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Einfluss indirekter Parasympathomimetika auf die vaskulÀre HyporeaktivitÀt bei Sepsis - In-vitro-Studie (2013)
RĂŒb, Johanna
Ein Merkmal der Sepsis-assoziierten Hypotonie und des septischen Schocks ist ein vermindertes Ansprechen der GefĂ€ĂŸmuskulatur auf vasokonstriktiv wirksame Substanzen, die vaskulĂ€re HyporeaktivitĂ€t. Das vegetative Nervensystem ist an der Regulation inflammatorischer Reaktionen, wie sie auch bei der Sepsis von Bedeutung sind, beteiligt. Der Weg, ĂŒber den der Nervus Vagus die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine hemmt, wird als cholinerger antiinflammatorischer Signalweg bezeichnet und kann auch durch indirekte Parasympathomimetika aktiviert werden. In vorherigen Arbeiten konnte so im Tiermodell das Überleben bei experimenteller Sepsis verbessert, die Sepsis-assoziierte Hypotonie reduziert und eine protektive Wirkung auf die intestinale Mikrozirkulation erzielt werden. Die Arbeit mit Tiermodellen der Sepsis in vivo am narkotisierten Tier und in vitro an isolierten GefĂ€ĂŸprĂ€paraten ist fest etabliert. Die In-vitro-Myographie ist eine bewĂ€hrte Methode zur Messung und Aufzeichnung der Änderung der GefĂ€ĂŸkontraktilitĂ€t als Reaktion auf verschiedene Pharmaka unter kontrollierten experimentellen Bedingungen. Dabei wird ĂŒber isometrische SpannungsĂ€nderungen ringförmiger GefĂ€ĂŸprĂ€parate die KontraktilitĂ€tsĂ€nderung der GefĂ€ĂŸmuskulatur gemessen. Die Induktion der vaskulĂ€ren HyporeaktivitĂ€t in vitro wird durch die Inkubation der GefĂ€ĂŸprĂ€parate in einem Zellkulturmedium mit Lipopolysacchariden von E. coli erzielt. Diese Arbeit beschĂ€ftigt sich mit der Frage, ob die positiven Effekte indirekter Parasympathomimetika bei experimenteller Sepsis, zumindest teilweise, durch eine Wirkung auf die vaskulĂ€re HyporeaktivitĂ€t bedingt sind. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mit Hilfe der In-vitro-Myographie die Wirkung indirekter Parasympathomimetika auf die KontraktilitĂ€t der GefĂ€ĂŸmuskulatur an AortenprĂ€parate der Ratte in vitro zu untersuchen. Außerdem wurde die durch Inkubation mit Lipopolysacchariden induzierte Änderung der KontraktilitĂ€t und die Wirkung indirekter Parasympathomimetika auf die modifizierte KontraktilitĂ€t der AortenprĂ€parate demonstriert. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Physostigmin den GefĂ€ĂŸtonus von AortenprrĂ€paraten der Ratte in vitro beeinflusst. Ausgehend von der Basisspannung verursachte Physostigmin eine Zunahme der GefĂ€ĂŸspannung. Die SensitivitĂ€t gegenĂŒber Physostigmin wurde durch Entfernung des Endothels signifikant verstĂ€rkt (mit Endothel: pEC50 =4,270 ± 0,06; n=14 vs. ohne Endothel: pEC50 =4,925 ± 0,09; n=13; P<0,0001). Die durch Physostigmin verursachte Vasokonstriktion war durch Atropin teilweise reversibel. Ein möglicher Mechanismus fĂŒr die Wirkung von Physostigmin ist, dass der Effekt ĂŒber ein vermehrtes Angebot an Acetylcholin vermittelt wird. Außerdem ist eine direkte Wirkung an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren denkbar, wie Ergebnisse vorheriger Arbeiten gezeigt haben. Nach PrĂ€kontraktion mit Phenylephrin bewirkte Physostigmin bei PrĂ€paraten mit Endothel eine transiente Zunahme der GefĂ€ĂŸspannung. In höheren Konzentrationen erzielte Physostigmin eine Relaxation der prĂ€kontrahierten PrĂ€parate mit und ohne Endothel. Diese relaxierende Wirkung war fĂŒr Konzentrationen von Physostigmin ≄ 10-4 M bei PrĂ€paraten ohne Endothel signifikant stĂ€rker ausgeprĂ€gt (Spannung in % der PrĂ€kontraktion bei einer Konzentration von 10-4 M Physostigmin mit Endothel: 119,318 % ± 8,63; n=14 vs. ohne Endothel: 95, 946 % ± 3,18; n=13; P<0,05). Diese relaxierende Wirkung wurde bereits in der Literatur beschrieben und ist möglicherweise auf eine Wirkung an Ca2+-KanĂ€len der glatten Muskulatur zurĂŒckzufĂŒhren. Es konnte gezeigt werden, dass eine Inkubation mit LPS die SensitivitĂ€t gegenĂŒber Phenylephrin reduziert (EC50 Kontrollgruppe: 4,796 ± 0,14; n=11, vs. LPS: 4,363 ± 0,11; n=11; P<0,05). Diese Wirkung wird unter anderem durch eine vermehrte Freisetzung von NO durch die induzierbare NO-Synthase (iNOS) vermittelt. Physostigmin konnte diesem SensitivitĂ€tsverlust nicht entgegenwirkung. Dagegen konnte Physostigmin offenbar die ebenfalls reduzierte maximale GefĂ€ĂŸspannung telweise normalisieren, diese Wirkung war jedoch nicht statistisch signifikant. Weitere Untersuchungen sollten sich anschließen um zu klĂ€ren, ob und in welchem Ausmaß der Einfluss von Physostigmin auf den GefĂ€ĂŸtonus an GefĂ€ĂŸprĂ€paraten anderer Spezies und auch in vivo nachweisbar ist. Von besonderem Interesse wĂ€re dabei die verantwortlichen Mechanismen zu identifizieren.
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