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- Kliniken und Polikliniken für Innere Medizin (30)
- Institut für Pharmazie (28)
- Klinik und Poliklinik für Neurologie (27)
- Abteilung für Mikrobiologie und Molekularbiologie (25)
- Institut für Community Medicine (24)
- Institut für Physik (24)
- Institut für Botanik und Landschaftsökologie & Botanischer Garten (21)
- Institut für Psychologie (21)
- Institut für Immunologie u. Transfusionsmedizin - Abteilung Immunologie (18)
Publisher
- MDPI (155)
- Frontiers Media S.A. (88)
- Wiley (28)
- SAGE Publications (12)
- BMJ Publishing Group (7)
- De Gruyter (7)
- IOP Publishing (6)
- S. Karger AG (6)
- Public Library of Science (PLoS) (3)
- American Society for Microbiology (ASM) (2)
Die Dissertation ,Spuren des Religiösen´ im Werk der deutsch-jüdischen Schriftstellerin Barbara Honigmann – eine literaturwissenschaftlich-theologische Werkanalyse – analysiert und interpretiert das literarische Frühwerk der deutsch-jüdischen Schriftstellerin Barbara Honigmann (geb. 12. Februar 1949 in Ostberlin). Die Schriftstellerin verlässt Mitte der achtziger Jahre mit ihrer Familie die ehemalige DDR und findet in Straßburg (Frankreich) eine neue Heimat. In der Dissertation werden der Erzählband Roman von einem Kinde (1986) und die Romane Eine Liebe aus nichts (1991) und Soharas Reise (1996) aus der Sicht verschiedener Fachwissenschaften beleuchtet. Die meisten Texte sind nach ihrer Emigration in Frankreich entstanden. Methodisch werden die Texte nach der Erzähltextanalyse von Sönke Finnern analysiert. Das Judentum und jüdische Religiosität bilden dabei das gemeinsame Zentrum der literarischen Werke Barbara Honigmanns (Hans Otto Horch). In differenzierter Weise werden unterschiedliche jüdisch-theologische Aspekte wie Gottesfrage, Bedeutung der jüdischen Feste, Riten und Exilerfahrung anhand der Werke herausgearbeitet. Aus literaturwissenschaftlicher Sicht wird der Aspekt des exterritorialen Schreibens betont (Andreas Kilcher). Dabei wird die besondere Perspektive als Autorin der sogenannten zweiten Generation nach der Shoah hervorgehoben (Hartmut Steinecke). Georg Langenhorst macht auf die Bedeutung Honigmanns im Kontext des religionspädagogischen Diskurses unter interkultureller und interreligiöser Fragestellung aufmerksam. Die Erzählte Religion bildet das Zentrum der literarisch-theologischen Werkanalyse. Die Kategorie der Grenzerfahrung bzw. der Liminalität rückt dabei in das Zentrum der Verhältnisbestimmung (Victor Turner und Dirk Hohnsträter). Auf der theologischen Ebene werden die jüdischen Konzepte von makom (hebr. Ort), galut (hebr. Exil) und jetzirat (hebr. Schöpfung) herausgearbeitet. Die jüdische Erfahrung von Heimat und Heimatlosigkeit wird hervorgehoben (Yannif Feller). Die Arbeit schließt mit einer Einordnung der Werkinterpretation in den Bereich Literatur und Ritual (Wolfgang Braungart).
Growth, ageing and atherosclerotic plaque development alter the biomechanical forces acting on the vessel wall. However, monitoring the detailed local changes in wall shear stress (WSS) at distinct sites of the murine aortic arch over time has been challenging. Here, we studied the temporal and spatial changes in flow, WSS, oscillatory shear index (OSI) and elastic properties of healthy wildtype (WT, n = 5) and atherosclerotic apolipoprotein E-deficient (Apoe−/−, n = 6) mice during ageing and atherosclerosis using high-resolution 4D flow magnetic resonance imaging (MRI). Spatially resolved 2D projection maps of WSS and OSI of the complete aortic arch were generated, allowing the pixel-wise statistical analysis of inter- and intragroup hemodynamic changes over time and local correlations between WSS, pulse wave velocity (PWV), plaque and vessel wall characteristics. The study revealed converse differences of local hemodynamic profiles in healthy WT and atherosclerotic Apoe−/− mice, and we identified the circumferential WSS as potential marker of plaque size and composition in advanced atherosclerosis and the radial strain as a potential marker for vascular elasticity. Two-dimensional (2D) projection maps of WSS and OSI, including statistical analysis provide a powerful tool to monitor local aortic hemodynamics during ageing and atherosclerosis. The correlation of spatially resolved hemodynamics and plaque characteristics could significantly improve our understanding of the impact of hemodynamics on atherosclerosis, which may be key to understand plaque progression towards vulnerability.
Abstract
Amphidiploid fungal Verticillium longisporum strains Vl43 and Vl32 colonize the plant host Brassica napus but differ in their ability to cause disease symptoms. These strains represent two V. longisporum lineages derived from different hybridization events of haploid parental Verticillium strains. Vl32 and Vl43 carry same‐sex mating‐type genes derived from both parental lineages. Vl32 and Vl43 similarly colonize and penetrate plant roots, but asymptomatic Vl32 proliferation in planta is lower than virulent Vl43. The highly conserved Vl43 and Vl32 genomes include less than 1% unique genes, and the karyotypes of 15 or 16 chromosomes display changed genetic synteny due to substantial genomic reshuffling. A 20 kb Vl43 lineage‐specific (LS) region apparently originating from the Verticillium dahliae‐related ancestor is specific for symptomatic Vl43 and encodes seven genes, including two putative transcription factors. Either partial or complete deletion of this LS region in Vl43 did not reduce virulence but led to induction of even more severe disease symptoms in rapeseed. This suggests that the LS insertion in the genome of symptomatic V. longisporum Vl43 mediates virulence‐reducing functions, limits damage on the host plant, and therefore tames Vl43 from being even more virulent.
A Brief History of APIs
(2021)
Online platforms such as Facebook, YouTube and Twitter offer a wide range of data for scientific research. Since many of the social media providers have set up application programming interfaces (APIs), extensive volumes of data can be collected automatically (Jünger, 2018; Keyling & Jünger, 2016). Social media data are attractive, inter alia, because they not only include already available communication, such as that from public media, but they also make organisational and interpersonal communication visible (Ledford, 2020). In addition, these data are process-generated (Baur, 2011, p. 1234), meaning that they are generated independently of scientific research and thus promise an authentic insight into human behaviour. 1 A wide range of studies in the social sciences exploit APIs for data collection and analysis. Thus, the establishment and development of APIs has significant implications for science.
Our goal was to provide a comprehensive overview of the antibody response to Staphylococcus aureus antigens in the general population as a basis for defining disease-specific profiles and diagnostic signatures. We tested the specific IgG and IgA responses to 79 staphylococcal antigens in 996 individuals from the population-based Study of Health in Pomerania. Using a dilution-based multiplex suspension array, we extended the dynamic range of specific antibody detection to seven orders of magnitude, allowing the precise quantification of high and low abundant antibody specificities in the same sample. The observed IgG and IgA antibody responses were highly heterogeneous with differences between individuals as well as between bacterial antigens that spanned several orders of magnitude. Some antigens elicited significantly more IgG than IgA and vice versa. We confirmed a strong influence of colonization on the antibody response and quantified the influence of sex, smoking, age, body mass index, and serum glucose on anti-staphylococcal IgG and IgA. However, all host parameters tested explain only a small part of the extensive variability in individual response to the different antigens of S. aureus.
A lot of research data has become available since the outbreak of the COVID-19
pandemic in 2019. Connecting this data is essential for the understanding of the
SARS-CoV-2 virus and the fight against the pandemic.
Amongst biological and biomedical research data, computational models targeting
COVID-19 have been emerging and their number is growing constantly. They are a
central part of the field of Systems Biology, which aims to understand the mechanisms
and behaviour of biological systems. Model predictions help to understand the
mechanisms of the novel coronavirus and the life-threatening disease it is causing.
Both biomedical research data and modelling data regarding COVID-19 have
previously been stored in separated domain-specific graph databases. MaSyMoS,
short for Management System for Models and Simulations, is a graph database for
storing simulation studies of biological and biochemical systems. The CovidGraph
project integrates research data regarding COVID-19 and the coronavirus family
from various data resources in a knowledge graph.
In this thesis, we integrate simulation models from MaSyMoS, including models
targeting COVID-19, into the CovidGraph. Therefore, we present a concept for
the integration of simulation studies and the linkage through ontology terms and
reference publications in the CovidGraph. Ultimately, we connect data from the field
of systems biology and biomedical research data in a graph database.
Background: Previous studies suggest that blood donation impacts blood donors’ psychological state, with either positive or negative effects, such as feeling more energetic or more exhausted. It has not yet been described how long these effects last. Materials and Methods: This prospective cohort study consisted of a qualitative and a quantitative part: (1) Psychological characteristics which changed after blood donation were identified by structured interviews of regular whole blood donors (n = 42). Based on this, a questionnaire addressing 7 psychological dimensions was established. (2) The psychological state of 100 blood donors was assessed after blood donation by applying the questionnaire 15–30 min before and during donation, as well as 15–30 min, 6 h, 24 h, 72 h, 1 week, and 8 weeks after donation. The resulting changes were summarized to a score. Furthermore, potential correlations of the score with pre-donation blood pressure, hemoglobin, or body mass index were calculated. Results: Seven items were identified which changed in at least 25% of blood donors (mood, concentration, satisfaction, resilience, spirit of initiative, physical well-being, energy level). In the 100 blood donors, the well-being score increased (positive effects, n = 23), showed minor changes (n = 53), or decreased (negative effects, n = 24). The positive effects lasted for about 1 week and the negative effects for 3 days. Conclusion: While the frequency of psychological effects following blood donation identified by our study was comparable to others, the changes of the psychological state in our donors were traceable for a longer period than previously acknowledged.
We introduce PVSC-DTM (Parallel Vectorized Stencil Code for Dirac and Topological Materials), a library and code generator based on a domain-specific language tailored to implement the specific stencil-like algorithms that can describe Dirac and topological materials such as graphene and topological insulators in a matrix-free way. The generated hybrid-parallel (MPI+OpenMP) code is fully vectorized using Single Instruction Multiple Data (SIMD) extensions. It is significantly faster than matrix-based approaches on the node level and performs in accordance with the roofline model. We demonstrate the chip-level performance and distributed-memory scalability of basic building blocks such as sparse matrix-(multiple-) vector multiplication on modern multicore CPUs. As an application example, we use the PVSC-DTM scheme to (i) explore the scattering of a Dirac wave on an array of gate-defined quantum dots, to (ii) calculate a bunch of interior eigenvalues for strong topological insulators, and to (iii) discuss the photoemission spectra of a disordered Weyl semimetal.
Abstract
Background
Twenty five‐hydroxy vitamin D (25OHD) levels have been proposed to protect against periodontitis based on in vitro and observational studies but evidence from long‐term randomized controlled trials (RCTs) is lacking. This study tested whether genetically proxied 25OHD is associated with periodontitis using Mendelian randomization (MR).
Methods
Genetic variants strongly associated with 25OHD in a genome‐wide association study (GWAS) of 417,580 participants of European ancestry were used as instrumental variables, and linked to GWAS summary data of 17,353 periodontitis cases and 28,210 controls. In addition to the main analysis using an inverse variance weighted (IVW) model, we applied additional robust methods to control for pleiotropy. We also undertook sensitivity analyses excluding single nucleotide polymorphisms (SNPs) used as instruments with potential pleiotropic effects and used a second 25OHD GWAS for replication. We identified 288 SNPs to be genome‐wide significant for 25OHD, explaining 7.0% of the variance of 25OHD levels and providing ≥90% power to detect an odds ratio (OR) of ≤ 0.97.
Results
MR analysis suggested that a 1 standard deviation increase in natural log‐transformed 25OHD was not associated with periodontitis risk (IVW OR = 1.04; 95% confidence interval (CI): 0.97–1.12; P‐value = 0.297). The robust models, replication, and sensitivity analyses were coherent with the primary analysis.
Conclusions
Collectively, our findings suggest that 25OHD levels are unlikely to have a substantial effect on the risk of periodontitis, but large long‐term RCTs are needed to derive definitive evidence on the causal role of 25OHD in periodontitis.
Terrestrial surface waters and submarine ground water discharge (SGD) act as a source of dissolved substances for coastal systems. Solute fluxes of SGD depend on the ground water composition and the water-solid-microbe interactions close to the sediment-water interface. Thus, this study aims to characterize and evaluate the hydrogeochemical gradients developing in the fresh-salt water mixing zone of the Wismar Bay (WB), southern Baltic Sea, Germany. Sampling campaigns covering the WB, the fresh-salt water mixing zone at the beach of the WB shoreline, terrestrial surface and ground waters near the WB as well sediments pore water were carried out. In these different waters, the distribution of dissolved inorganic carbon, nutrients, major ions, trace elements, stable isotopes (H, O, C, S), and radium isotopes have been investigated. Enhanced concentrations of radium isotopes together with dissolved manganese, barium in the surface waters of the eastern WB indicated benthic-pelagic coupling via the exchange between pore water and the water column. Salinity, stable isotopes, and major ions in sediment pore water profiles identified the presence of fresh ground water below about 40 cmbsf in the central part of the bay. Geophysical acoustic techniques revealed the local impact of anthropogenic sediment excavation, which reduced the thickness of a sediment layer between the coastal aquifer and the bottom water, causing, therefore, a ground water upward flow close to the top sediments. The fresh impacted pore water stable isotope composition (δ18O, δ2H) plot close to the regional meteoric water line indicating a relatively modern ground water source. The calculated organic matter mineralization rates and the dissolved inorganic carbon sediment-water fluxes were much higher at the fresh impacted site when compared to other unimpacted sediments. Therefore, this study reveals that different fresh water sources contribute to the water balance of WB including a SGD source.
The human pathogen Clostridioides difficile has evolved into the leading cause of nosocomial diarrhea. The bacterium is capable of spore formation, which even allows survival of antibiotic treatment. Although C. difficile features an anaerobic lifestyle, we determined a remarkably high oxygen tolerance of the laboratory reference strain 630Δerm. A mutation of a single nucleotide (single nucleotide polymorphism [SNP]) in the DNA sequence (A to G) of the gene encoding the regulatory protein PerR results in an amino acid substitution (Thr to Ala) in one of the helices of the helix-turn-helix DNA binding domain of this transcriptional repressor in C. difficile 630Δerm. PerR is a sensor protein for hydrogen peroxide and controls the expression of genes involved in the oxidative stress response. We show that PerR of C. difficile 630Δerm has lost its ability to bind the promoter region of PerR-controlled genes. This results in a constitutive derepression of genes encoding oxidative stress proteins such as a rubrerythrin (rbr1) whose mRNA abundance under anaerobic conditions was increased by a factor of about 7 compared to its parental strain C. difficile 630. Rubrerythrin repression in strain 630Δerm could be restored by the introduction of PerR from strain 630. The permanent oxidative stress response of C. difficile 630Δerm observed here should be considered in physiological and pathophysiological investigations based on this widely used model strain.
IMPORTANCE The intestinal pathogen Clostridioides difficile is one of the major challenges in medical facilities nowadays. In order to better combat the bacterium, detailed knowledge of its physiology is mandatory. C. difficile strain 630Δerm was generated in a laboratory from the patient-isolated strain C. difficile 630 and represents a reference strain for many researchers in the field, serving as the basis for the construction of insertional gene knockout mutants. In our work, we demonstrate that this strain is characterized by an uncontrolled oxidative stress response as a result of a single-base-pair substitution in the sequence of a transcriptional regulator. C. difficile researchers working with model strain 630Δerm should be aware of this permanent stress response.
AbstractThe performance of a positively biased external ring anode in combination with a hollow cathode (HC) discharge or a magnetron sputtering (MS) discharge, both with a Ti cathode and with Ar as working gas, is investigated. Plasma and floating potential increase as function of anode voltage. Energy-resolved mass spectrometry reveals that the kinetic energy of argon and titanium ions is enhanced by a positive anode voltage allowing for an effective energy control of plasma ions.
Abstract
Individuals of the marine chelicerate lineage Pycnogonida (sea spiders) show considerable regenerative capabilities after appendage injury or loss. In their natural habitats, especially the long legs of sea spiders are commonly lost and regenerated, as is evidenced by the frequent encounter of specimens with missing or miniature legs. In contrast to this, the collection of individuals with abnormally developed appendages or trunk regions is comparably rare. Here, we studied a remarkable malformation in a postlarval instar of the species Phoxichilidium femoratum (Rathke, 1799) and describe the external morphology and internal organization of the specimen using a combination of fluorescent histochemistry and scanning electron microscopy. The individual completely lacks the last trunk segment with leg pair 4 and the normally penultimate trunk segment bears only a single aberrant appendage resembling an extension of the anteroposterior body axis. Externally, the proximal units of the articulated appendage are unpaired, but further distally a bifurcation into two equally developed leg‐like branches is found. Three‐dimensional reconstruction of the musculature reveals components of two regular leg muscle sets in several of the proximal articles. This confirms interpretation of the entire appendage as a malformed leg and reveals an externally hidden paired organization along its entire proximodistal axis. To explain the origin of this unique malformation, early pioneering studies on the regenerative potential of pycnogonids are evaluated and (a) an injury‐induced partial fusion of the developing limb buds of leg pair 3, as well as (b) irregular leg regeneration following near complete loss of trunk segments 3 and 4 are discussed. Which of the two hypotheses is more realistic remains to be tested by dedicated experimental approaches. These will have to rely on pycnogonid species with established laboratory husbandry in order to overcome the limitations of the few short‐term regeneration studies performed to date.
The Madden-Julian Oscillation (MJO) is a prominent feature of the intraseasonal variability of the atmosphere. The MJO strongly modulates tropical precipitation and has implications around the globe for weather, climate and basic atmospheric research. The time-dependent state of the MJO is described by MJO indices, which are calculated through sometimes complicated statistical approaches from meteorological variables. One of these indices is the OLR-based MJO Index (OMI; OLR stands for outgoing longwave radiation). The Python package mjoindices, which is described in this paper, provides the first open source implementation of the OMI algorithm, to our knowledge. The package meets state-of-the-art criteria for sustainable research software, like automated tests and a persistent archiving to aid the reproducibility of scientific results. The agreement of the OMI values calculated with this package and the original OMI values is also summarized here. There are several reuse scenarios; the most probable one is MJO-related research based on atmospheric models, since the index values have to be recalculated for each model run.
We decided to develop a short-form of the CHC-SUN/YHC-SUN, a questionnaire aiming at assessing health care satisfaction of children and adolescents with chronic health conditions. Data analysis was based on samples from three different studies. Item selection involved statistical analysis and expert consensus. For independent validation purposes, we calculated descriptive statistics on single-item and composite-scale levels and applied classic test theory, confirmatory factor analyses, and correlation analysis to investigate the psychometric properties of the final short-form by different types of reliability and validity. Internal consistency (Cronbach’s Alpha) reached values of a = 0.89 (self-report) and a = 0.92 (parents report), split-half reliability values reached 0.85 (self-report) and 0.91 (parents report). Confirmatory factor analysis indicated no sufficient fit for the single factor solution, whereas the solution with three factors and one higher order factor indicated the best overall fit amongst three competing models. Validity of the short-form measure can be assumed, e.g., as indicated by its association with a single-item measure on general health care satisfaction. The short-form measures of the CHC-SUN for parents (CHC-SUN-SF) and the YHC-SUN self-report version for adolescents (YHC-SUN-SF) feature excellent psychometric performances, provide economical assessments, and are easy-to-administer questionnaires. They should be used whenever brief measures are needed for economic reasons.
The function and mode of action of small regulatory RNAs is currently still understudied in archaea. In the halophilic archaeon Haloferax volcanii, a plethora of sRNAs have been identified; however, in-depth functional analysis is missing for most of them. We selected a small RNA (s479) from Haloferax volcanii for detailed characterization. The sRNA gene is encoded between a CRISPR RNA locus and the Cas protein gene cluster, and the s479 deletion strain is viable and was characterized in detail. Transcriptome studies of wild-type Haloferax cells and the deletion mutant revealed upregulation of six genes in the deletion strain, showing that this sRNA has a clearly defined function. Three of the six upregulated genes encode potential zinc transporter proteins (ZnuA1, ZnuB1, and ZnuC1) suggesting the involvement of s479 in the regulation of zinc transport. Upregulation of these genes in the deletion strain was confirmed by northern blot and proteome analyses. Furthermore, electrophoretic mobility shift assays demonstrate a direct interaction of s479 with the target znuC1 mRNA. Proteome comparison of wild-type and deletion strains further expanded the regulon of s479 deeply rooting this sRNA within the metabolism of H. volcanii especially the regulation of transporter abundance. Interestingly, s479 is not only encoded next to CRISPR–cas genes, but the mature s479 contains a crRNA-like 5′ handle, and experiments with Cas protein deletion strains indicate maturation by Cas6 and interaction with Cas proteins. Together, this might suggest that the CRISPR–Cas system is involved in s479 function.
Subterranean estuaries the, subsurface mixing zones of terrestrial groundwater and seawater, substantially influence solute fluxes to the oceans. Solutes brought by groundwater from land and solutes brought from the sea can undergo biogeochemical reactions. These are often mediated by microbes and controlled by reactions with coastal sediments, and determine the composition of fluids discharging from STEs (i.e., submarine groundwater discharge), which may have consequences showing in coastal ecosystems. While at the local scale (meters), processes have been intensively studied, the impact of subterranean estuary processes on solute fluxes to the coastal ocean remains poorly constrained at the regional scale (kilometers). In the present communication, we review the processes that occur in STEs, focusing mainly on fluid flow and biogeochemical transformations of nitrogen, phosphorus, carbon, sulfur and trace metals. We highlight the spatio-temporal dynamics and measurable manifestations of those processes. The objective of this contribution is to provide a perspective on how tracer studies, geophysical methods, remote sensing and hydrogeological modeling could exploit such manifestations to estimate the regional-scale impact of processes in STEs on solute fluxes to the coastal ocean.
The ubiquitin-proteasome system (UPS) and the autophagy-lysosomal pathway (ALP) are the main proteolytic systems involved in cellular homeostasis. Since cardiomyocytes, as terminally differentiated cells, lack the ability to share damaged proteins with their daughter cells, they are especially reliant on these protein degradation systems for their proper function. Alterations of the UPS and ALP have been reported in a wide range of cardiac diseases, including cardiomyopathies. In this study, we determined whether the UPS and ALP are altered in a mouse model of eccentric left ventricular (LV) hypertrophy expressing both cyclin T1 and Gαq under the control of the cardiac-specific α-myosin heavy chain promoter (double transgenic; DTG). Compared to wild-type (WT) littermates, DTG mice showed higher end-diastolic (ED) LV wall thicknesses and diameter with preserved ejection fraction (EF). The cardiomyopathic phenotype was further confirmed by an upregulation of the fetal gene program and genes associated with fibrosis as well as a downregulation of genes involved in Ca2+ handling. Likewise, higher NT-proBNP levels were detected in DTG mice. Investigation of the UPS showed elevated steady-state levels of (poly)ubiquitinated proteins without alterations of all proteasomal activities in DTG mice. Evaluation of ALP key marker revealed a mixed pattern with higher protein levels of microtubule-associated protein 1 light chain 3 beta (LC3)-I and lysosomal-associated membrane protein-2, lower protein levels of beclin-1 and FYVE and coiled-coil domain-containing protein 1 (FYCO1) and unchanged protein levels of p62/SQSTM1 in DTG mice when compared to WT. At transcriptional level, a > 1.2-fold expression was observed for Erbb2, Hdac6, Lamp2, Nrg1, and Sqstm1, while a < 0.8-fold expression was revealed for Fyco1 in DTG mice. The results related to the ALP suggested overall a repression of the ALP during the initiation process, but an induction of the ALP at the level of autophagosome-lysosome fusion and the delivery of ubiquitinated cargo to the ALP for degradation.
RationaleThe ubiquitin–proteasome system (UPS) is responsible for skeletal muscle atrophy. We showed earlier that the transcription factor EB (TFEB) plays a role by increasing E3 ubiquitin ligase muscle really interesting new gene-finger 1(MuRF1)/tripartite motif-containing 63 (TRIM63) expression. MuRF 1 ubiquitinates structural proteins and mediates their UPS-dependent degradation. We now investigated how TFEB-mediated TRIM63 expression is regulated.
ObjectiveBecause protein kinase D1 (PKD1), histone deacetylase 5 (HDAC5), and TFEB belong to respective families with close structural, regulatory, and functional properties, we hypothesized that these families comprise a network regulating TRIM63 expression.
Methods and ResultsWe found that TFEB and transcription factor for immunoglobulin heavy-chain enhancer 3 (TFE3) activate TRIM63 expression. The class IIa HDACs HDAC4, HDAC5, and HDAC7 inhibited this activity. Furthermore, we could map the HDAC5 and TFE3 physical interaction. PKD1, PKD2, and PKD3 reversed the inhibitory effect of all tested class IIa HDACs toward TFEB and TFE3. PKD1 mediated nuclear export of all HDACs and lifted TFEB and TFE3 repression. We also mapped the PKD2 and HDAC5 interaction. We found that the inhibitory effect of PKD1 and PKD2 toward HDAC4, HDAC5, and HDAC7 was mediated by their phosphorylation and 14-3-3 mediated nuclear export.
ConclusionTFEB and TFE3 activate TRIM63 expression. Both transcription factors are controlled by HDAC4, HDAC5, HDAC7, and all PKD-family members. We propose that the multilevel PKD/HDAC/TFEB/TFE3 network tightly controls TRIM63 expression.
BACKGROUND Acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) is a rare, acquired demyelination syndrome that causes cognitive impairment and
focal neurological deficits and may be fatal. The potentially reversible disease mainly affects children, often after vaccination or viral infection, but may
be seen rarely in adults.
OBSERVATIONS A 50-year-old woman presented with loss of visual acuity of the left eye. Magnetic resonance imaging (MRI) revealed an intra- and
suprasellar mass, which was removed successfully. On postoperative day 1, MRI showed gross total resection of the lesion and no surgery-related
complications. On postoperative day 2, the patient presented with a progressive left-sided hemiparesis, hemineglect, and decline of cognitive
performance. MRI showed white matter edema in both hemispheres. Cerebrospinal fluid analysis revealed mixed pleocytosis (355/mL) without further
evidence of infection. In synopsis of the findings, ADEM was diagnosed and treated with intravenous immunoglobulins. Shortly thereafter, the patient
recovered, and no sensorimotor deficits were detected in the follow-up examination.
LESSONS Pituitary gland pathologies are commonly treated by transsphenoidal surgery, with only minor risks for complications. A case of ADEM after
craniopharyngioma resection has not been published before and should be considered in case of progressive neurological deterioration with multiple
white matter lesions.
Summary
The article discusses Adam Naruszewicz‘s famous Ode to Justice (1773) and the engagement of occasional poetry in contemporary discussions about the handling of justice in political trials. Looking at the trial of 1773 the Ode addresses the question of finding a just sentence for the abortive attempt two years earlier to abduct king Stanisław August. The article presents the pertinent aspects for such an analysis in three parts: 1) an introduction to the conceptualization of royal justice in European thought of the Enlightenment, 2) the known facts about the abduction and its historical contexts, 3) an overview of the occasional poetry written by Naruszewicz about the incident from 1771 to 1773 leading to an analysis of the Ode to Justice in regard to the political reasoning of its author.
Adaptation mechanisms within the B cell composition for successful human and murine pregnancies.
(2021)
Introduction
A well-balanced immune maternal status is essential for favourable outcome of pregnancy. Due to their complexities, not all immune adaptations that promote tolerance during pregnancy are known. To understand the adaptation of the B cell compartment, we analysed and compared B cell lymphopoiesis in different lymphoid tissues in a number of murine models.
Furthermore, we focused on the humoral immune response during pregnancy. We analysed immunoglobulin profiles in human subjects and mice during pregnancy.
These cellular alterations are subject to the influence of chemokines, among others. Therefore, we assessed serum levels of B cell activation factor to clarify its effects during pregnancy.
Methods
For analysis of the human peripheral B cell compartment, peripheral blood samples from age-matched non-pregnant and pregnant women without pregnancy complications, immunological disease or acute/chronic inflammation were collected and sub-classified into four different groups: non-pregnant, and first, second, or third trimester of pregnancy. The experiments, based on a mouse model, were performed with 8-week-old female mice: clinically healthy non-pregnant (CBA/J (H2k)), pregnant mice with normal gestation (BALB/c (H2d) x CBA/J (H2k)), and mice with pregnancy loss (DBA/2J (H2d) x CBA/J (H2k)). Subsequently, peripheral blood mononuclear cells from blood and lymphatic organs were isolated following standard protocols. The B cell analysis was performed by flow cytometry. The immunoglobulin serum levels of the human and murine subgroups were quantitated using Bio-Plex isotyping assay and analysed by a Bio-Plex reader. To quantify B cell activating factor (BAFF) in serum of pregnant and non-pregnant mice a BAFF enzyme-linked immunosorbent assay was used. The concentrations were determined by using a FLUOstar OPTIMA microplate reader. All statistical analyses were performed using the Kruskal–Wallis test with Dunn’s post-test in GraphPad Prism software. P values of < 0.05 were considered statistically significant.
Results
We were able to demonstrate B cell lymphopenia in mice bone marrow downstream of pre-pro B cells, irrespective of pregnancy outcome. The mature bone marrow B cells did not show this adjustment mechanism during normal gestation.
Closer inspection of the splenic tissue revealed expansion and activation of marginal zone B cells in mice with a normal pregnancy. However, this was not observed in mice suffering from pregnancy disturbances. Natural antibodies secreted from marginal zone B cells were also present at higher concentrations in serum of pregnant mice, compared to non-pregnant animals.
We also found significantly higher levels of natural antibodies in serum of pregnant women compared to non-pregnant age-matched controls. Analysis showed significantly lower levels of BAFF in mice with normal pregnancy as compared to non-pregnant mice.
Conclusions
We are able to show mechanisms within the B cell compartment as well as the change within the natural antibodies that might be crucial for successful pregnancy in both humans and mice. Furthermore, BAFF seems to play a central role as a mediator of peripheral B cell compartment and B cell lymphopoiesis in the bone marrow for successful pregnancy.
Rewetting is the most effective way to reduce greenhouse gas (GHG) emissions from drained peatlands and must significantly contribute to the implementation of the Paris Agreement on Climate within the land sector. In 2010–2013, more than 73 thousand hectares of fire-prone peatlands were rewetted in the Moscow Region (the hitherto largest rewetting program in the Northern Hemisphere). As the Russian Federation has no national accounting of rewetted areas yet, this paper presents an approach to detect them based on multispectral satellite data verified by ground truthing. We propose that effectively rewetted areas should minimally include areas with wet grasslands and those covered with water (cf. the IPCC categories “rewetted organic soils” and “flooded lands”). In 2020, these lands amounted in Moscow Region to more than 5.3 and 3.6 thousand hectares, respectively. Assuming that most rewetted areas were former peat extraction sites and using IPCC default GHG emission factors, an overall GHG emission reduction of over 36,000 tCO2-eq year−1 was calculated. We furthermore considered the uncertainty of calculations. With the example of a 1535 ha large rewetted peatland, we illustrate the estimation of GHG emission reductions for the period up to 2050. The approach presented can be used to estimate GHG emission reductions by peatland rewetting on the national, regional, and object level.
Ziel:
Diese populationsbasierte Studie untersucht sowohl die Prävalenz adipöser Schwangerer und deren Geburtsoutcome als auch den Einfluss der Adipositas auf das Outcome des Neugeborenen. Sie beschreibt die Bedeutung der Gewichtsentwicklung in der Schwangerschaft für Mutter und Kind.
Material/Methode:
Insgesamt wurden n=4593 Mütter und ihre Kinder in der populationsbasierten SNiP Studie, Survey of Neonates in Pomerania untersucht. Die Datenerhebung erfolgte im Zeitraum von März 2003 bis November 2008 in Universitäts- und Kreiskrankenhäusern im Nordosten von Mecklenburg-Vorpommern nach standardisierten Fragebögen, Erhebung von Laborparametern und klinischer Dokumentationen. Zur Beurteilung der Schwangerschaftskomplikationen und des Schwangerschaftsausganges wurden die Schwangeren in einzelne BMI Gruppen eingeteilt. Die individuelle Gewichtzunahme wurde ermittelt. Als Outcomeparameter wurden prä- und perinatale Erkrankungen, Pathologien und Risiken bei der Schwangeren und dem Neugeborenen ermittelt und ausgewertet. Hierbei wurden auch sozioökonomischen Faktoren erhoben und ausgewertet.
Ergebnis:
Adipositas ist eine Volkskrankheit. Die mit dieser Volkskrankheit im Zusammenhang stehenden gesundheitlichen Risiken treten nicht nur im Alter auf, sondern es entstehen auch zunehmend Gefährdungen junger Menschen. Hier sind besonders schwangere Frauen mit ihren Neugeborenen betroffen. Mehr als ¼ der schwangeren Frauen im Studiengebiet OVP sind präadipös (BMI 25-29,9) oder adipös (BMI ≥ 30).
Adipöse Schwangere finden sich dem weltweiten Trend entsprechend in der unteren sozialen Bevölkerungsschicht.
Eine Adipositas der Mutter beinhaltet Risiken für Mutter und Kind. Das Risiko einer adipösen Mutter (BMI ≥ 30) an einem Gestationsdiabetes zu erkranken gegenüber einer normalgewichtigen Mutter (BMI 19-24,9) steigt auf das 4,5fache. Das Risiko, eine Gestose auszubilden, steigt auf das 3fache.
Das Risiko des Auftretens mehr als einer Schwangerschaftskomplikation verdoppelt sich bei adipösen Müttern gegenüber normalgewichtigen Müttern. Dies kann unter der Geburt zu höheren Komplikationsraten führen. Häufiger ist bei adipösen Müttern eine primäre oder sekundäre Sectio indiziert. Für die Mütter beinhaltet eine Sectio die allgemeinen Risiken einer Operation (Thrombose/Embolie- Risiko, Blutungen, Wundinfektionen und Bildungen von Verwachsungen) bis hin zur Unfruchtbarkeit.
Zusätzlich stellt sich negativ heraus, dass die Fruchtwasserqualität mit zunehmender Adipositas schlechter wird. Es zeigt sich häufiger Mekonium im Fruchtwasser als Ausdruck einer Hypoxie mit Hyperperistaltik des kindlichen Darms. Durch die Sauerstoffunterernährung kann es vor oder während der Geburt zur Meconiumaspiration kommen, die Obstruktionen und chemische Schädigungen der Lunge verursachen können.
Bei der Betrachtung der Ergebnisse stellt sich allerdings immer wieder heraus, dass die Gewichtszunahme während der Schwangerschaft bei der Beurteilung des Geburtsoutcomes eine untergeordnete Rolle spielt. Allenfalls ist sie ein Parameter zur Abschätzung der Körpermaße des Kindes.
Der BMI eignet sich besser zur Abwägung von Risiken für Mutter und Kind.
Zuletzt ist zu vermerken:
Dennoch sollten untergewichtige Frauen auch nicht außer Acht gelassen werden.
Untergewichtige Frauen haben häufiger Fehlgeburten oder gebären häufiger Frühgeborene mit fehlenden Reifezeichen.
Schlussfolgerung:
Schwangerschaften von adipösen Schwangeren sind mit deutlich erhöhten prä- und perinatalen Schwangerschaftsrisiken für Mutter und Kind behaftet. Daher ist es sinnvoll, schon frühzeitig (am besten vor der Schwangerschaft bei Kinderwunsch) die werdende Mutter bei bestehender Disposition über die Folgen einer Adipositas aufzuklären und durch geeignete Maßnahmen (Diätberatung, Ernährungsumstellung) der Adipositas entgegen zu wirken. Die Beratung sollte jedoch nicht mit der Geburt des Kindes enden. So sollte nach der Geburt das Stillen des Kindes für einen gewissen Zeitraum empfohlen werden, um das spätere Adipositasrisiko des Neugeborenen zu verringern.
Der soziale Status spielt bei der Bekämpfung der Adipositas eine besondere Rolle.
Bildung kann zu einem großen Teil das Auftreten von Adipositas vermeiden.
Following the relational-developmental systems approach, this three-wave study examines whether acute stress (T2) mediates the relationship between the development of personality traits from the beginning of 8th grade (T1, Mage = 15.63, SD = 0.59; 22 girls) to the end of 9th grade (T3). Using the Montréal Imaging Stress Task, which is a task that provokes acute social stress by negative social feedback, this study combined the functional magnetic resonance imaging (fMRI), heart rate, and longitudinal survey data of 41 adolescents. Mediation analysis revealed that stress-induced left insula activation partially mediates the longitudinal stability of conscientiousness. These results highlight the impact of negative social feedback during stress on students’ personality development.
Technological advances in light microscopy have always gone hand in hand with unprecedented biological insight. For microbiology, light microscopy even played a founding role in the conception of the entire discipline. The ability to observe pathogens that would otherwise evade human observation makes it a critical necessity and an indispensable tool to infectious disease research. Thus, the aim of this thesis was to optimize, extend, and functionally apply advanced light microscopy techniques to elucidate spatio-temporal and spatio-morphological components of bacterial and viral infection in vitro and in vivo.
Pathogens are in a constant arms race with the host’s immune system. By finding ways to circumvent host-mediated immune responses, they try to evade elimination and facilitate their own propagation. The first study (publication I) demonstrated that the obligate intracellular pathogen Coxiella burnetii is not just able to infect natural killer (NK) cells, but is actually capable of surviving the harsh degradative conditions in the cytotoxic lymphocyte’s granules. Using live-cell imaging of reporter-expressing Coxiella burnetii, the transient NK cell passage was closely monitored to provide detailed spatio-temporal information on this dynamic process in support of a range of static analyses. Bacterial release from NK cells was pinpointed to a time frame between 24 to 48 hours post-infection and the duration of release to about 15 minutes.
The second approach (publications II-V) aimed at shedding light on the greater spatio-morphological context of virus infection. Thus far, most studies investigating the distribution or tropism of viruses in vivo have used conventional immunohistochemistry in thin sections. Omitting the native spatial context of the infection site in vivo inherently bears the risk of incomplete description. While the microscopic tools and sample preparation protocols needed for volumetric 3D immunofluorescence imaging have recently been made available, they had not gained a foothold in virus research yet. An integral part of this thesis was concerned with the assessment and optimization of available tissue optical clearing protocols to develop an immunofluorescence-compatible 3D imaging pipeline for the investigation of virus infection inside its intact spatio-morphological environment (publication II). This formed the basis for all subsequent volumetric analyses of virus infection in vivo presented here. Consequently, this thesis provided a valuable proof of concept and blueprints for future virus research on the mesoscopic scale of host-pathogen interactions in vivo (publications II-V), using rabies virus (RABV; publications II-IV) and the newly-emerged severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2; publication V) as infection models for the nervous system and the respiratory tract, respectively.
Applying and further improving this volumetric 3D imaging workflow enabled unprecedented insights into the comprehensive in vivo cell tropism of RABV in the central (CNS) (publication III) and peripheral nervous system (PNS) (publication IV). Accordingly, differential infection of CNS-resident astrocytes by pathogenic and lab-attenuated RABV was demonstrated (publication III). While either virus variant showed equal capacity to infect neurons, as demonstrated by quantitative image analysis, only pathogenic field RABVs were able to establish non-abortive infection of astrocytes via the natural intramuscular inoculation route. A combined 3D LSFM-CLSM workflow further identified peripheral Schwann cells as a relevant target cell population of pathogenic RABV in the PNS (publication IV). This suggested that non-abortive infection of central and peripheral neuroglia by pathogenic RABV impairs their immunomodulatory function and thus represents a key step in RABV pathogenesis, which may contribute significantly to the establishment of lethal rabies disease.
Finally, utilizing the full volumetric acquisition power of LSFM, a further refined version of the established 3D imaging pipeline facilitated a detailed mesoscopic investigation of the distribution of SARS-CoV-2 in the respiratory tract of the ferret animal model (publication V). Particularly for this newly-emerged pathogen of global concern, in-depth knowledge of host-pathogen interactions is critical. By preserving the complete spatio-morphological context of virus infection in the ferret respiratory tract, this thesis provided the first specific 3D reconstruction of SARS-CoV-2 infection and the first report of 3D visualization of respiratory virus infection in nasal turbinates altogether. 3D object segmentation of SARS-CoV-2 infection in large tissue volumes identified and emphasized a distinct oligofocal infection pattern in the upper respiratory tract (URT) of ferrets. Furthermore, it corroborated a preferential replication of SARS-CoV-2 in the ferret URT, as only debris-associated virus antigen was detected in the lower respiratory tract of ferrets, thus providing crucial information on the spatial distribution of SARS-CoV-2.
Endothelial dysfunction (ED) comes with age, even without overt vessel damage such as that which occurs in atherosclerosis and diabetic vasculopathy. We hypothesized that aging would affect the downstream signalling of the endothelial nitric oxide (NO) system in the vascular smooth muscle (VSM). With this in mind, resistance mesenteric arteries were isolated from 13-week (juvenile) and 40-week-old (aged) mice and tested under isometric conditions using wire myography. Acetylcholine (ACh)-induced relaxation was reduced in aged as compared to juvenile vessels. Pretreatment with L-NAME, which inhibits nitrix oxide synthases (NOS), decreased ACh-mediated vasorelaxation, whereby differences in vasorelaxation between groups disappeared. Endothelium-independent vasorelaxation by the NO donor sodium nitroprusside (SNP) was similar in both groups; however, SNP bolus application (10−6 mol L−1) as well as soluble guanylyl cyclase (sGC) activation by runcaciguat (10−6 mol L−1) caused faster responses in juvenile vessels. This was accompanied by higher cGMP concentrations and a stronger response to the PDE5 inhibitor sildenafil in juvenile vessels. Mesenteric arteries and aortas did not reveal apparent histological differences between groups (van Gieson staining). The mRNA expression of the α1 and α2 subunits of sGC was lower in aged animals, as was PDE5 mRNA expression. In conclusion, vasorelaxation is compromised at an early age in mice even in the absence of histopathological alterations. Vascular smooth muscle sGC is a key element in aged vessel dysfunction.
Aging is an independent risk factor for hypertension, cardiovascular morbidity, and mortality. However, detailed mechanisms linking aging to cardiovascular disease are unclear. We studied the aging effects on the role of perivascular adipose tissue and downstream vasoconstriction targets, voltage-dependent KV7 channels, and their pharmacological modulators (flupirtine, retigabine, QO58, and QO58-lysine) in a murine model. We assessed vascular function of young and old mesenteric arteries in vitro using wire myography and membrane potential measurements with sharp electrodes. We also performed bulk RNA sequencing and quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction tests in mesenteric arteries and perivascular adipose tissue to elucidate molecular underpinnings of age-related phenotypes. Results revealed impaired perivascular adipose tissue-mediated control of vascular tone particularly via KV7.3–5 channels with increased age through metabolic and inflammatory processes and release of perivascular adipose tissue-derived relaxation factors. Moreover, QO58 was identified as novel pharmacological vasodilator to activate XE991-sensitive KCNQ channels in old mesenteric arteries. Our data suggest that targeting inflammation and metabolism in perivascular adipose tissue could represent novel approaches to restore vascular function during aging. Furthermore, KV7.3–5 channels represent a promising target in cardiovascular aging.
In dieser Dissertation wurden Transient Severe Motion (TSM) Artefakte in der mit Gadoxetat kontrastierten Magnetresonanztomographie (MRT) der Leber untersucht. Dieses Phänomen beeinträchtigt die Diagnostik erheblich. Erforscht wurde die Häufigkeit der TSM-Artefakte, der Einfluss des genauen Zeitabschnitts der bildlichen Erfassung der arteriellen Kontrastierungsphase auf ihr Auftreten sowie Risikofaktoren dafür. 354 Patienten, die von 2013 bis 2016 am Institut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie der Universität Greifswald untersucht wurden, gingen in die retrospektive Studie ein. 69 dieser Patienten erhielten eine Folgeuntersuchung.
Aufnahmen der arteriellen Phase wurden hinsichtlich der TSM-Artefakte auf einer vierstufigen Skala nach Schweregrad eingeteilt (0=keine TSM, 1=leichte TSM, 2=mäßige TSM, 3=schwere TSM). Das Auftreten von TSM-Artefakten war erheblich vom genauen Zeitabschnitt der bildlichen Erfassung der arteriellen Phase (früharteriell, vollarteriell, spätarteriell) sowie eventueller TSM-Artefakte in Voruntersuchungen und verschiedenen Risikofaktoren abhängig.
TSM-Artefakte traten bei 48,59% der untersuchten Patienten auf (172/354). Bei 22,88% aller Patienten (n=81) traten TSM-Artefakte des Grades 1 auf. Bei 18,36% (n=65) wurden TSM-Artefakte des Grades 2 festgestellt. Bei 7,34% (n=26) kam es zu TSM-Artefakten des Grades 3.
In der vollarteriellen Phase kam es mit 58,8% der Untersuchungen am häufigsten zu TSM-Artefakten. In der früharteriellen Phase (51,6%) sowie der spätarteriellen Phase (42,1%) traten die Artefakte signifikant seltener auf (p=0,031). Das Auftreten von TSM-Artefakten korrelierte signifikant mit dem BMI (p=0,001) sowie grenzwertig mit Leberzirrhose (p=0,05). TSM-Artefakte der verschiedenen Schweregrade korrelierten signifikant mit Gewicht (p=0,03), Größe (p=0,033), BMI (p=0,003) sowie γ-GT (p=0,029). Bei Folgeuntersuchungen zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen TSM-Artefakten in der Erstuntersuchung und TSM-Artefakten in Folgeuntersuchungen (p=0,041).
In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die geringste Wahrscheinlichkeit für TSM-Artefakte in der spätarteriellen Phase besteht. Daher ist bei der Diagnostik der mit Gadoxetat kontrastierten Leber-MRT die spätarterielle Phase zu empfehlen.
Hohe Aldosteron-Konzentrationen haben einen nicht zu unterschätzenden Einfluss auf kardiovaskuläre Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Störungen des Glukosemetabolismus, eingeschränkte Nierenfunktion und Fettstoffwechselstörung. In vorausgehenden Studien an speziellen Patientenkollektiven aber auch in klinischepidemiologischen Studien wurde eine Assoziation zwischen der Plasma AldosteronKonzentration (PAC) und bestimmten Komponenten des Lipidmetabolismus beschrieben. Ob dieser Zusammenhang auch in der allgemeinen Bevölkerung, und innerhalb des Referenzbereiches für die PAC besteht ist unklar. Um dies zu beantworten, beschäftigte sich die vorliegende Arbeit mit der Assoziation zwischen der PAC und ausgewählten Lipoproteinen (High density lipoprotein cholesterol (HDL-C), Low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), Triacylglyceride, gesamt Cholesterol, non-HDL-C) in der allgemeinen Bevölkerung. Hierfür wurden Daten von 793 Männern und 938 Frauen zwischen 25-86 Jahren genutzt die am ersten Follow-up der Study of Health in Pomerania (SHIP-1) teilnahmen. Die Assoziation zwischen der PAC und den oben genannten Lipoproteinen wurde anhand von multivariablen, linearen Regressionsmodellen erfasst. Diese wurden adjustiert für Geschlecht, Alter, BMI, geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) und HbA1c. Es zeigte sich, eine statistisch signifikante positive Assoziation von PAC mit LDL-C und non-HDL-C sowie eine inverse Assoziation mit HDL-C.
Erstmalig konnte in dieser Arbeit somit gezeigt werden, dass die PAC im physiologischen Bereich im engen Zusammenhang mit dem Lipidmetabolismus steht. Die beobachteten und bereits aus vorherigen Studien bekannten Assoziationen sind daher nicht auf ein bestimmtes Patientenkollektiv beschränkt, sondern auch in der allgemeinen Bevölkerung vorhanden. Weiterhin bestätigen die Ergebnisse aus SHIP-1 die bereits bekannte inverse Assoziation zwischen der PAC und HDL-C. Die hier beschriebene Assoziation zwischen der PAC und LDL-C sowie dem non-HDL-C wurde bis Dato noch nicht beschrieben.
Humans are exposed to a plethora of microorganisms that reside on outer and inner body surfaces. These are collectively referred to as the human microbiome. The evolutionary relationship between humans and their microbiome is very complex. It is now widely accepted that these microorganisms are not just passive spectators but play an important role in health. The presence or absence of certain microbes is also linked to various diseases, including inflammatory bowel disease, cardiovascular disease, obesity, cancer, and allergies.
Allergies are several conditions caused by a misguided immune response to foreign antigens that are typically harmless. Common allergic diseases include atopic dermatitis (AD), allergic asthma, hay fever, and anaphylaxis. The incidences of allergic diseases are continuously rising, with up to 40% of the human population thought to be sensitised to environmental antigens. This increased incidence is not simply the result of societies becoming more aware and better at diagnosing these diseases. It is believed that the increases in allergies and sensitisation have environmental causes and are related to Western lifestyles. It is known that the rate of allergies is less frequent in developing countries. They are also more likely to occur in urban than rural areas. The prevailing view of the involvement of bacteria in allergies is described by the hygiene hypothesis. The hypothesis claims that decreased exposure to diverse microbial communities early in life increases the risk of developing allergic diseases. There are numerous examples to support this claim. For example, children born and raised in close contact to farm animals or in the presence of pets, and who are thus in direct and constant contact with a complex microbial environment, are protected from allergic diseases. On the other hand, colonisation or infection with certain bacteria increases allergic disease risks. This seems to contradict the hygiene hypothesis.
It appears that the members of the microbiome have different effects on allergy, and the hygiene hypothesis may not apply to every player in the complex microbial diversity that humans are in contact with. Therefore, a better understanding of the host bacterial interaction is required on the level of bacterial species.
This work studies the interplay between bacteria and the immune system to identify and characterise bacterial components with allergenic properties. In this quest, Staphylococcus aureus (S. aureus) and Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis) were investigated for their allergenic properties and involvement in different allergic diseases. In the case of S. aureus, evidence is presented on allergic implications for two different components; serine protease-like proteins (Spls) and superantigens (SAg). Furthermore, experimental support is provided on the allergenic properties of the extracellular serine protease (Esp) from S. epidermidis. We argue that stimulating allergic reactions by staphylococci is an immune evasion mechanism that increases the survival chances of the bacteria within the host.
In chapter 1, an introduction is given to both S. aureus and S. epidermidis and their interactions with the immune system. Also, the bacterial components with allergenic properties and allergic diseases with known bacterial involvement are presented. Finally, the question of why bacteria cause allergy is discussed.
Chapter 2 describes allergic reactions to the Spls of S. aureus in a cohort of cystic fibrosis patients. Chapter 3 focuses on the SAgs of S. aureus. SAgs were discovered more than 30 years ago, but their physiological function is still under discussion. In this chapter, the allergenic properties of SAgs and their possible immunological mechanisms are reviewed, and a possible link between SAgs and allergic diseases is discussed. In chapter 4, the focus shifts to S. epidermidis and its involvement in AD. The human immune response to the Esp from S. epidermidis is characterised in healthy and AD individuals. The allergenic properties of Esp imply a detrimental role of S. epidermidis in AD. Finally, chapter 5 summarises and discusses the results of this thesis. In this section, the pieces are put together, and attention is brought back to the question of why bacteria cause allergies.
In cystic fibrosis (CF) infectious and allergic airway inflammation cause pulmonary exacerbations that destroy the lungs. Staphylococcus aureus is a common long-term colonizer and cause of recurrent airway infections in CF. The pathogen is also associated with respiratory allergy; especially the staphylococcal serine protease-like proteins (Spls) can induce type 2 immune responses in humans and mice. We measured the serum IgE levels specific to 7 proteases of S. aureus by ELISA, targeting 5 Spls (76 CF patients and 46 controls) and the staphopains A and B (16 CF patients and 46 controls). Then we compared cytokine release and phenotype of T cells that had been stimulated with Spls between 5 CF patients and 5 controls. CF patients had strongly increased serum IgE binding to all Spls but not to the staphopains. Compared to healthy controls, their Spl-stimulated T cells released more type 2 cytokines (IL-4, IL-5, IL-13) and more IL-6 with no difference in the secretion of type 1- or type 3 cytokines (IFNγ, IL-17A, IL-17F). IL-10 production was low in CF T cells. The phenotype of the Spl-exposed T cells shifted towards a Th2 or Th17 profile in CF but to a Th1 profile in controls. Sensitization to S. aureus Spls is common in CF. This discovery could explain episodes of allergic inflammation of hitherto unknown causation in CF and extend the diagnostic and therapeutic portfolio.
Die Messung der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz während der Dialyse stellt eine neue nicht-invasive Methode zur Evaluation des Dialyseerfolges dar.
Ziel dieser Studie ist es die endexspiratorische Ammoniakkonzentration von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz während der Dialyse zu messen, um einen signifikanten Abfall der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration während des Dialysevorganges nachzuweisen. Des Weiteren gilt es Einflussfaktoren auf die endexspiratorische Ammoniakkonzentration vor der Dialyse zu finden sowie eine mögliche positive Korrelation zwischen der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration und der Harnstoffkonzentration im Blut zu untersuchen.
Insgesamt wurden 45 Dialysepatienten (22 Frauen, 23 Männer) im Alter zwischen
dem 28. und dem 85. Lebensjahren für diese Studie rekrutiert. Es erfolgte eine standardisierte Befragung der Patienten bezüglich ihrer Vorerkrankungen und kardiovaskulären Risikofaktoren. Die restlichen relevanten Diagnosen wurden aus den Krankenunterlagen entnommen. Neben der Messung der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration erfolgten laborchemische Bestimmungen der Ammoniakkonzentration im EDTA-Blut ebenfalls vor und nach der Dialyse. Auch weitere Laborparameter, wie Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, Gamma-Glutamyl-Transferase, Harnstoff, Kreatinin sowie Hämoglobin HbA1c wurden mitbestimmt. Die Analyse der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration erfolgte mittels des durchstimmbaren Infrarotdiodenlasers unter der Anwendung der Absorptionsspektroskopie als eine hoch sensitive und selektive Methode zur Bestimmung der organischen Atembestandteile.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen einen signifikanten Abfall der endexspiratorischen Ammoniakkonzentrationen im Verlauf der Dialyse (mediane Werte: von 236,3 ppb
auf 120,6 ppb (p < 0,001)). Beim genaueren Betrachten des individuellen Verlaufs von Dialysepatienten fällt auf, dass 18 Patienten mit einer hohen endexspiratorischen Ammoniakkonzentration vor der Dialyse (über 300 ppb) einen deutlichen Abfall (> 100 ppb) im Verlauf der Behandlung aufweisen. Von den Patienten, bei denen vor der Dialyse ein niedriger Atemammoniakspiegel (< 300 ppb) erfasst wurde, zeigten sich bei fünf Probanden ein deutlichen Abfall, bei elf Probanden ein geringerer Abfall (< 100 ppb), bei vier Probanden keine signifikante Veränderung (±10 ppb) und bei sieben Teilnehmern eine Erhöhung der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration während der Dialyse.
Die statistische Analyse ergab weiterhin eine deutlich positive Korrelation zwischen den Ammoniakkonzentrationen im Blut vor der Dialyse mit den Blutammoniakwerten nach der Dialyse und eine mäßig positive Korrelation zwischen den endexspiratorischen Ammoniakkonzentrationen vor der Dialyse mit den Ammoniakspiegel im Atem nach der Dialyse. Eine schwach positive Korrelation wurde zwischen den endexspiratorischen Ammoniakwerten nach der Dialyse mit den Blutammoniakwerten nach der Dialyse gefunden. Die lineare Regressionsanalyse ergab eine signifikante Assoziation von Nephrektomie und Restdiurese mit den endexspiratorischen Ammoniakwerten, welche vor der Dialyse gemessen wurden. Damit wird verdeutlich, das nephrektomierte Patienten und Patienten mit einer höheren Restdiurese einen deutlichen Abfall der endexspiratorischen Ammoniakkonzentrationen während der Dialyse aufzeigten und somit vermehrt von der Dialyse als Behandlung profitieren.
In Anlehnung an die Ergebnisse dieser Studie, dass im Verlauf der Dialyse ein signifikanter Abfall der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration vorliegt, wird eine klinische Etablierung der nicht-invasiven Ammoniakkonzentrationsmessung vor und nach der Dialyse als eine gute Möglichkeit der Überwachung einer Dialysesitzung empfohlen. Aus unserer Sicht sollte am besten die Messung nicht offline mittels Sammelns der Atemproben im Tedlar-Beutel, sondern durch direktes Ausatmen in das Messsystem erfolgen, um den Verlust von an der Oberfläche des Beutels haftenden Ammoniaks zu verhindern. Falls jedoch die offline Methode bevorzugt werden sollte, müsste gewährleistet werden, dass die Atemgasproben so schnell wie möglich analysiert werden, um die Messgenauigkeit zu stärken.
Human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) infection affects millions of individuals worldwide and can lead to severe leukemia, myelopathy/tropical spastic paraparesis, and numerous other disorders. Pursuing a safe and effective immunotherapeutic approach, we compared the viral polyprotein and the human proteome with a sliding window approach in order to identify oligopeptide sequences unique to the virus. The immunological relevance of the viral unique oligopeptides was assessed by searching them in the immune epitope database (IEDB). We found that HTLV-1 has 15 peptide stretches each consisting of uniquely viral non-human pentapeptides which are ideal candidate for a safe and effective anti-HTLV-1 vaccine. Indeed, experimentally validated HTLV-1 epitopes, as retrieved from the IEDB, contain peptide sequences also present in a vast number of human proteins, thus potentially instituting the basis for cross-reactions. We found a potential for cross-reactivity between the virus and the human proteome and described an epitope platform to be used in order to avoid it, thus obtaining effective, specific, and safe immunization. Potential advantages for mRNA and peptide-based vaccine formulations are discussed.
An Innovative Protocol for Metaproteomic Analyses of Microbial Pathogens in Cystic Fibrosis Sputum
(2021)
Hallmarks of cystic fibrosis (CF) are increased viscosity of mucus and impaired mucociliary clearance within the airways due to mutations of the cystic fibrosis conductance regulator gene. This facilitates the colonization of the lung by microbial pathogens and the concomitant establishment of chronic infections leading to tissue damage, reduced lung function, and decreased life expectancy. Although the interplay between key CF pathogens plays a major role during disease progression, the pathophysiology of the microbial community in CF lungs remains poorly understood. Particular challenges in the analysis of the microbial population present in CF sputum is (I) the inhomogeneous, viscous, and slimy consistence of CF sputum, and (II) the high number of human proteins masking comparably low abundant microbial proteins. To address these challenges, we used 21 CF sputum samples to develop a reliable, reproducible and widely applicable protocol for sputum processing, microbial enrichment, cell disruption, protein extraction and subsequent metaproteomic analyses. As a proof of concept, we selected three sputum samples for detailed metaproteome analyses and complemented and validated metaproteome data by 16S sequencing, metabolomic as well as microscopic analyses. Applying our protocol, the number of bacterial proteins/protein groups increased from 199-425 to 392-868 in enriched samples compared to nonenriched controls. These early microbial metaproteome data suggest that the arginine deiminase pathway and multiple proteases and peptidases identified from various bacterial genera could so far be underappreciated in their contribution to the CF pathophysiology. By providing a standardized and effective protocol for sputum processing and microbial enrichment, our study represents an important basis for future studies investigating the physiology of microbial pathogens in CF in vivo – an important prerequisite for the development of novel antimicrobial therapies to combat chronic recurrent airway infection in CF.
Zusammenfassung
Kaltes atmosphärisches Plasma (CAP) ist eine mögliche neue Therapieoption für das hochaggressive Glioblastoma multiforme. Bisher konnte die Wirksamkeit der Behandlung von Glioblastomzellen mit CAP sowohl in vitro, als auch in vivo bestätigt und reaktive Sauerstoffspezies (ROS) als ein wichtiger Mediator der CAP-Wirkung identifiziert werden. Sowohl die zytotoxische Wirkung von CAP auf Glioblastomzellen, als auch eine positive Korrelation der Behandlungsdauer mit der Stärke der CAP-Wirkung konnten wir bestätigen. Mit dem Ziel einer molekularen Charakterisierung der zugrundeliegenden Vorgänge innerhalb der Zellen untersuchten wir die Veränderung des Expressions- und Aktivierungsmusters relevanter Proteine zentraler Wachstums- und Apoptosewege, sowie der microRNA-1 in den humanen Glioblastomzelllinien U87-MG und LN-18 unter Behandlung mit CAP.
Die Kinase ERK1/2, der Zellzyklusregulator p21 und das Hitzeschockprotein Hsp90 sind zentrale Effektoren der Tumorprogression. Obgleich die CAP-Behandlung leichte Änderungen der Expressionsraten dieser Proteine zeigte, kann ohne weitere Untersuchungen nicht von der Beteiligung dieser Faktoren ausgegangen werden. Ein Einfluss auf die Zellproliferation ist jedoch denkbar.
Im Falle der proliferativen Kinase AKT1 konnte eine Induktion in beiden untersuchten Glioblastomzellinien nachgewiesen werden. Diese könnte möglicherweise eine zytoprotektive Antwort auf den CAP-vermittelten Redox-Stress darstellen und wäre demnach als eine Resistenz gegenüber der CAP-Behandlung anzusehen. Im Gegensatz dazu stellt die Induktion der tumorsuppressiven MikroRNA miR-1, im Einklang mit in der Literatur beschriebener Inhibition des Zellwachstums bei Induktion, einen Wirkmechanismus des CAP dar.
Insgesamt kommt es in den Glioblastomzellen nach der Behandlung mit CAP zu einer Veränderung verschiedener Signalkaskaden. Insbesondere die vermutlich protektive Wirkung der Kinase AKT1, sowie die wirkungs-verstärkenden Effekte von miR-1 könnten eine entscheidende Rolle bei der Wirkung von CAP auf Glioblastomzellen darstellen. Weiterführende Untersuchungen insbesondere dieser Mediatoren und deren Interaktionen könnten zu einem tieferen Verständnis der Wirkungsweise von CAP auf die Zelle beitragen und die Entwicklung dieser neuen und innovativen Behandlungsmethode vorantreiben.
In der vorliegenden Studie wurden 121 Frauen mit Zustand nach einer Operation eines Mammakarzinoms und anschließender Brustrekonstruktion mittels des BreastQ – Fragebogens zu ihrer subjektiven Zufriedenheit und Lebensqualität nach der Operation befragt. Anhand der Ergebnisse wurde untersucht ob sich bei den Patientinnen, abhängig von dem zur Rekonstruktion verwendeten Interponats, Unterschiede bezüglich der oben genannten Kriterien zeigen. Die in dieser Studie befragten Patientinnen wurden alle im Zeitraum von 2010 – 2018 im Universitätklinikum Greifswald behandelt. Nach SSM/NSM erfolgte bei jeder Patientin eine Interponat gestützte heterologe Brustrekonstruktion mittels Silikonimplantat. Die in dieser Studie untersuchen Interponate waren das titanisierten Polypropylennetz (TiLOOP®Bra), das teilresorbierbare Bikomponentennetz (SERAGYN®BR) und die azellulärer Dermis (StratticeTM). Die Erhebung der Daten erfolgte mittels des standardisierten Fragebogens BreastQ reconstruction Modul, welche die subjektive Zufriedenheit und Lebensqualität nach der Operation eruierte. Hierfür wurde den Patientinnen der Fragebogen sowie ein frankierter Rücksendeumschlag der Post zugesandt. Die Patientinnen wurden gebeten, den Fragebogen retrospektiv zu beantworten und ihn danach an die Universitätsklinik Greifswald zurück zu senden. Die Auswertung der Fragebögen erfolgte mittels der extra hierfür entworfenen QScore Scoring Software. Diese Software generiert für die einzelnen Abschnitte des Fragebogens aus den erhobenen Daten die Summendaten. Die Summendaten werden in eine Skala von 0 bis 100 konvertiert. Null steht in diesem Fall für sehr unzufrieden und 100 für sehr zufrieden. In Bezug auf die damit erhobene subjektive Zufriedenheit und Lebensqualität ergaben sich in Abhängigkeit von dem verwendeten Interponat keine signifikanten Unterschiede.
Gemäß Patienten - Reported Outcome (BreastQ – Fragebogen) beeinflusst das verwendete Material die Lebensqualität und Zufriedenheit der Patientinnen nicht. Aus diesen Daten kann gefolgert werden, dass alle drei Interponate zur Unterstützung einer heterologen Brustrekonstruktion geeignet sind und zu einem, für die Patientinnen zufriedenstellendem Ergebnis führen. Es besteht kein Vorteil eines Interponats gegenüber den anderen. Alle Patientinnen fühlten sich über die Behandlung gut informiert und aufgeklärt. Während ihrer Behandlung fühlten sie sich zudem gut und professionell betreut. Die Auswahl des zu verwendenden Interponats muss individuell nach den Wünschen der Patientin, der Expertise des behandelnden Chirurgen und nach den anatomischen Gegebenheiten bzw. der Größe des Implantats getroffen werden.
Zusätzlich wurde in dieser Studie der Einfluss von zusätzlichen Parametern (Alter, Gewicht, OP – Technik, OP – Zeitraum, RTX und prophylaktisch oder therapeutisch) auf die postoperative Lebensqualität und Zufriedenheit untersucht. Bei Patientinnen nach prophylaktischer Mastektomie zeigte sich materialunabhängig eine signifikante Verbesserung des physischen Wohlbefindens (Brust) (p = .04). Eine postoperative Radiotherapie (RTX) führte zu einer signifikanten Verschlechterung der Zufriedenheit mit dem Ergebnis (p = .005). Außerdem gaben jüngere Patientinnen (<50 J.) postoperativ ein signifikant höheres sexuelles Wohlbefinden (p = .03) an. Die restlichen Berechnungen wurden mit einem p > 0,05 als nicht signifikant bewertet. Hervorzuheben ist jedoch, dass jüngere (< 50 Jahre) und normalgewichtige (BMI 24 kg/m2) Patientinnen, sowie Patientinnen, welche eine prophylaktische Mastektomie, NSM, eine primäre Brustrekonstruktion oder keine RTX im Mittel höhere postoperative Zufriedenheiten erzielten.
Um die Ergebnisse dieser Arbeit zu prüfen, sollten zukünftig prospektive, randomisiert und multizentrische Studien angefertigt werden.
Zusammenfassung
Zielsetzung: Eine Analyse des Hygienestatus im Rettungsdienst in Deutschland ergab eine Reihe von Defiziten (Groß 2010). Die sich daraus ergebenden Schlussfolgerungen wurden zunächst publiziert (Groß et al. 2010, Kramer et al. 2013), fanden 2014 Eingang in die Leitlinie der AWMF zu „Hygienemaßnahmen beim Patiententransport“ und wurden 2019 bei der Aktualisierung der Leitlinie berücksichtigt, wobei die ursprünglichen Schlussfolgerungen der o.g. Arbeit nicht an Gültigkeit eingebüßt haben. Um die Situation in einem ganzen Land zu analysieren, wurde Island als kleines Land ausgewählt.
Methode: Im Juli 2011 wurde eine Islandweite flächendeckende Umfrage in Form eines Fragebogens durchgeführt und an alle Rettungswachen verteilt, die am Krankentransport und Rettungsdienst beteiligt sind und 24-Stunden Bereitschaftsdienst haben. Ein Fragebogen mit 43 Fragen richtete sich an die Wachleiter*innen, ein separater Fragebogen mit 35 Fragen an das Personal.
Ergebnisse: 33 Fragebögen der Wachleiter*innen und 94 Fragebögen des Personals wurden vollständig beantwortet und ausgewertet.
Es kann auf beinahe allen befragten Themengebieten ein Defizit in der Gesetzeslage bzw. in Bezug auf Vorschriften und Leitlinien festgestellt werden. Das hat einen mangelhaften Wissensstand des Personals des Rettungsdiensts und Krankentransports zur Folge. Die Personalhygiene (Hände, Kleidung, Impfungen), der Fahrzeuge, Schutzmaßnahmen gegen multiresistente Erreger, die Qualitätssicherung und die Schulung bedürfen einer durchgreifenden Verbesserung. Gerade wenn vor allem in ländlichen Regionen Islands nur wenige Krankentransporte durchgeführt werden, entbindet das nicht von der Einhaltung der Basishygiene.
Schlussfolgerung: In der rasch globalisiert wachsenden Welt muss eine einheitliche landesübergreifende Regelung hygienischer Verfahrensweisen zum Schutz des Personals und der Patienten*innen im Rettungsdienst und Krankentransport in Island ausgearbeitet und unterrichtet werden.
Da es nur wenig offizielle und v.a. länderübergreifende Empfehlungen bzw. Verfahrensanweisungen gibt, wird zur Verbesserung ein Maßnahmenkatalog vorgeschlagen, der der Nationalen Gesundheitsbehörde übergeben wurde.
Analysis and Reduction of Cellular Heterogeneity in Strain Optimization of Bacillus licheniformis
(2021)
Bacillus species invest substantial resources in inherent cellular processes for pre-adaptation to environmental changes, many of which are dispensable in the controlled environment of industrial bioprocesses. The underlying physiological mechanisms are well characterized in B. subtilis, but only little is known about these processes in the closely related B. licheniformis. Moreover, experimental conditions in previous studies differ from industrial settings in most parameters, foremost in batch cultures or plate-based analysis over fed-batch processes. In this thesis, cellular heterogeneity was analyzed in B. licheniformis in optimized, nutrient-rich media in batch and fed-batch cultivations. Systematic inactivation of genes involved in biofilm formation and synthesis of the flagellar apparatus or global regulators thereof resulted in higher protein production and provided new insights into biofilm formation and cellular heterogeneity in this strain.
Analysis of bioactive lipids from different infection models during bacterial and viral infections
(2021)
Bioactive lipids or lipid mediators influence numerous processes like the reproduction, the bone turnover, the pain perception, the cardiovascular function and the immune system. Eicosanoids and oxylipins are parts of the immunomodulatory lipid mediators, which can be synthesized from polyunsaturated fatty acids (PUFAs) by enzymatic and non-enzymatic reactions. Typical members of eicosanoids are prostaglandins and leukotrienes. The properties of bioactive lipids include the activation of inflammatory reactions as well as the support of resolution. Like hormones, they act locally restricted and in low concentrations. Further bioactive lipids exist i.e. intermediates of the sphingolipid class. The biosynthesis of some of these compounds like the prostaglandins can be influenced by different drugs whereas for other groups of lipid selective inhibitors are still missing. Their impact on inflammatory processes and against chronic diseases has already been analyzed, while studies in context with infection are largely limited. Infection of the upper respiratory tract caused by viral and bacterial pathogens constitute a huge burden for the human healthcare. The main pathogens are the Influenza A virus (IAV), Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) and Streptococcus pyogenes (S. pyogenes). Besides mono-infection with one of these pathogens, frequently occurring bacto-viral co-infections exist, which negatively influence the etiopathology. The main task of the immune system is the detection and the elimination of pathogens, which can essentially be affected by lipid mediators. Their instability due to oxidizability, the existence of regioisomers and the low abundance of eicosanoids and other oxylipins are the main problems for their analytical measurement.
The mayor objective of this dissertation was the establishment of a suitable analytical method for selected lipid mediators and the detection of infection-related changes. The separation and detection was performed by using high-performance liquid chromatography (HPLC) coupled with triple quad mass spectrometry. This combination is called tandem mass spectrometry (MS/MS). The MS parameters were optimized for approximately 30 lipid mediators by use of chemical standards and the detection was achieved by dynamic multiple reaction monitoring (MRM). Furthermore, the spatial resolution of selected sphingolipids was analyzed in tissue samples using matrix-assisted laser desorption ionization mass spectrometry imaging (MALDI-MS-Imaging). Concerning the HPLC-MS/MS detection, an MS method was established and optimized with standard compounds. Another crucial part of the establishment was the extraction of bioactive lipids from the different sampling materials. Whereas well tested protocols exist for the extraction and detection of lipid mediators, such protocols for MALDI-MS-Imaging are still limited due to the novelty of this measurement. Ultimately, robust and reproducible protocols for both techniques that were used for the analysis of a broad array of samples from infection experiments were established for both techniques. The analyses of infected cell culture, mice and pigs revealed infection-related perturbations of host lipid mediator levels. Depending on the scientific issue, the sample types cell pellets, lungs, spleens, livers, blood plasmas, pawns including bones or bronchoalveolar lavages were analyzed. For MALDI-MS-Imaging, the spatial distribution of sphingolipids in lung and spleen was detected.
The present dissertation includes four coherent research scopes, in which the pathogen impact on host-derived lipid mediators was detected with the above mentioned analytical methods. The infection models epithelial cells (article II), mouse (article III and IV) and pig (article I) – the latter as the most human like model - showed different aspects of the host-pathogen interaction. The analysis of samples from IAV infection for all three hosts revealed a couple of similarities for some oxylipins that were also described in human infections. Additionally, cell culture and mouse samples from mono-infections as well as co-infections with the pathogens S. aureus and S. pneumoniae were measured. In particular for the bacterial mono- and co-infections, these are the first published results with aspects of infection related changes of lipid mediators. The additional spatial resolution of the sphingolipid intermediates sphingosine 1-phosphate and ceramide 1-phosphate revealed important new insights into their tissue distribution and changes during co-infection.
Article I describes the IAV-specific oxylipin changes in the pig (german landrace) as infection model. Therefore, the sample types lung, spleen, blood plasma, and bronchoalveolar lavage from infected animals at different time points after infection were analyzed and compared with samples from uninfected pigs. Mainly in the lung and the spleen, increased amounts of certain lipid mediators were observed. These changes coincide well with already described alterations in humans and mice. Furthermore, the analysis of different sample material provided an overview about appropriate sample types. Surprisingly, many perturbations were detected in the spleen, which itself was uninfected. Based on the local reaction of lipid mediators, most studies concentrate on sample material with close contact to side of infection. Therefore, this dissertation reveals new insights into a form of systemic immune response. Besides the use of animals with a complex immune system for infection experiments, human bronchial epithelial cells (16HBE) were mono- and co-infected with the pathogens S. aureus, S. pneumoniae and IAV as described in article II. Such cells are the initial barrier for and first contact site with pathogens and thus the comprehension of this host-pathogen interaction is of essential importance. Most changes were detected during pneumococcal infection. Furthermore, the analyzed infections with bacterial pathogens differed from IAV infection by an increased synthesis of 5-hydroxyeicosatetraenoic acid (HETE). For further infections with the above mentioned pathogens, the mouse was used as an infection model. Besides infections affecting the respiratory tract, also the impact of an S. pyogenes infection in different mice strains was analyzed and described in article III. Infection-related changes in prostaglandins, which are involved in bone turnover in swollen pawns as well as enhanced amounts of sepsis- and arthritis-associated lipid mediators were detected, in case arthritis had been induced prior to infection. Furthermore, increased amounts of 20-HETE could be observed for such severe infections. An enhanced biosynthesis of 20-HETE was further confirmed in a high-pathogenic S. aureus LUG2012 infection in article IV for all examined sample types. In this last article of this dissertation, bacterial and viral infections in mice were analyzed similar to those described in article II. Mainly IAV-specific lipid mediator alterations were detected, which are in accordance with the findings of the infected pigs. The additional MALDI-MS-Imaging measurements revealed so far unknown accumulation of ceramide 1-phosphate in lung and spleen as well as enrichment in the red pulp of the spleen.
In summary, this dissertation provides substantial lipid mediator profiles for infections in three different model systems with selected bacterial and viral pathogens. The obtained data constitute a suitable basis for continuative research projects, in which the influence of single bioactive lipids on the course of infection could be examined in more detail.
This work presents the first experimental investigation of the gas balance on the optimized modular stellarator Wendelstein 7-X (W7-X). A balance of all injected and removed particles and a measurement of internal particle reservoirs allows inference of the bound particle reservoir in the wall, which is of interest due to its effects on plasma density control and fuel retention. Different scenarios of the gas balance are presented with data from the operation campaign 1.2 with an inertially cooled graphite divertor. Both net outgassing and net retention scenarios are presented and W7-X is found to operate stable in a wide range of scenarios with varying wall conditions.
Since fusion experiments are conducted in ultra-high vacuum, suitable gauges are required for total and partial pressure measurement. The challenges and opportunities of the operation of pressure gauges in the steady magnetic field extending beyond plasma pulses are discussed. The performance of newly improved neutral pressure gauges, based on crystal cathode emitters is quantified. These provide improved operational robustness since they can be operated for long periods of time in strong magnetic fields. A crystal cathode setup and and its operation performance is presented along with a fast calibration scheme.
Partial pressure measurements provide additional important information complementing the total neutral pressure measurements, and allowing additional physics insights. As part of this thesis work, a new diagnostic of this kind was implemented on W7-X, the so-called diagnostic residual gas analyzer (DRGA). It provides a wealth of information on various neutral gas species, with a relatively high time resolution - of order a few seconds. The diagnostic setup and its first results are presented in this thesis.
Anaplasma phagocytophilum and Anaplasma ovis–Emerging Pathogens in the German Sheep Population
(2021)
Knowledge on the occurrence of pathogenic tick-borne bacteria Anaplasma phagocytophilum and Anaplasma ovis is scarce in sheep from Germany. In 2020, owners from five flocks reported ill thrift lambs and ewes with tick infestation. Out of 67 affected sheep, 55 animals were clinically examined and hematological values, blood chemistry and fecal examinations were performed to investigate the underlying disease causes. Serological tests (cELISA, IFAT) and qPCR were applied to all affected sheep to rule out A. phagocytophilum and A. ovis as a differential diagnosis. Ticks were collected from selected pastures and tested by qPCR. Most animals (n = 43) suffered from selenium deficiency and endoparasites were detected in each flock. Anaplasma spp. antibodies were determined in 59% of examined sheep. Seventeen animals tested positive for A. phagocytophilum by qPCR from all flocks and A. phagocytophilum was also detected in eight pools of Ixodes ricinus. Anaplasma phagocytophilum isolates from sheep and ticks were genotyped using three genes (16S rRNA, msp4 and groEL). Anaplasma ovis DNA was identified in six animals from one flock. Clinical, hematological and biochemical changes were not significantly associated with Anaplasma spp. infection. The 16S rRNA analysis revealed known variants of A. phagocytophilum, whereas the msp4 and groEL showed new genotypes. Further investigations are necessary to evaluate the dissemination and health impact of both pathogens in the German sheep population particularly in case of comorbidities.
Androgenrezeptor-unabhängige Induktion der Apoptose in Prostatakarzinomzellen durch Enzalutamid
(2021)
Enzalutamid ist ein neuartiges Antiandrogen und wird nach Versagen der klassischen Androgenentzugstherapie beim metastasierten sowie nichtmetastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom seit seiner Zulassung 2012 erfolgreich eingesetzt. Der Wirkmechanismus beruht hierbei laut Hersteller auf einer überlegenen Affinität des Wirkstoffs zum Androgenrezeptor (AR), welcher somit in der Bindung von Androgenen, der nachfolgenden Translokation in den Nukleus und der Transkription AR-assoziierter Gene gehindert wird. Letztlich erfolgt hierdurch die Induktion der Apoptose in den Zellen des Prostatakarzinoms.
In dieser Arbeit wurde die Auswirkung von Enzalutamid auf Prostatakarzinomzellen mit unterschiedlichem AR-Status auf zellulärer und molekularer Ebene in vitro untersucht. Initial erfolgte die Bestimmung der IC50 von Enzalutamid für AR-positive LNCaP- und PC-3-AR-Zellen sowie AR-negative PC-3-Zellen, wobei eine wachstumsinhibierende Wirkung für alle untersuchten Zelllinien durch das Medikament festgestellt werden konnte. In anschließenden Experimenten konnten apoptotische Chromatinfragmentierung mittels TUNEL-Assay, typische Zellkernveränderungen mittels DAPI-Färbung und Fluoreszenzmikroskopie sowie Apoptose-assoziierte Veränderung der Protein-Expressionsniveaus von p53, Bcl-2 und Bax per Western Blot in den genannten Zelllinien unter Enzalutamid festgestellt werden. In Zusammenschau wurden die Resultate als eindeutiger Nachweis des programmierten Zelltods gewertet.
Die Ergebnisse konnten somit eine potente Wirkung von Enzalutamid in der Anwendung über die bloße AR-Blockade hinaus zeigen und auf alternative zelluläre Targets des Medikaments im Rahmen einer möglichen Polypharmakologie hinweisen (e.g. NF-kB-Signalweg, HSP oder andere Steroidrezeptoren). Somit ist zukünftig potenziell auch eine Anwendung von Enzalutamid und möglicherweise anderen neuartigen Antiandrogenen in weiteren Tumorentitäten denkbar und sollte in zukünftigen Studien fortgesetzt eruiert werden.
Social arthropods such as termites, ants, and bees are among others the most successful animal groups on earth. However, social arthropods face an elevated risk of infections due to the dense colony structure, which facilitates pathogen transmission. An interesting hypothesis is that social arthropods are protected by chemical compounds produced by the arthropods themselves, microbial symbionts, or plants they associate with. Stegodyphus dumicola is an African social spider species, inhabiting communal silk nests. Because of the complex three-dimensional structure of the spider nest antimicrobial volatile organic compounds (VOCs) are a promising protection against pathogens, because of their ability to diffuse through air-filled pores. We analyzed the volatilomes of S. dumicola, their nests, and capture webs in three locations in Namibia and assessed their antimicrobial potential. Volatilomes were collected using polydimethylsiloxane (PDMS) tubes and analyzed using GC/Q-TOF. We showed the presence of 199 VOCs and tentatively identified 53 VOCs. More than 40% of the tentatively identified VOCs are known for their antimicrobial activity. Here, six VOCs were confirmed by analyzing pure compounds namely acetophenone, 1,3-benzothiazole, 1-decanal, 2-decanone, 1-tetradecene, and docosane and for five of these compounds the antimicrobial activity were proven. The nest and web volatilomes had many VOCs in common, whereas the spider volatilomes were more differentiated. Clear differences were identified between the volatilomes from the different sampling sites which is likely justified by differences in the microbiomes of the spiders and nests, the plants, and the different climatic conditions. The results indicate the potential relevance of the volatilomes for the ecological success of S. dumicola.
Coagulase-negative staphylococci (CoNS) are common opportunistic pathogens, but also ubiquitous human and animal commensals. Infection-associated CoNS from healthcare environments are typically characterized by pronounced antimicrobial resistance (AMR) including both methicillin- and multidrug-resistant isolates. Less is known about AMR patterns of CoNS colonizing the general population. Here we report on AMR in commensal CoNS recovered from 117 non-hospitalized volunteers in a region of Germany with a high livestock density. Among the 69 individuals colonized with CoNS, 29 had reported contacts to either companion or farm animals. CoNS were selectively cultivated from nasal swabs, followed by species definition by 16S rDNA sequencing and routine antibiotic susceptibility testing. Isolates displaying phenotypic AMR were further tested by PCR for presence of selected AMR genes. A total of 127 CoNS were isolated and Staphylococcus epidermidis (75%) was the most common CoNS species identified. Nine isolates (7%) were methicillin-resistant (MR) and carried the mecA gene, with seven individuals (10%) being colonized with at least one MR-CoNS isolate. While resistance against gentamicin, phenicols and spectinomycin was rare, high resistance rates were found against tetracycline (39%), erythromycin (33%) and fusidic acid (24%). In the majority of isolates, phenotypic resistance could be associated with corresponding AMR gene detection. Multidrug-resistance (MDR) was observed in 23% (29/127) of the isolates, with 33% (23/69) of the individuals being colonized with MDR-CoNS. The combined data suggest that MR- and MDR-CoNS are present in the community, with previous animal contact not significantly influencing the risk of becoming colonized with such isolates.
Im Rahmen dieser Dissertation wurden die antimikrobiellen Effekte der Phytopharmaka
BNO 101 und Myrtol stand. auf Staphylococcus aureus direkt miteinander verglichen. Für
BNO 101 umfassten die Untersuchungen Wachstumsexperimente mit Messungen der
Optischen Dichte und Experimente zur CFU-Bestimmung. In keinem dieser Experimente
konnten antimikrobielle Effekte auf S. aureus unter Behandlung gezeigt werden. Für Myrtol
stand. wurden Wachstumsexperimente analog durchgeführt. Hierbei konnte ein deutlicher
bakteriostatischer Effekt auf S. aureus und verglichen mit BNO 101 eine höhere Wirksamkeit
nachgewiesen werden.
Unter der Gesamtkonzentration von 0,25% Myrtol stand. liegen die Überlebensraten der
Bakterien 4 h bis 24 h nach Behandlung bei unter 40% im Vergleich zu der Kontrolle. Um
Ursachen für die antibakteriellen Effekte zu finden, wurden die Zellen mittels
Rasterelektronenmikroskopie morphologisch zu verschiedenen Zeitpunkten nach Behandlung
untersucht und eine Myrtol stand.-spezifische Volumenzunahme von bis zu 69% ermittelt.
Zusätzlich wurden Proteinproben der Zellen mittels 2D-DIGE aufgetrennt. Hierbei wurden
separat intrazellulär 1223 sowie extrazellulär 610 Proteinspots detektiert und miteinander
verglichen. Durch Behandlung mit 0,25% Myrtol stand. wurde das S. aureus Proteom über den
gesamten Messzeitraum von 24 h nach Behandlung massiv verändert. Mittels
anschließendem tryptischen Verdau und Massenspektrometrie (LC-MS) signifikant
veränderter Spots, konnte eine Vielzahl von Proteinen identifiziert und davon 54 verschiedene
Proteine einzelnen Stoffwechselwegen durch Datenbankabgleich und Literaturrecherche
zugeordnet werden. Bemerkenswert ist die deutliche Reduktion der Virulenzfaktoren des
Bakteriums durch Myrtol stand. Behandlung. Unter anderem konnten für Superantigen Enterotoxine, Leukotoxine, Hämolysine und Serine-Proteasen und den Genregulator Agr
deutlich verminderte Proteinmengen nach Behandlung gemessen werden. Die veränderten
Proteinmengen sind hierbei sowohl auf eine Umverteilung der Proteine zwischen den
Zellkompartimenten, als auch auf deutliche Regulation in der Proteinbiosynthese
zurückzuführen. Neben den Virulenzfaktoren ließen sich bspw. auch zahlreiche Enzyme der
Zellwand- und Zellmembransynthese sowie des Energiemetabolismus mit deutlich
veränderten Proteinmengen nachweisen, die für das Überleben der Bakterienzellen kritisch
sind. Mittels Direktverdau und nachfolgender LC-MS der Proteinproben wurden die
Ergebnisse bestätigt und weitere regulierte Proteine identifiziert.
Im Rahmen dieser Dissertation konnten antimikrobielle Effekte von Myrtol stand. auf
Staphylococcus aureus nachgewiesen und deren Ursachen aufgezeigt werden. Die
ausführlichen Proteinanalysen nach Behandlung mit Myrtol stand. lassen auf eine starke
verminderte Virulenz des Bakteriums schließen. Angesichts des Bedarfs an zielgerichteten
Therapieverfahren entsprechend der Phänotypen von CRS und ABRS, bietet die systemische
Gabe von Myrtol stand. hier eine kausale Therapieoption. Die zusätzliche Möglichkeit einer
topischen Anwendungsform kann angesichts der hier gezeigten Wirkungen eine
vielversprechende Behandlungsmaßnahme sein und sollte Ziel klinischer Untersuchungen
werden
Anwendung additiver Fertigungstechniken zur Herstellung und Applikation oraler Darreichungsformen
(2021)
Der 3D-Druck hat in den vergangenen Jahren einen enormen Interessenzuwachs erzeugt. Aufgrund der einfachen Zugänglichkeit und Bedienbarkeit und aufgrund seiner enormen Möglichkeiten als additive Fertigungstechnologie ist das große Potenzial dieser Technologie auch im pharmazeutischen Bereich nicht verborgen geblieben. Daraus hat sich ein Hype ergeben, welcher 2015 sogar in der Zulassung des ersten 3D-gedruckten Fertigarzneimittels Spritam® durch die FDA resultierte. Jedoch ist dieses Präparates gleichzeitig auch ein gutes Beispiel für die Limitationen des 3D-Druckes. Die Herstellung einer 3D-gedruckten Spritam®-Tablette kostet ein Vielfaches im Vergleich zur Herstellung mit konventioneller Tablettierung. Daraus ergibt sich fast schon zwangsläufig, dass der 3D-Druck sich nicht als Technologie zu Herstellung klassischer oraler Darreichungsformen eignet. Seine Möglichkeiten liegen viel mehr im Gebiet der Individualisierung von Arzneiformen und der Entwicklung von Arzneiformen und Medizinprodukten. Hier kann das Potenzial dieser Technologie wesentlich effizienter ausgeschöpft werden. Daher war es das Ziel dieser Arbeit, den 3D-Druck zu nutzen, um innovative und individualisierbare Darreichungsformen zu entwickeln. Außerdem sollte mittels 3D-Druck eine Applikationshilfe für eine innovative Darreichungsform entwickelt werden. Auch die Herstellung von Minitabletten für die pädiatrische Anwendung wurde untersucht.
Die durchgeführten Untersuchungen zeigten, dass der 3D-Druck vielfältige Anwendung in der Pharmazie finden kann. So konnten unter Nutzung des 3D-Druckes lebensmittelechte Applikatoren hergestellt werden, die die In vivo-Testung der innovativen Darreichungsform EsoCap erst ermöglichte und so im Rahmen einer Machbarkeitsstudie die prinzipielle Funktionalität dieser Darreichungsform zeigte. Dabei bietet der 3D-Druck im Rapid Prototyping den Vorteil, dass es sich um eine vergleichsweise günstige und schnell zu realisierende Technik handelt. Weiterhin bieten die leichte Bedienbarkeit, die realisierbare Formenvielfalt, eine Vielzahl zur Verfügung stehender Filamente mit unterschiedlichsten Eigenschaften und der niederschwellige Zugang zu dieser Technologie auch Personen ohne entsprechenden Hintergrund die Möglichkeit zur Prototypenentwicklung. Dies ermöglicht eine schnelle und angepasste Entwicklung ohne weitere Beteiligung externer Institute oder Dienstleiter. Darüber hinaus kann der 3D-Druck auch Anwendung in der Modifizierung von Freisetzungstestern finden oder zur Ersatzteilproduktion dienen. Auch zur Herstellung von Darreichungsformen mit neuartigen Freisetzungsmechanismen kann der 3D-Druck genutzt werden. Dabei zeigte sich in der durchgeführten In vivo-Studie an Hunden, dass eine prinzipielle Herstellung mittels 3D-Druck möglich ist, aber auch Limitationen, speziell des FDM-basierten 3D-Druckes, aufweist. So zeigte sich eine mangelnde Reproduzierbarkeit bei der Herstellung der drucksensitiven Arzneiform, die wahrscheinlich dazu führte, dass bei der Hälfte der Applikationen bei den Versuchstieren die Kapsel nicht durch die physiologischen Kräfte zerstört wurde und so keinen Wirkstoff freisetzte. Hierbei bleibt anzumerken, dass durch Nutzung alternativer additiver Herstellungsverfahren im Rahmen weiterer Untersuchungen diese Problematik weiter erforscht werden kann. Nichtsdestotrotz ermöglicht der 3D-Druck die Herstellung von Darreichungsformen mit neuartigen Freisetzungsmechanismen, die mittels konventionellen Herstellungstechniken schwer beziehungsweise gar nicht hergestellt werden können. Im letzten Punkt dieser Arbeit wurde der 3D-Druck als alternatives Herstellungsverfahren für pädiatrische Arzneimittel untersucht. Dazu wurden Minitabletten mit unterschiedlichen Durchmessern unter Variation der Wirkstoffe und Polymere hergestellt. Dabei zeigte sich, dass der 3D-Druck sowohl die Möglichkeit bietet, über die Variation der Anzahl applizierter Minitabletten als auch über die Variation der Größe eine Dosisindividualisierung vorzunehmen. Die so hergestellten Arzneimittel entsprachen dabei auch den Vorgaben des europäischen Arzneibuches hinsichtlich der Massegleichförmigkeit. Damit konnte gezeigt werden, dass die Herstellung von Minitabletten mittels 3D-Druck eine Alternative zu der konventionellen Kapselherstellung darstellt. Dabei bleibt anzumerken, dass weitere Untersuchungen notwendig sind, um weitere, im Bereich der Pädiatrie eingesetzten Arzneistoffe auf ihre Eignung für die Schmelzextrusion und den 3D-Druck zu untersuchen.
Zusammenfassend konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass die Verwendung additiver Herstellungsverfahren wie der FDM-basierte 3D-Druck in der Pharmazie auf unterschiedlichste Weise Anwendung finden kann. So können zum einen schnell, einfach und auch kostengünstig Prototypen und auch Ersatzteile hergestellt werden. Dieser Aspekt und die Tatsache, dass auch ohne umfangreiche Schulungen der 3D-Druck nutzbar ist, zeigen auf, dass der 3D-Druck ein nützliches Werkzeug im Bereich des Rapid Prototypings von Applikationshilfen, aber auch im Bereich der Entwicklung von biorelevanten Testmodellen darstellt. Auch können durch die Nutzung des 3D-Druckes neuartige, innovative Freisetzungssysteme hergestellt und getestet werden. Darüber hinaus schaffen additive Fertigungstechniken weiterhin die Möglichkeit, mögliche Alternativen im Bereich der Herstellung pädiatrischer Arzneimittel herzustellen.
Es handelt sich um eine Anwendungsbeobachtung zur Ermittlung der Anzahl erforderlicher Händedesinfektionen im Stationsalltag anhand der von der WHO definierten Indikationen für die Händedesinfektion.
Bisher liegen Werte zur Häufigkeit der HD nur in der Intensivpflege vor, nicht
aber in sogenannten „Nichtrisikobereichen“, sodass die Bewertung von
Verbrauchsdaten nicht möglich ist.
Erstmalig wurden mit einer Beobachtungsstudie für zwei stationäre
Nichtrisikobereiche Richtwerte zur Anzahl erforderlicher HD und zusätzlich die
Compliance ermittelt.
Es wurden 2424 Indikationen zur HD dokumentiert. Eine Pflegekraft kommt im
Durchschnitt auf 70 (MKG) bzw. 161 (Nephrologie) Indikationen zur HD pro
Arbeitsschicht.
Beim ärztlichen Personal wurden durchschnittlich 16 (Nephrologie) bzw. 17
(MKG) Indikationen pro Arbeitsschicht beobachtet.
Im Mittel ist die Compliance der HD mit 61% auf der MKG-chirurgischen Station
und mit 65% auf der nephrologischen Station > 60%. Mit einem Wert von 66,7%
weist das ärztliche Personal der Nephrologie die höchste Compliance auf,
gefolgt vom ärztlichen Personal der MKG-Chirurgie mit einer Compliance von
66,1%, dem Pflegepersonal der Nephrologie mit 64,7% und der MKG-chirurgischen
Station mit 59,9%.
Nach Auswertung der Apothekenverbrauchswerte konnte gezeigt werden, dass die Compliance durch den Hawthorne-Effekt beeinflusst wurde.
Trotz im Klinikum ausreichend vorhandener Anzahl von Desinfektionsspendern
und Piktogrammen zur richtigen Durchführung der HD sowie geschultem
Personal ist die Compliance mit durchschnittlich 60% auf beiden Stationen
ähnlich hoch wie die Compliance auf Intensivstationen mit durchschnittlich 59%
(Scheithauer et al. 2009). Es wird offensichtlich, dass die Compliance auch in
Nichtrisikobereichen weiter verbessert werden muss.
The development of the two main types of diabetes mellitus, type 1 and type 2 (T1D, T2D), is closely associated with the formation of reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS) in insulin-secreting pancreatic β-cells. In T1D, β-cell death
is triggered by proinflammatory cytokines, which mainly lead to the formation of ROS
in mitochondria and RNS in the cytosol. Pancreatic β-cells are extraordinarily sensitive
to oxidative stress due to their low glutathione peroxidase and catalase expression.
Thus, hydrogen peroxide (H2O2) cannot be detoxified, neither sufficiently, nor rapidly.
H2O2 itself is a rather weakly reactive ROS but can react in the Fenton reaction to form
highly reactive hydroxyl radicals (●OH), that can damage cells in a variety of ways and
induce cell death. The cell and its organelles are bounded by biological membranes
that differ in their permeability to H2O2. Aquaporins (AQPs) are water-transporting
transmembrane proteins, and some isoforms have been shown to facilitate a bidirectional transport of H2O2 across cellular membranes in addition to water. The role of
AQP8 was investigated in an insulin-producing cell model by stably overexpressing
AQP8 (AQP8↑) and by a CRISPR/Cas9-mediated AQP8 knockout. However, AQP8
proved to be an essential protein for the viability of the insulin-producing RINm5F cells, and so we established a tet-on-regulated AQP8 knockdown (AQP8 KD). Our results highlight that AQP8 is involved in H2O2 transport across the plasma and mitochondrial membranes, and that AQP8 expression gets upregulated by proinflammatory cytokines (in vitro) and in an acutely diabetic rat model (in vivo). Furthermore, it was shown that the increased proinflammatory cytokine toxicity is due to enhanced mitochondrial oxidative stress, because H2O2 cannot be efficiently transported in AQP8 KD cells and ●OH
are increasingly generated. Caspase activity then raises, and apoptosis is increasingly
induced coupled with a proportion of ferroptosis-mediated cell death because of a concomitant decrease in nitric oxide (NO●) concentration. In conclusion, AQP8 is localized in the plasma and mitochondrial membrane of insulin-producing RINm5F cells, where it is involved in H2O2 transport. In T1D, AQP8 plays an important role in the transport of H2O2 from the mitochondrial matrix to the cytosol so that the concentration is lowered in the mitochondria. This wider distribution of H2O2 may ease the inactivation of H2O2.
Are old regions less attractive? Interregional labour migration in a context of population ageing
(2021)
Abstract
Regional demographic change is often conceptualized as a circular process, where out‐migration continuously worsens conditions of population ageing and shrinkage. Thus, if migration acts as a consequence as well as cause of ageing, migration patterns should be influenced by the age structure of origin and destination regions. This paper analyses individual‐level migration decisions of full‐time employees across 326 German regions between 1997 and 2013 using binary choice models. The results show that individuals are more likely to migrate out of and less likely to migrate towards ageing regions. Moreover, the identified patterns are consistent with age‐selective migration reinforcing ageing processes and polarization of demographic structure.
Cold physical plasma is a partially ionized gas expelling many reactive oxygen and nitrogen
species (ROS/RNS). Several plasma devices have been licensed for medical use in dermatology, and
recent experimental studies suggest their putative role in cancer treatment. In cancer therapies with
an immunological dimension, successful antigen presentation and inflammation modulation is a
key hallmark to elicit antitumor immunity. Dendritic cells (DCs) are critical for this task. However,
the inflammatory consequences of DCs following plasma exposure are unknown. To this end,
human monocyte-derived DCs (moDCs) were expanded from isolated human primary monocytes;
exposed to plasma; and their metabolic activity, surface marker expression, and cytokine profiles
were analyzed. As controls, hydrogen peroxide, hypochlorous acid, and peroxynitrite were used.
Among all types of ROS/RNS-mediated treatments, plasma exposure exerted the most notable
increase of activation markers at 24 h such as CD25, CD40, and CD83 known to be crucial for T cell
costimulation. Moreover, the treatments increased interleukin (IL)-1α, IL-6, and IL-23. Altogether,
this study suggests plasma treatment augmenting costimulatory ligand and cytokine expression in
human moDCs, which might exert beneficial effects in the tumor microenvironment.
Abstract
Study Objective
Long‐term intake of proton pump inhibitors (PPIs) might increase the risk of cardiovascular events. One suggested mechanism is that PPIs inhibit the enzyme dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH) and thereby block the degradation of endothelial asymmetrical dimethylarginine (ADMA). Excess ADMA in turn leads to impaired endothelial nitric oxide (NO) generation. So far, this mechanism has only been established in human cell cultures. Previous studies that examined this pathway in human populations measured circulating ADMA and found no association with PPI use and excess plasma ADMA. But in a recent study, plasma ADMA was not correlated with intracellular ADMA. We therefore focused on changes in plasma citrulline as an indicator for potential DDAH inhibition.
Design
We analyzed the association between regular daily PPI intake and flow‐mediated dilation (FMD) of the brachial artery as well as plasma concentrations of citrulline, arginine, ADMA, and symmetric dimethylarginine using inverse probability weighting to adjust for confounding and censoring.
Data Source
Data of 1298 participants from two independent cohorts of the population‐based Study of Health in Pomerania were used.
Participants
Participants of the population‐based Study of Health in Pomerania are a stratified random sample of the study region.
Exposure
Regular daily intake of PPIs.
Measurements
FMD of the brachial artery and plasma concentrations of citrulline, arginine, ADMA, and symmetric dimethylarginine.
Main Results
Eighty‐seven participants (57.5% female) were regular daily users of PPIs. In the fully adjusted models, associations were identified for FMD and plasma citrulline concentrations. PPI users revealed a 0.99% (95% CI: −1.96 to −0.02) lower FMD and 3.03 µmol/L (95% CI: −4.96 to −1.10) lower plasma citrulline levels as compared to non‐users.
Conclusion
Our data provide evidence that long‐term intake of PPIs might inhibit human DDAH activity, resulting in impaired endothelial NO production and reduced vascular function. In the long run, this might explain an increased risk for cardiovascular diseases associated with long‐term PPI use.
Die Kenntnis der normalen Verteilung der Sehnervenparameter ist eine wichtige Voraussetzung bei der Detektion von pathologischen Veränderungen. Die Morphologie der Papille zeigt eine große interindividuelle Variabilität [32, 35]. Mithilfe dieser Arbeit sollten Normwerte der Papilla nervi optici für die Bevölkerung des Nordostens Deutschlands (SHIP-Trend-0-Kohorte) ermittelt werden [77]. Des Weiteren wurde überprüft, ob anthropometrische oder somatometrische Kenngrößen einen Einfluss auf die Sehnervenmorphologie ausüben.
Von den 4420 Studienteilnehmern der SHIP-Trend-0-Kohorte lagen 3514 auswertbare digitale Fundusfotografien vor [77]. Die Aufnahme der Bilder erfolgte mit der Funduskamera TRC-NW 200 (Topcon), die Analyse wurde planimetrisch mithilfe der Bildbearbeitungssoftware Visualis 2.62 (Imedos Systems UG, Jena) durchgeführt [39]. Zur Erhebung der biomorphometrischen Daten markierte der Untersucher manuell jeweils die Grenzen von Papille und Exkavation, außerdem wurde die Breite des neuroretinalen Randsaums inferior, superior, nasal und temporal vermessen (Abb. 2 - Abb. 7). Die durchschnittlichen Werte betrugen für die Papillenfläche 2,28 mm2, Exkavationsfläche 0,31 mm2, Randsaumfläche 1,98 mm2 und für die CDR 0,31. Des Weiteren zeigte die Papillenfläche eine statistisch signifikant positive Korrelation mit den anderen Papillenparametern. Diese Ergebnisse stimmten weitestgehend mit denen anderer Studien überein, die ebenfalls Studienteilnehmer europäischer Herkunft untersuchten [53, 61]. Beim Vergleich der Daten unterschiedlicher Studien sollten jedoch immer die jeweilige Messmethode, Methode zur Korrektur der Vergrößerung, die untersucherabhängige Variabilität, sowie die Zusammensetzung der Studienpopulation Berücksichtigung finden [25, 72]. Da beim Vergleich verschiedener Ethnien starke Differenzen der Merkmalsausprägungen des Sehnerven deutlich wurden, war die Erhebung von populationsbasierten Daten der Topografie der Papille für die Bevölkerung des Nordostens Deutschlands von großer Wichtigkeit [45, 69, 74].
Bei der Überprüfung einer Assoziation zwischen den Papillenparametern und anthropometrischen Messungen bestand kein Unterschied zwischen männlichen und weiblichen Probanden. Allerdings manifestierte sich eine altersabhängige Zunahme von Papillen- und Randsaumfläche. Die Ergebnisse bisheriger Studien zu diesen Zusammenhängen differieren stark [15, 37, 41]. Die Autoren nehmen jedoch an, dass das Lebensalter die Morphologie des Sehnerven stark beeinflusst [2, 12, 37]. In welcher Weise und welchem Ausmaß dies geschieht, sollte in zukünftigen Erhebungen weiter eruiert werden [20].
Die Untersuchung des möglichen Zusammenhangs zwischen nichtokulären und okulären Kenngrößen ergab eine negative Korrelation der Körpergröße mit der Papillen- und Randsaumfläche. Des Weiteren war der neuroretinale Randsaum positiv mit dem BMI assoziiert. Die Datenlage bezüglich der Beeinflussung der Morphologie des Sehnerven durch somatometrische Kenngrößen ist bisher gering. Die Assoziation von Körpergröße und Papillenparametern wurde in vorherigen Studien kontrovers diskutiert [1, 61, 87]. Den protektiven Effekt eines hohen BMI bezüglich des Risikos der Entwicklung einer glaukomatösen Optikusneuropathie postulierten bereits mehrere Autoren [47, 84, 87]. Da der Schaden des Nervus opticus sich bei der Glaukomerkrankung durch einen Verlust von Randsaumgewebe manifestiert, unterstützte diese Untersuchung die Annahme, dass Probanden mit hohem BMI durch eine größere Fläche des neuroretinalen Randsaums weniger gefährdet zu sein scheinen [87]. Weder das Körpergewicht noch die WHR hatten in dieser Studie eine Auswirkung auf die Merkmalsausprägungen des Sehnerven. Nur eine weitere Studie beschäftigte sich bisher mit dem Zusammenhang zwischen WHR und den biomorphometrischen Daten der Papille, wobei sich eine positive Korrelation zur Papillenfläche nachweisen ließ [87]. Zukünftige Untersuchungen zur genaueren Evaluation der Bedeutung von Körpergröße, Körpergewicht, BMI und WHR bezüglich der Sehnervenmorphologie sollten erfolgen. Da ein Nachweis der Assoziation zwischen BMI und Papillenmorphologie bereits mehrfach gelang, liegt die Vermutung nahe, dass auch die anderen somatometrischen Parameter die physiologischen Eigenschaften der Papille entscheidend beeinflussen [87]. Aufgrund einer stetig steigenden Prävalenz von Übergewicht und Adipositas in den entwickelten Ländern sind weitere Untersuchungen diesbezüglich dringend notwendig [13]. Die durch Fettleibigkeit bedingten gesundheitlichen Veränderungen und Erkrankungen werden in Zukunft einen wachsenden Stellenwert in der ärztlichen Versorgung der Bevölkerung einnehmen [13].
Der Wachstumsfaktor BDNF ist nicht allein neuronenspezifisch. Bisherige Studien zeigten einen starken Zusammenhang der BDNF-Konzentration mit körperlicher Aktivität sowie den Nachweis einer BDNF-Sekretion durch kontrahierende Skelettmuskelzellen.
Weiterführend untersuchten nur wenige Studien den möglichen Zusammenhang zwischen der BDNF-Konzentration und der kardiorespiratorischen Fitness. Hier zeigten sich in den bisherigen Studien heterogene Ergebnisse, sodass der Zusammenhang zwischen BDNF und der kardiorespiratorischen Fitness weitestgehend ungeklärt ist.
In unserer Analyse aus der Allgemeinbevölkerung (n = 1.607, 51 % weiblich) konnte in geschlechtsstratifizierten Regressionsmodellen gezeigt werden, dass nur bei Frauen eine erhöhte BDNF-Konzentration mit erhöhter VO2peak, VO2@AT sowie VO2peak/kg assoziiert sind. Eine mögliche Erklärung bisheriger heterogener Ergebnisse beruht auf unterschiedlichen Studienpopulationen mit auffällig geringem bis fehlendem Frauenanteil in bisherigen Studien, individueller Korrektur von Störfaktoren sowie individueller Erfassung der körperlichen Aktivität und kardiorespiratorischer Fitness. Zur Darstellung der geschlechtsspezifischen Ergebnisse zwischen BDNF und der kardiorespiratorischen Fitness bedarf es weiterer Untersuchungen. Beispielsweise gilt es spezifische Skelettmuskelfasertypen sowie den Einfluss der konkreten Östrogenmenge zu betrachten.
Das Angiopoetin-Tie Ligand-Rezeptor System spielt eine wichtige Rolle für das Blutgefäßsystem,
wobei es an Gefäßaufbau und -rückbildung, aber auch der Vermittlung dynamischer
Anpassungsprozesse, wie der Permeabilitätsänderung, in Reaktion auf Entzündungsvorgänge,
beteiligt ist. Dem Ang2-Tie-System wird generell ein Einfluss auf Inflammationsprozesse
zugeschrieben und verschiedene Auswirkungen, wie beispielsweise die Steigerung der Bereitschaft
von Monozyten und Granulozyten zur Gefäßwandadhäsion, sind bereits nachgewiesen. Die
Erwägung von Ang2 als Biomarker in Bezug auf inflammatorische Erkrankungen ist somit
naheliegend. Bisherige, meist kleinere Studien basierend auf Patientenkollektiven ergaben
widersprüchliche Resultate hinsichtlich der Assoziationen zwischen Ang2 bzw. Tie2 und
Inflammationsmarkern. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, die Assoziationen zwischen
Ang2 sowie Tie2 und verschiedenen generellen Entzündungsmarkern (hsCRP, WBC, Fibrinogen)
in der Allgemeinbevölkerung zu untersuchen.
Als Datengrundlage dienten die Study of Health in Pomerania-1 (SHIP-1) und die unabhängige
SHIP-Trend Kohorte. Insgesamt wurden Daten von 6624 Teilnehmern herangezogen und mittels
Varianzanalysen und linearen sowie logistischen Regressionsmodellen statistisch ausgewertet. Da
sowohl Hypertonie als auch Diabetes mellitus Einflussfaktoren für Inflammationsmarker und
Ang2-Werte darstellen, wurde neben der Gesamtpopulation auch eine gesunden Subpopulation
ohne Individuen mit Hypertonie und Diabetes mellitus gesondert betrachtet (n = 3195).
Alle drei untersuchten Entzündungsmarker zeigten in der Gesamtpopulation Assoziationen zu
Ang2. Diese Beziehungen blieben mit Ausnahme der Assoziation zu hsCRP auch in der gesunden
Subpopulation bestehen. In Hinblick auf Tie2 konnte lediglich eine konsistente Beziehung zu
Fibrinogen nachgewiesen werden.
Obwohl die Wirkmechanismen hinter den jeweiligen Beziehungen nicht bekannt sind, weist die
vorliegen Studie eine deutliche Verbindung zwischen verschiedenen Markern der Inflammation
und dem Ang2-Tie-System nach. Ang2 ist besonders in der Rolle eines möglichen Biomarkers zur
Diagnose und Prognose schwerwiegender inflammatorischer Erkrankungen im Gespräch. Die
Ergebnisse unserer Studie stützen diese Überlegung. Für Rückschlüsse hinsichtlich eines
Behandlungsansatzes für inflammatorische Erkrankungen basierend auf den Parametern des Ang2-
Tie-Systems sind aber weiterführende Studien, die die ursächlichen Mechanismen für die
gefundenen Zusammenhänge untersuchen, dringend erforderlich.
Diese Studie liefert einen umfassenden Überblick über die Assoziationen der fünf Adipokine Adiponektin, Chemerin, Galektin-3, Leptin und Resistin mit der Menge unterschiedlicher Fettkompartimente sowie metabolischer Risikofaktoren und Phänotypen. Dafür wurden Daten von 4116 Teilnehmern der bevölkerungsbasierten SHIP-TREND-Studie mittels multivariabler linearer und logistischer Regressionsmodelle analysiert.
Adipöse Teilnehmer weisen verglichen mit normalgewichtigen Probanden höhere Chemerin-, Galektin-3- und Leptinkonzentrationen sowie niedrigere Adiponektinkonzentrationen auf. Der Leberfettgehalt sowie die Menge des subkutanen (SAT)- und viszeralen Fettgewebes (VAT) waren jeweils unabhängig voneinander invers mit der Adiponektinkonzentration assoziiert. Zusätzlich konnten unabhängige positive Assoziationen zwischen dem Leberfettgehalt, der Menge des SAT und der Chemerinkonzentration sowie zwischen SAT und der Galektin-3- und Leptinkonzentration beobachtet werden. Bei körperlich inaktiven Teilnehmern vs. körperlich aktiveren Probanden wurde eine höhere Chemerin- und Leptinkonzentration festgestellt. Darüber hinaus wiesen Raucher vs. Nichtraucher eine höhere Chemerin- und Galektin-3-Konzentration sowie eine niedrigere Leptin- und Adiponektinkonzentration auf. Der Alkoholkonsum war positiv mit dem Adiponektin- und invers mit dem Resistinspiegel assoziiert. Alle untersuchten Adipokine zeigten zudem signifikante Assoziationen mit mindestens einem Lipidmarker auf. Mit Ausnahme von Resistin wurden für alle untersuchten Adipokine signifikante Assoziationen mit dem Glukosestoffwechsel festgestellt. Insgesamt war eine hohe Adiponektinkonzentration mit einem vorteilhaften Stoffwechselprofil verbunden, wohingegen eine hohe Chemerin-, Galektin-3- bzw. Leptinkonzentration mit ungünstigen Stoffwechselbedingungen assoziiert war. Interessanterweise scheint eine hohe Leptinkonzentration aber hauptsächlich auf Übergewicht hinzuweisen, wohingegen eine hohe Adiponektin- oder Chemerinkonzentration mit einem breiteren Spektrum metabolischer Phänotypen assoziiert ist. Galektin-3 und Resistin scheinen dagegen nur eine untergeordnete Rolle in Zusammenhang mit metabolischen Phänotypen zu spielen.
Insgesamt trägt die vorliegende Untersuchung zu einem besseren Verständnis der Assoziationen von Adipokinen mit unterschiedlichen Fettkompartimenten, Verhaltensrisikofaktoren und metabolischen Phänotypen bei. Allerdings ist bisher sehr wenig über das gesamte Spektrum der komplexen Physiologie der Adipokine bekannt. Daher sind weitere Studien erforderlich, um Klarheit in diese Zusammenhänge zu bringen.
Around the world there are 33.5 million patients suffering from atrial fibrillation (AF) with an annual increase of 5 million cases. Most AF patients have an established form of an atrial cardiomyopathy. The concept of atrial cardiomyopathy was introduced in 2016. Thus, therapy of underlying diseases and atrial tissue changes appear as a cornerstone of AF therapy. Furthermore, therapy or prevention of atrial endocardial changes has the potential to reduce atrial thrombogenesis and thereby cerebral stroke. The present manuscript will summarize the underlying pathophysiology and remodeling processes observed in the development of an atrial cardiomyopathy, thrombogenesis, and atrial fibrillation. In particular, the impact of oxidative stress, inflammation, diabetes, and obesity will be addressed.
Abstract
During fear conditioning, a cue (CS) signals an inevitable distal threat (US) and evokes a conditioned response that can be described as attentive immobility (freezing). The organism remains motionless and monitors the source of danger while startle responses are potentiated, indicating a state of defensive hypervigilance. Although in animals vagally mediated fear bradycardia is also reliably observed under such circumstances, results are mixed in human fear conditioning. Using a single‐cue fear conditioning and extinction protocol, we tested cardiac reactivity and startle potentiation indexing low‐level defensive strategies in a fear‐conditioned (n = 40; paired presentations of CS and US) compared with a non‐conditioned control group (n = 40; unpaired presentations of CS and US). Additionally, we assessed shock expectancy ratings on a trial‐by‐trial basis indexing declarative knowledge of the previous contingencies. Half of each group underwent extinction under sham or active transcutaneous vagus nerve stimulation (tVNS), serving as additional proof of concept. We found stronger cardiac deceleration during CS presentation in the fear learning relative to the control group. This learned fear bradycardia was positively correlated with conditioned startle potentiation but not with declarative knowledge of CS‐US contingencies. TVNS abolished differences in heart rate changes between both groups and removed the significant correlation between late cardiac deceleration and startle potentiation in the fear learning group. Results suggest, fear‐conditioned cues evoke attentive immobility in humans, characterized by cardiac deceleration and startle potentiation. Such defensive response pattern is elicited by cues predicting inevitable distal threat and resembles conditioned fear responses observed in rodents.
Background
Vulnerable groups, e.g. persons with mental illness, neurological deficits or dementia, are often excluded as participants from research projects because obtaining informed consent can be difficult and tedious. This may have the consequence that vulnerable groups benefit less from medical progress. Vulnerable persons are often supported by a legal guardian in one or more demands of their daily life. We examined the attitudes of legal guardians and legally supervised persons towards medical research and the conditions and motivations to participate in studies.
Methods
We conducted a cross-sectional study with standardized surveys of legal guardians and legally supervised persons. Two separate questionnaires were developed for the legal guardians and the supervised persons to asses previous experiences with research projects and the reasons for participation or non-participation. The legal guardians were recruited through various guardianship organizations. The supervised persons were recruited through their legal guardian and from a previous study among psychiatric patients. The data were analysed descriptively.
Results
Alltogether, 82 legal guardians and 20 legally supervised persons could be recruited. Thereof 13 legal guardians (15.6%) and 13 legally supervised persons (65.0%) had previous experience with research projects. The majority of the guardians with experience in research projects had consented the participation of their supervised persons (n = 12 guardians, 60.0%; in total n = 16 approvals). The possible burden on the participating person was given as the most frequent reason not to participate both by the guardians (n = 44, 54.4%) and by the supervised persons (n = 3, 30.0%). The most frequent motivation to provide consent to participate in a research study was the desire to help other patients by gaining new scientific knowledge (guardians: n = 125, 78.1%; supervised persons: n = 10, 66.6%).
Conclusions
Overall, an open attitude towards medical research can be observed both among legal guardians and supervised persons. Perceived risks and no sense recognized in the study are reasons for not participating in medical research projects.
Hintergrund: Menschen mit Demenz (MmD) zu versorgen, fordert Gesundheitssystem und pflegende Angehörige heraus und ist nur durch interprofessionelle medizinische und pflegerische Betreuung zu bewältigen. Fragestellung / Ziel: Die AHeaD-Studie untersuchte Einstellungen von Hausärzt_innen (HÄ) und Pflegefachpersonen (PFP) zur Übertragung bislang hausärztlich ausgeführter Tätigkeiten an PFP in der ambulanten Versorgung von MmD. Methoden: In vier Fokusgruppendiskussionen mit 10 HÄ und 13 PFP wurden Einstellungen zur Übertragung bestimmter Tätigkeiten inhaltsanalytisch untersucht sowie Chancen und Barrieren einer Einführung identifiziert. Ergebnisse: HÄ befürworteten die Übertragung bestimmter Tätigkeiten wie Blutentnahmen, Assessments, deren Monitoring oder Folgeverordnungen für Pflegehilfsmittel. „Klassische“ ärztliche Aufgaben (z. B. Diagnostik von Erkrankungen, Erstverordnung von Medikamenten) wurden weiter in hausärztlicher Hand gesehen. PFP forderten für die Beziehung zwischen PFP und HA mehr Wertschätzung und Anerkennung und bemängelten fehlendes Vertrauen sowie unzureichende Kommunikation. Beide Seiten verwiesen auf knappe Zeitbudgets, die sich kaum am reellen Bedarf der MmD orientierten. Schlussfolgerung: Die Umsetzung einer Aufgabenneuverteilung erfordert die Schaffung eines gesetzlichen und finanziellen Rahmens, zeitlicher Ressourcen, konkreter Aufgabenbeschreibungen sowie die stärkere Zusammenarbeit der involvierten Berufsgruppen. Innovative Konzepte könnten zum sinnvollen Einsatz der Ressourcen beider Berufsgruppen beitragen und die Versorgung von MmD stärken.
Ausgewählte Lyrik
(2021)
Ausgewählte Lyrik
(2021)
Objective: This study was conducted to elucidate prevalence, clinical features, outcomes, and best treatment in patients with late-onset seizures due to autoimmune encephalitis (AE).
Methods: This is a single-institution prospective cohort study (2012–2019) conducted at the Epilepsy Center at the University of Greifswald, Germany. A total of 225 patients aged ≥50 years with epileptic seizures were enrolled and underwent an MRI/CT scan, profiling of neural antibodies (AB) in serum and cerebrospinal fluid (CSF), and neuropsychological testing. On the basis of their work-up, patients were categorized into the following three cohorts: definite, suspected, or no AE. Patients with definite and suspected AE were subsequently treated with immunosuppressive therapy (IT) and/or anti-seizure drug (ASD) therapy and were followed up (FU) regarding clinical and seizure outcome.
Results: Of the 225 patients, 17 (8%) fulfilled the criteria for definite or suspected AE according to their AB profile and MRI results. Compared with patients with no evidence of AE, those with AE were younger (p = 0.028), had mesial temporal neuropsychological deficits (p = 0.001), frequently had an active or known malignancy (p = 0.006) and/or a pleocytosis (p = 0.0002), and/or had oligoclonal bands in CSF (p = 0.001). All patients with follow-up became seizure-free with at least one ASD. The Modified Rankin scale (mRS) at hospital admission was low for patients with AE (71% with mRS ≤2) and further decreased to 60% with mRS ≤2 at last FU.
Significance: AE is an important etiology in late-onset seizures, and seizures may be the first symptom of AE. Outcome in non-paraneoplastic AE was favorable with ASD and IT. AB testing in CSF and sera, cerebral MRI, CSF analysis, and neuropsychological testing for mesial temporal deficits should be part of the diagnostic protocol for AE following late-onset seizures.
Die chronische Nierenkrankheit (CKD) gehört neben Diabetes mellitus und Hypertonie zu den Weltgesundheitsproblemen. Aufgrund der Vielzahl von Ursachen, die zu einer CKD führen können, gibt es nur wenige gezielte Therapiemaßnahmen, die vor allem auf Veränderungen des Lebensstils der Patienten oder die Behandlung von Vor- oder Folgeerkrankungen abzielen. Um gezielter eine CKD behandeln zu können, ist es essentiell die genauen molekularen Mechanismen, die an der Entwicklung einer CKD beteiligt sind, zu identifizieren. Das intrarenale Renin-Angiotensin-System (RAS) ist eines der Systeme, die eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer CKD spielen. Aus diesem Grund wurde in der vorliegenden Arbeit die Bedeutung des intrarenalen RAS für die Entwicklung der CKD in zwei, voneinander unabhängigen, Versuchsreihen untersucht.
In der Versuchsreihe I wurden genetisch veränderte Mäuse (ACE-/--Mäuse) verwendet, die eine verminderte renale Angiotensin-I-Konversionsenzym (ACE)-Expression haben. Bei diesen Mäusen steht die Transkription des ACE-Gens unter der Kontrolle des Albumin-Promotors, so dass ACE bei ACE-/--Mäusen vor allem in der Leber exprimiert wird. Vor dem Hintergrund, dass das renale RAS bei einer CKD aktiviert ist und die genetische Veränderung der ACE-/--Mäuse einen Bestandteil des RAS betrifft, wurde in Versuchsreihe I untersucht, ob ACE-/--Mäuse vor einem experimentell-induzierten chronischen Nierenschaden geschützt sind. Weiterhin wurde untersucht, ob an einem möglichen Schutz die alternative renoprotektive ACE2/Angiotensin (1-7)/Mas-Rezeptor-Achse beteiligt ist.
Die Daten einer klinischen Studie unserer Arbeitsgruppe zeigten, dass sowohl die renale Angiotensinogen- als auch die renale Renin-Ausscheidung als potenzielle Biomarker einer CKD in Frage kommen. Auf Grundlage dieser Ergebnisse wurde in Versuchsreihe II untersucht, ob die renale Angiotensinogen- bzw. die renale Renin-Ausscheidung auch als potenzielle Biomarker für den zeitlichen Verlauf eines experimentell induzierten, chronischen Nierenschadens geeignet sind. In dieser Versuchsreihe wurden nur Wildtyp-Mäuse verwendet, die über einen Zeitraum von 13 Wochen untersucht wurden.
Der chronische Nierenschaden wurde bei den Mäusen beider Versuchsreihen mittels Aristolochiasäure I (AAI), 3 mg/kg Körpergewicht, i.p. an jedem 3. Tag für sechs Wochen und einer sich anschließenden behandlungsfreien Phase von weiteren sechs bis sieben Wochen induziert. Am Ende des Beobachtungszeitraums wurden die Nieren makroskopisch sowie mikroskopisch begutachtet, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) mittels Inulin-Clearance als Maß für die Nierenfunktion bestimmt und weitere molekularbiologische und biochemische Untersuchungen durchgeführt.
In Versuchsreihe I führte AAI nur bei Wildtyp-Mäusen zu einer statistisch signifikanten Abnahme der GFR, jedoch nicht bei ACE-/--Mäusen. Die renalen ACE2- und Mas-Rezeptor-Protein-Gehalte nahmen zwar bei beiden Mausstämmen unter AAI ab, allerdings waren beide Parameter unter basalen Bedingungen bei ACE-/--Mäusen statistisch signifikant höher als bei Wildtyp-Mäusen. Gleichzeitig führte AAI bei ACE-/--Mäusen zu einem Anstieg der renalen Angiotensin-(1-7)-Konzentration, nicht jedoch bei Wildtyp-Mäusen. Die Ergebnisse der Versuchsreihe I zeigen zum ersten Mal, dass genetisch veränderte ACE-/--Mäuse vor einem AAI-induzierten, chronischen Nierenschaden geschützt sind. Dieser Schutz könnte auf eine basal höhere renale ACE2- und Mas-Rezeptor-Expression sowie auf die Zunahme der renalen Angiotensin-(1-7)-Konzentration unter AAI und somit eine Aktivierung der renoprotektiven ACE2/Angiotensin (1-7)/Mas-Rezeptor-Achse zurückzuführen sein.
In Versuchsreihe II nahm die renale Angiotensinogen-Ausscheidung während der Behandlungsphase unter AAI zu und während der sich anschließenden behandlungsfreien Phase ab. Sie blieb jedoch während des gesamten Versuchszeitraums statistisch signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Die renale Renin-Ausscheidung nahm ebenfalls unter AAI, allerdings auch in der Kontrollgruppe, während der Behandlungsphase zu und nahm während der behandlungsfreien Phase ab. Die Befunde der Versuchsreihe II lassen zwar keine abschließenden Aussagen zur Eignung der renalen Renin-Ausscheidung als Biomarker zu, allerdings sind die Ergebnisse zur renalen Angiotensinogen-Ausscheidung vielversprechend. Die Daten zeigen, dass die renale Angiotensinogen-Ausscheidung als Biomarker für den zeitlichen Verlauf eines AAI-induzierten, chronischen Nierenschadens bei Mäusen geeignet ist und dass das unter diesen Bedingungen mit dem Harn ausgeschiedene Angiotensinogen vermutlich überwiegend renalen Ursprungs ist.
Zink-Transporter 8-Autoantikörper sind auch in Kindern ohne hereditäres Diabetes-Risiko in der Lage, das Erkrankungsrisiko zu stratifizieren, was auf eine ähnliche Pathophysiologie hinweist, und insbesondere in anderweitig als niedrig-risikobehaftet eingestuften und in IA-2A-negativen Individuen diejenigen identifiziert, die manifestieren werden.
ZnT8A sind zudem hilfreich in der Identifizierung eines autoimmun-vermittelten Diabetes mellitus im Erwachsenenalter, insbesondere bei phänotypisch als T2D eingestuften Patient*innen, sodass eine entsprechende Therapie und damit die Prognose sowie das Langzeit-Outcome in diesem Patientenkollektiv positiv beeinflusst werden kann.
Das entsprechend des SNP im kodierenden SLC30A8-Gen getriggerte Reaktionsmuster ist in T1D-Patient*innen und hoch-risikobehafteten Kindern mit überwiegend davon unabhängiger Autoantikörperantwort gegenüber der ZnT8WA-dominierenden Antwort in LADA-Patient*innen deutlich different, was die Hypothese unterschiedlicher Pathomechanismen dieser beiden Diabetesformen unterstützt.
Die zusätzliche Testung von ZnT8QA trägt nicht zu einer zusätzlichen Risikostratifizierung bei, sodass ein kombiniertes ZnT8A-Screening mit einem ZnT8-Arg325-Trp325-Hybridkonstrukt eine deutliche Zeit- und Kostenersparnis ohne Sensitivitätsverlust darstellt.
Bentonite is currently proposed as a potential backfill material for sealing high-level radioactive waste in underground repositories due to its low hydraulic conductivity, self-sealing ability and high adsorption capability. However, saline pore waters, high temperatures and the influence of microbes may cause mineralogical changes and affect the long-term performance of the bentonite barrier system. In this study, long-term static batch experiments were carried out at 25 °C and 90 °C for one and two years using two different industrial bentonites (SD80 from Greece, B36 from Slovakia) and two types of aqueous solutions, which simulated (a) Opalinus clay pore water with a salinity of 19 g·L−1, and (b) diluted cap rock solution with a salinity of 155 g·L−1. The bentonites were prepared with and without organic substrates to study the microbial community and their potential influence on bentonite mineralogy. Smectite alteration was dominated by metal ion substitutions, changes in layer charge and delamination during water–clay interaction. The degree of smectite alteration and changes in the microbial diversity depended largely on the respective bentonite and the experimental conditions. Thus, the low charged SD80 with 17% tetrahedral charge showed nearly no structural change in either of the aqueous solutions, whereas B36 as a medium charged smectite with 56% tetrahedral charge became more beidellitic with increasing temperature when reacted in the diluted cap rock solution. Based on these experiments, the alteration of the smectite is mainly attributed to the nature of the bentonite, pore water chemistry and temperature. A significant microbial influence on the here analyzed parameters was not observed within the two years of experimentation. However, as the detected genera are known to potentially influence geochemical processes, microbial-driven alteration occurring over longer time periods cannot be ruled out if organic nutrients are available at appropriate concentrations.
Abstract
This brief discussion paper is concerned with the sequence [have NP Vpp] and its distinction into a causative and a passive construction, which hinges on the (non-)agentivity of the subject participant, so that the sequence can be seen as ambiguous in that respect. Instead of analyzing these uses as two different constructions, I propose a unified analysis as instances of the affactive construction. This construction has the functional potential of putting primary focus on secondary participants, so-called afficiary participants. The potential ambiguity with regard to the agentivity of these participants is not an issue in usage, as it is only evoked as part of the conceptual content in the background.
Ziel der vorliegenden Arbeit war der Vergleich von drei verschiedenen maschinellen Nickel-Titan-Feilensystemen hinsichtlich der Menge von abgetragenem Wurzelkanalwanddentin.
Die Restdentinstärken nach Wurzelkanalpräparation wurden sowohl in mesialen und distalen Wurzelkanälen von koronal nach apikal bzw. über die gesamte Wurzelkanallänge als auch im Bereich der Furkation („danger zone“) ermittelt.
In die Studie wurden 18 Unterkiefermolaren mit jeweils zwei mesialen und einem distalen Wurzelkanal eingeschlossen. Die 18 Probenzähne wurden mittels Mikro-CT gescannt, zufällig in drei Gruppen eingeteilt und mit den vollrotierenden Nickel-Titan-Systemen ProTaper Next® (Dentsply Sirona, York, USA), F6 SkyTaper® (Komet, Brasseler GmbH, Lemgo, Deutschland) und dem reziproken Nickel-Titan-System WaveOne® (Dentsply Sirona, York, USA) aufbereitet. Alle mesialen Wurzelkanäle wurden bis ISO-Größe 25 und alle distalen Wurzelkanäle bis ISO-Größe 40 aufbereitet. Anschließend erfolgte ein weiterer Mikro-CT-Scanvorgang. Mit Hilfe der Visualisierungssoftware Amira 5.6 wurden die Mikro-CT-Bilder im Anschluss analysiert und der Dentinabtrag über die gesamte Wurzelkanallänge ermittelt.
Das Feilensystem ProTaper Next® trug im Mittel vom gesamten Wurzelkanal am wenigsten Dentin ab. Im Vergleich zu F6 SkyTaper® ergab sich kein signifikanter Unterschied bezüglich des Dentinabtrages. Im Vergleich von ProTaper Next® zu WaveOne® ergab sich ein signifikanter Unterschied. WaveOne® trug im Mittel mehr Dentin ab als ProTaper Next® und F6 SkyTaper®. Zwischen den Systemen WaveOne® und F6 SkyTaper® gab es keinen signifikanten Unterschied. In distalen Wurzelkanälen war der durchschnittliche Dentinabtrag für die drei Feilensysteme ähnlich. An mesialen Wurzelkanälen trug das Feilensystem WaveOne® im Mittel am meisten Dentin ab. ProTaper Next® dagegen trug am wenigsten Dentin ab.
Nach Instrumentierung wurden in der Gruppe 3 WaveOne® in drei Messrichtungen minimale Dentindicken von unter 1 mm beobachtet. In der Gruppe 2 F6 SkyTaper® konnten in zwei Messrichtungen minimale Restdentinstärken von weniger als 1 mm ermittelt werden. In der Gruppe 1 ProTaper Next® wurden nach Instrumentierung keine durchschnittlichen Dentinstärken von unter 1 mm gemessen.
Im Bereich der Furkation trug ProTaper Next® am wenigsten Dentin ab. Es ergab sich zwischen den Systemen ProTaper Next® und F6 SkyTaper® kein signifikanter Unterschied bezüglich des Dentinabtrages. Im Vergleich von ProTaper Next® zu WaveOne® ergab sich ein signifikanter Unterschied. WaveOne® trug hier signifikant mehr Dentin ab. Im Vergleich von WaveOne® zu F6 SkyTaper® ergab sich kein signifikanter Unterschied.
Die geringste gemessene Dentinstärke wurde in der Gruppe 3 WaveOne® nach der Aufbereitung mit 0,37 mm in Slice 4 (entspr. 1,5 mm unterhalb der Furkation) des mesiobukkalen Wurzelkanals in distaler Messrichtung ermittelt. Für alle drei Feilensysteme konnten im Bereich der Furkation nach der Aufbereitung Restdentindicken (Min/Max-Werte) von weniger als 1 mm nachgewiesen werden.
Die Arbeitshypothese „Das Ein-Feilen-System F6 SkyTaper® (Komet, Gebrüder Brasseler, Lemgo, Deutschland) weist signifikante Unterschiede im Vergleich zu den Feilensystemen ProTaper Next® (Dentsply Sirona, York, USA) sowie WaveOne® (Dentsply Sirona, York, USA) bezüglich des Dentinabtrages auf.“ konnte nicht bestätigt werden.
Die Konizität des Feilensystems könnte einen Einfluß auf die Menge des abgetragenen Dentins haben. Das Feilensystem WaveOne® (Taper 8%) trug in der vorliegenden Studie an mesialen Wurzelkanälen im Mittel am meisten Dentin ab. Die höhere Konizität von WaveOne® gegenüber ProTaper Next® (Taper 6%) und F6SkyTaper (Taper 6%), könnte eine Ursache für den höheren Dentinabtrag darstellen. Ob das Feilendesign und die Metallurgie der Instrumente einen Einfluss auf den Dentinabtrag haben, kann anhand dieser Arbeit nicht abschließend geklärt werden und sollte in weiterführenden Studien untersucht werden. Es traten keine Feilenfrakturen oder Perforationen auf. Mit jedem der drei untersuchten Feilensysteme ist unter den angegebenen Studienbedingungen, eine sichere endodontische Behandlung möglich.
This thesis focuses on the establishment of biocatalytic cascade reactions for the production and detection of industrially relevant flavor and fragrance compounds for food and cosmetic products. To meet the consumer’s demand for those products to be natural, environmentally friendly biocatalytic manufacturing processes that operate GMO-free must be established. Thus, this thesis presents such pathways for the production of an industrially relevant long-chain hydroxy fatty acid and the important flavor and aroma compound raspberry ketone. Furthermore, a biosensor for aldehyde detection was implemented to facilitate screening for suitable biocatalysts that produce industrially relevant aldehydes that are widely applied in the flavor and fragrance industry.
Bioinformatics Algorithms and Predictive Models: The Grand Challenge in Computational Virology
(2021)
Never in the past has the relevance of bioinformatic and predictive tools been more central
in the field of virology as today. SARS-CoV-2 has brought along a huge health burden, but also
a deeper awareness that scientific progress can no longer be effective without extensive systems
for data storage, sharing and analysis, as well as computational tools dedicated to molecular
epidemiology, NGS data analysis, prediction of drug targets, multi-OMIC data integration, and
many other applications.
Free radicals are known to induce significant structural and functional modifications to the cell membrane and its components. Biophysical quantification of such changes using single molecule studies highlight the role of these individual biomolecules. In this PhD work, we focus on nitric oxide radical and try to understand how they influence interaction of different biomolecules with lipid membranes by using biomimetic systems. In specific we try to answer how cell membrane permeability and bilayer thickness would be influenced by the nitric oxide radical with different phospholipids compositions (i.e. on planar supported lipid bilayers). Later we tested, interaction of transmembrane protein integrin αiibβ3 incorporated into the bilayer (i.e. nanodiscs) with nitric oxide. Finally, how to overcome the negative effects encountered by the phospholipids and proteins using biopolymer coated gold nanoparticles as delivery system. The study involved use of atomic force microscopy and quartz-crystal microbalance with dissipation as primary investigation tools complemented with other relevant biophysical and biochemical techniques.
Für die orale Pharmakotherapie stellen die gastrointestinalen Flüssigkeiten einen der relevantesten Einflussfaktoren dar, da es sich bei ihnen um das Medium für Zerfallsprozesse der Arzneiform und zur Auflösung des Arzneistoffs handelt. Neben den physikochemischen Eigenschaften wie dem pH-Wert ist es vor allem auch die vorliegende Medienmenge, die für die konzentrationsabhängigen Auflösungs- und Absorptionsprozesse oraler Arzneistoffe von entscheidender Bedeutung ist. Auch der Transport der Flüssigkeiten im Gastrointestinaltrakt ist aufgrund des Cotransports von Arzneiform und Arzneistoff für das Anflutungsverhalten oral eingenommener Arzneimittel relevant. Insbesondere die Magenentleerung stellt hier bekanntermaßen einen essenziellen Parameter dar. Das Wissen zu welchem Zeitpunkt, an welchem Ort im Gastrointestinaltrakt, welches Volumen mit den bestimmten Eigenschaften vorliegt ist aber in vielen Fällen nur relevant, wenn man zum selben Zeitpunkt auch die Position und das Zerfalls- oder Freisetzungsverhalten der oralen Arzneiform kennt. Das Verhalten oraler Arzneiformen in vivo kann sich unter Umständen deutlich von dem Verhalten in vitro unterscheiden. Zudem sind die Transitbedingungen im Gastrointestinaltrakt vielfältigen Abhängigkeiten, sowie Schwankungen unterworfen und unterliegen daher einer relevanten Variabilität. Die Verbindung der Untersuchungen von gastrointestinalen Flüssigkeitsmengen und ihren Verteilungskinetiken zusammen mit der Untersuchung von Transit, Freisetzung und Zerfall oraler Arzneiformen ist umfangreich und komplex, daher wurden im Rahmen dieser Arbeit verschiedene Einzelfragestellungen zu dem übergeordneten Themenbereich bearbeitet.
So wurden relevante Aspekte der Interaktionen von gastrointestinalen Volumina, dem Transport und oral verabreichten Arzneimitteln durch Mitarbeit an einem Review umfassend ausgearbeitet und einige unzureichend geklärte Zusammenhänge identifiziert. Zusätzlich wurden verschiedene in vivo Studien unter Zuhilfenahme der MRT Bildgebung durchgeführt. Um die Vergleichbarkeit und Übertragbarkeit sicherzustellen, entsprachen die Protokolle und Designs dieser Studien weitgehend den Bedingungen Klinischer Studien der Phase I.
Eine wichtige Fragestellung im Bereich der oralen Biopharmazie ist dabei immer die Interaktion mit Nahrung. So wurde in der ersten Studie die spezifische Nahrungsmittel-interaktion mit Grapefruitsaft untersucht. So weisen viele oral verabreichte Arzneistoffe gleichgerichtete Effekte nach Einnahme von Nahrung und nach Einnahme von Grapefruitsaft auf, sodass neben der bekannten Enzym- und Transporterwirkung des Grapefruitsaftes auch ein Volumeneinfluss vermutet wurde. Für einige Arzneimittel ist dieser Volumeneffekt möglicherwiese sogar maßgeblich. In der durchgeführten Studie wurden jeweils 240 mL Grapefruitsaft, isokalorische Fruktose- und Glukoselösung, sowie Wasser von 6 Probanden eingenommen und die gastrointestinalen Volumina über mehr als 90 min quantifiziert. Neben einer verlangsamten Magenentleerung ergab sich durch den Grapefruitsaft dabei vor allem ein vergrößertes Flüssigkeitsvolumen im Dünndarm. So war 80 min nach Einnahme des Grapefruitsafts das Dünndarmvolumen im Mittel doppelt so hoch wie nach Einnahme von Wasser. Die Verlangsamung der Magenentleerung des Grapefruitsafts war dabei vor allem durch Glukose vermittelt, während die Veränderungen im Dünndarmvolumen vor allem auf den Fruktosegehalt zurückzuführen sind. Insbesondere die Volumenvergrößerung kann über den Effekt auf die Arzneistoffkonzentration sowohl zu verbesserter als auch verschlechterter Bioverfügbarkeit führen. Auflösungsprozesse insbesondere von BCS II Stoffen werden zwar verbessert, die Absorption von BCS III Stoffen wird durch den verringerten Konzentrationsgradienten allerdings verschlechtert. Sowohl die positiven als auch die negativen Effekte von Grapefruitsaft auf die Bioverfügbarkeit verschiedener Arzneistoffe können demnach auch kalorische Effekte der enthaltenen Kohlenhydrate sein und lassen sich damit auch auf andere Fruchtsäfte übertragen. Inwieweit insbesondere intestinale Volumina wirklich eine relevante Rolle für die Arzneistoffabsorption spielen bleibt jedoch unklar.
Ein weiteres ausgesprochen relevantes Phänomen bei der postprandialen Arzneimitteleinnahme stellt die Magenstraße dar, die eine schnelle Wasserentleerung am Speisebrei vorbei beschreibt und auch Arzneistoffe aus dem Magen mitreißen kann. In einer weiteren Studie wurde daher die Entleerung von 240 mL Wasser nach Einnahme verschiedener Mahlzeiten mit der Wasserentleerung im nüchternen Zustand verglichen. Bei den Mahlzeiten handelte es sich um ein feststoffbasiertes fettreiches Standardfrühstück, ein feststoffbasiertes fettarmes leichtes Frühstück und eine homogene fettreiche Cremespeise mit je 500 kcal. Der ursprünglich vermutete Zusammenhang zwischen Fettgehalt und Auftreten der Magenstraße konnte widerlegt werden. Bei beiden festen Mahlzeiten kam es unabhängig vom Fettgehalt und im Gegensatz zur fettreichen Cremespeise auch 60 min nach der ersten Wassergabe zu einer ausgeprägten Magenstraße. Dieses Auftreten zu späteren Zeitpunkten nach Nahrungseinnahme ist so relevant, da es durch das Ausspülen von Arzneistoff aus dem postprandialen Magen Dose Dumping-ähnliche Effekte herbeiführen kann. Dies geschieht nur mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit, was zu einer kritischen Erhöhung der Variabilität im Real Life, aber auch in Studien führt. Dieser Effekt ließe sich auch für die schnelle Anflutung im postprandialen Zustand zum Beispiel mithilfe von Arzneistofflösungen ausnutzen. Für klinische Studien erscheint vor allem die Standardisierung und Dokumentation der Flüssigkeitsgabe über längere Zeiträume als bisher zur Vermeidung unerwünschter Variabilitäten essenziell.
Die Variabilität der Volumina und ihrer Transportvorgänge stellt bekanntermaßen eine Quelle für die pharmakokinetische Variabilität dar und sollte daher ebenfalls charakterisiert werden. Dazu wurden die pseudonymisierten Daten eigens durchgeführter und vergleichbarer Studien gepoolt und die nüchternen Residualvolumina des Magens, sowie die Entleerung von 240 mL Wasser nach nüchterner Applikation untersucht. Dabei wurde die interindividuelle Variabilität zwischen Probanden mit der intraindividuellen Variabilität einzelner Probanden verglichen. Die Magenentleerung stellt unbestritten einen Kernparameter dar und die Menge des Residualvolumens bestimmt maßgeblich die physikochemischen Eigenschaften des Freisetzungsmediums nach nüchterner Applikation. Selbst unter den hochstandardisierten Bedingungen klinischer Studien mit 10 stündigem Fasten über Nacht, ergaben sich dabei deutliche Unterschiede im nüchternen Residualvolumen des Magens. Im interindividuellen Mittel innerhalb der Studienkollektive betrug das nüchterne Residualvolumen 49 ± 19 mL mit einer Spannbreite von 17 mL bis 93 mL. Dies unterschied sich kaum vom intraindividuellen Mittel innerhalb der wiederholten Messungen eines Probanden mit 44 ± 18 mL und einer Spannbreite von 22 mL bis 77 mL. Auch die Magenentleerung war sowohl interindividuell als auch intraindividuell vergleichbaren Schwankungen unterworfen. So stellte sich sowohl bei den nüchternen Residualvolumen als auch bei der Magenentleerung heraus, dass die intraindividuelle Variabilität vergleichbar mit der interindividuellen Variabilität ist. Diesem Fakt wurde bisher zu wenig Bedeutung beigemessen, denn das bedeutet, dass ein Proband nach Mehrfachgabe die gleiche Variabilität zeigen kann, wie ein ganzes Studienkollektiv aus mehreren Probanden. Bei oraler Gabe stellt die gleiche Person demnach keineswegs eine reproduzierbare Referenz für sich selbst dar. Es zeigt auch, dass der Einnahmezeitpunkt in Relation zum MMC eine große Bedeutung für die Menge und physikochemische Zusammensetzung des gastrischen Freisetzungsmediums hat.
Um über die Untersuchung der gastrointestinalen Flüssigkeiten hinaus auch den Arzneiformentransit und -zerfall und das Zusammenspiel mit dem Flüssigkeitstransport zu untersuchen, wurden bekannte Kontrastierungsmethoden für die MRT adaptiert und neue Methoden unter Nutzung von Lebensmitteln entwickelt. Mithilfe einer auf getrockneten Ananasstücken basierenden Methode konnte unter anderem der Transit und Zerfall von DRcapsTM als Cap in-Cap Formulierung im Zusammenspiel mit der Magenentleerung des eingenommenen Wassers untersucht werden. Der Produktclaim einer verzögerten Desintegration, die zeitgesteuert die Freisetzung im Magen verhindert und erst im Dünndarm zu einer Freisetzung führen soll wurde ebenfalls überprüft. Dazu wurden im nüchternen Zustand eine schwimmende und sinkende Formulierung getestet. Hartkapseln haben aufgrund ihrer Pulverfüllung in der Regel eine relativ niedrige Dichte. Dies könnte die Vergleichbarkeit des Transits mit etablierten magensaftresistenten Tabletten einschränken. Bekanntermaßen stellen schwimmende Monolithen auch ein Konzept der Gastroretention dar, was für die Funktion der DRcapsTM aufgrund der Gefahr einer Desintegration im Magen nachteilig wäre und daher in dieser Studie ebenfalls überprüft wurde. Die Magenentleerungszeitpunkte lagen im Mittel bei 45 ± 35 min für die schwimmenden Kapseln und 36 ± 18 min für die sinkenden Kapseln. Demnach sind schwimmende Monolithen entgegen verbreiteter Meinung nach nüchterner Applikation nicht gastroretentiv. Für die Vergleichbarkeit des Transits schwimmender modifiziert freisetzender Kapseln ist dies jedoch vorteilhaft. Die Zerfallszeiten konnten ebenfalls bestimmt werden und die Desintegration fand ausschließlich im Dünndarm statt. Des Weiteren wurde unabhängig von der Dichte in mehreren Fällen eine Magenentleerung der Kapseln lange vor abgeschlossener Wasserentleerung beobachtet. Dieser schnellen Entleerung wird in Modellen bisher möglicherweise zu wenig Bedeutung beigemessen.
Um auch schnell freisetzende Hartkapseln besser untersuchen zu können, wurde die Methodik angepasst und der Lebensmittelfarbstoff Eisenoxid als MRT-Kontrastmittel und Koffein als pharmakokinetischer Marker im Speichel verwendet. In einer Pilotstudie ergab sich eine deutliche Abhängigkeit vom Zerfallsort der Kapseln und der Geschwindigkeit der pharmakokinetischen Anflutung. Vom visuellen Zerfall der Kapsel vergingen nach Desintegration im Fundus 6,5 ± 2,5 min, im Antrum 3 ± 2 min, wohingegen in dem Einzelfall des Zerfalls im Dünndarm ein unmittelbares Auftauchen des Koffeins beobachtet wurde. Die Studie lieferte wertvolle erste Einblicke und bestätigte den Nutzen der Kombination von MRT Bildgebung und der Untersuchung der Pharmakokinetik von Koffein im Speichel. Es liegen nun mehrere etablierte Methodiken vor, um zu untersuchen wann und wo konventionelle, aber auch magensaftresistente oder zeitlich verzögert freisetzende Kapseln freisetzen und welchen pharmakokinetischen Effekt dies gegebenenfalls hat.
Über die Kernthemen der Arbeit hinaus wurden diverse andere Projekte insbesondere mithilfe Telemetrischer Kapseln in Human- und Tierstudien erfolgreich mitbearbeitet. Darüber hinaus fanden die im Rahmen dieser Arbeit erhobenen Daten bereits Eingang in verschiedene biorelevante Freisetzungsapparaturen und PBPK Modelle. Bisher sind jedoch weder der Einfluss der gastrointestinalen Volumina noch des Transits abschließend geklärt. Die hoch wirkstoffabhängigen Einflüsse, werden in weiteren Studien weiter wirkstoffspezifisch zu untersuchen sein, oder können mithilfe der Implementierung der gewonnenen Daten in in vitro und in silico Tools simuliert werden.
Midges are small mosquitoes that can transmit pathogens to susceptible hosts through their blood-sucking act. They are known as biological vectors that can transmit the bluetongue virus (BTV) and the Schmallenberg virus (SBV) to ruminants, among others. Various vector control measures can be used to curtail the spread of the virus during an epidemic. However, for effective vector measures, it is essential to have profound knowledge of the role of biting midges as vectors, as well as their biology and phenology. For several years, midges were not in the focus of research and there are still considerable gaps in knowledge. Therefore, the present work examines various aspects of biting midges of the genus Culicoides, whose function as vectors of the Schmallenberg virus was already proven at the beginning of the project.
The aim of the first part of this work was to determine the percentage of infected midges in various German areas in order to determine the influence of Culicoides midges within the virus epidemic. For this purpose, samples, collected during 2011 and 2012 as part of monitoring projects, were analysed. Additionally, in early 2013, various farms in southern and eastern regions of Germany, where SBV was considered to be largely absent, were equipped with UV traps. The small number of virus-positive samples did not allow a more precise assessment of the viral spread in culicoid midges. Instead, it revealed the importance to conduct targeted samplings of its vectors during an acute outbreak. Additionally, the presented results and statements made by several animal owners, gave reason to believe, that SBV must have affected the southern and eastern parts of Germany earlier than actually assumed. This would consequently have led to an increased immunity in host animals, which provides a reasonable explanation for the low positive values and is in agrement with the statements made by various farmers.
The second part of this work identifies the conditions and surrounding factors under which acute SBV diseases emerged in ruminants in the cold winter months of 2012/2013. After the diagnosis of several acute SBV infections of sheep in a sheep pen in Mecklenburg-Western Pomerania, culicoid midge activity could be proven. This demonstrates that, suitable conditions for its vectors given, an infection of SBV can also take place during wintertime. A more detailed analysis of the surrounding conditions revealed, that the outdoor temperatures during infection were consistently at values of at least 5-9 ° C for several consecutive days, which enabled the flight and blood-sucking activity of the midges within
the shelter.
Midge activity during wintertime represents a crucial component in understanding how the virus can outlast the cold season. A constant midge presence could lead to a low but permanent infection rate throughout the cold months, enabling a recurrence of the pathogen the following year. Instead, a longer vector-free timeperiod would point to other mechanisms that allow the virus to re-occur in Germany on a yearly basis. Thus, the acute cases of SBV infections in sheep rose the question of critical threshold temperatures, representing the beginning of midge activity. The investigation of several stables sheltering cattle, horse or sheep addressed potential differences between indoor and outdoor activity and whether the type of host animal has an influence on the beginning of the flight. In the third part of this work, a long vector-free period and several differences in the onset of midge activity between different types of host animals could be detected. It could also be illustrated that the progression of the flight began differently depending on the present type of host animal/type of stable. For all cattle stables and the sheep barn the first midge activity was measured indoors, whereas for horses, culicoid midges were found to become active either at the same time or almost simultaneously inside and outside the animal shelters. This suggests that the horse stables do not represent good breeding sites for midges, which might be attributed to husbandry practices. In addition, it was possible to determine specific threshold temperatures for the different types of host animals and for various midge species. Altogether, the late beginning of flight, measured at the beginning of March, was surprising. This raises more questions of alternative mechanisms enabling the virus to outlast the winter months. The documentation of species-specific threshold temperatures can be a useful tool f.i. within automated large stables to keep indoor temperatures under the threshold value in order to postpone the onset of culicoid activity of various vector species. This may help to prevent virus transmissions during winter or to evoke a delay in spring, making it more difficult for the virus to overwinter.
To be able to start instant defense measures during an ongoing virus epidemic, which is transmitted by Culicoides midges, reducing the ground-living midge larvae offers a promising option during the warm season. For targeted vector control measures, it is important to know the breeding sites of culicoid midge species. Therefore, four agriculturally used biotopes were sampled and compared to four biotopes of a forest-dominated area. The results clearly show that meadows per se are not suitable breeding habitats for Culicoides
spp. Only the influence of livestock animals induces their potential as developmental sites. The various biotopes of the forest-dominated region were less subject to anthropogenic influences. Although fewer individual midges were found here, it displayed a higher biodiversity than the agricultural habitats. These results demonstrate once more the potential of forests in regards to the preservation of biodiversity. In Particular, the alder on fen site revealed most midge species and also the highest number of collected specimens among the studied biotopes. That illustrates the high impact of this specific humid type of habitat in respect to species diversity and the need of its perpetuation.
As part of this work, new breeding sites for a variety of culicoid species were identified and assigned to the usually rather short profiles of known Culicoides species. For one part, previous observations of chosen substrates could be consolidated. Furthermore, new breeding substrates were identified. Additionally, information of abiotic factors such as ph-value, soil moisture or organic compound of all sampled breeding substrates obtained from a soil analysis, extended the knowledge about the species-specific choice of breeding habitats and their characteristical traits. The additional knowledge about potential breeding substrates and their soil factors might be useful for future epidemiological modelling approaches. It can also raise the effectiveness and accuracy of targeted vector control measurements during an epidemic outbreak. Therefore, it may indirectly contribute to the preservation of endangered rare species. However, there is still an enormous need for more research before this goal can be fully achieved.
Da die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas weiterhin ansteigt, wird die Prävention sowie die Behandlung von Adipositas und ihren Folgeerkrankungen in Zukunft eine entscheidende Rolle in der Medizin spielen.
Um jedoch passende Präventionsstrategien und Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln, ist es von großer Bedeutung, die pathophysiologischen Grundlagen dieser Volkskrankheit zu erforschen.
Da die Prävalenz erst in den letzten Jahren deutlich angestiegen ist, gibt es bislang nur wenige Langzeitstudien zu Adipositas und ihrem Effekt auf Hirnparameter.
Die vorliegende Studie verwendet jedoch einen Versuchsaufbau, der es ermöglicht strukturelle Adipositaseffekte des Gehirns über einen Zeitraum von durchschnittlich 4,9 Jahren zu dokumentieren. Gleichzeitig ermöglicht diese Arbeit die Beobachtung langfristiger Auswirkungen polygener Adipositas auf die graue Substanz.
Nach standardisierter Erhebung somatometrischer Daten von 502 Probanden, erfolgte die Durchführung von ebenfalls standardisierten MRT-Untersuchungen des Hirns an zwei Messzeitpunkten, jeweils unter den gleichen Bedingungen. Daraufhin erfolgte die statistische Auswertung dieser Daten unter Verwendung einer Zielregion- sowie Globalanalyse. Eine mögliche altersbedingte Verzerrung wurde durch die Adjustierung an das Alter verhindert. Es konnten strukturelle Unterschiede der grauen Substanz des Gehirns dokumentiert und bestätigt sowie eine mögliche Verbindung zwischen hohen BMI-Werten und einer konsekutiven Hirnatrophie formuliert werden.
Die Ergebnisse liefern erste Hinweise auf einen möglichen kausalen Zusammenhang struktureller Adipositas-Effekte auf das Gehirn.
Im Zuge dieser Arbeit wurde herausgefunden, dass hauptsächlich die kortikale Dicke sowie das Volumen des OFC und des AC-MPFC durch einen höheren Ausgangs-BMI-Wert negativ beeinflusst werden. Allerdings ergibt sich aus den vorliegenden Daten kein Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen genetisch bedingter BMI-Erhöhung und Hirnatrophie.
Eine Vielzahl von unterschiedlichen Mechanismen könnten dabei eine mögliche Rolle bei der Entstehung einer Hirnatrophie bei adipösen Personen spielen. Um diese besser zu verstehen, sind weitere Studien notwendig und aufgrund der hohen Prävalenzen sicher auch von medizinischem, aber auch wirtschaftlichem Interesse.
Introduction: The Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP) was developed for the treatment of persistent depressive disorder (PDD), where comorbid personality disorders (PD) are common. In contrast to other PD, comorbid borderline personality disorder (BPD) is often regarded as an exclusion criterion for CBASP. In clinical settings, however, subthreshold BPD symptoms are prevalent in PDD and may not be obvious at an initial assessment prior to therapy. As data on their impact on CBASP outcome are very limited, this naturalistic study investigates BPD features in PDD and their relevance for the therapeutic outcome of a multimodal CBASP inpatient program.
Method: Sixty patients (37 female, mean age 38.3, SD 11.9 years) meeting DSM-5 criteria for PDD underwent a 10 weeks CBASP inpatient program. BPD features (i.e., number of fulfilled DSM-5 criteria) together with childhood maltreatment and rejection sensitivity were assessed on admission. Before and after treatment, severity of depressive symptoms was measured using the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) and the Beck Depression Inventory (BDI-II). BPD symptoms were assessed using the Borderline Personality Disorder Severity Index (BPDSI-IV) and the Borderline Symptom List (BSL-23). Intercorrelations of baseline characteristics and symptom change during treatment were analyzed.
Results: Patients with PDD met a mean of 1.5 (SD 1.6) BPD criteria with 4 patients fulfilling ≥5 criteria. BPD symptoms and depressive symptoms showed a strong correlation, and BPD symptoms were additionally correlated with emotional abuse and rejection sensitivity. There was no association between BPD features at baseline and improvement on the MADRS, however, BPD features tended to be associated with a lower response according to the BDI-II score after 10 weeks of treatment. Furthermore, BPD symptoms (i.e., abandonment, impulsivity and affective instability) were reduced after 10 weeks of CBASP treatment.
Discussion: BPD symptoms are prevalent in patients with PDD and highly intertwined with the experience of depressive symptoms. In this naturalistic study in PDD, BPD features at baseline did not limit the clinical response to CBASP. Future studies may extend the spectrum of PDD to comorbid subsyndromal or even syndromal BPD in order to develop tailored psychotherapeutic treatment for these complex affective disorders.
Abstract
The 10–23 DNAzyme is an artificially developed Mg2+‐dependent catalytic oligonucleotide that can cleave an RNA substrate in a sequence‐specific fashion. In this study, new split 10–23 DNAzymes made of two nonfunctional fragments, one of which carries a boronic acid group at its 5′ end, while the other has a ribonucleotide at its 3′ end, were designed. Herein it is demonstrated that the addition of Mg2+ ions leads to assembly of the fragments, which in turn induces the formation of a new boronate internucleoside linkage that restores the DNAzyme activity. A systematic evaluation identified the best‐performing system. The results highlight key features for efficient control of DNAzyme activity through the formation of boronate linkages.
Das Werben um Nachwuchs im eigenen medizinischen Fachgebiet ist allen Fächern in der Medizin gemeinsam, ist doch das Fehlen des Nachwuchses in den einzelnen medizinischen Fächern schon länger beschrieben. Als mögliche Ursache für die ausbleibenden Bewerbungen im Fach der Anästhesiologie lassen sich auch in diesem Fach verschiedene mögliche Gründe in der Literatur finden, von inhumanen Arbeitszeiten und Arbeitsbedingungen mit schlechter Bezahlung bis zu einem „problematischen” Rollenbild der Anästhesiologie in der Öffentlichkeit und bei ärztlichen Kollegen*innen anderer Fachrichtungen. Die medizinische Ausbildung und Weiterbildung bis zum Erreichen des Facharztes und damit das Erreichen der letztendlichen Reife zur Ausübung des medizinischen Berufes als Ärztin oder Arzt durchläuft mehrere teils theoretische, teils praktische Schritte und Phasen. Mit dem Abschluss des Medizinstudiums endet die medizinische Ausbildung an der Universität.In der vorliegenden Arbeit soll nun geklärt werden, inwieweit ein Teil das PJ im Wahlfach Anästhesiologie Einfluss hat, die Weiterbildung zur(m) Fachärztin / Facharzt für Anästhesiologie zu wählen bzw. nicht zu wählen. Weiterhin gingen wir der Frage nach, ob der Zeitpunkt der Entscheidungsfindung einen Einfluss auf die Zufriedenheit der Studierenden nahm und inwieweit auch geschlechtsspezifische Unterschiede hier vorliegen. Herauszustellen gilt es, welche Problemfelder im Rahmen der Ausbildung es im Bereich des Faches Anästhesiologie gibt und welche Maßnahmen zur Gewinnung des eigenen Nachwuchses ergriffen werden sollten. Wie schafft das Fach Anästhesiologie, welches als Wahlfach im PJ gewählt werden kann, den Nachwuchs für sich besser zu begeistern?
Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is likely to be the second-most common cause of dementia in individuals under 65 years of age. Pathognomonic changes in personality, behavior and motivation are known to lead to high caregiver stress and burden, with little support being available. The aim of this work is to present the current state of knowledge on the characteristics, challenges and unmet needs of caregivers as well as on possible interventions.
Two scoping reviews on caregiver burden using the PRISMA checklist for scoping reviews were conducted using PubMed, Web of Science and ScienceDirect in April 2017 and November 2019, respectively. A total of 107 articles were considered eligible and were analyzed qualitatively and summarized.
Our results show that caregivers of patients with FTLD are often female, spouses of the PwD, younger in age, have underage children and provide care at home. Behavioral and motivational disturbances in the PwD are perceived to be the most burdensome aspects of caregiving. Those caring for an individual with the bvFTD subtype thus report higher levels of burden than caregivers of an individual with a form of PPA. With rising dementia severity, caregivers report higher levels of burden. Many caregivers experience a decline in their own physical and mental health as well as a significant financial burden resulting from care duties. The deterioration of the relationship between the PwD and their caregivers is a main burdensome aspect. Only few interventions were conducted so far, and none of those that were identified were designed as an RCT. The most efficacious interventions were those aimed directly at caregivers, whereas interventions aiming at the amelioration of symptoms in the PwD showed little effect.
Further research should reproduce and validate efficacious interventions and establish new interventional approaches. Another focus should be set on the situation of underage children of individuals with FTLD and relatives of a person with hereditary FTD. More research from non-Western countries is needed in order to identify culture-specific factors of caregiver burden. Along those lines, support structures for FTLD caregivers should be assessed on a local basis and extended accordingly. So far, no study has assessed the relationship between caregiver burden and possible consequences for the quality of care provided to the PwD in FTLD specifically. Awareness both in the wider population and among healthcare professionals is an urgent need for the future since FTLD is often misdiagnosed, leading to a delay in obtaining the correct diagnosis and access to suitable support.
International wird berichtet, dass über 50 % der Medizinstudierenden während des Studiums Symptome eines Burnout-Syndroms aufweisen. Burnout äußert sich in emotionaler Erschöpfung, Zynismus sowie einer Verminderung der persönlichen Leistungsfähigkeit und wird als Antwort auf chronische emotionale Stressoren verstanden. Das Burnout-Syndrom bei Medizinstudierenden ist mit psychischen Erkrankungen, Substanzmissbrauch und Selbstmordgedanken assoziiert. In der Folge birgt dies, neben einer verminderten Leistungsfähigkeit im Studium, auch Risiken in der Patientenversorgung. Um die Situation für die Studierenden nachhaltig zu verbessern, ist die Identifikation und das Verständnis der Einflussfaktoren auf die Entwicklung eines Burnout-Syndroms von Bedeutung.
Ziel: Erfassung der Burnout-Gefährdung der Studierenden in den ersten vier Studienjahren und Untersuchung des Einflusses der Motivation im Studium sowie des Typ-A-Verhaltens.
Methode: Längsschnittliche Erhebung des Burnout-Erlebens, der Studienmotivation und des Typ-A-Verhaltens von 51 Medizinstudierenden der Universitätsmedizin Greifswald mittels Maslach Burnout Inventory, Fragebogen zum Studieninteresse und Bortner-Scale bzw. Auszügen daraus jeweils zu Beginn des 1., 3., 5. und 7. Semesters. Auswertung mittels deskriptiver Statistiken und Regressionen in Form einer Time-Series Cross-Section Analyse.
Ergebnis: In den ersten vier Studienjahren weisen die Studierenden mindestens ein moderates Burnout-Erleben auf. Das Maximum, bezogen auf die führende Dimension der emotionalen Erschöpfung wird im fünften Semester erreicht. Zynismus und Verminderung der Leistungsfähigkeit nehmen stetig und signifikant zu. Im fünften Semester geben 57 % der Studierenden eine starke emotionale Erschöpfung an, im siebten Semester sind bis zu 22 % zynisch und etwa 40 % schätzen ihre persönliche Leistungsfähigkeit als gering ein. Die Motivation zum Studium, insbesondere die intrinsische, verringert sich. Es kann ein signifikanter Zusammenhang zwischen abnehmender Motivation und steigender Burnout-Gefährdung beschrieben werden. Ein Großteil der Studierenden zeigt ein Typ-A-Verhalten, welches das Burnout-Risiko in der Stichprobe ebenfalls signifikant erhöht.
Abstract
Neutrophils are the most abundant leukocytes in circulation playing a key role in acute inflammation during microbial infections. Phagocytosis, one of the crucial defence mechanisms of neutrophils against pathogens, is amplified by chemotactic leukotriene (LT)B4, which is biosynthesized via 5‐lipoxygenase (5‐LOX). However, extensive liberation of LTB4 can be destructive by over‐intensifying the inflammatory process. While enzymatic biosynthesis of LTB4 is well characterized, less is known about molecular mechanisms that activate 5‐LOX and lead to LTB4 formation during host–pathogen interactions. Here, we investigated the ability of the common opportunistic fungal pathogen Candida albicans to induce LTB4 formation in neutrophils, and elucidated pathogen‐mediated drivers and cellular processes that activate this pathway. We revealed that C. albicans‐induced LTB4 biosynthesis requires both the morphological transition from yeast cells to hyphae and the expression of hyphae‐associated genes, as exclusively viable hyphae or yeast‐locked mutant cells expressing hyphae‐associated genes stimulated 5‐LOX by [Ca2+]i mobilization and p38 MAPK activation. LTB4 biosynthesis was orchestrated by synergistic activation of dectin‐1 and Toll‐like receptor 2, and corresponding signaling via SYK and MYD88, respectively. Conclusively, we report hyphae‐specific induction of LTB4 biosynthesis in human neutrophils. This highlights an expanding role of neutrophils during inflammatory processes in the response to C. albicans infections.
Abstract
Cellular stress has been associated with inflammation, yet precise underlying mechanisms remain elusive. In this study, various unrelated stress inducers were employed to screen for sensors linking altered cellular homeostasis and inflammation. We identified the intracellular pattern recognition receptors NOD1/2, which sense bacterial peptidoglycans, as general stress sensors detecting perturbations of cellular homeostasis. NOD1/2 activation upon such perturbations required generation of the endogenous metabolite sphingosine‐1‐phosphate (S1P). Unlike peptidoglycan sensing via the leucine‐rich repeats domain, cytosolic S1P directly bound to the nucleotide binding domains of NOD1/2, triggering NF‐κB activation and inflammatory responses. In sum, we unveiled a hitherto unknown role of NOD1/2 in surveillance of cellular homeostasis through sensing of the cytosolic metabolite S1P. We propose S1P, an endogenous metabolite, as a novel NOD1/2 activator and NOD1/2 as molecular hubs integrating bacterial and metabolic cues.
Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) and cerebral venous sinus thrombosis (CVST) have been recently described as rare complications following vaccination against SARS-CoV-2 with vector vaccines. We report a case of a young woman who presented with VITT and cerebral CVST 7 days following vaccination with ChAdOx1 nCov-19 (AstraZeneca). While the initial MRI was considered void of pathological findings, MRI 3 days later revealed extensive CVST of the transversal and sigmoidal sinus with intracerebral haemorrhage. Diagnostic tests including a platelet-factor-4-induced platelet activation assay confirmed the diagnosis of VITT. Treatment with intravenous immunoglobulins and argatroban resulted in a normalisation of platelet counts and remission of CVST.