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- SAGE Publications (11)
- De Gruyter (9)
- Wiley (9)
- Public Library of Science (PLoS) (7)
- BioMed Central (BMC) (4)
- Nature Publishing Group (4)
Environmental activism, defined as a range of difficult pro-environmental behaviors, is analyzed within the conceptual framework of Significance Quest Theory (SQT). In Study 1, 40 interviews were carried out on two groups of people in the European Union: Committed Actors for Nature (CANs, n = 25) versus Committed Actors for Society (CASs, n = 15). Results demonstrated that Significance Quest (SQ) motivates each group to be strongly committed to their chosen action and the main difference between them being in their ideology (pro-social vs. pro-environmental). In Study 2 (N = 131), the relationship between SQ and intention to enact difficult pro-environmental behaviors was assessed. Results suggested that the higher the SQ, the higher the tendency to enact difficult pro-environmental behaviors, but not average or easy ones. Moreover, the higher the pro-environmental ideology, the stronger the indirect effect of SQ on difficult behavior through willingness to sacrifice.
Bluthochdruck gilt als einer der Hauptrisikofaktoren für die Progression einer chronischen Nierenerkrankung. Dem Erreichen einer suffizienten Blutdruckeinstellung zur Vermeidung des Voranschreitens einer chronischen Nierenerkrankung wird im klinischen Alltag eine hohe therapeutische Relevanz zugemessen, wobei Längsschnittdaten zur Auswirkung des Bluthochdruckes auf die Nierenfunktion bei Nierengesunden nur in geringer Zahl vorliegen. Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, diesen Einfluss des Bluthochdruckes in einer nierengesunden Allgemeinbevölkerung über einen Zeitraum von 15 Jahren zu analysieren.
Zur Bearbeitung der Fragestellung wurden Daten nierengesunder Teilnehmer der SHIP-Studie ausgewertet. Ausgehend von der Basiserhebung SHIP-0 (n=4042) bezogen wir die Ergebnisse aller 5-Jahres-Follow-up-Untersuchungen bis SHIP-3 mit ein. Unter Anwendung eines gemischten Modells wurde der Verlauf der Nierenfunktion zum einen alters- und geschlechtsadjustiert dargestellt sowie für die Expositionen „Phänotyp Hypertonie“ (definiert als erhöhter systolischer oder erhöhter diastolischer Blutdruck oder wenn mittels Selbstangabe im Interview die Frage nach Verschreibung eines Medikamentes gegen Bluthochdruck in den vergangenen 12 Monaten mit „Ja“ beantwortet wurde) und „systolischer Blutdruck“ (als kontinuierliche Variable) die Entwicklung der eGFR wie auch der ACR über die Zeit prädiziert.
Die Modellprädiktion zeigte für die ersten vier Jahre der Studie für Hypertoniker (Jahr 0: 102.8ml/min; KI 102.3-103.3ml/min) höhere eGFR-Werte als für Nicht-Hypertoniker (Jahr 0: 101.2ml/min; KI 100.8-101.7ml/min), im zeitlichen Verlauf dann allerdings einen stärkeren Abfall der Nierenfunktion (-1,15 ml/min/Jahr bei Hypertonikern und -0,94 ml/min/Jahr bei Nicht-Hypertonikern) mit signifikant niedrigeren eGFR-Werten ab dem 14. Jahr der Beobachtungsdauer.
Für die kontinuierliche Variable „systolischer Blutdruck“ sagte das Modell vergleichbare Ergebnisse voraus, d.h. für hohe systolische Blutdruckwerte auch eine höhere eGFR zu Untersuchungsbeginn mit entsprechend höherer jährlicher Verschlechterungsrate. Beziffert bedeutete das in diesem Modell beispielsweise bei einem systolischen Blutdruck von 110mmHg eine Verschlechterung der eGFR von -0,97 ml/min pro Jahr und bei einem systolischen Blutdruck von 150mmHg einen Abfall von -1,09 ml/min pro Jahr oder bei einem systolischen Blutdruck von 190mmHg wiederum ein Abfallrate von -1,21 ml/min pro Jahr.
Für die Zielgröße ACR ließ sich eine Differenz in der Albuminurie zwischen Hypertonikern und Nicht-Hypertonikern bzw. in Abhängigkeit vom systolischen Blutdruck in der nierengesunden Allgemeinbevölkerung darstellen. Da die ACR nicht normalverteilt war, wurde diese Variable für Auswertungen, die eine Normalverteilung annehmen, logarithmiert. So hatten Hypertoniker im Modell im Schnitt um 0,20 mg/g höhere logarithmierte ACR Werte als Nicht-Hypertoniker. Zu SHIP-0 bzw. 15 Jahre später lag die ACR somit im Durchschnitt bei 10,2 (exp(2.32)) bzw. 16.8 mg/g (exp(2,82)) bei Hypertonikern und bei 8,3 mg/g (exp(2,12)) bzw. bei 13,7 mg/g (exp(2,62)) bei Nicht-Hypertonikern.
Ein Einfluss auf die Dynamik der Albuminurieveränderung über die Zeit konnte jedoch weder für den „Phänotyp Hypertonie“ noch für die kontinuierliche Variable „systolischer Blutdruck“ nachgewiesen werden.
Zusammenfassend konnte ein negativer Effekt von Bluthochdruck auf die eGFR-Entwicklung in der nierengesunden Allgemeinbevölkerung aufgezeigt werden. Dabei besteht auch eine Assoziation der Höhe des systolischen Blutdruckes auf die jährliche Verschlechterungsrate der eGFR. Dass zum Startzeitpunkt Hypertoniker nach Modellprädiktion eine signifikant bessere eGFR aufweisen, kann möglicherweise durch Hyperfiltrationseigenschaften der Niere erklärt werden („Brenner-Hypothese“). Die beschriebene erhöhte Proteinausscheidung bei Hypertonikern bzw. hohem systolischem Blutdruck unterstreicht deren diagnostische Bedeutung für die klinische Praxis der Früherkennung und Kontrolle von Nierenschädigungen.
Mit der Entdeckung der immunmodulatorischen Funktion des N. vagus über den cholinergen antiinflammatorischen Signalweg ergeben sich neue Möglichkeiten hinsichtlich der Analyse immunologischer Reaktionen im Verlauf der postoperativen Immunsuppression. Die Immundysfunktion infolge eines operativen Eingriffs stellt im chirurgischen Alltag eine große Herausforderung dar. Sie beeinflusst erheblich den Verlauf der Wundheilung sowie der Regeneration und bei sekundärer Infektion die Reaktion auf eine postoperativ erworbene Sepsis. Die Untersuchung der Folgen einer subdiaphragmalen Vagotomie in der postoperativ erworbenen Immunschwäche war eine zentrale Frage dieser Arbeit, da somit der Einfluss des N. vagus auf die postoperative Immundysfunktion beschrieben werden kann.
Die Vagotomie führte zu keiner Beeinträchtigung des Überlebens in der postoperativen Immunschwäche. Dies wäre erst zu erwarten, wenn ein zusätzlicher infektiöser Stimulus im Sinne einer Sepsis hinzukäme. In der Immunparalyse ist der Körper empfänglicher gegenüber infektiösen Komplikationen durch u. a. eine erleichterte Ausbreitung von Erregern im Blut. So führte bei Mäusen ohne Einfluss des Vagus die chirurgisch induzierte Immundysfunktion zu einer erhöhten Keimlast in der Peritoneallavage. War bei den Tieren der N. vagus hingegen intakt, schien dies nicht der Fall zu sein. Es ließ sich somit nachweisen, dass die Vagotomie die Erregerausbreitung bei einer postoperativ erworbenen Immundysfunktion begünstigt und somit zu einem erhöhten sekundären Infektionsrisiko beitragen könnte. Im Umkehrschluss ist möglicherweise anzunehmen, dass der Vagus eine eventuelle Rolle in der bakteriellen Last des Peritoneums spielt. In der frühen Phase der postoperativen Immunsuppression fördert die Durchtrennung des Vagus proinflammatorische Mechanismen über eine erhöhte MCP-1 Ausschüttung. Somit wurde gezeigt, dass die Vagotomie entzündungsfördernde Vorgänge, die zu einer Sepsis führen könnten, begünstigt. Im Umkehrschluss ist eine protektive Rolle des Vagus in der frühen postoperativen Phase anzunehmen. Hingegen ließ sich im Zeitverlauf über 72 Stunden eine prolongierte verminderte Immunabwehr der immungeschwächten Versuchstiere mit intaktem Vagus durch eine anhaltende IFN-γ-Suppression zeigen. Der N. vagus könnte somit besonders in der späten postoperativen Phase zu einer erhöhten Infektanfälligkeit der Patienten beitragen. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse auf verschiedene Rollen des N. vagus zu verschiedenen Zeitpunkten in der Immundysfunktion nach chirurgischen Eingriffen hin. Damit wird ein neues Forschungsfeld eröffnet, dass die Auswirkungen des Nervus vagus bei postoperativ erworbener Immunsuppression einer genauen Analyse und somit einer Entwicklung von Therapien ermöglicht.
Background: Huntington’s disease (HD) is a progressive neurodegenerative disorder. The striatum is one of the first brain regions that show detectable atrophy in HD. Previous studies using functional magnetic resonance imaging (fMRI) at 3 tesla (3 T) revealed reduced functional connectivity between striatum and motor cortex in the prodromal period of HD. Neuroanatomical and neurophysiological studies have suggested segregated corticostriatal pathways with distinct loops involving different cortical regions, which may be investigated using fMRI at an ultra-high field (7 T) with enhanced sensitivity compared to lower fields. Objectives: We performed fMRI at 7 T to assess functional connectivity between the striatum and several chosen cortical areas including the motor and prefrontal cortex, in order to better understand brain changes in the striatum-cortical pathways. Method: 13 manifest subjects (age 51 ± 13 years, cytosine-adenine-guanine [CAG] repeat 45 ± 5, Unified Huntington’s Disease Rating Scale [UHDRS] motor score 32 ± 17), 8 subjects in the close-to-onset premanifest period (age 38 ± 10 years, CAG repeat 44 ± 2, UHDRS motor score 8 ± 2), 11 subjects in the far-from-onset premanifest period (age 38 ± 11 years, CAG repeat 42 ± 2, UHDRS motor score 1 ± 2), and 16 healthy controls (age 44 ± 15 years) were studied. The functional connectivity between the striatum and several cortical areas was measured by resting state fMRI at 7 T and analyzed in all participants. Results: Compared to controls, functional connectivity between striatum and premotor area, supplementary motor area, inferior frontal as well as middle frontal regions was altered in HD (all p values <0.001). Specifically, decreased striatum-motor connectivity but increased striatum-prefrontal connectivity were found in premanifest HD subjects. Altered functional connectivity correlated consistently with genetic burden, but not with clinical scores. Conclusions: Differential changes in functional connectivity of striatum-prefrontal and striatum-motor circuits can be found in early and premanifest HD. This may imply a compensatory mechanism, where additional cortical regions are recruited to subserve functions that have been impaired due to HD pathology. Our results suggest the potential value of functional connectivity as a marker for future clinical trials in HD.
Die vorliegende Studie hatte zum Ziel, verschiedene Messinstrumente zur patienten-zentrierten Evaluation des Knie- und Hüftgelenksersatzes (PROMs) zu vergleichen. Untersucht wurden der WOMAC und die hieraus abgeleiteten HOOS und KOOS, der FFbH-OA sowie der Lequesne-Index als gelenkspezifische Messinstrumente und der SF-36 als Messinstrument des allgemeinen Gesundheitszustandes. Zum Vergleich wurden zum ersten Messzeitpunkt pro Gelenk je zwei klinische Scores (Hüfte: Staf-felstein-Score, IOWA Hip Score; Knie: Staffelstein-Score, Knee Society Score) erho-ben. Zunächst erfolgte die Auswertung der Messinstrumente hinsichtlich ihrer Vertei-lungseigenschaften, anschließend wurden Validität, Reliabilität und Änderungssensiti-vität bestimmt. Die Studie war als Längsschnittstudie mit einem Befragungszeitraum von direkt präoperativ bis drei Monate postoperativ angelegt.
Die bereits in vielen Studien bewiesenen überwiegend sehr guten psychometrischen Eigenschaften der verwendeten Messinstrumente bestätigten sich auch in dieser Un-tersuchung. Insgesamt sind sich alle Messinstrumente hinsichtlich ihrer Verteilungs-eigenschaften, Validität und Reliabilität ähnlich. Somit können alle Instrumente emp-fohlen werden.
PROMs werden vor allem in der orthopädischen, rehabilitationswissenschaftlichen und epidemiologischen Forschung eingesetzt, während sie bisher im klinischen Alltag keine breite Verwendung finden. Auch in unserer Studie zeigten sich hohe Korrelati-onen zwischen den klinischen Scores und der subjektiv wahrgenommenen Funkti-onsfähigkeit. Die gute Übereinstimmung zwischen subjektiv und objektiv wahrge-nommener Gesundheit bzw. Funktion spricht dafür, dass der Einsatz von PROMs auch im klinischen Umfeld als Erfolgsmessung einer Maßnahme empfohlen werden kann.
Alle verwendeten Instrumente waren in der Lage, Veränderungen im Zeitverlauf ab-zubilden. Die gelenkspezifischen Fragebögen wiesen hierbei überwiegend etwas hö-here Werte auf als der allgemeine SF-36. Diese Tendenz zeigte sich auch in der Un-tersuchung nach Aufteilung der Gesamtstichprobe in Gruppen bezüglich der Kriterien „Geschlecht“, „Alter“ und „präoperativer Schmerz“. Neben den Funktionsskalen zeig-ten auch die ergänzend betrachteten Skalen „Schmerz“, „Steifigkeit“, „Sport“ und „Lebensqualität“ deutliche Verbesserungen im Zeitverlauf. Insgesamt besteht somit eine deutliche Verbesserung auch in anderen Bereichen als der reinen Gelenkfunkti-on, was als Hinweis auf die Effektivität eines Gelenkersatzes auch auf die Faktoren „Schmerz“ und „Lebensqualität“ gedeutet werden kann.
Zusammenfassend können alle in der vorliegenden Studie verwendeten Messinstru-mente empfohlen werden. Für die direkte Ergebnismessung beispielsweise eines Gelenkeingriffs bieten die gelenkspezifischen Messinstrumente aufgrund ihrer höhe-ren Änderungssensitivität Vorteile. WOMAC und HOOS bzw. KOOS waren aufgrund besserer Reliabilität und größerer Änderungssensitivität dem Lequesne Index und dem FFbH leicht überlegen. Für Studien, die auch über die reine Gelenkfunktion hin-ausgehende Aspekte untersuchen, empfiehlt sich die (zusätzliche) Verwendung von allgemeinen Instrumenten. Analog zu anderen Untersuchungen konnte auch in die-ser Studie die hohe Übereinstimmung von durch einen Untersucher erhobenen Be-funden mit der subjektiven Gesundheitswahrnehmung gezeigt werden, so dass die Verwendung von patientenzentrierten Messinstrumenten auch im klinischen Alltag zur Ergebnismessung einer medizinischen Behandlung (ergänzend) sinnvoll, kosten-günstig und wenig aufwendig ist und daher auch zur routinemäßigen Anwendung in klinischen Settings empfohlen werden kann.
Multiproxy investigations of lacustrine sediments from Laguna Azul (52 °S) document multi-millennial Holocene influences of Southern Hemispheric Westerlies (SHW) on the hydroclimatic variability of south-eastern Patagonia. During the last 4000 years, this hydroclimatic variability is overprinted by centennial warm/dry periods. A cool/wet period from 11,600 to 10,100 cal. BP is succeeded by an early Holocene dry period (10,100–8300 cal. BP) with a shallow lake, strong anoxia, methanogenesis and high salinity. Between 8300 and 4000 cal. BP the influence of SHW weakened, resulting in a freshwater lake considered to be related to less arid conditions. Since 4000 cal. BP, regional temperature decreased accompanied by re-intensification of SHW reaching full strength since 3000 cal. BP. Centred around 2200, 1000 cal. BP and in the 20th century, Laguna Azul experienced century-long warm/dry spells. Between these dry periods, two pronounced moist periods are suggested to be contemporaneous to the ‘Dark Age Cold Period’ and the ‘Little Ice Age’. Different from millennial SHW variations, centennial fluctuations appear to be synchronous for South America and the Northern Hemisphere. Changes in solar activity, large volcanic eruptions and/or modulations of ocean circulation are potential triggers for this synchronicity.
Eine Thrombose ist eine Gefäßerkrankung, bei der eine lokalisierte, intravasale Blutgerinnung zur Bildung eines Thrombus in einem Gefäß führt. Die Aktivierung der
Blutgerinnungskaskade und damit der Gerinnungsfaktoren führt zu einer Bildung sowie Quervernetzung von Fibrin und so zur Entstehung eines Thrombus. Dieser wird
physiologisch über die Fibrinolyse abgebaut. Die Serinprotease PAI-1 inhibiert diese und wirkt somit prothrombotisch. Jüngste Studien haben gezeigt, dass S1P als Schlüsselmolekül des Immunsystems und des Metabolismus auch das Gerinnungssystem beeinflusst und in einer wechselseitigen Beziehung mit dem Gerinnungsfaktor Thrombin und seinen PARs steht. Die S1P-Konzentration im Körper korreliert dabei eng mit dem BMI. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Wirkung des Signallipids S1P auf die PAI-1-Expression von Fettzellen und damit die Stellung der Adipozyten bei S1P-vermittelten thrombotischen Ereignissen in vitro. Weiterhin wurde
erstmalig die Wechselwirkung von Thrombin und S1P bei der Produktion von PAI-1 in Fettzellen untersucht. Hierfür wurden 3T3-L1-Fibroblasten in Adipozyten differenziert
und mit S1P stimuliert. Es zeigte sich eine konzentrationsabhängige Steigerung der PAI-1-mRNA. Diese Ergebnisse wurden ebenfalls von anderen Arbeitsgruppen
bestätigt. Der S1P-Effekt ließ sich auch mittels Western Blot-Analyse auf Proteinebene darstellen. Dabei zeigte sich eine starke Steigerung der PAI-1-Expression und
Sekretion von 3T3-L1-Zellen. S1PR-2- und S1PR3-Inhibitoren senkten den S1Pvermittelten Anstieg, sodass S1P über eine S1PR-2- und, bisher in der Literatur noch
nicht beschrieben, auch über eine S1PR-3-Aktivierung einen prothrombotischen Einfluss ausübt. Weiterhin konnte nach Stimulation mit S1P erstmalig eine Expressionssteigerung von PAR-1 und damit eine Wechselwirkung zwischen dem Signalweg von Thrombin und S1P in Adipozyten beobachtet werden. Es wurde die
Hypothese aufgestellt, dass Thrombin über den PAR-1 die Aktivität der Enzyme des S1P-Metabolismus steigert und so über eine endogene S1P-Produktion zu einer zusätzlichen Steigerung von PAI-1 führt. Diese konnte bisher noch nicht bestätigt werden, da lediglich eine geringe, jedoch nicht signifikante Steigerung von PAI-1 nach Thrombin-Stimulation beobachtet werden konnte. Somit ist das Fettgewebe ein wichtiges Bindeglied zwischen dem inflammatorischen Lipid S1P sowie dem Enzym PAI-1 und damit als Gewebe ein bisher stark unterschätzter Einflussfaktor bei der Entstehung und Aufrechterhaltung thrombotischer Ereignisse.
Introduction: Senior urology physicians represent a heterogeneous group covering various clinical priorities and career objectives. No reliable data on gender-specific variations among senior urology physicians are available concerning professional and personal aspects. Methods: The objective of this study was to analyze professional perspectives, professional and personal settings, and individual career goals. A Web-based survey containing 55 items was designed which was available for senior physicians at German urologic centers between February and April 2019. Gender-specific differences were evaluated using bootstrap-adjusted multivariate logistic regression models. Results: One hundred and ninety-two surveys were evaluable including 29 female senior physicians (15.1%). Ninety-five percent would choose urology again as their field of specialization – with no significant gender-specific difference. 81.2% of participants rate the position of senior physician as a desirable career goal (comparing sexes: p = 0.220). Based on multivariate models, male participants self-assessed themselves significantly more frequently autonomously safe performing laparoscopic, open, and endourologic surgery. Male senior physicians declared 7 times more often to run for the position of head of department/full professor. Conclusion: This first study on professional and personal aspects among senior urology physicians demonstrates gender-specific variations concerning self-assessment of surgical expertise and future career goals. The creation of well-orchestrated human resources development strategies especially adapted to the needs of female urologists seems advisable.
Abstract
This article compares the use of calques modelled on anglicisms in different European languages, especially Spanish and German, which do not only show structural differences (e.g. with regard to the use of noun-noun compounds, which are more common in German) but also reflect different attitudes towards English. Aspects covered range from the factors generally favouring the coinage of such replacive forms, to the reasons for the emergence of different types of calques, to variations in their use and challenges concerning their identification. To unravel the main patterns and trends in calquing, this study includes numerous examples from written and oral language, i.e. items of different register affiliation, age, length, and semantic transparency. On a theoretical level, the article incorporates findings from the fields of lexicology, contact linguistics and sociolinguistics.
Klimawandel, Änderungen der Landnutzung und Habitatzerstörung sowie die Globalisierung tragen zu einer zunehmenden Ausbreitung von bekannten und noch unbekannten Viren bei, die eine Gefahr für Mensch und Tier darstellen können. Um potenziell gefährliche Viren frühzeitig zu entdecken, kann das in dieser Arbeit vorgestellte Protokoll für einen pan-viralen DNA-Microarray-gestützten (PVM) Virusnachweis verwendet werden, der optional mit einer Hochdurchsatzsequenzierung gekoppelt werden kann.
Für die Etablierung des PVM-Protokolls wurde die Leistungsfähigkeit von drei Probenbearbeitungs- und Datenauswertungsmethoden beim Nachweis von zwei Modellviren, einem DNA-Virus und einem RNA-Virus, verglichen. Für die Kopplung mit dem PVM wurden verschiedene Systeme für die Hochdurchsatzsequenzierung verwendet.
Das Ziel der Arbeit war die Etablierung eines optimierten PVM-Protokolls für einen robusten, breiten Virusnachweis, welcher einzeln oder in Kombination mit einer Hochdurchsatzsequenzierung als Teil einer mehrstufigen Analysepipeline verwendet werden kann.
Beim Nachweis beider Modellviren wies die Library-basierte Probenbearbeitungs- und Datenauswertungsmethode Limma die höchste Sensitivität auf. In der darauf folgenden Validierung konnten alle Viren, unabhängig von ihrer Genomorganisation und Komplexität der Probenmaterialien, korrekt identifiziert werden. In zwei publizierten Studien konnte der Nachweis der zum Zeitpunkt der Untersuchung noch unbekannten BBLV und SqAdV-1 gezeigt werden. Durch die Rückgewinnung von Virus-spezifischen Nukleinsäuren vom PVM und der anschließenden Sequenzierung
mittels Hochdurchsatzsequenzierung konnte das SqAdV-1 im Rahmen einer mehrstufigen Analysepipeline vollständig identifiziert, annotiert und taxonomisch eingeordnet werden. Durch die Kombination von PVM und Hochdurchsatzsequenzierung wurden für sechs Viren eine Virus-spezifische Anreicherung und ein damit verbundener Gewinn an Sequenzinformation erreicht. Die Library-basierte Probenbearbeitung mit Limma erlaubte einen robusten und sensitiven Virusnachweis; deshalb wurden beide Methoden für das PVM-Protokoll ausgewählt. Die Fähigkeit des hier etablierten PVM-Protokolls, Viren unabhängig von der Genomorganisation und in komplexen Probenmaterialien zu identifizieren, zeigt dessen Gleichwertigkeit mit bereits etablierten PVM-Systemen. Die Verwendung des PVM-Protokolls in einer mehrstufigen Analysepipeline erlaubt auch die Identifikation von bisher unbekannten Viren. Der durch die Kombination mit einer Hochdurchsatzsequenzierung erreichte Gewinn an Sequenzinformation ermöglicht eine Identifizierung und detailliertere Charakterisierung von Viren.
Der PVM stellt einzeln und in Verbindung mit einem Hochdurchsatzsequenzierungs- System ein wertvolles Werkzeug für die Virusdiagnostik dar, dessen Anwendung den Zeitaufwand für die Virusidentifizierung deutlich reduzieren kann.
A 2-day workshop of ORCA and the IADR Cariology Research Group was organized to discuss and reach consensus on definitions of the most commonly used terms in cariology. The aims were to identify and to select the most commonly used terms of dental caries and dental caries management and to define them based on current concepts. Terms related to definition, diagnosis, risk assessment, and monitoring of dental caries were included. The Delphi process was used to establish terms to be considered using the nominal group method favored by consensus. Of 222 terms originally suggested by six cariologists from different countries, a total of 59 terms were reviewed after removing duplicates and unnecessary words. Sixteen experts in cariology took part in the process of reaching consensus about the definitions of the selected caries terms. Decisions were made following thorough “round table” discussions of each term and confirmed by secret electronic voting. Full agreement (100%) was reached on 17 terms, while the definitions of 6 terms were below the agreed 80% threshold of consensus. The suggested terminology is recommended for use in research, in public health, as well as in clinical practice.
Background: Pancreatic exocrine insufficiency (PEI) is characterized by inadequate production, insufficient secretion, and/or inactivation of pancreatic enzymes, resulting in maldigestion. The aim of this review was to analyze the prevalence and pathophysiology of PEI resulting from gastrointestinal (GI) surgery and to examine the use of pancreatic enzyme replacement therapy (PERT) for effectively managing PEI. Summary: A targeted PubMed search was conducted for studies examining the prevalence and pathophysiology of PEI in patients following GI surgery and for studies assessing the effects of PERT in these patients. PEI is a common complication following GI surgery that can lead to nutritional deficiencies, which may contribute to morbidity and mortality in patients. Timely treatment of PEI with PERT can prevent malnutrition, increase quality of life, and possibly reduce the associated mortality. Treatment of PEI should aim not only to alleviate symptoms but also to achieve significant improvements in nutritional parameters. Dose optimization of PERT is required for effective management of PEI, in addition to regular assessment of nutritional status, appropriate patient education, and reassessment if symptoms return. Key Messages: Difficulties in detecting PEI following GI surgery can result in undiagnosed and untreated maldigestion, leading to metabolic complications and increased morbidity. Both are preventable by early administration and monitoring for optimal doses of PERT.
Die vorliegende Arbeit liefert ein Modell zur Erzeugung PI3K-mutierter Tumoren in der
Mausleber, je nach Mutationsart mit unterschiedlichem onkogenen Potenzial. Bekannte und
bisher unbekannte nachgeschaltete Ziele der PI3K konnten identifiziert werden. Diese
können im Rahmen von künftigen Target Therapien von Bedeutung sein.
Die in diesem Versuch verwendete Methode des hydrodynamischen Gentransfers bietet eine
zuverlässige Möglichkeit, ohne aufwendige Zucht von transgenen Mausstämmen,
verschiedene (Onko)Gene in der Mausleber langfristig zu exprimieren und ihre
Auswirkungen in vivo zu untersuchen.
A 2-day workshop of ORCA and the IADR Cariology Research Group was organized to discuss and reach consensus on definitions of the most commonly used terms in cariology. The aims were to identify and to select the most commonly used terms of dental caries and dental caries management and to define them based on current concepts. Terms related to definition, diagnosis, risk assessment, and monitoring of dental caries were included. The Delphi process was used to establish terms to be considered using the nominal group method favored by consensus. Of 222 terms originally suggested by six cariologists from different countries, a total of 59 terms were reviewed after removing duplicates and unnecessary words. Sixteen experts in cariology took part in the process of reaching consensus about the definitions of the selected caries terms. Decisions were made following thorough “round table” discussions of each term and confirmed by secret electronic voting. Full agreement (100%) was reached on 17 terms, while the definitions of 6 terms were below the agreed 80% threshold of consensus. The suggested terminology is recommended for use in research, in public health, as well as in clinical practice.
Die Zahl der Menschen mit Demenz (MmD) nimmt auch in den Krankenhäusern zu. Die Stationen sind üblicherweise auf eine Akutbehandlung ausgelegt, dies macht das Eingehen auf MmD schwierig. Sich dadurch ergebende mögliche Konsequenzen erstrecken sich von einer ungeplanten Wiedereinweisung über eine Heimeinweisung bis hin zum Tod des Patienten.
Verschiedene Studien konzentrieren sich auf die kurzfristigen Folgen einer Hospitalisierung
von MmD. Nur einige Studien erfassten Langzeitfolgen. Diese Informationen sind jedoch
bedeutend, um die Versorgung von MmD zu verbessern.
In der vorliegenden systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse wird ein Überblick zu
den Langzeitfolgen (ungeplante Wiedereinweisung, Institutionalisierung und Mortalität) einer Hospitalisierung von MmD gegeben. Es werden Prädiktoren erfasst, die mit negativen Folgen
eines Krankenhausaufenthaltes assoziiert sind. Um alle relevanten Publikationen zum Thema zu erfassen, wurde eine systematische Literaturrecherche in den Datenbanken PubMed, CENTRAL und ScienceDirect durchgeführt. Die Qualität der einzelnen relevanten Studien
wurde in einem Formular zu Bewertung der Studien dokumentiert. Die Ergebnisse wurden in
einer Tabelle zusammengefasst, die Metaanalyse wurde mittels Review Manager 5.3 der Cochrane Collaboration berechnet.
Die systematische Literaturrecherche führte zu 1108 Artikeln, hiervon erfüllten 20 Artikel die Einschlusskriterien. 10 Studien wurden mit einer Kontrollgruppe durchgeführt und demnach in die Metaanalysen eingeschlossen. Die Inzidenz und das Relative Risiko für die Mortalität von
MmD (RR: 1,74 [95 %-KI 1,50-2,05]) und die Institutionalisierung (RR: 2,16 [95 %-KI 1,31-
3,56]) waren signifikant erhöht im Vergleich zu Menschen ohne Demenz. Die Ergebnisse bezüglich der ungeplanten Wiedereinweisung waren nicht aussagekräftig. Wichtige Faktoren, welche mit diesen Folgen assoziiert waren, waren der Schweregrad der Demenz, die Anzahl der eingenommen Medikamente und der Umfang der benötigten Hilfe bei der Verrichtung der Aktivitäten des täglichen Lebens.
Die Ergebnisse dieser Arbeit sprechen dafür, dass eine umfassendere Betreuung von MmD sowohl im Akutkrankenhaus als auch in der Häuslichkeit nötig ist. Außerdem sollten alle Prozesse an den Schnittstellen dieser Bereiche, insbesondere das Krankenhausentlassungsmanagement, weiter intensiviert und verbessert werden.
Zielsetzung: Cutibacterium (C.) acnes ist Teil des anaeroben Haut-Mikrobioms. Besonders in der Schulterchirurgie kommt es postoperativ häufig zu Infektionen mit C. acnes auf Grund der schwierigen Erreichbarkeit des Erregers durch das Hautantiseptikum in den Haarfollikeln der Haut.
Basierend auf der Hypothese, dass eine verlängerte Einwirkzeit des Hautantiseptikums in talgdrüsenreichen Arealen wie der Schulter das Eindringen in die Haarfollikel begünstigt und dadurch die antiseptische Wirksamkeit verbessert wird, sollte die Effektivität der derzeit üblichen Einwirkzeit von 2,5 min mit der Einwirkzeit von 30 min verglichen werden. Aufgrund der unterschiedlichen Eigenschaften von PVP-Iod und Chlorhexidindigluconat (CHG) sollten zwei handelsübliche alkoholische Hautantiseptika mit Gehalt an PVP-Iod bzw. CHG miteinander verglichen werden.
Methode: Im cross-over-Design wurde auf der Schulter von 16 gesunden, freiwilligen Probanden die Einwirkzeit von 2,5 min mit einer Einwirkzeit von 30 min jeweils mit einem PVP-I-haltigen Hautantiseptikum und einem CHG-haltigen Hautantiseptikum verglichen werden. Die Probenentnahmen erfolgten vor, direkt nach und 3h nach erfolgter Hautantiseptik. Analysiert wurde sowohl die aerobe als auch die anaerobe Hautflora.
Ergebnisse: Die aerobe residente Hautflora wurde durch beide Antiseptika bereits bei der kurzen Einwirkzeit effektiv eradiziert.
Die anaerobe residente Flora wurde hinsichtlich der Sofortwerte durch das PVP-I-haltige Antiseptikum sowohl bei der Einwirkungszeit von 2,5 min als auch von 30 min effektiver reduziert als durch das CHG-haltige Antiseptikum. Die nach 3 h erhobenen Werte zeigten dagegen nur die Tendenz der höheren Wirksamkeit bei der verlängerten Einwirkzeit des PVP-I-haltigen Antiseptikums. Die verlängerte Einwirkzeit hatte bei beiden Antiseptika keinen negativen Einfluss auf die intakte Haut, d.h. keiner der Probanden klagte über Hautirritationen oder Beschwerden.
Schlussfolgerung: Die alkoholische Zubereitung mit PVP-Iod ist dem CHG basierten Alkohol an Wirksamkeit gegen die anaerobe Flora im Sofortwert überlegen. Die klinische Relevanz dieser Studie sollte in einer randomisierten klinischen Studie mit dem Endpunkt SSI verifiziert werden.
In this thesis, we elaborate upon Bayesian changepoint analysis, whereby our focus is on three big topics: approximate sampling via MCMC, exact inference and uncertainty quantification. Besides, modeling matters are discussed in an ongoing fashion. Our findings are underpinned through several changepoint examples with a focus on a well-log drilling data.
Zusammenfassung
Zielsetzung: Ziel der vorliegenden experimentellen Studie war es, die Kontamination von Kurzinfusionssystemen an Zentralen Venenkathetern prospektiv zu untersuchen.
Methode: Die Probensammlung der Kurzinfusionssysteme erfolgte auf Intensivtherapiestationen. Es wurden ausschließlich Infusionssysteme zur Gabe von Kurzinfusionen verwendet. Infusionssysteme zur alleinigen Volumengabe wie E153 wurden von der Studie ausgeschlossen.
Beim Wechsel des Kurzinfusionssystems nach einer 72-stündigen Verwendungsdauer wurde die im System verbliebene Restlösung für 48 h bei 36 °C auf Blutagar zum Nachweis einer Kontamination kultiviert.
Ergebnisse: In einer von 616 Proben wurden 10 KbE Coagulase-negative Staphylokokken (CoNS) pro ml nachgewiesen.
Eine Kontrolltestung war bei dieser Probe zu Beginn der Studie nicht vorgesehen, sodass das getestete Kurzinfusionssystem als kontaminiert galt.
2 weitere Proben in der Anschlussuntersuchung wiesen wiederum 10 KbE CoNS pro ml auf, was bei einer Kontrolltestung mittels erneuter Kultivierung der Infusionslösung nicht bestätigt wurde, sodass der initiale Befund als Laborkontamination gewertet wurde. Damit liegt auch bei der kontaminierten Probe eine Laborkontamination (z.B. Hautflora) nahe, ohne die Durchführung einer Kontrolltestung konnte dies jedoch nicht bewiesen werden.
Schlussfolgerung: Infusionssysteme werden bei intermittierender Gabe von Kurzinfusionen mit Zwischenspülungen und einer Verwendungsdauer von 72h mikrobiell nicht kontaminiert. Obwohl das nur für aerob wachsende Bakterien nachgewiesen wurde, ist die Art der Entstehung einer Kontamination beim Umgang mit ISs für Aerobier und Anaerobier analog, so dass bei fehlendem Nachweis von Aerobiern kein Risiko einer Kontamination mit Anaerobiern anzunehmen ist. Damit können ISs bei intermittierender Gabe von Kurzinfusionen mit Zwischenspülungen bis zu 72 h verwendet werden, wodurch können Kosten eingespart werden.
Background: Sedentary behavior (SB) is a modifiable behavior with increasing prevalence worldwide. There is emerging evidence that time spend in SB and the manner in which SB is accumulated over time is associated with cardiovascular and cardiometabolic health. The requirement for SB data to be accurately measured is minimization, or at least accurate quantification of human-related sources of measurement errors such as accelerometer measurement reactivity (AMR). The present thesis was to examine SB and their associations with cardiovascular and cardiometabolic health, and to focus on challenges related to the assessment of SB. The first aim of the thesis was to identify patterns of SB describing how individuals accumulate their time spend in SB day-by-day over one week, and to examine how these patterns are associated with cardiorespiratory fitness as a marker for cardiovascular health (paper 1). The second aim of the thesis was to examine the multiple types of SB, and how this is associated with a clustered cardiometabolic risk score (CMRS; paper 2). The third aim of the thesis was to examine AMR and the reproducibility in SB and physical activity (PA) in two measurement periods, and to quantify AMR as a confounder for the estimation of the reproducibility of SB and PA data (paper 3).
Methods: The three papers were based on data of two different studies. For study 1, 1165 individuals aged 40 to 75 years were recruited in three different settings. Among these, 582 participated in a cardiovascular risk factor screening program including cardiopulmonary exercise testing. For the analyses of paper 1, 170 participants were eligible, agreed to wear an accelerometer, fulfilled the wearing regime, and completed the study period by wearing the accelerometer for seven consecutive days. Patterns in accelerometer data were classified based on time spent in SB per day applying growth mixture modeling. Model‐implied class‐specific peak oxygen uptake (VO2peak) means were compared using adjusted equality test of means (paper 1). The underlying study of paper 2 and 3 were based on data of a pilot study aiming to investigate the feasibility of a brief tailored letter intervention to increase PA and to reduce SB during leisure time. Among the individuals who agreed to be contacted again in study 1, a random sample of those aged between 40 and 65 years was drawn. Of those, 175 attended in a cardiovascular examination program. Assessment included giving blood sample, standardized measurement of blood pressure, waist circumference, body weight, and height at baseline, and after twelve months. Further, they agreed to complete a paper-pencil questionnaire on SB (Last 7-d Sedentary Behavior Questionnaire, SIT-Q-7d) and PA (International Physical Activity Questionnaire, IPAQ), and to receive seven-day accelerometery at baseline, and after 12 months. In addition, self-administered assessments were conducted at months one, three, four, and six after baseline. Only individuals of a random subsample (= intervention group) received up to three letters tailored to their self-reported SB and PA at months one, three, and four. For paper 2, associations between SBs and a clustered cardiometabolic risk score (CMRS) were analyzed using linear as well as quantile regression. To account for missing values at baseline, multiple imputations using chained equations were performed resulting in a total sample of 173 participants. Paper 3 comprised data of 136 individuals who participated at the baseline and twelve months assessments, and fulfilled the wearing regime. AMR was examined using latent growth modeling in each measurement period. Intraclass correlations (ICC) were calculated to examine the reproducibility of SB and PA data using two-level mixed-effects linear regression analyses.
Results: Results of paper 1 revealed four patterns of SB: 'High, stable', 'Low, increase', 'Low, decrease', and 'High, decrease'. Persons in the class 'High, stable' had significantly lower VO2peak values (M = 25.0 mL/kg/min, SD = 0.6) compared to persons in the class 'Low, increase' (M = 30.5 mL/kg/min, SD = 3.6; p = 0.001), in the class 'Low, decrease' (M = 30.1 mL/kg/min, SD = 5.0; p = 0.009), and in the class High, decrease' (M = 29.6 mL/kg/min, SD = 5.9; p = 0.032), respectively. No differences among the other classes were found. In paper 2, results revealed that the only factor positively associated with a CMRS in all regression models was watching television. Depending on the regression analysis approach used, other leisure-time SBs showed inconsistent (using a computer), or no associations (reading and socializing) with a CMRS. In paper 3, results revealed that time spent in SB increased (baseline: b = 2.3 min/d; after 12 months: b = 3.8 min/d), and time spent in light PA decreased (b = 2.0 min/day; b = 3.3 min/d). However, moderate-to-vigorous PA remained unchanged. Accelerometer wear time was reduced (b = 4.6 min/d) only at baseline. The ICC coefficients ranged from 0.42 (95% CI = 0.29 - 0.57) for accelerometer wear time to 0.70 (95% CI = 0.61 - 0.78) for moderate-to-vigorous PA. None of the regression models identified a reactivity indicator as a confounder for the reproducibility of SB and PA data.
Conclusions: The present thesis highlights SB in the field of cardiovascular and cardiometabolic research that have implications for future research. Individuals sit for different purposes and durations in multiple life domains, and the time spent in SB is accumulated in different patterns over time. Therefore, research should consider the fact that SB is embedded in an individual's daily life routine, hence might have differential effects on cardiovascular and cardiometabolic health. Further, methodological aspects have to be considered when dealing with SB. In order to detect how SB is 'independently' associated to an individual's health, an accurate measurement of SB is fundamental. Therefore, human-related sources of bias such as AMR should be taken into account when either planning studies or when interpreting data drawn from analysis of SB data.
Hypospadie ist die häufigste urogenitale Fehlbildung beim Jungen, Ursache ist eine Störung der Genitalentwicklung zwischen der 9. und 14. Schwangerschaftswoche. Betroffen ist einer von 200-300 Knaben. Seit Galen wurden über 250 Operationstechniken beschrieben. Untersucht wurden die Operationsergebnisse der Universitätsmedizin Greifswald zwischen 2006-2016 mit Betrachtung des veränderten postoperativen Managements und der subjektiven Patientenzufriedenheit.
Das Bovine Virale Diarrhoe Virus (BVDV) gehört zum Genus Pestivirus innerhalb der Familie der Flaviviridae. BVDV verursacht eine gefährliche Durchfallerkrankung bei Rindern,
besonders Kälbern, die Bovine Virusdiarrhoe (Mucosal Disease). BVDV gehört zu den einzelsträngigen RNA-Viren und ist eng verwandt mit dem Erreger der Klassischen Schweinepest sowie der Border Disease der Schafe. Wie andere Pestiviren, ist BVDV ein behülltes Virus, auf dessen Hülle drei Strukturproteine (Erns, E1 und E2) zu finden sind. In dieser Arbeit wurden die Glykoproteine E1 und E2 genauer charakterisiert, um Hinweise auf den Mechanismus der Knospung (Budding) von Pestiviren zu erhalten. Dazu ist die subzelluläre Lokalisation, die Topologie sowie der Retentionsmechanismus für E1 und E2 genauer untersucht worden. Die subzelluläre Lokalisation der Hüllproteine wurde mit Hilfe von Kolokalisationsanalysen mit spezifischen Kompartimentmarkerproteinen bestimmt. Sowohl als Einzelexpression als auch nach Expression als E1-E2-Vorläuferprotein zeigte sich eine Anreicherung der beiden Proteine vorwiegend im ER. Die Lokalisationsanalyse E2s in mit verschiedenen BVDV-Stämmen infizierten Zellen zeigte ein sehr ähnliches Bild wie die Einzelexpression. Die, die intrazelluläre Retention vermittelnden, Regionen wurden zunächst mit CD72-Fusionsproteinen eingegrenzt und zeigten, dass die Transmembrandomänen der Proteine für die Retention entscheidend waren.
Anhand verschiedenster Mutanten, welche Substitutionen, Insertionen und Deletionen im Bereich des C-Terminus von CD72-E1 bzw. E2 (ohne CD72-Fusionspartner) beinhalteten,
konnten einzelne Aminosäuren identifiziert werden, die essentiell für die Retention sind oder diese zumindest beeinflussen. Für E2 konnte das Arginin an Position 355 als wichtig für die Retention bestätigt und weiterführend untersucht werden. Mit Mutationen des Glutamins an Position 370 konnte außerdem der modulierende Effekt des cytoplasmatischen Rests auf die Retention E2s gezeigt werden. Die Retention von E1 ist unabhängig von der Länge der TMD und wird durch mehrere polare Aminosäuren (K174, R177, Q182) beeinflusst. Die Topologieuntersuchungen
für E1 und E2 nach Einzelexpression mit Tag-markierter Proteinvarienten zeigte, dass die reifen Proteine eine einspännige Transmembrandomäne mit dem N-Terminus auf der luminalen und dem C-Terminus auf der cytosolischen Seite des ERs besitzen.
For decades, evolutionary biologists have sought to understand the evolution of individual behaviour, physiology and ecology allowing organisms to cope to environmental change. One of the main challenges of current climate change is the unprecedent rate of temperature increase, as well as the increased occurence of extreme heat events. Interindividual response variability opens a whole new area of opportunities to understand how individual phenotypic traits are linked to individual response differences. In colour polymorphic species, colour honestly reflects an individual’s life-history strategy, and each morph may, therefore, represent an alternative life-history strategy. As such, colour polymorphic species, such as the Gouldian finch (Erythrura gouldiae), may be good models to assess how different strategies between morphs are linked to their espective responses to environmental variations. However, polymorphic species have mainly been disregarded for that purpose. In this context, the main aim of this thesis was to understand how the two morphs of the Gouldian finch respond through phenotypic plasticity to simulated heatwaves reaching thermocritical temperatures, and whether such differential responses may help to identify a ‘winner’ and a ‘loser’ morph in the light of climate change. To address these issues, we used an integrative approach including measurements of behavioural (Study 1), physiological (Study 2), and reproductive (Study 3) parameters. The novelty of our approach was to assess the immediate behavioural and physiological response variation of individuals of the two morphs longitudinally across different thermal conditions, as well as the postponed effects of this thermocritical heatwave exposure on their reproductive performance. In this study, although the behavioural responses generally did not differ between morphs or according to temperature intensity, the physiological and reproductive parameters differed in response to morph and temperature intensity. Blackheaded females, in particular, seem highly sensitive to thermocritical heatwaves, as they exhibited decreased body mass and increased oxidative damage during the thermocritical heatwaves, and advanced breeding initiation after these conditions, whereas these variables remained mostly unaffected in black-headed males and red-headed individuals. However, despite some response differences between morphs, both invested similarly in reproduction following intense heatwaves, and the offspring of both morphs were similarly affected. Based on these results, no morph therefore seems to appear more disadvantaged than the other following an intense heatwave, and red- and black-headed Gouldian finches may both be considered as climate stress ‘losers’.
Die degenerativ-kalzifizierende Aortenklappenstenose ist das häufigste Herzklappenvitium in der Altersgruppe der über 65-jährigen und tritt mit zunehmendem Alter vermehrt auf. (Vahanian et al. 2012; Stewart et al. 1997). Lange Zeit galt der offen-chirurgische Aortenklappenersatz als einziges kuratives Verfahren in der Behandlung der Aortenklappenstenose. Bei vielen Patienten wird jedoch aufgrund eines sehr hohen Lebensalter oder zahlreicher Komorbiditäten dieser Eingriff abgelehnt (Grube et al. 2006, Iung et al. 2003). Für diese Menschen steht seit wenigen Jahren die perkutane kathetergestützte Aortenklappenimplantation (TAVI) als neue Therapieoption zur Verfügung, welche sich gleichfalls in den letzten Jahren zu einer Therapieoption für Patienten mit niedrigerem Operationsrisiko zu entwickeln scheint (Gaede 2017).
Um die derzeit bestehenden Mortalitäts- und Komplikationsraten nach TAVI weiter zu senken, ist die präoperative Ermittlung von prognoserelevanten Einflussfaktoren von großer Bedeutung.
Für die vorliegende Dissertationsschrift wurden die Ergebnisse von 193 Patienten, die am Klinikum Karlsburg von September 2009 bis Juli 2014 einen transapikalen oder transfemoralen kathetergestützten Aortenklappenersatz (TAVI) erhielten, analysiert und anhand aktueller Literatur diskutiert.
Alle untersuchten Patienten wiesen eine hochgradige Aortenklappenstenose (AÖF ≤ 1,0 cm²) auf und konnten als Hochrisikopatienten angesehen werden. Sie waren im Durchschnitt 79,3 ± 6,0 Jahre alt und besaßen einen logistsichen EuroSCORE von 22,24 ± 16,7%, einen EuroSCORE II von 5,79 ± 5,8% und einen STS Score von 5,50 ± 3,9%. Das präinterventionelle Risikoprofil, sowie die vorab erhobenen echokardiografischen Daten waren mit denen bereits veröffentlichter Studien vergleichbar. In 98% der Interventionen erfolgte eine technisch erfolgreiche Prozedur. Die mittlere OP-Dauer betrug 72,2 ± 21,9 min, die Durchleuchtungszeit 9,2 ± 5,1 min und die verbrauchten Kontrastmittelmenge 94,4 ± 38,8. Die stationäre Aufenthaltsdauer betrug durchschnittlich 13,8 ± 9,1 Tage.
Insgesamt konnte ein sehr gutes 30-Tage-Outcome erzielt werden und damit die TAVI, als vergleichsweise komplikationsarmes und bezogen auf die Kurz- und Langzeitergebnisse gut funktionierendes Verfahren bestätigt werden. Die 30-Tage-Mortalität betrug 5,2% und die 30-Tage-MACCE-Rate 9,3% und ähnelt damit den Ergebnissen der Vergleichsliteratur.
Anhand einer umfangreichen Prädiktoranalyse, die sowohl univariat, als auch multivariat erfolgte, konnten eine periphere arterielle Verschlusskrankheit, eine ACI-Stenose ≥70 %, eine
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zerebrovaskuläre Insuffizienz, der additive und logistische EuroSCORE, der STS-Score, die OP-Dauer, die Kontrastmittelmenge als Einflussfaktoren auf die 30-Tage-Mortalität ermittelt werden. In der multivariaten Analyse verblieben eine periphere arterielle Verschlusskrankheit, eine ACI-Stenose ≥70 %, eine pulmonale Hypertonie >60 mmHg, ein Diabetes mellitus, die OP-Dauer und die chirurgische Leistenrevision als unabhängige Prädiktoren. Bei Betrachtung der 30-Tage-MACCE-Rate stellten sich in der univariaten Analyse zusätzlich zu den die 30-Tage-Mortalität beeinflussenden Parametern, eine pulmonale Hypertonie >60 mmHg und der EuroSCORE II als signifikante Faktoren heraus. Multivariat konnten eine ACI-Stenose ≥70%, die eingeschränkte linksventrikuläre Ejektionsfraktion, der logistische EuroSCORE und die OP-Dauer als unabhängige Einflussfaktoren der 30-Tage-MACCE-Rate analysiert werden. Durch den Vergleich mit den Ergebnissen bereits veröffentlichter Arbeiten konnten dabei prognoserelevante Faktoren der genannten Endpunkte bestätigt, beziehungsweise neue Einflussfaktoren ermittelt werden.
Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Arzneitherapie wird durch zahlreiche pharmakokinetische Prozesse beeinflusst. Neben den durch CYP-450-Enzym vermittelten Biotransformationsvorgängen sind zunehmend Transportprozesse durch Arzneimitteltransporter aus der ABC- sowie SLC-Familie in den Fokus getreten, welche unter anderem in den Membranen der Enterozyten, aber auch in weiteren Organen exprimiert sind. Die Expression und Funktion der Arzneimitteltransporter kann beispielsweise durch Arzneistoffe beeinflusst werden und somit in Arzneimittelwechselwirkungen resultieren. Dass diese Regulationsmechanismen eine hohe Komplexität aufweisen, ist aus einer Vielzahl von klinischen Interaktionsstudien ersichtlich. In diesen führte die Applikation von bekannten Induktoren des Arzneistoffmetabolismus und -transports zu organspezifischen Veränderungen in der Pharmakokinetik der gleichzeitig verabreichten Arzneistoffe.
Ziel dieser Arbeit war es, zu einem besseren Verständnis der Expression und Regulation intestinaler Arzneimitteltransporter beizutragen, um somit Auswirkungen auf die Pharmakokinetik besser vorhersagen zu können. Dies beinhaltete zum einen die Mitarbeit an der Entwicklung und Validierung einer LC-MS/MS-basierten Methode zur Proteinquantifizierung, mit welcher auch in limitierten Gewebemengen die am stärksten exprimierten Membrantransporter ABCB1 (P-gp), ABCC2 (MRP2), ABCG2 (BCRP) und SLC15A1 (PEPT1) quantifiziert werden konnten. Parallel dazu wurden die Prozesse zur mRNA-Isolierung und -Quantifizierung optimiert.
In der präklinischen Forschung wird weitverbreitet das Caco-2-Zellmodell zur Prädiktion der intestinalen Absorption genutzt. Im Rahmen dieser Arbeit sollte das Caco-2-Zellmodell dahingehend untersucht werden, ob es ein geeignetes Modell zur Prädiktion der intestinalen Absorption darstellt, auch in Bezug auf Induktionsvorgänge. In bereits publizierten Arbeiten wurde häufig eine gute Korrelation des Transporterexpressionsmusters auf mRNA-Ebene zwischen Caco-2 und Jejunum gezeigt. Die vorliegenden vergleichenden Ergebnisse zur mRNA- und Proteinexpression von Arzneimitteltransportern zeigten, dass sowohl im Zellmodell als auch im jejunalen Gewebe in Teilen deutliche Diskrepanzen zwischen mRNA und Transporterexpression bestehen. Auf der für die Funktion der Arzneimitteltransporter relevanten Proteinebene zeigten sich für ABCB1, ABCC2 und ABCG2 relativ gute Übereinstimmungen, während die Proteinexpression anderer Transporter, insbesondere OATP2B1, im Zellmodell deutlich abwich. Dies verdeutlicht, dass insgesamt Vorsicht geboten ist in der Prädiktion der intestinalen Absorption mittels Caco-2-Zellmodell, da zudem bereits auf mRNA-Ebene gezeigt worden ist, dass die Expression der Transporter sowohl von dem Zellklon als auch von den Kulturbedingungen anhängig ist. Darüber hinaus wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass die Expression der Transporter in dem Zellmodell sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene zeitlich variabel ist. Somit empfiehlt sich ein noch vorsichtiger Umgang mit Daten zur intestinalen Absorption, welche auf Basis eines Caco-2-Modells mit verkürzter Kultivierungszeit erhoben worden sind. Induktionsprozesse konnten weder auf Ebene der mRNA-Expression oder des Proteingehaltes noch auf Ebene der Funktion in dem Caco-2-Zellmodell durch Inkubation mit prototypischen Induktoren des Arzneistoffwechsels (Carbamazepin, Efavirenz, Johanniskrautextrakt, Rifampicin) simuliert werden.
Weiterhin wurde die Induktion von intestinalen Arzneimitteltransportern in vivo untersucht. Chronische Gabe von Rifampicin führte zu einem Anstieg von ABCB1 und ABCC2 auf mRNA Ebene, welches nur im Fall von ABCB1 (P-gp) auf Proteinebene umgesetzt wurde. Die chronische Applikation von Carbamazepin resultierte ausschließlich in einer Induktion auf mRNA Ebene. Im Vergleich zu Rifampicin war diese jedoch auch geringer ausgeprägt. Der PXR-Ligand Rifampicin kann aufgrund einer hohen intestinalen PXR-Expression eine stärkere Induktion hervorrufen als Carbamazepin, welches präferentiell den nukleären Rezeptor CAR aktiviert. Begünstigt wird dies darüber hinaus dadurch, dass Rifampicin, nicht aber Carbamazepin, einem enterohepatischen Kreislauf unterliegt und Rifampicin somit über einen längeren Zeitraum im Intestinum in einer Konzentration vorliegt, welche notwendig ist, um eine Aktivierung der nukleären Rezeptoren zu erreichen. Regulationsvorgänge durch miRNAs können dafür verantwortlich sein, dass eine erhöhte Expression der mRNA nicht parallel mit einem Anstieg des Proteingehaltes einhergeht. Durch Korrelationsanalysen, in silico-Prädiktion sowie Untersuchungen mittels Reportergen-Assays konnten in der vorliegenden in vivo-Studie drei Interaktionen zwischen miRNAs und mRNAs (ABCB1 - miR-485-3p; ABCC2 - miR-26a-5p; ABCG2 - miR-577) identifiziert werden, welche potentiell den Translationsprozess verhindert bzw. abgeschwächt haben. Korrelationsanalysen mit bereits zuvor erhobenen Daten zur Pharmakokinetik der applizierten probe drugs deuten darauf hin, dass die systemische Verfügbarkeit von Ezetimib und dessen Glukuronid durch intestinales ABCB1 (P-gp), nicht jedoch wie zuvor angenommen durch intestinales ABCC2 (MRP2) beeinflusst wird. Insgesamt konnten nach chronischer Gabe von Rifampicin Korrelationen entlang der Signalkaskade ausgehend von der mRNA-Expression von PXR, über die mRNA Expression von ABCB1, unter Berücksichtigung der Expression der miRNA 485-3p bis hin zum Gehalt und der Funktion von ABCB1 (P-gp) gezeigt werden. Veränderungen des Plasmaspiegels von Talinolol nach chronischer Gabe von Carbamazepin sind hingegen nicht auf Induktionsvorgänge intestinaler Transportprozesse zurückzuführen. Die Ursachen dafür sind u.a. in der Erhöhung der renalen Clearance zu suchen. Zusammengefasst konnte gezeigt werden, dass nukleäre Rezeptoren, miRNAs und die pharmakokinetischen Eigenschaften der Induktoren selbst maßgeblich an der differenziellen Regulation von Transportprozessen beteiligt sind.
Die dynamische Bevölkerungsentwicklung Ostdeutschlands seit 1990 zeigt am Beispiel der Entstehung einer Residualbevölkerung die unterschiedlichen Variationen der Selektivität von Wanderungen: Einer Bevölkerung, die aufgrund langfristig wirkender selektiven Wanderungsverluste im ländlich-peripheren Raum ein spezifisches demographisches Verhalten aufweist.
Der Wanderungsverlust Ostdeutschlands mit über 2,5 Millionen Menschen hat tiefgreifende Auswirkungen auf die alters-, geschlechts- und bildungsspezifische Bevölkerungsstruktur der neuen Bundesländer hinterlassen. Auch wenn die jungen Generationen zumeist das politisch geeinte Deutschland leben, existieren mit Blick auf die vorliegenden demographischen Prozesse und Strukturen bis heute nahezu zwei deutsche Staaten.
Die Entwicklungen sowie die Auswirkungen insbesondere der räumlichen Bevölkerungsbewegung wurden entsprechend dem Stand der Forschung vor dem Hintergrund der Situation Ostdeutschlands vorgestellt und die darauf aufbauenden Forschungsthesen benannt. Das bisher nur theoretische Konstrukt der Residualbevölkerung, die Interdependenz aus natürlicher und räumlicher Bevölkerungsbewegung, wurde anhand von unterschiedlichen demographischen Parametern (u. a. hohe Fertilität, hohe Mortalität, starke Wanderungsverluste, großes Frauendefizit, Überalterung) eingeordnet und damit als messbar definiert.
Am Beispiel Mecklenburg-Vorpommerns konnte anschließend gezeigt werden, wie sich die Bevölkerungsstruktur des ehemals jüngsten Bundeslandes aufgrund der selektiven Migration innerhalb eines Vierteljahrhunderts in das älteste umkehrte. Um diesen Verlauf nachzuvollziehen, wurden auf Gemeindeebene die unterschiedlichen Bewegungsentwicklungen ab 1990 dargestellt: Der Rückgang der Sterblichkeit, der Wiederanstieg der Fertilität sowie der sich manifestierende Wanderungsverlust junger Frauen. Daran anschließend zeigten Strukturberechnungen, wie sowohl das Billeter-Maß als auch Geschlechterproportionen, die umfassenden Auswirkungen der Bewegungen auf den Bevölkerungsstand und dessen Struktur Mecklenburg-Vorpommerns: Einen stetigen Rückgang der Bevölkerungszahlen, ein über-proportionales Frauendefizit in jüngeren Altersjahren und eine fortlaufend beschleunigte Alterung der Bevölkerung.
Vor dem Hintergrund dieser Rahmenbedingungen wurde für die Zeiträume 1990-2001 und 2002-2013 jeweils eine Clusteranalyse durchgeführt, die als Ergebnis eine Typisierung von Gemeinden hinsichtlich einer messbaren Residualbevölkerung ermöglichten. Entsprechend der Vordefinition eines solchen migrationellen Konstruktes konnte für etwa jede fünfte Gemeinde in Mecklenburg-Vorpommern solcherart demographische Bedingungen identifiziert werden. Diese Gemeinden liegen tendenziell im Binnenland und fern der Zentren – eine zentrale Verortung konnte nicht festgestellt werden. Von Gemeinde zu Gemeinde unterschieden sich die demographischen Parameter teils stark, so dass von einflussreichen lokalen (nicht betrachteten) Rahmenbedingungen ausgegangen werden muss.
Dagegen konnten auch Gemeinden ohne residuale Züge identifiziert werden. Etwa jede dritte Gemeinde Mecklenburg-Vorpommerns wies keine Parameter einer Residualbevölkerung auf. Diese Regionen waren vor allem in der Nähe der Zentren und der Küste zu finden. Die verbliebenen Gemeinden zeigten nur kurzfristig oder nur im geringfügigem Maße Indizien für eine solche Bevölkerung – das betraf etwa die Hälfte aller Gemeinden im Land.
Nach der gesamtgemeindlichen Analyse wurde die Bevölkerungs- und Sozialstruktur der dabei betroffenen Gemeinden Strasburg (Um.) im Landkreis Vorpommern-Greifswald und Dargun im Landkreis Mecklenburgische Seenplatte detailliert analysiert. Die Bevölkerungsentwicklung beider Betrachtungsgemeinden entsprach der vieler ostdeutscher Kleinstädte im ländlichen Raum nach der politischen Wende: Während die Gemeinden in der DDR Bevölkerungswachstum erfuhren oder zumindest gleichbleibende Bevölkerungszahlen als regionales Zentrum aufwiesen, verursachte die Abwanderung vor allem junger Menschen und ein manifestierter Sterbeüberschuss nach 1990 stetig rückläufige Zahlen.
In diesen beiden Gemeinden wurden dann nicht gesamtgemeindliche Bevölkerungszahlen analysiert, sondern vielmehr die Zusammensetzung einer Gemeindebevölkerung vor dem Hintergrund ihres Migrationsstatus differenziert. Für den Zeitraum 1979-2014 wurden deshalb anhand dieses Status die Bevölkerungen beider Gemeinden in Sesshafte und Zugezogene unterteilt. Aufgrund der sowohl vorhandenen Sterbe- als auch Geburtsstatistik war es möglich, die natürliche und räumliche Bevölkerungsbewegung der insgesamt fast 22.000 Men-schen direkt herauszuarbeiten. Die sesshafte Bevölkerung repräsentiert dabei die Menschen, die am ehesten dem Typus „Residualbevölkerung“ entsprechen.
Nach Berechnung der Mortalitäten für unterschiedliche Zeiträume ergab sich tendenziell eine höhere Sterblichkeit bzw. geringere Lebenserwartung der Sesshaften gegenüber den Zuzüglern bei Frauen wie Männern. Wurden darüber hinaus die Zugezogenen nach Lebensdauer in den Betrachtungsgemeinden differenziert, ergab bei beiden Geschlechtern eine längere Zugehörigkeit zu den Gemeinden auch eine höhere Sterblichkeit. Damit wurde einerseits die generell höhere Mortalität des ländlich-peripheren Raums gegenüber dem urbanen Raum bestätigt. Andererseits entspricht die höhere Sterblichkeit der sesshaften gegenüber der der nichtsesshaften Bevölkerung den Vorüberlegungen zur Residualbevölkerung.
Darüber hinaus wurde zusätzlich der Parameter „Bedürftigkeit“ berücksichtigt. Hier konnte erwartungsgemäß für beide Betrachtungsgemeinden die höchste Sterblichkeit der von Sozial-leistungen betroffenen Menschen festgestellt werden. Je länger dabei die Bezugsdauer, umso höher war die aufgezeigte Mortalität – dies sogar zumeist vor der sesshaften Bevölkerung. Bezieher von Sozialhilfe waren im Vergleich zu Beziehern von Wohngeld am stärksten betroffen; Unterschiede bei Männern besonders stark vertreten. Die Nichtbezieher wiesen bei beiden Geschlechtern die geringste Sterblichkeit auf.
Neben der Mortalität wurde als zweite Variable der natürlichen Bevölkerungsbewegung die Fertilität der beiden Bevölkerungsgruppen untersucht. Hier ergaben sich jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Bevölkerungsgruppen
Im Bereich der Periodenfertilität wiesen Zuzügler gegenüber den Sesshaften eine erhöhte Fertilität auf. Berechnungen der Kohortenfertilität ergaben wiederrum eine leicht höhere Fertilität der Sesshaften. Auch eine detaillierte Analyse der Zuzüglerinnen offenbarte kein einheitliches Bild. Mit Blick auf die Bedürftigkeit war festzustellen, dass die Bezieherinnen eine deutlich höhere Fertilität gegenüber Nichtbezieherinnen – unabhängig von der Bezugsdauer – aufwiesen. Im Ergebnis wurde damit zwar die generell höhere Fertilität des ländlich-peripheren Raums gegenüber dem urbanen Raum bestätigt. Die entsprechenden Vorüberlegungen zur Fertilität der sesshaften gegenüber der nichtsesshaften Bevölkerung konnten aber nicht eindeutig verifiziert werden.
Die gesamtheitliche Betrachtung der Gemeindeberechnungen zeigte demzufolge ein zweitgeteiltes Bild: Die Ergebnisse der Mortalität bestätigen die Annahmen zur Residualbevölkerung, die Ergebnisse der Fertilität nur in Teilen. Auch wenn die festgestellten Fertilitäts- und Morta-litätsunterschiede ortsbehaftet sind – sei es durch Umwelteinflüsse vor Ort oder die Art der Menschen zu leben: Je länger die Menschen in Regionen mit einem bestimmten Fertilitäts- und Mortalitätsniveau leben, umso stärker passen sie sich diesem an – in beide Richtungen.
Vor dem Hintergrund sowohl der Typisierung aller Gemeinden als auch der beiden Betrach-tungsgemeinden ist zu konstatieren, dass beide Variablen der natürlichen Bevölkerungsbewegung nichtgleichberechtigt nebeneinander zur Erklärung einer Residualbevölkerung fungieren müssen. Unter der Beibehaltung der theoretischen Annahmen ist dementsprechend zukünftig von einer Residualbevölkerung mit Schwerpunkt einer hohen Mortalität einerseits und mit Schwerpunkt einer hohen Fertilität andererseits auszugehen. Das bisher in der Literatur benannte Frauendefizit stellt darüber hinaus nur einen Parameter unter mehreren dar und sollte bei nachfolgenden Betrachtungen nicht als alleiniger Indikator dienen.
Unter Berücksichtigung der Ergebnisse sowohl aus beiden Gemeinden als auch aus den Clus-teranalysen wurde ein Modell einerseits zur Entstehung der Residualbevölkerung, andererseits zum Wirken der selektiven Migration generell erstellt. In Abhängigkeit von Alter und Geschlecht und unter Voraussetzung einer langfristig konstanten Wanderungsbewegung konnte so der theoretische Einfluss der räumlichen Bevölkerungsbewegung auf die Bevölkerungsstruktur – und damit indirekt auch auf die natürliche Bevölkerungsbewegung – vereinfacht projiziert werden.
Der ostdeutsche ländlich-periphere Raum ist abschließend als Sonderform des ländlich-peripheren Raums einzuordnen. Die hier gezeigte Residualbevölkerung kann als ein Indikator für – den gesellschaftlichen, kulturellen und wirtschaftlichen Verwerfungen geschuldeten – langfristige Wanderungsverluste eingeordnet werden. Die überproportional ausgeprägte Bedürftigkeit im ländlich-peripheren Raum kann deshalb auch als ein Merkmal der Sesshaftigkeit eingeordnet werden.
Insofern ist die Residualbevölkerung, vor dem Hintergrund der darüber hinaus als perspektivisch ungünstig erachteten Zukunftsaussicht, als Bevölkerungsgruppe eines Raumes abnehmender Entwicklungsstufe zu verstehen. Es ist daher ratsam, einerseits eine Verbesserung der Lebenssituation betroffener Menschen in ländlich-peripheren Räumen zu erwirken und andererseits diesen Herausforderungen raumplanerisch stärkeres Gewicht zu verleihen. Die zukünftige dahingehende Gestaltung ländlich-peripherer Räume in Ostdeutschland bedarf aus Sicht des Autors deshalb mehr an Autarkie sowie flexibler Kreativität.
Background: Huntington’s disease (HD) is a progressive neurodegenerative disorder. The striatum is one of the first brain regions that show detectable atrophy in HD. Previous studies using functional magnetic resonance imaging (fMRI) at 3 tesla (3 T) revealed reduced functional connectivity between striatum and motor cortex in the prodromal period of HD. Neuroanatomical and neurophysiological studies have suggested segregated corticostriatal pathways with distinct loops involving different cortical regions, which may be investigated using fMRI at an ultra-high field (7 T) with enhanced sensitivity compared to lower fields. Objectives: We performed fMRI at 7 T to assess functional connectivity between the striatum and several chosen cortical areas including the motor and prefrontal cortex, in order to better understand brain changes in the striatum-cortical pathways. Method: 13 manifest subjects (age 51 ± 13 years, cytosine-adenine-guanine [CAG] repeat 45 ± 5, Unified Huntington’s Disease Rating Scale [UHDRS] motor score 32 ± 17), 8 subjects in the close-to-onset premanifest period (age 38 ± 10 years, CAG repeat 44 ± 2, UHDRS motor score 8 ± 2), 11 subjects in the far-from-onset premanifest period (age 38 ± 11 years, CAG repeat 42 ± 2, UHDRS motor score 1 ± 2), and 16 healthy controls (age 44 ± 15 years) were studied. The functional connectivity between the striatum and several cortical areas was measured by resting state fMRI at 7 T and analyzed in all participants. Results: Compared to controls, functional connectivity between striatum and premotor area, supplementary motor area, inferior frontal as well as middle frontal regions was altered in HD (all p values <0.001). Specifically, decreased striatum-motor connectivity but increased striatum-prefrontal connectivity were found in premanifest HD subjects. Altered functional connectivity correlated consistently with genetic burden, but not with clinical scores. Conclusions: Differential changes in functional connectivity of striatum-prefrontal and striatum-motor circuits can be found in early and premanifest HD. This may imply a compensatory mechanism, where additional cortical regions are recruited to subserve functions that have been impaired due to HD pathology. Our results suggest the potential value of functional connectivity as a marker for future clinical trials in HD.
Long-term nationally representative caries data in the primary dentition are rare, but nonetheless central to assess needs in caries prevention and treatment. This study evaluated the prevalence and trends of caries levels in the primary dentition of 6- to 7-year-olds in Germany as a whole and its federal states individually. In 2016, employing a randomized cluster selection, 6- to 7-year-old first graders were included in the National German Oral Health Survey performed regularly since 1994/95. Children were examined by 482 calibrated dentists in all 17 German regions using the WHO criteria for the decayed, missing, and filled teeth (dmft) including the assessment of initial carious lesions (it). In total, 151,555 6- to 7-year-olds were examined. Caries prevalence in the primary dentition dropped from 65% in 1994 to 44% in 2016, while the mean caries experience dropped from 2.89 to 1.73 dmft (dt = 0.74, mt = 0.19, ft = 0.80). When initial lesions were included, the mean caries experience increased to idmft = 2.12 (it = 0.38). In 2016, 49.7% of the examined 6- to 7-year-olds were caries-free including initial lesions. The Care Index at the tooth level was 57.5%, and the Significant Caries Index was 4.84 dmft. Depending on the German region, the mean dmft varied considerably, ranging from 1.37 to 2.31. In conclusion, despite the overall caries decline in 6- to 7-year-olds in Germany, only minor caries reductions were observed over the last decade, with a still existing high proportion of untreated dental decay. This calls for more effective preventive and restorative efforts with focus on the primary dentition in Germany.
Objectives: Performing proper toothbrushing is a complicated process for children. Therefore, the aim of this study was to investigate the effect of a smartphone app for improving manual toothbrushing via a gravitation sensor. Methods: In this prospective, controlled, single-blinded, randomized clinical trial, 49 children (mean age 5.1 ± 0.6 years, 27 female) were randomly assigned to test (n = 26) and control (n = 23) groups. All children were provided with manual toothbrushes with an integrated gravitation sensor and they received oral health instructions. Only the children of the test group got an additional smartphone app to visualize and reward proper brushing in form and time. At baseline and recalls after 6 and 12 weeks, plaque and gingival indices (QHI, PBI) were recorded for analysis between the two groups. Results: At baseline, there were no significant differences between the test and control group regarding plaque and gingival indices (QHI: 2.36 ± 0.7 and 2.42 ± 0.8; p = 0.94; PBI: 0.42 ± 0.2 and 0.47 ± 0.3; p = 0.59). At the 6- and 12-week recalls, the test group showed statistically significantly better oral health indices than the controls (6-week recall, QHI: 0.8 ±0.5 and 1.88 ± 0.9; p < 0.001; PBI: 0.08 ± 0.1 and 0.26 ± 0.2; p < 0.001; 12-week recall, QHI: 0.44 ± 0.5 and 1.49 ± 0.7; p < 0.001; PBI: 0.05 ± 0.18 and 0.21 ± 0.1; p < 0.001). Conclusion: The results highlight the enormous possibilities of a toothbrushing application via the smartphone, at least for medium-term oral hygiene improvement in preschool children and even after excluding the app. The long-term effect should also be investigated to exclude the expected novelty effect.
40-Year Longitudinal Caries Development in German Adolescents in the Light of New Caries Measures
(2019)
This study assessed the 40-year longitudinal caries development in German adolescents in the light of the sixth National Oral Health Survey in Children (NOHSC, 2016) employing initial DMFT (IDMFT), Significant Caries Index (SiC) and Specific Affected Caries Index (SaC). On the basis of the current NOHSC (randomized cluster selection using school list or regional community school surveys, 55,956 12-year-old sixth-graders examined by 482 calibrated community/study dentists) DMFT, SiC, a novel IDMFT including initial lesions (IT) and the recently introduced SaC were calculated and also recalculated for national and international surveys from the last 4 decades. In 2016, 78.8% of children were caries-free (DMFT = 0), 65.5% including IT lesions. The mean DMFT was 0.44 (single components: DT = 0.14, MT = 0.02, FT = 0.29, IT = 0.52) showing a clear association with the school type as marker for the socio-economic status. The mean number of affected teeth in children with DMFT >0 was 2.07 (SaC) in comparison to almost 9 teeth in the 1970s. The current care index on the tooth level was 66.3%, leaving only 7.7% of children with restorative treatment needs. Longitudinally, a continuous caries decline of more than 80%, including the risk groups (SiC/SaC), to an internationally extremely low level was observed. In conclusion, the National Oral Health Surveys reveal a continuous caries decline to a very low caries level in 12-year-old 6th-graders in Germany even if IT lesions are included (IDMFT). In spite of proportional reductions in the risk groups (SiC/SaC), the polarized caries distribution according to socio-economic parameters reveals the need for targeted preventive programmes.
Patient-reported outcomes (PROs) refer to any report coming directly from patients about how they function or feel in relation to a health condition or its therapy. PROs have been applied in medicine for the assessment of the impact of clinical phenomena. Self-report scales and procedures for assessing physical pain in adults have been developed and used in clinical trials. However, insufficient attention has been dedicated to the assessment of mental pain. The aim of this paper is to outline the implications that assessment of mental pain may entail in psychiatry and medicine, with particular reference to a clinimetric index. A simple 10-item self-rating questionnaire, the Mental Pain Questionnaire (MPQ), encompasses the specific clinical features of mental pain and shows good clinimetric properties (i.e., sensitivity, discriminant and incremental validity). The preliminary data suggest that the MPQ may qualify as a PRO measure to be included in clinical trials. Assessment of mental pain may have important clinical implications in intervention research, both in psychopharmacology and psychotherapy. The transdiagnostic features of mental pain are supported by its association with a number of psychiatric disorders, such as depression, anxiety, eating disorders, as well as borderline personality disorder. Further, addressing mental pain may be an important pathway to prevent and diminish the opioid epidemic. The data summarized here indicate that mental pain can be incorporated into current psychiatric assessment and included as a PRO measure in treatment outcome studies.
Das Immunsystem des Neugeborenen unterscheidet sich grundlegend von
dem des Erwachsenen. Aufgrund der unvollständig entwickelten adaptiven
Immunantwort sind Neonaten einer erhöhten Infektionsgefahr ausgesetzt,
während sie vorrangig auf das innate Immunsystem bei der Abwehr von
Erregern zurückgreifen müssen. Einen wesentlichen Bestandteil dieser
angeborenen Immunabwehr stellen die neutrophilen Granulozyten dar, die
unter anderem in Form der Phagozytose die Bekämpfung von Pathogenen
im Gewebe realisieren.
Eine weitere, 2004 beschriebene Funktion der Neutrophilen ist die Bildung von „Neutrophil Extracellular Traps“ (NETs). Bei dieser speziellen Form des Zelltods, die auch als NETose bezeichnet wird, nutzen die neutrophilen Granulozyten ihre DNA und intrazelluläre Proteine, um antimikrobiell wirksame, netzförmige Strukturen in den Extrazellularraum auszuwerfen. Diese sind dort in der Lage, Pathogene zu binden und zu zerstören. Ziel dieser Arbeit war, die NETose bei Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen zu untersuchen und wichtige perinatale Einflussfaktoren auf die NETose zu charakterisieren.
Die Neutrophilen wurden aus Nabelschnurblut isoliert und anschließend
mit entsprechenden Stimuli zur NETose angeregt. Die ausgeworfene DNA
wurde angefärbt, mittels Fluoreszenzmikroskopie analysiert und die
Ergebnisse hinsichtlich Anzahl und Größe der NETs ausgewertet.
In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass die NETose bei
Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen signifikant vermindert ist.
Darüber hinaus wurde ein Zusammenhang mit dem Gestationsalter
festgestellt, so wiesen unreife gegenüber reifen Neugeborenen ebenfalls eine eingeschränkte NET-Fähigkeit auf. Ferner wurde der Einfluss weiterer Parameter beleuchtet, wie des Geburtsgewichts und des -modus, des Geschlechts oder einer perinatalen Infektion.
Die verminderte Fähigkeit zur NETose ist Teil der unvollständig
entwickelten Immunantwort bei Neugeborenen und könnte so zu deren
Infektionsanfälligkeit beitragen.
Phylogeny of the Koi herpesvirus and development of a vaccine against the Koi herpesvirus disease
(2019)
The aim of this presented dissertation was a stable, live attenuated and protective KHV usable as vaccine. Moreover this vaccine should by cost effective and easy to apply. Differentiation of infected and vaccinated animals was preferred by genetic and / or serological means. After achieving an attenuated virus, whole genome sequencing should be done to examine the genetic of the vaccine as one feature of biosafety. Besides biosafety additional knowledge on the virulence of Alloherpesviruses, especially of KHV was anticipated. Additionally the diagnostics of KHV and KHVD should be improved to increase reliability and to gain more insights into the relationship of different KHVs and hopefully to detect the source of an outbreak.
Lipohypertrophien (LHT) sind Veränderungen des subkutanen Fettgewebes, die durch die Langzeitanwendung von Insulin bei ca. 40 % der Patienten entstehen. Sie waren bisher von fraglicher klinischer Relevanz und teilweise schwierig zu diagnostizieren. Die Veröffentlichungen im Rahmen dieser kumulativen Dissertation untersuchten die pharmakotherapeutische Bedeutung von Lipohypertrophien und untersuchten erstmals die Thermographie als diagnostische Option für LHT. Dabei zeigte sich im euglykämischen Clamp-Versuch eine signifikant reduzierte Bioverfügbarkeit des Insulins nach Injektion in LHT von 78-80 % im Vergleich zur Applikation in gesundes Gewebe. Zwei der dreizehn Probanden zeigten keine Insulinwirkung. Die intraindividuelle Variabilität war signifikant höher in LHT als im gesunden Gewebe. Bei der erstmaligen systematischen Untersuchung von LHT mit einer hochwertigen Wärmebildkamera zeigte sich eine mäßige diagnostische Güte, verglichen mit den ebenfalls teilweise schwierigen Methoden der Inspektion, Palpation und des Ultraschalls. Insbesondere in der Kontrollgruppe war eine klare Abgrenzung von gesundem Gewebe schwierig. Aufgrund der Beeinflussung der Sicherheit, Effektivität und der Effizienz der Pharmakotherapie durch LHT, sollten diese als Injektionsort vermieden werden. Diese Arbeit konnte den Nutzen der Thermographie als diagnostische Option bei LHT zwar nicht klar beweisen, jedoch diesen auch nicht ausschließen.
Der hohe Anteil an inadäquat unter der Diagnose Leiomyom des Uterus operierten uterinen Sarkomen ist hauptsächlich der mangelnden Datenlage zu den uterinen Sarkomen und der schwierigen präoperativen Abgrenzung zu den regelhaften Leiomyomen oder dessen Varianten geschuldet. Die mit einer Morcellation eines uterinen Sarkoms einhergehende Prognoseverschlechterung sollte vermieden werden. Die Zielsetzung der vorliegenden Promotion bestand darin, Charakteristika von regelhaften Leiomyomen des Uterus an einem größeren Patientinnenkollektiv anamnestisch, klinisch und paraklinisch zu definieren. Darüber hinaus wurden die zufällig gefundenen Leiomyomvarianten gesondert betrachtet. Weiterhin erfolgte eine Analyse verschiedener Laborparameter, die laut Literatur zur präoperativen Abgrenzung von benignen und malignen Tumoren geeignet sein sollen. Hierfür wurden LDH-Werte, die neutrophilen Granulozyten/Lymphozyten-Ratio (NLR) und die Lymphozyten/Monozyten-Ratio (LMR) bei Patienten mit regelhaften Leiomyomen analysiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden anschließend mit der Promotion von Köller und Riechmann verglichen, die unter ähnlichen Erhebungs- und Auswertungsbedingungen Leiomyomdaten gesammelt haben. Die bereits abgeschlossene Promotion von Dennis und Lehr mit 3786 Patientinnen diente als Basis für die Formulierung der zu erhebenden Variablen. Da diese Arbeit im Rahmen der Promotions- und Forschungsgruppe für genitale Sarkome (PFGS) des Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumore (DKSM) entstanden ist, wurden zum einen die hier gewonnen Daten dem DKSM zur weiteren Auswertung zur Verfügung gestellt, zum anderen wurden die innerhalb der PFGS erhobenen Leiomyosarkom- Daten wiederum mit den eigenen Leiomyomdaten verglichen. Zweck der Leiomyom- Charakterisierung war es also, mögliche Determinanten der präoperativen Differenzierung zwischen Leiomyomen und uterinen Sarkomen zu definieren.
Zunächst wurden im Rahmen dieser Arbeit von Mai 2011 bis November 2014 alle Patientinnen mit der Operationsdiagnose uterines Leiomyom und der Operationsmethode suprazervicale laparoskopische Hysterektomie, die in der gynäkologischen, ambulant operativen Einrichtung GynVelen operiert wurden, retrospektiv ausgewertet. Als die PFGS begann, die oben genannten Laborwerte bei Leiomyomen und uterinen Sarkomen zu analysieren, wurden je 50 Datensätze im Zeitraum von Februar bis November 2016 (GynVelen) und von Januar bis April 2016 (GynMünster) prospektiv ausgewertet. Insgesamt konnten 199 regelhafte Leiomyome, 96 zellreiche Leiomyome, 4 mitotisch aktive Leiomyome, 2 Lipoleiomyome, 1 Leiomyom mit bizarren Kernen und 1 glattmuskulärer Tumor mit unsicherem malignen Potential (STUMP) erfasst werden.
Signifikante Unterschiede zwischen den regelhaften Leiomyomen und dessen Varianten konnten nicht festgestellt werden. So waren die Patientinnen mit regelhaften Leiomyomen (n=199) im Mittel 44,9 Jahre alt und zeigten eine mittlere Tumorgröße von 4,53 cm, während diese Werte bei den zellreichen Leiomyomen bei 44,56 Jahre und 4,84cm lagen. Die regelhaften Leiomyome waren in 46,22 % der Fälle ein solitärer Tumor, während die zellreichen Leiomyome mit 53,12 % mehrfach als solitärer Tumor vorlagen. Die solitären, zellreichen Leiomyome waren mit im Mittel 1 cm signifikant (p=0,023) größer als die multiplen, zellreichen Leiomyome. Die regelhaften, solitären Leiomyome waren ebenfalls größer als die multiplen (4,99 cm zu 4,19 cm), hier konnte ebenso eine Signifikanz festgestellt werden (p=0,007).
Die Entität des zellreichen Leiomyoms trat in dem dieser Arbeit zugrunde liegendem Patientinnenkollektiv deutlich häufiger auf als in den vergleichbaren Gruppen anderer Promotionsarbeiten der PFGS. Dieses Ergebnis wurde dem zuständigen pathologischen Institut mitgeteilt sowie mögliche Ursachen anschließend erörtert.
Über den Referenzwert erhöhte LDH-Werte, eine erhöhte NLR sowie eine erniedrigte LMR kamen auch bei Leiomyomen vor. Der LDH-Wert lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 208,77 U/l. Es konnte eine signifikante, positive Korrelation zwischen dem LDH- Wert und der Tumorgröße bzw. dem Alter bei Operation festgestellt werden. Weiter unterschied sich der LDH-Wert bei einer Tumorgröße von < 5 cm und ≥ 5 cm mit einem p=0,03 signifikant. Bei den zellreichen Leiomyomen war der LDH-Wert mit im Mittel 203,22 U/l sogar etwas niedriger als bei den regelhaften Leiomyomen. Eine Signifikanz bestand jedoch weder im Vergleich mit den regelhaften Leiomyomen noch in Bezug des LDH-Werts auf die Tumorgröße bzw. das Alter.
Die NLR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 2,2. 50 % der Leiomyome zeigten eine NLR von >2,05, 25 % eine NLR > 2,61 und 5 % > 4,56. Bei den zellreichen Leiomyomen lag die NLR im Mittel bei 2,3. Hier zeigten 50 % eine NLR von > 2,2, 25 % eine NLR von > 2,55 und 5 % eine NLR von > 4,56. Bei beiden Entitäten bestand eine positive Korrelation zwischen der NLR und der Tumorgröße (regelhafte Leiomyome, Korrelationskoeffizient: 0,292, p=0,022; zellreiche Leiomyome, Korrelationskoeffizient: 0,35, p=0,03), bei den zellreichen Leiomyomen konnte darüber hinaus ein hoch signifikanter Unterschied in der NLR bei Tumoren < 5 cm und ≥ 5 cm mit einem p=0,009 festgestellt werden.
Die LMR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 4,8 und bei den zellreichen Leiomyomen bei 4,69. Es wurden jeweils negative Korrelationskoeffizienten bei dem Bezug von der LMR auf das Alter bei Operation bzw. der Tumorgröße festgestellt, diese waren jedoch nicht signifikant. Allein die LMR bei Patientinnen mit einem regelhaften Leiomyom unterschied sich signifikant zwischen Patientinnen mit einem Alter von < 35 Jahren und ≥ 35 Jahren (p=0,043).
In der Auswertung der Leiomyomdaten der vorliegenden Promotion und den Daten von Köller und Riechmann konnte ein signifikanter Unterschied (p<0,001) zwischen den Leiomyomen (Krichbaum, n=199; Köller und Riechmann, n=470) und den Leiomyosarkomen der PFGS des DKSM (n=271) bei den Variablen Alter, Tumorgröße, Solitärtumor, Zusatzblutung, Postmenopausestatus, schnelles Tumorwachstum und auffällige Sonographie festgestellt werden.
Diese Variablen scheinen also zur präoperativen Unterscheidung zwischen Leiomyomen und Leiomyosarkomen geeignet zu sein.
Im Ergebnis dieser und der Arbeit von Köller und Riechmann konnte vom DKSM in Zusammenarbeit mit dem Institut für Bioinformatik der Universitätsmedizin Greifswald ein zur Publikation eingereichter LMS-Risiko-Score entwickelt werden, der zur Entscheidung über eine geeignete Operationsmethode bei vermuteten LM verwendet werden kann.
Ein weiteres wesentliches Ergebnis dieser Arbeit ergibt sich aus den erhobenen Werten der neutrophilen Granulozyten/Lymphozyten-Ratio (NLR) und der Lymphozyten/Monozyten- Ratio (LMR). Die NLR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 2,2, nur ca. 5 % wiesen eine NLR von ≥ 4,5 auf. Der in der Literatur diskutierte NLR-Grenzwert von ≥ 2,1 bzw. ≥ 2,12 wurde also regelhaft überschritten. Eine NLR von ≥ 4,5 wird somit als neuer Grenzwert zur Überprüfung vorgeschlagen. Die LMR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 4,8, allerdings unterschritten immerhin noch 14,75% der ermittelten Werte den in der Literatur diskutierten Grenzwert von < 2,85. Da weniger als 5 % der regelhaften LM eine LMR von <2,3 aufwiesen, wird dieser Wert als neuer Grenzwert zur Überprüfung empfohlen.
Weltweit leiden 4,4% der Weltbevölkerung an einer Depression. Das variable Erscheinungsbild dieser Erkrankung erschwert deren Erforschung. Dass ein besseres Verständnis und die Entwicklung optimaler Therapiemöglichkeiten dieser Erkrankung sehr wichtig sind, zeigen die starke Einschränkung des gesamten Lebensalltags Betroffener (DALYs) und auch die hohe Suizidalität. Es existieren verschiedene ätiologische Theorien zur Depression, wie zum Beispiel die Monoaminmangel-Hypothese, die auf einen Mangel an Neurotransmittern im synaptischen Spalt und deren sekundären Effekte beruht. Neuroendokrine Theorien verweisen auf einen Hyperkortisolismus mit Störung der HPA-Achse und eine Stress-bezogene Ätiologie. Ein andauernder Hyperkortisolismus führt laut der Neutrophin-Hypothese zu Neurotoxizität, zu einer verminderten Neurogenese, Atrophie und Volumenminderung. Bildmorphologische Untersuchungen mittels PET-CT oder fMRT verweisen auf strukturelle und funktionelle Veränderungen bestimmter Hirnregionen bei depressiven Probanden. Auf zellulärer Ebene kann eine veränderte Zellaktivität mittels immunhistochemischer Methoden wie der C-Fos-Färbung dargestellt werden.
Für die vorliegende Untersuchung wurden Hirne von 8 männlichen Ratten untersucht, die zuvor einen Verhaltensversuch der Erlernten Hilflosigkeit zugeführt wurden. Dieser von M. Seligman entwickelte Verhaltensversuch gilt als tierexperimentelles Modell der Depressionsforschung. Durch Selektion wurden Tiere mit angeborener Erlernter Hilflosigkeit gezüchtet (congenitally Learned Helplessness, cLH) und von nicht-hilflosen Tieren unterschieden (congenitally Non Learned Helplessness, cNLH). Tiere mit Erlernter Hilflosigkeit zeigen ein mit dem Menschen vergleichbares depressives Verhalten.
Die Rattenhirne von je 4 cLH- und cNLH-Tieren wurden mit indirekter Immunhistochemie auf ihre C-Fos-Expression untersucht. Dabei wurden die Hirne in 40 μm dicke Scheiben geschnitten und nach Anwendung eines standardisierten Färbeprotokolls 11 Hirnregionen unter Rhodaminfilter mikroskopiert. In einem 200 x 200 μm großen Rahmen wurden die C-Fos-positiven Zellen ausgezählt. Im Vergleich der cLH und cNLH-Hirne ergab sich hierbei eine signifikant geringere C-Fos-Expression der cLH-Tiere in der hippocampalen Regionen CA1 und CA3, dem medialen und centralen Amygdalakern und der Substantia nigra. Kein signifikanter Unterschied fand sich in den hippocampalen Regionen CA2 und dem Gyrus dentatus, dem basolateralen und lateralen Amygdalakern, dem Nucleus accumbens und dem prälimbischen Kortex. Die signifikanten Ergebnisse verweisen auf eine Hypoaktivität bei Depression in bestimmten Hirnregionen. Eine Hypotrophie und Hypoaktivität bestimmter Regionen (z. B. dem Hippocampus) wurde bereits in weiteren Studien beschrieben, während in anderen Regionen (z.B. den Amygdalakernen) eher Hyperaktivität vorbeschrieben wurde. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass in einigen Hirnregionen eine verminderte Aktivität in Zusammenhang mit der depressiven Erkrankung steht.
Ziel dieser Arbeit war es, die Zusammenhänge zwischen der Identifikation mit der Gruppe der psychisch Kranken, den eigenen stigmatisierenden Haltungen und der Selbststigmatisierung der Patienten bei Aufnahme in eine psychiatrische Klinik und deren Veränderung im Verlauf des Aufenthaltes zu untersuchen. Dazu wurden 70 Patienten auf Psychotherapiestationen und in Tageskliniken kurz nach Aufnahme und nach vier Wochen Aufenthalt in der Klinik anhand von Fragebögen befragt. Die Hypothese, dass mit längerer Behandlung eine stärkere Identifikation mit der Gruppe der psychisch Kranken stattfindet, über positive Vergleiche der In-Group gegenüber der Out-Group stigmatisierende Haltungen psychisch Kranken gegenüber abgebaut und Selbststigmatisierung damit verringert werden kann, ließ sich nicht bestätigen. Stattdessen zeigte sich, dass mit Dauer der Behandlung die Identifikation mit der Gruppe tendenziell abnahm, die eigenen stigmatisierenden Haltungen eher zunahmen und die Selbststigmatisierung dennoch eher abnahm.
Die erste Hypothese, die besagte, dass sich Patienten mit höheren eigenen stigmatisierenden Haltungen auch stärker selbst stigmatisieren, wenn sie sich mit der Gruppe der psychisch Kranken identifizieren, ließ sich zum Teil bestätigen, musste aber präzisiert werden: Patienten, die negativen Stereotypen gegenüber psychisch Kranken zustimmen, stigmatisieren sich selbst stärker; der Drang nach Abgrenzung von psychisch Kranken hat keinen Einfluss auf die Selbststigmatisierung. Patienten, die sich mit der Gruppe der psychisch Kranken identifi-zieren, stigmatisieren sich stärker.
Auch die zweite Hypothese, der zufolge sich Patienten mit stärkeren stigmatisierenden Hal-tungen weniger mit der Gruppe der psychisch Kranken identifizieren, konnte zum Teil bestä-tigt werden, musste jedoch ebenso präzisiert werden: Patienten, deren stigmatisierende Hal-tungen sich im Wunsch nach Abgrenzung von anderen psychisch Kranken äußern, identifizie-ren sich weniger mit der Gruppe der psychisch Kranken. Ob die Patienten gängigen negati-ven Stereotypen über psychisch Kranke zustimmen, beeinflusst nicht ihre Identifikation mit der Gruppe.
Die dritte Hypothese, die besagt, dass die Identifikation mit der Gruppe der psychisch Kran-ken über einen vierwöchigen Aufenthalt in einer psychiatrischen Klinik zunimmt, ließ sich nicht bestätigen. Die Identifikation mit der Gruppe nahm tendenziell eher ab, bei Patienten mit ein bis fünf Voraufenthalten signifikant ab.
Die vierte Hypothese, nach der eine erhöhte Gruppenidentifikation einen negativen Einfluss auf das eigene Stigma hat, die stigmatisierenden Haltungen gegenüber psychisch Kranken im Verlauf abnehmen und damit auch die Selbststigmatisierung abnimmt, ließ sich ebenso teil-weise bestätigen, doch auch hier muss differenziert werden: Patienten, die sich weniger mit der Gruppe der psychisch Kranken identifizieren, haben einen höheren Drang nach Abgren-zung von psychisch Kranken. Dies beeinflusst nicht, ob sie negativen Stereotypen über psy-chisch Kranke zustimmen. Die soziale Distanz, der Drang nach Abgrenzung von psychisch Kranken, nimmt im Verlauf zu; die Zustimmung zu negativen Stereotypen ändert sich unwe-sentlich. Die Selbststigmatisierung nimmt eher ab, bei Patienten mit ein bis fünf Voraufenthal-ten signifikant ab. Die Veränderung der Zustimmung zu negativen Stereotypen korreliert mit der Zunahme der Selbststigmatisierung, obwohl die Zustimmung zu negativen Stereotypen nicht signifikant zunimmt.
Eine entstigmatisierende Wirkung ist durch das therapeutische Milieu im stationären und teil-stationären Bereich also nicht eindeutig zu verzeichnen. Vielmehr zeigt sich, dass der Aufenthalt in einer psychiatrischen Klinik Abgrenzungsprozesse gegenüber anderen Betroffenen in Gang setzt, die eine Zunahme von Selbststigmatisierung verhindern können.
Up to now, indices like the mean dmft/DMFT and the SiC (Significant Caries Index) have been used to depict caries experience in populations with high prevalence. With the caries decline, particularly for populations with low caries levels, these indices reach their statistical limits. This paper aims to introduce a specific term, the Specific affected Caries Index (SaC) for the risk groups in populations with low caries prevalence and to illustrate its use based on the consecutive German National Oral Health Survey (GNOHS) in children. In groups with a caries prevalence less than one-third of the population, many caries-free children (DMFT = 0) are included in the SiC (risk group), which calls for a new way of illustration. Mean caries experience (DMFT), caries prevalence, the SiC and SaC were portrayed for 12-year-olds in the GNOHS from 1994/95 to 2016. The SaC describes the mean caries experience (DMFT) in the group presenting caries experience (DMFT > 0). In 12-year-old 6th graders in Germany, the mean caries experience decreased from 2.4 (1994/95) to 0.4 DMFT (2016), with a recent prevalence of 21.2% (DMFT > 0, 2016). In 2016, the mean number of affected teeth in children with DMFT > 0 (SaC) was 2.1, while the SiC including 12% DMFT-free children in the risk group was 1.3. The SiC fails to reflect the caries severity in children in a population with low caries prevalence. Therefore, the newly introduced term Specific affected Caries Index (SaC) may be used to describe accurately caries experience in caries risk children in populations presenting low caries prevalence.
The present work focusses on the mosquito populations of two zoological gardens in Germany with the aim to better understand mosquito biology of native species and to contribute to a greater awareness of mosquito and mosquito-borne disease agent surveillance in zoos. For this purpose, data on species composition, blood meal patterns and mosquito-borne pathogens were analysed. The investigated zoological gardens differed not only in their sizes and animal stocks, but also in their surrounding environments. The 160 ha Tierpark Berlin is located in a densely populated urban area, while the 15 ha Zoological Garden Eberswalde is surrounded by forest.
To gain an overview about the mosquito fauna of both zoos, adult specimens were caught by aspirating and EVS-trapping during the 2016 season. In addition, larval stages were collected from their breeding sites located in the zoo areas. In total, 2,257 mosquitoes were sampled, belonging to 20 taxa. Seasonal differences between the zoos were documented, both in terms of species composition and the relative abundance of mosquito species collected. As the studied zoos were located in the same climatic region and both locations provided similar breeding sites, differences in species composition were attributed to the entry of mosquitoes from surrounding landscapes. Influencing factors could have been the different sizes of the zoos and variations in the potential host animal populations.
According to the vector potential of most frequently collected taxa in the Zoological Garden Eberswalde (Annulipes Group, Culiseta annulata), TAHV, USUV, WNV, filariae and avian malaria parasites appear to have the highest risk of being transmitted at this location. In the Tierpark Berlin, Aedes vexans was the most frequently collected mosquito species, suggesting a theoretical risk for the transmission of a broader spectrum of pathogens due to covered vector competences. Pathogens such as BATV, SINV, TAHV, USUV and filarial worms could be of major importance regarding transmission risk to zoo animals, as they had previously been found to circulate Germany. In addition, avian malaria parasites represent a considerable risk for susceptible exotic bird species in Berlin.
Since the blood-feeding behaviour of vector-competent mosquito species has a major influence on the transmission of a mosquito-associated pathogen, the analysis of blood meal patterns is crucial to better understand vector-pathogen cycles. Therefore, blood meals of blood-fed mosquitoes caught in 2016 and 2017 by aspirating and EVS-trapping in the Tierpark Berlin and the Zoological Garden Eberswalde were analysed. The aim was to investigate to what extent native mosquito species accept exotic zoo animals, wild native animals and humans as blood hosts. In addition, it was examined whether the collected species are generalists or specialists when selecting vertebrates for blood feeding.
A total of 405 blood-fed mosquitoes from 16 taxa were collected. The genetic analysis of blood meals identified 56 host species, which – in addition to humans – mainly originated from mammals of the zoo animal populations. In agreement with the previous study on the mosquito fauna of the Tierpark Berlin and the Zoological Garden Eberswalde, the analysis of blood meals also showed differences between the two zoos. In the smaller Zoological Garden Eberswalde, a higher number of blood-fed mosquitoes was collected than in the Tierpark Berlin, probably caused by a higher host density in Eberswalde, which may have led to an overall higher mosquito density. However, no differences between both zoos were observed with respect to the blood feeding behaviour of the analysed mosquito species: Mosquitoes of both locations were rather generalistic, although species could be grouped according their blood meals into 'amphibian', 'non-human mammal' and, ‘non-human mammal and human' feeding species. The more random selection of hosts could indicate a low probability of effective pathogen transmission by applying the 'dilution effect'. Notwithstanding, since wild animals have also been accepted as hosts, pathogen transmission by bridge vectors from one vertebrate group to another could be relevant in the sampled zoos.
Adult mosquito specimens collected in 2016 and 2017 were screened for filarial nematodes, avian Haemosporidia and mosquito-borne viruses. Dirofilaria repens was detected in a mosquito from the Zoological Garden Eberswalde. Mosquitoes from Berlin and Eberswalde were tested positive for the nematode species S. tundra. Sindbis virus was found in a mosquito pool collected in the Tierpark Berlin, while no mosquito-associated viruses were detected in specimens collected in the Zoological Garden Eberswalde. Mosquitoes from both zoos were positive for the haemosporidian parasites Haemoproteus sp. and Leucocytozoon sp., and one documentation was made for avian Plasmodium sp. in the Tierpark Berlin.
The identified pathogens have the potential to cause disease in captive and wild animals, and some of them also in humans. Most of the mosquitoes tested positive had been collected in July, suggesting a high infection risk during this month. Since most pathogen detections were made from species belonging to the Cx. pipiens complex, species of this complex seem to be most relevant in the studied zoos when it comes to mosquito-borne pathogen transmission. Although mosquitoes are no proven vectors of most of the avian malaria parasite genera found, evidence for Haemoproteus sp. and Leucozytozoon sp. demonstrated a high prevalence of avian malaria parasites in the zoos.
In summary, the results of the three studies indicate regional differences both in the mosquito species composition and in the occurrence of mosquito-borne pathogens. However, no differences were found between the mosquito communities of both zoos concerning their blood feeding behaviour, suggesting that the general behaviour of the insects is location-independent.
Several potential disease agents were found in the collected mosquitoes, although not at high abundances. Whether these pathogens were found by chance in the two zoos or whether the particular zoo environment is a hot spot of arthropod-borne pathogens cannot be determined with the studies conducted. Nonetheless, it seems clear that zoological gardens are attractive to mosquito females not only in their search for breeding sites, but also when looking for blood hosts and places for mating or resting. These advantageous conditions also attract mosquito species that have their larval habitats outside the zoological gardens, which is why elimination of breeding sites on the zoo premises alone will not necessarily keep away all mosquitoes.
A closer collaboration between zoological gardens and entomologists could be beneficial for both. Zoo officials could benefit from being able to identify potential arthropod vectors on the zoo grounds and receiving information on circulating arthropod-borne disease agents, as well as on the animal species susceptible to those. For entomologists, zoological gardens are ideal research locations, as they provide an environment with a high diversity of habitats and potential blood hosts for haematophagous arthropods in a confined space.
Studying mosquito biology will become even more significant in the future, since in a world that is getting smaller, both potential vectors and pathogens are regularly introduced into areas where they did not occur before. Therefore, it would be desirable if more studies targeting ecological as well as infectiological aspects of vector species in zoological gardens in Germany were carried out.
In der Chirurgie droht ein Ärztemangel, weil in naher Zukunft viele Fachkräfte das
Rentenalter erreichen. Die Akquirierung von Nachwuchskräften gewinnt somit zunehmend
an Bedeutung. Gleichfalls nimmt mit zunehmendem Studienfortschritt das Interesse für
eine Weiterbildung in der Chirurgie ab. Somit rücken die praktischen Kontaktflächen
zwischen den Studierenden und dem Fachbereich Chirurgie in den Blickpunkt.
Insbesondere die Famulatur und das chirurgische Pflichttertial im Praktischen Jahr sind
hier von besonderem Interesse, weil sie den Studierenden erste Einblicke in die spätere
ärztliche Tätigkeit geben.
Gemeinsames Ziel der kumulativen Arbeiten war die Analyse von Angaben aus
studentischer Sicht über die chirurgische Famulatur sowie des Pflichttertials Chirurgie im
Praktischen Jahr (PJ) in Hinblick auf die Zufriedenheit sowie den daraus resultierenden
späteren Weiterbildungswunsch.
Es konnten signifikante statistische Zusammenhänge zwischen der Zufriedenheit mit der
abgeleisteten Famulatur oder des PJ-Tertials sowie der späteren Fachspezifizierung in der
Chirurgie aufgezeigt werden. Die Lehre, welche hauptsächlich von den Assistenzärzten
ausging, bot vor allem in der didaktischen Qualität noch Verbesserungspotential. Die
Verlagerung der Lehre an das Patientenbett und die damit verbundene Einbeziehung der
Studierenden in diagnostische und therapeutische Überlegungen zeigte sich nach unseren
Ergebnissen für die Zufriedenheit und dem Weiterbildungswunsch zum Chirurgen
essentiell.
Dieser Zusammenhang erscheint logisch, jedoch überrascht die Eindeutigkeit der
statistischen Auswertung. Der Bedeutung des Praktischen Jahres und der Famulatur wird
man sich jedoch mehr und mehr bewusst. Neben den allgemeinen Rahmenbedingungen
der studentischen Praktika sind die Lern- und Lehrbedingungen in vielen Bereichen noch
deutlich zu optimieren. Innovative Lehrkonzepte werden von den Studierenden gefordert
und werden in naher Zukunft auch erforderlich sein, wenn man den Nachwuchs für das
Fachgebiet Chirurgie begeistern möchte.
Die Schädelsonographie ist eine nicht-invasive, kosteneffektive und strahlenfreie Bildgebung zur Detektion zerebraler Pathologien des Neugeborenen. Im Rahmen der populationsbasierten Geburtenkohortenstudie „Survey of Neonates in Pomerania“ wurde die Schädelsonographie unabhängig von Empfehlungen der internationalen Literatur durchgeführt. Dadurch konnten Schweregrad, Outcome und Prävalenz der zerebralen Pathologien von asymptomatischen, reifen Neugeborenen in der angehängten Publikation von Weise et al. analysiert werden[2]. Für diese Gruppe ist keine Assoziation von
Auffälligkeiten in der Schädelsonographie mit neurologischen Entwicklungsstörungen zu finden. Daher wird keine Erweiterung der aktuellen Richtlinien oder die Einführung eines zerebralen Ultraschallscreenings für Neugeborenen nicht empfohlen. Die Schädelsonographie ist zur frühzeitigen Detektion von zerebralen Anomalien bei Neugeborenen nach der „American Institute of Ultrasound in Medicine (AIUM) Practice Guideline for the Performance of Neurosonography in Neonates and Infants 2014“, Leijser et al.,
Ment et al. und Ballardini et al. indiziert:
1. Eine Schädelsonographie ist bei Neugeborenen ≤34 SSW zu empfehlen und sollte bei <30 SSW durchgeführt werden.
2. Die Indikationsparameter der AIUM Practice Guideline sind sinnvoll und sollten in eine offizielle Leitlinie integriert werden (siehe Tabelle 2.1).
3. Aufgrund ähnlicher kumulativer Inzidenzen für Schädelsonographiebefunde bei Neugeborenen mit oder ohne Indikation aber stationärer Aufnahme ist die Untersuchung von Neugeborenen bei Aufnahme auf eine Neonatologie zu empfehlen.
4. Die Durchführung der Untersuchung sollte anhand der Richtlinien von Riccabona et al. erfolgen.
5. Dies schließt nicht die reguläre Teilnahme an den U-Untersuchungen aus, welche zur frühzeitigen Detektion neurologischer Entwicklungsstörungen beiträgt.
Evidence is limited regarding whether periodontal treatment improves hemoglobin A1c (HbA1c) among people with prediabetes and periodontal disease, and it is unknown whether improvement of metabolic status persists >3 mo. In an exploratory post hoc analysis of the multicenter randomized controlled trial “Antibiotika und Parodontitis” (Antibiotics and Periodontitis)—a prospective, stratified, double-blind study—we assessed whether nonsurgical periodontal treatment with or without an adjunctive systemic antibiotic treatment affects HbA1c and high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) levels among periodontitis patients with normal HbA1c (≤5.7%, n = 218), prediabetes (5.7% < HbA1c < 6.5%, n = 101), or unknown diabetes (HbA1c ≥ 6.5%, n = 8) over a period of 27.5 mo. Nonsurgical periodontal treatment reduced mean pocket probing depth by >1 mm in both groups. In the normal HbA1c group, HbA1c values remained unchanged at 5.0% (95% CI, 4.9% to 6.1%) during the observation period. Among periodontitis patients with prediabetes, HbA1c decreased from 5.9% (95% CI, 5.9% to 6.0%) to 5.4% (95% CI, 5.3% to 5.5%) at 15.5 mo and increased to 5.6% (95% CI, 5.4% to 5.7%) after 27.5 mo. At 27.5 mo, 46% of periodontitis patients with prediabetes had normal HbA1c levels, whereas 47.9% remained unchanged and 6.3% progressed to diabetes. Median hsCRP values were reduced in the normal HbA1c and prediabetes groups from 1.2 and 1.4 mg/L to 0.7 and 0.7 mg/L, respectively. Nonsurgical periodontal treatment may improve blood glucose values among periodontitis patients with prediabetes (ClinicalTrials.gov NCT00707369).
Hintergrund
Die chronisch venöse Insuffizienz (CVI) ist eines der häufigsten Krankheitsbilder weltweit.
Die Prävalenz der CVI steigt mit zunehmendem Alter und ist aufgrund von Schmerzen,
reduzierter körperlicher Funktion und Mobilität mit einer reduzierten Lebensqualität
verbunden. Symptomatische CVI mit Ulcus cruris venosum als Endstadium indiziert einen
phlebochirurgischen Eingriff um den venösen Reflux auszuschalten und somit eine
Ulcusabheilung zu fördern sowie ein Ulcusrezidiv zu vermeiden. Nach unserem
Kenntnisstand gibt es bisher keine Studie, die in einer Patientenkohorte offen-chirurgische
Eingriffe in Bezug auf die Komplikationsentwicklung, venöse Hämodynamik und
perioperative Beschwerdeentwicklung untersucht. Dies erfolgte in einem retrospektivem,
monozentrischem Studiendesign, an unserer Universitätsklinik in Greifswald.
Methode
Daten von n= 429 Patienten (467 Extremitäten), die einen operativen Eingriff am
Venensystem erhielten, wurden von 2009-2013 eingeschlossen. Art und Anzahl an
Komplikationen wurden auf einen möglichen Einfluss von demographischen Parametern, Co-
Morbiditäten und Medikation und therapieabhängigen Faktoren untersucht. Komplikationen
wurden in die Gruppen: no events (NE) = keine Komplikationen; neglectable adverse events
(NAE) = leichte Komplikationen; non-neglectable adverse events (NNAE) = mittelschwere
Komplikationen und serious adverse events (SAE) = schwere/ lebensbedrohliche
Komplikationen unterteilt.
CVI-bedingte Beschwerden wurden mit Hilfe eines Fragebogens sowie der Dokumentation
zu den Verlaufskontrollen analysiert.
Bei allen Patienten wurden die prä- sowie postoperative Venenfunktion evaluiert, hierbei
wurde zusätzlich eine Subgruppenanalyse hinsichtlich der Komplikationen durchgeführt.
Ergebnisse
In 130 (27,84%) Extremitäten von 467 (von 429 Patienten) wurden postoperative
Komplikationen observiert, hierunter 64 (13,7%) NAE, 66 (14,14%) NNAE and 0 SAE. 29
(6,76%) Patienten entwickelten eine postoperative Wundinfektion (SSI), wobei 4 dieser Patienten (0,9%) eine Sepsis erlitten. Abgesehen von einem Fall mit intraoperativer
Nervenschädigung, die über den Beobachtungszeitraum hinaus bestehen blieb, waren alle
Komplikationen innerhalb von 12 Monaten regredient. Patienten mit mittelschweren
Komplikationen (NAE) hatten einen höheren BMI (p = 0.003), eine höhere
Wahrscheinlichkeit an einem Diabetes mellitus Typ II zu leiden (p <0.001) und häufiger Co-
Morbiditäten, die zur Einnahme von thrombozytenhemmender oder gerinnungshemmender
Medikation führen (p < 0.001). Das metabolische Syndrom als auch die Einnahme von
thrombozytenhemmender oder gerinnungshemmender Medikation konnte als unabhängiger
Risikofaktor für die Komplikationsentwicklung analysiert werden. Patienten, die eine
Stripping-Operation der Vena saphena magna erhielten, hatten ein 8-fach höheres Risiko eine
Muskelvenenthrombose zu entwickeln. Eine Stripping-Operation bis zum distalen
Insuffizenzpunkt war mit einem erhöhten Risiko für postoperative Sensibilitätsstörungen
verbunden. Postoperativ zeigten sich Beschwerden wie Schmerzen (p < 0.001), Schwellung (p
< 0.001) und Juckreiz (p = 0.003) signifikant gebessert. Ungeachtet der
Komplikationsentwicklung zeigte sich eine signifikante Besserung der Venenfunktion nach 6-
Wochen und einem Jahr postoperativ (p < 0.05). Eine Besserung der Venenfunktion ging
einher mit einem Beschwerderückgang.
Schlussfolgerung
Patienten mit metabolischem Syndrom oder einer thrombozytenehmmenden bzw.
gerinnungshemmenden Therapie sollten einen operativen Eingriff unter stationären
Bedingungen erhalten und regelmäßig verlaufskontrolliert werden. Insbesondere Patienten mit
Stripping-Operation der Vena saphena parva sollten eine postoperative Heparinprophylaxe
erhalten. Eine Stripping-Operation bis zum distalen Insuffizienzpunkt war mit einer höheren
Rate an postoperativen Sensibilitätsstörungen verbunden, diese zeigte sich in unseren
Patienten in fast allen Fällen innerhalb von 12 Monaten rückläufig. Ungeachtet der
Komplikationsentwicklung profitierten die Patienten von einem Eingriff da sich sowohl die
Venenfunktion als auch Beschwerden besserten.
In times of recent climate change, mechanisms to deal with different environments (e.g. via dispersal to other habitats, or via in-situ responses such as genetic adaptation or phenotypic plasticity) are essential. In regions showing seasonality, organisms are already adapted to regular and, thus, often predictable environmental changes. One well-known strategy to survive periods of food shortage, especially during the winter, is hibernation. Although hibernation is already an adaptation to overcome unfavourable conditions, the optimal timing of hibernation to match for example food abundance peaks is likely to be influenced by changing climatic conditions, as expected during human-induced global change. Thus, the ability to respond to changes in optimal timing of hibernation can be crucial for organisms. All hibernators are positioned at the slow end of the slow-fast life history continuum. Longevity combined with a low annual reproductive output can result in slow recovery from population crashes and is expected to be associated with slow genetic adaptation. Therefore, it is assumed that phenotypic plasticity, a rather rapid and sometimes reversible process, is a crucial mechanism in long-lived organisms to adapt to changing environments. However, how differences in individual hibernation behaviour influence mortality and whether individuals are plastic with respect to their hibernation behaviour are largely unknown.
Recent studies suggest that climatic change can influence hibernation behaviour in various species differently, in a positive or negative way. Female Columbian ground squirrels (Urocitellus columbianus) delayed their emergence from hibernation with later snow melt and lower spring temperatures. Next to the environmental impact, emergence date showed a moderate heritability in female Columbian ground squirrels. Yellow-bellied marmots (Marmota flaviventris) emerged earlier from hibernation with warmer spring temperatures which resulted in a longer growing period for their offspring and, therefore, higher survival rates. In contrast, in alpine marmots (Marmota marmota) lower snow cover due to higher temperatures and, thus, less isolation led to lower juvenile survival. Negative effects, such as reduced juvenile survival, would be of high concern, especially for long-lived species with a low reproductive output.
Bats are exceptionally long-lived compared to other mammals of the same size and often show a low reproductive output with one offspring per year. This is especially true in the temperate zone where bats, furthermore, are characterized by seasonality and depend on hibernation during winter period to survive food and water shortage. Because bats are of high conservation concern it is of prime importance to understand their ability to respond to different climatic conditions and associated mortality costs.
The basis of this study was a five-year data set of 1047 RFID-tagged individuals from two bat species, Natterer’s bats (Myotis nattereri) and Daubenton’s bats (Myotis daubentonii), that were automatically tracked when entering or leaving the joint hibernaculum, “Brunnen Meyer”, located in north-western Germany. The two species are similar sized, share demographical traits and often occupy the same areas. Nevertheless, they differ in their foraging strategy and activity pattern during hibernation period. Natterer’s bats are able to glean insects from surfaces, even at low temperatures. Daubenton’s bats depend on flying arthropods and, thus, warmer temperatures. And indeed there is evidence that Natterer’s bats are able to hunt during hibernation period, while in Daubenton’s bats a lack of feeding during the hibernation period is suggested. Furthermore, Natterer’s bats are characterized by a higher activity at the hibernaculum throughout the hibernation period, while Daubenton’s bats on average arrive earlier, stay inactive through the winter and leave later in spring.
In both species, the aim was to investigate the impact of their individual hibernation behaviour, precisely the timing of departure in late winter and early spring, on mortality, their adjustment of departure timing to the North Atlantic Oscillation Index (NAO), as well as differences within and between the two species from 2011 until 2015.
To later on estimate the potential mortality costs of departure timing, gaining knowledge about the seasonal survival pattern (winter vs. summer) in the two species was a first necessity. In birds, particularly small species were described as winter-regulated populations with a higher mortality during winter. In contrast, in hibernating mammal species, such as bats, a relatively lower or similar winter survival compared to summer survival was shown. In this study, the analysed data demonstrated that the winter 2010/2011 was exceptionally catastrophic in Natterer’s bats and did not impact Daubenton’s bats. When excluding this catastrophic winter in Natterer’ bats, our results revealed a stable winter-summer-survival difference (higher winter and lower summer survival) in adult Natterer’s and Daubenton’s bats, with inter-annual variation in the level of survival which indicates a potential environmental impact on survival. This winter-summer survival pattern is in line with the survival pattern shown for other hibernators. Juveniles always had a lower survival rate than adult bats in both species. Nevertheless, the extent to which the species differ between seasons and age classes was stronger in Daubenton’s bats. They always showed a slightly higher winter survival and a lower summer survival than Natterer’s bats. Together with the catastrophic winter 2010/2011 in Natterer’s bats, this indicates a species-specific sensitivity to the timing of specific weather events which is in line with their foraging strategies and activity pattern during hibernation period.
With respect to emergence behaviour from the hibernaculum, the results of this study suggest considerable differences among individuals within as well as between bat species. In comparison to Daubenton’s bats, Natterer’s bats tuned their emergence more closely to weather conditions, specifically the NAO, a large scale weather index related to winter severity, and showed individual variation in behavioural plasticity. In Daubenton’s bats only the females responded to changing conditions and left earlier in individually-experienced warmer and milder winters, comparable to Natterer’s bats females. A potential reason might be reproductive advantages for the females resulting in a longer growing period for their offspring. The shown higher winter survival in adult bats of both species indicated already higher energy expenditure outside the hibernaculum. Thus, leaving early, being active and staying outside longer by itself bore a risk (exposure risk effect). Under consideration of longer exposure times, early departing individuals had on top of that an increased risk to die. This was not given in each year, but a species- and year-specific pattern was revealed. Natterer’s bats were only significantly affected by early departure in 2011, while the remaining years show no significant additional risk of leaving early. In Daubenton’s bats, the years 2014 and 2015 were associated with a significantly higher mortality of leaving early. This is in line with the hypothesis that Daubenton’s bats might not be able to hunt for insects leaving too early and do so as a best out of a bad job. Nevertheless, the year-specific pattern suggests that early bats might profit from advantageous weather conditions during early spring.
An additional hint for an environmental impact on early bat survival in at least Daubenton’s bats is that the median proportion of night hours above 3 °C within five days after departure was included in the model with the lowest AIC. However, the effect was not strong enough to be selected as the best model and, therefore, further analyses are needed to investigate this first hint.
In conclusion, the reduced winter survival of juveniles compared to adults highlights the importance of considering age class effects in studies that investigate seasonal survival patterns. The stable species-specific winter-summer-survival difference with a higher winter survival compared to summer survival, as well as the one catastrophic winter in Natterer’s bats underline the importance of including seasonal survival patterns in assessing potential fitness costs of changed behaviour. Furthermore, our results suggest that long-lived hibernating bat species have the potential to plastically adjust to changing climatic conditions, but this potential differs between species. Among-individual differences in emergence together with species-specific mortality costs of early emergence suggest the potential for natural selection to shape hibernation phenology. In summary, our findings suggest species-, population- and group-specific differences in the ability to respond to changing environments and, therefore, underline the necessity to further investigate local responses in various organisms to estimate consequences of recent climate change on a wider range.
Heutige Vertreter der Insekten haben vielfältige Lebensweisen und Verhaltensstrategien entwickelt, wie beispielsweise zur Ernährung, zum Schutz gegen Fressfeinde, zu Reproduktionsstrategien und die Investition in Nachkommen. Um die Evolution dieser Strategien besser zu verstehen, kann die Einbeziehung von Fossilien wertvolle Hinweise liefern. So können fossile Überreste von Organismen oder Strukturen, welche von ihnen zu Lebzeiten verursacht wurden, für eine Rekonstruktion über das erstmalig zeitgeschichtliche Auftreten und der Entwicklung einer Strategie genutzt werden. Da jedoch die Untersuchung des Verhaltens von heute nicht mehr lebenden Organismen nicht möglich ist, können Hinweise dazu nur indirekt geschlussfolgert werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden daher folgende Aspekte näher beleuchtet und für Rekonstruktionen genutzt: (1) Die phylogenetische Position von fossilen Vertreten, (2) Spurenfossilien, (3) Gemeinsame Fossilisation mehrerer Individuen, (4) “Frozen Behaviour“, (5) Fossilisierte Eier und Ei-assoziierte Strukturen, sowie (6) Morphologische Anpassungen als Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit. Die Anwendbarkeit und Limitationen der jeweiligen Ansätze wurden im Rahmen von Rekonstruktionen zu Aspekten von Raubverhalten und Reproduktionsstrategien (im Zusammenhang mit der Investition in die Nachkommen) von verschiedenen Vertretern der Arthropoden diskutiert.
Die Insektengruppe Dictyoptera, welche die Gruppen Mantodea und Blattodea umfasst, hat sich als besonders geeignet für die Rekonstruktion von Verhaltensaspekten unter den genannten Aspekten und Ansätzen gezeigt. Heutige Dictyopteren zeigen eine enorme Spannbreite von verschiedenen Lebensweisen, von räuberisch und solitär lebend bei Mantiden, über verschiedene Abstufungen von Sozialverhalten bei Schaben, bis hin zur Eusozialität der Termiten (als Innengruppe der Blattodea). Des Weiteren ist diese Gruppe durch eine bemerkenswerte Autapomorphie gekennzeichnet, die Ablage von Eiern in einer Art kompakten Paket (Oothek). Die Ootheken von Dictyopteren sind sehr robust und wurden, wenn auch selten, fossil gefunden. Die Rekonstruktion des Ursprungs der Fähigkeit,
Ootheken zu bilden, stellt ein Schlüsselmerkmal in der Rekonstruktion der evolutionären Entwicklung der gesamten Gruppe dar. Weitere Betrachtungen im Rahmen dieser Arbeit beleuchten die Entwicklung der Gruppe der Mantiden und deren Spezialisierung auf eine räuberische Lebensweise, wie sie bei heutigen Vertretern zu beobachten ist.
Climate change threatens marine ecosystems by simultaneous alterations and fluctuations in several abiotic factors like temperature, salinity and pH. Therefore, a strong ability to cope with varying environmental factors is indispensable for marine organisms. Especially, larvae of meroplanktonic species will be affected by predicted alterations in environmental conditions as planktonic larval stages are considered the most sensitive stages during life history (Anger 2001).
The European shore crab Carcinus maenas, as an ecological key species, was chosen as a model species to investigate multiple stressor effects on early life history stages of marine meroplanktonic invertebrates. The life cycle of C. maenas is biphasic consisting of five pelagic larval stages (four zoeal and one megalopal stage), followed by benthic juvenile and adult phases. The metamorphic molt from the last zoeal stage to the semi-benthic Megalopa includes dramatic changes in ecology, habitat, behavior, feeding, morphology, and physiology. During life history, zoeal stages of C. maenas are of particular interest in the course of climate change as these stages are more vulnerable than the following developmental stages to alterations in abiotic factors.
The aim of the present thesis was to develop an integrative view on effects of long-term exposure, from hatching to metamorphosis, to increased temperature and hypo-osmotic conditions on early life history stages of C. maenas. We wanted to gain insights into larval responses to climate driven environmental variables, more specifically, on how tolerance to low salinity is affected by increased temperatures.
Consequently, the present study investigated the effect of long-term exposure to twelve different sub-lethal temperature and salinity combinations in an ecological relevant range on larval development of C. maenas. In a multidisciplinary approach, larval responses in performance (survival and developmental duration) and morphology were measured. Furthermore, analysis on larval ontogeny and organogenesis created the foundation for analysis of larval response to multiple stressors in anatomy.
Results of the present thesis demonstrated that despite their different life-styles and external morphology, brachyuran larvae are smaller versions of their adults when regarding their inner organization: the adult bauplan unfolds from organ anlagen compressed into miniature organisms. In addition, they provide an overall picture of seemingly gradual organogenesis across larval development and the metamorphic molt, an insight that contrasts with the abrupt external morphological changes during metamorphosis. Gradual anatomical changes in e.g. osmoregulatory structures like gills and antennal glands allowed for ontogenetic shifts of tolerance to temperature and salinity during zoeal development and successive increase in osmo- and thermoregulatory capability. On the other hand, osmoregulatory structures as seen for adults were underdeveloped during zoeal development and therefore do not qualify for osmoregulatory function for these stages. This potentially explains the higher sensitivity of zoeae to hypo-osmotic conditions.
Early life history stages of C. maenas were affected on all response levels by the tested multiple stressors. The interaction of temperature and salinity was of antagonistic type, resulting in general reduced stress for larval stages. Nevertheless, low salinity had a strong negative impact on survival, while increased temperature caused ann acceleration of development. Furthermore, the size of zoeae of C. maenas was driven by the interaction of temperature and salinity, with extreme conditions, causing diminished growth, thus resulting in smaller larval size. On the other hand, larval shape was only slightly affected by changes of abiotic factors. Volume of the digestive gland and the heart of larvae from long-term exposure to sub-lethal temperatures and salinities showed high variability.
Larval responses were affected by the stressors intensities: moderately high temperatures lessened the negative effects of low salinities, while extreme high temperatures exceeded the ameliorating effect of temperature on stressful salinity conditions. On the other hand, the tolerance to temperature and salinity increased during larval development indicating an ontogenetic shift in response to multiple stressors with development. In addition, performance, morphology, and multiple stressor interaction showed intrapopulation variability among larvae hatched from different females, and between experimental periods.
In conclusion, this study highlighted direct effects of abiotic factors on all investigated response levels in early life history stages of the meroplanktonic larvae of the invertebrate C. maenas. High mortality rates combined with higher sensitivity confirm that planktonic early life history stages are the bottleneck during life history of this species. Nevertheless, early life history stages of C. maenas had the ability to cope with wide ranges of changing environmental factors. The antagonism between temperature and salinity on larval development offers potential for early life history stages to persist in a changing world. Furthermore, anatomical structures allow for slight eurytolerance and potentially for compensation of abiotic stress. Overall, slight increases in temperature, driven by climate change may enable larvae of C. maenas to tolerate exposure to moderately low salinities and, combinedwith intrapopulation variability, potentially allows for population persistence. Summarized, this study emphasizes the importance of testing a wide range of ecologically relevant traits in developing pelagic larvae in order to properly characterize their response to environmental change.
Changes in abundance and phenology of planktonic larvae like the zoeae of C. maenas have major potential to change a species‘ population structure significantly, and furthermore indirectly affect whole community and ecosystem structures. Therefore, this thesis may serve as a bridge to future studies in evolutionary and ecological developmental biology.
Species persistence in the face of rapidly progressing environmental change requires adaptive responses that allow organisms to either cope with the novel conditions in their habitat or to follow their environmental niche in space. A poleward range shift due to global warming induced habitat loss in the south has been predicted for the lesser horseshoe bat, Rhinolophus hipposideros. Theoretical as well as numerous empirical studies link range expansion success to increased dispersal and reproduction rates due to spatial sorting and r-selection resulting from low population densities at the expansion front. R. hipposideros females however are highly philopatric and the species’ life history reflects a K- rather than an r-strategy, encompassing a long life span and limited individual annual reproductive output. I therefore investigated if adaptations in these traits determining range expansion success (dispersal and reproduction) can be observed in this bat species of high conservation concern. Genetic diversity presents a critical factor for adaptive responses to global change, both for range expansion and for coping with novel environmental conditions. I hence explored the genetic diversity levels of European R. hipposideros leading edge populations and their drivers for an assessment of these populations’ evolutionary potential and the development of conservation recommendations.
Comparing range expansion traits between an expanding R. hipposideros metapopulation in Germany and a non-expanding one in France revealed that range expansion was associated with an increase in juvenile survival and fecundity, and no decrease in adult survival. These results demonstrate than an increase in reproduction and growth rates is generally possible in R. hipposideros, indicating a potential adaptation (sensu lato) to range expansion. A positive correlation between adult and juvenile survival in the expanding metapopulation suggests higher resource acquisition in the expanding metapopulation, giving rise to the question if the observed demographic changes have a genetic basis or if they are rather induced by differences in environmental conditions between the two metapopulations. Long-term range expansion success requires adaptive evolutionary changes. The relative contribution of the former and that of undirected changes resulting e.g. from differences in resource availability therefore will have to be investigated in more detail in the future to allow predictions about range expansion dynamics in R. hipposideros.
The number of individuals within a radius of approximately 60 to 90 km around a population (as a measure of connectivity) was identified as the main positive driver of the studied populations’ genetic diversity. Overall genetic diversity levels in German R. hipposideros populations were found to be reduced compared to populations in France as a legacy of demographic bottlenecks resulting from severe population declines in the mid-20th century. This finding is alarming as future range expansion can be expected to entail a further decrease in genetic diversity. The resulting loss of genetic diversity can be expected to be particularly strong in R. hipposideros due to the detected dependence of genetic diversity on connectivity, because range expansion often results in small and patchy populations.
Protecting and ideally re-installing genetic diversity in R. hipposideros leading edge populations therefore presents a conservation goal of utmost importance. To achieve this endeavour, conservation efforts should target the protection of extensive networks of well-connected populations. Geographical concentration of individuals should be avoided and populations in key locations that connect clusters must be protected particularly well to prevent populations from becoming isolated. Continuous, regular monitoring of population trends is also important for a quick registration of disturbances or threats, and the subsequent rapid development of countermeasures to preclude further demographic declines.
The reduced levels of genetic diversity in the German metapopulation precluded a reliable quantification of dispersal rates due to the reduced power of discrimination between individuals. While ongoing re-colonization and the establishment of new maternity colonies provide evidence for increased dispersal in the expanding metapopulation, evaluating the expected range expansion velocity of R. hipposideros in relation to the estimated velocity of global warming induced habitat loss will require the confirmation of the existing preliminary dispersal data by employing more genetic markers.
Trotz stetiger Weiterentwicklung und Anpassung der Fallgruppen durch das Institut für das Entgeltsystem im Krankenhaus (InEK) ist eine kostendeckende Abbildung einiger Krankenhausleistungen im bestehenden DRG-System noch nicht realisiert. In diesem Zusammenhang legt die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen e.V. (DGVS) in den letzten Jahren den Fokus verstärkt auf die sachgerechte Abbildung endoskopischer Leistungen.
Die vorliegende Arbeit untersucht in einem dafür zur Verfügung gestellten Datensatz nach §21 des KHEntgG mit insgesamt jeweils rund einer Million übermittelten Behandlungsfällen für die Abrechnungsjahre 2013 und 2014 u.a. diesen Sachverhalt anhand des Krankheitsbildes „akute Pankreatitis“. Zudem wird das Systemjahr 2016 mit der Datengrundlage des Jahres 2014 unter Anwendung des Fallpauschalenkatalogs des Jahres 2016 simuliert.
Die Betrachtung der Erlös-Kosten-Situation des Krankheitsbildes K85 über alle analysierten DRGs zeigt insgesamt ein Defizit (2013: 917 Tsd. Euro, 2014: 1.175 Tsd. Euro, 2016: 716 Tsd. Euro). Ein Hauptteil dieser Behandlungsfälle wird in der DRG H62B abgebildet (2013: 74 %; 2014: 78 %). Diese DRG weist über alle behandelten Diagnosegruppen im Jahr 2013 insgesamt ein positives Gesamtergebnis auf (110 Tsd. Euro). Dagegen weist sie ein Defizit in den Jahren 2014 (77 Tsd. Euro) und 2016 (175 Tsd. Euro) auf.
Dabei können neben der Liegedauer der Patienten die Kurz-Intensivaufenthalte als Problemfelder ermittelt werden. Zudem konnte eine Fehlabbildung insbesondere von zeit- und personalintensiven endoskopischen Leistungen in den Jahren 2013 und 2014 aufgezeigt werden.
Die durch das InEK erfolgte Veränderung vom Systemjahr 2014 zu 2016 hatte großen Einfluss auf unterschiedliche Bereiche innerhalb der Abbildung der K85 sowie der endoskopischen Leistungen. Im Zuge dieser Veränderungen kam es zu einem Umbau der DRG H41 (2014: H41A-C, 2016: H41A-D). Dabei nimmt die DRG H41D eine bedeutende Rolle innerhalb der sachgerechteren Abbildung der endoskopischen Leistungen ein.
Die Umgestaltung führt zu einer Veränderung in der Verteilung der Behandlungsfälle mit K85 auf die DRGs (DRG H62B: 2014: 78%, 2016: 40%; DRG H41D: 2016: 40%). In der ökonomischen Analyse zeigt sich hier eine Reduktion des Defizits. Zudem sind die endoskopischen Leistungen nun einheitlicher abgebildet.
Insgesamt führte die Weiterentwicklung des DRG-Systems zu einer Verbesserung der Abbildung der endoskopischen Leistungen. Gleichzeitig ergeben sich durch die Neuzuordnung von Behandlungsfällen insbesondere in die entstandene DRG H41D neue Herausforderungen für das Krankheitsbild K85 in unterschiedlichen Bereichen. Daraus resultiert das Erfordernis einer kontinuierlichen Analyse von Problemfeldern, um im Prozess der Weiterentwicklung des DRG-Systems durch das InEK den notwendigen Beitrag zur sachgerechten Abbildung leisten zu können.
Chronische Nierenerkrankungen betreffen in Deutschland ca. 10 Millionen Menschen. Ihr Auftreten ist mit einem Anstieg der kardiovaskulären Mortalität und Letalität assoziiert. Das Vorliegen einer erhöhten Serumharnsäure wurde lange als Folge und nicht als möglicher Risikofaktor für die Entstehung einer chronischen Nierenerkrankung verstanden. Ziel der vorgelegten Arbeit war es, die Assoziation einer erhöhten Serumharnsäure (als kontinuierliche Variable) und Verschlechterung der Nierenfunktion (eGFR, ACR) in einer nierengesunden Population zu untersuchen. Grundlage für die Analyse waren Daten von 4042 nierengesunden Probandinnen und Probanden der „Study of Health in Pomerania“ (SHIP), einer populationsbasierten longitudinalen Beobachtungsstudie in der Allgemeinbevölkerung in Mecklenburg-Vorpommern, die seit 1996 durchgeführt wird. Zur Klärung einer Assoziation wurden multivariate Regressionsmodelle entwickelt und die Abnahme der eGFR und der Anstieg der ACR über eine Beobachtungsdauer von 15 Jahren (SHIP-0 bis SHIP-3) untersucht. Die Regressionsmodelle wurden an Nierengesunden, an Probanden mit unterschiedlich hoher Serumharnsäure und im Phänotyp Hyperurikämie für eGFR und ACR prädiziert. Der Phänotyp Hyperurikämie lag bei Angabe einer Gicht, einer erhöhten Serumharnsäure im Interview / im Studienlabor oder bei Einnahme gichtspezifischer Medikamente vor. Als erhöhte Serumharnsäure galten für Frauen Serumharnsäurewerte > 357 μmol/l und für Männer > 428 μmol/l. Die Ergebnisse im multivariablen Modell zeigten eine inverse Assoziation zwischen eGFR und Phänotyp Hyperurikämie sowie zwischen eGFR und Serumharnsäure als kontinuierlicher Variable. Im Modell Phänotyp Hyperurikämie fiel die eGFR pro Jahr um 1,4 ml/min, bei den Nichtvorliegen des Phänotyps nur um 1,07 ml/min und Jahr. Im Modell „Serumharnsäure als kontinuierliche Variable“ fiel die eGFR umso steiler ab, je höher die Serumharnsäure zum Zeitpunkt SHIP-0 war. Eine signifikante negative Assoziation konnte für das Modell ACR und Phänotyp Hyperurikämie, nicht aber für das Modell ACR und Serumharnsäure als kontinuierliche Variable prädiziert werden. Im Modell ACR und Phänotyp Hyperurikämie stieg die logarithmierte ACR jährlich um 0,030 mg/g Krea. Die klinische Relevanz dieses Anstiegs konnte durch unsere Untersuchung nicht abschließend geklärt werden. Diese Dissertation zeigt eine negative Assoziation von erhöhter Serumharnsäure und der Nierenfunktion bei Nierengesunden. Weitere Untersuchungen sind nötig, um den optimalen Zeitpunkt für einen Therapiebeginn bei erhöhter Serumharnsäure auch in asymptomatischen Individuen festzulegen.
Introduction: Senior urology physicians represent a heterogeneous group covering various clinical priorities and career objectives. No reliable data on gender-specific variations among senior urology physicians are available concerning professional and personal aspects. Methods: The objective of this study was to analyze professional perspectives, professional and personal settings, and individual career goals. A Web-based survey containing 55 items was designed which was available for senior physicians at German urologic centers between February and April 2019. Gender-specific differences were evaluated using bootstrap-adjusted multivariate logistic regression models. Results: One hundred and ninety-two surveys were evaluable including 29 female senior physicians (15.1%). Ninety-five percent would choose urology again as their field of specialization – with no significant gender-specific difference. 81.2% of participants rate the position of senior physician as a desirable career goal (comparing sexes: p = 0.220). Based on multivariate models, male participants self-assessed themselves significantly more frequently autonomously safe performing laparoscopic, open, and endourologic surgery. Male senior physicians declared 7 times more often to run for the position of head of department/full professor. Conclusion: This first study on professional and personal aspects among senior urology physicians demonstrates gender-specific variations concerning self-assessment of surgical expertise and future career goals. The creation of well-orchestrated human resources development strategies especially adapted to the needs of female urologists seems advisable.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den subjektiven Gesundheitszustand von Asylsuchenden in Vorpommern-Greifswald und Berlin sowie deren Inanspruchnahmeverhalten in Bezug auf medizinische Hilfe zu untersuchen. Für Mecklenburg-Vorpommern wurde dieses Thema bisher noch in keiner Arbeit aufgegriffen und an bundeslandübergreifenden Erhebungen fehlt es deutschlandweit. Die hier durchgeführte Befragung in sechs Gemeinschaftsunterkünften in Vorpommern-Greifswald und Berlin ermöglicht zudem einen Vergleich zwischen ländlichen und städtischen Strukturen. Um auch verschiedene Versorgungsvoraussetzungen in den Herkunftsländern aufzugreifen, wurden Farsi-sprechende, das heißt aus Afghanistan und Iran Geflüchtete befragt. Der verwendete Farsi-sprachige Fragebogen ist eigens für diese Arbeit entwickelt worden und beinhaltet unter anderem den Gießener Beschwerdebogen, Items des European Minimum Health-Moduls und des Deutschen Gesundheitssurveys. Die theoretischen Grundlagen zum Inanspruchnahmeverhalten beziehen sich maßgeblich auf Rosenstocks Health Belief-Modell. Damit ergeben sich Hinweise auf die kulturelle Übertragbarkeit dieses Modells auf den persischen Kulturkreis. Trotz hoch eingeschätzter Beeinträchtigung im Alltag durch den eigenen Gesundheitszustand, erfolgen nur durchschnittlich 4,3 Arztbesuche in 12 Monaten. Dabei unterscheiden sich die Verhältnisse bei Hausarztbesuchen von denen bei der Inanspruchnahme von Nothilfe, was die juristische Unterscheidung dieser beiden Bereiche im Asylbewerberleistungsgesetz widerspiegelt. Dieser juristische Rahmen wird als mitentscheidendes Hindernis bei der Inanspruchnahme von hausärztlicher Versorgung erlebt. Als größte Herausforderung ergab sich die kleine Stichprobe (N=66) sowie die kulturelle und sprachliche Differenz. Diese Limitationen sind jedoch vergleichbar mit anderen Arbeiten in diesem Themenfeld.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde bei 41 Patienten mit JME das EFHC1-Gen sequenziert und die identifizierten Varianten mit in mehreren vorherigen Studien beschriebenen Prädiktoren für das klinische Outcome korreliert. Insgesamt konnten drei Varianten - p.Phe229Leu, p.Arg182His und p.Arg294His - identifiziert werden.
Die Variante p.Phe229Leu, welche bei zwei Patienten auftrat, konnte mit einem milderen JME Subtyp assoziiert werden. Drei Patienten wiesen die Variante p.Arg182His auf und zeigten eine erhöhte Neigung zur Ausbildung einer photoparoxysmalen Reaktion. Eine Assoziation mit einem frühen Auftreten der Epilepsie (≤10. Lebensjahr) und einem Subtyp der JME, die sich aus einer kindlichen Absencenepilepsie entwickelt, konnte bei den zwei Patienten mit Variante p.Arg294His nachgewiesen werden, aufgrund der geringen Zahl an untersuchten Patienten jedoch ohne statistische Relevanz. In Zukunft könnte möglicherweise das Vorliegen einer dieser Varianten für klinische Fragestellungen hilfreich sein, um im Zusammenspiel mit klinischen Parametern eine Aussage über den Langzeitverlauf der JME und damit verbundene Therapieentscheidungen treffen zu können.
Nach aktuellen Bewertungen in der Human Gene Mutation Database sind p.Arg182His und p.Arg294His als benigne Varianten/Polymorphismen und die Variante p.Phe229Leu als wahrscheinlich pathogene Variante einzustufen. Somit muss eingeschätzt werden, dass die Varianten eher einen modifizierenden Einfluss auf den Krankheitsverlauf nehmen und nicht ursächlich für die JME sind.
Zusammenfassend sprechen die Ergebnisse dafür, dass es sich bei der JME um ein heterogenes Krankheitsbild handelt. Vorrangiges Ziel zukünftiger Studien sollte sein, weitere potenzielle Kandidatengene zu identifizieren und zu untersuchen.
Das Anliegen dieser Studie war es, die mögliche Interaktion zwischen Okulomotorik und orofacialem System zu untersuchen.Der Einfluss der dentalen Okklusion auf das muskuloskelettale System wurde durch viele Publikationen eingehend untersucht. Wir stellten uns die Frage nach Auswirkungen der Okklusion und Kaumuskelaktivität auf die äußeren Augenmuskeln.
Zunächst konnte durch die Literaturrecherche ein intensiver Austausch zwischen diesen funktionell und anatomisch eng verknüpften Kompartimenten dargestellt werden. Die durchgeführten optometrischen Tests zeigten signifikante Änderungen während der Messungen mit Bissmanipulation durch Zinnfolien im Vergleich zu denen ohne Intervention. Es wurde der Konvergenznahpunkt und die Fusionsbreite in der Horizontalen bei 100 Probanden bestimmt. Die Ergebnisse legen eine Wechselwirkung zwischen Augenbewegung und Kaumuskulatur nahe. Für weiterführende Studien wäre eine interdisziplinäre Zusammenarbeit mit Optometristen empfehlenswert.
Profiling the activity and hepatotoxicity of flupirtine through medicinal chemistry approaches
(2019)
Drug induced liver injury (DILI) and tissue discoloration led to the recent discontinuation of the therapeutic use of the closely related drugs flupirtine and retigabine, respectively. Experience gained with these drugs strongly suggests that heterodimer, voltage‐gated potassium channels 2 and 3 (KV2/3) are valid targets for effective treatment of pain and epilepsy. Because the adverse effects are not related to the mechanism of action, it appears promising to investigate chemical modifications of these clinically validated, drug‐like leads. In the present retro metabolic drug design study, a series of 44 compounds were
synthesized and characterized with regards to KV7.2/3 opening activity and efficacy. The most active compounds displays excellent potency (EC50 = 4 nM) and efficacy (154%) as an Kv7.2/3 opener. Limited aqeous solubility hampered toxicity testing at concentrations higher than 63 μM, but this concentration was nontoxic to two hepatocellular cell ilnes (HEP‐G2 and TAMH) in culture.
Die Afrikanische Schweinepest (ASP) ist eine Viruserkrankung, die Mitglieder der Suidae-Familie wie Buschschweine, Warzenschweine, Hausschweine und Wildschweine befällt. Das Virus wird durch direkten Kontakt zwischen infizierten und naiven Tieren, durch Zecken der Gattung Ornithodoros oder durch Kontakt mit kontaminiertem Material übertragen. Während die Krankheit bei Warzenschweinen und Buschschweinen im Allgemeinen asymptomatisch verläuft, verursacht die ASP eine hohe Mortalität bei Hausschweinen und Wildschweinen. Daher ist die jüngste Ausbreitung von ASP in Europa eine ernste Bedrohung für die Schweinehaltung in der EU. Bis heute ist keine wirksame Behandlung oder Impfung verfügbar. Und es liegen nur wenige Informationen über Virus-Wirt-Wechselwirkungen vor, die als Grundlage für die Etablierung antiviraler Strategien verwendet werden könnten.
Das Virus der afrikanischen Schweinepest (African swine fever virus, ASFV) ist der einzige bekannte Vertreter der Familie der Asfarviridae. Das DNA-Genom des ASFV kodiert für über 150 Gene. Über die Expressionsprodukte ist wenig bekannt, nur wenige virale Proteine sind bisher funktionell charakterisiert. Die Morphogenese von ASFV ist sehr komplex. So entstehen neben den zweifach umhüllten reifen extrazellulären Virionen auch einfach umhüllte intrazelluläre Partikel, die die die Präparation reiner extrazellulären Virionen erschweren.
In früheren in vitro Studien wurde die Zusammensetzung der extrazellulären Viruspartikel mittels 2D-Gelelektrophorese analysiert. Die Reinigung erfolgte über ein im Jahre 1985 veröffentlichtes Reinigungsprotokoll, welches auf einer Percolldichtegradientenzentrifugation und einer Gelchromatographie basierte. Das Protokoll wurde für die Reinigung des auf Vero-zellen adaptierten Virusstamm Ba-71V etabliert. In einer frühen MS Studie wurden 54 Proteine in ASFV Partikeln detektiert, 15 davon Wirtsproteine. Der Einbau von Aktin, α-Tubulin und β-Tubulin ins Virion konnte ebenfalls bestätigt werden. Systematische massenspektrometrische Untersuchungen zur Charakterisierung des Proteoms der ASF Virionen lagen zu Beginn der vorliegenden Dissertation nicht vor, erst während der Anfertigung des Manuskripts wurde eine solche Studie durch Alejo et al. veröffentlicht.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein auf einer Dichtegradientenzentrifugation ohne nachfolgende Gelchromatographie beruhendes Reinigungsprotokoll entwickelt und die Zusammensetzung reifer ASF Viruspartikel mittels MALDI-TOF/TOF Massenspektrometrie analysiert. Zur Anzucht einer GFP-positiven ASFV OUR T88/3 Mutante wurde die vom Wildschwein abstammende Zelllinie WSL-HP verwendet. Wesentliche Schritte der Reinigung waren eine niedertourige Zentrifugation zur Entfernung zellulärer Verunreinigungen, gefolgt von einer Sedimentation des Virus durch ein Saccharosekissen und einem Proteaseverdau. Final wurde die Präparation über einen selbstgenerierenden Optiprep™ Dichtegradienten gereinigt. Die Titerausbeute lag zwischen 30 und 70 %, die spezifische Infektiosität bei 2,4 x 109 TCID50/mg. Elektronenmikroskopische Untersuchungen zeigten, dass die Präparation zwar Virionen enthielt, aber auch, dass die Fixierung mit Glutaraldehyd die Stabilität der Virionen beeinträchtigt.
In der massenspektrometrischen Analyse wurden 29 der 33 bekannten ASFV Strukturproteine bestätigt. Von den neu identifizierten Strukturproteinen konnten vier (pK145R, pC129R, pE146L und pI73R) in allen drei Replikaten und sechs in zwei von drei Replikaten (p5, CP123L, CP312R, E184L, M1249L und M2248R) bestätigt werden. Ein weiteres bis dato nicht charakterisiertes Protein, p285L, konnte als mögliches neues Strukturprotein identifiziert werden. 152 Wirtsproteine wurden im Virion detektiert, darunter hauptsächlich Membranproteine oder Proteine des Zytoskeletts. Daneben wurde eine Reihe an phospholipidbindenden Proteine gefunden. Unter den identifizierten Proteinen waren fünf aus dem glatten ER und einige Vertreter der Hitzeschockproteine.
Im zweiten Teil dieser Arbeit sollte das intrazelluläre Proteom des ASFV identifiziert werden.
Für diese Untersuchungen wurden drei empfänglichen Zelllinien verwendet, die vom Wildschwein abstammenden Linie WSL-HP, Vero Zellen, die in der Vergangenheit für viele Studien herangezogen wurde und die menschliche Linie HEK-293, die aus einem weiteren nicht empfänglichen Wirt stammt.
Der in dieser Studie verwendete Virusstamm ASFV OUR T88/3 besitzt 157 ORFs. In früheren Studien konnte die Existenz eines Proteins für 44 ORFs bestätigt werden. Für weitere 69 ORFs wurden Transkripte, nicht aber die korrespondierenden Proteine, beschrieben, sodass für 44 ORFs kein Nachweis der Expression vorlag.
In der massenspektrometrischen Analyse wurden je Wirtszelle rund 1000 Proteine identifiziert. Insgesamt belief sich die Zahl der identifizierten ASFV Proteine auf 94, davon 88 in WSL-HP, 83 in Vero und 57 in HEK-293 Zellen. 54 ASFV Proteine wurden in allen drei Zelllinien detektiert. Für 34 der identifizierten ASFV Proteine war bisher nur die Existenz des Transkripts beschrieben, für 23 weitere weder die Existenz eines Proteins noch eines Transkripts. Für 44 der 94 identifizierten Proteine wurde das N-terminales Peptid detektiert. Bei fünf der MGF-110 Proteinen (1L, 2L, 4L, 5L und 14L) und den Proteinen pI329L und pCP123L wurde die Abspaltung der vorhergesagten Signalsequenz experimentell bestätigt.
Die MS Analysen wurden unter Verwendung des emPAI auch quantitativ ausgewertet.
Die geringe Zahl detektierter ASFV Proteine in HEK-293 Zellen korrelierte mit dem geringeren Anteil an ASFV Proteinen im Gesamtproteingehalt der Zelle (6,3 Mol%). Allerdings wurden einige Proteine in HEK-293 Zellen ähnlich stark oder sogar stärker exprimiert als in Vero bzw. WSL-HP Zellen. Die Abundanz einzelner ASFV Proteine variierte in den verschiedenen Zelllinien. Einige wurden jedoch durchgehend stark exprimiert wie z.B. das Strukturprotein p11.5. Einige bisher nicht charakterisierte Proteine, wie z.B. pK145R, pI73R und pC129R, wurden überraschenderweise ebenfalls in allen Zellen stark exprimiert und sind somit möglicherweise Träger wichtiger viraler Funktionen, die weiter untersucht werden sollten.
In dieser Arbeit wurde erstmalig das zuvor an Ratten etablierte insulin-vermittelte Hepatokarzinogenesemodel mit der intraportalen Pankreasinseltransplantation auf die Maus übertragen und sowohl an einem Wildtyp -als auch einem Carbohydrate responsive-element bindung protein (ChREBP)-knockout-Stamm durchgeführt. CHREBP ist ein wichtiger Transkriptionsfaktor des Glukose- und Lipidmetabolismus, welcher auch bei der Entstehung des Diabetes mellitus Typ 2 bzw. des metabolischen Syndroms involviert ist. Bei Streptozotozin-induzierter diabetischer Stoffwechsellage erfolgte nach 5 Tagen die intraportale Transplantation von 70, zuvor isolierten, isologen Pankreasinseln. Zur Darstellung der Hepatozytenproliferation erhielten die Tiere das Basenanalogon Bromodesoxyuridin (BrdU), welches zum Teil über eine subkutan- implantierte osmotische Minipumpe bzw. über dreimalige Injektionen appliziert wurde. Mit dem BrdU-Labeling-Index konnte die Proliferationsaktivität der im Abstromgebiet der Pankreasinseln entstandenen hepatozytären Wildtyp- und ChREBP-Knockout-Herde ermittelt und mit dem jeweiligen unveränderten Lebergewebe verglichen werden. Nach einer Versuchsdauer von 1 Woche bzw. 4 Wochen erfolgte die Tötung im Rahmen der retrograden Organperfusion und gleichzeitiger Organfixation in Narkose. In direkter Transplantatumgebung entstanden in beiden diabetischen Genotypen klarzellige Hepatozytenherde, welche sich jedoch in Morphologie, im Glykogen- und Lipidgehalt, in der Proliferationsaktivität und der Frequenz und der Verteilung im Leberparenchym unterscheiden. So entsprachen die klarzelligen Herde der diabetischen Wildtyp- Maus denen des Rattenmodels und den humanen Herden, welche durch einen gesteigerten Glykogen- und Lipidgehalt, vergrößerten Zellkernen sowie einer nach 4 Wochen vierfach gesteigerten Proliferationsaktivität (Herd vs. unverändertes Lebergewebe: 11,34 ± 2,24 MW ± S.E.M vs. 2,4 ± 0,71 MW ± S.E.M.; p = 0,006) charakterisiert sind und somit auch bei der Maus als präneoplastische Läsionen einzustufen sind. Die hier erstmals beschriebenen Herde der diabetischen ChREBP-KO-Maus zeichnen sich hingegen durch große, balloniert erscheinende Hepatozyten mit einem exzessiven Glykogen- und nur minimalen Lipidgehalt, einem kleineren Zellkern, einem konfluierenden Verteilungsmuster und einer geringeren Proliferationsaktivität (Herd vs. unverändertes Lebergewebe: 6,08 ± 0,7 MW ±S.E.M. vs. 1,91 ± 0,02 MW ± S.E.M.; p = 0,0002), als die der Wildtyp-Herde, aus. Diese Resultate unterstützen die Annahme, dass ChREBP einen wesentlichen Einfluss auf den hepatischen Glukose-und Lipidmetabolismus hat und weiterhin einen protoonkogenen Faktor in der insulin-vermittelten Hepatokarzinogenese darstellt.
The southern Baltic Sea embodies an incomparable geological archive of the tectonic evolution of the 450 Ma old Trans‐European Suture Zone (TESZ). This WNW to NW trending suture formed during the collision of Baltica and Avalonia and has accommodated the repeatedly changing stress regimes since then, as evidenced by numerous fault zones and systems. The German offshore part in the vicinity of Rügen Island is strongly block‐faulted, with each block showing a specific geological pattern, enabling the reconstruction of the structural evolution of the area.
The work of this thesis is part of the USO working group of the University of Greifswald and the Geological Survey of Mecklenburg‐Western Pomerania, which aims to build a unified three‐dimensional tectonic model of the southern Baltic Sea area. This thesis presents the results of new structural investigations of the Arkona, Wolin and Gryfice blocks north and east of Rügen. Especially, conflicting structural analyses in the previous work are united into a consistent model.
The integrated interpretation of 144 reprocessed seismic vintage lines (original Petrobaltic data) and 23 high resolution academic seismic sections (from the Universities of Hamburg and Bremen), with additional consideration of on‐ and offshore wells, revealed 19 seismostratigraphic horizons that subdivide the succession between the Proterozoic basement and the Upper Cretaceous. Up to 100 faults of superior fault zones and systems control the tectonic situation. Besides NW trending deep faults formed during the Palaeozoic, for instance the Wiek and Nord Jasmund faults, and NNW trending Mesozoic faults and flexures that belong to the Western Pomeranian Fault System, other major faults such as the Adler‐Kamień Fault Zone document the polyphase evolution of this area.
The restoration of selected seismic sections support the evaluation of separately generated faults and their reactivation, leading to a subdivision of the tectonic evolution of the area into six stages:
(1) The Caledonian Orogeny (Ordovician/Silurian) was accompanied by a NE‐SW compression, resulting in the formation of the TESZ and an accretionary wedge within the upper crust. (2) The following S to SW trending extension of the Variscan Foreland (Devonian/Carboniferous) triggered the
evolution of the Middle Devonian Old Red Rügen Basin south of the Wiek Fault. Further WNW to NW trending faults (e.g. Nord Jasmund Fault) subdivided the basin. (3) The advancing Variscan Orogeny (Late Carboniferous) caused an increasing NE‐SW orientated compression and subsequently reactivated faults and tilted blocks (e.g. Lohme Sub‐block). (4) The North German Basin and Mid Polish Trough formed by thermic subsidence in the S to SE of the research area during the Permo‐Carboniferous. Simultaneously, the evolution of the Gryfice Graben as part of the Teisseyre‐Tornquist Zone commenced. (5) Due to the Arctic‐North Atlantic Rifting an E‐W trending extension increased. Consequently, grabens such as the Gryfice Graben continued their subsidence. As the stress system rotated counter‐clockwise, the shear strength increased along the NE trending faults. The Western Pomeranian Fault System developed due to intense transtension during the Keuper and Jurassic, and is characterised by pull‐apart structures. (6) In the Upper Cretaceous, a NE‐SW compression, forced by the Africa‐Iberia‐Europe convergence, triggered the reactivation of faults and flexures as reverse ones, the inversion of grabens (e.g. Gryfice Graben), and the formation of anticlines, for instance at the Wolin Block.
This thesis combines the calculation of gridded time structure maps and a detailed fault pattern analysis, and represents the base for a velocity‐ and subsequently depth‐based 3D modelling.
Laminaschrauben stellen eine alternative Fixierungsmöglichkeit im Bereich der Brustwirbelsäule dar. Sie sind die einzige Fixierungsmöglichkeit, welche in der Literatur eine adäquate Stabilität wie die Pedikelschrauben aufweist und damit für eine suffiziente Stabilisierung infrage kommt.
Es konnten Laminaschrauben mit einem Durchmesser von 0,4cm bei mehr als 90% der untersuchten Wirbelkörper verwendet werden. Bei den Pedikelschrauben waren jedoch nur 80% der Wirbelkörper für den o.g. Durchmesser zugänglich. Insbesondere die Pedikel der weiblichen Probanden zeigten in 27% der Fälle eine Hypoplasie von unter 0,4cm.
Da die Laminabreite ihr Minimum in der unteren Brustwirbelsäule und die Pedikelbreite ihr Minimum im Bereich der mittleren Brustwirbelsäule hat, können durch die Kombination beider Verfahren weniger als 3% der untersuchten Wirbel nicht instrumentiert werden.
Es konnte zudem gezeigt werden, dass in den dreidimensional rekonstruierten CT-Bildern eine ausreichende Messgenauigkeit vorliegt, um anhand dieser eine Entscheidung bezüglich der Verwendung der einen oder der anderen Stabilisierungstechnik zu treffen.
Laminaschrauben können jedoch nicht in allen Fällen verwendet werden, daher sollte vor der Verwendung dieser in jedem Fall eine CT-Bilddiagnostik durchgeführt werden. Aufgrund fehlender Langzeitergebnisse sollte vor dem Einsatz von Laminaschrauben die Anwendbarkeit der etablierten Methoden der Instrumentierung kritisch geprüft werden.
Hepeviruses are small viruses with a RNA-genome of positive polarity that form the family Hepeviridae. The family includes two genera: members of the genus Piscihepevirus were detected in fish species and members of the genus Orthohepevirus were found in different mammal and bird species. The genus Orthohepevirus contains four different species, namely Orthohepevirus A, B, C and D. The species Orthohepevirus A contains five human pathogenic genotypes, with three of them being zoonotic. The species Orthohepevirus C contains mammal-associated pathogens, which were identified in rats and carnivores. The human pathogenic genotypes are responsible for a self-limiting acute hepatitis in humans, which could become chronically in immunocompromised individuals. The main route of transmission is the consumption of undercooked meat and direct contact with HEV-positive excreta or blood. In Germany, hepatitis E is a notifiable disease since 2001 with an increased number of cases per year. Rats are the reservoir of rat-associated HEV (ratHEV), but also the zoonotic HEV-3 genotype was detected in rats. The European rabbit (Oryctolagus cuniculus) was identified as a reservoir host of a subgenotype of human pathogenic HEV-3 (HEV-3ra).
For the development of small mammal animal models, the objective of this study was to evaluate different small mammal populations for novel hepeviruses and to study the presence of HEV and sequence divergence of ratHEV and rabbitHEV in rat and rabbit populations from Europe.
Approximately 3000 rodents from Germany and the Czech Republic were screened by broad spectrum HEV-RT-PCR. As a result, 13 common voles (Microtus arvalis) and one bank vole (Myodes glareolus) were detected to be HEV-RNA positive. Comparison of the obtained sequences, complete genome determination and phylogenetic analysis indicated the finding of a novel common vole-associated HEV (cvHEV), which shows a high sequence divergence towards other members of the species Orthohepevirus C, but shares a high sequence similarity to a HEV-genome derived from a kestrel (Falco tinnunculus). The finding of cvHEV-RNA in a bank vole might be caused by a spillover infection. The cvHEV genome shares the hepevirus-typical open reading frames, but also has unique cvHEV-specific attributes in its genome.
The investigation of 420 Norway rats (Rattus norvegicus) and 88 Black rats (Rattus rattus) identified HEV-RNA in Norway rats from eight of nine and Black rats from two of four European countries. In a single Norway rat from Belgium, a HEV-3-strain with high sequence similarities to rabbitHEV (HEV-3ra), was detected. The investigation of zoo animals revealed a ratHEV spillover infection in a Syrian brown bear (Ursus arctos syriacus). This infection was most likely caused by ratHEV-infected free-living, wild rats from the same zoo.
Investigation of wild rabbit populations trapped in and around Frankfurt am Main, Germany, showed anti-HEV antibodies (34.7%) and rabbitHEV-RNA (25%). A high sequence similarity of rabbitHEV in the animals trapped at the urban site was observed, whereas a high sequence divergence was seen for the animals trapped at the rural trapping sites.
In conclusion, hepeviruses are widespread among different small mammal populations in Europe. The broad geographical distribution of these hepeviruses should be taken into account in further public health risk assessments. Further investigations are needed to characterize the presence of cvHEV in more detail, especially by taking the population dynamics of common voles into account. The detected HEV-strains could be taken as basis for the establishment of novel HEV-animal models, which might replace the so far used swine and non-human primate models.
Brain aging even in healthy older adults is characterized by a decline in cognitive functions including memory, learning and attention. Among others, memory is one of the major cognitive functions affected by aging. Understanding the mechanisms underlying age-related memory decline may help pave the road for novel treatment strategies. Here, we tried to elucidate the neural correlates associated with memory decline using structural and functional neuroimaging and neuromodulation with transcranial direct current stimulation (tDCS).
Over the course of three studies, we investigated 1) the influence of white matter integrity and grey matter volume on memory performance in healthy older adults, 2) the role of functional coupling within the memory network in predicting memory performance and the impact of tDCS in modulating retrieval performance in healthy older adults, 3) the effect of tDCS over the sensorimotor cortex on cognitive performance in young adults.
MRI was used to study associations of cognitive performance with white matter integrity and grey matter volume, and examine their causal relationship in the course of aging. White matter integrity was assessed by acquiring diffusion tensor imaging (DTI) and performing deterministic tractography based on constrained spherical deconvolution. Grey matter volume was estimated using fully automated segmentation. Both white matter integrity and grey matter volume were correlated with behavioral data of a verbal episodic memory task. Percentage of correct answers at retrieval was used to measure memory performance (Manuscript 1). In addition, anodal tDCS (atDCS) (1 mA, 20 min) was applied over CP5 (left temporoparietal cortex) to modulate memory formation in healthy older adults. Participants underwent resting-state fMRI before the stimulation. Functional connectivity analysis was performed to determine whether functional coupling within the memory network predicted initial memory performance, and to examine its association to tDCS-induced enhancement effect (Manuscript 2). Finally, atDCS (1 mA, 20 min) was applied over C3 (left sensorimotor cortex) to explore the effect of tDCS over the sensorimotor cortex on cognitive performance in young adults. During the stimulation, participants performed three tasks; gestural task, attentional load task and simple reaction time task (Manuscript 3).
Results showed that volumes of the left dentate gyrus (DG) and tractography-based fractional anisotropy (FA) of individual fornix pathways were positively related to memory retrieval in older adults. Brain-behavior associations were observed for correct rejections rather than hits of memory performance, indicating specificity of memory network functioning for detecting false associations. Thus, the data suggested a particular role of neural integrity that promotes successful memory retrieval in older adults. Subsequent mediation analysis showed that left DG volume mediated the effect of fornix FA on memory performance (48%), corrected for age, revealing a crucial role of hippocampal pathway microstructure in modulating memory performance in older adults (Manuscript 1). tDCS results showed that atDCS led to better retrieval performance and increasing learning curves, indicating that brain stimulation can induce plasticity of episodic memory processes in older adults. Combining tDCS and fMRI, hippocampo-temporoparietal functional connectivity was positively associated with initial memory performance in healthy older adults and was positively correlated with the magnitude of individual tDCS-induced enhancement, suggesting that individual tDCS responsiveness may be determined by intrinsic network coupling (Manuscript 2). Finally, our findings suggested that atDCS over left sensorimotor cortex reduced reaction times in the gestural-verbal integration task, specifically for incongruent pairs of gestures and verbal expressions, indicating the role of sensorimotor cortex in gestural-verbal integration in young adults (Manuscript 3).
The results of all three studies may help to elucidate age-related structural deterioration and functional coupling network underlying cognitive processes in healthy adults. Furthermore, these studies emphasized the importance of interventions like tDCS in modulating cognitive performance, specifically episodic verbal memory and gestural-verbal integration. By unveiling the specific role of brain structures and functional network coupling as well as the role of tDCS in modulating cognitive performance, our results contribute to a better understanding of brain-behavior associations, and may help to develop clinical interventional approaches, tailored for specific cognitive functions in aging.
Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist ein Hormonsystem, das über die Bindung von Angiotensin-Peptiden an ihre spezifischen Rezeptoren vielfältige physiologische Prozesse beeinflussen kann. In den letzten Jahren gelangte die alternative Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2)/Angiotensin (Ang)-(1-7)/Mas-Rezeptor-Achse des RAS aufgrund ihrer protektiven Rolle bei pathophysiologischen Zuständen in den Fokus der Forschung. Wenig untersucht war bislang die Relevanz der lokalen ACE2/Ang-(1-7)/Mas-Achse für die Funktion von Langerhans-Inseln, besonders in Hinblick auf die Produktion und Sekretion von Insulin. Daher sollte im Rahmen der vorliegenden Arbeit der Einfluss des Mas-Rezeptors und seines Liganden Ang-(1-7) auf die β-Zell-Funktion bestimmt und verantwortliche molekulare Mechanismen aufgeklärt werden. Dazu wurden isolierte Langerhans-Inseln von Wildtyp (WT) und Mas-defizienten Mäusen genutzt, die zunächst umfassend hinsichtlich der Expression der Komponenten der ACE2/Ang-(1-7)/Mas-Achse charakterisiert wurden. Dann wurde der Einfluss des Ang-(1-7) sowie der Ang-(1-7)-Antagonisten D-Ala7-Ang-(1-7) (A779) und D-Pro7-Ang-(1-7) (D-Pro) auf die Insulinproduktion und Glucose-stimulierte Insulinsekretion (GSIS) bestimmt. Isolierte Inseln von Mas-defizienten Mäusen zeigten im Vergleich zu WT-Inseln eine signifikant reduzierte GSIS. Entsprechend bewirkte in WT-Inseln die Inkubation mit A779 und D-Pro eine Reduktion der GSIS, wohingegen der Mas-Ligand Ang-(1-7) diese signifikant steigern konnte. Diese Befunde unterstreichen die Bedeutung der ACE2/Ang-(1-7)/Mas-Achse für die Modulation der Insulinsekretion in Langerhans-Inseln.
Unter Verwendung pharmakologischer Hemmstoffe wurden zugrunde liegende Signal-Transduktionswege untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sprechen für die Beteiligung von cyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) an der Mas-abhängigen Regulation der Insulinsekretion. Ergebnisse weiterführender Experimente machen wahrscheinlich, dass diese Ang-(1-7)-stimulierte Insulinsekretion hauptsächlich über das exchange protein directly activated by cAMP 2 (EPAC2) verläuft. Auch nach Langzeit-Applikation von Ang-(1-7) in vivo zeigte sich ein stimulierender Effekt von Ang-(1-7) auf die GSIS von WT-Inseln. Es wurden auch Hinweise auf Mas-Rezeptor-unabhängige Ang-(1-7)-Wirkungen erhalten, die Gegenstand weiterführender Untersuchungen sind. Der Einfluss von Ang-(1-7) und A779 auf die Glucosetoleranz in vivo war dagegen marginal.
Um weitere Signalwege und Komponenten zu identifizieren, die an der Mas-abhängigen Regulation der GSIS beteiligt sind, wurde eine Massenspektrometrie-basierte Proteomanalyse von Langerhans-Inseln aus WT- und Mas-defizienten Mäusen ohne und unter Einwirkung von Ang-(1-7) und A779 durchgeführt. Die Kandidaten mit signifikanten Mengenänderungen wurden anschließend über die Ingenuity® Pathway Analyse (IPA) in molekulare Netzwerke und funktionelle Kategorien eingeordnet. Die stärkste Beeinflussung konnte bei den funktionellen Kategorien Zelltod und Zellüberleben, gastrointestinale Erkrankungen, Erkrankungen des endokrinen Systems, Stoffwechselerkrankungen und Zellzyklus festgestellt werden.
Die Sekretions-Maschinerie wurde als ein wahrscheinlicher Angriffspunkt der Ang-(1-7)/Mas-vermittelten Signale in den Langerhans-Inseln identifiziert, da einige regulierte Proteine sekretionsassoziierte Signalwege, vesikelassoziierte Faktoren, Komponenten des Endoplasmatischen Retikulums und des Golgi-Apparates sowie Regulatoren des Zytoskeletts betreffen oder als potenziell übergeordnete Regulatoren vorhergesagt werden konnten. Als eines der interessantesten Proteine wurde dabei das Golgi-reassembly stacking protein 2 (GORASP2) identifiziert, das für die akkurate Golgi-Stapelung in der Zelle verantwortlich ist und auch in die unkonventionelle Proteinsekretion involviert ist. Eine Mas-Rezeptor-abhängige Beeinflussung von GORASP2 und damit der Insulinsekretion erscheint möglich und sollte in weiterführenden Analysen verifiziert und hinsichtlich der molekularen Prozesse detailliert untersucht werden.
Die vorgelegten Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass die ACE2/Ang-(1-7)/Mas-Achse des RAS sowohl in vitro als auch in vivo einen positiven Einfluss auf die β-Zell-Funktion ausübt. Inwieweit sich daraus neue Ansatzpunkte für die Behandlung von Erkrankungen mit gestörter β-Zell-Funktion ergeben können, müssen Folgeuntersuchungen zeigen. Denkbar wäre die Steigerung der GSIS bei Typ-2-Diabetes mellitus mittels stabilen Ang-(1-7)-Agonisten. Diese Möglichkeit zeigt die Wichtigkeit zur weiteren Erforschung der ACE2/Ang-(1-7)/Mas-Achse in Langerhans-Inseln und ihrer genauen Wirkungen auf die Funktion von β-Zellen.
CCR4(-/-) Mäuse überleben in verschiedenen Sepsismodellen (LPS-Schock, CLP, CASP) im Vergleich zum CASP-operierten C57BL/6-Wildtyp besser. Durch Retransfusion von Splenozyten CASP-operierter CCR4(-/-) Mäuse wurde gezeigt, dass dieser überlebensfördernde Effekt auf den Wildtyp übertragbar ist. Ein Anhalt für einen Effekt durch die Retransfusion größerer Mengen nekrotischer oder apoptotischer Zellen findet sich nicht. Auch ein rein proteinassoziierter Effekt scheidet aus. Ursächlich für das verbesserte Überleben nach Retransfusion von CCR4(-/-) Zellen CASP-operierter Mäuse könnte neben einer gering veränderten Zusammensetzung der retransfundierten Zellpopulationen vor allem eine forcierte Verteilung der retransfundierten CCR4(-/-) Zellen in die Milz und weg vom Thymus septischer Empfängertiere sein.
The advances in high-throughput sequencing technologies have revolutionized the possibilities for pathogen identification in cases of unknown disease origin. Diagnostic metagenomics allows the unbiased and simultaneous detection of almost all nucleic acids in a clinical sample, with the potential to provide pivotal insights into otherwise undeterminable causes of human or animal disease.
In this thesis, possibilities, pitfalls and the suitability of Ion Torrent and Illumina sequencing platforms for comprehensive use in diagnostic metagenomics were assessed and optimized procedures developed. Clinical field samples, undiagnosable by standard diagnostics, were taken as real-life examples for the investigations. The results show that cross-contamination due to index swapping and run-to-run-carryover constitute a major issue on Illumina platforms, severely compromising the correct interpretation of results for clinical specimens. In contrast, Ion Torrent platforms did not display any form of cross-contamination, however, the commercial library preparation method is less efficient. Combining the advantages of both platforms, customized Y adapters, facilitating highly efficient library preparation, were developed for Ion Torrent sequencing and applied in further experiments. The obstacles of strongly degraded RNA in formalin-fixed paraffin-embedded samples were identified and the workflow adapted to meet the requirements of smaller fragments. Additionally, it was shown that adequate sampling is a very important step, if not the most important step, in the workflow, as well as subsequent validation of the obtained results in terms of causation. The achievements in this study allow other researchers the application of a sensitive and optimized diagnostic metagenomics workflow.
Furthermore, the investigations on the clinical samples resulted in the discovery of a novel respirovirus with putative zoonotic potential, the first description of Borna disease virus 1 in human organ transplant recipients, and the discovery of a very distantly related novel ovine picornavirus. These discoveries build a basis for further research and expand the knowledge regarding new and emerging viruses.
Das Ziel des Projektes war die Untersuchung der erworbenen Chemotherapie-Resistenz des Pankreaskarzinoms gegenüber den Zytostatika 5FU und Gemcitabin in Hinblick auf eine potentielle Regulation durch microRNAs.
Im ersten Schritt wurden Zelllinien mit einer intrinsischen Sensitivität identifiziert. Sieben etablierte Zelllinien des Pankreaskarzinoms (BXPC-3; COLO 357; PATU8988-S; PATU8988-T; CAPAN-1; MIA-PaCa-2; PANC-1) wurden mit Hilfe einer Annexin-V/DAPI-Färbung auf eine 5FU- oder Gemcitabin-induzierte Apoptose untersucht. Vier Zelllinien mit einer intrinsischen Sensitivität (BXPC-3; COLO 357; PATU8988-S; PATU8988-T) konnten identifiziert werden. Es folgte die Etablierung einer sekundären Chemotherapie-Resistenz in diesen sensitiven Zelllinien und die Bestätigung durch einen Proliferationsassay. Um die Hypothese einer veränderten microRNA-Expression in den sekundär resistenten Zelllinien zu untermauern, wurde die Expression der microRNAs miR-21, miR-200b und miR-214 untersucht. Eine veränderte Expression wurde gefunden und eine microRNA-Transkriptom-Analyse folgte. Diese deckte eine aberrante Expression von neun microRNAs (miR-7-5p; miR-23a-3p; miR-24-3p; miR-100-5p; miR-125b- 5p; miR-301a- 3p; miR-3158-5p; miR-3621; miR-3940- 5p) auf. Die Validierung dieser microRNAs via RTPCR zeigte eine Überexpression von miR-100 und miR-125b in allen resistenten Tumorzellen. Dies ist die erste Studie, welche valide Beweise für die Beteiligung beider microRNAs an der erworbenen Resistenz gegen 5FU und Gemcitabin zeigt. Für die Evaluation ihrer biologischen Rolle wurde die miR-100 oder miR-125b durch eine transiente Transfektion in den resistenten Zellen inhibiert. Eine Einschränkung der Viabilität und ein Anstieg der Caspasen 3 und 7 konnte nach Applikation der Zytostatika gesehen werden. Durch einen Proliferationsassay konnte eine langfristige Inhibition des Tumorzellwachstums, des Metabolismus und der Viabilität nach dem Knock-down der microRNAs bewiesen werden. Ein Zytotoxizitäts-Assay zeigte, dass die microRNA-Inhibition zu einer Wiederherstellung von Sensitivität und Dosis-Wirkungs-Beziehung gegenüber 5FU oder Gemcitabin führt. Es ist somit gezeigt, dass die miR-100 und miR-125b eine entscheidende Rolle in der Ausbildung einer sekundären Antimetabolit-Resistenz spielen. Ob diese microRNAs als Zielmolekül einer zukünftigen Antitumortherapie oder als Screeningparameter genutzt werden können, müssen weitere Studien zeigen.
The importance of investments by emerging country multinationals to industrialised economies has risen continuously as illustrated by the growing number of Chinese merger and acquisitions (M&A) of German Mittelstand firms. This dissertation aims to analyse the effects of institutional distances on the M&A process. To this end, William Scott’s concept of institutions is newly operationalized to investigate institutional distances on the intra-firm, regional and international level. Through interviews with involved firms, intermediaries and key persons with dual backgrounds, the effects on different dimensions of the subsidiaries’ embeddedness as well as various mechanisms of institutional work during and after the M&A are evaluated.
Transportproteine und metabolisierende Enzyme sind wesentliche Bestandteile der intestinalen Absorptionsbarriere und entscheidend für die Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Exkretion von Nährstoffen, Arzneimitteln oder Xenobiatika. Es gibt Hinweise darauf, dass sowohl deren Expression als auch Funktion im Zusammenhang mit entzündlichen Prozessen beeinträchtigt sind. Um die Auswirkung von Colitis Ulcerosa auf das lokale Expressionsmuster klinisch relevanter intestinaler Transporter und Enzyme abschätzen zu können, wurde in der vorliegenden Arbeit u.a. deren Genexpression, Proteingehalt sowie mögliche krankheitsbezogene Regulationsmechanismen untersucht. Mit Biopsien aus entzündetem und nicht entzündetem Gewebe von 10 Colitis Ulcerosa-Patienten als auch mit gesundem Kolongewebe ohne Entzündungszeichen wurden mittels real-time quantitative PCR mRNA- (9 Enzyme, 15 Transporter, 9 Zytokine) und microRNA- (N = 54) Expressionsanalysen durchgeführt. Der Proteingehalt wurde durch validierte HPLC-MS/MS targeted proteomics Verfahren ermittelt. Die Genexpression folgender Enzyme und Transporter zeigten sich während intestinaler Entzündung signifikant reduziert: CYP2B6, CYP2C9, UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7, UGT2B15, ABCB1, ABCG2, SLC16A1 und SLC22A3. Ein signifikanter Anstieg der mRNA-Level im entzündeten Gewebe von Colitis Ulcerosa-Patenten konnte für ABCC1, ABCC4, ORCTL2 und OATP2B1 nachgewiesen werden. Bezogen auf den Proteingehalt ließen sich die auf mRNA Ebene beobachteten Expressionsunterschiede nur für MCT1 bestätigen. Korrelationsanalysen demonstrierten den möglichen Einfluss von Zytokinen und microRNAs auf die Regulation intestinaler Enzym- und Transporterexpression. Insbesondere scheinen TNFα, IL17 A sowie miR-142-3p/5p, miR-146a-5p und miR 223-3p starken Einfluss auf krankheitsbezogene Expressionsmuster zu besitzen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Colitis Ulcerosa mit komplexen Veränderungen in der intestinalen Expression von metabolisierenden Enzymen, Transportern, Zytokinen und microRNAs einhergeht, welche sowohl Auswirkungen auf die medikamentöse Therapie als auch auf die Pathogenese der Erkrankung selbst haben können.
Durch zymografische Untersuchungen und Massenspektrometrie (MS) wurden neun Proteasen vom Subtilisin-Typ im Wurzelexsudat von Nicotiana tabacum identifiziert. Ein Peptid-Antikörper wurde produziert, der die affinitätschromatografische Anreicherung einer tobacco root exuded subtilase (TREXS, XP_016501597.1) und zweier Isoformen sowie eines Peroxidase-artigen und eines SERK2-artigen Proteins ermöglichte. Basierend auf dem Subtilase-EST, der in der MS identifiziert worden war, wurde die full-length cDNA von TREXS durch 5'RACE und 3'RACE sequenziert und die gDNA kloniert. Das intronfreie TREXS-Gen codiert eine 756 Aminosäuren lange Subtilase mit Signalpeptid, I9-Inhibitordomäne, PA- und Fn-III-artiger Domäne. Der Nachweis von TREXS-mRNA in Blattgewebe zeigte, dass TREXS nicht exklusiv auf Wurzeln beschränkt ist. Phylogenetische Analysen zeigten, dass SDD1 die ähnlichste Subtilase aus A. thaliana zu TREXS ist. Mit großer Wahrscheinlichkeit ist TREXS jedoch nicht das Ortholog zu SDD1, weil zum einen strukturähnlichere Subtilasen zu SDD1 in Tabak existieren und zum anderen SDD1 an der Ausprägung von Stomata in der Blattepidermis beteiligt ist, TREXS hingegen im Wurzelexsudat vorkommt. Das
MS-identifizierte SERK2-artige Protein, das bei der Peptid-Antikörper-Affinitätschromatografie zusammen mit TREXS angereichert wurde, ist Kandidat als Substrat für TREXS, weil es potenziell durch IgG–TREXS–SERK2-like-Interaktion co-angereinigt wurde, die in-silico docking-Vorhersagen zwischen den modellierten Molekülen von TREXS und SERK2-like einen proteolytisch relevanten Bindungszustand vorhersagt und es strukturelle Ähnlichkeit mit LRP, einem bekannten Substrat der Subtilase P69C, hat. Die transiente Expression rekombinanter TREXS in N. benthamiana war möglich, zeigte sich jedoch kritisch gegenüber C- und N-terminal fusionierten Anhängen: Transiente Transformation mit TREXS oder TREXS:Strep-tag führte zu proteolytisch aktivem Protein. Jedoch war der C-terminale Strep-tag nicht funktionell. Längere C-terminale Anhänge und auch TREXS-Mutanten mit inaktiviertem katalytischen Zentrum erbrachten kein Genprodukt. C-terminales GFP erbrachte – auch bei mutiertem katalytischen Zentrum – stets nur den GFP-Anteil des Fusionsproteins.
This thesis describes experiments with clusters stored in an electrostatic ion trap called Multi-reflection time-of-flight (MR-ToF) analyzer. These devices are established as mass separators and analyzers with high resolving powers and fast processing times. The objective was to characterize an experiment that utilizes such analyzer for cluster research, to this end a laser-ablation ion source was combined with an MR-ToF analyzer.
In the first part, an experiment scheme that combines two operating modes, namely in-trap lift operation and mirror operation, is presented and characterized for the present setup. For ion capture in-trap lift switching was employed and exit-side mirror switching for ejection with higher information content. Measurements were performed with small lead clusters to illustrate individual advantages of both techniques and the gain of combining them with focus on the ions’ ToF ejection window.
In the second part, a recently introduced method of ion separation by transversal ejection of unwanted species inside the trap was studied for the present setup. The ejection is performed by appropriate pulses of the potentials of deflector electrodes located in the trap. The various parameters affecting the selection effectivity and resolving power are illustrated with tin-cluster measurements, with resolving powers of up to several tens of thousands.
The third part presents the experiment in detail, with the construction of each component and measurements for its various performance parameters. Because the heart of the setup is the MR-ToF analyzer the characterization focuses on the trap. In addition, cluster ions were mass selected in the MR-ToF device and photodissociated. The charged fragments were stored and mass analyzed in a proof-of principle MS/MS experiment where both MS steps were performed in the MR-ToF operation mode.
Escherichia coli has been commonly used as a platform for recombinant protein production and accounts for approximately 30% of current biopharmaceuticals on the market. Nowadays, many recombinant proteins require post-translational modifications which E. coli normally cannot facilitate. Therefore, novel technological advancements are unceasingly being developed to improve the E. coli expression system. In this work, some of the most recently engineered platforms for the production of disulfide bond-containing proteins were used to study the E. coli proteome under heterologous protein production stress. The effects of protein secretion via the Sec and Tat translocation pathways were examined using a comparative LC-MS/MS analysis. The E. coli proteome responds to foreign protein production by activation of several overlapping stress responses with a high degree of interaction. In consequence, a number of important cellular processes such as cellular metabolism, protein transport, redox state of the cytoplasm and membrane structure are altered by the production stress. These changes lead to the reduction of cellular growth and recombinant product yields. Resolving the identified bottlenecks will increase the efficiency of recombinant protein expression processes in E. coli.
Es wurden die Lokalisation des (P)RR/ATP6ap2 in PC12 Tumorzellen neuronalen Ursprungs, kardialen und renalen Zellen und Geweben sowie die funktionellen Folgen nach Downregulation oder Überexpression (paradoxe Downregulation) des Rezeptors untersucht. Er weist sowohl eine ER-spezifische, Membran-assoziierte als auch eine Lokalisation in der löslichen Fraktion auf.
Als akzessorische Untereinheit der vakuolären H+ ATPase beeinflusst der Rezeptor ihre Integrität und Aktivität. Die Vielzahl differenter Daten zwischen den mit einem V ATPase-Inhibitor behandelten und den (P)RR/ATP6ap2-downregulierten PC12 Zellen verdeutlicht, dass die Funktion des (P)RR/ATP6ap2 insbesondere im Metabolismus über eine bloße Regulation der V ATPase-Aktivität hinausgeht und möglicherweise durch die Integration des (P)RR/ATP6ap2 im Wnt-Pathway bestimmt wird.
Medical doctors sometimes make diagnoses in persons who are not their patients and who did not ask for their medical opinion, e.g., when an off-duty dermatologist diagnoses melanoma in a stranger, outside of the hospital setting. These diagnoses are referred to as unsolicited medical opinions.
The unsolicited medical opinion raises several ethical questions. Most importantly, it poses a moral challenge for the physician: a possible disease, which may lead to a serious loss of health, is recognised in a person who is not the physician’s patient, outside of the formal medical context. The fundamental ethical question addressed in this dissertation is: Does a medical doctor who makes a clinical diagnosis in a stranger, outside of the formal medical context, have an ethical obligation to offer an unsolicited medical opinion?
This ethical question involves some related questions: If physicians do have an ethical obligation to offer an unsolicited medical opinion, are there any limiting factors to this obligation, which would justify not acting? A more practical question is also raised: How should a physician approach the person in whom an unsolicited diagnosis is made?
The cumulative dissertation is based on three publications addressing the unsolicited medical opinion. Firstly, the unsolicited medical opinion is explored from the perspective of utilitarianism, and a utilitarian argument is made in favour of offering an unsolicited medical opinion. Secondly, the topic is placed in the context of the existing scientific literature and analysed from the perspective of several ethical theories: virtue ethics, care ethics, principlism and contract theory. Lastly, the unsolicited medical opinion is discussed in the context of “medically unknown symptoms”. As in the central argument of this thesis, a utilitarian principle is applied and an argument made in favour of an unsolicited mental health diagnosis.
Der „cholinerge antiinflammatorische Signalweg“ beschreibt einen vagalen, neuroimmunologischen Reflexmechanismus, der einen hemmenden Einfluss auf Immunzellen des Retikuloendothelialen Systems in lokalen und generalisierten Entzündungsgeschehen ausübt. Vermittelt wird dieser Reflexmechanismus über den α7-Subtyp des nikotinischen Acetylcholinrezeptors auf Makrophagen. Die in der Leber lokalisierten Kupffer-Zellen repräsentieren ca. 80 – 90% der Gewebsmakrophagen des Körpers. Während die neuroimmunologische Regulation von Peritoneal- und Alveolarmakrophagen sowie Monozyten durch den N. vagus gut dokumentiert ist, ist die Rolle der Kupffer-Zellen im „cholinergen antiinflammatorischen Signalweg“ noch unbekannt.
In der vorliegenden Arbeit wurde der parasympathische Einfluss auf die residente Makrophagenpopulation der Leber, die Kupffer-Zellen, untersucht. Nikotin als Agonist am α7nAChR zeigte in vitro im LPS-Modell keine Alteration der Zytokinantwort von Kupffer-Zellen aus nativen C57Bl/6-Mäusen. Hingegen führte die subdiaphragmale Vagotomie zu einer Reduktion der in vitro TNF-α-Antwort von Kupffer-Zellen nach Stimulation mit LPS.
Die Daten dieser Arbeit erweitern den Wissensstand über die neuroimmunologische Interaktion zwischen Parasympathikus und den residenten Makrophagenpopulationen des Körpers. In Analogie zur sympathischen Regulation des Immunsystems, das abhängig vom angesprochenen Rezeptortyp sowohl pro- als auch antiinflammatorisch wirken kann, deuten die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zu murinen Kupffer-Zellen darauf hin, dass auch der Parasympathikus, neben seinen bekannten antiinflammatorischen Eigenschaften, kompartimentalisiert ebenfalls proinflammatorisch wirken könnte.
Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln kann durch Inhibition oder Induktion von intestinalen Transportproteinen bzw. metabolischen Enzymen unerwünschte Arzneimittelinteraktionen verursachen. Bewirkt wird der induktive Effekt durch die Aktivierung von nukleären Rezeptoren wie PXR. Aktuell sind keine in vitro-Modelle verfügbar, die die Interaktion auf intestinaler Ebene infolge von Induktionsprozessen prognostizieren können. Für intestinale Absorptions- und inhibitorische Arzneistofftransportstudien werden bisher die häufig genutzten Caco-2-Zellen verwendet, da sie enterozytenartige Eigenschaften besitzen. Allerdings gibt es einige Unklarheiten, die das Caco-2-Modell betreffen, wie bspw. der optimale Zeitraum der Zellkultivierung, das fragliche Vorhandensein von nukleären Rezeptoren und die umstrittene Repräsentanz von Colon-Karzinomzellen für den intestinalen, jejunalen Arzneimitteltransport.
Ziel dieser Arbeit war es somit, die Eignung der präklinisch genutzten Caco-2-Zellen als in vitro-Modell für Transporter-bedingte Arzneimittelinteraktion und intestinalen Arzneimitteltransport zu untersuchen. Hierzu wurde die Expression klinisch relevanter intestinaler Arzneistofftransporter, Metabolisierungsenzyme und nukleärer Rezeptoren in Caco-2-Zellen auf Gen- und Proteineben mittels real time-RT PCR (TaqMan®-Prinzip) und LC-MS/MS-basiertem targeted proteomics bestimmt und mit der Expression in humanem Jejunum verglichen. Ferner wurde die Expression der erwähnten Determinanten in Abhängigkeit von der Kultivierungszeit und nach Induktion mit den prototypischen Induktoren Carbamazepin, Efavirenz, Hyperforin, Hypericin und Rifampicin untersucht. Zuletzt wurde der Einfluss der Induktoren auf die Funktion des Transporters ABCB1, anhand eines bidirektionalen Transportassays mit den radioaktivmarkierten ABCB1-Substraten [3H]-Digoxin und [3H]-Talinolol, ermittelt.
Die Expression der Transporter und nukleären Rezeptoren auf Gen- und Proteinebene in Caco-2-Zellen unterschieden sich deutlich zu der von jejunalem Gewebe. Für die Transporter ABCB1, ABCC2, OATP1A2, OATP2B1, PETP1 und das Enzym UGT1A1 konnte eine signifikante Zunahme der mRNA-Expression mit der Dauer der Kultivierungszeit festgestellt werden, die auf Proteinebene nicht gezeigt werden konnte. Die Induktoren Carbamazepin, Hyperforin, Hypericin und Rifampicin wiesen einen Effekt auf die mRNA-Expression, nicht aber auf die Proteinmenge der Transporter auf. In Übereinstimmung zu den Befunden der fehlenden Transporterinduktion konnte kein Effekt der Induktoren auf die Funktion von ABCB1 beobachtet werden.
Caco-2-Zellen sind daher nicht als in vitro-Modell geeignet um Arzneimittel-interaktionen prognostizieren zu können, die durch die Induktion von Transportern entstehen.
Biorelevante In-vitro-Freisetzungsmethoden sind im Laufe der letzten Jahrzehnte zu einem unverzichtbaren Hilfsmittel in der Entwicklung von innovativen und generischen oralen Formulierungen geworden. Sie dienen in einer frühen Phase der Produktentwicklung u.a. zur Selektion von geeigneten Formulierungskandidaten im Vorfeld von Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzuntersuchungen. Mithilfe biorelevanter Freisetzungsmethoden sollen dabei der menschliche Gastrointestinaltrakt (GIT) oder Teile davon simuliert werden, um somit Aussagen zum In-vivo-Freisetzungsverhalten der untersuchten Formulierung treffen zu können. Im Zuge der Entwicklung biorelevanter In-vitro-Testmethoden lag der Fokus bisher vorrangig in der Abbildung der gastrointestinalen Physiologie eines gesunden Erwachsenen. Inter- und intraindividuelle Unterschiede und andere Faktoren, die das Freisetzungsverhalten im GIT beeinflussen können, wie beispielsweise das Alter des Patienten oder zusätzliche Erkrankungen, blieben hingegen größtenteils unberücksichtigt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollten daher individualisierte In-vitro-Freisetzungsmodelle entwickelt werden, welche die In-vivo-Variabilität des gastrointestinalen Transitverhaltens von Darreichungsformen und die variablen pH-Bedingungen des GIT nach Nüchterneinnahme widerspiegeln sollen. Auf Grundlage der zu entwickelnden Modelle sollte es demnach möglich sein, die Robustheit des Freisetzungsverhaltens von modifiziert freisetzenden Arzneiformen gegenüber inter- und intraindividuellen Unterschieden im Passageverhalten und den vorherrschenden pH-Bedingungen zu untersuchen. Am Beispiel von magensaftresistenten Acetylsalicylsäure (ASS)-Formulierungen wurde zunächst im Rahmen eines systematischen Screenings der Einfluss der Zusammensetzung des Freisetzungsmediums auf die Wirkstofffreisetzung untersucht. Ein besonderes Augenmerk lag dabei auf dem Vergleich phosphatgepufferter Medien mit dem physiologisch für den nüchternen Dünndarm relevanten Kohlensäure (H2CO3)/Hydrogencarbonat (HCO3-)-Puffersystem. Auf Basis von Literaturdaten zur Elektrolytzusammensetzung der intestinalen Flüssigkeiten wurde als Resultat des systematischen Screenings mit Carbonate-based Fasted State Simulated Intestinal Fluid (CarbFaSSIF) ein Freisetzungsmedium entwickelt, welches die Elektrolytzusammensetzung der luminalen Flüssigkeiten des nüchternen Dünndarms widerspiegelt und auf dem H2CO3/HCO3--Puffersystem basiert. Der Einsatz eines automatischen pH-Regulationssystem (pHysio-grad®) zur Stabilisierung von thermodynamisch instabilen HCO3--basierten Freisetzungsmedien ermöglichte es, mit CarbFaSSIF dynamische intestinale pH- und Transitprofile in hoher zeitlicher Auflösung in einer kompendialen Blattrührerapparatur zu simulieren. Am Beispiel von magensaftresistenten Mesalazin- und Natriumvalproatformulierungen wurde die Robustheit des Freisetzungsverhaltens gegenüber der Variabilität gastrointestinaler pH- und Passagebedingungen untersucht. Mit dem lokal im GIT wirkenden Mesalazin und dem systemisch wirkenden Natriumvalproat wurden zwei Arzneistoffe mit unterschiedlichen Wirkprinzipien ausgewählt, die aufgrund eines individuell variablen Freisetzungsverhaltens zu teils schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder zu einem Therapieversagen führen könnten. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden beispielhaft individuelle pH- und Transit-Bedingungen von vier individuellen Probanden einer in der Literatur beschriebenen In-vivo-Studie für die In-vitro-Simulationen ausgewählt, welche einerseits den Durchschnitt der In-vivo-Studie widerspiegelten, aber auch extreme Passage- und pH-Bedingungen aufwiesen. Die untersuchten Formulierungen zeigten abhängig von der Art der magensaftresistenten Überzüge eine unterschiedliche Sensitivität gegenüber den individuellen simulierten pH- und Transit-Profilen. Für die Mesalazinformulierungen war es möglich, den Ort und das Ausmaß der Wirkstofffreisetzung, die für eine erfolgreiche Therapie ausschlaggebend sind, in individuellen Probanden in vitro zu bestimmen. Im Gegensatz zu den lokal im GIT wirkenden Mesalazinformulierungen sind für die antiepileptische Therapie mit magensaftresistenten Natriumvalproatformulierungen neben dem Ausmaß insbesondere der Zeitpunkt der Wirkstofffreisetzung für konstante Plasmaspiegel von entscheidender Bedeutung. Darauf basierend wurden unter Verwendung der ermittelten Freisetzungsdaten und mithilfe von individuellen pharmakokinetischen Parametern für die natriumvalproathaltigen Darreichungsformen In-silico-Simulationen mit einem neuen Simulationsprogramm (BioavailabilityDesign expert) zur Vorhersage von Natriumvalproatplasmaprofilen durchgeführt. Die ermittelten In-silico-Plasmaprofile wurden dabei mit dem mathematischen Verfahren des durchschnittlichen Euklidischen Abstands mit In-vivo-Daten aus der Literatur verglichen, um die In-vivo-Vorhersagekraft des Freisetzungsmodells beurteilen zu können. Abhängig von der Art des magensaftresistenten Überzugs und dem daraus resultierenden unterschiedlichen Ansprechen auf die Bedingungen der In-vitro-Freisetzungstests konnten für zwei der drei untersuchten Natriumvalproatformulierungen vielversprechende Vorhersagen zu den resultierenden Plasmaspiegeln getroffen werden. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Arbeit lag in der Implementierung des pHysio-grad®-Systems und der neu entwickelten HCO3--basierten Medien in prädiktiven Freisetzungstestmethoden für pädiatrische Darreichungsformen. Um vor allem das im GIT von Kindern, insbesondere bei Neugeborenen und Kleinkindern, im Vergleich zum Erwachsenen für die Wirkstofffreisetzung zur Verfügung stehende geringere Flüssigkeitsvolumen in einem In-vitro-Test hinreichend wiedergeben zu können, wurde für diesen Zweck eine neue Freisetzungsapparatur entwickelt. Das konstruierte System basierte auf standardisierten Prüfgefäßen und ermöglichte Freisetzungsuntersuchungen in einem Volumen von 30 bis 110 mL. Durch die Einbindung von miniaturisierten Komponenten des pHysio-grad®-Systems konnten zur Simulation der intestinalen Bedingungen von Kindern unterschiedlicher Altersgruppen auch physiologisch-relevante HCO3--Medien eingesetzt werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit verdeutlichen, dass individualisierte Freisetzungsmethoden basierend auf physiologischen HCO3--Medien einen vielversprechenden Ansatz zur Beurteilung der Robustheit der Wirkstofffreisetzung von modifiziert freisetzenden Arzneiformen hinsichtlich der Variabilität von gastrointestinalen Transit und pH-Bedingungen darstellen. Darüber hinaus wurde mit einem Freisetzungsmodell für pädiatrische Arzneiformen ein erster Ansatz entwickelt, um die Besonderheiten, die mit der Arzneimittelapplikation an Kindern in Verbindung stehen, in einem In-vitro-Maßstab wiederzugeben. Die im Rahmen dieser Arbeit entwickelten In-Vitro-Methoden basieren auf physiologischen Daten von gesunden erwachsenen Probanden, stellen aber eine universelle Plattform dar, die perspektivisch auch zur Simulation von individuellen Patienten eingesetzt werden kann. Die neu konzipierten Freisetzungsmodelle würden daher zukünftig sehr von systematischen In-vivo-Studien an Patienten profitieren, die Einflussfaktoren, wie Alter oder Erkrankungen, auf die Eigenschaften der luminalen Flüssigkeiten und das gastrointestinale Passageverhalten von Arzneiformen untersuchen.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den ITT und den GHRH+ARG-Test miteinander zu vergleichen, insbesondere auch in Bezug auf den Einfluss von Prä-Testvariablen wie Alter, Geschlecht, BMI, Bauchumfang sowie der basalen IGF-I-, Triglycerid-, Glucose- und HDL-C-Werte.
Zusammenfassend konnte eine signifikant negative Korrelation zwischen steigendem Patientenalter und maximalem GH-Wert während beider Testungen sowie eine signifikant positive Korrelation zwischen IGF-I und den GH-Ergebnissen beider Tests nachgewiesen werden.
Bei Frauen zeigte sich eine signifikant höhere GH-Sekretion in den beiden Stimulationsverfahren, wobei generell durch die Applikation von GHRH+ARG eine höhere GH-Sekretion erzielt wird als durch eine Insulin-induzierte Hypoglykämie.
Des Weiteren konnte nachgewiesen werden, dass mit steigendem BMI und Bauchumfang ein geringerer maximaler GH-Wert im GHRH+ARG-Test erreicht wird.
Vor jeder Hypophysenstimulationstestung mit dem ITT bzw. dem GHRH+ARG-Test sollten daher das Geschlecht, das Alter, der BMI, der Bauchumfang und der basale IGF-I-Wert der zu untersuchenden Person ermittelt und bei der Testinterpretation berücksichtigt werden.
Zur Detektion einer GHD bei übergewichtigen Patienten wird wegen der Unabhängigkeit von BMI und Bauchumfang die Durchführung des ITT empfohlen.
Ist mit großer Wahrscheinlichkeit eine Hypophysenerkrankung mit ausgedehnter Destruktion von Hypophysengewebe als ursächlich für eine GHD anzunehmen, so ist die Durchführung des GHRH+ARG-Tests zu empfehlen.
Bei älteren Patienten sollte ggf. wegen des Risikos einer bisher nicht diagnostizierten koronaren Herzerkrankung aufgrund des geringeren Nebenwirkungsprofils der GHRH+ARG-Test durchgeführt werden.
Dieser stellt nach unseren Ergebnissen generell eine gute Alternative zum ITT dar.
Aufgrund der aufgeführten Faktoren, die zu einer Beeinflussung der GH-Sekretion in der Stimulationstestung führen können, sollten Patienten mit dem Verdacht auf eine GHD zur Vermeidung falscher Ergebnisse mehrere verschiedene Stimulationstests durchlaufen. Dies ist auch in der vorliegenden Arbeit geschehen.
Zudem müssen künftig zwingend international einheitliche Assays zur labortechnischen Messung von GH und IGF-I angewandt und die Testergebnisse patientenbezogen interpretiert werden.
Beim Endometriumkarzinom (EC) bieten sich gemäß aktueller Leitlinie (AWMF) wenige Möglichkeiten einer Chemotherapie. Tumormarker und targeted therapy rücken daher in den Fokus. In diesem Zuge erlangen molekulare Signalkaskaden und deren Modulatoren einen wachsenden Stellenwert. Die PI3-Kinase/AKT-Signalkaskade mit ihrem Regulator MikroRNA 21 (miR-21) ist in vielen Tumorentitäten von Mutationen betroffen und bietet dabei verschiedene Angriffspunkte. Ziel dieser Arbeit war es, die Signalkaskade im EC darzustellen und die regulatorische Rolle von miR-21 näher zu charakterisieren.
Um eine möglichst umfassende Aussage bezüglich der Tumorentität EC zu treffen, wurde je eine Zelllinie vom prognostisch günstigen Typ I und ungünstigen Typ II nach der Klassifikation von Bokhman (1983) ausgewählt. Die Zelllinien wurden hinsichtlich der Morphologie und ihrer molekularen Eigenschaften charakterisiert. Mittels Transfektion von pmiR-21 wurde in den EC-Zellen miR 21 überexprimiert und die Proteinexpressionen der PI3K/AKT-Signalkaskade nach 6 96 h mittels Gelelektrophorese und anschließendem Western Blot analysiert. In der Zelllinie MFE 296 kam es zu den erwartenden Veränderungen der Signalkaskade. Die Expression der Phosphatase PTEN wurde inhibiert und der Zellzyklus enthemmt. Die Zelllinie MFE 280 zeigte keine Veränderungen nach Transfektion. Ursachen sind vermutlich die unterschiedliche PTEN-Aktivität aufgrund von Mutationen und andere Regulationsmechanismen. miR-21 greift neben der direkten Inhibition von PTEN posttranskriptionell indirekt in die Stabilität des Proteins ein. p85α, die regulatorische Untereinheit der PI3K, ist ein weiteres Target von miR-21. Neben der Interaktion mit den katalytischen Untereinheiten kann p85α Dimere mit PTEN bilden und dessen Ubiquitinierung reduzieren. Die Wirkmechanismen von miR-21 sind vielfältig und die genauen Zusammenhänge bisher nicht komplett verstanden.
Diese Arbeit stellt die unterschiedliche Gewichtung von miR-21-Modulationen auf die PI3K/AKT-Signalkaskade in den beiden EC-Typen dar. miR-21 kann im EC-Typ-I als Marker fungieren. Außerdem wurden einige Möglichkeiten der targeted therapy in der PI3K/AKT-Signalkaskade angedeutet. Um diese Aussage und die therapeutischen Konsequenzen in den klinischen Alltag zu integrieren, bedarf es weiterführender Arbeiten.
Die vorliegende qualitativ-hermeneutische Dissertation untersucht auf der Basis von 20 Interviews die Motivation von Patientinnen der Plastischen Alterschirurgie, die einen größeren Eingriff (Facelift) anvisieren oder bereits haben vornehmen lassen. Sie kommt zu dem Ergebnis, dass das bisher gängige Prozedere die psychologischen Risiken und Nebenwirkungen einer solchen Operation vernachlässigt. Nach Sichtung der bewussten Beweggründe der Patientinnen und des sozialen Kontextes ihrer Entscheidung für eine OP beleuchtet die Arbeit komplexe Fragen des persönlichen Selbst- und Weltbilds, der Emotionalität und neurotischer Fixierungen. Das häufige Vorliegen von maladaptivem Coping, narzisstischem Selbstwertmanagement, niedriger sozioemotionaler Kompetenz, fehlender Sinnressourcen, wie auch der Neigung zum Selbstbetrug wirft ein problematisches Licht auf die Indikation. Unter Abwägung der Chancen und Risiken einer OP aus psychotherapeutischer Sicht erscheint es zweifelhaft, ob ein verjüngender Eingriff die Probleme der Patientinnen beheben kann, ob er unter ungünstigen Umständen nicht sogar mehr schadet als nützt. Dieses grundsätzliche psychologische Dilemma könnte berücksichtigt und minimiert werden durch ein verbindliches psychologisches Beratungs- und Aufklärungsgespräch im Vorfeld der Operation. So schließt die Arbeit mit dem Vorschlag eines kombinierten chirurgisch-psychologischen Vorgehens zur ganzheitlich konzipierten Therapie der Altersängste der Patientinnen, eine Neuerung, die sowohl im Dienst der Patienten wie auch im Dienst des behandelnden Chirurgen stünde.
Tränenfilmosmolarität und Zytomorphologie der Augenoberfläche bei medikamentöser Glaukomtherapie
(2019)
Zusammenfassung
Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand darin, Einblick in die pathologischen Veränderungen objektiver Funktionsparameter von Tränenfilm und Augenoberfläche bei Glaukompatienten mit augeninnendrucksenkender medikamentöser Langzeittherapie zu erhalten. Es sollte geprüft werden, ob es eine Übereinstimmung der eingesetzten klinischen Diagnostikverfahren, Schirmer-Test I und II, Tränenfilmosmolarität, Impressionszytologie, lidkantenparallele konjunktivale Falten (LIPCOF) sowie Tränenfilmaufrisszeit (TBUT) mit den Ergebnissen der standardisierten Probandenbefragung nach subjektiven Symptomen des trockenen Auges mittels visueller Analogskala (VAS) gibt.
Von insgesamt 37 Probanden älter als 25 Jahre wurden 20 Patienten als Probandengruppe ohne Beschwerden sowie 17 Patienten als Gruppe mit Beschwerden in die Studie eingeschlossen. Zur Anwendung kamen die VAS und ein standardisierter OSDI-Fragebogen für subjektive Symptome. Objektive Befunde wurden mittels klinischer Untersuchung, Tränenfilmosmolarität (TearLab), nicht invasiver Tränenfilmaufrisszeit (Tearscope), Impressionszytologie und Quantifizierung der Becherzelldichte, Prüfung der quantitativen Tränensekretion mittels Schirmer-Test I und II und Spaltlampenbiomikroskopie (LIPCOF) erfasst. Im Anschluss erfolgte die schriftliche Dokumentation und die impressionszytologische Probenentnahme. Die Spaltlampenbiomikroskopie (LIPCOF) ergab bei den Gruppen 1 (ohne Beschwerden) und 2 (mit Beschwerden) als häufigste lokale Nebenwirkung Veränderungen der Konjunktiva. 45 % (9/20) der Probanden aus Gruppe 1 und 77 % (13/17) er Probanden aus Gruppe 2 zeigten in der LIPCOF-Untersuchung Anzeichen für die Diagnose trockenes Auge (Grad 1 bis 3). Mittels VAS beurteilte Gruppe 2 alle Beschwerden stärker beeinträchtigend als Gruppe 1, insbesondere Tränenfluss bei Wind. Nach der Bestimmung der Tränenfilmosmolarität litten 50 % (10/20) aus Gruppe 1 und 32 % (5/17) aus Gruppe 2 unter einem trockenen Auge. Die Mehrzahl der Patienten 65 % (13/20) aus Gruppe 1 und 64 % (11/17) aus Gruppe 2 erreichten eine TBUT von weniger als 20 Sekunden. Im Schirmer-Test I ergaben sich Anzeichen für einen Mangel an Tränenvolumen bei 50 % (10/20) der beschwerdefreien Patienten und bei 68 % (12/17) der Patienten mit subjektiven Beschwerden.
60 % (12/20) der Probanden aus Gruppe 1 und 91 % (15/17) aus Gruppe 2 wiesen im Schirmer-Test II einen leichten bis schweren Tränenmangel auf. Entzündungszellen Grad 2 und 3 mit morphologischen Veränderungen wurden nur in Gruppe 2 gefunden. 67
Objektive Testverfahren weisen eine unterschiedliche Effizienz hinsichtlich Spezifität und Sensitivität auf. Subjektive Symptome aus einer individuellen Patientenbefragung können als wichtige Hinweise für die jeweilige Medikation interpretiert werden.
Die Hypothese, es bestehe ein signifikanter Unterschied in Hinblick auf den Zustand der Augenoberfläche zwischen Glaukompatienten unter medikamentöser Therapie mit Beschwerden und solchen ohne Beschwerden, wurde bestätigt. Die Arbeitshypothese, es bestehe eine signifikant positive Korrelation zwischen den eingesetzten klinischen Diagnostikverfahren und den Ergebnissen über Fragebogen und die VAS, konnte für TBUT und LIPCOF bestätigt werden.
Weltumspannende Krisen, die alle signifikanten Wirtschaftsnationen vollständig erfassen, sind eher selten. Vielmehr blieben in der Vergangenheit schwerwiegende Krisen überwiegend auf einen Staat oder Region begrenzt. Mit Ausbruch der Finanz- und Wirtschaftskrise in den Vereinigten Staaten kam es zur sukzessiven Ansteckung entwickelter und aufstrebender Volkswirtschaften. Als Reaktion darauf senkte die US Zentralbank die Federal Fund Rate von 4,75% im September 2007 auf 0-0,25% im Dezember 2008. Zur Unterstützung konventioneller geldpolitischer Maßnahmen wurde in den USA verstärkt auf Forward Guidance und zusätzlich das Large Scale Asset Purchase Program als unkonventionelle Maßnahme gesetzt. In ähnlicher Weise reagierten die Zentralbanken des europäischen Währungsraums, Großbritanniens und Japans. Während die expansive Geldpolitik in den entwickelten Volkswirtschaften eine sukzessive Zinssenkung bis zum jetzigen Niedrigzinsniveau auslöste, blieb in den Schwellenländern der G20 das Zinsniveau zunächst unverändert und resultierte in einem Anstieg der Zinsdifferenz zwischen den Ländergruppen. Infolgedessen verstärkten Investoren aus den entwickelten Volkswirtschaften bei der Suche nach zinstragenden Aktiva ihr Engagement in den Schwellenländern der G 20. Gleichzeitig veränderte sich als Reaktion auf die Finanzkrise die Risikowahrnehmung der Investoren aus entwickelten Volkswirtschaften auf unerwartete Informationen und negative Preisentwicklungen. Eine Umkehr der Zinsentwicklung in Verbindung mit einer Stagnation bzw. Rezession in den entwickelten Volkswirtschaften kann Kapitalabzug aus den Schwellenländern der G 20 auslösen. Der Einsatz von weitreichenden Kapitalverkehrskontrollen zur Abschwächung oder Verhinderung des Kapitalabzuges durch die betroffenen Staaten kann aufgrund krisenbedingter Preisverfälle zu schweren Verlusten der Investoren und erhebliche Auswirkungen auf die Finanzmärkte der entwickelten Volkswirtschaften besitzen.
Kieferorthopädische Behandlungen mit individell gefertigten aktiven Elementen führen zu besseren Behandlungsergebnissen in kürzerer Behandlungszeit bei gleichzeitig geringeren Nebenwirkungen. Mit CAD-Programmen und FE-Simulationen werden individuelle kieferorthopädische Elemente entworfen, die schnell und kostengünstig durch die RapidPrototyping-Technologie und speziell den 3D-Druck produziert werden können. Diese Studie zeigt dabei, dass es möglich ist, Objekte z. B. in Form von Federn und Bögen mit vorberechneter Kraftentfaltung zu planen und zu drucken. Die Druckparameter und die Parameter der gewählten Simulation sind entscheidend für die Qualität und die Eigenschaften des gedruckten Objektes. In dieser Studie wurden zwei verschiedene Versuchsaufbauten entwickelt, welche die Kraftentfaltung der Elemente mit einem Gelsensor bzw. mit einer Wägezelle gemessen hat. Es wurden Versuchsobjekte im Design eines Expansionsbogens aus den Materialien PLA und PETG sowie Zugfedern/Elastikketten aus den Materialen TPU und Filaflex mit 3D-Druckern produziert.
Es wurde festgestellt, das Gelsensoren infolge fehlender Konstanz zur Messung von Kräften in der Zahnmedizin ungeeignet sind, während sich Wägezellen als geeignet erwiesen haben. Geplante/simulierte Kraftentwicklungen korrelierten mit r=0,995 bzw r=0,998 nach Pearson signifikant zu den Kraftentwicklungen von gedruckten Expansionsbögen aus den Materialien PLA und PETG. Weiterhin wurde für elastische Ketten/Federn aus TPU eine signifikante Korrelation mit r=0,980 von simulierter zu gemessener Kraft nachgewiesen. Das Material TPU war geeignet zur individuellen Produktion von elastischen Zugfedern als Ergänzung zu konventionellen elastischen Ketten, deren Kräfte nicht exakt planbar sind. Die Experimente zeigten, dass Langzeitbelastung und Aufbewahrung in Wasser zu geringen Kraftverlusten der TPU-Federn führten. Es wurde das Potential der Rapid-Prototyping-Technologie kombiniert mit FE-Simulationen veranschaulicht. Die ständige Weiterentwicklung dieser Technologie ermöglicht schnell und kostengünstig individuelle Behandlungselemente zu produzieren bei geringerer Nebenwirkungsrate, so dass diese Technik in der Kieferorthopädie zunehmend wichtig wird.
Die Bedeutung der Einschätzung von Interaktionen verschiedener Medikamente und der hiermit potentiell einhergehenden Nebenwirkungen nehmen aufgrund der stetigen Entwicklung neuer medikamentöser Therapieansätze und der hierdurch bedingt vermehrt auftretenden Polypharmazie kontinuierlich zu. Die Grundlage für das Verständnis dieser Interaktionen bilden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik. Wichtige Einflussfaktoren im Hinblick auf die Regulation dieser beiden Prozesse sind die nukleären Rezeptoren CAR und PXR, die als ligandenabhängige Transkriptionsfaktoren entsprechend der anfallenden Metaboliten den Metabolismus mitbestimmen. Ein bekannter Induktor von CAR mit seinen Zielgenen in der Pharmakokinetik ist Efavirenz – ein wichtiger Bestandteil der HIV- Therapie. Hierauf basierend wurde in einer klinischen Studie mit 12 Probanden u.a. Gewebe (PBMCs und Intestinum) unter der kontrollierten Gabe von Efavirenz mit Ezetimib untersucht. Letzteres Medikament wurde zum einen als Parameter für den Metabolismus der zahlreichen Zielgene von CAR und zum anderen als eine mögliche Option zur Behandlung der Dyslipidämie – der Entstehung einer Dysbalance als vermeintliche Nebenwirkung von Efavirenz – eingesetzt. Diese klinische Studie ergab, dass Efavirenz keine Regulation im Intestinum auf die mRNA bewirken konnte, jedoch vereinzelt Induktionen auf Proteinebene. Im Modell der Caco2-Zellen ließ sich prinzipiell nach Exposition von Efavirenz eine Induktion feststellen. Auch im Kompartiment der PBMCs ließ sich generell – innerhalb der Studie und auch in vitro– eine Induktion detektieren. Dabei konnte jedoch weder eine relevante pharmakokinetische noch eine pharmakodynamische Interaktion zwischen Efavirenz und Ezetimib eindeutig nachgewiesen werden. Insgesamt scheinen gleiche Zielgene von CAR abhängig vom Kompartiment regulationsfähig zu sein. Ob letztendlich die Distribution von Efavirenz über die Induktion oder auch das Kompartiment und dessen Umstände an sich die Induktion beeinflussen bleibt offen. Die Feststellung grundlegender Schlussfolgerungen ist somit aufgrund der derzeit noch unklaren Confounder noch nicht möglich, weshalb weitere komplementäre Forschungsvorhaben erforderlich sind, um zusätzliche Erkenntnisse zu erzielen.
Die Folgen von Osteoporose und Adipositas stellen große gesundheitspolitische und sozioökonomische Herausforderungen dar. Seit vielen Jahren wird untersucht, inwieweit Fettgewebe auf den Knochen einen protektiven oder schädlichen Einfluss ausübt. Dabei kamen verschiedene Studien, zum Großteil Querschnittsstudien, zu gegensätzlichen Ergebnissen.
In der vorliegenden Studie wurde der Zusammenhang zwischen BMI, Taillenumfang, VAT oder abdominellem SAT und der Knochensteifigkeit sowie dem osteoporotischen Frakturrisiko in der erwachsenen Allgemeinbevölkerung im Nordosten Deutschlands untersucht.
Dabei konnte ein positiver Zusammenhang zwischen BMI, Taillenumfang, VAT oder abdominellem SAT und der BUA und dem Steifigkeitsindex hergestellt werden. Der BMI war darüber hinaus positiv mit der BUA assoziiert. Außerdem wurde gezeigt, dass die Chance für ein mittleres oder hohes Frakturrisiko mit steigendem BMI, Taillenumfang und abdominellem Fettvolumen abnimmt. Diese Ergebnisse stützen im Wesentlichen das lange beschriebene Paradigma eines protektiven Einflusses des Fettgewebes auf den Knochenstatus und stärken darüber hinaus die Bedeutung der klinisch leicht verfügbaren Parameter BMI und Taillenumfang bei der Einschätzung des osteoporotischen Frakturrisikos.
Allerdings erlaubt die Durchführung dieser Studie als Querschnittstudie keine Rückschlüsse auf Kausalitäten hinsichtlich der möglicherweise komplexen Interaktionen zwischen Fett- und Knochengewebe. Daher sind in Zukunft weitere Längsschnittstudien an einer repräsentativen Studienpopulation unter Verwendung standardisierter Messmethoden nötig, um die Zusammenhänge und Interaktionen dieser beiden Gewebe besser zu verstehen.
The first part of my work comprises empirical findings and theoretical foundations on stress in its historical development and socio-emotional and behavioural factors.
The first study of my dissertation focuses on the relationship between perceived stress in adolescence, the context variables of perceived helpfulness and competition and socio-emotional and behavioural strengths and difficulties (i.e., emotional problems, symptoms of hyperactivity, problems with peers, prosocial behaviour and conduct problems) from early to middle adolescence. I postulated a moderation or mediation of the effect of perceived stress on socio-emotional and behavioural strengths and difficulties through the two context variables. My hypotheses were tested using a latent moderating structural equation model (moderation analysis) and a multi-group structural equation model taking into account the gender and age of the students (mediation analysis). The theoretical basis of my first study is the transactional stress model by Lazarus and Folkman (1984).
The second study of my dissertation is dedicated to the question whether perceived stress is a moderator in the relationship between depressive symptoms in early adolescence and socio-emotional and behavioural strengths and difficulties in middle adolescence. Based on the cognitive vulnerability-transactional stress theory of Hankin and Abramson (2001), which assumes reciprocal and dynamic relationships between the individual and the environment, I investigated this question and tested the relationships using a latent moderating structural equation model.
The third study of my dissertation is based on Bronfenbrenner’s socio-ecological model (1975). Using a cross-lagged panel design, I investigate the within time and longitudinal relationships between variables of emotional (in-)stability (i.e., depressive symptoms, perceived stress and loneliness) and socio-environmental factors (i.e., sense of belonging, student-student and teacher-student-relationship) from early to middle adolescence.
At the end of my work there is a summary of all results, a discussion and an outlook for future research.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Interaktionen zwischen murinen Pankreaskarzinomzellen (6606PDA) und Makrophagen untersucht. Von zentralem Interesse war die Synthese von Zytokinen und Chemokinen durch die Tumorzellen und Makrophagen unter normoxischen respektive hypoxischen Bedingungen und deren wechselseitige Beeinflussung über das Mikromilieu des Tumors.
Das Ziel der Arbeit war es, in vitro mittels Tumorzellüberstand aus M0-Makrophagen Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) zu generieren und deren Eigenschaften mit denen von pro-inflammatorischen M1- sowie anti- inflammatorischen M2-Makrophagen zu vergleichen. Die TAM wiesen hinsichtlich ihrer iNOS- und Arginase-Aktivität sowie ihrer hohen TGF-β-Synthese Ähnlichkeit mit dem M2-Phänotyp auf. Zudem förderten TAM und M2-Makrophagen die Tumorzellproliferation. M1-Makrophagen waren durch eine hohe TNF-α-Synthese charakterisiert. Ihre Überstände zeigten allerdings keinen Einfluss auf die Proliferation der 6606PDA-Zellen.
Die Tumorzellen wiesen eine sauerstoffabhängige Synthese von Chemo- und Zytokinen auf. Unter Normoxie synthetisierten sie MCP-1, GM-CSF und TGF-β, unter Hypoxie VEGF und TGF-β. Zudem waren im Tumorzelllysat die Interleukine IL-4 und IL-10 nachweisbar, welche in der Lage sind, Makrophagen in Richtung des M2-Phänotyps zu differenzieren.
In der Histologie muriner, orthotoper Pankreaskarzinome stellten sich TAM sowohl M1- als auch M2-differenziert dar. Die M2-TAM stellten den Großteil der Makrophagen dar und waren diffus im hypoxischen Tumorstroma verteilt. Die in deutlich geringerer Anzahl vorgefundenen M1-TAM lagen konzentriert in perivaskulären Clustern sowie an der Invasionsfront der Tumoren vor, nur vereinzelt ließen sich M1-TAM im Tumorstroma darstellen. Damit befanden sich M1-TAM vorwiegend in Regionen mit vermutlich höherem Sauerstoffangebot. Die Sauerstoffabhängigkeit der Chemo- und Zytokinsynthese der Tumorzellen könnte die unterschiedliche Differenzierung und Verteilung der Makrophagensubpopulationen innerhalb der Pankreastumoren erklären.
Zu diskutieren war der Einfluss der M1- respektive M2-differenzierten TAM auf die Tumorprogression. Sowohl die M1- als auch die M2-Makrophagen scheinen in der Lage zu sein, das Tumorwachstum beziehungsweise die Metastasierung zu fördern. Dabei wurde die Wirkung der Zytokine TNF-α (M1) und TGF-β (M2) näher diskutiert:
Beide Zytokine könnten über direkte und indirekte Effekte das Tumorwachstum, die Invasivität und die Metastasierung von Pankreaskarzinomen begünstigen und sich möglicherweise gegenseitig verstärken.
Dieser Einblick in das Mikromilieu des Pankreaskarzinoms verdeutlicht die komplexen Zusammenhänge und Wechselwirkungen zwischen Makrophagen und Tumorzellen. Es zeigte sich, dass man vermutlich nicht kategorisch in „böse“, Tumorwachstum fördernde M2- und „gute“, Tumorwachstum hemmende M1-Makrophagen trennen kann. Beide Makrophagenpopulationen könnten einen wichtigen Anteil zu der Progression des Pankreaskarzinoms beitragen.
Diese Arbeit verbindet den Einfluss der 6606PDA-Zellen auf die Differenzierung von Makrophagen, über das Mikromilieu der Tumoren, mit der Verteilung verschiedener Makrophagenpopulationen innerhalb muriner Pankreastumoren. Dabei könnten unterschiedliche Sauerstoffkonzentrationen in verschiedenen Tumorarealen ursächlich für dieses Differenzierungsverhalten sein. Das Vertiefen der Erkenntnisse über Abläufe innerhalb des Tumormikromilieus und die Unterbindung dieser Prozesse könnte zukünftig neue Therapieoptionen beim Pankreaskarzinom ermöglichen.
Menschen mit Demenz (MmD) sind oft multimorbid und haben komplexe Pharmakotherapie, die mit einer zunehmenden Anzahl von arzneimittelbezogenen Problemen (ABP) einhergeht. Dies kann zu einer Verringerung der Lebensqualität und zu erhöhten Krankenhausaufenthaltsraten für MmD sowie zu hohen Kosten für das Gesundheitssystem führen. Daher ist es wichtig, die Prävention von ABP bei der Planung von Versorgungsprogrammen für MmD zu berücksichtigen. Frühere Studien zur Arzneimitteltherapiesicherheit konzentrierten sich hauptsächlich auf institutionalisierte MmD. Über die Situation in der ambulanter Versorgung ist wenig bekannt. Das Ziel dieser Arbeit ist es, Folgendes zu bestimmen: (a) Häufigkeit und Art der Behandlung mit Antidementiva und damit assoziierte soziodemografische und klinische Prädiktoren (b) Prävalenz von potenziell inadäquater Medikation (PIM) gemäß der Priscus-Liste und damit verbundene soziodemographische und klinische Prädiktoren (c) Häufigkeit und Art der ABP und damit verbundene soziodemografische und klinische Prädiktoren bei MmD in primärärztlicher Versorgung, die positiv auf Demenz gescreent wurden. Die Analysen basieren auf den Daten der DelpHi-MV-Studie, einer clusterrandomisierten, kontrollierten Interventionsstudie zur Evaluation eines innovativen Konzepts des Dementia Care Managements (DCM) in Deutschland. Die Daten von N = 448 Studienteilnehmern (≥70 Jahre, zu Hause lebend), die positiv auf Demenz (DemTect <9) getestet wurden, wurden in die Analyse einbezogen. Für jeden Studienteilnehmer wurde eine Medikationsanalyse auf der Grundlage der häuslichen Medikationsanamnese durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass 30% der MmD Antidementiva erhielten, von denen 63% hatten bereits eine formale Demenzdiagnose. In der Untergruppe der Studienteilnehmer mit einer formalen Demenzdiagnose erhielten 46% die Antidementiva. Die Verschreibung von Antidementiva war signifikant mit dem Schweregrad der kognitiven Beeinträchtigung und einer formalen Demenzdiagnose assoziiert. 38% der Studienteilnehmer ohne Demenzdiagnose erhalten Antidementiva. 22% der Studienteilnehmer erhielten mindestens ein PIM gemäß der Priscus-Liste. Die kognitive Beeinträchtigung war nicht mit der Verwendung von PIM assoziiert. Die Verschreibung eines PIM war signifikant mit der Gesamtzahl der eingenommenen Medikamente sowie mit der Diagnose von psychischen und Verhaltenssymptomen assoziiert. Polypharmazie, definiert als die dauerhafte Anwendung von fünf oder mehr Medikamenten, wurde bei 67% der Studienteilnehmer identifiziert, 93% hatten mindestens ein ABP, das von einem Apotheker oder einer Krankenschwester während eines Hausbesuchs entdeckt wurde. Insgesamt wurden 1077 ABP registriert. Probleme im Zusammenhang mit Anwendung und Compliance waren die häufigste Gruppe von ABP, gefolgt von Problemen mit Arzneimittelwechselwirkungen, Problemen mit unangemessener Arzneimittelwahl, Problemen mit der Dosierung und Problemen mit unerwünschten Arzneimittelereignissen. Die kognitive Beeinträchtigung war nicht mit der Gesamtzahl der ABP assoziiert. Die Gesamtzahl der eingenommenen Medikamente und das Vorhandensein einer Diagnose von psychischen und Verhaltenssymptomen waren mit der Gesamtzahl der ABP assoziiert.
Die Dissertation gibt einen Überblick über die Gesamtmedikation und ABP von MmD in der Primärversorgung. Unter anderem wurden die Probleme der Behandlung mit Antidementiva und der Einnahme von PIM diskutiert. Die These legt nahe, dass das Medikationsanalyse auf der Grundlage der häuslichen Medikationsanamnese für MmD wichtig ist, da eine solche Überprüfung die Verfügbarkeit umfassender Informationen über die Gesamtmedikation, Ernährungsfaktoren und die tatsächliche Anwendung von Medikamenten gewährleistet. Die Dissertation bietet somit eine Basis für die Verbesserung der Arzneimitteltherapiesicherheit und die Entwicklung innovativer Versorgungskonzepte für MmD. Die hohe Prävalenz von ABP in dieser Population unterstreicht die Wichtigkeit der Einbeziehung eines Medikationsmanagements in die Versorgungsprogramme für MmD. Identifizierte Risikofaktoren für ABP können dazu beitragen, das Medikationsmanagement für die Patientengruppen anzubieten, die das höchste Risiko aufweisen.
The goal of this thesis was to characterize the properties of tetramyristoyl cardiolipin (TMCL) and several environmental influences on it. This included investigating the pH and temperature dependency of TMCL as well as the influences of ROS on TMCL and exam-ining the lipid-protein interactions between TMCL and cytc. Furthermore, I extended the research to the analysis of binary mixtures composed of TMCL and dimyristoyl phosphati-dylcholine (DMPC). To this end, I investigated the samples with the aid of the Langmuir monolayer technique. This method allowed me to mimic interactions occurring at the membrane surface as it represents one membrane layer. The recording of π-A isotherms was also coupled with further other techniques like Brewster angle microscopy (BAM), Infrared Reflection-Absorption Spectroscopy (IRRAS), Grazing Incidence X-Ray Diffraction (GIXD) and Total Reflection X-Ray Fluorescence (TRXF) to enable a more comprehensive monolayer study. In addition, some systems were analyzed using Thin-layer Chromatography (TLC) and/or Differential Scanning Calorimetry (DSC) to be able to draw conclusions about sample composition or characteristic temperatures, respectively.
Herstellung sicherer und wirksamer Lebendvakzine gegen die Koi Herpesvirus Infektion von Karpfen
(2019)
Das Koi Herpesvirus (KHV, Cyprinid herpesvirus 3) verursacht eine tödliche Erkrankung bei Kois und Karpfen. Um sichere und wirksame Lebendvirusimpfstoffe zu erhalten, haben wir Einzel- und Doppeldeletionsmutanten von KHV erzeugt, aus deren Genom die für die beiden Nukleotidstoffwechselenzyme Thymidinkinase (TK, ORF55) und Desoxyuridin-Triphosphatase (DUT, ORF123) codierenden Leserahmen gezielt entfernt worden waren. Die Mutationen wurden durch homologe Rekombination in den zellkulturadaptierten aber noch virulenten Stamm KHV-T eingeführt. Umfangreiche in vitro Tests zeigten, dass die Deletion der TK- und DUT- Gene die KHV-Replikation in Zellkultur (CCB Zellen) nicht erkennbar beeinträchtigt. In vivo Tests an Jungkarpfen zeigten jedoch eine im Vergleich zum Ausgangsvirus signifikant reduzierte Virulenz der Einzelgen-Deletionsmutanten eine fast vollständige Attenuierung der Doppelmutante. Dennoch waren alle immunisierten Karpfen gegen eine letale Belastungsinfektion mit virulentem KHV geschützt. Mittels einer neu entwickelten Triplex-Real-Time-PCR und aus Kiementupferproben isolierter DNA war es möglich, mit TK-negativem KHV immunisierte und Wildtyp- infizierte Karpfen zu differenzieren. Daher könnte die Doppelmutante KHV- TΔDUT/TK als genetischer Marker-Impfstoff geeignet sein.
In einer zweiten Studie wurde die Funktion von vier immunogenen Hüllglykoproteinen der ORF25-Genfamilie (ORF25, ORF65, ORF148 und ORF149) von KHV untersucht. Hierbei wurde festgestellt, dass alle vier Gene für die Virusreplikation in Zellkultur entbehrlich sind. Während die Deletion von ORF65 keinen erkennbaren Einfluss auf die Virusvermehrung hatte, führte die Deletion von ORF148 sogar zu einer leicht erhöhten Replikationsrate. Im Gegensatz dazu bewirkten Deletionen von ORF25 oder ORF149 einen verzögerten Eintritt in die Wirtszellen und damit auch eine verlangsamte Vermehrung und Ausbreitung der Viren. Interessanterweise führte die gemeinsame Deletion der Gene ORF148 und
ORF149 zu einem wildtypähnlichen Wachstumsverhalten, das auf gegensätzlicher Funktionen der beiden Proteine hindeutete. Elektronenmikroskopische Untersuchungen von CCB-Zellen, die mit den verschiedenen Glykoproteindeletionsmutanten infiziert waren, zeigten keine Auswirkungen auf die Bildung und Reifung der Virionen im Zellkern oder im Zytoplasma, oder die Virusfreisetzung. Im Tierversuch erwiesen sich KHV-Mutanten mit Deletionen der Gene ORF148 und/oder ORF149 als geringfügig, aber für eine Verwendung als Lebendvirus-Impfstoff nicht ausreichend abgeschwächt. Überlebende Fische waren jedoch gegen Belastungsinfektionen ebenso gut geschützt wie Wildtyp-infizierte Karpfen, so dass die Deletion dieser antikörperinduzierenden Proteine zur Entwicklung von KHV-Markerimpfstoffen beitragen könnte, die eine serologische Differenzierung von Wildtyp-infizierten und geimpften Fischen erlauben (DIVA- Prinzip). In einer dritten Studie wurden durch serielle Zellkulturpassage von virulentem KHV und anschließende in vivo Infektionsversuche Hinweise darauf gefunden, dass das bislang nicht näher charakterisierte, neben dem ORF149 Gen lokalisierte ORF150 für einen weiteren Virulenzfaktor von KHV codiert. Möglicherweise könnte also durch eine kombinierte Deletion der im Rahmen dieser Arbeit untersuchten KHV-Gene ein sicherer und wirksamer, genetisch und serologisch differenzierbarer Markerimpfstoff hergestellt werden.
Streptococcus pneumoniae is one of the leading human pathogen causing morbidity and mortality worldwide. The pneumococcus can cause a variety of different diseases ranging from mild illnesses like otitis media and sinusitis to life-threatening diseases such as pneumonia, meningitis and sepsis. Mostly affected are infants, elderly and immune-suppressed patients. Although, there are vaccines against pneumococci available, still hundreds of thousands of people got infected each year. These vaccines are targeting the pneumococcal polysaccharide capsule. Because of the high number of different serotypes, it is not possible to generate a vaccine against all present serotypes. In the last years a shift to non-vaccine serotypes was noticed. This strengthens the need for the development of vaccines which do not target polysaccharides. Thus, proteins came into focus as potential new vaccine candidates or targets for drug treatment, because several proteins are highly conserved among different strains or even genera. Proteome analyses can give insights into the protein composition in a certain state of a bacterium. So, targets can be identified, which are especially expressed under infection-relevant conditions. Iron limitation is one of these conditions and the knowledge on iron acquisition in pneumococci is still limited. Iron is an essential trace element and as redox-active catalyst or as cofactor involved in various key metabolic pathway in nearly all living organisms and thus also in bacteria. For instance, iron is necessary during biosynthesis of amino acids and in electron transport as well as in DNA replication. Within the human host iron is extremely limited due to its high insolubility under physiological conditions, which is part of the nutritional immunity of its human host. Hence, bacteria had to evolve mechanism to overcome iron starvation. In this thesis the adaptation process triggered by iron limitation in the S. pneumoniae serotype 2 strain D39 was investigated in a global mass spectrometry-based proteome analysis.
In preceding growth experiments the pneumococcal growth was adapted to the needs of proteomic workflows. In order to investigate the pneumococcal response to iron limitation, the organic iron-chelating agent 2,2’-bipyridine (BIP) was applied. For the quantification of changes in protein abundances comparing stress to control conditions the very reliable and robust metabolic labeling technique Stable Isotope Labeling with Amino Acids in Cell Culture (SILAC) was used. This method requires the bacterial cultivation in a chemically defined medium, for which reason modified RPMI 1640 medium was chosen. A pooled protein extract with heavy labeled amino acids was applied as an internal standard, which included proteins expressed under control and stress condition, to control, BIP and BIP-iron-complex (BIP control experiment) samples. Samples were analyzed by liquid chromatography coupled directly to a tandem mass spectrometer. It is described that under iron-restricted conditions proteins associated to pathogenesis are higher abundant in pathogenic bacteria like Staphylococcus aureus. Hence, similar observations were expected also for the proteomic adaptation of S. pneumoniae, but the first results showed a reduction in protein abundance of virulence factors. In order to explain these results inductively-coupled-plasma mass spectrometry was executed to determine the iron concentration of chemically defined medium (CDM) used in this experiment. The analysis revealed a relatively low iron concentration of approximately 190 µg l-1. Therefore, the iron concentration of the complex medium THY, in which pneumococci are usually grown, was investigated. THY contains four-fold (740 µg l-1) more iron than the CDM. Subsequently, an additional iron limitation approach was carried out in THY. As SILAC is not applicable in complex media like THY, MaxLFQ was applied as quantification method in this case. Because two different media were used, an additional comparative proteome analysis with regard to the two investigated media was executed.
Comparing the protein composition in both cultivation media it became clear that pneumococci exhibit a totally different proteome depending on the medium. Major differences were found in metabolisms of amino acids, vitamins and cofactors as well as in pathogenesis-associated proteins. These differences have to be taken into account during the analyses of both iron limitation approaches. Overall, more proteins were identified and quantified in CDM samples. The pneumococcal adaptation to iron limitation in both media was different; especially, the alterations in protein abundances of virulence factors. In contrast to the iron limitation in CDM, proteins involved in pathogenesis were higher abundant under iron limitation in THY, which was the expected result. Because of proteomic changes of cell division and lipid metabolism involved proteins in iron-limited pneumococci in CDM, electron microscopic pictures were taken in order to proof cell morphology. The pictures showed an impaired cell division in iron-limited CDM, but not in THY medium. However, both datasets have similarities as well. Thus, the iron uptake protein PiuA is strongly increased in iron-restricted conditions and the abundance of the iron storage protein Dpr is significantly decreased in both datasets. Notably, PiuA and Dpr seem to have important roles during the pneumococcal adaptation to iron-restricted environments.
One the basis of these results, it could be shown that the proteomic response of pneumococci to iron limitation is strongly dependent to the initial iron concentration of the environment. Hence, pneumococci will adapt differently to varying niches and thus potential vaccine candidates should be expressed independently of the localization within the human host.
Sphingosin-1-phosphat beeinflusst als extrazellulärer Botenstoff eine Vielzahl verschiedener Zelltypen und damit zahlreiche biologische Prozesse. In dieser Arbeit wurde die Rolle des S1P-Signallings in murinen BMDM in vitro untersucht. Zunächst wurde das S1P-Rezeptorexpressionsprofil in proinflammatorischen, M1 polarisierten Makrophagen und anti-inflammatorischen, M2-polarisierten Makrophagen vergleichend charakterisiert. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl S1P1 als auch S1P4 in Abhängigkeit vom Polarisierungszustand der Makrophagen differentiell exprimiert werden. Daraus resultierten Unterschiede in der Wirkung von S1P auf grundlegende biologische Eigenschaften von M1- und M2-polarisierte Makrophagen. Klassisch polarisierte Makrophagen zeigten eine konzentrationsabhängige chemotaktische Migration entlang eines S1P-Gradienten. Weiterhin steigerte S1P die Sekretion von TNF-α und IL-6 in unpolarisierten und alternativ polarisierten Makrophagen. S1P begünstigte weiterhin die proinflammatorische Makrophagenaktivierung unter M1-polarisierenden Kulturbedingungen. Das Phagozytoseverhalten sowohl von M1- als auch von M2polarisierten Makrophagen bleibt dagegen von S1P in vitro unbeeinflusst. Aufgrund seiner differentiellen Expression in M1- und M2-polarisierten Makrophagen liegt die Hypothese nahe, dass der S1P4-Rezeptor ein potentielles Ziel zur gezielten pharmakologischen Beeinflussung unpolarisierter und M2-polarisierter Makrophagen ist.
Die Dichte von medizinischen Versorgungseinrichtungen und Leistungserbringern ist in ländlichen Räumen gering. Zu überwindende Distanzen können aufgrund dessen groß sein. Die Einwohner peripherer Räume sind jedoch oft älter, haben ein höheres Morbiditätsrisiko und einen größeren Bedarf an medizinischer Versorgung. Dazu kommen mit dem Alter zunehmenden Mobilitätseinschränkungen. Obwohl der motorisierte Individualverkehr in ländlichen Räumen dominiert, ist auch die Erreichbarkeit durch den öffentlichen Personennahverkehr (ÖPNV) wichtig, da gerade ältere Menschen seltener ein Auto besitzen.
Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Pkw- und ÖPNV-Erreichbarkeit von Hausärzten (Allgemeinmediziner und hausärztliche Internisten), Augenärzten, fachärztlichen Internisten und Urologen im Landkreis Vorpommern-Greifswald sowie die Analyse wie viele Einwohner von guter bzw. schlechter Erreichbarkeit betroffen sind und ob eine längere Fahrzeit mittels Pkw und ÖPNV einen Einfluss auf die Inanspruchnahme von Hausärzten bzw. Frauenärzten in Vorpommern hat.
Die Erreichbarkeitsanalysen für diese Vorhaben wurden in einem Geografischen Informationssystem (GIS) mittels Netzwerkanalysen auf der Basis von digitalen routingfähigen Straßendaten mit der Software ESRIArcGIS 10.0 Esri Inc., Redlands/California (USA) durchgeführt. Für die ÖPNV-Erreichbarkeit wurde zusätzlich ein Model verwendet, dass auf der Implementation des Dijkstra Algorithmus‘ die Fahrpläne der regionalen Verkehrsbetriebe einliest und Routen zu den nächstgelegenen medizinischen Leistungserbringern berechnet. Unterschiede zwischen den Arztgruppen wurden mit dem Kruskal-Wallis-Test bestimmt. Die Daten zur Inanspruchnahme stammen aus der Study of Health in Pomerania (SHIP) aus dem 5-Jahres-Follow-Up SHIP-1. Determinanten für die Inanspruchnahme wurden mit multiplen logistischen Regressionen ermittelt. Für die statistischen Berechnungen wurde die Software SAS 9.3 © 2002-2010 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) verwendet.
Die Pkw-Fahrzeit zum Hausarzt beträgt maximal 23 Minuten, während die ausgewählten spezialisierten Fachärzte in maximal 43 Minuten erreicht werden. 80 % der Bevölkerung erreicht den Arzt jedoch innerhalb von 20 Minuten. Die ÖPNV-Fahrzeit (hier Hin- und Rückfahrt) beträgt durchschnittlich 100 Minuten zum Hausarzt und zwischen 130 und 160 Minuten zum ausgewählten spezialisierten Facharzt. 4 – 7 % der Bevölkerung hat keine Verbindung (Hin- und Rückfahrt) mit dem ÖPNV zum Hausarzt bzw. Facharzt. Die Unterschiede zwischen Haus- und Fachärzten sind statistisch signifikant.
Bezüglich des Einflusses der Erreichbarkeit auf die Inanspruchnahme hat sich gezeigt, dass die Erreichbarkeit keinen signifikanten Einfluss hat, wenngleich ein Trend zur geringeren Inanspruchnahme bei größeren Entfernungen erkennbar ist. Für die Inanspruchnahme der Frauenärzte sind jedoch das Alter, der Sozialschichtindex und Personen im Haushalt ≥ 18 Jahre (potentielle Mitfahrgelegenheiten) statistisch signifikante Determinanten.
Eine gute ÖPNV-Erreichbarkeit ist nicht nur eine Frage der Distanz, sondern vor allem der Anbindung. Mithilfe von Erreichbarkeitsanalysen lassen sich Räume identifizieren, die einen schlechteren räumlichen Zugang zur Versorgung haben, weshalb Erreichbarkeitsanalysen in Planungsprozessen im Gesundheitsbereich grundsätzlich Anwendung finden sollten.
Eine geringere Inanspruchnahme ist in Vorpommern nicht signifikant mit schlechterer Erreichbarkeit im Sinne von längeren Fahrzeiten assoziiert. Wichtiger ist, dass es überhaupt eine Verkehrsanbindung gibt, z.B. durch Mitfahrmöglichkeiten.
Der akute Myokardinfarkt auf Grundlage einer koronaren Herzerkrankung ist eine der häufigsten Todesursachen weltweit. Besonders ältere Patienten leiden oft an mehreren kardiovaskulären Grunderkrankungen - so sind Vorhofflimmern und KHK häufige Komorbiditäten. Die pharmakologische Therapie von Vorhofflimmern bei bestehender KHK ist ein therapeutisches Problem. Dronedaron hat sich in zahlreichen klinischen Studien als wirksames Antiarrythmikum herausgestellt und zeigte zudem positive Effekte auf die Inzidenz und Sterblichkeit von akuten Myokardinfarkten (ATHENA-Studie). In verschiedenen Forschungsarbeiten konnte nachgewiesen werden, dass Dronedaron in der Frühphase nach einem akuten Myokardinfarkt eine Reduktion der Infarktgröße bewirken kann. Im Gegensatz dazu scheinen Patienten mit schwerer struktureller Herzerkrankung bezüglich ischämischer Ereignisse nicht von einer Dronedarontherapie zu profitieren (PALLAS-Studie).
In dieser Arbeit sollte unter Nutzung des Schweins als Modellorganismus geklärt werden, ob im Langzeitverlauf vier Wochen nach einem akuten Myokardinfarkt protektive Effekte Dronedarons auf die Infarktgröße und die kardiale Funktion nachgewiesen werden können. Desweiteren wurden mithilfe ventrikulärer Gen- und Proteinexpressionsanalysen Dronedaroneffekte in gesundem Myokard, Infarktgrenze und Infarktnarbe auf molekularbiologischem Level untersucht.
Für den experimentellen Myokardinfarkt wurde mithilfe eines Ballonkatheters der rechte Ramus interventricularis anterior distal des ersten Septalastes für 90 Minuten verschlossen. Nach 4-wöchiger Infarktheilung wurden die Herzen explantiert und Gewebsproben für die Expressionsanalysen entnommen. Die Größe der Infarktnarbe wurde an den formalinfixierten Herzen mithilfe der MRT-Bildgebung bestimmt. Genexpressionsprofile wurden mittels RNA-Microarray und anschließender Validierung mittels RT-qPCR, Proteinexpressionsprofile mittels 2D-DIGE-Analyse und anschließender massenspektrometrischer Proteinidentifizierung erstellt.
Die Infarktgröße wurde durch die Dronedarontherapie nicht signifikant beeinflusst (Kontrolle vs. Dronedaron: 10,1 % vs. 9,2 %, n.s.). Das Schlagvolumen der dronedaronbehandelten Tiere zeigte im Gegensatz zu den Kontrolltieren vier Wochen nach Infarzierung keine signifikante Reduktion. Enddiastolisches Volumen, Ejektionsfraktion sowie Serummarker zeigten keine Unterschiede zwischen den Versuchsgruppen.
In den Expressionsanalysen konnten insbesondere in der Infarktgrenze Effekte der Dronedarontherapie beobachtet werden. Es kam zu einer Expressionssteigerung von TGFβ3, der TGFβ-Rezeptoren 1 und 2 sowie der TGFβ-bindenden Proteine LTBP1 und 2. Die vermehrte Aktivierung des TGFβ-Signalings zeigte sich auch in einer Expressionssteigerung matrizellulärer Proteine, darunter Thrombospondin 1 und 2, Periostin und Fibronektin, sowie diverser extrazellulärer Matrixproteine, v.a. Kollagen-Subtypen.
Die Aktivierung des TGFβ-Signalings sowie die Expressionssteigerung TGFβ-induzierter matrizellulärer Proteine in der Infarktgrenze begünstigen durch antiinflammatorische Effekte und Stimulation der Kollagensynthese die Infarktheilung sowie die Stabilisierung des Narbengewebes. Die Proteine Thrombospondin 1 und 2 verhindern zudem eine Expansion des Infarktes in gesunde Myokardareale. Desweiteren kann insbesondere Periostin die Kardiomyozytenproliferation im infarzierten Myokard stimulieren. So können das TGFβ-Signaling sowie matrizelluläre Proteine zu einer Verbesserung der kardialen Funktionalität nach akutem Myokardinfarkt beitragen. Es ist vorstellbar, dass Calcium-abhängige Mechanismen in Kardiomyofibroblasten die dronedaronabhängige gesteigerte Aktivierung des TGFβ-Signalings und als Folge der matrizellulären Proteine vermitteln.
Die Aufrechterhaltung des Schlagvolumens des linken Ventrikels durch die Dronedarontherapie vier Wochen nach einem Myokardinfarkt spricht für einen Erhalt der systolischen Kontraktionskraft des Herzens. Auch wenn keine signifikante Reduktion der Infarktgröße festgestellt werden konnte, deuten die gefundenen Ergebnisse auf eine protektive Wirkung von Dronedaron auf kardiale Funktionalität und die Infarktheilung bei ansonsten gesunden Patienten hin. Bei Patienten mit bereits strukturell vorgeschädigtem Herzen beispielsweise im Sinne einer schweren Herzinsuffizienz könnte die gefundene vermehrte Aktivierung des TGFβ-Signalings zu einer Verschlechterung der Prognose führen, was die Ergebnisse der PALLAS-Studie erklären könnte.
Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung von Arzneiformen mit neuartigen, auf der Mechanik des GIT basierenden Freisetzungsmechanismen. Für die Herstellung dieser Arzneiformen sollten additive Fertigungsprozesse entwickelt und etabliert werden. Für die Herstellung von Arzneiformen wurden 3D-Drucker modifiziert, sodass es möglich war, pharmazeutische Polymere als Ausgangsstoff nutzen zu können. Die Polymere wurden mittels eines eigens zu diesem Zweck entworfenen und gebauten Extruders in Filamente überführt. Die Mechanik der verwendeten 3D-Drucker wurde an die Materialeigenschaften der Polymere angepasst. Insbesondere die geringe Flexibilität und erhöhte Sprödigkeit machten Modifikationen notwendig. Mit Eudragit® RS konnte ein Prozess etabliert werden, der die Herstellung von drucksensitiven Arzneiformen ermöglicht. Eine speziell für den Druck dieser Objekte entwickelte Software wurde angewendet, um den Steuercode für den 3D-Drucker zu erzeugen und die Freisetzungsparameter der Arzneiform einstellen zu können. Vorversuche mit technischem PLA Filament dienten der Entwicklung der Herstel- lungsmethode. Aus Eudragit® RS wurden anschließend Arzneiformen hergestellt und auf ihr Bruchverhalten untersucht. Drei Chargen wurden in der Stresstest- apparatur für orale Arzneiformen einer Freisetzungprüfung unterzogen. Es konnte gezeigt werden, dass der entwickelte Prozess Arzneiformen mit verschiedenen Bruchdrücken produzieren kann. Alle Chargen wiesen allerdings geringere Belastbarkeiten auf, als für eine Anwendung am Menschen notwendig wäre. Freisetzungssysteme dieser Art könnten auch verwendet werden, um wirkstoffhaltige Filme gezielt auf die Dünndarmschleimhaut aufzubringen. Die Geometrie von Objekten, die mittels additiver Verfahren gefertigt werden, ist in weiten Bereichen variabel. Der Einfluss der äußeren Form auf die Freisetzungsrate ist bereits Gegenstand der Forschung. Wie sich von bekannten Arzneiformen abweichende Geometrien auf die Schluckbarkeit auswirken, war ein weiterer Bestandteil der Untersuchungen
dieser Arbeit. Zur Beurteilung der Schluckbarkeit wurde eine Humanstudie durcheführt, in der gesunde Probanden Schluckvorgänge von verschiedenen Objekten bewerteten. Die untersuchten Geometrien orientierten sich zum Teil an bekannten Arzneiformen. Zusätzlich wurden neuartige Geometrien untersucht, die aufgrund ihrer Eigenschaften interessant für die Entwicklung von Arzneiformen erschienen und durch additive Fertigungsverfahren zugänglich sind. Die Herstellung der Arzneiformen aus Isomalt erfolgte mittels eines modifizierten 3D-Druckers. Dieser als Lebensmittelzusatzstoff zugelassene Stoff eignet sich zum Einsatz in Fused Deposition Modelling Prozessen aufgrund der hohen Viskosität bei Temperaturen im Schmelzbereich. Das 3D-Drucksystem zur Verarbeitung spröder Filamente wurde im Rahmen dieser Arbeit entwickelt und bot die Möglichkeit, vier identische Objekte zur gleichen Zeit zu produzieren. Auf diese Weise konnte der Herstellungsprozess der für die Studie benötigten Testkörper verkürzt werden. Neben einem mechanisch stark überarbeiteten Düsensystem kam an diesem Drucker auch eine modifizierte elektronische Steuereinheit zum Einsatz, die den Einsatz der höheren Düsenanzahl zuließ und Funktionen für die komfortable Einrichtung und Reinigung des Druckers bereitstellte.
In der Humanstudie wurde gezeigt, dass die Geometrie einen starken Einfluss auf die Schluckbarkeit der Testkörper und das Empfinden während des Schluckvorgangs hat. Als negativ haben sich Geometrien erwiesen, deren Kanten in spitzen Winkeln zulaufen und keine längliche Form aufweisen, die eine parallele Orientierung im Rachenbereich zulässt. Vorteilhaft hingegen sind Formen, die sich in Schluckrichtung ausrichten können und in einer Schnittebene einen deutlich kleineren Querschnitt aufweisen, als in den rechtwinklig dazu angeordneten Schnittebenen. Neben der Einwirkung von Druck durch den GIT wurde auch die Bewegung einer oralen Arzneiform in Relation zur Oberfläche des Lumens des GIT für das drug targeting genutzt. Die entwickelte Arzneiform sollte die gezielte Arzneistoffapplikation auf der Mukosa des Ösophagus ermöglichen. Erkrankungen in diesem Bereich des GIT können bislang lokal kaum behandelt werden, da die Kontaktzeit eines oral verabreichten Arzneistoffes sehr kurz ist. Die aus diesem Grund notwendige systemische Behandlung ist mit einer hohen Arzneistoffbelastung des Organismus und damit einhergehenden unerwünschten Wirkungen verbunden. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein schluckbares mechanisches System entwickelt, welches die gesteuerte Applikation eines Films über die gesamte Länge des Ösophagus auf dessen Schleimhaut ermöglicht. Die mukoadhäsiven Eigenschaften des Films können zu einer erhöhten Kontaktzeit führen, wodurch lokale Erkrankungen des Ösophagus einer topischen Therapie zugänglich gemacht werden könnten. Die entwickelte Arzneiform besteht aus einem Film, der mit Wirkstoff beladen werden kann und einer Hülle, die gleichzeitig das orale Applikationssystem dar- stellt. Mittels eines speziellen Applikators wird die Arzneiform geschluckt. Der Film ist in seiner Hülle so gelagert, dass er durch den Transport durch Mund- und Rachenraum sowie den Ösophagus aus dem Applikationssystem gezogen wird. Bei Kontakt mit dem kollabierenden Ösophagus verweilt der Film aufgrund seiner mu- koadhäsiven Eigenschaften auf der Schleimhaut, während das Applikationssystem den Magen erreicht und rasch disintegriert. Der Film quillt auf der Schleimhaut und kann den Arzneistoff über längere Zeit freisetzen. Es konnte gezeigt werden, dass neben den etablierten Freisetzungsmechanismen zur Steuerung oraler arznei- stoffbeladener Systeme auch die Mechanik des GIT für das drug targeting genutzt werden kann. In Verbindung mit additiven Fertigungsverfahren lassen sich orale Arzneiformen entwickeln, deren Freisetzungsparameter ausschließlich mittels digitaler Informationen variiert werden können.
Thematik:
Die vorliegende Single-Center-Studie ist auf die Prävention der schwer behandelbaren NEC beim VLBW-Frühgeborenen ausgerichtet. Um die vulnerable frühkindliche Mucosa vor versorgungs- sowie überlastungsbedingter Ischämie zu schützen, gilt es eine effektive Behandlung der Frühgeborenenanämie und zugleich den potentiell schädigenden Einfluss der Transfusionstherapie, von der diese Patienten häufig betroffen sind, zu identifizieren. Es wird die Hypothese formuliert, dass eine Volumenüberlastung durch Transfusion ein „capillary clotting“ und in der Folge die NEC auslösen oder negativ beeinflussen kann oder aber im Gegenteil ein primär ischämischer Schaden bei einer eher restriktiven Transfusionsstrategie als aggravierender Faktor der NEC möglich scheint. Die Fragestellung konzentriert sich auf die „Transfusionsdynamik“ (Volumen/Zeit) während der akuten klinischen Phase der Erkrankung bei enteral ernährten VLBW-Frühgeborenen. Wirken sich Schwere der Anämie und restriktives Transfundieren negativ auf die NEC-Rate aus? Oder ist im Gegenteil eine schnelle, volumenreiche EK-Bluttransfusion assoziiert mit der Entstehung der NEC und einem schlechterem Outcome? Welches ist die ideale Ernährungsstrategie während einer transfusionsbedürftigen Anämie, um das unreife Darmepithel zu unterstützen ohne es zu überfordern und lässt sich ein NEC erschwerendes Zusammenspiel beobachten?
Studiendesign:
Es werden 3 Patientenkollektive (NEC, Kontrollen, laparotomierte Patienten ohne NEC) der Geburtsjahrgänge 2002-2009 analysiert. Umfassende klinische Daten werden deskriptiv dargestellt. Der Kostaufbau wird im Rahmen einer Fall-Kontroll-Analyse ausgewertet. Die transfusionsbegleitende Ernährung wird für das NEC-Kollektiv bezogen auf die Mortalität in der Gruppe miteinbezogen. Die Auswertung der Transfusionsdynamik erfolgt mittels individuellem „Dynamikquotienten“ pro Patient (kumulierte Volumina auf kumulierte Zeit) und auf Basis der individuellen Mittelwerte mittels Rangsummentestung nach Kruskal-Wallis und Man-Whitney-U bezogen auf Morbidität (NEC/Nicht-NEC) und Mortalität im Gruppen-vergleich. Hämatokrit vor Transfusion und Hämoglobin zum Erkrankungszeitpunkt werden ergänzend in die Betrachtungen miteinbezogen.
Ergebnisse:
Die Analyse der Transfusionsdaten zeigt eine große Bandbreite der verabreichten Volumina pro Stunde und Kilogramm Körpergewicht in allen 3 Kollektiven. Die NEC-Patienten zeigten eine signifikanten Mehrbelastung an Transfusion bezogen auf die mittlere kumulierte Transfusionsdauer (p=0,0130, 95%KI) und den „Dynamikquotienten“ (p=0,0376, 95% KI) für das mittlere kumulierte Volumen auf Zeit in Stunden. Auf die Mortalität hatte dies im Gruppenvergleich keine statistisch signifikante Auswirkung. Ein signifikanter Einfluss der Ernährung bis Erkrankung und während Transfusionstherapie auf die Mortalität innerhalb der NEC-Gruppe konnte nicht gefunden werden. Als Zufallsbeobachtungen zeigte das NEC-Kollektiv der Studie eine interessante infektiologische Komponente in Form einer gehäuften Belastung mit pathogenen Keimen in Stuhl- (82%)- und Blutproben (47%).
Schlussfolgerung:
In der Studie zeigte sich ein typisches VLBW- und NEC-Kollektiv bezogen auf Inzidenz und Mortalität sowie Assoziation mit geringem Geburtsgewicht und Gestationsalter. Die vorliegenden Studienergebnisse lassen eine infektionsgetriggerte NEC im Kollektiv möglich erscheinen. Die modellhafte Größe des „Dynamikquotienten“ zeigte zudem eine signifikante Transfusionsbelastung in der NEC-Gruppe auf, welche in größeren Studien mit mehr konfirmativer Aussagekraft weiter untersucht werden sollte.
In the present work high density helicon plasma discharges are created and characterized as a promising concept towards the realization of plasma wakefield accelerators to build up electric fields in the order of GV/m to accelerate electrons to energies in the TeV range with proton driving bunches. For such a concept plasma sources are needed that are able to maintain discharges with plasma densities of n_e = 7E20 m^-3 over long distances with a low variation in plasma density. Measurements at the PROMETHEUS-A device are performed for variable parameters, like magnetic induction, RF heating power and filling gas pressure. A CO2 laser interferometer, a laser induced fluorescence (LIF) diagnostic and a reaction rate model are combined to give a full picture. It is shown that in most cases the plasma density is centrally peaked with a high density region +- 5 mm from the center. The peak plasma density increases with increasing filling gas pressure, RF heating power and magnetic induction, limited by the number of neutral particles in low pressure discharges, by the transferred heating power and the increasing recombination and electron quenching rates of argon ions in high filling pressure cases. The increase in plasma density with increasing magnetic induction correlates to the direct proportionality in the helicon dispersion relation. For all investigated operational parameters the time evolution of the helicon discharge shows the same characteristics and is reliably reproducable inside the error bars. The electron temperature is determined by combining the collisional radiative model with line ratio measurements of two spontaneously emitted LIF lines. The low electron temperature regime of 1.2 eV < T_e < 1.4 eV and the electron temperature profiles are consistent with helicon wave heating via collisional power dissipation. The maximum plasma density of n_e = (6 +- 1)E20 m^-3 is measured at high RF power of P_RF = 24 kW, p_0 = 9 Pa filling gas pressure and a magnetic induction of B = 105 mT with a maximum electron temperature at 1.4 eV. At these operational parameters the plasma density peaking time and width are determined to be 270E-6 s and 50E-6 s, respectively. This shows that specific plasma density requirements for the use of a wakefield accelerator are reachable and the duration of the peak plasma density is more than sufficient for a relativistic particle to pass a 1 km long plasma cell. Additionally time-resolved LIF profile measurements for neutral and singly ionized argon were conducted to complement the previously evaluated measurements. The time resolution of the LIF diagnostic was chosen in a way to adequately represent the evolution of densities and to allow full profile measurements over one day. A resolution of 200E-6 s was chosen. The time-resolved neutral and ion metastable densities show hollow profiles with high densities at the edges over the first ms indicating higher ionization levels and increasing electron quenching rates. The metastable densities are highly determined by electron temperature, RF heating power and filling neutral gas pressure and do not reflect the neutral argon evolution. To investigate the influence of neutral depletion on the density evolution and maximum plasma density, the argon neutral and ion ground state densities are determined. Both time-resolved density profiles show a hollow profile with highest densities at the edges over a longer time interval of 3-4 ms. The penetration depths (ionization mean-free paths) indicate increased ionization of neutral argon while dissipating inwards, corresponding well to the theoretical value of lambda = 20 mm. This results in a depletion of neutrals in the center of the discharge, leading to a limitation and a fast decrease of plasma density after the neutrals are partially ionized. The shown refilling effect of neutral argon is too slow to have an important impact. At operation parameters for highest plasma density, the calculated ground states also show a fast increase in density at the end of the discharge after the RF-heating is switched off. This indicates recombination effects to these atomic states and higher ionization levels than ArII in the helicon discharge.
Neuroblastoma (NB) is an aggressive, poorly immunogenic tumor in childhood. Therapy for high-risk NB remains challenging. Immunotherapy with anti-GD 2 antibody ch14.18/CHO effectively prolongs the survival of NB patients.
Killer-immunoglobulin-like receptor (KIR)/human leucocyte antigen (HLA) mismatch and Fc gamma receptor (FCGR) polymorphisms are reported to affect antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) induced by monoclonal antibodies. To determine whether FCGR polymorphisms and KIR/HLA mismatch are associated with the survival following ch14.18-based immunotherapy, genotyping methods that allow for genotype determination of FCGR2A, -3A, -3B, KIR2DL1, 2DL2, 2DL3, and 3DL1 have been established and applied to the analysis of 53 NB patients treated with ch14.18/CHO.
High-affinity polymorphisms of FCGR2A (H131) and FCGR3A (V158) were associated with improved survival. Importantly, patients displaying both the FCGR3A-V158 and FCGR2A-H131 alleles exhibited significantly improved event-free survival. No association was found between KIR/HLA genotypes or FCGR3B alleles and patients’ survival in our patient cohort.
In conclusion, impact of FCGR2A and -3A genotypes in response to ch14.18/CHO immunotherapy in combination with IL2 was demonstrated. FCGR2A and -3A might therefore provide a prognostic marker when conducting ch14.18/CHO-based immunotherapy.
Due to a variety of plasma sources in terms of type of discharge, energy yield, working gas or geometric factors, it is recommended to standardize the study protocol by choosing a plasma source and easy access to rugged tumor surfaces as demonstrated by the CAP-plasma-jet. The intention of the trial shall be to optimize the plasma jet for tumor site capability and operating room implementation.
It makes sense to start clinical trials in plasma medicine with the treatment of head and neck squamous cell carcinoma patients of infected wounds and ulcerations.
CAP is able to reduce contamination of cancer ulcerations and the typical fetid odor that often accompanies head and neck cancer patients. The intention of the trial shall be to evaluate the efficiency of decontamination in head and neck cancer ulcerations in terms of pathogenic species, amount of reduction and reliability.
Standardize study protocol:
Phase I, clinical explorative single-arm, randomized, open, multicenter
Primary objective
Reduction of microbial burden of cancer ulcerations by application of CAP
Secondary objective:
Reduction of tumor following local CAP application
Inclusion:
20 Patients suffering from locally advanced oral cavity carcinoma with open tumor surfaces, treated with palliative intention and no more curative treatment options
Exclusion:
No wish for treatment, no compliance and understanding the protocol of the clinical study
Efficacy:
reduction of microbial burden; Documentation of visible changes by photography; Pathohistological and biochemical examination of specimen, taken from the tumor area and control areas
Procedure:
Plasma is applied for 1 minute per cm², spot area of 3 mm diameter distance between nozzle and tumor surface of 14 mm. 3 times/week with a break of 1 week followed by a repeated cycle for another week.
Conclusion:
The most important intention of the trial from the clinician’s point of view shall be to make CAP-treatment an effective and well-accepted addition to standard cancer therapy based upon EBM at least in palliative medicine.
Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung konnten die Assoziationen zwischen 25(OH)D und der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit, sowie der Lungenfunktion und deren potentielle Mediation durch gesundheitsrelevante Einflussfaktoren in einer großen bevölkerungsbasierten Studienpopulation aufgedeckt und bezugnehmend auf die körperliche Leistungsfähigkeit in einer zweiten, unabhängigen, großen Kohorte reproduziert werden. Nicht nur das Erweitern untersuchter Variablen zur Beschreibung von körperlicher Leistungsfähigkeit und Lungenfunktion, im Vergleich zur bisherigen Erkenntnissen, sondern auch der methodische Einsatz der Spiroergometrie zur Datengewinnung stellt eine weitere Stärke vorliegender Studie dar. Komplettierend wurde zudem erstmals eine Mediatoranalyse durchgeführt, um die eventuelle Vermittlung der gefundenen Effekte durch Mediatoren zu überprüfen.
Allerdings sind in der Interpretation der Studienergebnisse Einschränkungen zu berücksichtigen, wie z. B. Ernährungsgewohnheiten (insbesondere vegane Ernährung), die 25(OH)D-Werte beeinflussen können109 und in der vorliegenden Untersuchung nicht berücksichtigt wurden. Trotz enormer Stärken sind die vorliegenden Untersuchungen durch ihr Querschnittsdesign limitiert, welches nicht geeignet ist eine Kausalität der Zusammenhänge aufzuzeigen. Auch wenn ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen 25(OH)D und der körperlichen Leistungsfähigkeit, sowie der Lungenfunktion bei gesunden Probanden auf Grundlage der dargestellten Ergebnisse eindeutig ist, sind Längsschnittanalysen wünschenswert, um zu beweisen, dass 25(OH)D ursächlich mit der körperlichen Leistungsfähigkeit und Lungenfunktion in Verbindung steht. Zwar hat eine erst kürzlich erschienene französische Untersuchung gezeigt, dass Vitamin D Werte von Probanden, die im Zeitraum von November bis April unzulängliche Werte aufwiesen, durch eine zusätzliche Gabe von 80.000 internationalen Einheiten (IU) normwertig angehoben werden konnte, ohne dabei überdosiert zu sein110, jedoch fehlen Daten hinsichtlich einer Beeinflussung der körperlichen Leistungsfähigkeit, weswegen zukunftsorientiert anzumerken bleibt, dass weitere interventionelle Studien erforderlich sind, um zu untersuchen, inwieweit eine Vitamin-D-Ergänzung einer Verbesserung der allumfassenden körperlichen Leistungsfähigkeit zuträglich ist und somit zur Gesundheitsversorgung in der allgemeinen Bevölkerung beitragen kann.
In dieser Studie haben wir die Volumina definierter Hirnkompartimente und -Gewebeklassen frühgeborener Kinder am Geburtsterminäquivalent basierend auf MRT-Aufnahmen des Gehirns bestimmt und deren Korrelationen zu klinischen Parametern und therapeutischen Interventionen im Rahmen des Verlaufs auf der neonatologischen Intensiv- und Nachsorgestation untersucht. Anschließend erfolgte eine Fragebogenstudie im Sinne einer entwicklungsneurologischen Follow-up-Untersuchung.
Entsprechend unserer Fragestellungen konnten wir in unserer Studie Korrelationen zwischen dem Gestationsalter und den Volumina verschiedener Hirnkompartimente nachweisen. Insbesondere konnte eine Zunahme der Volumina von kortikaler grauer und myelinisierter weißer Substanz mit zunehmendem Gestationsalter aber auch mit zunehmendem Alter am Untersuchungszeitpunkt gezeigt werden. Letzteres ist hinweisgebend darauf, dass bei Frühgeborenen ex utero das zerebrale Wachstum im Sinne einer Volumenzunahme voranschreitet. Bei den Kindern mit geringerem Gestationsalter (23-27 SSW) ist das Wachstum der kortikalen grauen Substanz bezogen auf das Gesamtparenchym der dominierende Wachstumsprozess bis zum errechneten Termin.
Wir konnten zeigen, dass nicht nur das Gestationsalter allein, sondern insbesondere das Eintreten pathologischer Prozesse die Hirnentwicklung beeinflusst. Auffällig ist ein geringeres Kortexvolumen bei Kindern mit intrauteriner Wachstumsretardierung mit einem GA von 31-36 SSW. In dieser Gruppe ist – invers zu den Frühgeborenen geringerer Schwangerschaftswochen – die Zunahme der nicht-myelinisierten weißen Substanz dominierend.
Das Volumen der subkortikalen grauen Substanz ist negativ mit der Beatmungsdauer und Dauer der Sauerstofftherapie korreliert. Das Auftreten intraventrikulärer Blutungen war entsprechend der Pathophysiologie (Hydrocephalus internus/malresorptivus) mit einer Erweiterung des Ventrikelsystems, nicht jedoch aber der äußeren Liquorräume, assoziiert. Bei diesen Kindern zeigt sich außerdem eine beeinträchtigte quantitative Entwicklung der myelinisierten weißen Substanz.
Unter Berücksichtigung unserer Studiendaten liegt die Schlussfolgerung nahe, dass es im Rahmen der Hirnentwicklung vulnerable Perioden hinsichtlich der Reifung und des Wachstums spezifischer Hirnregionen gibt.
Außerdem haben wir gezeigt, dass unser gewähltes manuelles Segmentierungs-/Volumetrieverfahren – die „Point-Counting-Methode“ in Verbindung mit dem „Cavalieri-Prinzip“ – ein valides Verfahren ist. Dies zeigte sich bei der Anwendung auf unser Kalibrations-Phantom sowie auch in der direkten Anwendung auf die MRT-Datensätze. Die Ergebnisse dieser Methode sind vergleichbar mit denen (semi-) automatischer Verfahren.
Ziel:
Aussagen zur Scherhaftfestigkeit und Torsionsstabilität 3D-gedruckter Polymethacrylat-Brackets mit makroretentiver bzw. mikroretentiver Basis im Vergleich zu konventionell
hergestellten Kunststoff-Brackets.
Material und Methode:
Die mit der Software FreeCad 0,16 (freecadweb.org) konstruierten
Brackets (Standard Edgewise-Bracket mit 22 inch Slotgröße, Torque 0°, und Tip 0°) wurden im DLP-Verfahren aus einem medizinisch zugelassenen Polymethacrylat (SHERAprint ortho Plus, SHERA, Lemförde) 3D-gedruckt.
Die Nachhärtung erfolgte in zwei Zyklen unter Stickstoff Schutzatmosphäre (1,5bar, je 3000 Blitze, 10/sec, 200 Watt, 280 bis 580nm) (Otoflash G171, NK Optik, Baierbrunn) nach einer
Reinigung im Ultraschallbad (2 x 2min, 90% Ethanol).
Zur Untersuchung der Scherhaftfestigkeit wurden bei 40 dieser Brackets Retentionsrillen in die Basis konstruiert (Makroretention). Weitere 40 Brackets erhielten eine glatte Bracketbasis, die 3 Sekunden lang mit Aluminiumoxidkristallen sandgestrahlt wurde (Mikroretention). Als Kontrollgruppe dienten konventionelle Kunststoffbrackets vergleichbarer Größe (Brilliant, Forestadent, Pforzheim). Die Brackets aller drei Versuchsgruppen wurden im Standard-etch- Verfahren mit lichtpolymerisierendem Adhäsiv auf bovinen Zahnprüfkörpern befestigt und einem Thermocycling unterzogen (1000 Zyklen, je 30sec, 5/55°C). Die Ermittlung der Scherhaftfestigkeit erfolgte gemäß DIN 13990-246 in einer Universalprüfmaschine (Zwick BZ050/TH3A, Zwick Roell, Ulm). Zur statistischen Auswertung wurden eine einfaktorielle Varianzanalyse (ANOVA), der t-Test und der Mann-Whitney-Test durchgeführt. Zur Durchführung der Torsionsstabilitätversuche wurden die bereits in den Scherversuchen verwendeten Bracketgrundkörper um einen Lastarm erweitert. Eine in die Universalprüfmaschine eingespannte Haltekonstruktion diente der Fixierung eines senkrecht zur Druckrichtung ausgerichteten geraden Stangendrahts (Querschnitt von 0,019 inch x 0,025 inch), an dem der Bracketanteil der Prüfkörper mit einer kieferorthopädischen Stahlligatur befestigt wurde. Die Torque- und Tipbewegung entstand durch Kraftapplikation des Druckscherbügels auf den Lastarm des Prüfkörpers.
Ergebnisse:
3D-gedruckte Brackets mit makroretentiver Basis zeigten eine Scherhaftfestigkeit von 3,89 ± 1,0663MPa. Bei 3D-gedruckten Brackets mit mikroretentiver Basis wurde eine signifikant geringere Scherhaftfestigkeit von 3,09 ± 1,0454MPa ermittelt.
Die Kontrollgruppe mit konventionell hergestellten Kunststoffbrackets zeigte eine vergleichbare Scherhaftfestigkeit von 3,84 ± 0,995MPa. Die in der Literatur beschriebene minimale Scherhaftfestigkeit von 6MPa wurde von keiner der Versuchsgruppen erreicht. Die Torsionsstabilität 3D-gedruckter Bracket zeigte beim maximalen Torque einen Mittelwert von 51,10 ± 9,40Nmm, das mittlere maximale Tipdrehmoment betrug 32,42 ± 5,43Nmm.
Schlussfolgerungen:
Die Scherhaftfestigkeitswerte 3D-gedruckte Brackets mit Makroretention ähneln denen von konventionell hergestellten Kunststoffbrackets. Um den klinischen Anforderungen besser gerecht zu werden, bedarf es hier allerdings noch einer Steigerung. Die Bruchfestigkeit 3D-gedruckter Brackets in Bezug auf die Torsionsbelastung, sowohl unter Torque- als auch unter Tipbewegung, scheint für den klinischen Gebrauch hingegen angemessen zu sein. In-office verwendbare 3D-Drucker könnten zukünftig für die Herstellung individualisierter Multibracket-Apparaturen genutzt werden.
Global climate change is occurring all over the world, but in the Arctic the climate is changing more rapidly and drastically than in many other parts of our planet. Many species that are already at their climatic limit need to adapt to recent climate conditions or migrate in order to not go extinct. The possibilities of adaption include phenotypic plasticity and adaptation to various extents. This is also the case for white spruce P. glauca, which belongs to the conifers and thus in the largest group of gymnosperms still living today. Among the approx. 600 extant conifer species white spruce is one of the most widespread trees in North American boreal forests. Its range extends from 69° N in the Canadian Northwest Territories to the Great Lakes at about 44° N, where it occurs from sea level to an altitude of about 1520 m (Burns and Honkala, 1990). Site related, climate-dependent differences in white spruce reproduction can be seen as a strategy to survive under the harsh climatic conditions at Alaska's treelines: Besides sexual reproduction, the vegetative propagation occurs in the white spruce as an additional reproductive mechanism. This can be realized by "layering" when the lower branches of the tree crown touch the ground and develop roots to later grow as a separate individual with or without a connection to the mother tree. Known as other mechanisms of vegetative propagation are also the rooting of fallen trees which were not completely uprooted, and the "root suckering", in which new shoots sprout from the roots of the tree. However, the latter was not yet observed in the genus Picea. With the help of short, repetitive, non-coding sequences in the genome, which are therefore not subject to selection and are called microsatellites, these clones can be determined by genotyping.
For this purpose, using different polymorphic microsatellites, an individual multilocus genotype is created for each tree, by means of which it can be compared with all other trees of the same species.
In the first part of this work (article I), the occurrence of clones in three study areas at Alaskan treelines are examined and the reasons for their appearance in variable numbers are discussed. For this purpose, 2571 white spruces (P. glauca) were genotyped and their position was determined via differential GPS in the field. The percentage of clonal trees is higher in areas with harsh climatic conditions and correlates with the height of the lowest branches of the tree crown. This suggests that the vegetative propagation of white spruce is a backup strategy for times when climatic conditions hamper sexual reproduction. The correlation between clone numbers and tree crown height suggests "layering" as the main mechanism for cloning whereas selection for vegetative reproduction seems to be very unlikely shown by the results for genetic differentiation between the clonal and the singleton trees in this study.
In the second part of this work (articles II and III), the influence of environmental factors and phenotypic traits on the mycobiome of the needles (including all fungi living on (epiphytic) and in (endophytic) the needles) in our study areas in Alaska was investigated. The mycobiome of the white spruce needles was chosen as a proxy for the parasite infection rate by fungi and thus serves as a fitness parameter. For this purpose, all epiphytic and endophytic fungal species were analyzed by a metabarcoding analysis.
In article II, 48 trees of one study area at Alaska’s northern treeline (Brooks Range) were examined for differences in mycobiome due to genetic differentiation, phenotypic characteristics and / or habitat characteristics. The trees used for this study were sampled from two adjacent plots on a south-facing mountain slope with an elevation gradient from 875 to 950 meters above sea level. It could be shown that, in contrast to the trees genotype, the height above sea level, the mountain slope, as well as the height and age of the trees have a significant impact on the mycobiome. The genetic differentiation between the tree individuals, however, showed no significant effect.
Based on article II we examined the mycobiome composition of a total of 96 trees in 2 plots (16 trees each) at three sites in Alaska over a distance of 500 kilometers. Additionally, we sampled needles of two different ages for each tree (current year and three years old needles) summing up to 192 samples in total. The incentive of this study (article III) was to investigate the influence of origin and age of spruce needles on their mycobiome and if there is a genetic predisposition that is related to the fungal species community. In addition, the sampling design was improved by collecting needles from all four orientations (North, South, East and West) and sampling trees at a standardized distance to each other to avoid systematic errors. Comparable to article II the influence of the trees genetics on the species community of the epiphytic and endophytic fungi of the white spruce needles seems to be very unlikely. In contrast, a significant influence of the geographic origin and the needle age on the species structure of the needle inhabiting fungal species was found. The phenotypic tree traits height and dbh (diameter at breast height) had only minor influence and did in fact explain less than 2% of the mycobiome variance. Using Illumina sequencing, 10.2 million reads from the nucleotide sequence between the internal transcribed spacer (ITS) genes could be obtained, which yielded in 1575 ribotypes (called operational taxonomic unit, OTU) for the fungi. These were compared with a reference database to compare and assign them to known fungal species. For example, 942 OTUs with >95% similarity could be identified as known species, with 1975 samples identified on genus level and 2683 when determined to family level. The most pronounced difference between the two studies (article II and III) were due to the fungal species of the class of Pucciniomycetes, more specifically the genus Chrysomyxa which belongs to the rust fungi and is plant pathogenic. In the study of article II (sampling in 2012), Pucciniomycetes accounted for only a minor portion of the assigned DNA sequences. In the second study (article III, sampling in 2015) they accounted for more than half of all basidiomycetes found, which in turn contain 20.0% of all DNA sequences, the second largest phylum found beside Ascomycetes (51.4%).
Die Alkoholabhängigkeit ist eine schwere, häufig chronisch verlaufende und im besonderen Ausmaß stigmatisierte psychische Erkrankung. Das öffentliche Stigma stellt dabei den Nährboden für die Entstehung von Selbststigmatisierung dar, die schlussendlich zu Selbstwertminderung und Verlust von Selbstwirksamkeit führt und mit einer geringeren Abstinenzzuversicht assoziiert ist. Bis heute ist nur wenig über mögliche Einflussfaktoren auf den Selbststigmatisierungsprozess sowie zu dessen Auswirkungen auf die soziale Inklusion bei Menschen mit Alkoholabhängigkeit bekannt. In der durchgeführten klinischen Querschnittstudie wurden 2011 im Zeitraum von März bis September 130 Menschen mit Alkoholerkrankung im Raum Greifswald und Stralsund befragt. N=86 Probanden konnten nachfolgend in die Datenanalyse eingeschlossen werden. Hierbei zeigte die Self-Stigma in Alcohol Dependence Scale (SSAD) konvergente Validität mit etablierten Messinstrumenten zu Selbststigma bei psychischen Erkrankungen (ISMI), Selbstwert (SES) und Scham (TOSCA-3). Die SSAD-Skala stellt damit ein geeignetes Messinstrument für den stufenweisen Selbststigmatisierungsprozesses bei Alkoholabhängigkeit dar. Weiterhin stand Selbststigma unabhängig von der aktuellen psychischen Gesamtbelastung in einem negativen Zusammenhang mit der sozialen Inklusion. Mit stärkerer Selbststigmatisierung nahm die soziale Isolation zu. Darüber hinaus stand Selbststigma in einem positiven Zusammenhang zu einer erlebten frühkindlichen Traumatisierung. Frühkindliche Traumatisierung zeigte in der Probandengruppe eine deutlich erhöhte Prävalenz und stellt einen Risikofaktor für die Entwicklung von Selbststigma dar. Wesentliche Limitationen der Studie waren Größe und Zusammensetzung der Stichprobe sowie das gewählte Querschnittdesign. Über ein besseres Verständnis von Selbststigma und dessen Zusammenhänge mit sozialer Inklusion und frühkindlicher Traumatisierung können im besten Fall sowohl die klinische Behandlung als auch die gesellschaftliche Teilhabe von Menschen mit Alkoholerkrankung verbessert und die Lebensqualität positiv beeinflusst werden.