich ebenfalls nicht bei der Nachuntersuchung in den EEG-Ableitungen unter Fotostimulation.
Der Schlaganfall hat Auswirkungen auf das Immunsystem. Die schlaganfallassoziierte Immunsuppression führt zu einer erhöhten Rate an Infektionen, was das Outcome für die Patienten verschlechtert. Die Abwehrfunktionen von Neutrophilen Granulozyten und Monozyten sind in diesem Zusammenhang beeinträchtigt. Bisher war weitgehend unklar, wie sich rtPA auf die Abwehrfunktionen von Neutrophilen Granulozyten und Monozyten auswirkt. Mithilfe der Blutproben von gesunden Spendern wurden Phagozytose, oxidativer Burst und NETose nach Inkubation mit rtPA untersucht. Während die Phagozytose und der oxidative Burst durch rtPA herabgesetzt waren, zeigte sich bezüglich der NETose kein Einfluss durch rtPA.
MPO und NE tragen entscheidend zur Funktion der Abwehrmechanismen von Neutrophilen Granulozyten und Monozyten bei. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass nach Inkubation mit rtPA die freigesetzte Menge von NE, nicht aber die von MPO zunimmt. rtPA hat keinen Einfluss auf die intrazellulär detektierte Menge beider Enzyme. Die Effekte von rtPA auf Phagozytose und oxidativen Burst scheinen somit NE- und MPO- unabhängig zu sein.
Nach dem Schlaganfall sind der oxidative Burst und die NETose bei Schlaganfallpatienten beeinträchtigt. MPO ist in Neutrophilen Granulozyten von Schlaganfallpatienten vermindert. Im Rahmen der hier durchgeführten Versuche konnte gezeigt werden, dass NE nach dem Schlaganfall intrazellulär nicht vermindert ist. Die Effekte des Schlaganfalls auf oxidativen Burst und NETose sind somit wahrscheinlich nicht abhängig von NE.
MPO und NE sind nach dem Schlaganfall vermehrt im Serum nachweisbar. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass nicht allein die erhöhte Zahl Neutrophiler Granulozyten nach dem Schlaganfall hierfür verantwortlich ist.
Die Frage, ob rtPA in vivo Einfluss auf MPO und NE hat, konnte nicht abschließend beantwortet werden und bedarf weiterer Klärung.
Insgesamt sollte die Rolle von rtPA als Immunmodulator bei der Therapie von Schlaganfallpatienten und in der Auswertung von entsprechenden Studien Berücksichtigung finden. Die Mechanismen der Schlaganfall-assoziierten Immunsuppression bedürfen weiterer Aufklärung.
In healthy older adults, resveratrol supplementation has been shown to improve long-term glucose control, resting-state functional connectivity (RSFC) of the hippocampus, and memory function. Here, we aimed to investigate if these beneficial effects extend to individuals at high-risk for dementia, i.e., patients with mild cognitive impairment (MCI). In a randomized, double-blind interventional study, 40 well-characterized patients with MCI (21 females; 50–80 years) completed 26 weeks of resveratrol (200 mg/d; n = 18) or placebo (1,015 mg/d olive oil; n = 22) intake. Serum levels of glucose, glycated hemoglobin A1c and insulin were determined before and after intervention. Moreover, cerebral magnetic resonance imaging (MRI) (3T) (n = 14 vs. 16) was conducted to analyze hippocampus volume, microstructure and RSFC, and neuropsychological testing was conducted to assess learning and memory (primary endpoint) at both time points. In comparison to the control group, resveratrol supplementation resulted in lower glycated hemoglobin A1c concentration with a moderate effect size (ANOVARM p = 0.059, Cohen's d = 0.66), higher RSFC between right anterior hippocampus and right angular cortex (p < 0.001), and led to a moderate preservation of left anterior hippocampus volume (ANOVARM p = 0.061, Cohen's d = 0.68). No significant differences in memory performance emerged between groups. This proof-of-concept study indicates for the first-time that resveratrol intake may reduce glycated hemoglobin A1c, preserves hippocampus volume, and improves hippocampus RSFC in at-risk patients for dementia. Larger trials with longer intervention time should now determine if these benefits can be validated and extended to cognitive function.
MRI-based vessel size imaging (VSI) allows for in-vivo assessment of cerebral microvasculature and perfusion. This exploratory analysis of vessel size (VS) and density (Q; both assessed via VSI) in the subacute phase of ischemic stroke involved sixty-two patients from the BAPTISe cohort (‘Biomarkers And Perfusion--Training-Induced changes after Stroke’) nested within a randomized controlled trial (intervention: 4-week training vs. relaxation). Relative VS, Q, cerebral blood volume (rCBV) and –flow (rCBF) were calculated for: ischemic lesion, perilesional tissue, and region corresponding to ischemic lesion on the contralateral side (mirrored lesion). Linear mixed-models detected significantly increased rVS and decreased rQ within the ischemic lesion compared to the mirrored lesion (coefficient[standard error]: 0.2[0.08] p = 0.03 and −1.0[0.3] p = 0.02, respectively); lesion rCBF and rCBV were also significantly reduced. Mixed-models did not identify time-to-MRI, nor training as modifying factors in terms of rVS or rQ up to two months post-stroke. Larger lesion VS was associated with larger lesion volumes (β 34, 95%CI 6.2–62; p = 0.02) and higher baseline NIHSS (β 3.0, 95%CI 0.49–5.3;p = 0.02), but was not predictive of six-month outcome. In summary, VSI can assess the cerebral microvasculature and tissue perfusion in the subacute phases of ischemic stroke, and may carry relevant prognostic value in terms of lesion volume and stroke severity.
Background: Huntington’s disease (HD) is a progressive neurodegenerative disorder. The striatum is one of the first brain regions that show detectable atrophy in HD. Previous studies using functional magnetic resonance imaging (fMRI) at 3 tesla (3 T) revealed reduced functional connectivity between striatum and motor cortex in the prodromal period of HD. Neuroanatomical and neurophysiological studies have suggested segregated corticostriatal pathways with distinct loops involving different cortical regions, which may be investigated using fMRI at an ultra-high field (7 T) with enhanced sensitivity compared to lower fields. Objectives: We performed fMRI at 7 T to assess functional connectivity between the striatum and several chosen cortical areas including the motor and prefrontal cortex, in order to better understand brain changes in the striatum-cortical pathways. Method: 13 manifest subjects (age 51 ± 13 years, cytosine-adenine-guanine [CAG] repeat 45 ± 5, Unified Huntington’s Disease Rating Scale [UHDRS] motor score 32 ± 17), 8 subjects in the close-to-onset premanifest period (age 38 ± 10 years, CAG repeat 44 ± 2, UHDRS motor score 8 ± 2), 11 subjects in the far-from-onset premanifest period (age 38 ± 11 years, CAG repeat 42 ± 2, UHDRS motor score 1 ± 2), and 16 healthy controls (age 44 ± 15 years) were studied. The functional connectivity between the striatum and several cortical areas was measured by resting state fMRI at 7 T and analyzed in all participants. Results: Compared to controls, functional connectivity between striatum and premotor area, supplementary motor area, inferior frontal as well as middle frontal regions was altered in HD (all p values <0.001). Specifically, decreased striatum-motor connectivity but increased striatum-prefrontal connectivity were found in premanifest HD subjects. Altered functional connectivity correlated consistently with genetic burden, but not with clinical scores. Conclusions: Differential changes in functional connectivity of striatum-prefrontal and striatum-motor circuits can be found in early and premanifest HD. This may imply a compensatory mechanism, where additional cortical regions are recruited to subserve functions that have been impaired due to HD pathology. Our results suggest the potential value of functional connectivity as a marker for future clinical trials in HD.
Background: Huntington’s disease (HD) is a progressive neurodegenerative disorder. The striatum is one of the first brain regions that show detectable atrophy in HD. Previous studies using functional magnetic resonance imaging (fMRI) at 3 tesla (3 T) revealed reduced functional connectivity between striatum and motor cortex in the prodromal period of HD. Neuroanatomical and neurophysiological studies have suggested segregated corticostriatal pathways with distinct loops involving different cortical regions, which may be investigated using fMRI at an ultra-high field (7 T) with enhanced sensitivity compared to lower fields. Objectives: We performed fMRI at 7 T to assess functional connectivity between the striatum and several chosen cortical areas including the motor and prefrontal cortex, in order to better understand brain changes in the striatum-cortical pathways. Method: 13 manifest subjects (age 51 ± 13 years, cytosine-adenine-guanine [CAG] repeat 45 ± 5, Unified Huntington’s Disease Rating Scale [UHDRS] motor score 32 ± 17), 8 subjects in the close-to-onset premanifest period (age 38 ± 10 years, CAG repeat 44 ± 2, UHDRS motor score 8 ± 2), 11 subjects in the far-from-onset premanifest period (age 38 ± 11 years, CAG repeat 42 ± 2, UHDRS motor score 1 ± 2), and 16 healthy controls (age 44 ± 15 years) were studied. The functional connectivity between the striatum and several cortical areas was measured by resting state fMRI at 7 T and analyzed in all participants. Results: Compared to controls, functional connectivity between striatum and premotor area, supplementary motor area, inferior frontal as well as middle frontal regions was altered in HD (all p values <0.001). Specifically, decreased striatum-motor connectivity but increased striatum-prefrontal connectivity were found in premanifest HD subjects. Altered functional connectivity correlated consistently with genetic burden, but not with clinical scores. Conclusions: Differential changes in functional connectivity of striatum-prefrontal and striatum-motor circuits can be found in early and premanifest HD. This may imply a compensatory mechanism, where additional cortical regions are recruited to subserve functions that have been impaired due to HD pathology. Our results suggest the potential value of functional connectivity as a marker for future clinical trials in HD.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde bei 41 Patienten mit JME das EFHC1-Gen sequenziert und die identifizierten Varianten mit in mehreren vorherigen Studien beschriebenen Prädiktoren für das klinische Outcome korreliert. Insgesamt konnten drei Varianten - p.Phe229Leu, p.Arg182His und p.Arg294His - identifiziert werden.
Die Variante p.Phe229Leu, welche bei zwei Patienten auftrat, konnte mit einem milderen JME Subtyp assoziiert werden. Drei Patienten wiesen die Variante p.Arg182His auf und zeigten eine erhöhte Neigung zur Ausbildung einer photoparoxysmalen Reaktion. Eine Assoziation mit einem frühen Auftreten der Epilepsie (≤10. Lebensjahr) und einem Subtyp der JME, die sich aus einer kindlichen Absencenepilepsie entwickelt, konnte bei den zwei Patienten mit Variante p.Arg294His nachgewiesen werden, aufgrund der geringen Zahl an untersuchten Patienten jedoch ohne statistische Relevanz. In Zukunft könnte möglicherweise das Vorliegen einer dieser Varianten für klinische Fragestellungen hilfreich sein, um im Zusammenspiel mit klinischen Parametern eine Aussage über den Langzeitverlauf der JME und damit verbundene Therapieentscheidungen treffen zu können.
Nach aktuellen Bewertungen in der Human Gene Mutation Database sind p.Arg182His und p.Arg294His als benigne Varianten/Polymorphismen und die Variante p.Phe229Leu als wahrscheinlich pathogene Variante einzustufen. Somit muss eingeschätzt werden, dass die Varianten eher einen modifizierenden Einfluss auf den Krankheitsverlauf nehmen und nicht ursächlich für die JME sind.
Zusammenfassend sprechen die Ergebnisse dafür, dass es sich bei der JME um ein heterogenes Krankheitsbild handelt. Vorrangiges Ziel zukünftiger Studien sollte sein, weitere potenzielle Kandidatengene zu identifizieren und zu untersuchen.
Passend zu unserer Ausgangshypothese hemmt eine VPA Behandlung die astrogliale Differenzierung fetaler mNSCs durch Hemmung des PI3-kinase/Akt Signalweges zum Transkriptionsfaktor NFkB. Diese Ergebnisse passen sowohl zu früheren Publikationen mit anderen Zellsystemen, die einen hemmenden Einfluss von VPA auf den PI3-kinase/Akt Signalweg gezeigt hatten als auch zu eigenen Voruntersuchungen, die eine Blockierung der astroglialen Differenzierung durch Hemmung des PI3-kinase/Akt Signalweges in unserem Zellsystem zeigten. Andere Gruppen hatten in anderen Zellsystemen eine Verbesserung der neuronalen Differenzierung durch VPA gezeigt. Dieser Befund ließ sich in unserem Zellsystem nicht reproduzieren, auch wenn eine nicht statistisch signifikante Tendenz zu mehr Neuronen bestand. Die derzeitige Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms besteht lediglich in der Behandlung der Symptome. Bisher konnte eine kausale Therapie, wie zum Beispiel ein Zellersatz der untergegangenen dopaminergen Neurone in der Substantia nigra, nicht etabliert werden. Unsere Arbeit konnte den Einfluss von Valproat auf die Mechanismen der Differenzierung neuraler Vorläuferzellen auf molekularer Ebene näher beleuchten und somit das Verständnis über das Expansions- und Differenzierungsverhalten neuraler dopaminerger Vorläuferzellen erweitern. Diese Erkenntnisse sind für die weitere Entwicklung von regenerativen Therapieansätzen des idiopathischen Parkinson-Syndroms, wie der Stammzell-basierten Neurotransplantation als auch der pharmakologischen in vivo-Neurogenese, von herausragender Bedeutung.
Background
There is a lack of data concerning socioeconomic outcome and quality of life (QoL) in patients after status epilepticus (SE) in Germany.
Patients and methods
Adult patients treated between 2011 and 2015 due to SE at the university hospitals in Frankfurt, Greifswald, and Marburg were asked to fill out a questionnaire regarding long-term outcome of at least 3 months after discharge. The SE cohort consisted of 25.9% patients with an acute symptomatic, 42% with a remote symptomatic and previous epilepsy, 22.2% with a new-onset remote symptomatic, and 9.9% with other or unknown etiology. A matched case–control analysis was applied for comparison with patients with drug refractory epilepsy and seizure remission, both not previously affected by SE.
Results
A total of 81 patients (mean age: 58.7 ± 18.0 years; 58% female) participated. A non-refractory course was present in 59.3%, while 27.2% had a refractory SE (RSE) and 13.6% had a superrefractory SE (SRSE). Before admission, a favorable modified Rankin Scale (mRS) of 0–3 was found in 82.7% (67/81), deteriorating to 38.3% (31/81) (p = 0.003) at discharge. The majority returned home [51.9% (42/81)], 32.1% entered a rehabilitation facility, while 12.3% were transferred to a nursing home and 3.7% to another hospital. The overall mRS at follow-up did not change; 61.8% (45/74) reached an mRS of 0–3. In RSE and SRSE, the proportion with a favorable mRS increased from 45.5% at discharge to 70% at follow-up, while QoL was comparable to a non-refractory SE course. Matched epilepsy controls in seizure remission were treated with a lower mean number of anticonvulsants (1.3 ± 0.7) compared to controls with drug refractory epilepsy (1.9 ± 0.8; p < 0.001) or SE (1.9 ± 1.1; p < 0.001). A major depression was found in 32.8% of patients with SE and in 36.8% of drug refractory epilepsy, but only in 20.3% of patients in seizure remission. QoL was reduced in all categories (QOLIE-31) in SE patients in comparison with patients in seizure remission, but was comparable to patients with drug refractory epilepsy.
Discussion
Patients after SE show substantial impairments in their QoL and daily life activities. However, in the long term, patients with RSE and SRSE had a relatively favorable outcome comparable to that of patients with a non-refractory SE course. This underlines the need for efficient therapeutic options in SE.
Im Rahmen der klinischen Phase III Zulassungsstudie bewirkte Cladribin einen positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose (relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS). Bis heute bleibt der verantwortliche Wirkmechanismus im Detail ungeklärt. Neben den bekannten zytotoxischen Effekten könnten zusätzliche immunmodulatorische Effekte einen Teil des Wirkmechanismus darstellen. Ziel dieser Arbeit war es mögliche immunmodulatorische Effekte von Cladribin außerhalb des zytotoxischen Wirkungsbereichs des Medikaments zu untersuchen. Dazu wurde zunächst der direkte Effekt einer Behandlung mit klinisch relevanten Cladribinkonzentrationen auf das Apoptoseverhalten von peripheren mononukleären Zellen (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs), CD4+ T-Zellen und CD8+ T-Zellen in vitro untersucht. Anschließend wurde ein experimentelles Model entwickelt mit dem die Auswirkungen einer initialen Cladribinbehandlung auf das langfristige Proliferationsverhalten und die Zytokinsekretion überlebender PBMCs in Abwesenheit von Cladribin getestet werden konnten. Die initiale Behandlung mit Cladribin wirkte akut zytotoxisch, übte aber keine langfristigen zytotoxischen Effekte auf das Proliferationsverhalten überlebender PBMCs aus. In diesen Zellen wurde allerdings bei Restimulation mit anti-CD3/anti-CD28-Antikörpern eine Verschiebung des Zytokinprofils zugunsten antiinflammatorischer Zytokine beobachtet. Dies zeigte sich in einer signifikant erhöhten Ausschüttung von IL-4 (Tag 9, 44 und 58, p < 0,01) und IL-5 (Tag 9, p < 0,01), einem erhöhten IL-4/IFN-gamma Quotienten (Tag 9, p < 0,05; Tag 44 und 58, p < 0,01) und einem Trend zur vermehrten IL-10 Sekretion. Es wurden keine signifikanten Veränderungen von IFN-gamma, TNF-alpha, IL-8 und IL-6 beobachtet. Somit führte eine initiale Behandlung von PBMCs mit klinisch relevanten Cladribin-konzentrationen in vitro zu einer langanhaltenden Verschiebung des Zytokinprofils zugunsten antiinflammatorischer Zytokine. Diese immunmodulatorischen Cladribineffekte könnten mitverantwortlich für die positive Beeinflussung des Krankheitsverlaufes in RRMS Patienten sein. Darüber hinaus ermöglicht der im Rahmen dieser Arbeit entwickelte Versuchsaufbau eine in vitro Untersuchung immunmodulatorischer Effekte primär immunsuppressiv wirkender Medikamente außerhalb der zytotoxischen Wirkungsbereiche. Dieser Versuchsaufbau könnte daher in Zukunft auch zur Untersuchung möglicher immunmodulatorischer Wirkmechanismen anderer MS Therapeutika genutzt werden.
Background: Oligoclonal bands represent intrathecal immunoglobulin G (IgG) synthesis and play an important role in the diagnosis of multiple sclerosis (MS). Kappa free light chains (KFLC) are increasingly recognized as an additional biomarker for intrathecal Ig synthesis. However, there are limited data on KFLC in neurological diseases other than MS. Methods: This study, conducted at two centers, retrospectively enrolled 346 non-MS patients. A total of 182 patients were diagnosed with non-inflammatory and 84 with inflammatory neurological diseases other than MS. A further 80 patients were classified as symptomatic controls. Intrathecal KFLC production was determined using different approaches: KFLC index, Reiber’s diagram, Presslauer’s exponential curve, and Senel’s linear curve. Results: Matching results of oligoclonal bands and KFLC (Reiber’s diagram) were frequently observed (93%). The Reiber’s diagram for KFLC detected intrathecal KFLC synthesis in an additional 7% of the patient samples investigated (4% non-inflammatory; 3% inflammatory), which was not found by oligoclonal band detection. Conclusions: The determination of both biomarkers (KFLC and oligoclonal bands) is recommended for routine diagnosis and differentiation of non-inflammatory and inflammatory neurological diseases. Due to the high sensitivity and physiological considerations, the assessment of KFLC in the Reiber’s diagram should be preferred to other evaluation methods.
Free light chains (FLC) are a promising biomarker to detect intrathecal inflammation in patients with inflammatory central nervous system (CNS) diseases, including multiple sclerosis (MS). The diagnostic use of this biomarker, in particular the kappa isoform of FLC (“KFLC”), has been investigated for more than 40 years. Based on an extensive literature review, we found that an agreement on the correct method for evaluating KFLC concentrations has not yet been reached. KFLC indices with varying cut-off values and blood-CSF-barrier (QAlbumin) related non-linear formulas for KFLC interpretation have been investigated in several studies. All approaches revealed high diagnostic sensitivity and specificity compared with the oligoclonal bands, which are considered the gold standard for the detection of intrathecally synthesized immunoglobulins. Measurement of KFLC is fully automated, rater-independent, and has been shown to be stable against most pre-analytic influencing factors. In conclusion, the determination of KFLC represents a promising diagnostic approach to show intrathecal inflammation in neuroinflammatory diseases. Multicenter studies are needed to show the diagnostic sensitivity and specificity of KFLC in MS by using the latest McDonald criteria and appropriate, as well as standardized, cut-off values for KFLC concentrations, preferably considering non-linear formulas such as Reiber’s diagram.
Kognitive Beeinträchtigungen treten bei 43-70 % der Patient*innen mit Multipler Sklerose (MS) auf [1]. Der Symbol Digit Modalities Test (SDMT) ist ein kognitiver Test, der ein empfindliches Maß für die Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit ist, und bei MS-Patient*innen häufig beeinträchtigt ist [2, 3]. In bildgebenden Studien wurden bereits die Bedeutung von Läsionen in der weißen Substanz, aber auch der grauen Substanz im Bereich des beidseitigen superioren Parietallappens (Brodman Areal [BA] 7A) für die Durchführung des SDMT hervorgehoben [4–6]. Bislang liegen jedoch nur wenige Daten speziell zur Integrität der von BA 7A absteigenden Bahnen der weißen Substanz vor. Ein Zusammenhang zwischen der Integrität des BA 7A Traktes der weißen Substanz und der Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit bei Patient*innen mit Multipler Sklerose ist bisher noch unbekannt.
In dieser Studie untersuchten wir die Assoziation zwischen der Integrität des von BA 7A ausgehenden Traktes der weißen Substanz und der Leistung im SDMT in einer Gruppe von 101 MS-Erkrankten. Dazu verwendeten wir die Diffusionstensor Bildgebung (DTI), um diesen Trakt mit der probabilistischen Traktographie zu rekonstruieren. Anhand der quantifizierten mittleren fraktionalen Anisotropie (FA), ein Maß für die Abweichung von isotroper Diffusivität in allen Richtungen und der SDMT Leistung konnten wir mit und ohne Maskierung der zuvor festgestellten Läsionen der weißen Substanz mögliche Korrelationen berechnen. Dabei zeigte sich, dass die Werte der fraktionalen Anisotropie positiv mit den verminderten Ergebnissen des SDMT assoziiert waren. Für den kortikospinalen Trakt als Kontrolltrakt ergab sich diese Assoziation erwartungsgemäß nicht, da er mit motorischen und nicht mit kognitiven Beeinträchtigungen in Verbindung gebracht wird [7]. Der positive Zusammenhang blieb auch nach Maskierung der Läsionen innerhalb des BA 7A Traktes bestehen, was auf eine zusätzliche Schädigung der normal erscheinenden weißen Substanz schließen lässt.
Die Beziehung zwischen der Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung bei Patient*innen mit Multipler Sklerose und der Integrität des BA 7A-Traktes der weißen Substanz wurde festgestellt. Durch diese Studie können weitere Erkenntnisse über die strukturelle Korrelation der weißen Substanz des Gehirns mit der kognitiven Leistung von MS-Erkrankten gewonnen werden. In der Zukunft ist eine Kombination aus strukturellen mit funktionellen Messungen sinnvoll.
Vom 24.09.2007 bis zum 23.04.2010 wurden insgesamt 150 Patienten (65 Männer, 85 Frauen) mit ischämischem supratentoriellen Territorialinfarkt in eine prospektive Studie bis 2 Jahre nach Schlaganfall eingeschlossen. Ziel war es, Risikofaktoren für das Auftreten epileptischer Anfälle nach Schlaganfall zu finden. In unserer Studie sind epileptische Anfälle mit 18,7 % (n=28) und Epilepsie mit 15,3 % (n=23) nach der neuen Definition der ILAE (2005) häufiger als bisher bekannt. 8,7 % (n=13) erlitten rezidivierende epileptische Anfälle. Als erstes epileptisches Ereignis zeigten 9 Patienten (6 %) einen akuten symptomatischen und 19 Patienten (12,7 %) einen unprovozierten Anfall. Das Epilepsierisiko ist nach unprovozierten Anfällen höher als nach akut symptomatischen Anfällen (p=0,002). Ein erster epileptischer Anfall trat bei fast 80 % (n=22) der Patienten innerhalb des ersten Jahres und bei 57,1 % (n=16) innerhalb der ersten 30 Tage nach Schlaganfall auf, sodass vor allem die ersten Wochen besonders vulnerabel sind. Risikofaktoren für das Auftreten eines ersten epileptischen Anfalls nach Schlaganfall konnten benannt werden: Ausgedehnte Schlaganfallfrühzeichen in der Bildgebung und folglich niedrigere ASPECTS sowie das Vorliegen mehrerer verschiedener Frühzeichen bei vorhandenen Frühzeichen; Signifikante EEG-Befunde in der Akutphase des Schlaganfalls (Tag 1-9): Ein ausgedehnter Wellenfokus, PLEDs und epilepsietypische Potentiale. PLEDs sind in unserer Studie allerdings sehr selten (n=3, 2 %) und sind daher in der individuellen Risikoabschätzung eher nicht relevant. Wenn allerdings PLEDs auftreten, dann scheinen sie mit epileptischen Anfällen in Zusammenhang zu stehen. Grundsätzlich sind Patienten gefährdet, die ein großes Infarktvolumen im cCT oder cMRT, einen NIHSS von mindestens 5 Punkten sowie 2 oder mehr cerebrovaskuläre Risikofaktoren (CVR) aufweisen. Alter und Geschlecht spielen für die Entwicklung epileptischer Anfälle keine Rolle. Das Risiko zu versterben ist in unserer Studie bei Patienten mit einem epileptischen Anfall größer (28,6 % vs. 19,7 %) und liegt innerhalb des ersten Jahres am höchsten (n=26, 17,3 %). Keinen Einfluss auf die Entwicklung epileptischer Anfälle haben kardiovaskuläre Begleiterkrankungen (koronare Herzerkrankung und Herzinsuffizienz), die Schlaganfallätiologie, eine rekanalisierende Schlaganfalltherapie, eine hämorrhagische Infarzierung sowie eine kortikale Infarktlokalisation.
Background: Inflammatory markers, such as C-reactive Protein (CRP), Interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor (TNF)-alpha and fibrinogen, are upregulated following acute stroke. Studies have shown associations of these biomarkers with increased mortality, recurrent vascular risk, and poor functional outcome. It is suggested that physical fitness training may play a role in decreasing long-term inflammatory activity and supports tissue recovery.
Aim: We investigated the dynamics of selected inflammatory markers in the subacute phase following stroke and determined if fluctuations are associated with functional recovery up to 6 months. Further, we examined whether exposure to aerobic physical fitness training in the subacute phase influenced serum inflammatory markers over time.
Methods: This is an exploratory analysis of patients enrolled in the multicenter randomized-controlled PHYS-STROKE trial. Patients within 45 days of stroke onset were randomized to receive either four weeks of aerobic physical fitness training or relaxation sessions. Generalized estimating equation models were used to investigate the dynamics of inflammatory markers and the associations of exposure to fitness training with serum inflammatory markers over time. Multiple logistic regression models were used to explore associations between inflammatory marker levels at baseline and three months after stroke and outcome at 3- or 6-months.
Results: Irrespective of the intervention group, high sensitive CRP (hs-CRP), IL-6, and fibrinogen (but not TNF-alpha) were significantly lower at follow-up visits when compared to baseline (p all ≤ 0.01). In our cohort, exposure to aerobic physical fitness training did not influence levels of inflammatory markers over time. In multivariate logistic regression analyses, increased baseline IL-6 and fibrinogen levels were inversely associated with worse outcome at 3 and 6 months. Increased levels of hs-CRP at 3 months after stroke were associated with impaired outcome at 6 months. We found no independent associations of TNF-alpha levels with investigated outcome parameters.
Conclusion: Serum markers of inflammation were elevated after stroke and decreased within 6 months. In our cohort, exposure to aerobic physical fitness training did not modify the dynamics of inflammatory markers over time. Elevated IL-6 and fibrinogen levels in early subacute stroke were associated with worse outcome up to 6-months after stroke.
Clinical Trial Registration: ClinicalTrials.gov, NCT01953549.
Objective: Extracellular vesicles (EV) are sub-1 μm bilayer lipid coated particles and have been shown play a role in long-term cardiovascular outcome after ischemic stroke. However, the dynamic change of EV after stroke and their implications for functional outcome have not yet been elucidated.
Methods: Serial blood samples from 110 subacute ischemic stroke patients enrolled in the prospective BAPTISe study were analyzed. All patients participated in the PHYS-STROKE trial and received 4-week aerobic training or relaxation sessions. Levels of endothelial-derived (EnV: Annexin V+, CD45–, CD41–, CD31+/CD144+/CD146+), leukocyte-derived (LV: Annexin V+, CD45+, CD41–), monocytic-derived (MoV: Annexin V+, CD41–, CD14+), neuronal-derived (NV: Annexin V+, CD41–, CD45–, CD31–, CD144–, CD146–, CD56+/CD171+/CD271+), and platelet-derived (PV: Annexin V+, CD41+) EV were assessed via fluorescence-activated cell sorting before and after the trial intervention. The levels of EV at baseline were dichotomized at the 75th percentile, with the EV levels at baseline above the 75th percentile classified as “high” otherwise as “low.” The dynamic of EV was classified based on the difference between baseline and post intervention, defining increases above the 75th percentile as “high increase” otherwise as “low increase.” Associations of baseline levels and change in EV concentrations with Barthel Index (BI) and cardiovascular events in the first 6 months post-stroke were analyzed using mixed model regression analyses and cox regression.
Results: Both before and after intervention PV formed the largest population of vesicles followed by NV and EnV. In mixed-model regression analyses, low NV [−8.57 (95% CI −15.53 to −1.57)] and low PV [−6.97 (95% CI −13.92 to −0.01)] at baseline were associated with lower BI in the first 6 months post-stroke. Patients with low increase in NV [8.69 (95% CI 2.08–15.34)] and LV [6.82 (95% CI 0.25–13.4)] were associated with reduced BI in the first 6 months post-stroke. Neither baseline vesicles nor their dynamic were associated with recurrent cardiovascular events.
Conclusion: This is the first report analyzing the concentration and the dynamic of EV regarding associations with functional outcome in patients with subacute stroke. Lower levels of PV and NV at baseline were associated with a worse functional outcome in the first 6 months post-stroke. Furthermore, an increase in NV and LV over time was associated with worse BI in the first 6 months post-stroke. Further investigation of the relationship between EV and their dynamic with functional outcome post-stroke are warranted.
Clinical Trial Registration: clinicaltrials.gov/, identifier: NCT01954797.
In aged humans, stroke is a major cause of disability for which no neuroprotective measures are available. In animal studies of focal ischemia, short-term hypothermia often reduces infarct size. Nevertheless, efficient neuroprotection requires long-term, regulated lowering of whole-body temperature. Previously, it is reported that post-stroke exposure to hydrogen sulfide (H2S) effectively lowers whole-body temperature and confers neuroprotection in aged animals. Here we report for the first time that the animals exposed to H2S the normal sleep–wake oscillations are replaced by a low-amplitude EEG dominated by a 4-Hz rhythmicactivity, reminiscent of EEG recordings in hibernating animals. In the present study using magnetic resonance imaging, reverse transcriptase polymerase chain reaction, western blotting and immunofluorescence, we characterized the central nervous system response to H2S -induced hypothermia and report, that annexin A1, a major constituent of peripheral leukocytes that is upregulated after stroke, was consistently downregulated in polymorphonuclear cells in the peri-lesional cortex of post-ischemic, aged rat brain after 48 hours of hypothermia induced by exposure to H2S. This might be due to the reduced kinetics of recruitment, adherence and infiltration of PMN cells by H2S -induced hypothermia. Our findings further suggest that, in contrast to monotherapies that have thus far uniformly failed in clinical practice, prolonged hypothermia has pleiotropic effects on brain physiology that may be necessary for effective protection of the brain after stroke.
Background and Objective: Transcranial random noise stimulation (tRNS) is an emerging non-invasive brain stimulation technique to modulate brain function, with previous studies highlighting its considerable benefits in therapeutic stimulation of the motor system. However, high variability of results and bidirectional task-dependent effects limit more widespread clinical application. Task dependency largely results from a lack of understanding of the interaction between externally applied tRNS and the endogenous state of neural activity during stimulation. Hence, the aim of this study was to investigate the task dependency of tRNS-induced neuromodulation in the motor system using a finger-tapping task (FT) versus a go/no-go task (GNG). We hypothesized that the tasks would modulate tRNS’ effects on corticospinal excitability (CSE) and task performance in opposite directions.
Methods: Thirty healthy subjects received 10 min of tRNS of the dominant primary motor cortex in a double-blind, sham-controlled study design. tRNS was applied during two well-established tasks tied to diverging brain states. Accordingly, participants were randomly assigned to two equally-sized groups: the first group performed a simple motor training task (FT task), known primarily to increase CSE, while the second group performed an inhibitory control task (go/no-go task) associated with inhibition of CSE. To establish task-dependent effects of tRNS, CSE was evaluated prior to- and after stimulation with navigated transcranial magnetic stimulation.
Results: In an ‘activating’ motor task, tRNS during FT significantly facilitated CSE. FT task performance improvements, shown by training-related reductions in intertap intervals and increased number of finger taps, were similar for both tRNS and sham stimulation. In an ‘inhibitory’ motor task, tRNS during GNG left CSE unchanged while inhibitory control was enhanced as shown by slowed reaction times and enhanced task accuracy during and after stimulation.
Conclusion: We provide evidence that tRNS-induced neuromodulatory effects are task-dependent and that resulting enhancements are specific to the underlying task-dependent brain state. While mechanisms underlying this effect require further investigation, these findings highlight the potential of tRNS in enhancing task-dependent brain states to modulate human behavior.
Der Hintergrund der vorliegenden Arbeit war, dass zwar mehrere epidemiologische Studien eine J- bzw. U-förmige Assoziation zwischen Alkoholkonsum und Gesamtmortalität bzw. der Mortalität und Morbidität von kardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen gezeigt hatten, jedoch nur wenige Daten über eine Assoziation mit subklinischer Atherosklerose vorliegen. Ziel der Arbeit war, den Zusammenhang zwischen täglichem Alkoholkonsum und der Intima-Media-Dicke (IMD) der A.carotis an Teilnehmern der bevölkerungsbasierten Study of Health in Pomerania (SHIP) zu untersuchen. Die IMD ist nicht nur ein Indikator für subklinische atherosklerotische Läsionen in der Gefäßwand, sie ist darüber hinaus ein Surrogat-Marker für eine generalisierte Atherosklerose sowie für ein erhöhtes Risiko bezüglich kardiovaskulärer und cerebrovaskulärer Erkrankungen. Die Basiserhebung der SHIP ist eine Querschnittsuntersuchung, die nach Altersklassen zwischen 20 und 79 Jahren stratifiziert eine zufällig erhobene Bevölkerungsstichprobe aus den Städten Greifswald, Stralsund und Anklam sowie 29 umgebenden Gemeinden untersucht. Bei insgesamt 1230 Männer und 1190 Frauen, die jeweils älter als 45 Jahre waren, wurde die IMD der A. carotis communis mittels B-Bild-Sonographie gemessen. Der tägliche Alkoholkonsum wurde in Computer-untersützten Interviews anhand des Alkoholkonsums des Wochentags bzw. des Wochenendes vor dem Interviews ermittelt und geschlechtsspezifisch in Kategorien á 20 g bei Männern bzw. á 5 g bei Frauen eingeteilt. Die Verlässlichkeit der Angaben wurde anhand der CDT und GGT sowie des Lübecker Alkohol- und Abusus- Screening Tests (LAST) überprüft. Bei Männern kann die Assoziation zwischen der IMD der A. carotis communis durch einen J-förmigen Kurvenverlauf beschrieben werden, während hingegen bei Frauen keine signifikante Assoziation nachgewiesen werden konnte. Im absteigenden Schenkel der Kurve haben Studienteilnehmer mit zunehmendem täglichen Alkoholkonsum eine signifikante oder zumindest grenzwertig signifikante geringere IMD als Probanden, die keinen Alkohol trinken. Das Minimum der Kurve wird erreicht bei einem täglichen Alkoholkonsum von 61-80 g/d, während bei täglichem Alkoholkonsum von mehr als 80 g/d die Kurve wieder ansteigt. Der Kurvenverlauf bleibt nach Adjustierung im wesentlichen in seiner J-förmigen Konfiguration unverändert. Die Adjustierung erfolgte für die ebenfalls als Risikofaktor für Atherosklerose geltenden Co-Variablen: Alter, systolischer Blutdruck, Diabetes mellitus, Nikotinabusus, LDL-HDL-Cholesterin-Ratio und ungesundem Lebenswandel, definiert als ungünstige Ernährungsgewohnheiten und fehlende körperliche Betätigung in der Freizeit. Eine lineare Regressionsanalyse zeigt nach Adjustierung für die genannten Risikofaktoren einen statistisch signifikanten Abfall der IMD um 0,009 mm/Zunahme des Alkoholkonsums um 20 g/d. Diese Assoziation verliert ihre statistische Signifikanz, wenn eine weitere Adjustierung des Regressionsmodells für HDL-Cholesterin und Fibrinogen als Marker für inflammatorische Prozesse vorgenommen wird. Somit wurde gezeigt, dass bei Männern ein Alkoholkonsum invers assoziiert ist mit der IMD der A. carotis als Surrogat-Marker für generalisierte Atherosklerose bzw. eines erhöhten Risikos für kardiovaskuläre und cerebrovaskuläre Erkrankungen. Dabei liegt jedoch die Menge des täglich zu konsumierenden Alkohols deutlich oberhalb der Schwelle, bei der schwerwiegende alkoholbedingte Erkrankungen bzw. Organschäden zu erwarten sind.
Die differentialdiagnostische Einordnung der Polyneuropathie (PNP), insbesondere die Frage nach dem Vorliegen einer inflammatorisch bedingten PNP, die prinzipiell einer immunmodulatorischen Therapie zugängig ist, kann im Alltag eine große Herausforderung darstellen. Neben der Standarddiagnostik mit klinischer, laborchemischer und
elektrophysiologischer Untersuchung hat sich im Laufe der letzten Jahre die Ultraschalldiagnostik peripherer Nerven als zusätzliches Diagnostikum etabliert. In den zu Beginn der Datenerhebung der vorliegenden Arbeit publizierten Studien zur Sonographie peripherer Nerven bei PNP konnte gezeigt werden, dass besonders inflammatorisch bedingte demyelinisierende PNP zu einer Vergrößerung der Nervenquerschnittsfläche (CSA) der Nerven der oberen Extremität führen. Die Daten zur Veränderung der CSA der Nerven der unteren Extremität, die in Anbetracht des häufigen Auftretens längenabhängiger PNP mit klinischer Manifestation an den Beinen besonders praxisrelevant ist, sind jedoch bislang spärlich. In der vorliegenden Fall-Kontroll-Studie sollte daher untersucht werden, ob die CSA des N. suralis bei Patienten mit PNP größer ist als bei Gesunden und ob Zusammenhänge zwischen der CSA des N. suralis und dem Schädigungsmuster, der Ätiologie und der Neurographie bestehen. Untersucht wurden insgesamt 36 Patienten mit PNP unterschiedlicher Ätiologien und 18 gesunde Probanden. Von den 36 Patienten wiesen 25 Patienten ein axonales und 11 Patienten ein demyelinisierendes Schädigungsmuster auf. Die sonographische Messung der CSA des N. suralis erfolgte an 3 zuvor definierten Punkten (Anastomose des N. cutaneus surae medialis und des N. cutaneus surae lateralis, Beginn der Sehne des M. triceps surae und im Bereich des Retinaculum musculorum peroneorum) an beiden Beinen. Um den Einfluss möglicher Messfehler gering zu halten, wurden für die weiteren Analysen die mittlere CSA (Mean CSA) als arithmetisches Mittel aus den 6 Messwerten sowie die Mean of the Max der CSA (MMax der CSA) als Mittelwert aus dem jeweiligen Maximalwert der CSA des rechten und linken N. suralis verwendet. Durch wiederholte Untersuchung 5 weiterer Probanden im Abstand von 24 Stunden konnte eine sehr gute Reproduzierbarkeit der Mean CSA und der MMax der CSA sichergestellt werden(Intraclass- Korrelationskoeffizient jeweils 0,98). Die wichtigsten Ergebnisse der Studie sind, dass der N. suralis bei Patienten mit inflammatorischer PNP eine größere CSA aufweist als bei Patienten mit CIAP und Vitamin- Mangel- Polyneuropathien (2,2 mm2 vs. 1,7 mm2, p=0,03) und dass die Patienten mit einem demyelinisierendem Schädigungsmuster ebenfalls eine höhere CSA des N. suralis aufweisen als jene mit einem axonalen Schädigungsmuster. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der aktuellen Literatur, sodass die sonographische Untersuchung des N. suralis als einziger rein sensibler Nerv und Vertreter der kleinen Nerven der unteren Extremität heute einen wichtigen Bestandteil von standardisierten). Untersuchungsprotokollen (beispielsweise Ultrasound pattern sum score, UPSS)darstellt.Ein signifikanter Unterschied zwischen der der CSA des N. suralis bei PNP-Patienten und Gesunden besteht nicht. Weiterhin konnte wie auch an anderen peripheren Nerven zuvor schon gezeigt, auch für den N. suralis eine große Streuung der CSA des N. suralis bei Patienten mit diabetischer PNP nachgewiesen werden, sodass kein signifikanter Unterschied zu PNP anderer Ätiologien oder zu Gesunden besteht. Stärken der vorliegenden Arbeit sind die hohe Standardisierung der Untersuchungen sowie insbesondere die Vielfalt der verglichenen Ätiologien. Limitierend ist die nicht gewährleistete Verblindung der Untersucherin bezüglich des Status des zu Untersuchenden als Patient oder Proband und der der Erkrankung zugrunde liegenden Ätiologie. Insgesamt ist damit nicht nur die Sonographie der peripheren Nerven der oberen Extremität sondern auch des N. suralis ein sinnvolles Add-On zur Standarddiagnostik und erleichtert die Differenzierung zwischen inflammatorischen PNP und längenabhängigen axonalen PNP. Die Sonographie ist leicht zu erlernen, bietet eine Darstellung in Echtzeit, ist kostengünstig und im Gegensatz zu anderen bildgebenden Verfahren wie der Magnetresonanztomographie gibt es keine Kontraindikationen für die Untersuchung. Gegenstand zukünftiger Studien sollten die Heterogenität morphologischer Veränderungen der Nerven bei diabetischen PNP sowie der Einsatz der Sonographie bei seltenen Kompressionssyndromen des N. suralis sein.
Etwa 50% der MS-Patienten leiden unter kognitiven Störungen. Dabei ist nicht die „Kognition“
insgesamt betroffen, sondern einzelne kognitive Funktionen scheinen bei Patienten mit MS
besonders vulnerabel: die Fähigkeit der Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit sowie des
klassischen Arbeitsgedächtnis werden übereinstimmend als vermehrt beeinträchtigt angegeben.
Verschiedene Testbatterien zur Erfassung kognitiver Beeinträchtigungen bei MS-Patienten
wurden erarbeitet, um verschiedene Teilbereiche zu testen. Zur Untersuchung der
Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit ist der Symbol Digit Modalities Test (SDMT) ein
etabliertes Untersuchungsinstrument und ist essenziell für das Screening für kognitiven
Beeinträchtigungen von Patienten mit Multipler Sklerose. Methodologische Adaptionen des
Tests wurden in der funktionellen Bildgebung angewendet, jedoch ohne spezifische
Untersuchungen der Teilbereiche der Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit (IPS) weiter
zu erforschen. Zudem gibt es nur wenig Daten über die funktionellen Unterschiede zwischen
MS-Patienten und gesunden Probanden. 20 MS-Patienten und eine gesunde Kontrollgruppe mit
20 Probanden wurden mittels funktionellem MRT (fMRT) untersucht, während der SDMT
bearbeitet wurde. Darüber hinaus wurden in strukturellen Messungen Informationen
hinsichtlich Volumina der weißen und grauen Substanz sowie des Läsionsvolumens erfasst.
Anhand der gewonnenen Daten haben wir das aus Vorstudien bekannte neuronale Netzwerk
bestehend aus frontalen (Brodman Areal BA6, BA9), parietalen (BA7), okkzipitalen (BA17)
cerebellären Bereichen sowie die funktionellen Unterschiede zwischen MS-Patienten und der
gesunden Kontrollgruppe analysiert. Ferner wurden Zusammenhänge zwischen den
strukturellen Unterschieden der beiden Studiengruppen und den Ergebnissen im SDMT
untersucht. Die MS-Patienten schnitten schlechter bei der Bearbeitung des SDMT ab. Beide
Gruppen zeigten in der funktionellen Untersuchung eine Aktivierung in dem beschriebenen
neuronalen Netzwerk. Die kognitiven Komponenten der IPS zeigte sich durch Aktivierung in
superior parietalen und posterior cerebellären Bereichen. Während des SDMT hatten MS-Patienten eine geringere Aktivierung im Cingulum als die gesunde Kontrollgruppe. In der
strukturellen Analyse war das Volumen der weißen und grauen Substanz bei der MS-Gruppe
geringer als in der gesunden Kontrollgruppe, während das Läsionsvolumen in der MS-Patientengruppe größer war als in der gesunden Kontrollgruppe. Kognitive Komponenten der
Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit sind abhängig von superior parietalen und posterior
cerebellären Regionen, welche bei der Integration visuell-räumlicher Reize und der
Antizipation beteiligt sind. Areale, die bei der Aufmerksamkeit eine wichtige Rolle spielen sind
bei MS-Patienten weniger aktiv.
Der ischämische Schlaganfall ist die zweithäufigste Todesursache weltweit und eine der führenden Ursachen für Behinderung im Erwachsenenalter. Adipositas ist eine weltweite Epidemie mit steigender Prävalenz und einhergehender Komorbiditäten und Einschränkung der Lebensqualität. Sowohl ein Schlaganfall als auch Adipositas verändert den Aktivierungsstatus des Immunsystems.
Um den Zusammenhang zwischen Schlaganfall, Körpergewicht, Immunsystem und Adipositas zu untersuchen wurde die LIPS-Studie konzipiert. Von Juli 2015 bis Juni 2016 wurden 40 Schlaganfallpatient*innen und 16 Kontrollproband*innen an der Universitätsmedizin Greifswald eingeschlossen zur Untersuchung des Fett- und Immunstatus. An Tag 0, 1, 2, 3, 4, 5 und 7 wurde das Körpergewicht, der Körperfettgehalt und die Armfaltendicke gemessen, der NIHSS bestimmt und Blut- und Urinentnahmen erfolgten. Außer an Tag 0 erfolgte außerdem eine indirekte Kalorimetrie. Das abdominelle Fett, der Leberfettgehalt und die Infarktgröße wurden mittels MRT an zwei Zeitpunkten zu Beginn und Ende des stationären Aufenthalts gemessen. In einer Langzeitstudie erfolgten Körpergewichts-, Körperfettgehalts- und Armfaltenmessung, sowie Blut- und Urinentnahme und Bestimmung des NIHSS an Tag 30, 90, 180. Die Langzeitstudie und die indirekte Kalorimetrie wurden im Verlauf abgebrochen.
In der Gesamtkohorte und in der Unterteilung in Untergruppen zeigt sich eine statistisch signifikante Veränderung des Körpergewichts und teilweise des Körperfettgehalts. Die Armfaltendicke und Messungen des abdominellen Fetts mittels MRT ergaben zu keinem Zeitpunkt eine Veränderung. Die Auswertung bezüglich des Immunstatus sind einer weiteren Dissertation von Dr. med. Carl Witt zu entnehmen.
Die größte Limitation der Studie ist der geringe Stichprobenumfang, sowie eingeschränkte Vergleichbarkeit der Daten von Tag 0 auf Tag 1. Die Hypothese des kurzfristigen Gewichtsverlusts nach Schlaganfall konnte bestätigt werden. Weiterhin zeigte sich ein Einfluss des BMI auf den Gewichtsverlust, wonach dieser bei adipösen Patient*innen geringer ausfällt.
Die LIPS-Studie gibt Hinweise darauf, dass auch beim Menschen nach Schlaganfall eine frühe und schnelle Lipolyse stattfindet, ohne dass in dem kurzen Beobachtungszeitraum ein Effekt des Fettstatus auf den klinischen Verlauf bestätigt werden konnte.
Bei Verschluss einer Zerebralarterie kommt es zu einer lokalen Minderdurchblutung und folg-lich zum Absterben von Gewebe der betroffenen Region sowie zur Induktion einer lokalen In-flammation. Diese Reaktion am Patienten kann auch beim experimentellen Verschluss mittels tMCAO (transiente Middle Cerebral Artery Occlusion) beobachtet werden.
Die Auswirkung des Schlaganfalls betrifft nicht ausschließlich das Hirngewebe, sondern führt auch zu einer Immunsuppression in der Peripherie: Es kommt zu Lymphozytopenie, erhöhter Apoptose der Splenozyten und zu einer Atrophie lymphatischer Organe, wie z. B. der Milz.
Die immunologischen Folgen des Schlaganfalls und speziell die Funktionen verschiedener Leu-kozytenpopulationen stehen im Fokus aktueller Forschungen. Die Rolle der Tregs, besonders mit fortschreitendem Alter, ist bisher nicht eindeutig geklärt und wurde daher in der vorliegen-den Arbeit näher untersucht.
In der vorliegenden Arbeit wurden FoxP3+-Treg-depletierte Tiere (Deregs) mit C57BL/6 (BL6) naiven und schlaganfallinduzierten Tiere verglichen. Untersucht wurde die apoptotische Dichte (Anzahl apoptotischer Leukozyten einer Population pro mm2 von dieser Population bedeckter Fläche) von ausgewählten Lymphozytenpopulationen: CD3+/CD4+, CD3+/CD8+, Ly6G+ und CD11c+. Die Untersuchung erfolgt im folgenden Design: 1) Entwicklung der Apoptose im zeit-lichen Verlauf 1 bis 7 Tage bzw. 7 bis14 Tage nach Infarkt. Diese Untersuchung ergab einen Trend zu höherer Apoptose und Varianz in BL6-Tieren sowie Signifikanzen für einzelne Popu-lationen und Zeitpunkte. 2) Es wurden die Unterschiede zwischen „jungen“ und „alten“ Tieren untersucht, wobei sich die in „jungen“ Tieren beobachtete Tendenz zu höherer Apoptose und Varianz in BL6-Tieren stärker zeigte. 3) Des Weiteren wurde der Zusammenhang von Apopto-sedichte und Schlaganfallvolumen untersucht. Dabei konnten vereinzelt Korrelationen zwischen hoher Apoptose und Infarktgröße ermittelt werden, die in den „alten“ Tieren stärker ausgeprägt sind. Die Korrelationen traten sowohl in BL6- als auch in Dereg-Tieren auf. 4) Die Untersu-chungen zum Zusammenhang zwischen apoptotischer Dichte und Milzvolumen ergaben aus-schließlich für die CD11c+-Färbung der „jungen“ BL6-Tiere eine Korrelation. Einige Effekte und Trends gilt es noch mit größerer Tierzahl zu überprüfen.
Die zervikale Dystonie ist charakterisiert durch eine gesteigerte Muskelkontraktion, welche zu
einer Fehlstellung des Kopfes führt. Neben den motorischen Auffälligkeiten haben Patienten
auch nicht-motorische Störungen, wie neuropsychologische Defizite oder psychiatrische
Komorbiditäten. Eine genaue Krankheitsursache ist bis heute noch nicht abschließend geklärt.
Unter anderem könnten eine fehlende laterale Hemmung, sensorische Abweichungen oder eine
gestörte neuronale Plastizität in einem Netzwerk unter Einbeziehung von Basalganglien,
sensomotorischen Kortex und Kleinhirn ursächlich für die Bewegungsstörung bei der Dystonie
sein. Diese Strukturen sind auch beim Riechen und Schmecken beteiligt. Daher wurde
angenommen, dass Dystonie-Patienten schlechter riechen und schmecken können als Gesunde
Kontrollpersonen.
Es wurden 40 Patienten und 40 Kontrollpersonen untersucht. Das Riechvermögen wurde mit den Sniffin‘ Sticks beurteilt.
Die Schmecktestung erfolgte mittels Taste-Strips.
Zur neuropsychologischen Testung wurden der MoCA, der Trail-Making-Test, der Digit-Span-Test sowie der F-A-S-Test eingesetzt; zur Erfassung von Ängstlichkeit und Depressionen wurden
Abschnitte aus dem BSI verwendet.
Es fand sich eine Beeinträchtigung der Riechschwelle, der Riechidentifikation und des Gesamtwertes aus Riechschwelle, Diskriminations- und Identifikationsfähigkeit bei Patienten mit
einer zervikalen Dystonie. Dies stimmt mit den Ergebnissen anderer, unabhängiger Arbeiten
überein. Die Beeinträchtigung der Riechfunktion bei der zervikalen Dystonie ist möglicherweise
bedingt durch eine Netzwerkstörung, insbesondere unter Einbeziehung des Kleinhirns. Auch
beim Schmecken zeigten sich schlechtere Werte bei den Patienten als bei den gesunden
Kontrollpersonen, was möglicherweise auf eine Veränderung eines Netzwerks unter
Einbeziehung des sensomotorischen Kortex oder auf die nachgewiesene Riechstörung
zurückzuführen ist. Vergleichbare Publikationen zum Schmecken bei zervikaler Dystonie gibt es
noch nicht. Die Korrelationsanalyse legt nahe, dass das Alter der Patienten und das Ausmaß der
Schmerzen im Rahmen der zervikalen Dystonie das Riechen beeinflusst. Die allgemeine kognitive
Leitungsfähigkeit wie sie im MoCA erfasst wird, beeinflusst demgegenüber das Schmecken bei
den Patienten. Die gefundenen Veränderungen beim Riechen und Schmecken sind nur gering
ausgeprägt, können aber zum besseren Verständnis der Pathophysiologie der zervikalen
Dystonie beitragen. Die Ergebnisse stützen die Annahme, dass die zervikale Dystonie eine
Netzwerkerkrankung ist.