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Publisher
- De Gruyter (1)
Late-onset Sepsis (LOS) betrifft bis zu 25% der Neugeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (VLBWI; GG < 1500 Gramm) ab dem 4. Lebenstag. LOS ist eine häufige Ursache neonataler Morbidität und Mortalität sowie von verlängerten Krankenhausaufenthalten. Die frühe Diagnose und rechtzeitige Behandlung sind für die Vermeidung von schweren und lebensbedrohlichen Komplikationen entscheidend. Aufgrund der geringen Spezifität früher Sepsissymptome ist eine frühzeitige Diagnostik schwierig. Diese prospektive Studie untersuchte die Eignung pro- und antiinflammatorischer Zytokine ((Interleukin-(IL)-1-Rezeptorantagonist-(RA), IL-1α, IL-1β, IL-18, Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (M-CSF), IL-6, IL-8, IL-10, Interferon-gamma-induziertes Protein 10 (IP-10) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)) im Urin von VLBWI (Gestationsalter < 32 Schwangerschaftswochen und/oder GG < 1500 g) für die frühzeitige Diagnostik einer LOS. Der verwendete Multiplex-Assay erlaubt die schnelle und sensitive Messung multipler Zytokine in einem geringen Probenvolumen. In die Studie wurden 165 VLBWI, die auf der Neugeborenenintensivstation in Greifswald oder Kaunas (Litauen) zwischen Oktober 2007 und September 2009 behandelt wurden, eingeschlossen. Vom 4. bis zum 18. Lebenstag wurden täglich Urinproben gesammelt. Anhand eines Sepsis-Scores wurden die Frühgeborenen in eine Sepsis-Gruppe (n = 39), Nicht-Sepsis-Gruppe (n = 86) und nicht-klassifizierte Gruppe (n = 40) eingeteilt. In die Analyse gingen die Daten von n = 32 Frühgeborenen der Sepsis-Gruppe und n = 8 Frühgeborenen der Nicht-Sepsis-Gruppe ein. Alle untersuchten Zytokine (außer IL-1α und GM-CSF) traten in der Sepsis-Gruppe in signifikant höherer Konzentration auf. Es gab eine deutliche Korrelation zwischen der I/T (Immature to Total Neutrophil) Ratio und der IL-1β-Konzentration im Urin. Weiter korrelierten IL-1β und IL-6 mit dem CRP-(C-reaktives Protein)-Wert. Für IL-1RA (p = 0,002) und IL-18 (p = 0,019) lagen signifikante Unterschiede zwischen der Basiskonzentration und der Konzentration am Sepsistag vor. IL-6 (p = 0,03) und IL-1RA (p = 0,03) zeigten signifikant höhere Konzentrationsanstiege in der Sepsis-Gruppe verglichen mit der Nicht-Sepsis-Gruppe. Die ROC-(Receiver Operating Characteristic)-Analyse identifizierte IL-6 (AUC-(Area under the ROC-curve)-Wert 0,72) als das Zytokin, das eine LOS in den drei Tagen vor und am Tag der klinischen Diagnosestellung am sichersten detektiert. Weitere Untersuchungen müssen klären, ob eine kombinierte Bestimmung von Zytokinen im Urin Frühgeborener es ermöglicht, erstens eine LOS vor Beginn der klinischen Symptomatik zu identifizieren und zweitens somit eine frühere Antibiotikatherapie das Outcome von LOS bei VLBWI verbessern kann.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Topographie der Harder-Drüse anhand von 20 adulten Köpfen von Tupaia belangeri bezüglich eines eventuellen Geschlechtsdimorphismus untersucht. Dazu wurden von allen Tupaiaköpfen MRT-Schichtaufnahmen in einem 7 Tesla ClinScan Kernspintomograph angefertigt. Mit Hilfe der Software WinSurf® 4.0 konnten die Volumina der Harder-Drüsen und der Bulbi oculi berechnet sowie 3D-Rekonstruktionen angefertigt werden. Darüber hinaus wurden verschiedene Orbita- und Schädelmaße ermittelt. Mit Hilfe von Korrelationsanalysen wurden potenzielle Zusammenhänge zwischen den verschiedenen Größen und der Größe der Harder-Drüse sowie des Bulbus oculi untersucht. Die Harder-Drüse von Tupaia belangeri befindet sich medial und posterior des Bulbus oculi und ist im retrobulbären Gewebe der Orbita eingebettet. Zudem wird sie von Fettgewebe oder einem orbitalen Sinus venosus umgeben. Die konvexe Seite der Harder-Drüse liegt der medialen Orbitawand an und die konkave Seite bedeckt den Bulbus oculi. Die Harder-Drüse verjüngt sich von ventral nach dorsal und erinnert in der dorsalen Ansicht an eine Pyramide mit dreieckiger Grundfläche. Die Harder-Drüsen der männlichen Tupaia belangeri sind doppelt so groß wie die der weiblichen Tiere. Die Harder-Drüse der männlichen Tiere dehnt sich hinter dem Bulbus oculi bis zum N. opticus aus. Bei den weiblichen Tieren zeigt sich dagegen keine Beziehung zum N. opticus. Der M. rectus ventralis, einer der äußeren Augenmuskeln, hinterlässt an der Unterseite der Harder-Drüse von Tupaia belangeri eine Impression. Bei weiblichen Tieren ist diese Impression weniger stark ausgeprägt. Unterhalb des M. rectus ventralis nimmt die Harder-Drüse fast vollständig den hinteren Teil der Orbita ein und hat hier ihre größte Ausdehnung. Die Korrelationsanalyse ergab statistisch signifikante Zusammenhänge zwischen dem Volumen der Harder-Drüse und einigen Längenmaßen der Orbita sowie mit der Jochbogenbreite. Korrelationen zwischen dem Volumen der Harder-Drüse und weiteren Schädelmaßen, zwischen den Volumina der Harder-Drüse und der Bulbus oculi und zwischen dem Volumen der Bulbus oculi und den Orbitamaßen konnten nicht festgestellt werden. Die vorliegende Arbeit liefert erstmalig eine detaillierte topographische Beschreibung der Harder-Drüse bei Tupaia belangeri mit Hilfe bildgebender Verfahren. Die beobachteten und nachgewiesenen Geschlechtsunterschiede in Form, Ausdehnung und Größe der Harder-Drüse belegen zudem, dass das 7-Tesla Kleintier-MRT hervorragend geeignet ist makroskopische Strukturen der Harder-Drüse in hoher Präzision darzustellen. Damit erschließen sich neue Untersuchungsmöglichkeiten, um weitere detaillierte Einblicke in die Kopforgane der Tupaia zerstörungsfrei zu erhalten. Der damit zu erwartende Erkenntniszuwachs ist von besonderer Bedeutung, um die Stellung der Tupaia als Schwesterngruppe der Primaten wieder stärker in den Fokus wissenschaftlicher Untersuchungen zu rücken.
Die Aufmerksamkeit und diagnostischen Maßnahmen hinsichtlich hypothalamo-hypophysärer Funktionsstörungen bei Patienten nach SAB und SHT, Bestrahlung des Neurokraniums oder neurochirurgischen Eingriffen haben deutlich zugenommen. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass Patienten, die intrakraniell nicht unmittelbar an der Hypophyse operiert werden, hypophysäre Dysfunktionen entwickeln können. Ziel dieser Studie war es, weitere Erfahrungen mit Funktionsstörungen des Hypophysenvorderlappens (HVL) vor und nach intrakraniellen, hypophysenfernen Operationen zu sammeln sowie nach Zusammenhängen zu Operationslokalisation und etwaigen perioperativen Einflussfaktoren zu suchen. Hierfür konnten insgesamt 42 Patienten (mittleres Alter 53 Jahren) vor und nach intrakranieller, hypophysenferner Operation endokrinologisch untersucht werden. Dabei erfolgte präoperativ in der Klinik für Neurochirurgie der Universitätsmedizin Greifswald die Bestimmung der Basalwerte für Kortisol, TSH, fT3, fT4, Testosteron, Prolaktin, IGF-1 sowie ein Low dose ACTH Test. Postoperativ wurden die Patienten in der Klinik für Innere Medizin A mit Hilfe der Basalwerte sowie dynamischer Hypophysenfunktionstests (Low dose ACTH Test, IHT, CRH-Test, GHRH-Arginin-Test) auf eine HVL-Insuffizienz untersucht. Die präoperativen Untersuchungsergebnisse lieferten bei nahezu 36% der Patienten den V.a. eine Hypophysenfunktionsstörung. Insgesamt waren 57% der Patienten postoperativ von einer Beeinträchtigung der HVL-Funktion betroffen. Eine solitäre HVL-Insuffizienz lag bei 35,7% der Patienten vor. Mehr als eine Hormonachse war bei 21,4% der Patienten beeinträchtigt. Am häufigsten war die kortikotrope Hormonachse, gefolgt von der somatotropen und gonadotropen HVL-Achse betroffen. Es ergaben sich Hinweise, dass auch Patienten, die in entfernten Regionen zur Hypophyse operiert werden, klinisch relevante Hormonstörungen entwickeln können. Limitationen der vorgelegten Arbeit sind die begrenzte Fallzahl, die heterogenen Erkrankungen und die nicht konstante Verwendung der Testverfahren. Dennoch zeigen sich postoperativ ähnliche Ergebnisse wie in vorherigen Untersuchungen und stützen die Forderung nach mehr Aufmerksamkeit für postoperative hypophysäre Defizite auch nach hypophysenfernen intrakraniellen Eingriffen. Weiterhin ergibt sich aufgrund der präoperativ erhobenen Befunde die Notwendigkeit für größere Studien, um die Indikation für eine präoperative endokrinologische Diagnostik besser evaluieren und dessen Ursachen bestimmen zu können.
In der vorliegenden Arbeit wurden 295 Fälle von Behandlungsfehlervorwürfen untersucht, davon 256 mit und 39 Fälle ohne tödlichen Ausgang. Dazu wurden 214 Sektions- und 120 Kausalitätsgutachten ausgewertet. Häufigster Verfahrensanlass war ein Todesermittlungsverfahren gem. § 159 StPO. Konnte ein konkreter juristischer Tatvorwurf ausgemacht werden, so handelte es sich am häufigsten um die fahrlässige Tötung gem. § 222 StGB. Bei den betroffenen Patienten handelte es sich überwiegend um ältere, vorerkrankte Personen. In der Chirurgie tätige Ärzte waren vor den Ärzten der Inneren Medizin und dem Pflegepersonal besonders häufig von einem Behandlungsfehlervorwurf betroffen. Insgesamt handelte es sich um 320 mehr oder weniger konkretisierte Behandlungsfehlervorwürfe. Am häufigsten wurde das Unterlassen medizinisch gebotener Maßnahmen bemängelt, es folgten Zwischenfälle in Zusammenhang mit operativen oder invasiven Eingriffen und die Gruppe der Pflegefehler. In den Todesermittlungsverfahren war der Fehlervorwurf nicht immer ersichtlich und musste dann dem Zusammenhang entnommen werden, was nicht immer gelang. In 48,5 % aller Vorwürfe wurde ein Behandlungsfehler gutachterlich verneint, in 22,1 % bestätigt und in 19,7 % konnte mangels weiterführender Informationen bzw. der Erforderlichkeit eines Fachgutachtens noch keine Aussage zum Vorliegen einer möglichen Sorgfaltspflichtverletzung getroffen werden. 49,3 % der Fälle, in denen lediglich ein Obduktionsgutachten vorlag, konnten bereits durch die Obduktion geklärt werden, im deutlich überwiegenden Anteil der Fälle wurden Behandlungsfehlervorwürfe entkräftet. Die rechtsmedizinischen Gutachter erlangten nur in einem kleinen Teil der Fälle Informationen über den juristischen Ausgang der Ermittlungsverfahren.
Demographischer Wandel und eine stetig steigende Lebenserwartung stellen Gesellschaft und Individuum vor große Herausforderungen. Altern in Gesundheit und Wohlbefinden (erfolgreiches Altern) ist deshalb ein zentrales Thema in der Medizinischen Psychologie. Nach Aaron Antonovsky und seiner salutogenetischen Forschungsperspektive bestimmt das Kohaerenzgefuehl (sense of coherence, SOC) verschiedene Aspekte erfolgreichen Alterns. Das Kohaerenzgefuehl als individueller Elastizitaetsfaktor gegenueber Stressoren entsteht aus dem Wechselspiel zwischen Erfahrungen und den einem Individuum zur Verfuegung stehenden (Widerstands-) Ressourcen. Diese Arbeit untersucht Zeitperspektiven und deren salutogenetische Bedeutung als potenzielle psychologische Widerstandsressource, welche sich ueber das SOC auf erfolgreiches Altern auswirkt. Zeitperspektiven (Zimbardo) beschreiben dabei das Resultat eines individuell ordnenden Vorganges für persoenlich Erfahrenes und Erlebtes in bestimmte zeitliche Kategorien (Vergangenheit - positive/ negative, Gegenwart - fatalistische/ hedonistische sowie Zukunft). An einer Stichprobe von 210 aelteren Erwachsenen (127 Frauen und 83 Maenner)ab dem 60. Lebensjahr (M = 70,38 Jahre) wurde anhand von fünf Forschungsfragen erstmals empirisch geprueft, inwieweit diese zeitlichen Kategorien das Kohaerenzgefuehl und dementsprechend Gesundheit und Wohlbefinden beeinflussen. Als wesentliche Ergebnisse bildeten sich für diejenigen Senioren ein starkes Kohaerenzgefuehl und erfolgreiches Altern ab, welche eine geringe negative Sicht auf ihre Vergangenheit, eine niedrige fatalistische Einstellung zu ihrem jetzigen Leben und eine positive Vorstellung von ihrer Zukunft aufwiesen. Weiterhin wurde die vermittelnde Rolle des Kohaerenzgefuehls in der Beziehung zwischen diesen Zeitperspektiven und positivem Alterserleben, psychischer Gesundheit sowie subjektivem Wohlbefinden als Indizes für erfolgreiches Altern nachgewiesen. Eine für das SOC geringe Auspraegung unguenstiger und eine starke Auspraegung guenstiger Zeitkategorien fuehrt demnach ueber das Kohaerenzgefuehl vermittelt zu gesundheits- und wohlbefindensfoerderlichen Lebenserfahrungen im Alter.
Hintergrund: Die Glaukome stellen eine heterogene Gruppe von chronischen Erkrankungen dar, deren Ätiopathogenese bisher nicht vollständig geklärt ist. Ein möglicher Zusammenhang zwischen Glaukom und Schlafapnoe-Syndrom (SAS) wird seit längerer Zeit kontrovers diskutiert. Fragestellung: Die Studie setzte sich zum Ziel, das Vorhandensein von Assoziationen zwischen einem SAS und ophthalmologischen Parametern bei Patienten mit einem Offenwinkelglaukom zu überprüfen, um dadurch die gezielte Anwendung polysomnographischer SAS-Diagnostik als Monitoring-Option für Glaukompatienten in der ambulanten Praxisroutine zu rechtfertigen. Methoden: Die Untersuchung wurde als eine Fall-Kontroll-Studie konzipiert. Das Kollektiv (19 Männer, 29 Frauen) wurde aus Patienten einer ophthalmologischen Praxis rekrutiert. Es wurden Daten zu mehreren Glaukom-spezifischen ophthalmologischen Parametern erhoben (IOD, RNFL, MD, Rim area, Disc area, FES), sowie eine einmalige ambulante polysomnographische Untersuchung (Gerät WatchPat 200) durchgeführt. Die Feststellung eines SAS erfolgte auf Grund des Nachweises von typischen Veränderungen der Parameter Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI), Oxygen Desaturation Index (ODI) und Respiratory Distress Index (RDI). Die Ausprägung von Veränderungen in ophthalmologischen Parametern bei Patienten mit und ohne SAS wurde ferner auf den Einfluss der Faktoren Alter, Dauer der Erkrankung, Obesitas und Hypertonie untersucht. Ergebnisse: 1. Eine ambulant durchgeführte polysomnographische Untersuchung ermöglicht zuverlässig die Verifizierung eines SAS 2. Die Ko-Präsenz eines SAS bei Glaukompatienten zeigt eine signifikante Beeinflussung der Parameter RNFL und Rim area, während beim IOD und Mean Defect keine eindeutigen Zusammenhänge festgestellt werden konnten. 3. SAS Ko-Morbidität hat einen deutlich stärkeren Einfluss auf Glaukom-spezifische ophthalmologische Veränderungen bei älteren Patienten (über 65 J.) bzw. solchen mit einer längeren Dauer der Erkrankung (über 5 J.). 4. Überraschenderweise war die Auswirkung eines SAS auf Glaukom-relevante Parameter deutlicher ausgeprägt bei Patienten mit normalem bzw. gut eingestelltem Blutdruck und niedrigem BMI (unter 25). Schlussfolgerung: In der ophthalmologischen Praxis-Routine kann die Diagnostizierung eines SAS bei bestimmten Untergruppen von Patienten mit Offenwinkelglaukom wertvolle Hinweise bezüglich der Progressionsaussichten pathologischer Veränderungen und eventueller vorgreifender Therapieeinstellung liefern.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Kombination von Dehydroepiandrosteron und Orthovanadat bei experimenteller Endotoxinämie als Tiermodell der Sepsis untersucht und das Outcome einer solchen Therapie im Hinblick auf Leukozyten- Endothel-Interaktion, Kapillarperfusion, Vitalparameter, Blutgasanalyse und Zytokinfreisetzung evaluiert. Es wurden sechs Versuchsgruppen mit je zehn Tieren in die Studie eingeschlossen. Im Versuchsablauf erfolgte 2,5 Stunden nach der chirurgischen Präparation und der Gabe der Testsubstanzen (oder Placebo) die intravitalmikroskopische Untersuchung des Intestinums. Hierbei wurde in submucosalen, postkapillären und Sammel- Venolen die Leukozytenadhäsion gemessen und die Kapillardichte in der longitudinalen und zirkulären Darmwandmuskulatur, sowie in der Darmmucosa bestimmt. Weitere Untersuchungen schlossen die kontinuierliche Messung der Vitalparameter und die Bestimmung der Zytokinlevel und Blutgaswerte zum Zeitpunkt t = 0 min und t = 180 min des Experiments ein. In den Gruppen mit LPS-Gabe kam es zu einer initialen Senkung des Blutdrucks mit einer temporären Steigerung der Herzfrequenz. Im Verlauf stabilisierten sich diese Werte. Auch zeigten die LPS-Gruppen eine signifikante Zunahme der Leukozytenadhäsion und eine Abnahme der Kapillardichte in der Intravitalmikroskopie. In den Therapie-Gruppen mit DHEA und OV konnte eine signifikante Reduktion der Leukozytenaktivierung beobachtet werden. Die Zytokine TNF-α und IL-1, sowie das Laktat waren ebenfalls rückläufig. Im Vergleich der beiden Therapiegruppen zeigte Gruppe mit der reduzierten DHEA-Dosis leichte Vorteile. Die in der Sepsis potentiell nachteilige Vasodilatation durch DHEA wurde in unserem Experiment in der Kombination mit OV nicht beobachtet. Durch diesen Effekt und/oder immunmodulatorischer Eigenschaften der Substanzkombination, scheint das positive Outcome im Hinblick auf verringerte Leukozytenaktivierung und 119 verbesserte Kapillarperfusion in unseren Experimenten bedingt worden zu sein. Dies erscheint insbesondere für die intestinale Mikrozirkulation von besonderer Bedeutung (Darm als Motor der Sepsis).
Diese Dissertation handelt von den zerebralen Repräsentationen des professionellen Kreativen Schreibens. Mit einem neuen Paradigma, bestehend aus verschiedenen Schreibphasen („Nachdenken“ und „Kreatives Schreiben“; „Lesen“ und „Abschreiben“ als Kontrollbedingungen), wurde das Kreative Schreiben eines literarischen Textes möglichst wirklichkeitsnah in einem Setting der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) ermöglicht. Damit wurden 20 professionell ausgebildete Studenten des Kreativen Schreibens (Expertengruppe) untersucht und mit 28 ungeübten Probanden (Kontrollgruppe) verglichen. Zudem wurden Analysen zur funktionellen Resting-State-Konnektivität (rFC) durchgeführt. Die Expertengruppe aktivierte beim „Nachdenken“ vermehrt zerebrale Areale, die mit der Sprachproduktion (rechtes Putamen, rechte posteriore Insel, prä- und supplementär-motorische Areale) assoziiert sind. Beim „Kreativen Schreiben“ unterschieden sich die Experten von den Ungeübten durch eine verstärkte Aktivierung eines linksseitigen fronto-striatalen Netzwerkes (medialer präfrontaler Kortex, dorsolateraler präfrontaler Kortex und linker Nucleus caudatus). Dies deutet auf eine höhere Arbeitsgedächtnisleistung und kognitive Kontrolle bei den Experten hin und legt auch eine bessere Verarbeitung der Schreibfertigkeiten durch automatisierte Prozesse nahe. Dagegen waren bei den Ungeübten verstärkt die okzipitalen Regionen des primären visuellen Kortex involviert, was erhöhte visuelle Wahrnehmungsprozesse anzeigt. Die Expertengruppe wies eine reduzierte links- und interhemisphärische rFC (vor allem BA 44 links) und eine erhöhte rFC im rechten Nucleus caudatus auf, so dass wiederum die Expertise im Umgang mit verbalen Informationen betont wird. Die kreative Leistung wurde mittels einer qualitativen Beurteilung der Schriftstücke und eines standardisierten verbalen Kreativitätstestes gemessen und korrelierte positiv mit der Schreiberfahrung. Insgesamt stellen diese Ergebnisse einen ersten Schritt zur Erforschung erfahrungsbedingter Veränderungen im Gehirn beim Kreativen Schreiben dar, die auch mit einer besseren kreativen Ausdrucksfähigkeit einhergehen. Dieser kumulativen Dissertation liegen drei Peer-Review-Artikel zugrunde, die in renommierten, neurowissenschaftlichen Journalen veröffentlicht worden sind.
Mentale Rotationsfähigkeit ist ein wichtiger Bestandteil des räumlichen Denkens und ihre kognitive und neuronale Grundlage sind Gegenstand langjährigen Forschungsinteresses. Funktionelle Bildgebungsstudien zur mentalen Rotation haben einheitlich die Bedeutung des posterioren parietalen Kortex bei der räumlichen Verarbeitung beschrieben. Jedoch gibt es auch Hinweise darauf, dass das Putamen bei egozentrischen visuell-räumlichen Verarbeitungsprozessen eine maßgebliche Rolle spielen könnte. Zudem wurde bei der mentalen Rotation von Händen die Anwendung impliziter Bewegungsvorstellung beschrieben, welche die neuronale Beteiligung motorischer Areale nahelegt. Mentale Rotation kann durch Training verbessert werden. Therapeutische Ansätze machen sich die Tatsache zunutze, dass bei der mentalen Rotation von Händen implizit auf die neuronale Repräsentation des eigenen Körpers zurückgegriffen wird. Bislang mangelt es jedoch an Studien, die trainingsinduzierte Veränderungen auf neuronaler Ebene untersuchen. Wir untersuchten daher mittels funktioneller Magnetresonanztomographie den Einfluss von Langzeittraining auf die neuro-funktionellen Korrelate der mentalen Rotation von Händen in einer Stichprobe von gesunden Teilnehmern und verglichen die Ergebnisse mit denen einer Kontrollgruppe ohne Training. In Abhängigkeit des Trainings fanden wir eine Modulation der Aktivierung des Putamens: Während in der untrainierten Ausgangsituation verstärkt das anteriore Putamen aktiviert wurde, zeigte sich nach erfolgtem Training eine vermehrte Aktivierung des posterioren Putamens. Außerdem fanden wir nach dem Training einen Anstieg der Aktivierung in motorischen Regionen und inferior parietal im supramarginalen Gyrus. Im Gegensatz dazu zeigten die Probanden der Kontrollgruppe weder Leistungs- noch neuronale Aktivierungsunterschiede zwischen beiden Messungen. Insgesamt deuten diese Befunde darauf hin, dass sich erhöhte neuronale Effizienz nach mentalem Rotationstraining als eine Verminderung von visuell-räumlichen Vorstellungen in Verbindung mit verstärkter Rekrutierung motorisch assoziierter Areale manifestiert.
Cabazitaxel zählt zur Familie der Taxane und wird seit seiner Zulassung 2010 für das fortgeschrittene CRPC als second-line Medikament eingesetzt. Es zeigte eine antiproliferative Wirkung nach der first-line Docetaxel-Behandlung. In dieser Arbeit wurde die Wirkung von Cabazitaxel auf zellulärer und molekularer Ebene in unterschiedlichen PCa-Zellen charakterisiert. Hierfür wurden verschiedene PCa Zellstadien als Zellmodell eingesetzt. Zu Beginn wurde die IC50 für die hormonrefraktären PC3-, LNCaP- und 22Rv1 Zellen bestimmt. Eine antiproliferative Wirkung von Cabazitaxel konnte für alle drei Zelllinien bestätigt werden. Die Untersuchung des proliferativ wirkenden Faktors AR, welcher für die Progression des PCa verantwortlich gemacht wird, ergab eine Repression der AR-Protein Expression unter Cabazitaxel-Behandlung in AR-positiven LNCaP-Zellen. Darüber hinaus wurde auch die PSA-mRNA in LNCaP-Zellen nach kurzer Induktion weniger exprimiert. Von Bedeutung war jedoch, dass auch in den AR-negativen PC3-Zellen eine Hemmung der Proliferation zu zeigen war. Somit wurden in weiteren Westernblot-Analysen die AR-assoziierten Proteine HSP27, HSP70, HSP90alpha und beta und Co-Chaperone HSP40 und HOP sowie der AR-Corepressor PHB hinsichtlich ihrer Expression in beiden Zelllinien untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass HSP27 auf mRNA- und Protein-Ebene in beiden Zelllinien reprimiert wurde. Ein zytoprotektiver Effekt des HSP27 beim Vergleich von PC3 und PC3-HSP27 Zellen lag nicht vor. Des Weiteren konnte keine signifikante Beeinflussung der Protein-Expression der bereits genannten HSPs sowie des pro-apoptotisch wirkenden HSP60 in beiden Zelllinien nach Cabazitaxel-Inkubation gezeigt werden. Die Auswirkung von Cabazitaxel auf den Apoptoseweg konnte mit einer signifikanten Induktion der p53 Expression gezeigt werden. PARP wurde unter Cabazitaxel-Behandlung nicht gespalten. Schlussendlich muss man sagen, dass die Behandlung mit Cabazitaxel über die Repression des HSP27-Proteins einen zytostatischen Effekt bewirkt, was einen Unterschied zur Docetaxel-Behandlung von PCa-Zellen darstellt. Hierdurch kann eine Docetaxel induzierte und HSP27-vermittelte Resistenz überwunden werden, was die Wirkung des second-line Medikaments auf molekularer Ebene erklären kann.
Die EPOS-Leitlinien empfehlen bei chronischer Sinusitis mit poyposis nasi die präoperative Gabe von Doxycyclin. Ein einheitlicher Standard für die postoperative Therapie fehlt. Es wurde daher der Frage nachgegangen, wie Doxycyclin und Kamillosan sich in einem in-vitro Wundmodell auf die Wundheilung auswirken. Drei Wundmodelle wurden verglichen und anschließend eine in-vitro Medikamententestung durchgeführt. Es handelt sich hierbei um die erste in-vitro Studie zur Wundheilung unter Einfluss von Doxycyclin und Kamillosan bei Epithelzellen und Fibroblasten. Es zeigte sich eine konzentrationsabhängige wachstumshemmende Wirkung auf Epithelzellen und Fibroblasten durch Kamillosan und ein wachstumsfördernder Trend auf Fibroblasten durch Doxycyclin. Das Wachstum von Epithelzellen blieb unter Einfluss von Dxycyclin unbeeinflusst.
Die vorliegende Dissertation widmete sich der Entwicklung und Validierung einer deutschsprachigen Commitment-Skala. Grundlage hierfür bildeten die Rekonzeptualisierung von Commitment als willentliche Bindung, die sich durch Zusicherung und Verantwortlichkeit gegenüber einem Bindungsziel auszeichnet (Klein, Molloy & Brinsfield, 2012) sowie die dazugehörige Skala (Klein, Cooper, Molloy & Swanson, 2014). Ziel dieser Arbeit war eine Skala, welche so, wie die Commitment-Skala von Klein et al. (2014), (1) vier Items umfasst, (2) eindimensional ist und (3) unabhängig vom Bindungsziel eingesetzt werden kann. Die Entwicklung erfolgte in aufeinander aufbauenden Teilschritten. Ausgangspunkt war ein aus verschiedenen Quellen (Übersetzungen der US-amerikanischen Items, Interviews mit Arbeitnehmern, Items bestehender Skalen, Deduktionen aus der Commitment-Definition) zusammengestellter Itempool, der in mehreren empirischen Untersuchungen sukzessive reduziert wurde. Die finalen Entwicklungsschritte, eine qualitative Untersuchung zum Itemverständnis von Arbeitnehmern (Untersuchung 1) und eine darauf aufbauende quantitative Untersuchung zur Itemselektion (Untersuchung 2), werden in der Dissertation umfassend berichtet. Die resultierende Skala ist Gegenstand einer weiteren quantitativen Untersuchung, in welcher erste empirische Belege für deren Konstruktvalidität (z. B. nomologische Validität, konvergente und divergente Validität) gesammelt wurden (Untersuchung 3). Die vier Items der deutschen Commitment-Skala bilden jeweils ein Merkmal des Konstrukts ab. Im Kontrast zur US-amerikanischen Skala (Klein et al., 2014) kann das Konstrukt für den deutschen Sprachraum nämlich nicht durch einen bestimmten Begriff operationalisiert werden. Die vier deutschen Items lauten: 1) „Wie verbunden fühlen Sie sich [Ihrem/dem/diesem Bindungsziel]?“; 2) „Wie wichtig nehmen Sie [Ihr/das/dieses Bindungsziel]?“; 3) „Wie stark haben Sie sich [Ihrem/dem/diesem Bindungsziel] verschrieben?“; 4) „Wie verantwortlich fühlen Sie sich gegenüber [Ihrem/dem/diesem Bindungsziel]?“. Die Skala wird mit dem Akronym KUTG bezeichnet, welches die Merkmale der Skala widerspiegelt. Der Buchstabe K kennzeichnet, dass die Skala auf den Arbeiten von Klein et al. (2012, 2014) basiert. Ihre Commitment-Definition wird durch die Items 3 (willentliche Zusicherung) sowie die Item 2 und 4 (Verantwortlichkeit) abgebildet. Der Buchstabe U kennzeichnet die Unidimensionalität der Skala. Die quantitativen Untersuchungen konnten zeigen, dass die Skalenitems keine Merkmale anderer, von Commitment abzugrenzender Konstrukte (z. B. Identifikation, Verhalten) abbilden. Das T bringt den von Klein et al. (2012) postulierten, allgemeinen Gültigkeitsbereich (engl. target-free) von Commitment zum Ausdruck, der sich in der Skala widerspiegeln soll. In dieser Arbeit wurde die Validität der KUTG für die Organisation, das Team und den Vorgesetzten als Bindungsziele eines Commitments gestützt, wobei sie sich als metrisch invariant erwies. G steht für German und verdeutlicht, dass die Verbundenheit mit dem Bindungsziel, welche durch Item 1 abgebildet wird, ein deutsches Merkmal von Commitment ist. Ausgehend von ihrer begrifflichen Bedeutung äußert sich die Verbundenheit im Erleben von Nähe zum Bindungsziel, die durch positiven Affekt begleitet ist. Da der Affekt nach Klein et al. (2012) zu den Einflussfaktoren von Commitment zählt, ist anzunehmen, dass im deutschen Sprachraum weniger präzise zwischen dem Erleben der Bindung und der positiv affektiven Bewertung des Bindungsziels differenziert wird als im US-amerikanischen Raum. Aus den Merkmalen der KUTG resultieren verschiedene methodologische und praktische Vorteile für Forschung und Praxis, weshalb die KUTG einem Einsatz anderer Commitment-Skalen vorzuziehen ist. Sie ermöglicht bspw. weniger konfundierte und ökonomischere Messungen und ist zudem flexibel für das jeweilig interessierende Bindungsziel einsetzbar.
Die COPD ist einer Erkrankung mit variablen Erscheinungsbild. Es bestehen multiple Faktoren, welche auf die Prognose der Erkrankung Einfluß haben. Ein wichtigen Prognosefaktor stellt die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit dar. Diese lässt sich mit kontrollierten Belastungstests eruieren. Ein Standardverfahren stellt die Spiroergometrie mit Erhebung der Spitzensauerstoffaufnahme dar. Mittels der Spiroergometrie steht ein zuverlässiges Diagnostikum zur Evaluation von COPD-Patienten zu Verfügung.
Diese Arbeit sollte als Methodenfindungsstudie die Möglichkeiten verschiedener Untersuchungstechniken hinsichtlich ihrer Verwendbarkeit in der Rückenschmerzdiagnostik beleuchten. Genauer gesagt, sollte das gesuchte Untersuchungswerkzeug prinzipiell in der Lage sein, den Therapieerfolg stationärer Infiltrationstherapie bei chronischen Rückenschmerzpatienten objektiv nachzuweisen. Dazu wurde die Überlegung aufgestellt, dass im Zuge der Entwicklung chronischer Rückenschmerzen eine Verkrampfung der stabilisierenden Rückenmuskulatur eintritt. Diese Verkrampfung sollte als eine Veränderung des Ansatzwinkels des M. multifidus an der Fascia thorakolumbalis darstellbar sein. Für die Darstellung dieser Veränderung wurden auf der Basis theoretischer Überlegungen die Röntgentechnik, Magnetresonanztomographie, Computertomographie und Ultraschall mit einander verglichen. Aufgrund der Merkmale - Schadfreiheit des zu untersuchenden Patienten, - Kosten der Untersuchung, - Verfügbarkeit des Messinstrumentes und - Darstellbarkeit weichteiliger Strukturen wurde die Ultraschalltechnik als Mittel der Wahl erkannt. Im praktischen Teil der Arbeit wurde im Rahmen eines Intra- und Interratervergleiches die praktische Anwendbarkeit des Messverfahrens getestet. Das Ziel war zu eruieren, ob die beiden Messenden statistisch auffällige Ergebnisse bei der Messung der Ansatzwinkel aufweisen würden. Dieses Ziel konnte erreicht werden. Die Messungen zeigen eine deutliche Darstellung der anatomischen Strukturen und die Messergebnisse sind statistisch unauffällig. Die einzige Ausnahme bildet die Intraratermessung eines Untersuchers bei der Erfassung der Messwerte über eine Pause zwischen zwei Messungen. Diese Unregelmäßigkeit lässt darauf schließen, dass im Laufe einer Messung die untersuchenden Patienten so still wie möglich liegen bleiben sollten, damit die Konstanz der Messungen nicht durch Bewegung verfälscht werden kann. Hier könnten erneute Untersuchungen zur Klärung beitragen, wie weit statistische Auffälligkeiten bei anderen Untersuchern auftreten.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Wechselwirkungen zwischen den reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und den Lipiden, die das Grundgerüst der Zellmembran bilden, sowie die daraus resultierenden chemischen und physikalischen Veränderungen der Membran untersucht. Außerdem wurde der Schutz einer Modellmembran durch Adsorption eines Polymers untersucht. Da natürliche Zellmembrane hoch komplexe Systeme sind, in und an denen chemische und strukturelle Prozesse häufig gleichzeitig ablaufen, wurden Lipidmonoschichten und Liposomen als Modellmembranen für die Untersuchungen gewählt. Die Radikale wurden mithilfe der Fenton-Reaktion erzeugt. Um ein vollständiges Bild des Radikalangriffs auf Modellmembrane zu erhalten, war es notwendig verschiedene Untersuchungsmethoden zu verwenden. Die Lipidmonoschichten und deren Phasenumwandlungen wurden vor und nach dem Radikalangriff mithilfe des Langmuir-Troges und den damit aufgenommenen Isothermen untersucht. Die Fluoreszenz- und die Brewsterwinkel-Mikroskopie wurde genutzt, um die Veränderungen des Phasenübergangs und somit die Veränderungen der Form und des Wachstums von Lipid-Domänen (flüssig-kondensierten Phase) durch den Radikalangriff zu beobachten. Die laterale periodische Struktur und das vertikale Elektronendichteprofil der Lipidmonoschicht wurden mit der Röntgendiffraktion und Röntgenreflexion vor und nach dem Radikalangriff untersucht. Mit der Infrarot-Reflexion-Absorption Spektroskopie (IRRAS) können Aussagen über die chemische Veränderungen der Lipide nach dem Radikalangriff getroffen werden. Die Liposomen wurden mit Differenzkalorimetrie untersucht, um die Verschiebung der Phasenübergangstemperatur durch den Radikalangriff zu beobachten. Der Radikalangriff auf Liposomen wurde mit Fluorenzmikroskopie verfolgt. Im ersten Teil der Arbeit wurde die Wechselwirkung von ROS mit zwitterionisch geladenen Lipiden untersucht. Die Modellmembranen bestanden aus Phosphatidylcholinen. Fasst man alle Ergebnisse der Untersuchungen zusammen, führt dies zum folgenden Resultat: Die Radikale reagieren bevorzugt mit der Kopfgruppe der zwitterionischen Phosphatidylcholinen. Es entstehen negativ geladene Phospholipide mit einer kleineren Kopfgruppe. Die Alkylketten bleiben nach dem Radikalangriff unverändert. Wie die Isothermen und die Brewsterwinkel-Mikroskopie bei Monoschichten sowie die Thermogramme bei Liposomen zeigen, hat die Reaktion keinen erkennbaren Einfluss auf das thermodynamische Verhalten. Erst durch Zugabe bzw. bei Vorhandensein von „freien“ Eisen-Ionen wird die Veränderung der Phosphocholine durch die Radikale beobachtbar. Die „freien“ Eisen-Ionen binden an die negativ geladenen Phospholipde. Dies führt im Fall von DPPC (1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine) Monoschichten zu einer irreversiblen Verfestigung. Weiterhin kommt es zur Abnahme der molekularen Fläche in der flüssig-kondensierten Phase. Im Fall von DMPC (1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine) Liposomen führt der Radikalangriff, bei Vorhandensein von „freien“ Eisen-Ionen, ebenfalls zu einer Verfestigung. Am Ende des Radikalangriffs sind die Liposomen zerstört. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Wechselwirkung von ROS mit negativ geladenen Phospholipiden untersucht. Dabei wurde herausgefunden, dass die negative Ladung der Phospholipide nach dem Radikalangriff erhalten bleibt. Die Alkylkettenlänge bleibt konstant. Die durchgeführten IRRAS Messungen zeigen ebenfalls keine Veränderungen der Alkylketten. Aufgrund der Beobachtung, dass Eisen-Ionen negativ geladene Modellmembranen verfestigen, sollte im dritten Teil dieser Arbeit die Eisenanbindung an negativ geladene Monoschichten am Beispiel des Cardiolipin TMCL quantifiziert werden. Bei einem physiologischen pH-Wert führt eine Eisen-Ionen Konzentration im mikromolaren Bereich zu einer irreversiblen Verfestigung der Monoschicht. Der pH-Wert ist ein entscheidender Parameter. Eine irreversible Verfestigung der Monoschicht kann durch einen pH-Wert von 1,3 oder niedriger verhindert werden, wenn die Eisenkonzentration kleiner als 1000 µM ist. Bei höheren Eisenkonzentrationen tritt auch bei diesem pH-Wert eine Verfestigung ein. Im vierten Teil dieser Arbeit wurde die Wechselwirkung von ROS mit einer negativ geladenen Lipid-Monoschicht (DMPG) mit adsorbierten Polykationen (Polyethylenimin (PEI)) untersucht. Die adsorbierte Polymerschicht dient zum Schutz der Lipidmonoschicht. Der Radikalangriff wurde mit verschiedenen Fenton-Konzentrationen durchgeführt. Es war eine signifikant höhere Fenton-Konzentration als bei dem Radikalangriff auf eine DPPC Monoschicht notwendig, um Veränderungen zu induzieren.
Ist die Stadtbaugeschichte Berlins bereits in vielen Facetten untersucht worden, so standen die Randbezirke, insbesondere im ehemaligen Ostteil der Stadt, bisher nicht im Fokus bauhistorischer Analysen. Diese Arbeit lenkt den Blick erstmals auf zwei dieser Randbezirke, die 1920 gegründeten nordöstlichen Verwaltungsbezirke Weißensee und Pankow, die mit ihrer heterogenen Bebauung aus urbanen Stadträumen, kleinstädtischen Siedlungsgebieten und dörflichen Gemeinden noch heute in besonderer Weise die verschiedenen Suburbanisierungsphasen seit dem letzten Drittel des 19. Jahrhunderts an der Peripherie der stetig wachsenden Metropole Berlin erkennen lassen. Eingebettet in internationale städtebaulich-architektonische Diskurse des späten 19. und des 20. Jahrhunderts einerseits, wie auch in die politische, wirtschaftliche, soziale und bauplanerische Entwicklung der Gesamtstadt Berlin andererseits werden die urbanen Besonderheiten der Bezirke Weißensee und Pankow zwischen 1870 und 1970 erstmals zusammenhängend dargestellt. Dabei wird der Frage nachgegangen, inwiefern sich die Suburbanisierung im Spannungsfeld zwischen planmäßiger Stadterweiterung auf der einen und unkoordinierter, sogenannter wilder Siedlungstätigkeit auf der anderen Seite vollzog, vor dem Hintergrund einer hier seit den 1870er Jahren intensiv betriebenen Rieselwirtschaft, die eine großflächige Erschließung und Bebauung des Berliner Nordostraumes lange Zeit verhinderte. Erst mit der schrittweisen Aufhebung der Rieselfelder setzte ab den 1970er Jahren eine zweite Phase der Stadterweiterung im Nordosten Berlins ein, die, bis in die Gegenwart hineinreichend, ausblickend skizziert wird. Drei Aspekte stehen im Fokus der bauhistorischen Untersuchung zwischen 1870 und 1970. Zunächst werden bedeutende realisierte wie auch unrealisiert gebliebene Architekturbeispiele der Bezirke Weißensee und Pankow dokumentiert. Den Schwerpunkt bildet der Wohnungsbau, dessen Entwicklung nachvollzogen wird von der Entstehung erster Villenkolonien und Mietshausviertel Ende des 19. Jahrhunderts, über den sozialen Wohnungsbau der 1920er Jahre, die Bauplanungen im Zuge der Umgestaltung Berlins zur ‚Welthauptstadt Germania‘ unter den Nationalsozialisten in den 1930er Jahren bis hin zum frühen industriellen Bauen der 1950er und 1960er Jahre im Rahmen des unter sozialistischen Vorzeichen stehenden Wiederaufbaus Ost-Berlins zur Hauptstadt der Deutschen Demokratischen Republik. Daneben werden auch im Untersuchungsgebiet entstandene Verwaltungseinrichtungen, Schulen, Sozial- und Gesundheitsbauten, Sport- und Unterhaltungsstätten sowie die Grundzüge der Grünplanung in einem Überblick zusammengetragen. Zweitens wirft die Untersuchung einen näheren Blick auf die Akteure, welche die Stadterweiterungen im Nordosten Berlins maßgeblich initiiert und durchgeführt haben. Die Strukturen und Kompetenzen der sich zu Beginn des 20. Jahrhunderts in beiden Bezirken konstituierenden kommunalen Bauverwaltungen, die Bedeutung der lokalen Terraingesellschaften und Wohnungsbauunternehmen – wie die 1919 gegründete Pankower Heimstätten-Gesellschaft mbH – sowie biografische Hintergründe wichtiger hier tätiger, jedoch heute kaum mehr bekannter Architekten und Baubeamter – wie Gemeidebaurat Carl Fenten, Magistratsbaurat Reinhold Mittmann oder die Stadtbezirksarchitektin Ludmilla Herzenstein – werden herausgearbeitet. Drittens wird der Frage nachgegangen, inwiefern im polyzentralen Gefüge Berlins sich auch im Nordosten der Stadt städtebaulich-gesellschaftliche Zentren herausgebildet haben oder diese geplant wurden. Der Bogen spannt sich vom reformorientierten ‚Kommunalen Forum‘ in Weißensee, das zu Beginn den 20. Jahrhunderts vor allem besserverdienende Bürger in die finanzschwache Berliner Vorortgemeinde locken sollte, bis hin zum bezirksüberspannenden und auf gleiche Versorgung aller Bevölkerungsschichten abzielenden, hierarchischen Konzept aus Stadtbezirks-, Wohnbezirks- und Wohnkomplexzentren der 1950er und 1960er Jahre, welches aufgrund mangelnder Ressourcen in der Bauwirtschaft der DDR über das Planungsstadium jedoch kaum hinauskam. Auf besondere bauliche Werte am nordöstlichen Berliner Stadtrand aufmerksam zu machen, dabei Kontinuitäten und Brüche der Baugeschichte der Bezirke Weißensee und Pankow über einen Zeitraum von 100 Jahren hinweg nachzuvollziehen, aber auch denkmalpflegerische Herausforderungen und strukturelle Probleme des Nordostraumes in Hinblick auf die in jüngster Zeit wieder stark wachsende Gesamtstadt Berlin aufzuzeigen ist das Anliegen dieser Arbeit.
Ziel der vorliegenden Studie ist es, die klinische Verbesserung der Ästhetik durch nichtoperative Behandlungsverfahren aufzuzeigen. Hierfür wurden in unserer retrospektiven Analyse Daten von 70 Patientinnen der Asklepios Katharina-Schroth-Klinik Bad Sobernheim extrahiert, die in den Jahren 2008/09 aufgrund ihrer idiopathischen adoleszenten Skoliose behandelt wurden und deren Cobb-Winkel zum Beginn der konservativen Behandlung mindestens 30° betrug. Zudem lag bei allen einbezogenen Patientinnen der erste Klinikaufenthalt vor dem Ende der Wachstumsphase und es erfolgten mindestens zwei Klinikaufenthalte. Aus dem vorliegenden Patientengut wurden radiologische, oberflächenmorphologische und skoliometrische Messdaten vor und nach durchschnittlich 5,5 Jahren konservativer Behandlungsmethoden mittels Physiotherapie nach SCHROTH und Korsettversorgung nach WEIß verglichen. Die Daten wurden anhand von Prognosefaktoren wie Alter, körperlicher Reife, Krümmungsart und Krümmungsausmaß bei Behandlungsbeginn kategorisiert. Die statistische Berechnung erfolgte in Kooperation mit dem Institut für Biometrie und medizinische Informatik der Ernst- Moritz- Arndt- Universität Greifswald. Die Ergebnisse der Studie ergaben eine Diskrepanz zwischen radiologischen und klinischen Kriterien. Es fand sich eine signifikante Zunahme des Krümmungsausmaßes im radiologischen Verlauf gemessen am Winkel nach COBB nach den konservativen Behandlungsmethoden nach SCHROTH und WEIß. Hingegen zeigte sich eine deutliche Verbesserung des Krümmungsausmaßes anhand skolioserelevanter Parameter im oberflächenmorphologischen Verlauf gemessen durch das dreidimensionale Vermessungssystem Formetric sowie durch den Skoliometer nach BUNNELL. Schlussfolgernd zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Studie, dass nach einer kombinierten Skoliosebehandlung bestehend aus Physiotherapie nach SCHROTH und Korsettversorgung nach WEIß eine kosmetische Verbesserung des Erscheinungsbildes erreicht wurde. Weiterhin wurde eine radiologische Progredienz unter der Therapie nachgewiesen. Daher sind regelmäßige klinische und radiologische Kontrollen auch bei „äußerlicher Besserung“ notwendig.
Neben dem bekannten biologisch-aktiven Angiotensin II sind andere biologisch-aktive Angiotensine wie das Angiotensin IV und Angiotensin (1-7) entdeckt worden. Vor einigen Jahren wurde herausgefunden, dass das Mas-Protoonkogen für einen Rezeptor kodiert, welcher essentiell für den Angiotensin (1-7)-Signalweg ist. Dieses wird nicht nur in der Peripherie, sondern auch im Gehirn exprimiert. Hierauf basierend untersuchten wir die Verteilung von Mas innerhalb des Gehirns der Maus mithilfe eines Antikörpers, welcher gegen die 3. zytoplasmatische Schleife des Rezeptors gerichtet ist. Die stärkste Expression wurde im Gyrus dentatus sowie im piriformen Cortex detektiert. Jedoch wurden ebenfalls Mas-positive Neurone in vielen Bereichen des Cortex, des Hippocampus, der Amygdala, den Basalganglien, dem Thalamus und dem Hypothalamus gefunden. Da der Gyrus dentatus zur adulten Neurogenese fähig ist, untersuchten wir den Einfluss der Deletion von Mas auf eben diese. Im Gyrus dentatus beeinflusste di e Deletion von Mas weder die Zellproliferation (nachgewiesen durch Phosphohistone H3) noch den Zelltod (nachgewiesen durch aktivierte Caspase3). Jedoch resultierte der Knockout von Mas in einer Erhöhung Doublecortin-positiver Zellen. In Bezug auf den pirifomen Cortex wird diskutiert, ob dieser unter physiologischen Gesichtspunkten zur adulten Neurogenese fähig ist. Wir konnten demonstrieren, dass der Mas-Knockout einen Einfluss auf die Zellteilung und die Population Doublecortin-positiver Neurone hat. Da Mas nicht vor dem ersten postnatalen Tag exprimiert wird, lassen unsere Daten vermuten, dass adulte hippocampale Neurogenese und die Neurogenese in der pränatalen Entwicklung mehrere gemeinsame Mechanismen besitzen. Darüber hinaus, da der Knockout von Mas die Zahl Doublecortin-positiver Neurone erhöht, könnte die Blockade von Mas hilfreich sein bei der Stimulation der Neurogenese beim Erwachsenen.
Einleitung: Vorhofflimmern (VHF) ist eine Herzrhythmusstörung, die mit einem 5-fach erhöhten Risiko thromboembolischer Schlaganfälle und einen 1,5-fach erhöhten Risiko eines tödlichen Schlaganfalls einhergeht. Internationale und eine nationale Auswertung von Routinedaten zeigen, dass ein hoher Anteil (>50%) der Patienten mit VHF keine ausreichende orale Antikoagulation (OAK) erhält. Fragestellung: Primäres Ziel der Studie ist es, die Verordnungsqualität/Leitlinienadhärenz der Verordnung von OAK bei Patienten mit VHF zu untersuchen und Routinedaten der kassenärztlichen Vereinigung Mecklenburg-Vorpommern (KV-MV) mit direkt in der Praxis erhoben Daten zu vergleichen. Sekundäres Ziel ist die Erfassung von Gründen für Nichtverordnung einer OAK. Untersuchungshypothese: Die Nutzung von Qualitätsindikatoren auf Basis von Routinedaten führt zu einer systematischen Unterschätzung der Leitlinienadhärenz bei VHF. Methode: Für eine Querschnittstudie wurden mit der Praxissoftware Patienten mit VHF (ICD I48.-) in 29 aus 182 angeschriebenen Hausarztpraxen in Vorpommern (Teilnahmerate 16%) identifiziert. Daten zur Demographie, Medikation und Komorbidität im Zeitraum von 7/2011-6/2012 wurden aus der Dokumentation extrahiert und anhand eines strukturierten Fragebogens mit dem Arzt ergänzt. Es wurde eine rohe und eine adjustierte OAK-Verordnungsrate unter Berücksichtigung bestehender Kontraindikationen und weiterer Indikatoren leitliniengerechter Versorgung ermittelt. Ergebnisse: Anhand der Praxisdaten wurden 927 Patienten (54% Männer) und auf Basis der Routinedaten 1247 Patienten (52% Männer) mit VHF identifiziert. Für beide Patientengruppen betrug das Durchschnittsalter 75 Jahre (SD=10). Häufigste Komorbiditäten in beiden Patientengruppen waren arterielle Hypertonie, Gefäßerkrankungen, Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz. Eine leitliniengestützte Indikation zur OAK lag anhand der Praxisdaten bei 93% und auf Basis der Routinedaten bei 91% der Patienten vor. Ein erhöhtes Blutungsrisiko entsprechend eines HAS-BLED-Scores ≥ 3 lag anhand der Praxisdaten bei 440 Patienten (47%) und auf Basis der Routinedaten bei 30 Patienten vor (2%). 69% der Patienten erhielten anhand der Praxisdaten eine OAK mit Phenprocoumon. 5% der Patienten erhielten ein nOAK und 32% Thrombozytenaggregationshemmer oder Heparin. Die rohe Gesamt-OAK-Verordnungsrate betrug 69%. Die rohe mittlere Behandlungsrate für eine OAK mit Phenprocoumon pro Arztpraxis betrug 71% (SD=16,6). Nach Berücksichtigung von Diagnosesicherheit, leitliniengestützter Indikation zur OAK, individueller Kontraindikationen einschließlich eines erhöhten Blutungsrisikos sowie alternativer leitliniengerechter medikamentöser Therapien lag eine adjustierte Gesamt-OAK-Verordnungsrate von 90% vor. Die mittlere adjustierte Gesamt-OAK-Verordnungsrate pro Arztpraxis betrug 91% (SD=8,3). Auf Basis der Routinedaten lag eine rohe Gesamt-OAK-Verordnungsrate von 61% vor. Die mittlere rohe Behandlungsrate für eine OAK mit Phenprocoumon pro Arztpraxis betrug 66% (SD=15,4). Nach Berücksichtigung der leitliniengestützten Indikation zur OAK und der Kontraindikation eines erhöhten Blutungsrisikos waren auf Basis der Routinedaten 63% der Patienten mit einer OAK versorgt. Dies entsprach einer mittleren Behandlungsrate für eine OAK pro Arztpraxis von 67% (SD=15,2). Häufigste Gründe für die Nichtverordnung einer OAK waren Sturzgefährdung, Demenz und ein erhöhtes Blutungsrisiko. Diskussion: Ein hoher Anteil der Patienten mit VHF wird leitliniengerecht antikoaguliert. Es liegt eine deutliche Diskrepanz zwischen roher und adjustierter OAK-Verordnungsrate vor. Diese ist insbesondere auf eine ungenügende Abbildung individueller Kontraindikationen und Komorbiditäten zurückzuführen. Aufgrund dieser Limitation führen Qualitätsindikatoren auf Basis von rohen Praxis- oder Routinedaten zu einer systematischen Unterschätzung der Leitlinienadhärenz. Eine mögliche Überversorgung im Bereich eines niedrigen Schlaganfallrisikos ist nicht auszuschließen. Anhand dieser Studie wäre ein OAK-Verordnungsrate auf Basis der Routinedaten pro Praxis zwischen 60% und 70% ein sinnvoller Zielbereich für einen Qualitätsindikator, um die Versorgungsqualität in Bezug auf die Leitlinienadhärenz gut abzubilden.
Das Gezeter des Seggenrohrsängers, die Alarmrufe der Uferschnepfe, das Gemecker der Bekassine, das Geschnarre des Wachtelkönigs und die Pfiffe des Tüpfelsumpfhuhns - kaum ein anderer Lebensraum weist so viele exklusive Vogelarten auf wie die Flusstalmoore. Dieser Moortyp dominiert die Grundmoränenlandschaft des südlichen Ostseeraumes. Jedoch wurde auch kein anderer Lebensraum vom Menschen so gründlich in seiner ökologischen Funktionstüchtigkeit gestört. Insbesondere die grossflächigen und tief gehenden Entwässerungen des 20. Jahrhunderts führten zum Verstummen zahlreicher Vogelarten. So ist etwa der Seggenrohrsänger heute vom globalen Aussterben bedroht. In Nordostdeutschland wurden in den letzten 15 Jahren grosse Anstrengungen unternommen, die Ökosystemleistungen der Flusstalmoore neu zu beleben. Dazu wurden über 20 000 Hektar Moorfläche wiedervernässt. Wie reagiert die Vogelwelt auf diese neuen Veränderungen? Bestehen Chancen für eine Wiederansiedlung verschollener Vogelarten? Wie können die Wiedervernässungsmassnahmen gestaltet werden, um gefährdete Vogelarten zu begünstigen? Lässt sich das Leitbild des Artenschutzes mit den Leitbildern des Moor- und Klimaschutzes und zukünftigen Bewirtschaftungsformen vereinen? Diesen Fragen ist der Autor in einer umfassenden Studie von Vogelwelt, Vegetation und Hydrologie am Beispiel des Peene- und Trebeltals in Mecklenburg-Vorpommern nachgegangen und stellt seine Ergebnisse hier vor.
Ziel dieser Studie war die Quantifizierung und der Vergleich der periprothetischen Knochendichteänderung nach Implantation von mit HA beschichteten (SL-PLUS Integration) und nicht beschichteten (SL-PLUS Standard) Hüftprothesenschäften über den Studienverlauf von drei Jahren in Abhängigkeit von Geschlecht, Alter, BMI, Gewicht und präoperativer Knochenmineraldichte der Probanden. 62 Probanden (im Mittel 68 Jahre alt) gingen in die Auswertung ein. Davon wurden 23 mit einem SL-PLUS Standard Schaft versorgt (Alter im Mittel 67,1 Jahre, 10 Männer), 39 mit einem SL-PLUS Integration Schaft (Alter im Mittel 68,4 Jahre, 17 Männer). Die densitometrische Auswertung erfolgte mittels DEXA in 7 periprothetischen Bereichen nach Gruen (ROI 1-7). Als Bezugswert wurde die erste postoperative Messung nach 6 Wochen festgelegt. Im Studienverlauf kam es untergruppenabhängig zu signifikanten Änderungen der periprothetischen Knochenmineraldichte in verschiedenen Bereichen (Standard: ROI 4-7; Integration: ROI 3, 5-7). Die größten Veränderungen fanden im medial proximalen Bereich statt (ROI 7), wobei hier bei Probanden mit Standard Schaft im Mittel ein Knochendichteverlust von -13,6% festgestellt wurde, bei Probanden mit Integration Schaft im Mittel eine Zunahme von 12,1%. Eine Abhängigkeit der Knochendichteentwicklung von patientenassoziierten Faktoren konnte beim Standard Schaft für die präoperative Knochendichte und das Geschlecht, beim Integration Schaft für den BMI gezeigt werden. Probanden mit initial verminderter Knochenmineraldichte (ROI 4, 6, 7), Frauen (ROI 6, 7) und Probanden mit niedrigem BMI (ROI 3) wiesen höhere Knochendichteverluste auf als die jeweilige Gegengruppe. Beim Vergleich beider Schäfte wurde im medialen und medial proximalen Bereich (ROI 6, 7) untergruppenabhängig signifikant weniger Knochendichteverlust, in einigen Untergruppen sogar eine Zunahme der Knochendichte beim beschichteten Schaft ermittelt. Weitere Studien sollten folgen, um die Abhängigkeit der Knochendichteentwicklung von patientenassoziierten Faktoren und vom Vorhandensein einer HA Beschichtung beim SL-PLUS Schaft zu untersuchen. Zum gegenwärtigen Stand der Forschung ist der beschichtete Schaft aufgrund der besseren Knochenkonservierung dem nicht beschichteten Schaft vorzuziehen.
Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit dem individuell erlebten beruflich-pflegerischen Alltag von Angestellten in der Geburtshilfe der DDR. Mithilfe von Zeitzeugeninterviews gewonnene Erkenntnisse werden mittels Literaturforschung objektivierbaren Informationen über den damaligen beruflichen Alltag gegenübergestellt. Es erfolgt ein Vergleich mit der gegenwärtigen Situation anhand von aktuellen Publikationen. Es wurden Interviews mit elf Angestellten der ehemaligen DDR-Geburtshilfe geführt, von denen ein Großteil sowohl das Gesundheitswesen der DDR, als auch das des wiedervereinigten Deutschlands erlebt hat und differenziert bewerten kann. Schwerpunkte lagen im Bereich des Arbeitsalltags (Hierarchie, politische Einflussnahme, Arbeitszufriedenheit, ökonomische und personelle Engpässe). Auf der anderen Seite interessierten wir uns für Teilgebiete des staatlichen Gesundheitswesens, wie politische Maßnahmen zum Gesundheitsschutz von Mutter und Kind, medizinische Betreuung während der Schwangerschaft, Problematik der künstlichen Schwangerschaftsunterbrechung, das Rollenverständnis der Frau in der sozialistischen Gesellschaft, Umgang mit Risikogeburten, Daten zur Mütter- und Säuglingssterblichkeit. Im Rahmen der Auswertung sollte berücksichtigt werden, dass eine Sozialisierung in unterschiedlichen politischen Systemen wie der DDR und der Bundesrepublik zur Entwicklung unterschiedlicher Werthaltungen führen und Einfluss auf die individuellen Ansprüche haben kann. Wir konnten zeigen, dass die Arbeitszufriedenheit durch verschiedene ideelle Werte positiv beeinflusst wird. Sie gilt als eine der wichtigsten Einflussgrößen auf die Arbeitsleistung und war unter den befragten Frauen früher deutlich höher als gegenwärtig. Als Ursachen für eine aktuell abnehmende Arbeitszufriedenheit konnten zunehmende berufsfremde Tätigkeiten und Subspezialisierungen, Personalmangel, weniger freundschaftliche Beziehungen im Berufsalltag, die Angst vor Arbeitslosigkeit und Degradierung der Krankenschwester zur Dienstleisterin erkannt werden. Ideen zur Verbesserung der Arbeitszufriedenheit, teils in Anlehnung an die damaligen Arbeitsstrukturen, werden erläutert. Außerdem konnten wir zeigen, dass sich der Umgang mit der operativen Geburtshilfe und dem Schwangerschaftsabbruch verändert hat. Der Umgang mit Frühgeburtlichkeit stellt sich sowohl in der DDR, als auch gegenwärtig problematisch dar. Weiterhin zeigte sich, dass die in der DDR sozialisierten Frauen heute einen liberaleren und toleranteren Umgang hinsichtlich des Schwangerschaftsabbruchs pflegen, als die in den alten Bundesländern sozialisierten.
Der Vigileo™ Monitor bietet gemeinsam mit dem FloTrac™ Druckwandler die Möglichkeit einer minimalinvasiven Herzzeitvolumenmessung ohne vorherige Kalibration. Bei einem Bias von 0,725 L/min., einem Übereinstimmungsintervall von -2,160 L/min. bis 3,609 L/min. und einem prozentualen Fehler von 49,15% ist die Genauigkeit im Vergleich zur transpulmonalen Thermodilution vermindert. Aufgrund der Funktionsweise des zugrundeliegenden APCO-Algorithmus ergibt sich die theoretische Möglichkeit eines Fehlers auf vier Ebenen: Ein bei jeder Messsituation und jedem Patienten dem Algorithmus zugrunde liegender Fehler, ein Fehler durch individuelle Merkmale des Patienten, ein der Messsituation zuzuordnender Fehler und ein situationsunabhängiger zufälliger Messfehler. Die Modellierung einer interindividuellen und einer intraindividuellen Varianz mit einer gemischt linearen Regressionsgleichung zeigte keine bessere Anpassung gegenüber einer generalisierten linearen Gleichung, welche diese Unterschiede nicht berücksichtigt. Somit ist ein Vergleich von Studien mit einer unterschiedlichen Anzahl von Messpunkten pro Patient zulässig. Es wurde gezeigt, dass der APCO-Algorithmus zu niedrige Werte ergibt bei hohem Herzzeitvolumen oder niedrigem systemischen Widerstandsindex. Entsprechend wurden zu hohe Werte gefunden bei einem hohem systemischen Widerstandsindex, niedrigem Herzzeitvolumen, globalen enddiastolischem Index, arteriellem Mitteldruck und niedrigem kardialen Funktionsindex. Unter Berücksichtigung der o.g. Kovariablen reduzierte sich der residuelle prozentuale Fehler auf 21,48%, was eine mit der transpulmonalen Thermodilution vergleichbare Genauigkeit darstellen würde. Das mituntersuchte Online Correction System zeigte ähnliche Messwertdifferenzen mit einem Bias von 0,606 L/min., einem Übereinstimmungsintervall von -2,805 bis 4,018 L/min. und einem prozentualen Fehler von 57,78%. Im Gegensatz zum APCO-Algorithmus weist das Online Correction System eine bedeutende interindividuelle Variabilität auf, sodass bei der statistischen Analyse die Anzahl der Messpunkte pro Patient zu berücksichtigen ist. Weiterhin wurde in der Auswertung ebenfalls bei hohem Herzzeitvolumen ein zu niedriges Ergebnis für das Online Correction System gefunden, zu niedrige Werte waren ebenso bei niedrigem systemischen Widerstandsindex, hohem arteriellen Mitteldruck und hoher Dobutamindosis zu beobachten. Zu hohe Werte waren bei hohem APACHE II-Score, hohem zentralvenösem Druck und entsprechend bei hohem systemischen Widerstandsindex oder niedrigem arteriellen Mitteldruck zu erkennen. Der residuelle prozentuale Fehler verringerte sich nach Berücksichtigung der Kovariablen auf 21,36%, was ebenfalls der transpulmonalen Thermodilution vergleichbar wäre.
MRP4 (multi drug resistance protein 4) ist ein Transporter aus der ATP-binding-cassette Familie (ABCC4) und verfügt über ein sehr breites Substratspektrum. Dieses beinhaltet Xenobiotika u.a. Cephalosporine, Diuretika und Zytostatika sowie endogene Substanzen wie Gallensäuren, Steroide, Eicosanoide und auch Nukleotide, wie den second messenger zyklisches AMP (cAMP). MRP4 wird in einer Vielzahl von Geweben exprimiert u.a. in der Niere, in der Leber, im Gehirn, in Blutzellen und in vaskulären glatten Muskelzellen. Über die Regulation von MRP4 ist weniger bekannt, daher war es das Ziel dieser Arbeit die transkriptionelle Regulation von MRP4 näher zu betrachten. Zur Bearbeitung dieser Zielstellung wurde die Promoter-Region des ABCC4/MRP4-Gens in ein Luciferase-Reporter-System kloniert. Anschließend wurde in Zellversuchen mit HeLa und HepG2-Zellen der Einfluss verschiedener Substanzen auf die Transkription von MRP4 untersucht. Zusätzlich wurde mittels Western Blot und quantitativer RealTime-PCR die Expression von MRP4 auf Protein- und mRNA-Ebene betrachtet. Keine bzw. nur geringe Effekte auf die Promoteraktivität wurden in den erwähnten Zelllinien u.a. nach Behandlung mit Glucocorticoiden, Zytokinen, cGMP, Nrf2-/AhR-Aktivatoren und unter dem Einfluss verschiedener Glucose-Konzentrationen beobachtet. Dagegen zeigte sich ein signifikanter Einfluss des zellulären cAMP-Spiegels. MRP4 vermittelt physiologisch einen Auswärtstransport von cAMP. Bei Inkubation mit dem membranpermeablen cAMP-Analogon Dibutyryl-cAMP zeigte sich eine signifikante Steigerung der Promoter-Aktivität von MRP4. Auch auf mRNA- und Protein-Ebene konnte eine signifikante Steigerung der Expression nach Behandlung mit cAMP detektiert werden. Durch Ko-Inkubation mit Inhibitoren der Proteinkinase A (PKA) und der Extracellular signal-regulated kinases 1/2 (Erk1/2) konnte weiterhin gezeigt werden, dass dieser Effekt nicht über die PKA, dem häufigsten Effektor von cAMP, sondern über Erk1/2 vermittelt wird. Die Induktion von MRP4 durch cAMP, welches selbst Substrat des Transporters ist, könnte eine Art Feedback-Mechanismus darstellen und darauf hinweisen, dass MRP4 eine größere Rolle im zellulären cAMP-Stoffwechsel zukommt, als bisher angenommen. Der zelluläre Export stellt neben dem Abbau von cAMP durch Phosphodiesterasen einen alternativen Mechanismus der Signalregulation dar, der entweder nur als Ventilmechanismus bei hohen cAMP-Spiegeln oder Zelltyp- und Kompartiment-abhängig möglicherweise auch als hauptsächlicher Eliminationsweg dient. MRP4 könnte somit neben der Inhibition der Phosphodiesterasen einen weiteren Angriffspunkt zur Erhöhung zellulärer cAMP-Spiegel z.B. im Rahmen der Therapie von Erkrankungen wie der pulmonalen Hypertonie darstellen.
Trotz intensivster Forschungen in den letzten Jahrzehnten konnte die unzureichende Reendothelialisierung implantierter Drug-eluting Stents (DES) bisher nicht effektiv verhindert werden. Aktuelle DES-Konzepte verfolgen das Ziel einer lokalen Inhibition der frühen Muskelzellproliferation durch den Einsatz hochwirksamer proliferationsinhibierender Wirkstoffe wie Sirolimus und Paclitaxel. Hierdurch werden jedoch auch die Endothelzellen stark in ihrer Proliferation eingeschränkt, was in Folge zu einer stark verzögerten Reendothelialisierung des Stents führt und wiederum die Gefahr von Komplikationen deutlich erhöht. Eine Möglichkeit, dem vorzubeugen, wäre es die proliferationsinhibierende Wirkung zellspezifisch auf die Muskelzellen zu vermitteln. Da die Wirksamkeit einer Substanz in der Regel abhängig von der erreichten intrazellulären Konzentration ist, bietet die differenzielle Expression von Transportproteinen eine interessante und elegante Möglichkeit, eine solche differenzielle Wirkung von Arzneistoffen zu erzielen. In der vorliegenden Arbeit konnten die Transporterexpressionsprofile von glatten Muskelzellen und Endothelzellen bestimmt werden. Bei einem Vergleich dieser Profile konnte für die Gruppe der organischen Kationentransporter (OCTs) eine signifikant erhöhte Expression von OCT1, OCT2 und OCT3 in den glatten Muskelzellen nachgewiesen werden, was zu der Hypothese führte, dass Substanzen die ein Substrat der OCTs darstellen, stärkere Effekte in glatten Muskelzellen hervorrufen sollten. Als erste Bestätigung dieser Hypothese konnte die signifikant erhöhte Akkumulation der kationischen Modelsubstrate MPP+ und TEA in Muskelzellen nachgewiesen werden. Im weiteren Verlauf der Arbeiten konnte ebenfalls für die mit den OCTs interagierenden Platinverbindungen Cisplatin und Oxaliplatin eine differenzielle Wirkung auf Endothel- und Muskelzellen nachgewiesen werden. In diesem Zusammenhang wurden OCT1 und OCT2 überexprimierende MDCKII-Zellsysteme etabliert und charakterisiert, die eine Zuordnung der beobachteten Effekte zu den einzelnen OCT-Vertretern ermöglichen sollten. An diesen Zelllinien und einer bereits vorhanden OCT3-überexprimierenden Zelllinie, konnte die spezifische Interaktion von Cisplatin mit OCT2 sowie die Interaktion von Oxaliplatin mit OCT1, OCT2 und OCT3 nachgewiesen werden. Bei Versuchen mit dem OCT1-Substrat Paclitaxel konnte ebenfalls eine differenzielle Wirkung auf Muskel- und Endothelzellen nachgewiesen werden. Für Paclitaxel konnte in diesem Zusammenhang auch zum ersten Mal eine direkte Aufnahme von [³H]-Paclitaxel über OCT1 und zusätzlich über OCT3 nachgewiesen werden, was bisher in der Literatur nicht beschrieben wurde. Einen weiteren Punkt dieser Arbeit stellt die Entwicklung und Etablierung eines adenoviralen Drug-Delivery-Systems dar, durch welches ein selektives „Drug-Loading“ ausgewählter Zielzellen bewerkstelligt werden kann. Dieses System basiert auf einer adenoviral vermittelten Expression des organischen Kationentransporters OCT1 unter der Kontrolle des muskelzellspezifischen SM22-Promotors. Durch dieses System war es in ersten Versuchen möglich, die Wirkung von Paclitaxel in infizierten Zellen muskelzellspezifisch zu erhöhen. Gleichzeitig wurden infizierte Endothelzellen jedoch nicht von einer erhöhten Paclitaxelaufnahme beeinflusst, wodurch die Funktionsfähigkeit dieses Systems belegt werden konnte.
Aus pharmakologischer Sicht sind unter den Aufnahmetransportern Vertreter der organic anion transporting polypeptide-Familie (OATPs) von besonderem Interesse. Transporter dieser Familie besitzen nicht nur ein breites Substratspektrum endogener und exogener Substanzen, sondern sind auch in zahlreichen Geweben exprimiert. Gut untersucht ist dabei vor allem die Leber mit den vorwiegend hepatisch exprimierten Vertretern OATP1B1 und OATP1B3, während zur Expression und Funktion der OATPs in weiteren pharmakologischen Zielstrukturen, wie beispielsweise den Blutzellen oder auch der Blut-Hirn-Schranke, weit weniger bekannt ist. Ziel dieser Arbeit war es daher, ausgewählte OATP-Transporter hinsichtlich ihrer Expression, ihrem Interaktionspotential und der Funktion in der Blut-Hirn-Schranke und zwei Blutzellpopulationen zu charakterisieren. Dabei konnte zunächst die Expression des OATP2B1 und OATP1A2 in der Blut-Hirn-Schranke bestätigt und deren funktionelle Interaktion mit ausgewählten Dopaminrezeptor-Agonisten aufgezeigt werden. Insbesondere das Ergolin-Derivat Bromocriptin wurde als potenter Inhibitor beider Transporter identifiziert, während Nicht-Ergoline wie Pramipexol hier keinen Effekt hatten. Für Bromocriptin konnte zudem ein direkter OATP1A2-abhängiger Transport nachgewiesen werden, womit dieser Transporter als zentraler Aufnahmetransporter des ZNS-aktiven Bromocriptin infrage kommt. Im zweiten Teil der Arbeit wurde zunächst die Expression des OATP1A2 und OATP2B1 in Erythrozyten nachgewiesen und charakterisiert und in der Folge deren Bedeutung für die erythrozytäre Aufnahme der Antimalaria-Substanzen Chinin, Chloroquin, Mefloquin, Primaquin, Pyrimethamin, Artemisinin und Artesunat untersucht. Dabei wurden Chinin und Chloroquin als hoch potente OATP1A2-Inhibitoren identifiziert, wobei für ersteres auch ein OATP1A2-abhängiger Transport gezeigt werden konnte. Wie für einige andere OATP1A2-Substrate ist dieser Transport pH-abhängig und Naringin-sensitiv. Für eine pharmakologische Bedeutung dieser Interaktion spricht der Befund, dass eine Naringinabhängigkeit der Chinin-Aufnahme auch in primären Erythrozyten nachgewiesen werden konnte. Der letzte Abschnitt der Arbeit befasst sich mit der Bedeutung des OATP2B1 für die Makrophagenfunktion. Hier konnte zunächst eine deutliche Aufregulation der OATP2B1-Expression bei der Makrophagen-Differenzierung aus primären Monozyten und im THP-1 Zellmodell gezeigt werden. Weiterhin wurde für den Transporter die Interaktion mit dem antiphagozytär wirksamen Polyphenol Resveratrol bestätigt und es konnte gezeigt werden, dass eine Herabregulation des OATP2B1 mittels siRNA den antiphagozytären Effekt des Resveratrol negativ beeinflusst. Zusammengefasst konnten in dieser Arbeit mit Bromocriptin und Chinin zwei neue OATP1A2-Substrate identifiziert werden. Eine Expression des Transporters in Zielstrukturen wie der BHS oder, wie hier gezeigt, der Erythrozytenmembran, legt damit eine besondere Bedeutung des OATP1A2 bei der Verteilung dieser und anderer Wirkstoffe nahe. Demgegenüber konnte mit OATP2B1 in Makrophagen aufgezeigt werden, dass zelluläre Verteilungsprozesse exogener Substanzen auch in einer Modulation der Zellfunktion resultieren können.
In dieser Arbeit wurde die Möglichkeit untersucht Kohlendioxid (CO2) durch die Rückreaktion einer Pyruvatdecarboxylase zu fixieren. Hierzu gehörte die Etablierung experimenteller Grundlagen zur Enzymexpression, Aktivitätsmessungen, Biokatalysen und die Konstruktion einer CO2-Druckanlage, die in der Lage ist auch überkritisches CO2 herzustellen. Verwendet wurden die Pyruvatdecarboxylasen aus Zymomonas mobilis und Saccharomyces cerevisiae und deren Gene rekombinant in Escherichia coli exprimiert. Am Ende sollte auf Basis der erhaltenen Daten und Erkenntnisse das Potential einer solchen Reaktion für eine industrielle Anwendung abgeschätzt werden.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Synthese von Fettsäureestern aus Pflanzenölen mit Methanol bzw. Ethanol in Gegenwart von Wasser durch die Lipase CAL-A zu optimieren, wobei insbesondere die Bildung von freien Fettsäuren minimiert werden sollte. Zunächst wurde ein Hochdurchsatztest zur Bestimmung der Acyltransferaseaktivität der CAL-A etabliert, welcher auf der Abnahme des Alkoholgehalts in Umesterungsreaktionen basiert. Dabei zeigte sich eine gute Übereinstimmung zwischen den Umsätzen, die mit GC und dem Oxidase-Assay ermittelt wurden, wobei die Umsätze nicht zu gering sein sollten da sonst größere Schwankungen im Oxidase-Assay möglich sind. Durch das rationale Design anhand der gelösten Struktur der CAL-A konnten vier Mutagenesepositionen identifiziert werden: Thr118, Asp122, Thr221 und Glu370. Durch den Austausch der Aminosäurereste an diesen Positionen gegen hydrophobere Aminosäuren wurden 28 CAL-A Varianten generiert. Diese wurden für eine initiales, qualitatives Screening eingesetzt, indem drei CAL-A Varianten eine ähnliche bzw. erhöhte Esterbildung im Vergleich zum Wildtyp zu haben schienen. Die drei Varianten Thr118Ile, Asp122Leu und Thr221Ala wurden daraufhin für weitere Untersuchungen in P. pastoris im Bioreaktor hergestellt und in Biokatalysen verwendet. Eine erhöhte Esterbildung für die Varianten Thr118Ile und Thr221Ala ließ sich jedoch nicht bestätigen, allerdings zeigte sich, dass die CAL-A Variante Asp122Leu deutlich weniger freie Säure bildete als der CAL-A WT. In der anschließenden Charakterisierung von CAL-A Asp122Leu zeigte sich, dass diese Variante wie CAL-A WT auch thermostabil ist und dass beide Enzyme das gleiche pH- und Temperaturoptimum haben. Des Weiteren wurden CAL-A WT und Asp122Leu adsorptiv auf Lewatit VP OC 1600 immobilisiert und in Biokatalysen eingesetzt, in denen CAL-A Asp122Leu erneut deutlich weniger freie Säure bildete. Darüber hinaus wurde auch der Einfluss der Reaktionsbedingungen auf die Acyltransferaseaktivität der CAL-A untersucht. Es wurden dazu Biokatalysen mit Ethanol oder Methanol durchgeführt, in denen der Wassergehalt (5% oder 10% bezogen auf die Einwaage an Öl) und die Reaktionstemperatur (30°C, 40°C oder 50°C) variiert wurden. Die Biokatalysen mit Methanol zeigten dabei generell einen hohen Umsatz zwischen 85-95%, während die Biokatalysen mit Ethanol nur zu geringeren Umsätzen führten (55-85%). Allerdings zeigte sich in einem Langzeitstabilitätstest mit einer Biokatalysedauer von 97 h auch, dass Methanol das verwendete CAL-A Immobilisat stärker inaktiviert als Ethanol. Ebenso musste bei einem Wassergehalt von nur 5% die Methanolzugabe schrittweise erfolgen, um eine Inaktivierung des CAL-A Immobilisats zu verhindern. Somit konnte eine Optimierung der CAL A katalysierten Umesterungsreaktionen sowohl durch das Protein-Engineering des Biokatalysators als auch durch die Anpassung der Prozessbedingngen erreicht werden. Dabei wurden Erkenntnisse gewonnen, die auch zur Beurteilung der industriellen Anwendbarkeit eines solchen Prozesses beitragen können.
Auf dem Teilgebiet der Plasmamedizin, welches sich mit der Grundlagenforschung der Plasma-Zielstruktur-Interaktion beschäftigt, haben sich in den letzten Jahren zwei grundlegende Erkenntnisse ergeben: (1) Biologische Effekte kalter Atmosphärendruckplasmen (CAP) werden maßgeblich über die Flüssigkeitsphasen vermittelt. (2) Diese Effekte basieren auf den Reaktionen redoxaktiver Spezies. Darüberhinaus wurde festgestellt, dass Flüssigkeiten durch die Behandlung mit CAP "aktiviert" werden können und selbst einen biologischen Effekt aufweisen. Auf dieser Grundlage beschäftigt sich nun ein Großteil der Untersuchungen mit der Identifikation der biologisch relevanten redoxaktiven Spezies in Flüssigkeiten. In der Redoxbiologie sind verschiedene Reaktionsketten bekannt, welche reversible Oxidations- und Reduktionsreaktionen beinhalten. Diese redoxbasierten Interaktionen sind nicht stets liganden- bzw. rezeptorspezifisch, so dass sich folgende Hypothese formulieren lässt: Der biologische Plasmaeffekt von CAP wird nicht durch einzelne, rezeptorspezifische Reaktionen ausgelöst, sondern ist vielmehr von dem sich in der flüssigen Umgebung der behandelten Zielstruktur herrschenden Redoxpotential abhängig. Für die Untersuchung der Hypothese wurde physiologische Kochsalzlösung in Luft mit einer Plasmaquelle, die nach dem Prinzip einer dielektrisch behinderten Oberflächenentladung funktioniert, behandelt und der antibakterieller Effekt der plasmabehandelten physiologischen Kochsalzlösung gegen E. coli erfasst. Parallel dazu wurde das Redoxpotential der plasmabehandelten physiologischen Kochsalzlösung mittels einer Goldelektrode erfasst. 5 ml physiologische Kochsalzlösung, welche 5 min mit CAP behandelt wurde, führte zu einer kompletten Inaktivierung von E. coli mit einer Reduktion der Bakterienanzahl > 6 Log-Stufen, wohingegen eine 3 minütige Plasmabehandlung nur eine Reduktion der Bakterienzahl < 1 Log-Stufe zur Folge hatte. Die komplette Inaktivierung von E. coli entsprach einer Redoxspannung von 414 mV (nach 3 min CAP-Behandlung: 376 mV). Bei Untersuchungen mit einem Vergleichssystem, welches aus verschieden konzentrierten Wasserstoffperoxidlösungen bestand, konnte gezeigt werden, dass mit einer Wasserstoffperoxidkonzentration von 30 000 mg/l eine komplette Inaktivierung von E. coli erreicht werden konnte. Die dabei herrschende Redoxspannung betrug ebenfalls 414 mV. Jedoch konnte auch gezeigt werden, dass die in plasmabehandelter physiologischer Kochsalzlösung herrschende Redoxspannung nicht allein durch die dabei herrschende Wasserstoffperoxidkonzentration ausgelöst wird, da die Wasserstoffperoxidkonzentration in 5 ml CAP-behandelter physiologischer Kochsalzlösung nur 5 mg/l betrug. Anhand dieser ersten Untersuchungsergebnisse lässt sich zusammenfassen, dass der antibakterielle Effekt, sowohl von CAP-behandelter physiologischer Kochsalzlösung, als auch von Wasserstoffperoxidlösungen, mit der in der jeweiligen Flüssigkeit herrschenden Redoxspannung korreliert. Inwieweit sich dies für andere biologische Plasmaeffekte nutzen lässt, ist noch nicht absehbar. Dafür bedarf es weiterführender Untersuchungen.
Ziel der vorliegenden Studie war es, einige in der jüngeren Literatur diskutierte ätiopathogenetische Ansätze zur Bruxismusentstehung so- wie mögliche Assoziationen mit craniomandibulären Beschwerden an einem Patientenkollektiv aus der zahnärztlichen Praxis zu untersuchen. In der vorliegenden Fall-Kontroll-Studie wurden 42 Patienten (m/w = 12/30; MW 44 Jahre) untersucht, die mit dem Wunsch einer Behandlung von Bruxismus- symptomen ins ZZMK der Universitätsmedizin Greifswald kamen. Die Kontroll- gruppe bildeten Fünfundzwanzig beschwerdefreie Probanden (m/w=13/12; MW 32 Jahre). Der diagnostische Teil der Studie gliederte sich in drei Abschnitte: Den ersten Teil bildeten Fragebögen für Eigenangaben zum Bruxismus, chronischem Stress (TICS), Belastungen im Alltag (KFB), chronischen Schmerzen (RDC/TMD-Achse II) und Schlafqualität (DGZS-Schlafanamnesebogen), der zweite Teil umfasste die klinische Funktionsanalyse nach internationalen Richt- linien der RDC/TMD sowie die Bestimmung des mittleren Abrasionsgrades der Frontzähne nach Hugoson und den dritten Teil bildete die apparative Diagnostik durch ambulante Elektromyographiegeräte (BiteStrip, up2dent) sowie schlaf- medizinische Polygraphiegeräte (ApneaLink, Resmed). Die Auswertung der erhobenen Daten erfolgte durch Korrelationsanalysen, Chi- Quadrat-Tests und multivariate Modelle. Die Fall- und die Kontrollgruppe unterschieden sich nicht signifikant in der Ge- schlechterverteilung (p=0,057), aber im Alter (p<0,01). Die Patienten wiesen eine signifikant höhere Masseteraktivität (p<0,01) und einen höheren Apnoe- Hypopnoe-Index (p<0,01) gegenüber der Kontrollgruppe auf. Die Prävalenz für craniomandibuläre Beschwerden lag bei Patienten mit erhöhter Kaumuskelaktivität bei 46,4 % (N=13). Sie war damit nur tendenziell höher als bei Patien- ten mit leichtem Bruxismus (p=0,074). Auch zeigte die Verteilung myogener Schmerzen keine signifikante Abhängigkeit von der Muskelaktivität (p=0,451). Die Masseteraktivität selbst scheint einer Altersabhängigkeit zu unterliegen (p=0,007; OR1,1). Nur bei der Fallgruppe wurden dysfunktionale chronische Schmerzen dritten Grades gefunden. Die Untersuchung ergab, dass chronischer Stress anscheinend die Masseterak- tivität und in Folge die Entstehung myogener Schmerzen begünstigen kann. Ein hoher Summenwert im TICS-Fragebogen korrelierte signifikant mit der Bruxis- musintensität (p=0,045). Darüber hinaus gab es hochsignifikante Zusammen- hänge mit den Variablen „myofasziale Schmerzen“ (p=0,001), „Arthralgie“ (p=0,004), „chronische Schmerzen“ (p=0,003) sowie positiven Befunden bei der Muskelpalpation (p=0,013). Ferner korrelierte die Eigenangabe „Wach- Bruxismus“ mit morgendlicher Steifheit und Schmerzen im Kiefergelenk (p=0,029), was auch durch die Berechnung multivariater Modelle mit gemesse- ner Masseteraktivität bestätigt wurde (p=0,009; OR 23,8). Ebenso steigt die Wahrscheinlichkeit für morgendliche Kopfschmerzen mit der Bruxismusintensi- tät (p=0,01; OR 20,9). Die Selbstangabe, ob im Schlaf mit den Zähnen gepresst oder geknirscht wird, scheint verlässlich zu sein. Bei 85 % der befragten Patienten (N=17) mit mittel- schwerem und schwerem Bruxismus korrelierte die Selbstangabe mit der ge- messenen Muskelaktivität (p=0,047). Etwas geringer fiel die Korrelation mit 79,3 % (N=23) auf Gruppenniveau aus (p=0,029). Keine Korrelation zeigte sich hingegen zwischen elektromyographisch gemessener Muskelaktivität und dem mittleren Abrasionsgrad der Frontzähne (p=0,071). Im Gruppenvergleich war das Risiko für schlafbezogene Atmungsstörungen in der Fallgruppe deutlich höher. Sowohl der AHI als auch der RI für Atmungs- störungen waren in dieser Gruppe signifikant höher als in der Kontrollgruppe (p=0,001). Bei acht Patienten wurden deutlich therapierelevante AHI-Werte gefunden. Eine Korrelationsanalyse der Variablen „AHI“ und „Masseteraktivität“ ergab ein nahezu reziprokes Ergebnis. Mit steigendem Risiko für Atmungs- störungen sank im Gegenzug die Masseteraktivität (p=0,001). Erwartungs- gemäß war sowohl das selbst berichtete als auch das gemessene Schnarchensignifikant mit hohen AHI-Werten und damit mit schlafbezogenen Atmungs- störungen assoziiert. Die Eigenangabe, im Schlaf zu schnarchen, korrelierte außerdem signifikant mit einem hohen BMI (p=0,009). Ein hoher AHI und geringe Masseteraktivität korrelierte weiterhin signifikant mit hohem Alter (p<0,001), männlichem Geschlecht (p<0,001) und einem hohen BMI (p<0,001). Ein hoher BMI beeinflusst anscheinend außerdem negativ die Erholsamkeit des Schlafs (p=0,03). Auch das Risiko für morgendliche Kopfschmerzen scheint mit einem hohen BMI assoziiert zu sein (p=0,02). Interessanterweise war die chronische Stressbelastung negativ mit der BMI-Höhe assoziiert (p=0,03).
Die Segmentierung des Influenza-A-Virusgenoms und die damit verbundene Möglichkeit des Reassortments sind von großer Bedeutung für die Adaptation an einen neuen Wirt und die Entstehung von Pandemien. So wurden verschiedene Influenza-Pandemien des letzten Jahrhunderts durch ein humanes Virus ausgelöst, das mindestens das Hämagglutinin (HA) eines aviären Influenza-A-Virus übernommen hatte. Mit Hilfe der Reversen Genetik ist es möglich, den Austausch von Segmenten zwischen verschiedenen Influenza-Viren detailliert zu untersuchen. Es können Erkenntnisse zur Art und Häufigkeit von Reassortments gewonnen werden, die zu einem besseren Verständnis der Entstehung potentiell pandemischer Viren führen. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst die revers-genetische Methode der target-primed plasmid amplification erfolgreich zur Generierung des vollständigen Plasmidsatzes des c-DNA-Genoms des humanen Influenza-A-Virus A/Denver/57 (H1N1) angewendet. Die Funktionsfähigkeit des klonierten Plasmidsatzes konnte durch Kotransfektionsexperimente gezeigt werden. In einem nächsten Schritt wurde eine PCR etabliert, welche die simultane Amplifikation der cDNA der NS-, M-, NA- und NP-Segmente eines beliebigen Influenza-A-Virus ermöglicht und damit die zeitaufwendige Klonierung der Influenza-Gene deutlich beschleunigt. Dafür wurde ein Primerpaar entwickelt, das an die konservierten Termini der Gensegmente bindet, aber am 3-Ende um die Gen-spezifischen Nukleotide verkürzt ist. Mit den entwickelten Primern kann außerdem das komplette Neuraminidase-Gen unabhängig vom Subtyp amplifiziert werden. In einer Reassortmentstudie konnte die etablierte PCR zur effektiven Genotypisierung eingesetzt werden. Gegenstand der Reassortmentstudie war die Frage, ob sich ältere und jüngere aviäre Stämme in ihrer Fähigkeit, ihr HA an einen humanen Stamm abzugeben, unterscheiden. Außerdem sollte untersucht werden, welche Segmente mit dem aviären HA kosegregieren. Dafür wurden Doppelinfektionsversuche mit jeweils einem der beiden aviären Influenza-Viren A/Duck/Ukraine/1/63 (H3N8) (DkUkr63) bzw. A/Mallard/Germany/Wv64-67/05 (H3N2) (MallGer05) und dem humanen Influenza-Virus A/Hongkong/1/68 (H3N2) (Hk68) durchgeführt. Das Einführen einer Elastase-abhängigen HA-Schnittstelle in das humane Virus Hk68 ermöglichte eine effektive Selektion von Reassortanten mit aviärem HA. Unter den jeweils 21 untersuchten Plaqueisolaten gab es 16 (DkUkr63) bzw. 18 (MallGer05) Reassortanten, die mindestens das aviäre HA erworben hatten. Geringe Häufigkeiten des Auftretens bestimmter Reassortanten lieferte Hinweise bezüglich Beschränkungen im Reassortment. Bei der Genotypisierung der Plaqueisolate wurden für DkUkr63 sieben und für MallGer05 vierzehn verschiedene Reassortantenspezies gefunden. Dies deutet darauf hin, dass der Austausch der Segmente von DkUkr63 gegenüber denen von MallGer05 stärker eingeschränkt ist. Bemerkenswert war die häufige Kosegregation des NA mit HA beider Vogelviren. Die Wachstumskinetik auf humanen A549-Zellen zeigte darüber hinaus auch eine gute Replikation für alle HA/NA-Reassortanten. Beide Viren geben also ihr HA wie auch ihr NA leicht an einen humanen Stamm ab. Andererseits war die geringe Häufigkeiten von PB2- im Vergleich zu PB1-Reassortanten auffällig. Dies deutet darauf hin, dass der Austausch des PB2-Segments im Vergleich zu PB1 stärker eingeschränkt ist. Eine der am besten replizierenden Reassortanten wies mit PB1, HA und NA von DkUkr63 die gleiche Genkonstellation auf wie das Pandemievirus der Asiatischen Grippe von 1957. Die Auswertung der Plaque-Morphologie ergab, dass die Plaque-Größe der Reassortanten von der Herkunft des NA abhängig ist. Verglichen mit dem eingeschränkten Wachstum des aviären Elternvirus DkUkr63 zeigten die meisten seiner Reassortanten ein besseres Wachstum auf humanen A549-Zellen. Das jüngere aviäre Elternvirus MallGer05 erreicht fast den Endtiter des humanen Hk68 und auch die meisten Reassortanten zeigten mit Hk68 vergleichbare Endtiter. Es wurden aber für beide Vogelviren auch einige Reassortanten gefunden, deren Replikation deutlich vermindert war, was auf eine geringe Kompatibilität der jeweiligen Segmente hindeutet. Sowohl für den älteren als auch für den jüngeren aviären Elternstamm wurden unter den gewählten Selektionsbedingungen verschiedene HA-Reassortanten mit guter Replikationsfähigkeit gefunden. Dementsprechend könnten auch unter natürlichen Bedingungen sogar niedrig pathogene aviäre Influenza-A-Viren mit geringer Adaptation an einen humanen Wirt bei Koinfektionen mit humanen Viren zur Bildung von neuen, potentiell pandemischen Viren beitragen.
Die adäquate Therapie und damit das Outcome von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock sind trotz intensiver Forschung nach wie vor unbefriedigend. Dabei stellt auch die Diagnose und Behandlung der sepsis-assoziierten Enzephalopathie eines der ungelösten Probleme dar. In den letzten Jahren wurden große Hoffnungen in das später vom Markt genommene Drotrecogin alpha gesetzt. In der hier vorliegenden Arbeit sollte zunächst ein geeignetes Modell zur Untersuchung der zerebralen Mikrozirkulation etabliert werden. Hierzu wurden Pia mater-Gefäße mittels Trepanation freigelegt und die bereits von der Forschung an der intestinalen Durchblutung etablierte Intravitalmikroskopie, welche als Vergleichsmethode benutzt wurde, eingesetzt. Daraufhin wurde die Anwendung zweier, in der experimentellen Forschung häufig verwendeter Sepsismodelle geprüft. Diese waren einerseits die Induktion einer Endotoxinämie mittels direkter Applikation von E.coli-Toxinen sowie andererseits die Auslösung einer Septikämie mittels CASP-Operation. In beiden Versuchsmodellen ließ sich eine adäquate septische Reaktion mit relevanter Störung der zerebralen Mikrozirkulation sowie Aktivierung der Leukozyten-Endothel-Interaktion nachweisen. In einem zweiten Schritt wurden an einem dieser beiden Modelle, der Endotoxinämie, Auswirkungen einer Therapie mit aktiviertem Protein C untersucht. Es fand sich ein protektiver Einfluss auf die Kapillarperfusion, sowie eine Reduktion der Leukozytenadhärenz. Bezüglich der Makrozirkulation sowie der Plasmaextravasation ließen sich keine signifikanten Veränderungen beobachten. Die Ergebnisse dieser Untersuchung bestätigen Effekte von aktiviertem Protein C auf die Mikrozirkulation, die bereits an anderen Organen und Geweben erhoben wurden. Trotz der Marktrücknahme des rekombinant hergestellten Wirkstoffes auf Grund nicht reproduzierbarer Effekte auf die Sepsis-Mortalität bleibt somit die Frage, ob in den kommenden Jahren eine Wiedereinführung der Medikation bei spezifischen Patientengruppen und Organdysfunktionen sinnvoll ist.
Die maligne Entartung von Zellen wird durch Aberrationen auf genetischer oder molekularbiologischer Ebene verursacht, die zum Entgleisen wichtiger Signalwege fuehren und ungehindertes Zellwachstum bei gehemmter Apoptose zur Folge haben. In den kutanen T-Zell-Lymphomen Mycosis fungoides und Sezary-Syndrom wird haeufig die Deletion des Tumorsuppressorgens TNFAIP3 festgestellt, welches mit seinem Protein A20 hemmend auf den NF-kB-Weg einwirken kann. Signalwege wie der NF-kB-Weg unterliegen jedoch einer Vielzahl von Einflussfaktoren, daher wurden in dieser Arbeit die biologischen Konsequenzen einer A20-Expression im Vergleich zu einem A20-Knockdown untersucht. In den kutanen T-Zell-Lymphom-Zelllinien MyLa und Hut78 sowie in den T-Zellen gesunder Blutspender konnte nachgewiesen werden, dass die Expression von bis zu 10/10 NF-kB-Zielgenen nach dem Knockdown von A20 erhoeht ist. Nach einer Reexpression von A20 in der A20-defizienten Sezary-Syndrom- Zelllinie SeAx dagegen war die Expression von 8/10 Zielgenen ruecklaeufig. Die direkte Inhibition des NF-kB-Wegs mittels JSH-23 oder MG132 führte in MyLa und SeAx zu einem Arrest der Zellen in der G1-Phase des Zellzyklus, wobei der Prozentsatz der Zellen in der G1-Phase in den A20-haltigen MyLa-Zellen staerker stieg als in den A20-defizienten SeAx-Zellen. Die Apoptose wurde von der Inhibition kaum beeinflusst. Mittels eines NF-kB-Signal-Assays konnte außerdem gezeigt werden, dass die Auspraegung des NF-kB-Wegs nach Inhibitorzugabe in MyLa staerker abnimmt als in SeAx, was sich auch in der Expression der Zielgene nach Inhibition zeigt. Ein A20-Knockdown in MyLa mit anschließender Inhibition des NF-kB-Wegs fuehrte ebenfalls zu einem staerkeren Rückgang der Expression der Zielgene in den Kontrollproben im Vergleich zu den Knockdown-Proben. Zusammenfassend laesst sich sagen, dass der Tumorsuppressor A20 einen messbaren Einfluss auf den NF-kB-Weg ausuebt. Durch seinen Wegfall zeigt sich der Signalweg aktiviert und kann Einflüsse von außen, wie etwa die NF-kB-Inhibitoren, besser tolerieren. Der alleinige Verlust von A20 fuehrt allerdings nicht automatisch zur malignen Transformation, es bedarf also mehrerer korrespondierender genetischer Veraenderungen der Zelle, um zu entarten. Diese weiteren Veraenderungen zu finden und in einen Kontext zum A20-Verlust zu stellen, fuehrt zur weiteren Verbesserung des Verstaendnisses der Pathogenese des kutanen T-Zell-Lymphoms und moeglicherweise zur Entwicklung neuer Therapiestrategien.
Die vorliegende kumulative Dissertation beschäftigt sich mit Anwendungstechniken und Strategien in der HPLC mit dem Ziel, die Möglichkeiten moderner pharmazeutischen Analytik aufzuzeigen und zu optimieren. Schwerpunkte der Untersuchungen liegen dabei einerseits auf dem Gebiet der Enantiomerenanalytik mittels Circulardichroismus-Spektroskopie (CD) sowie ferner auf dem wichtigen Aspekt der Charakterisierung und Auswahl stationärer Phasen, unter erstmaliger Einbeziehung neuartiger calixaren-gebundener Phasen. Ein weiterer Schwerpunkt in der Arbeit war es, Optimierungsstrategien für die Entwicklung von HPLC-Methoden zu erarbeiten, wozu chromatographische Modelling-Programme genutzt wurden. Auch hier wurden neue Erkenntnisse durch die Testung der Calixarenphasen im Vergleich mit einigen anderen kommerziellen Packungsmaterialien gewonnen. Die Bewertung der Fähigkeit von verschiedenen Calixarenen zur Bildung von Wirt-Gast-Komplexen mit chiralen pharmazeutischen Wirkstoffen in verschiedenen Lösungen (Acetonitril, Methanol und Wasser), einschließlich der Vergleiche von wasserlöslichen Calixarenen und drei pharmazeutisch relevanten Cyclodextrinen mittels CD-Spektroskopie wurde durchgeführt. Dabei konnte ein Beitrag zum Verständnis des Mechanismus der Komplexbildung, basierend auf den CD-Spektren der Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirtsmakrozyklen geleistet werden. Eine systematische Bewertung der Anwendbarkeit einer chromatographischen Modellierungssoftware für calixaren- und resorcinaren-gebundene stationäre Phasen und einiger anderer relativ neuer Umkehrphasensäulen im Vergleich mit konventionellen Alkyl-gebundenen Phasen wurde erstmals durchgeführt, um die Genauigkeit der Vorhersage der Retentionszeiten zu überprüfen und die Ergebnisse von zwanzig verschiedenen Säulen zu vergleichen. Als praktische Anwendung wurden HPLC-Methoden für die simultane Trennung von einigen der wichtigsten Lokalanästhetika auf der Grundlage QbD-Prinzipien mit einer systematischen Vorgehensweise und experimentellem Design entwickelt, wobei ein oder mehrere Faktoren gleichzeitig geändert wurden. Zusammenfassend konnte im Rahmen der vorliegenden Arbeit die Relevanz moderner Anwendungstechniken und Optimierungsstrategien in der HPLC für die erfolgreiche Entwicklung von analytischen Methoden dargestellt werden. Ein grundlegendes Instrument ist die Computersimulation, die das Verständnis und die Visualisierung von chromatographischen Verhalten in silico ermöglicht und damit die experimentelle Belastung deutlich reduziert, was aber in der Regel mit der Erreichung robuster Methoden verbunden ist.
Das Interesse an Amin-Transaminasen stieg in den letzten Jahren stark an. Hierbei wurde der Fokus vor allem auf die Aufklärung der Strukturen der Amin-Transaminasen, aber auch auf ihre Anwendung in der Synthese von immer komplexeren Aminen gelegt. In dieser Arbeit befasste ich mich mit der Strukturaufklärung der (R)-selektiven Amin-Transaminase aus Aspergillus fumigatus und mit der Synthese von diastereomerenreinen 1 Amino-3-Methylcyclohexan. Es gelang die (R)-selektive Amin-Transaminase aus Aspergillus fumigatus zu kristallisieren und ihre Struktur mit einer Auflösung von 1,27 Å zu lösen. Der bis dato postulierte Aufbau des aktiven Zentrums von (R)-selektiven ATAs wurde bestätigt. Weiterhin wurde die duale Substraterkennung dieser (R)-ATA untersucht. Dieses erfolgte durch das Soaken mit dem Inhibitor Gabaculin und durch Mutagenesestudien. Hierbei wurde das Arginin 126 identifiziert, welches zusammen mit einem Histidin und einem Tyrosin, für die Koordinierung der Carboxylgruppe von Alanin bzw. Pyruvat in der großen Bindungstasche des aktiven Zentrums verantwortlich ist. Durch diese Erkenntnisse konnte das Verständnis über (R)-selektive Amin-Transaminasen erweitert werden und bietet nun eine gute Grundlage für zukünftige Optimierungen und Anwendungen dieser Enzyme in der Herstellung von Aminen. Zur Synthese von diastereomerenreinem 1-Amino-3-Methylcyclohexan wurde die (S)-selektive Amin-Transaminase aus Vibrio fluvialis (VibFlu) verwendet. Während hohe Enantioselektivitäten für andere Substrate bekannt waren, musste die Amin-Transaminase zunächst mit Hilfe der 3DM-Datenbank für die selektive Transaminierung von 3-Methylcyclohexanon optimiert werden. Eine Kopplung der generierten Mutanten VibFlu Leu56Ile und VibFlu Leu56Val mit verschiedenen Enoatreduktasen führte zur erfolgreichen Synthese von drei der möglichen vier Diastereomeren mit hohen Reinheiten von bis zu 97 %de und guten Umsätzen bis zu 99 %. Somit konnte die erfolgreiche selektive Synthese eines zyklischen Amins mit mehr als einem Stereozentrum durch eine Enzymkaskade gezeigt werden. Dies demonstriert die Möglichkeiten von Kaskadenreaktionen mit Amin-Transaminasen und Enoatreduktasen zur Synthese von komplexen diastereomerenreinen Aminen.
Der traumatische Spannungspneumothorax stellt eine akut lebensbedrohliche Komplikation eines Thoraxtraumas dar und kann durch eine massive intrathorakale Druckzunahme zum Kreislaufversagen führen. Einzige Behandlungsmöglichkeit ist die notfallmäßige Entlastung des erhöhten intrathorakalen Druckes. Die sogenannte Nadeldekompression, das heißt die Druckentlastung durch Punktion der Thoraxwand mittels einer Hohlnadel an definierter anatomischer Lokalisation, ist fester Bestandteil notfallmedizinischer Behandlungsleitlinien. So wird in der aktuellen S3-Leitlinie Polytrauma / Schwerverletzten-Behandlung der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie die Entlastung eines Spannungspneumothorax im zweiten Interkostalraum in der Medioklavikularlinie unter Verwendung einer 4,5 cm langen Venenverweilkanüle, gefolgt von einer chirurgischen Eröffnung des Pleuraspaltes mit oder ohne Thoraxdrainage, empfohlen. Das ATLS (Advanced Trauma Life Support) Ausbildungskonzept des American College of Surgeons empfiehlt die Nadeldekompression im zweiten Interkostalraum, Medioklavikularlinie, mittels eines 5,0 cm langen Katheters. Hauptgrund für die in der notfallmedizinischen Literatur berichtete relativ hohe Versagensrate durchgeführter Nadeldekompressionen, scheint ein Missverhältnis zwischen empfohlener Nadellänge und tatsächlicher Dicke der Thoraxwand zu sein. So war es Ziel dieser als assoziiertes SHIP (Study of Health in Pomerania) – Projekt durchgeführten Studie (SHIP/2011/117/D), anhand standardisierter Ganzkörper-MRT-Daten die Dicke und Zusammensetzung der vorderen Thoraxwand am empfohlenen Punktionsort zu untersuchen und zu prüfen, ob die Empfehlungen zur Notfallpunktion eines Spannungspneumothorax hinsichtlich der Nadellänge aufrechterhalten werden können. Ferner wurde die Entfernung der Punktionsstelle zum anatomischen Verlauf der Arteria thoracica interna ermittelt, um so die Gefahr einer iatrogenen Läsion abzuschätzen. In die Studie wurden n = 2 574 Probanden (48,1 % männlich) eingeschlossen. Die Messungen der Gesamtdicke der Thoraxwand, der Dicke des Fettgewebes sowie des Abstandes des Punktionsortes zur Arteria thoracica interna erfolgten jeweils für den linken und rechten Hemithorax an T2-gewichteten axialen und an rekonstruierten sagittalen Schnittbildsequenzen unter Verwendung des DICOM (Digital Imaging and Communications in Medicine) - Betrachters OsiriX (v3.9.2). Eine mögliche Abhängigkeit der totalen Thoraxwanddicke von Geschlecht, Alter, Körpergröße, Körpergewicht und Body-Mass-Index (BMI) wurde durch Ermittlung des Spearman-Rangkorrelationskoeffizienten untersucht. Die durchschnittliche Dicke der Thoraxwand betrug 5,1 cm (rechts 5,1 cm [Spannweite 1,5 - 12,1 cm, Standardabweichung 1,4 cm], links 5,1 cm [Spannweite 1,8 - 10,5 cm, Standardabweichung 1,3 cm]). Bei weiblichen Probanden war die Dicke der Thoraxwand signifikant größer als bei männlichen (p < 0,0001). Am rechten bzw. linken Hemithorax überstieg die Wanddicke in 61,1 % bzw. 61,5 % aller untersuchten Probanden die Grenze von 4,5 cm. Dabei war dies signifikant häufiger bei Frauen (63,9 %) als bei Männern (58,7 %) (p < 0,0001) der Fall. Es zeigte sich eine hochsignifikante Korrelation zwischen Thoraxwanddicke und Körpergewicht (r = 0,532; p < 0,0001) sowie zwischen Thoraxwanddicke und BMI (r = 0,727; p < 0,0001). Eine Korrelation zwischen Alter bzw. Körpergröße und Dicke der Thoraxwand fand sich hingegen nicht. Die Arteria thoracica interna verlief durchschnittlich 5,5 cm medial des potentiellen Punktionsortes. Die Untersuchung zeigt, dass bei einem Großteil der untersuchten Probanden eine suffiziente Druckentlastung mit den bisher empfohlenen Nadellängen aufgrund einer zu großen Thoraxwanddicke technisch nicht möglich wäre. Eine Anpassung der entsprechenden Ausbildungskonzepte und Leitlinien wird empfohlen.
Polyelektrolyt-Multischichten werden durch die sequentielle Adsorption von entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten auf einem festen Substrat hergestellt. Die Präparation layer-by-layer ermöglicht die Beschichtungen von Flächen im cm-Bereich mit Schichtdicken im µm-Bereich sowie einer Kontrolle der Molekülanordnung senkrecht zur Substratoberfläche im nm-Bereich. Aus diesen Eigenschaften ergeben sich zahlreiche Anwendungsmöglichkeiten. Ein Schwerpunkt dieser Arbeit ist die Analyse der Polyelektrolyt-Adsorption bei der Präparation von Multischichten bestehend aus dem Polykation Polyallylaminhydrochlorid (PAH) und dem Polyanion Polystyrolsulfonat (PSS) bzw. Polydiallyldimethylammonium (PDADMA) und PSS. Die Untersuchung der Multischichten unter in-situ Bedingungen erfolgt mittels Ellipsometrie. Zu diesem Zweck wird ein Formalismus der ellipsometrischen Datenauswertung entwickelt, um die Messgenauigkeit bei der Untersuchung dünner, transparenter Schichten zu optimieren. Im Fall von PDADMA/PSS-Multischichten verläuft das Schichtwachstum nicht-linear mit der Anzahl an adsorbierten Doppelschichten. Der nicht-lineare Verlauf wird mit der unterschiedlichen Linienladungsdichte zwischen einer PDADMA- und einer PSS-Kette in Verbindung gebracht. Die quantitative Analyse der ellipsometrischen in-situ-Messungen ergibt, dass alle untersuchten PDADMA/PSS-Multischichten (präpariert aus 0,1 mol/L NaCl-Lösung bei Raumtemperatur) mindestens zwei verschiedene Wachstumsregimes aufweisen: Erst wächst die Schichtdicke parabolisch mit der Anzahl an deponierten Polyanion/Polykation-Schichtpaaren, nach Nlin Schichtpaaren erfolgt ein Übergang in lineares Schichtwachstum, charakterisiert durch eine konstante Dicke pro Schichtpaar dBL. Das parabolische Wachstumsregime lässt sich mit einer Asymmetrie im Adsorptionsverhalten von PDADMA und PSS erklären: Während die adsorbierenden PSS-Moleküle die Oberflächenladung lediglich neutralisieren, führt ein PDADMA-Beschichtungsschritt zu einer Ladungsüberkompensation und hinterlässt eine effektiv positiv geladene Oberfläche. Die deponierte Stoffmenge nimmt mit jeder PDADMA/PSS-Doppelschicht zu, bis nach Nlin Doppelschichten die adsorbierenden PSS-Ketten nicht mehr imstande sind alle positiven Oberflächenladungen zu neutralisieren. Die beiden Wachstumsparameter Nlin und dBL hängen in einem linearen Zusammenhang voneinander ab, da beide einem gemeinsamen Mechanismus folgen: Je mehr Doppelschichten ein parabolisches Wachstumsverhalten zeigen (Nlin), desto höher ist die Oberflächenbelegungsdichte am Ende des parabolischen Wachstumsregimes und desto größer die Doppelschichtdicke dBL. Das Adsorptionsverhalten von PDADMA- und PSS-Ketten wird analysiert, indem das Molekulargewicht Mw beider Polyelektrolyte systematisch variiert wird (zwischen Mw(PDADMA) = 24 kDa ... 322 kDa sowie Mw(PSS) = 8,6 kDa ... 168 kDa). Die Flächenbelegungsdichte pro Doppelschicht wächst proportional zu Mw(PDADMA) an, bis ab dem Schwellwert Mw(PDADMA) = 80 kDa eine Sättigung eintritt und das Schichtwachstum unabhängig vom Wert des PDADMA-Molekulargewichts wird (Nlin = 15 Doppelschichten und dBL = (12,3 ± 1,3) nm). Die Daten legen nahe, dass unterhalb des PDADMA-Schwellwerts lediglich ein Teil einer PDADMA-Kette auf der PSS-terminierten Multischicht adsorbiert und der restliche Teil der adsorbierten Kette in Lösung ragt. Oberhalb des PDADMA-Schwellwertes adsorbiert mindestens noch ein zweiter Abschnitt der Kette und es ragt mindestens ein loop in Lösung. Dies führt zu einer konstanten Gleichgewichtsdicke der Monoschicht unabhängig vom Molekulargewicht. Unterschreitet das PSS-Molekulargewicht den Schwellwert Mw(PSS) = 25 kDa, so beobachtet man den gegenteiligen Effekt: beide Wachstumsparameter Nlin und dBL nehmen deutlich zu. Die größten gemessene Werte (unter Verwendung von 8,6 kDa PSS) lauten Nlin = 33 und dBL = 28,7 nm. Neutronenreflektionsmessungen zeigen, dass dieser Effekt mit der Diffusion der kurzen PSS-Ketten innerhalb der Multischicht einhergeht. Die Ausdehnung der Diffusionszone von 8,6 kDa PSS beträgt 80 nm und nimmt bis zum Erreichen des PSS-Schwellwertes monoton mit Mw(PSS) ab. Im Gegensatz dazu bilden PSS-Ketten mit einem Molekulargewicht oberhalb des Schwellwertes klar lokalisierte, lateral homogene Schichten (mit einer Grenzflächenunschärfe von 2 ... 4,6 nm). Entgegen der intuitiven Erwartung hat eine höhere Adsorptionszeit keinen Einfluss auf die Diffusionszone. Der limitierende Faktor ist die Diffusionszone selbst. In Übereinstimmung mit der theoretischen Erwartung führt die Diffusion von kurzen PSS-Ketten während der Multischicht-Präparation zu einem exponentiellen Wachstum der PDADMA/PSS-Multischichten, sobald Mw(PSS) < 25 kDa. In diesem Fall durchläuft das Schichtwachstum nacheinander erst ein exponentielles, dann ein parabolisches und schließlich ein lineares Regime.
Unter Verwendung der Basiserhebung der Daten der Study of Health in Pomerania wurden mit dem Alter, dem Geschlecht, der lebenslangen Rauchexposition und der Exposition gegenüber endogenen und exogenen weiblichen Sexualhormonen wichtige Risikofaktoren der Non Hodgkin Lymphome mittels multivariabler Verfahren in Bezug auf die t(14;18) Translokation quantitativ untersucht. Wir fanden einen kurvilinearen Trend der t(14;18) Prävalenz mit steigendem Alter mit einem Maximum in der Altersgruppe 50-59 Jahre sowohl bei Männern als auch bei Frauen. Männer zeigten in allen Altersgruppen eine höhere t(14;18) Prävalenz. Für Rauchen konnte in alters- und geschlechtsadjustierten Modellen keine Risikoerhöhung ermittelt werden. Die Analysen beschränkt auf Frauen zeigten ebenso keinen Zusammenhang für die Anzahl der Schwangerschaften oder Menopausentyp mit der Prävalenz der t(14;18) Translokation. Bei der t(14;18) Frequenz hingegen konnten in den altersadjustierten Modellen signifikante Assoziationen mit lebenslanger Exposition von oralen Kontrazeptiva beobachtet werden. Im multivariablen Model waren die Risikoschätzer für induzierte Menopause und jemals Einnahme von oralen Kontrazeptiva und Menopausaler Hormontherapie signifikant erhöht. Unsere Ergebnisse lassen vermuten, dass die exogene Hormoneinnahme ein Risikofaktor für die t(14;18) Frequenz ist, nicht jedoch für die t(14;18) Prävalenz. Roulland et al. (J Clin Oncol 2014) publizierten, dass der Nachweis von t(14;18)-positiven Zellen in gesunden Individuen einen repräsentativen Biomarker für ein Follikuläres Lymphom darstellen. Zukünftige Forschung sollte darauf abzielen, die besonders gefährdeten Personen und die zusätzlich notwendigen molekularen oder immunologischen Ereignisse zu identifizieren, die letztlich zur Transformation von t(14;18)-positiven Zellen in eine maligne Lymphom-Zelle führen. Ein vielversprechender Ausgangspunkt könnte eine systematische prospektive Follow-up Untersuchung von gesunden t(14;18)-positiven Individuen sein. Weitere molekulare oder Umweltereignisse sollten verfolgt und ihr jeweiliger Einfluss hinsichtlich der Entwicklung eines klinischen Follikulären Lymphoms oder Diffuse Large B-Cell Lymphoms quantifiziert werden. Daraus könnten sich mögliche klinische Anwendungen wie z. B. eine Risikostratifikation, ein erweitertes Monitoring und die Entwicklung einer frühzeitigen Intervention ableiten lassen.
Die Magnetresonanztomographie mit Einsatz eines entsprechenden Kontrastmittels bietet eine potentielle Möglichkeit Transportvorgänge in vivo nicht invasiv zu charakterisieren. In vorherigen Arbeiten gelang es, die Organspezifität des Leberkontrastmittels Gadoxetat (Primovist®) sowie den Einfluss genetischer Varianten der beteiligten Transporterproteine, in vivo darzustellen. Basierend darauf wurden weitere strukturähnliche, gadoliniumhaltige MRT-Kontrastmittel ausgewählt, um sie hinsichtlich ihrer Affinität zu intestinalen und hepatischen Aufnahme- und Effluxtransportern zu charakterisieren. Hierzu zählten die klinisch verwendeten Kontrastmitten Gadofosveset (Ablavar®), Gadoversetamid (Optimark®) und Gadobenat Dimeglumin (Multihance®XL). Ziel dabei war es ein Kontrastmittel zu identifizieren, das nach oraler Applikation den Absorptionsweg über die Enterozytenmembran, das Pfortaderblut bis hin zur hepatischen bzw. renalen Exkretion visualisiert. Anhand von Kompetitionsassays in stabil transfizierten Zellen, die die verschiedenen intestinalen und hepatischen Aufnahmetransporter überexprimierten, konnte gezeigt werden, dass alle drei untersuchten Kontrastmittel lediglich auf den leberspezifischen Transporter OATP1B3 einen, teils signifikanten, hemmenden Einfluss besaßen. In den durchgeführten Aufnahmeassays konnte ausschließlich für Gadofosveset eine Affinität zu den Aufnahmetransportern OATP1B1, OATP1B3 und OATP2B1 sowie zu dem Effluxtransporter MRP2 dargestellt werden. Hinsichtlich der Affinitäten zeigten sich keine Unterschiede, jedoch wurde für den Effluxtransporter eine vergleichsweise deutlich erhöhte intrinsische Clearance beobachtet. Aus vorangegangenen Arbeiten ist bekannt, dass sich Gadofosveset nach i.v. Applikation u.a. in der Gallenblase und den extrahepatischen Gallenwegen anreichert. In den Hepatozyten kommt es hingegen zu keiner Anreicherung des Kontrastmittels. Basierend auf den klinischen Beobachtungen und den in vitro gewonnenen Daten, kann auf einen vektoriellen Transport geschlossen werden, bei dem die hepatozelluläre Aufnahme des Kontrastmittels durch hepatische OATP-Transporter erfolgt und sich an der kanalikulären Membran der MRP2-vermittelte Effluxtransport der Substanz in die Gallenkanälchen unmittelbar anschließt. Ob sich Gadofosveset als probe drug zur Visualisierung der oralen Absorption, der Distribution und der Elimination eignet, ist in Abhängigkeit der Affinität von Gadofosveset zu MRP3 zu beurteilen. Die erforderlichen Untersuchungen konnten in der vorliegenden Arbeit jedoch nicht durchgeführt werden und sollten Gegenstand weiterführender Forschungsarbeiten sein.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden die von der WHO im Jahr 2003 publizierten Faktoren mit Einfluss auf die nichtmedikamentöse (Bewegungsverhalten, Nikotin- bzw. Alkohol-Konsum, Ernährungsanpassung/Reduktion des Körpergewichts) und medikamentöse Therapietreue (Compliance) bei Patienten mit essentieller arterieller Hypertonie u. W. erstmals in der Region Greifswald untersucht. Hauptzielstellung war die Untersuchung der Einflussfaktoren auf die Compliance anhand der von der WHO proklamierten fünf Dimensionen (sozioökonomisch, therapiebezogen, gesundheitssystembezogen, krankheitsbezogen, patientenbezogen) insbesondere hinsichtlich der „strikten Compliance“. Als Nebenfragestellung war zu klären, ob die Umstellung auf ein wirkstoffgleiches Medikament während der Bluthochdrucktherapie die medikamentöse Compliance beeinflusst. Die Ergebnisse sollen einen Beitrag zur Optimierung der Therapie der essentiellen Hypertonie liefern. Die Erfassung der Daten erfolgte in einer Querschnittsstudie (Feldstudie) mittels Fragebogen (Rückgabe ohne Einsicht Dritter; versiegelte Urnen), der nach einem Pretest optimiert wurde. Im Zeitraum vom 03. April 2010 bis zum 11. Januar 2011 wurden in drei allgemeinmedizinischen Praxen in Greifswald insgesamt 150 Fragebögen an Patienten mit manifester essentieller Hypertonie ausgegeben. 101 (67,3 %) wurden zurückerhalten, davon waren 97 auswertbar. Für die Mitwirkung der Patienten wurde durch das Praxispersonal sowie ein Informationsplakat geworben. Nach der deskriptiv-statistischen Auswertung und der univariaten Beschreibung der gewonnenen Daten wurden für das Verhalten der Patienten bei der nichtmedikamentösen und medikamentösen Therapie (generell sowie nach Umstellung auf ein wirkstoffgleiches Medikament) innerhalb von 6 Score-Systemen die entsprechenden Compliance-Scores gebildet (strikt compliant, partiell compliant und non-compliant). Anschließend erfolgte eine bivariate Datenbeschreibung unter Erstellung der Kreuztabellen mit den entsprechenden Compliance-Scores und die Berechnung der Überschreitungswahrscheinlichkeiten (bei Irrtumswahrscheinlichkeit α = 5 %) zur Beurteilung der jeweiligen Nullhypothesen H0. Die Wirkung der Einflussfaktoren auf das Compliance-Verhalten wurde aus der prozentualen Verteilung der strikten, partiellen und Non-Compliance der Studienteilnehmer innerhalb der Items ermittelt. Durch Zusammenfassen der Compliance-Scores „stritkt compliant“ und „partiell compliant“ zu „compliant“ sowie von Items bei den Einflussfaktoren in jeweils zwei inhaltlich sinnvoll strukturierte Kategorien wurden Vier-Felder-Kontingenztafeln erstellt, aus denen über die Verhältnisse der jeweiligen Raten für „compliant“ und „non-compliant“ (Prevalence Rate Ratios hier als Compliance Rate Ratios) Aussagen zur Beeinflussung der Non-Compliance abgeleitet wurden. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Bezug auf das Bewegungsverhalten, das Nikotin- bzw. Alkoholkonsum-Verhalten, die Ernährungsanpassung/Reduktion des Körpergewichts als nichtmedikamentöse therapeutische Maßnahmen und die medikamentöse Therapie diskutiert und Folgerungen für mögliche praktische Ansätze zur Verbesserung des Compliance- Verhaltens gezogen. Bei zehn (71 %) von den 14 untersuchten patientenbezogenen Faktoren wurden im Vergleich zu den anderen Faktoren (sozioökonomisch bzw. krankheitsbezogen: 67 %, gesundheitssystembezogen: 57 % und therapiebezogen: 50 %) am häufigsten entsprechende signifikante Zusammenhänge und deutlich ausgeprägte Assoziationen gefunden. Im Bereich der nichtmedikamentösen Therapie wird deutlich, dass die Ansatzpunkte für eine Optimierung der Bluthochdrucktherapie vor allem bei der Verbesserung des Compliance-Verhaltens bei der Ernährungsanpassung und der Reduktion des Körpergewichts, gefolgt vom Bewegungsverhalten und dem Alkohol-Konsum liegen. Das Compliance-Verhalten bei der medikamentösen Therapie im allgemeinen lässt sich insbesondere über die gezielte Ausgestaltung der gesundheitssystembezogenen und der therapiebezogenen Einflussfaktoren verbessern, die wiederum fördernd auf die patientenbezogenen Einflussfaktoren wirken (Vermittlung der Sinnhaftigkeit von therapeutischen Maßnahmen, Verbesserung der Motivation). Dieser Aspekt betrifft in gleichem Maße das Compliance-Verhalten bei der nichtmedikamentösen Therapie. Zusammenhänge und eine Assoziation in Bezug auf die Compliance bei der medikamentösen Therapie nach Umstellung auf ein wirkstoffgleiches Medikament als Nebenfragestellung der Arbeit wurden vor allem bei den patientenbezogenen Faktoren (Sinnhaftigkeit von therapeutischen Maßnahmen, Motivation) und therapiebezogenen Faktoren (Abweichungen von der Einnahmevorschrift) aufgefunden. Die Raten der strikten Compliance lagen hier unerwartet deutlich über denen der medikamentösen Therapie generell. Auch dieses Ergebnis wird eingehend diskutiert.
Ziel der vorliegenden Studie sollte es sein, die elektromyographische Kaumuskelaktivität in der Nivellierungsphase mit einer Multibracket-Apparatur zu untersuchen. Die Teilnehmer stammten aus dem aktuellen Patientengut der Poliklinik für Kieferorthopädie, bei denen routinemäßig eine Multibracket-Apparatur eingesetzt werden sollte. Alle Patienten erhielten das gleiche Bracketsystem mit einer identischen Bogenfolge während des Untersuchungszeitraumes. Vor jedem Bogenwechsel sowie zwei Tage danach wurden im Abstand von vier bis sechs Wochen EMG-Messungen der Kaumuskulatur (beidseits der Mm. masseter sowie der Mm. temporales) durchgeführt. Jeder Patient wurde insgesamt sieben Mal untersucht. Gemessen wurde in Ruhelage, beim Aufbeißen auf die Zähne sowie auf Watte, je dreimal. Zusätzlich wurde ein Ermüdungstest durchgeführt. Die individuelle Schmerzempfindung wurde parallel mittels visueller Analogskala erfasst. Als Behandler ist man bestrebt, den durch die Multibracket-Apparatur entstandenen Diskomfort soweit wie möglich zu reduzieren, um die kieferorthopädische Behandlung als ein positives Ereignis erscheinen zu lassen. Das neu gewonnene Wissen um die objektiven elektromyographischen Aufzeichnungen und die subjektive Schmerzsymptomatik soll einen Beitrag hierzu leisten. So sollte man z.B. bei zu starker Schmerzsymptomatik über eine reduzierte Bogenstärke nachdenken. Die gewonnenen Ergebnisse der vorliegenden Studie sollen zur kritischen Hinterfragung anregen, um eine kieferorthopädische Behandlung so angenehm wie nur möglich zu gestalten. Gerade die Kaumuskulatur rückt in der kieferorthopädischen Betrachtung oft in den Hintergrund. Dabei ergibt sich erst durch sie ein harmonisches Zusammenspiel der kieferorthopädischen Befunde. Die Untersuchung belegt einen Einfluss der kieferorthopädischen Behandlung in der Nivellierungsphase auf die Muskelaktivität. Die Kaumuskelaktivitäten differieren zu verschiedenen Messzeitpunkten und die Muskelgruppen erholen sich nach vier bis sechs Wochen wieder und stellen sich am Ende der Nivellierungsphase ausgeglichen und nicht reduziert im Vergleich zum Anfangsbefund dar. Es kann durch die Untersuchung keine eindeutige Aussage getroffen werden, warum sich die Muskelaktivität am Ende der Nivellierungsphase wieder den Ausgangswerten annähert. Das Ergebnis passt jedoch gut zu der von anderen Studien vertretenen These, dass stabile Okklusionsverhältnisse als Ergebnis eines positiven kieferorthopädischen Behandlungsergebnisses eine gute Muskelfunktion hervorrufen.
Mehr als ein Drittel aller Arbeitsunfälle führen zu Handverletzungen, wovon wiederum ein Drittel auf sog. komplexe Verletzungen mit multistruktureller Zerstörung von Weichteilgewebe, Knochen, Gefäßen, Nerven und Sehnen entfallen. Im gewerblichen wie auch im privaten Bereich zählen Kreissägen zu den Arbeitsgeräten, die am häufigsten zu schweren Handverletzungen führen. Während Unfälle durch Kreissägen im gewerblichen Bereich durch Berufsgenossenschaften und Unfallkassen umfassend dokumentiert und untersucht werden, so gibt die Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung (DGUV) für das Berichtsjahr 2010 insgesamt 4.822 meldepflichtige Unfälle durch Kreissägen an, liegen keine Daten über Häufigkeit, Ursachen und Hergänge von Kreissägeunfällen im privaten Bereich vor, deren Anzahl nach klinischer Erfahrung die der gewerblichen Unfälle deutlich übersteigen dürfte. Ziel dieser Arbeit war es, die im nicht-gewerblichen Bereich bisher fehlende Datengrundlage zu diesem häufigen Unfallereignis zu schaffen, die neben dem Unfallhergang auch den klinischen Verlauf, das funktionelle Ausheilungsergebnis sowie Angaben zu ggf. erfolgten Kompensationsleistungen gesetzlicher oder privater Unfallversicherungen beinhaltet. Basierend auf dieser Datengrundlage sollten wiederkehrende Unfallumstände identifiziert werden, die Ansatzpunkte möglicher Präventionsmaßnahmen sein könnten. In die Nachuntersuchung konnten 114 Patienten (107 männliche Patienten, Durchschnittsalter zum Unfallzeitpunkt 49 Jahre) eingeschlossen werden, die im Erhebungszeitraum nach einer Handverletzung durch Tischkreissägen in der Universitätsmedizin Greifswald stationär behandelt wurden. Die mittlere Zeitspanne zwischen Unfall und Nachuntersuchung lag bei 52 Monaten (7 - 136 Monate). Erfasst wurden umfangreiche retrospektive Angaben, u.a. zum persönlichen Hintergrund des Verletzten, zu den Unfallumständen, Art und Dauer der Behandlung sowie Dauer der Arbeitsunfähigkeit. Die Klassifikation der Verletzungsschwere erfolgte in drei Kategorien. Im Rahmen der klinischen Nachuntersuchung wurden statische Kraftprüfungen der Hand- und Fingerkraft durchgeführt. Der vom Verletzten subjektiv empfundene Gesundheitszustand der oberen Extremitäten wurde mit dem DASH-Fragebogen erhoben. Die subjektive Patientenzufriedenheit wurde mit einer numerischen Analogskala erfasst. Drei Viertel der untersuchten Unfälle ereigneten sich im privaten, ein Viertel im gewerblichen Bereich. Der stationären Behandlungsdauer von durchschnittlich einer Woche stand eine Arbeitsunfähigkeitsdauer von etwa 15 Wochen gegenüber. Dominante und nicht-dominante Hand waren zu etwa gleichen Anteilen betroffen. Überwiegend lagen Einfingerverletzungen vor (50 Fälle), die meist den radialen Pfeiler der Hand (Daumen 48 %, Zeigefinger 28 %) betrafen. Zweifingerverletzungen fanden sich in 25, Dreifingerverletzungen in 18, Vierfingerverletzungen in elf und Fünffingerverletzungen in sieben Fällen. Bei 15 untersuchten Patienten lag eine vollständige traumatische Amputation eines oder mehrerer Finger vor. Der Vergleich der Kraftentwicklung bei Handkraft, Pinzetten-, Schlüssel- und Dreipunktgriff für das gesamte Probandenkollektiv zeigte eine signifikante Kraftminderung der verletzten gegenüber der unverletzten Hand. Hinsichtlich der verschiedenen Verletzungsschweregrade bestanden signifikante Unterschiede lediglich bei den Grad-II- und -III-Verletzungen. In der Regel hatten die betroffenen Verletzten langjährige Erfahrung im Umgang mit Tischkreissägen. Die Mehrzahl der Unfälle ereignete sich bei für den Sägevorgang typischen Handpositionen. Dabei war der sog. „Kickback-Mechanismus“, bei dem es durch ein plötzliches Blockieren des Sägevorganges, z.B. durch einen Nagel im Schnittholz, zu einem Zurückschlagen des Schnittmaterials kommt, der häufigste Unfallmechanismus. In 13 % der untersuchten Unfälle wurde angegeben, dass vorhandene mechanische Sicherheitsausrüstungen an der Säge entfernt wurden. In einem hohen Anteil der untersuchten Probanden wurde keine bzw. falsche Sicherheitskleidung benutzt. So wurden in etwa einem Drittel der Fälle Arbeitshandschuhe getragen, wodurch sich das Verletzungsrisiko und die Verletzungsschwere an rotierenden Arbeitsgeräten deutlich erhöhen. Erstmals konnte in dieser Untersuchung herausgearbeitet werden, dass ein hohes Verletzungspotential von selbst- bzw. durch eine dritte Person konstruierten Tischkreissägen ausgeht. Von forensisch-traumatologischer Bedeutung sind Handverletzungen durch Tischkreissägen vor allem durch die Möglichkeit einer intentionellen Selbstschädigung zur Erlangung von Versicherungsleistungen. In keinem der untersuchten Fälle wurden Kompensationsleistungen unter diesem Aspekt verweigert.
Obwohl große Fortschritte in der experimentellen und klinischen Intensivmedizin bezüglich Pathophysiologie und Diagnose der Sepsis erzielt wurden, bleibt die Letalität weiter nahezu unverändert hoch. Aufgrund einer immer länger lebenden, multimorbiden Bevölkerung, ist damit zu rechnen, dass sich die Inzidenz immer weiter erhöht. Eine der Hauptursachen für die Entwicklung einer Sepsis und eines Multiorganversagens ist das Versagen der Mikrozirkulation, der Hauptort für den Gas- und Nährstoffaustausch. Die Ursachen die zum Versagen der Mikrozirkulation führen sind vielfältig und umfassen das dysfunktionale Endothel, die vermehrte Leukozyten-Endothel-Interaktion, Gerinnungsstörungen und die Ausbildung von mikrovaskulären Shunts. Eine Verbesserung der Mikrozirkulation scheint deshalb ein wichtiger therapeutischer Ansatz zu sein. Aktiviertes Protein C hat neben seiner anti-koagulatorischen Funktion anti-inflammatorische, anti-apoptotische und barrierestabilisierende Eigenschaften, die während einer Sepsis positiv auf die Mikrozirkulation wirken. Wir untersuchten welche Wirkung aPC auf die mesenteriale Mikrozirkulation hat, indem wir die Plasmaextravasation und die Leukozyten-Endothel-Interaktionen beobachteten. In unserem Versuch stellten wir fest, dass aPC die Anzahl temporärer und fest adhärenter Leukozyten, sowie die Plasmaextravasation bei Endotoxinämie signifikant verringerte. Durch die Gabe von aPC konnte die Freisetzung von IL-1β signifikant reduziert werden, während wir eine Erhöhung der TNF-α Konzentration und keinen Einfluss auf die IL-6 und IL-10 Konzentration feststellen konnte. Unsere Ergebnisse zeigen, dass aktiviertes Protein C die Mikrozirkulation im Mesenterium verbessert hat. Da die Mikrozirkulation in der Pathogenese der Sepsis eine wesentliche Rolle spielt, lässt sich vermuten, dass aPC den Verlauf einer Sepsis positiv beeinflussen und somit von Vorteil für die Patienten sein könnte.
Die vorliegende Studie untersucht retrospektiv die radiologischen und klinischen Ergebnisse der von 2005 bis 2010 in der Abteilung für Orthopädie und orthopädischer Chirurgie der Universität Greifswald durchgeführten MACT. Damit soll diese Arbeit einen weiteren Beitrag zur Evaluation und Einordnung der MACT als knorpelrekonstruierendes Verfahren zur Verzögerung bzw. Vermeidung der Arthrose leisten. In unserer Auswertung bedienten wir uns des knorpel-knochen-spezifischen McDermott Scores sowie des patientenzentrierten WOMAC Scores. Die Ergebnisse der Röntgenaufnahmen wurden mit Hilfe des Scores nach Jäger und Wirt sowie bei retropatellarem Knorpelschaden nach Sperner et. al. ausgewertet. Weiterhin wurden die operierten Kniegelenke klinisch standardisiert nachuntersucht. Insgesamt erfüllten 39 Patienten unsere Kriterien zur Aufnahme in die Studie, die im durchschnittlichen 3-Jahres Follow-up untersucht wurden. Hier zeigte sich in der klinischen, radiologischen und Score-gestützten Auswertung ein gutes Ergebnis und eine Verbesserung der präoperativen Ausgangswerte. Dementsprechend erreichten 66,67 % des Patientenkollektives im WOMAC Score ein sehr gutes bis ausreichendes Ergebnis. Im McDermott Score wurde bei 61,54 % der Patienten ein Punktewert von 75 oder höher erzielt. Eine Konstanz des präoperativen Wertes im Score nach Jäger und Wirt zeigte sich bei 61,54 % der behandelten Patienten. Im Score nach Sperner et. al. wurde dieses radiologische Ergebnis von 64,10 % der Patienten erreicht. Eine Signifikanz der Ergebnisse konnte nur zwischen dem Score nach Sperner et. al. in Abhängigkeit der Defektlokalisation sowie zwischen dem Score nach Jäger und Wirth bezüglich der Altersgrenze von 45 Jahren nachgewiesen werden. Um die genauen Zusammenhänge dieser Ergebnisse zu erfassen, bedarf es allerdings weiterführender intensiver Studien.
Einleitung: Ausgangspunkt dieser Dissertation war das hepatotoxische Analgetikum Flupirtin, dessen Wirkung auf einer Erhöhung der Öffnungswahrscheinlichkeit neuronaler KV7-Kaliumkanäle beruht. Ein Vergleich mit dem ebenfalls hepatotoxischen Arzneistoff Paracetamol warf die Frage auf, ob sich dessen Toxizitäts-Mechanismus, der auf der Bildung des aktiven Metaboliten NAPQI, welcher durch oxidativen Metabolismus entsteht, auf Flupirtin übertragen lässt. Durch Synthese von Flupirtin-Analoga mit veränderten oxidativen Eigenschaften sollten neue Erkenntnisse bezüglich der Oxidierbarkeit, Wirksamkeit und Toxizität des Arzneistoffs erhalten werden. Als zusätzliche Leitstruktur wurde die mit Flupirtin verwandte, wirksame Verbindung ICA-027243 verwendet. Synthesen: Im Fokus der Derivatisierungen standen die N-Atome von Flupirtin, da diese bei der Oxidation eine entscheidende Rolle spielen. So gelang es vor allem durch gezielte Neusynthese, alle drei N-Atome um den Pyridin-Ring unabhängig voneinander einzeln oder in Kombination zu alkylieren. Ausgangspunkt des hierfür benötigten Fluorbenzylamin-Bausteins war der entsprechende Benzaldehyd, welcher durch reduktive Aminierung umgesetzt wurde. Als Pyridin-Baustein wurde 2,6-Dichlorpyridin verwendet, an welchem nach der Nitrierung ein Chloratom durch Ammoniak oder Dimethylamin substituiert werden konnte. Nach der Kondensation beider Bausteine erfolgte die Reduktion der Nitrogruppe mit anschließender Acylierung zum entsprechenden Flupirtin-Derivat. Die Alkylierung des Carbamat-NH folgte gegebenenfalls als letzter Reaktionsschritt. Weitere Verbindungen wurden auf mehr oder weniger abgewandelten Syntheserouten hergestellt. Dabei wurde Flupirtin teilweise in Richtung ICA-027243 abgewandelt und Desamino-Flupirtin-Derivate hergestellt. Variiert wurde unter anderem die Position des Pyridin-N-Atoms und die Methylenamino-Brücke zwischen den aromatischen Ringen wurde teilweise durch eine Amid-Brücke ersetzt. Neben weiteren Derivaten wurden auch bizyklische Flupirtin-Derivate durch Pyrolyse von Flupirtin und Retigabin synthetisiert. Testungen: Getestet wurden die synthetisierten Verbindungen auf ihre Oxidierbarkeit mit Cyclovoltammetrie und einer Peroxidase, auf ihre Wirksamkeit mit einem kommerziellen Thallium-Flux-Assay (durchgeführt von der Firma ChanTest, USA) und auf ihre Toxizität mit einer Mäuseleber-Zelllinie (TAMH) in einem MTT-Assay. Im Rahmen einer Masterarbeit in Kooperation mit der Firma Hoffmann-La Roche in Basel sind einige Derivate weitergehend in vitro auf ihre Toxizität untersucht worden. Das zentrale Ergebnis der Testungen war, dass es eine Korrelation zwischen der Oxidierbarkeit der Verbindungen und ihrer Fähigkeit, eine bestimmte Öffnungswahrscheinlichkeit der KV7-Kaliumkanäle zu erhöhen (Thallium-Flux-Assay), zu geben schien. Hingegen konnte kein entsprechender Zusammenhang zwischen Wirksamkeit der getesteten Verbindungen und ihrer Toxizität im MTT-Assay festgestellt werden.
Zusammenfassung Hintergrund. Assessments zur Erfassung der Patientensicht sind wichtiger Bestandteil der Rehabilitation und Rehabilitationsforschung. Die vorliegende Dissertationsschrift beschäftigt sich mit Erhebungsinstrumenten zur Erfassung der subjektiven Gesundheit und der Reha-Ziele von Patienten der medizinischen Rehabilitation. In den empirischen Arbeiten wurden (Studie A) die messmethodischen Eigenschaften der originären dreistufigen (3L) und der überarbeiteten fünfstufigen (5L) Version eines international sehr häufig verwendeten Lebensqualitätsfragebogens (EQ-5D) miteinander verglichen und (Studie B) die Praktikabilität, der Nutzen und die Akzeptanz eines überarbeiteten Zielefragebogens aus Patienten- bzw. Behandlersicht untersucht. Da Reha-Ziele im Unterschied zur subjektiven Gesundheit bislang selten Gegenstand rehabilitationswissenschaftlicher Arbeiten waren, wurde vorab der Stand der Forschung zu Reha-Zielen aufgearbeitet und in einer Übersichtsarbeit zusammenfassend dargestellt. Methoden. Relevante nationale deutsch- und englischsprachige Studien zu Reha-Zielen und Zielvereinbarungen in der medizinischen Rehabilitation wurden mit Hilfe einer kombinierten Suchstrategie identifiziert und anhand definierter Ein- und Ausschlusskriterien ausgewählt. Die Datenbasis der empirischen Arbeiten bildeten die Stichproben zweier multizentrischer Längsschnittstudien. Indikatoren der Lebensqualität wurden im Selbsturteil mit standardisierten Fragebögen zu drei (Studie A) bzw. zwei Messzeitpunkten (Studie B) erfasst. Die von den Patienten in einem Zielefragebogen frei formulierten Reha-Ziele wurden auf der Grundlage eines selbst entwickelten Kategoriensystems klassifiziert. Für die Analysen kam ein breites Spektrum qualitativer und quantitativer Methoden zum Einsatz. Ausgewiesen wurden deskriptivstatistische Kennwerte (z.B. Mittelwerte, Dispersionsmaße, Häufigkeiten), regressionsanalytisch bestimmte Modellparameter (z.B. unstandardisierte Regressionskoeffizienten, Odds Ratios, Konfidenzintervalle, erklärte Varianzanteile) inhaltsanalytisch zusammengefasste Zielangaben und weitere statistische Maßzahlen (z.B. Effektgrößen). Sofern sinnvoll wurden soziodemografische und sozialmedizinische Parameter kontrolliert und stratifizierte Analysen durchgeführt. Ergebnisse. Studie A: Die 5L-Version erwies sich gegenüber dem originären EQ-5D bei allen durchgeführten Vergleichen in geringem bis moderatem Umfang überlegen. Insgesamt konnten bei Verwendung des 5L Boden- und Deckeneffekte reduziert, das deskriptive System besser genutzt und Veränderungen im Gesundheitszustand besser abgebildet werden. Die nach Indikation getrennten Analysen ergaben keine Ergebnisunterschiede in Richtung und Interpretation, zeigten für die Gruppe der psychosomatischen Patienten allerdings geringfügiger ausgeprägte und daher weniger bedeutsame Unterschiede zwischen den beiden Fragebogenversionen. Studie B: Mit nur 20 gefundenen Arbeiten ist die empirische Datenlage zu Reha-Zielen noch sehr gering. Die identifizierten Arbeiten zeigen, dass ein einheitliches Begriffsverständnis und ein Standardverfahren zur Erhebung von Reha-Zielen bislang noch fehlen. In den berücksichtigten Arbeiten wurden Reha-Ziele überwiegend mit Zielauswahllisten erfasst. Dabei bestanden oft unterschiedliche Zielvorstellungen zwischen Patienten und Behandlern. Der in der vorliegenden Studie verwendete Zielefragebogen zur freitextlichen Erfassung von Reha-Zielen wurde von der Mehrheit der befragten Patienten und Behandler in wichtigen Punkten für praktikabel und nützlich befunden. Der offene Erhebungsansatz erwies sich für die Zielerfassung geeignet: 91% der Befragten formulierten eigene Reha-Ziele. Im Mittel wurden sieben Ziele genannt. Welche Ziele sich Patienten setzten, hing dabei mehr von der Erkrankung und dem eigenen Krankheitserleben als von personenbezogenen Merkmalen ab. Diskussion. Studie A: Da die Ergebnisse selbst in dieser vergleichsweise wenig beeinträchtigten Studienpopulation auf bessere Messeigenschaften des 5L hinwiesen, wurde die Verwendung der überarbeiteten Fragebogenversion empfohlen. Weitere Studien an anderen Patientenkollektiven sind erstrebenswert. Studie B: Reha-Ziele waren bislang selten Gegenstand empirischer Forschungsarbeiten. Nach wie vor fehlen wichtige Erkenntnisse und daraus ableitbare Empfehlungen für die Praxis. Der hier erprobte Fragebogen kann Orientierungshilfe, Gesprächsgrundlage und Ausgangspunkt für die individuelle Ausgestaltung von Zielvereinbarungen sein. Anhand der gewonnenen Ergebnisse erscheint ein flächendeckender Einsatz insbesondere im Kontext der orthopädischen und onkologischen Rehabilitation vielversprechend. Eignung, mögliche Anwendungsbereiche und Implementierungsstrategien für die Psychosomatik sind in weiterführenden Studien zu überprüfen und näher zu bestimmen.
Zusammenfassung Die vorliegende Arbeit wurde mit dem Ziel konzipiert, Aussagen zu möglichen Subgruppenbildungen einer Stichprobe chronischer Schmerzpatienten zu treffen, die im Rahmen eines multimodalen Konzeptes behandelt wurden. Insgesamt vier Subgruppensysteme konnten bestimmt werden, welche nach unterschiedlichen Gesichtspunkten gebildet wurden. Ziel war es, diese Subgruppensysteme hinsichtlich ihrer Nachhaltigkeit und Bedeutung in der Behandlung chronischer Schmerzpatienten zu untersuchen und miteinander zu vergleichen, um Rückschlüsse auf deren Praktikabilität und Einsatzmöglichkeit in der täglichen Praxis zu ziehen und im Umkehrschluß auch zu hohe Erwartungen an den therapeutischen Verlauf und vermeintliche Behandlungsergebnisse zu relativieren. Um letztlich vier Subgruppensysteme zu erhalten, wurden zur Subgruppenbildung zu Hilfe genommen: - Hauptdiagnosen mittels der ICD. Hiervon konnten zwei Subgruppen gebildet werden, und zwar nach Lokalisation und nach Bewertung der jeweiligen Haupt- und ausgewählten Nebendiagnosen - Behandlungspfadsystem der Klinik für Manuelle Medizin Sommerfeld - Sommerfelder Diagnostiksystem Die zu prüfenden Fragestellungen wurden wie folgt formuliert: 1) Welches der 4 Subgruppensysteme ist am geeignetsten, Veränderungen im Zeitverlauf (zwei Meßzeitpunkte, zu Beginn und am Ende der Behandlung) der betrachteten Indikatoren NRS, PDI und HADS (Angst + Depression) am besten zu prädizieren und somit Aussagen über den zu erwartenden Behandlungserfolg zu treffen? 2) Welche Patientengruppen profitieren am meisten von der Behandlung im Rahmen der multimodalen Schmerztherapie in der Klinik für Manuelle Medizin und Schmerzmedizin Sommerfeld, gemessen an der Stärke der Veränderung der vier Variablen NRS, PDI und HADS (Angst + Depression)? Greift man die erste Fragestellung auf, zeigt sich, daß das Subgruppensystem Bewertung der Hauptdiagnose bei drei der vier Variablen praktisch relevante Aussagen über Behandlungsverlauf und -erfolg machen kann. Jedoch nur gemeinsam mit dem Subgruppensystem Pfadsystem gelingt es, alle vier Variablen abzudecken. Hinsichtlich der Beantwortung der zweiten Fragestellung ist die Betrachtung der errechneten Effektgrößen hilfreich. Patientengruppen mit den höchsten Effektgrößen profitieren am meisten von der Therapie. Diese finden sich in der Patientengruppe LWS-Beschwerden im Subgruppensystem Lokalisation des Hauptschmerzortes für die Variable NRS. Sobald zu den somatisch geprägten Subgruppen psychische Einflußfaktoren hinzukommen, stellen sich die Effektgrößen deutlich geringer dar. Diese Patientengruppen scheinen somit weniger von der multimodalen Schmerztherapie zu profitieren, wenn die Messung des Therapieerfolges anhand der erwähnten Variablen erfolgt. Für diese Fragestellung nicht berücksichtigt werden kann die Vielfalt an nicht meßbaren Größen wie Anbahnung einer ambulanten psychotherapeutischen Behandlung, Etablierung eines Krankheitsverständnisses oder auch Erlernen adäquater Schmerzbewältigungsstrategien.
Die Umgestaltung der Tumor-Mikroumgebung, die Modulation nicht-maligner Zellen sowie die Induktion des metastatischen Potentials sind essentielle Vorgänge im Rahmen der Tumorprogression. Exosomen sind extrazelluläre Vesikel eines Durchmessers von 50-150 nm, welche im Rahmen des interzellulären Informationsaustauschs eine möglicherweise maßgebliche Rolle in Tumorwachstum und Malignitätssteigerung innehaben. Ein genaueres Verständnis ihrer Funktion könnte zu neuen diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten in der Onkologie verhelfen. Im Rahmen dieser Arbeit erfolgte die Charakterisierung von Exosomen aus Prostatakarzinom (PCa)-Zellen auf molekularer und funktioneller Ebene. Exosomen aus den PCa-Zelllinien LNCaP, PC-3 und PC3-HSP27 wurden anhand Ultrazentrifugation angereichert. Es erfolgte eine Validierung der Präparationsmethode mittels dynamischer Lichtstreuung und Transmissionselektronenmikroskopie. Das exosomale Transkriptom wurde anhand DNA-Microarray, das exosomale Proteom anhand Massenspektrometrie analysiert. Der Auswirkung von PCa-Exosomen auf ihre Umgebung wurde mittels MTT-Vitalitätstest und LDH-Zytotoxizitätstest nachgegangen. Anhand der SILAC-Methodik erfolgte der Nachweis einer Aufnahme exosomaler Proteine in canine Zellen. Die Analyse der exosomalen Nukleinsäuren- und Protein-Zusammensetzung zeigte, dass Exosomen einerseits einen Fingerabdruck des Zytoplasmas der Ursprungszelle darstellen und, dass andererseits eine spezifische Anreicherung von Membranproteinen stattfindet. Dabei erschien vor allem die Inkorporation kleiner Proteine keinem bestimmten Sortierungsmechanismus zu unterliegen. Die Zellkultur-Experimente ließen auf einen Wachstums-inhibierenden Effekt der Exosomen kanzerösen Ursprungs auf nicht-maligne Zellen schließen. Des Weiteren konnte eine Aufnahme exosomaler, humaner Proteine in canine Zellen nach einer Inkubationszeit von 6 h nachgewiesen werden. In der Zusammenschau weisen die Ergebnisse auf eine bedeutende Funktion der Exosomen im Rahmen der Modulation der PCa-Mikroumgebung hin. Exosomen ist die Induktion multipler Effekte in Tumor-assoziierten Zielzellen zuzuschreiben, unter anderem die Regulation des Zellwachstums.
Der Replikationszyklus der Herpesviren ist sehr komplex und im Detail unzureichend verstanden. Die Funktionen und Eigenschaften einiger viraler Proteine sind bisher kaum charakterisiert. Folglich gibt es wenige Strukturmodelle dieser Proteine, wodurch beispielsweise eine rationale Medikamentenentwicklung kaum möglich war. Die Zielstellung dieser Arbeit war, neun dieser Proteine (pUL4, -7, -11, -16, -21, -26, -26.5, -32 und -33) aus dem pseudorabies virus (PrV) zu charakterisieren und nach Möglichkeit deren Struktur aufzuklären. Hierzu wurden die zur Verfügung gestellten Gensequenzen in geeignete bakterielle Expressionsvektoren umkloniert und in E. coli exprimiert. Lösliche Proteine wurden gereinigt und anschließend Kristallisationsexperimenten unterzogen, während unlösliche Proteine zum Teil auf ihre Renaturierbarkeit getestet wurden. Die Strukturen des kristallisierten N-terminalen Teils von pUL26 (Assemblin) wurden mittels Röntgenkristallographie aufgeklärt. Außerdem wurden alle Proteine in silico auf Signalsequenzen, Phosphorylierungen und Sequenzmuster untersucht. Von der N-terminalen Serinproteasedomäne (Assemblin) von pUL26 wurden drei Strukturen durch Röntgenkristallographie bestimmt: eine native dimere, eine inhibierte dimere, sowie eine native monomere Struktur. Letztere ist das erste bekannte Strukturmodell der monomeren Form eines Assemblins. In Verbindung mit den dimeren Strukturen konnte experimentell bestätigt werden, dass die Aktivierung der Assembline über die Verschiebung eines loop bei der Dimerisierung erfolgt. Die Umlagerung dieses loop basiert darauf, dass sich der in der monomeren Form teilweise flexible Dimerisierungsbereich durch die Dimerisierung etwas verändert und eine weitestgehend starre Konformation einnimmt. Die Helix α8 wird etwas verkürzt und die Helix α7 etwas verlängert und begradigt, wodurch sich der Oxyanionenloch-Loop vom Dimerisierungsbereich entfernt und ein ausgedehntes Wasserstoffbrückenbindungsnetzwerk aufbaut. In dieser Konformation stabilisiert der loop das Oxyanionenloch, wodurch die Protease aktiviert wird. Weiterhin wurde durch small-angle X-ray scattering bestätigt, dass der Dimerisierungsgrad von der Assemblin- und Mg²+;-Ionenkonzentration abhängig ist. Diese Informationen zur Dimerisierung des PrV-Assemblins können dazu beitragen, rationale Medikamentenentwicklung zu betreiben. Daraus resultierende Wirkstoffe können die Dimerisierung und somit die Aktivierung dieses Schlüsselproteins verhindern. Durch die hohe Ähnlichkeit der Assembline in anderen Herpesviren, kann die nun bekannte monomere Struktur des PrV-Assemblins als Modell für die monomere Struktur anderer, zum Teil humanpathogener Herpesviren genutzt werden. Demzufolge könnte dieses Modell auch die Entwicklung von Medikamenten beispielsweise gegen das Epstein-Barr virus oder das herpes simplex virus 1 ermöglichen. Es stellte sich zudem heraus, dass die bisher für das PrV-pUL26 bzw. -pUL26.5 vorhergesagte zweite Assemblinschnittstelle (M-site) vermutlich nicht korrekt ist. Es wurde eine andere M-site vorgeschlagen, welche ebenfalls infrage kommt. Eine Charakterisierung in vitro war bei fünf der neun zu untersuchenden Proteine möglich. Die anderen vier Proteine (pUL7, -16, -21 und -32) konnten aus verschiedenen Gründen nicht erfolgreich exprimiert werden. Die Proteine pUL4, pUL26.5 und pUL33 wurden unlöslich exprimiert, wobei pUL33 renaturiert werden konnte. Der Membrananker pUL11 und die N-terminale Serinproteasedomäne von pUL26 konnten löslich exprimiert werden. Untersuchungen in silico ergaben, dass der Membrananker pUL11 aus dem pseudorabies virus wahrscheinlich ein nukleäres Exportsignal trägt, was bisher nicht bekannt war. Es ist zudem wahrscheinlich, dass pUL11 selbst keine definierte Struktur hat, da es mit 63 Aminosäuren ein sehr kleines Protein ist und über Sequenzmuster mit anderen Proteinen interagiert.
SHIP-Trend ist eine eigenständige populationsbasierte, epidemiologische Kohortenstudie im Rahmen der „Study of Health in Pomerania“ (SHIP). 4.420 Probanden aus dem Raum Vorpommern wurden hierfür einer umfangreichen körperlichen Untersuchung inklusive einer Fundusfotografie unterzogen. Von 3.218 Probanden lagen im Ergebnis digital auswertbare Fundusfotografien in der erforderlichen hohen Abbildungsqualität vor. Mit den darauf spezialisierten Computerprogrammen „Visualis 2.62“ und „VesselMap 3“ von IMEDOS Systems UG, Jena konnte eine Auswertung dieser Fundusfotografien erfolgen. Anhand der ermittelten Ergebnisse zur statischen Analyse der Netzhautgefäße des Sehorgans sollte der Einfluss des Diabetes mellitus auf die retinale Mikrostrombahn analysiert werden. Mittels der speziellen Software konnte für jede digitale Fundusfotografie bei der statischen Gefäßanalyse (SVA) das Arterienäquivalent (CRAE), das Venenäquivalent (CRVE) sowie die arterio-venöse Ratio (AVR) bestimmt werden. Diese Parameter wurden an Hand der auf der Fundusfotografie markierten Arterien und Venen - nach den von Parr und Hubbard erstmalig vorgestellten Formeln - berechnet. Für die untersuchte Population konnte nachgewiesen werden, dass Männer im Vergleich zu Frauen statistisch signifikant häufiger eine niedrige AVR aufweisen. Dabei steigt im höheren Alter die AVR an und das CRVE nimmt ab. Einen statistisch signifikanten Einfluss des Alters auf das CRAE konnten in der untersuchten Kohorte nicht beobachtet werden. Demgegenüber zeigte sich eine deutliche Abhängigkeit aller drei Messwerte von der vorherrschenden systolischen und diastolischen Blutdrucksituation. Die AVR, das Arterien- und das Venenäquivalent nehmen mit steigendem Blutdruck ab. Das CRAE lässt jedoch eine deutlich stärkere Reduktion als das CRVE erkennen, daraus resultiert eine geringe aber statistisch signifikante Reduktion der AVR. In der Kohorte der Probanden mit einer den Qualitätsanforderungen entsprechenden Fundusfotografie lag die Prävalenz für Diabetes mellitus bei 7,1 %. Für die Gesamtkohorte SHIP-Trend wurde ein höherer Wert mit 9,01% festgestellt. Für das Probandenkollektiv, welches in die statische Gefäßanalyse der retinalen Mikrostrombahn eingeschlossen wurde, konnte kein statistisch signifikanter Einfluss des anamnestischen Vorhandenseins eines Diabetes mellitus auf die AVR, das CRAE oder CRVE nachgewiesen werden (p= 0,54; 0,938; 0,673). Es ließ sich allerdings ein statistisch signifikanter Einfluss des HbA1c-Wertes auf das CRAE und das CRVE feststellen (p= 0,007). Mit einem höheren HbA1c-Wert konnten wir einen statistisch signifikanten Anstieg des Arterien- und Venenäquivalentes ermitteln, aber keinen Einfluss auf die AVR (p= 0,856). Für die Interpretation der Ergebnisse ist von Bedeutung, dass im Rahmen einer populationsbasierten Kohortenstudie der Anteil von Teilnehmern selbst mit häufigen Volkskrankheiten naturgemäß begrenzt ist. Von den 4.420 Probanden gaben 351 im Interview an, an Diabetes mellitus erkrankt zu sein. Davon waren von 119 Probanden keine auswertbaren Fundusfotografien zu bekommen. Es verblieben damit 232 Diabetiker für die weiteren Analysen. Pathologische HbA1c-Werte von ≥ 6,5% fand man bei 149 Probanden der 3.218 Probanden mit auswertbaren Fundusfotografien. Schwere Gefäßveränderungen an der Netzhaut konnten bei 13 Teilnehmern objektiviert werden. Außerdem reagiert der menschliche Organismus auf verschiedenste äußere und innere Einflussfaktoren mit einem begrenzten Reaktionsmuster. Das heißt auch andere Einflussfaktoren wirken sich auf die evaluierten Parameter der retinalen Mikrostrombahn aus. Im Rahmen der statistischen Datenanalyse konnte beispielsweise ein signifikanter Einfluss des aktiven Rauchens auf das Arterien- und Venenäquivalent im Sinne einer Steigerung des Äquivalents beobachtet werden. Für das Venenäquivalent war dies selbst für den anamnestisch erhobenen Faktor „früherer Raucher“ noch statistisch signifikant. Diese Ergebnisse zeigen, dass der HbA1c-Wert einen statistisch signifikanten Einfluss auf das CRAE und das CRVE hat. Entgegen unserer Vermutungen konnten wir keinen Einfluss auf die AVR nachweisen. Mit erhöhtem HbA1c-Wert zeigte sich eine Erweiterung der Arteriolen und Venolen. Jedoch setzen die Berechnungen voraus, dass die Gefäße gleichmäßig rund sind. Ovale Gefäßdurchmesser lassen sich nicht anhand der Fundusaufnahmen in allen Ausdehnungsrichtungen beurteilen. Unter diesem Vorbehalt sind die vorliegenden Resultate zu betrachten. Die Methode der statischen Gefäßanalyse macht es möglich, das Ausmaß der Gefäßveränderungen durch Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie und Rauchen auch in größeren Kohortenstudien nichtinvasiv zu beurteilen.
Diese Arbeit schafft ein Verständnis für die Notwendigkeit und Inhalte von Regelungen zum Thema Sicherheit im Medizinproduktesektor. Sicherheit als Basis für Gesundheit und somit Bestandteil des höchsten Guts des Menschen ist eine wesentliche Herausforderung für jeden Hersteller von Medizinprodukten. Dies wird durch europäische Richtlinien und Verordnungen auch auf europäischer Ebene geregelt, um den Binnenmarkt zu überwachen. Durch diese Festlegungen wird ein vergleichbares Niveau im europäischen Wirtschaftsraum erzielt. Dies lässt sich auch bis in deutsche Gesetze nachvollziehen. Dort sind die wesentlichen Anforderungen inklusive der Notwendigkeit der CE Kennzeichnung und die Einbeziehung von speziellen Organisationen festgesetzt. Neben den gesetzlichen Anforderungen wurden in dieser Arbeit die normativen Rahmenbedingungen aufgezeigt. Dadurch kann das Sicherheitsniveau deutlich gehoben und vereinheitlicht werden. Auf Basis der gesetzlichen und normativen Anforderungen wurden Entwic klungsphasen und ein roter Faden für die sichere Entwicklung beschrieben. Um spezielle Themen rund um die Sicherheit zu erläutern, wurden anhand eines Beispiels ausgewählte Schritte zur Erhöhung der Sicherheit dargestellt. Die als Beispiel herangezogene Software zur Zellzahlbestimmung bei Leukämiepatienten stellt nach der auf der Homepage der Universitätsmedizin Greifswald veröffentlichten Nutzungsbedingung kein Medizinprodukt dar. Zwar lässt das Medizinproduktegesetz ausdrücklich zu dass Software auch ohne die dafür benötigte Hardware ein Medizinprodukt ist, doch wird die Zweckbestimmung auf lediglich nicht medizinische Zwecke beschränkt. Ursache für diese Einschränkung ist die Unsicherheit bezüglich der Umsetzung des Medizinproduktegesetzes. Diese Arbeit leistet einen Beitrag um die Entwicklung Gesetzeskonform zu gestalten. Die Software selbst ist eine Bereicherung für die Medizin. Allerdings kann die Software auch erheblichen Schaden anrichten. Bei falscher Verwendung kann es in letzter Konsequenz sogar zum Tod des Patienten führen. Dies führt zu einer Einstufung in die Klasse C gemäß IEC62304 und zu einer Einstufung in die Klasse IIb gemäß 93/42/EWG. Möchte man die Zweckbestimmung ändern und die Nu tzung der Software für den Einsatz in der onkologischen Diagnostik und Therapie freigeben, muss ein Risikomanagementprozess instanziiert und durchgeführt werden. Die wesentlichen Schritte wurden exemplarisch in dieser Arbeit dargestellt. Unabhängig davon muss die Konformität zur IEC 62304 hergestellt und nachgewiesen werden. Hierbei sind die Maßnahmen gemäß Klasse C zu wählen. Eine klinische Bewertung, eine Konformitätsbewertung und eine CE Kennzeichnung sind erforderlich. Das Beispiel der Software zur Zellzahlbestimmung bei Leukämiepatienten verdeutlicht drei Problemkreise: 1. Wird eine relevante medizinische Fragestellung erforscht, sind Antworten mit wissenschaftlichen Methoden nachvollziehbar zu begründen. Dazu gehört insbesondere die Publikation der Resultate, die Voraussetzung ihrer Nachprüfbarkeit ist. Für die vorgestellte Methode zur Zellzahlbestimmung ist dies erfolgt. 2. Die Nutzbarmachung wissenschaftlichen Fortschrittes für die Behandlung von Patienten führt oft auf die Entwicklung von Arzneimitteln, Medizingeräten, die Anwendung von Softwarelösungen u.Ä.. Die hierbei zu beachtenden aufwendigen Regularien sind, speziell für Software, Gegenstand dieser Arbeit. Die Umsetzung der Berechnungsmethode in Software ist technisch gelöst, ihre Bereitstellung als Medizinprodukt erfordert einen Aufwand, den eine Klinik nicht leisten kann. 3. Den Aufwand für Forschung und Entwicklung durch kommerzielle Nutzung der Ergebnisse zu kompensieren ist legitim, wenn nicht gar notwendig. Hierbei entsteht ein Widerspruch zwischen der wissenschaftsethisch unverzichtbaren Transparenz der Beweise der Resultate und der vom Patentrecht geforderten Geheimhaltung der Erfindung. Eine Refinanzierung des Aufwandes für Zulassung und Inverkehrbringung erscheint unrealistisch, da eine Patentierung des Verfahrens wegen der bereits erfolgten Veröffentlichungen entfällt.
Im Fokus der dieser Arbeit zugrundeliegenden Untersuchung steht die Entwicklung von Schülern, deren Erleben von bzw. Aufwachsen in der Ganztagsschule2 über acht Jahre hinweg (Klasse 5 bis nach dem Abitur) im Zwei-Jahres-Rhythmus erhoben und ausgewertet wurde. Der Datensatz basiert auf vier Fragebogenerhebungen während und einer abschließenden Interviewbefragung nach Beendigung der Schulzeit. Als forschungsmethodischer Anknüpfungspunkt und Datengrundlage dient die Studie der Forschungsgruppe „Schulentwicklung in Mecklenburg-Vorpommern“ (FoSE). Eine wichtige Vergleichsbasis bieten zudem die Ergebnisse der Studie zur Entwicklung der Ganztagsschule (StEG). Unter Heranziehung und Modifizierung des Pekrunschen Rahmenmodells zur Persönlichkeitsentwicklung von Schülern (1991) und dem Dimensionenmodell der Ganztagsschule von Prüß (2009) werden die Erkenntnisse aus den wissenschaftlichen Diskursen zur Schülerbiographie und zur Ganztagsschule verortet und mit den eigenen Untersuchungsergebnissen in Beziehung gesetzt. Es wird untersucht, inwieweit sich der Ganztagsschulbesuch auf die Entwicklung von jungen Menschen auswirkt und wie diese den Besuch sowie seine Wirkung zu verschiedenen Zeitpunkten ihrer Schullaufbahn bewerten. Ebenso war von Interesse, inwiefern sich durch die aktive Mitgestaltung und Partizipation an der schulischen Umwelt sowie dem Nutzungsverhalten bezüglich der Ganztagsangebote, Chancen und Impulse für den jeweiligen Bildungsweg der (ehemaligen) Schüler ergeben haben und welche Rolle die Familie in diesem Entwicklungsabschnitt einnimmt. Einen besonderen Schwerpunkt stellt dabei die retrospektive Betrachtung der Schulzeit nach dem Abitur, insbesondere hinsichtlich ihrer Bedeutung für die eigene Persönlichkeitsentwicklung, dar.
Die überkommene Verwendung des Ausdrucks "Scheinproblem" wird mit dem Ziel analysiert, die Rede von Scheinproblemen und von damit zusammenhängenden Phänomenen zu klären. Es soll ein für die philosophische Praxis brauchbares Begriffsinstrumentarium resultieren, das ausgewählten historischen Wurzeln treu bleibt. Dieser explikative Versuch orientiert sich an der Methode der logischen Rekonstruktion. Da Scheinprobleme üblicherweise durch Scheinfragen zum Ausdruck gebracht werden, wird als potentielle Rekonstruenssprache für mutmaßliche Scheinprobleme eine explizite Fragesprache entworfen. Der Versuch mündet in der Gestaltung einer Rede von Scheinproblemen, deren Voraussetzungen sogleich kritisch bewertet werden. Als Resultat bleibt: Scheinproblembehauptungen und deren Zurückweisungen dürfen nicht leichtfertig vollzogen werden, sondern sind zu relativieren und erfordern substantielle interpretative Arbeit.
Aufgrund der Erschöpfung des antioxidativen Abwehrsystems des Organismus entstehen während einer Sepsis schwere Zell- und Organschäden durch die unkontrollierte Freisetzung von ROS. Da bisher wenig über die Regulation und Funktion antioxidativer Enzyme bei mikrobiellen Infektionen bekannt ist, sollten die Stressproteine Peroxiredoxin 6 (Prx 6) und Hämoxygenase-1 (HO-1) sowie die Metabolite des Häm-Abbaus Kohlenstoffmonoxid (CO) und Eisen am Beispiel von Infektionen mit Burkholderia pseudomallei, dem fakultativ intrazellulär lebenden Gram negativen Erreger der Melioidose, charakterisiert werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Genexpression von Prx 6 als Antwort auf eine Infektion mit B. pseudomallei in Knochenmarkmakrophagen (BMM) und Organen von C57BL/6-Mäusen differenziell reguliert wird. Obwohl weder der Knockout noch die Überexpression von Prx 6 einen Einfluss auf das intrazelluläre Überleben und die zytotoxische Wirkung von B. pseudomallei in BMM ausübte, deuten die Ergebnisse auf eine Beteiligung von Prx 6 bei der Regulation der Zytokinexpression nach der Infektion hin. In einem pulmonalen sowie systemischen Mausmodell konnte belegt werden, dass die Überexpression von Prx 6 einen Überlebensvorteil infizierter Mäuse darstellt, welcher mit reduzierten Keimlasten in Organen sowie Änderungen im Zytokinprofil einherging. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Überexpression von Prx 6 an der Eingrenzung der proinflammatorischen Antwort nach einer Infektion mit B. pseudomallei beteiligt ist und dadurch zum Schutz des Wirtes beitragen kann. Im zweiten Teil der Arbeit konnte nachgewiesen werden, dass die Genexpression des ebenfalls häufig im Zusammenhang mit dem Zellschutz beschriebenen Enzyms HO-1 durch eine Infektion mit B. pseudomallei in BMM sowie Lunge, Leber und Milz von C57BL/6-Mäusen induziert wird. Die pharmakologische Induktion der HO-1 resultierte in einer Reduktion der proinflammatorischen Antwort von BMM, wodurch das intrazelluläre Überleben von B. pseudomallei und die damit verbundene Zellschädigung begünstigt wurden. In vivo führte die Induktion der HO-1 zur Einschränkung der Pathogenkontrolle, was sich in einem früheren Versterben, erhöhten Keimlasten am Infektionsherd und den peripheren Organen sowie einer erhöhten Zytokinfreisetzung und Zellschädigung infizierter Tiere äußerte. Auch der Einsatz eines CO-freisetzenden Moleküls schränkte die Abwehr gegenüber B. pseudomallei in BMM und in vivo ein. Im dritten Teil der Arbeit deuten die Ergebnisse zum Einfluss von Eisen, als weiteren Häm-Metaboliten, darauf hin, dass die Erhöhung der Verfügbarkeit des für den Wirt und das Pathogen essentiellen Metalls teilweise für die schädigende Wirkung der HO-1-Induktion bei muriner Melioidose verantwortlich gemacht werden kann. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Genexpression des Peptidhormons Hepcidin und des Eisenspeicherproteins Ferritin durch die Infektion von BMM mit B. pseudomallei, bei gleichzeitiger Reduktion der Transkription des Eisenexprotproteins Ferroportin, induziert wird. Die exogene Erhöhung der Eisenverfügbarkeit in BMM führte zu einer verstärkten intrazellulären Replikation, während die Depletion dieses Elements das Überleben von B. pseudomallei reduzierte. Infolge einer intranasalen Infektion mit B. pseudomallei war die Genexpression von Ferroportin in der Leber reduziert, was die Einlagerung von Eisen in die Leber erhöhte. Verursacht durch erhöhte Genexpressionsraten von Hepcidin stieg dessen systemische Konzentration, wodurch es zur Etablierung hypoferrämischer Bedingungen im Serum infizierter Mäuse kam. Auch im Mausmodell begünstigte die Erhöhung der Eisenverfügbarkeit das bakterielle Wachstum in Organen, die proinflammatorische Antwort des Wirtes sowie die Hepicidinkonzentration im Serum. Im Gegensatz dazu führte die Chelation von Eisen zur Reduktion der bakteriellen Ausbreitung und einem verbesserten Überleben infizierter Tiere. Die Verfügbarkeit von Eisen begünstigt demnach nicht nur das Überleben von B. pseudomallei in der Umwelt und die Bildung von Biofilmen, sondern ist auch im Rahmen muriner Melioidose ein kritischer Faktor für die Pathogenese.
Nosokomiale Infektionen, insbesondere die nosokomiale Sepsis, spielen auf der neonatologischen Intensivstation eine große Rolle, weil sie mit einer erhöhten Morbidität und Mortatlität verbunden sind. Da die Diagnosestellung bei Neonaten, insbesondere bei Frühgeborenen, schwierig ist, ist die Prävention der nosokomialen Sepsis äußerst wichtig. Die vorliegende Arbeit befasste sich mit der Analyse, ob es Risikofaktoren für eine mikrobiologische Kolonisation und dem Auftreten einer neonatalen Sepsis gibt und ob eine bakterielle Besiedlung der Neonaten mit dem Entstehen einer neonatalen Sepsis einhergeht. Zu diesem Zweck wurden in einem Zeitraum von 32 Monaten (2003-2006) alle Neonaten auf der Neo-ITS der Universitätsmedizin Greifswald, die den Kriterien für eine nosokomiale Sepsis entsprachen, in dieser Arbeit eingeschlossen (n=68). Um die erhobenen Daten dieser Kinder vergleichen zu können, wurden ebenfalls 68 Kinder, die keine Sepsis hatten, aus diesem Zeitraum nach entsprechenden Kriterien als Kontrollgruppe berücksichtigt, so dass die Gesamtfallzahl für diese Arbeit 136 betrug. Von den 136 Säuglingen wurden verschiedene peripartale Faktoren, wie beispielsweise Liegedauer, Geburtsgewicht, Mutteralter bei der Geburt, Geburtsort etc. erfasst. Zusätzlich kamen Ergebnisse eines routinemäßigen mikrobiologischen Monitorings hinzu. Die erhobenen Daten wurden mit SPSS ausgewertet. Im Ergebnis zeigten sich eine lange Liegedauer, ein geringes Aufnahmegewicht, das Vorkommen einer NEC und der Geburtsort Greifswald als signifikante Risikofaktoren für eine neonatale Sepsis. Ein weiterer tendenziell begünstigender Faktor für des Entstehen einer Sepsis war das Vorkommen von Fehlbildungen (p=0,06). Für eine mikrobiologische Kolonisation sind ebenfalls eine lange Liegedauer, ein geringes Geburts- bzw. Aufnahmegewicht und das Vorkommen einer NEC Risikofaktoren. Zusätzlich konnten auch geringes Gestationsalter und längere Dauer der Muttermilchernährung als begünstigende Faktoren für eine Besiedlung der Neonaten bestimmt werden. Nach Unterteilung der Kolonisation in einzelne Bakterienspecies ergaben sich ähnliche Risikofaktoren. Es ergab sich kein Zusammenhang zwischen einer Kolonisation und einer neonatalen Sepsis, d. h. eine Kolonisation unabhängig von der Bakterienspecies stellt kein Risikofaktor für die Entwicklung einer Sepsis dar. In der vorliegenden Arbeit konnten verschiedene Risikofaktoren für das Auftreten einer neonatalen Sepsis und für die Besiedlung der Neonaten identifiziert werden, die bereits in der Literatur beschrieben wurden wie lange Liegedauer, geringes Geburtsgewicht, Fehlbildungen und NEC. Nach aktueller Studienlage korreliert auch ein geringes Gestationsalter mit dem Auftreten einer Sepsis, was in unserer Arbeit nicht bewiesen werden konnte. Da ebenfalls kein Zusammenhang zwischen einer bakteriellen Kolonisation und dem Entstehen einer neonatalen Sepsis gefunden wurde, bedeuten die in dieser Arbeit routinemäßig durchgeführten mikrobiologischen Abstriche keinen direkt-infektiologischen Vorteil.
Einleitung: Die Hysterektomie (HE) gehört zu den Standardeingriffen in der Gynäkologie und ist einer der am häufigsten durchgeführten Operationen weltweit. Es existieren drei verschiedene Methoden der Gebärmutterentfernung: die vaginale, die laparoskopische und die abdominale HE. Das geeignete Verfahren der HE bei Patientinnen mit einem großen Uterus wird immer noch kontrovers diskutiert. Ein großes Uterusgewicht wird häufig als Kontraindikation für ein laparoskopisches OP-Verfahren gewertet. Ziel dieser Arbeit war es zu überprüfen, ob die laparoskopisch assistierte suprazervikale Hysterektomie (LASH) auch bei Patientinnen mit einem großen Uterus (Uterusgewicht von ≥ 500 g) ein geeignetes Verfahren darstellt. Material und Methoden: Im Zeitraum vom 27. Juni 1998 bis zum 31. Juli 2012 erhielten insgesamt 9077 Patientinnen in der MIC-Klinik in Berlin eine LASH, hiervon hatten 693 Patientinnen (7,6 %) ein Uterusgewicht von ≥ 500 g. Die Daten wurden retrospektiv aus den Patientenakten erhoben und ausgewertet. Indikation zur LASH waren ein Uterus myomatosus mit Beschwerden bzw. Wachstumstendenz oder therapieresistente dysfunktionelle Blutungsstörungen. Ausgeschlossen wurden Patientinnen mit einem malignen Befund. Erfasst wurden Alter, BMI, ASA Klassifikation, Parität, Voroperationen, OP-Indikation, intraoperative Zusatzeingriffe, OP-Dauer, Morcellatorgröße, Uterusgewicht, Histologie, Operateur, intra- und postoperative Komplikationen, stationäre Aufenthaltsdauer sowie die Konversionsrate. Alle statistischen Parameter wurden mit Hilfe von Windows-Excel (Microsoft 2010) und SPSS-Version 20.0 (SPSS Inc., Chicago, USA) ausgewertet. Ergebnisse: Die LASH-Patientinnen hatten ein mittleres Alter von 46,7 ± 5,3 Jahren (27-76) und ein BMI von 25,6 ± 4,7 kg/m2 (13,3-45,2). Die mittlere OP-Dauer betrug 110,3 ± 38,5 Minuten (42-310) und das mittlere Uterusgewicht lag bei 722,4 ± 263,1 g (500-2665) bei einer mittleren stationären Aufenthaltsdauer von 2,5 ± 0,6 Tagen (2-7). Bei 42% der Patientinnen erfolgte eine reine LASH. Die Konversionsrate lag bei 3,8 %. Die Komplikationsrate lag bei 5,0 %, 1,7 % intraoperative und 3,3 % postoperative Komplikationen. Schlussfolgerung: Die LASH ist auch bei Patientinnen mit einem sehr großen Uterus (≥ 500 g) ein geeignetes Verfahren, welches erfolgreich und sicher durchzuführen ist. Weitere große prospektive Studien sind notwendig, um die Ergebnisse der vorliegenden Studie zu bestätigen.
Das MRP4(ABCC4)-Protein gehört zur ABC-Transporter-Familie und ist neben einem vielfältigen Expressionsmuster durch ein sehr breites Substratspektrum charakterisiert. Es wird in zahlreichen Geweben, beispielsweise in der Niere, im Gehirn, in Blutzellen und in vaskulären glatten Muskelzellen exprimiert. Das MRP4-Protein vermittelt den Efflux und damit auch Resistenz gegenüber einer großen Anzahl exogener Substanzen, wie z.B. Nukleosid-basierten Standardtherapeutika der antiviralen und zytostatischen Krebstherapie, aber auch den zellulären Export verschiedener endogener Signalmoleküle insbesondere von zyklischen Nukleotiden. Der Export zyklischer Nukleotide durch MRP4 gewann hinsichtlich der Beeinflussung intrazellulärer cAMP-Spiegel in jüngster Vergangenheit immer mehr an Beachtung. Während die Daten zur Expression und zum Substratspektrum von MRP4 schon recht umfangreich sind, ist bislang sehr wenig über die Regulationsmechanismen des Transporters bekannt. Im Hinblick darauf war es das zentrale Thema der vorliegenden Arbeit neue Erkenntnisse bezüglich der Regulation von MRP4 zu gewinnen. Dabei wurden insbesondere zwei Aspekte untersucht, die den Einfluss des zyklischen Nukleotids cAMP auf transkriptioneller und der Proteinkinase C (PKC) auf posttranslationaler Ebene in den Fokus stellen. Mithilfe von Reportergen-Analysen, quantitativer Real-Time PCR sowie proteinanalytischen Methoden konnte gezeigt werden, dass die MRP4-Expression durch eine langanhaltende Steigerung der intrazellulären cAMP-Konzentrationen signifikant erhöht wird. Untersuchungen zu den involvierten Signalwegen dieser Regulation deuten auf eine Beteiligung der direkt durch cAMP aktivierten EPAC-Proteine hin, die über die MEK/ERK Proteinkinasen-Kaskade zur Aktivierung der MRP4/ABCC4-Transkription führt. In der Folge resultiert ein erhöhter Efflux von cAMP und möglicherweise weiterer MRP4-Substrate. Bei dieser Art der Regulation könnte es sich um einen autoregulatorischen feedback-Mechanismus handeln. Pharmakologisch bedeutend könnte dies hinsichtlich einer Langzeittherapie mit cAMP-steigernden Arzneistoffen, beispielsweise Phosphodiesterase-Hemmstoffen oder β-Adrenozeptor-Agonisten, sein, da dieser Rückkopplungsmechanismus zu einer Toleranzentwicklung mit einer Abnahme der Wirkung beitragen kann. Ein weiterer Teil dieser Arbeit fokussierte sich auf den Einfluss der PKC auf die MRP4Expression und -Lokalisation. Anhand von Transportstudien und Immunfluoreszenzanalysen konnte eine PKC-vermittelte MRP4-Regulation gezeigt werden. Es wurde ein signifikant verringerter Substratexport mit einhergehender Abnahme des MRP4-Anteils in der Plasmamembran in verschiedenen Zellsystemen beobachtet. Dabei wurde nach Aktivierung der PKC eine vermehrte Lokalisation von MRP4 in intrazellulären Vesikeln beobachtet, deren Herkunft aufgrund von Versuchen mit einer Biotin-Markierung der Zelloberfläche der Plasmamembran zugeordnet werden konnte. Im Anschluss an die Internalisierung kam es zur Verschmelzung mit frühen Endosomen, über die durch Recycling-Prozesse der erneute Protein-Einbau in die Membran realisiert werden kann. Untersuchungen mit einer CFP-getaggten MRP4Deletionsvariante ohne die carboxy-terminale PDZ-Bindedomäne ließen auf eine Beteiligung des PDZ-Interaktionsmotivs im Rahmen der PKC-modulierten MRP4Regulation schließen. Möglicherweise kommt es über dieses Bindungsmotiv zu einer Interaktion zwischen MRP4 und möglichen Adapterproteinen, die für diesen regulatorischen Mechanismus notwendig sein könnten. Da keine Zelltyp-abhängigen Unterschiede festgestellt wurden, könnte es sich bei dieser posttranslationalen Art der MRP4-Regulation um einen ubiquitär verbreiteten Mechanismus handeln, der mittlerweile auch für bestimmte andere Transporter beobachtet wurde und in vivo auch die Aufnahme bzw. Elimination von Pharmaka beeinflussen könnte. Diese Arbeit lieferte neue Erkenntnisse zur Regulation von MRP4 auf transkriptioneller und posttranslationaler Ebene. Durch weitere Untersuchungen sollte die pharmakologische und physiologische Relevanz dieser Regulationsmechanismen noch intensiver charakterisiert werden.
Ziel der Studie: Untersucht wurde, welchen Einfluss der Wechsel von einem Vergütungssystem mit Pflegesätzen zu einem Regionalbudget auf die Behandlung ausübt. Methodik: Es wurden Routinedaten zweier Kliniken über 10 Jahre ausgewertet. Ergebnis: Nach dem Wechsel fand die Behandlung vermehrt tagesklinisch und ambulant statt. Schlussfolgerung: Der Vergütungssystemwechsel war Ursache der Veränderung. Da sich ähnliche Effekte auch bei einer Umstellung vom PEPP auf das Regionalbudget erwarten lassen, ist das regionale Budget eine sinnvolle Alternative zum pauschalierenden Entgeltsystem.
BTM-Konzentrationen erlauben die Abschätzung der Aktivität des Knochenstoffwechsels und können daher zur Erfolgskontrolle der Osteoporosetherapie genutzt werden. Um wiederum die Serumkonzentrationen der BTM einordnen zu können, sind alters-, geschlechts-, populations- und methodenspezifische Referenzwerte nötig. In dieser Arbeit wurden Referenzwerte für PINP-, BAP- und CTX-Serumkonzentrationen vorgestellt. Die Daten stammen aus einer gesunden Referenzpopulation von 1107 Männern, 382 prämenopausalen und 450 postmenopausalen Frauen, die an SHIP-1 teilnahmen. Gemessen wurden die BTM-Spiegel mit dem automatisierten IDS-iSYS Multi-Discipline Analyser (Immunodiagnostic Systems Limited, Frankfurt am Main). Der Referenzbereich wurde als mittleres 95%-Intervall festgelegt. Die resultierenden Referenzwerte der PINP- und CTXSerumkonzentrationen für Männer wurden mittels quantiler Regression bestimmt, sie sind altersabhängig und sinken mit steigendem Alter. So fallen sie bei PINP von 29,2–93,0 ng/ml auf 15,2–68,2 ng/ml und bei CTX von 0,12–0,82 ng/ml auf 0,05–0,61 ng/ml im Altersbereich zwischen 25 und 79 Jahren. Die BAP-Referenzwertbereiche für Männer verengen sich dezent mit steigendem Alter von 7,4–27,5 ng/ml auf 7,6–24,8 ng/ml im Altersbereich zwischen 25 und 79 Jahren. Die Referenzwerte für die Frauen sind altersunabhängig. Der Referenzwertbereich für die 30- bis 54-jährigen prämenopausalen Frauen beträgt für PINP 19,3–76,3 ng/ml, für BAP 6,0–22,7 ng/ml und für CTX 0,05–0,67 ng/ml. Für die 50- bis 79-jährigen postmenopausalen Frauen erstrecken sich die Referenzwertgrenzen für PINP von 18,2–102,3 ng/ml, für BAP von 8,1–31,6 ng/ml und für CTX von 0,09–1,05 ng/ml. Die enorm große und überdies sehr detailliert charakterisierte Referenzpopulation ermöglichte die Etablierung von robusten und aussagekräftigen Referenzwerten für BTM-Serumkonzentrationen. Diese können künftig bei der Einschätzung der aktuellen Knochenstoffwechselaktivität bei Männern und prä- sowie postmenopausalen Frauen zu Rate gezogen werden.
Ausgangspunkt der Untersuchung war das unterschiedliche Anforderungsverhalten der Fachkliniken für Dermatologie, Kardiologie und Neurologie bei dem psychotherapeutischen Dienst der Universitätsmedizin Greifswald. Es wird erörtert, ob das Anforderungsverhalten durch mögliche Prävalenzabweichungen psychischer Störungen sowie des Unterstützungswunsches erklärt werden kann. Aus Beobachtungen bisheriger Studien lassen sich die Prävalenz von psychischen Störungen in der Dermatologie, Kardiologie und Neurologie am ehesten miteinander vergleichen (Windemuth et al. 1999). Es wurden die drei wichtigsten psychischen Störungen ausgewählt. Depressive Störungen zählen weltweit zu den häufigsten und schwersten psychischen Erkrankungen (Wittchen and Uhmann 2010) und bei den meisten Patienten tritt eine depressive Erkrankung nicht als alleinige psychische Störung auf, sondern es besteht besonders häufig eine Komorbidität mit somatoformen Störungen und Angst (Wittchen et al. 2000). Bei bisherigen Untersuchungen wurden zur Diagnostik überwiegend Screeninginstrumente verwendet. Diese sind zwar einfach in der Handhabung, mit relativ geringem Aufwand verbunden und die Erkenntnisraten von psychischen Störungen können gesteigert werden (Wittchen et al. 2001), es ergeben sich aber auch vermehrt falsch-positive und falsch-negative Werte (Leon et al. 1999). In der Untersuchung wurden die Häufigkeiten von somatoformen Störungen und Depression mit dem Diagnostischen Interview von A-X (DIA-X) ermittelt. Ein Interview ist aufwendiger, gibt allerdings näher die wirkliche Prävalenz an. Das DIA-X gilt als Goldstandard aufgrund von guter Validität und Reliabilität. Weiterhin interessieren Zusammenhänge zwischen Alexithymie (keine Worte für Gefühle), einer vorhandenen somatischen Multimorbidität und psychischen Störungen. Es konnte bisher beobachtet werden, dass mit dem Vorhandensein einer Alexithymie das Risiko an einer psychischen Störung zu erkranken steigt (Taylor et al. 1992; Grabe and Rufer 2009) und eine vorhandene somatische Multimorbidität häufig mit einer geringen Lebensqualität und Funktionsbeeinträchtigung einhergeht. Die Untersuchung erfolgte durch eine Querschnittserhebung von Patienten mittels standardisierter Instrumente. Das Screening von somatoformen Störungen, Depression und Angst erfolgte mit Hilfe des Stamm-Screening-Questionnaire (SSQ). Hinsichtlich somatoformer Störung und Depression erfolgte bei positivem Screening zusätzlich das computergestützte standardisierte Interview DIA-X. Zusätzlich wurde der Anxiety-Screening-Questionnaire (ASQ) als Screening-Instrument für Angststörungen verwendet. Zur Diagnostik der Alexithymie wurde die Toronto Alexithymia Scale (TAS-20) angewandt, ein umfangreich validiertes Selbstbeurteilungsinstrument. Das gesamte Patientenkollektiv umfasste 316 Patienten, wovon 100 Probanden dermatologische, 111 neurologische und 105 kardiologische Patienten darstellten. Die Auswertung des SSQ und ASQ hat ergeben, dass irgendeine Angststörung am häufigsten in der Neurologie vorliegt. Vergleicht man die Auswertung des DIA-X Interviews konnten in der Neurologie und Dermatologie ähnlich hohe Prävalenzschätzungen an somatoformen Störungen und Depression beobachtet werden, die Kardiologie hingegen umfasste den größten Anteil. Psychische Störungen treten in der Dermatologie häufig zusammen mit einer Alexithymie auf. Patienten mit einer Alexithymie haben ein ca. neunfach erhöhtes Risiko auch an einer psychischen Störung zu leiden als Patienten ohne Alexithymie. Hinsichtlich des Unterstützungswunsches konnten in der Kardiologie (38 %) und Neurologie (37,5 %) ähnlich hohe Prävalenzschätzungen beobachtet werden. In der Dermatologie hingegen äußerten 16,8 % des Patientenkollektivs einen zusätzlichen Wunsch nach Unterstützung. Psychische Störungen sind somit in allen drei Kliniken hochprävalent, jedoch bestehen Prävalenzabweichungen v. a. mit der Kardiologie im Vergleich zur Dermatologie und Neurologie. Dennoch sind in der Dermatologie und Neurologie weitaus häufiger Konsilanforderungen eingegangen. Die Ursache liegt allerdings nicht, wie zunächst vermutet, in der Abneigung gegenüber professioneller Unterstützung. Demzufolge kann mit der Untersuchung gegebenenfalls die Weiche gestellt werden, die Therapie der Patienten nicht nur auf die aktuell zu behandelnde somatische Erkrankung zu konzentrieren, sondern dem Patienten auch die Möglichkeit einer multiprofessionellen Behandlung anzubieten. Es ist belegt, dass ohne eine adäquate psychotherapeutische Behandlung die körperlichen Erkrankungen oft nicht geheilt werden (Gieler 2006). Zudem geht das Nicht-Erkennen einer psychischen Störung häufig einher mit einer Verlängerung des stationären Aufenthalts, höherer Inanspruchnahme poststationärer Versorgung und Wiederaufnahmen (Gieler and Harth 2006).
Einleitung Das kolorektale Karzinom ist eine der häufigsten Tumorerkrankungen der westlichen Welt und die zweithäufigste tumorassoziierte Todesursache bezogen auf die Gesamtbevölkerung. Im Stadium IV beträgt das 5-Jahresüberleben unbefriedigende 12%. Minnelide™ ist das wasserlösliche Prodrug des pflanzlichen Wirkstoffs Triptolid, der vielversprechende Ergebnisse in der Behandlung des Pankreaskarzinoms zeigt. Über die Effektivität von Minnelide™ im Kolonkarzinom und den Mechanismus von Triptolide ist nur wenig bekannt. Material und Methoden Der Einfluss von Minnelide™ auf das Tumorwachstum, das Fortschreiten der Metastasierung und das Gesamtüberleben wurde in einem subkutanen und einem Lebermetastasen-Xenograftmodell mit humanen HCT116-Zellen in nu/nu-Mäusen untersucht. In vitro Studien zum Mechanismus von Triptolid wurden in HCT116 und HT29 Zelllinien durchgeführt und mit Pankreaskarzinomzelllinien S2-VP10 und MiaPaCa-2 verglichen. Zellviabilität wurde mittels CCK-8, Caspaseaktivität fluorometrisch und der Zellzyklusarrest mittels FACS bestimmt. Autophagie und die Expression von anti-apoptotischen und proliferationsfördernden Proteinen XIAP, Survivin, BCL-Xl, c-Myc, Cyclin D1 und Cdk-4 in Zelllysaten und Tumorhomogenaten wurden im Western Blot bestimmt. C-myc mRNA wurde mittels Real-Time-PCR gemessen. Jak-2-Aktivierung wurde durch Bestimmung von P-Jak-2 im Western Blot bestimmt und die physische Interaktion zwischen Jak-2 und STAT-3 in Co-Immunopräzipitationen untersucht. Der Einfluss auf die STAT-3-Aktivität wurde mit STAT-3-Dual-Luciferase-Reporter-Assay erfasst. Als spezifischer Jak2-Inhibitor kam WP1066 zum Einsatz. Ergebnisse Minnelide™ hemmt das Wachstum von subkutanen Tumoren und von Lebermetastasen signifikant und verlängert das Überleben von Mäusen mit Lebermetastasen. Triptolid führt dosisabhängig zu Zelltod durch Apoptose und G1-Zellzyklusarrest in dem es die Expression von XIAP, Survivin, BCL-Xl und c-Myc, nicht jdeoch Cyclin D1 und Cdk-4 hemmt. Dies geht mit einem Verlust von P-Jak-2 und STAT-3-Aktivität einher und der Effekt läßt sich durch Verwendung eines Jak2-Inhibitors validieren. Die Inhibtion des Jak-2/STAT-3-Signalweg ist in Kolon- und Pankreaskarzinomzellen gleichermaßen nachvollziehbar. Diskussion In dieser Arbeit wird gezeigt, dass Minnelide™ in Analogie zu den Ergebnissen in Pankreaskarzinommodellen das Tumorwachstum signifkant hemmt, die Metastasierung bremst und das Überleben der Versuchstiere verbessert und damit eine vielversprechende Substanz für die Behandlung des metastasierten Kolonkarzinoms darstellt. Weitere Studien zum Vergleich mit Standardsubstanzen und in nicht-immundefizienten Tiermodellen sind jedoch notwendig. Eine Inhibtion von Jak-2 durch Triptolid war bisher weder für das Kolon- noch für das Pankreaskarzinom beschrieben. Jak-2, als Zielstruktur von Triptolid, reiht sich damit in eine ständig wachsende Liste von möglichen Wirkmechanismen ein. In welcher Weise Triptolid mit Jak-2 und anderen Signalwegen interagiert, bleibt weiter unverstanden und bedarf weiterer Forschung.
Ein intaktes oberes Sprunggelenk ist von großer Bedeutung für die Fortbewegung im täglichen Leben. Arthrotische Veränderungen führen zu einer Einschränkung der Funktionalität. Infolge einer endgradigen Arthrose des oberen Sprunggelenkes besteht die operative Therapie mit Funktionserhalt nur in der Implantation einer Sprunggelenkprothese. In der Klinik für Orthopädie der Universitätsmedizin Greifswald wurden zwischen 2002 und 2009 insgesamt 54 Sprunggelenkprothesen vom Modell Hintegra implantiert. Ziel der Studie war es, anhand einer prospektiven Untersuchung zu überprüfen, ob die Indikationsdiagnose (primäre vs. posttraumatische Arthrose) zur Implantation eine Sprunggelenkprothese vom Typ Hintegra Einfluss auf das Outcome hat. Es konnte 45 Patienten in die Studie eingeschlossen werden (19 Patienten mit primärer und 26 Patienten mit posttraumatischer Arthrose). Prä- und postoperativ im Verlauf erfolgte jeweils die Anamnese, klinische Untersuchung inklusive des Bewegungsausmaßes nach Neutral-Null-Methode, röntgenologische Untersuchung, sowie die Erfassung des Kitaoka-Score und die Schmerzangabe mittels visueller Analog Skala. Zusätzlich wurden die intra- und postoperativen Komplikationen erfasst. In der Gruppe der prim. Arthrose waren 89,4% nach durchschnittlich 3,98 Jahren (SD + 2,07; 1,10-8,51 Jahre) und in der Gruppe der posttraum. Arthrose 84,6% nach durchschnittlich 4,84 Jahren (SD + 2,41; 1,14-8,71 Jahre) in situ. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen in Bezug auf Geschlecht, Körpergröße und –länge, Nebendiagnosen, Bewegungsausmaß, Kitaoka-Score, radiologische Auswertung, Auftreten von Komplikationen und postoperative Schmerzangabe ergaben sich nicht. Beide Gruppe profitierten gleichermaßen von der Implantation einer Prothese vom Typ Hintegra. Die Ergebnisse der vorgelegten Studie konnten nachweisen, dass weder eine primäre noch eine posttraumatische Arthrose als Indikationsdiagnose einen Einfluss auf das Outcome nach Implantation einer Prothese vom Typ Hintegra hatte.
Nach Knietotalendoprothesenimplantation kommt es periprothetisch zu Änderungen der Knochendichte. An vier definierten Regions Of Interest wurde mittels DEXA- Verfahren die lokale Knochendichte kranial, kaudal, lateral und medial der Prothese gemessen. Es lassen sich signifikante Knochendichteverluste medial und kaudal der implantierten Prothese messen, sowie signifikante Zuwächse der Knochendichte lateral der Prothese.
Ziel dieser Arbeit ist die prospektive Evaluation eines Prognosescores für die chronische Pankreatitis in dem Patientenkollektiv mit einer gesicherten chronischen Pankreatitis an der Klinik A der Universitätsmedizin Greifswald. Als Arbeitshypothese wurde ein sogenannter Greifswald Score gebildet. Insgesamt konnten 111 Patienten in die Studie eingeschlossen und statistisch mittels SPSS ausgewertet werden. Es konnte gezeigt werden, dass mit der ursprünglichen Form der Greifswalder Klassifikation, bestehend aus der Elastase, dem direkten Bilirubin, dem HbA1c, dem BMI sowie der VAS, keine prognostischen Aussagen über die zukünftig zu erwartenden Hospitalisierungen sowie die zu erwartenden Krankenhaustage gemacht werden können. Ein Zusammenhang mit der Krankenhausverweildauer sowie dem Cambridge-Score konnte jedoch nachgewiesen werden. Aufgrund der fehlenden Korrelationen mit den primären Zielparametern wurde eine neue Greifswalder Klassifikation geschaffen. Grundlage dafür waren bivariate Korrelationsanalysen. Der neue Greifswald Score setzte sich zusammen aus dem BMI, der VAS, dem CRP, den Thrombozyten und dem HbA1c. In Analogie zum Child Pugh Score und wie auch schon beim ursprünglichen Score wurden bei jedem Parameter Grenzwerte festgelegt und innerhalb dieser 1-3 Punkte verteilt. Somit konnte ein Patient pro erhobenem Parameter 1-3 Punkte erhalten. Je Summe der Punkte wurden drei Gruppen mit ansteigenden Werten gebildet, Greifswald A (5-6 Punkte), Greifswald B (7-9 Punkte) und Greifswald C (10-15 Punkte). In der Auswertung zeigte sich schließlich ein signifikanter Zusammenhang mit den zukünftigen Hospitalisierungen sowie der zukünftigen Krankenhausverweildauer. Der bei der ursprünglichen Greifswalder Klassifikation nachgewiesene Zusammenhang mit der Cambridge Klassifikation ergab sich allerdings nicht mehr. Der bestehende Zusammenhang mit der initialen Krankenhausverweildauer konnte erneut nachgewiesen werden.
Anhand von in vivo-Experimenten wurde der Einfluss des mitogen wirkenden Schilddrüsenhormons Trijodthyronin (T3) auf die Proliferation von Hepatozyten sowie eine möglich Tumorentstehung hin untersucht. Hierzu wurden zuvor thyreoidektomierten männlichen Lewis Ratten Schilddrüsenfollikel via Portalvene in die Leber transplantiert. NAch 3 Monaten wurden die Tiere getötet und die gewonnenen Lebergewebe immunhistochemisch hinsichtlich des Proliferationsindex mittels Bromodesoxyuridin sowie der Expression von TGF alpha (TGF alpha) und des Epidermal growth factor-receptors (EGF-R) durchgeführt. Nach 3 Monaten waren die Follikel angewachsen und im Abstromgebiet der Transplanatate entstanden glykogenarme, amphophilzellige Leberherde, deren Hepatozyten eine Hyperproliferation zeigten. Die Heatozyten der Leberherde weisen eine verminderte Expression von TGF alpha auf, sodass diesem Wachstumsfaktor in der Entstehung der Leberherde bei diesem Transplantationsmodell keine entscheidenden Rolle zu spielen scheint. Dennoch konnte durch Applikation des Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib, welcher den EGF-R als Rezeptor von TGF alpha blockiert, eine Reduktion der Proliferationsaktivität der Hepatozyten nachgewiesen werden. Dieser Effekt ist am ehesten durch Blockade der dem EGF-R nachgeschalteten intrazellulären Signalwege zurückzuführen, die unabhängig von TGF alpha durch andere Liganden aktiviert werden könnnen. In vitro Experimente an HepG2-Zellen zeigten eine durch T3 bedingte Steigerung der Proliferationsaktivität. Unter Behandlung der Zellen mit Gefitinib verringerte sich die Proliferationsaktivität dosisabhängig. Dieser Effekt konnte bei gleichzeitiger Anwesenheit von T3 noch verstärkt werden und ist mutmaßlich auf eine durch T3 erhöhte EGF-R-Expression der Hepatozyten zurückzuführen. Im Beobachtungszeitraum von 3 Monaten sind keine hepatozellulären Adenome (HCA) oder Karzinome (HCC) entstanden. Diese Arbeit liefert einen Beitrag zur Aufklärung der molekularen Grundlagen des Proliferationsverhaltens von Hepatozyten im Kontext der komplexen Entstehunsmechanismen des hepatozellulären Karzinoms.
Für den erfolgreichen Erhalt von Natur und Landschaft sowohl in Schutzgebieten als außerhalb davon ist die Akzeptanz der jeweiligen Gebietsbewohner notwendig und ihr aktives Engagement hilfreich. Häufig gibt es jedoch Widerstand gegenüber Naturschutzmaßnahmen und wenige aktiv Engagierte. Ein Grund wird in der überwiegend naturwissenschaftlichen Argumention gesehen, die offenbar die Bedeutung von Natur und Landschaft für die Bevölkerung nicht ausreichend widerspiegelt. In der vorliegenden Arbeit wird daher der Frage nachgegangen, ob und wie ästhetische und emotionale Wertschätzungen das Portfolio von Argumenten für den Natur- und Landschaftserhalt bereichern können. Das empirische Material wurde im Rahmen eines Forschungsprojektes (gefördert von der Deutschen Bundesstiftung Umwelt, DBU, 2009-2012) gewonnen, dessen Ziel die Entwicklung und Erprobung von Erhebungsmethoden für ein sozioökonomisches Monitoring in den vier UNESCO-Biosphärenreservaten Mittelelbe, Schaalsee, Schorfheide-Chorin und Südost-Rügen war. Der zentrale Fokus der vorliegenden Arbeit mit soziologischer Forschungsperspektive liegt darauf, wie die Bewohner der vier untersuchten Biosphärenreservate ihre Region emotional und ästhetisch wertschätzen. Neben geographischen wurden vor allem die soziologischen Theorieansätze Social Identity Theory (SIT) und die Identity Process Theory (IPT) erörtert, um mögliche emotionale und ästhetische Argumente fundiert einordnen zu können. Es wurde eine quantitative CATI-Befragung mit mindestens 300 Interviews pro Biosphärenreservat auf der Grundlage einer Zufallsstichprobe durchgeführt. Die Daten wurden neben deskriptiven Untersuchungen mittels binär logistischer Regressionsanalysen und Varianzpartitionierungen als schließende statistische Methoden untersucht. Ein grundlegendes Ergebnis der Analysen ist, dass die Bewohner in allen vier Gebieten eine hohe regionale Verbundenheit aufweisen. Weiterhin scheinen Natur und Landschaft maßgeblich zur emotionalen Verbundenheit zur Region beizutragen. Außerdem stellte sich heraus, dass regionale Verbundenheit sowohl allgemein als auch mit explizitem Landschaftsbezug wichtige Themen für viele Menschen sind und kein Nischenthema einer speziellen Personengruppe darstellen. Denn zwar scheinen einige soziodemographische und andere Faktoren die emotionale Verbundenheit zu verstärken, diverse Parameter, wie etwa Geschlecht und ehrenamtliches Engagement, spielen dagegen aber kaum eine Rolle. Aus den Ergebnissen wurden folgende Handlungsempfehlungen für die Argumentation für Natur- und Landschaftserhalt abgeleitet: (1) Natur und Landschaft haben eine hohe emotionale und ästhetische Bedeutung für viele Bewohner, daher sollten alle raumwirksamen Aktivitäten umfangreich und so zeitig wie möglich erläutert und diskutiert werden. (2) Landschaftliche Vielfalt wird geschätzt und Natur und Landschaft werden nicht als rein stereotype Ansammlung von Landschaftselementen wahrgenommen, sondern mit regionsspezifischen Charakteristika. Wenn Maßnahmen in Natur und Landschaft zu diesen ästhetischen Werten beitragen haben sie ein großes Potenzial, die Unterstützung für Naturerhalt zu erhöhen. Daher wird empfohlen, diese Einflüsse der Maßnahmen besonders zu betonen. (3) Der Bildungsstand scheint grundsätzlich ein besonders wichtiger Faktor für die untersuchten Phänomene zu sein. Daher wird geraten, wenn möglich, die zielgruppenspezifische Kommunikation mit ästhetischen und emotionalen Argumenten sowie Angebote für ein Engagement so auszugestalten, dass Personen aus verschiedenen Bildungsmilieus erreicht werden. (4) Um Menschen für ein naturerhaltendes Engagement zu motivieren wird empfohlen, allgemein an der Region interessierte Personen zu suchen und anzusprechen. (5) Es scheint ratsam, bei der Formulierung von emotionalen Argumenten für den Erhalt von Natur und Landschaft auf den Begriff Stolz zu verzichten. Der Terminus findet unter Akademikern weniger Zustimmung, wenngleich sie eine hohe regionale Verbundenheit haben können. Der Heimatbegriff sollte nur benutzt werden, solange er sich auf kollektiv geteilte, eudaimonistische Werte bezieht und zukunftsgerichtet verwendet wird. (6) Neben der regionalen Verbundenheit können besonders die eudaimonistischen Werte Ruhe, Erholung und andere nicht mit Naturschutzzwecken konfligierende Freizeitnutzungen zielführend in der Argumentation für den Naturerhalt sein. Insgesamt wird für den Natur- und Landschaftserhalt tätigen Akteuren empfohlen, das offensichtlich bestehende Potenzial ästhetischer und emotionaler Argumente stärker zu nutzen und naturwissenschaftliche Argumente damit sinnvoll zu ergänzen. Die in dieser Arbeit diskutierten Ergebnisse liefern dafür eine fundierte Grundlage, da sich aus der nun vorliegenden vergleichenden Analyse von vier unterschiedlichen UNESCO-Biosphärenreservaten in Deutschland belastbare Empfehlungen ableiten lassen, die deutlich über die Untersuchungsgebiete hinaus anwendbar sind.
Hintergrund der Studie ist der demografische Wandel in ländlichen Regionen Mecklenburg-Vorpommerns. Dieser Wandel ist mit Konsequenzen für das Gesundheitswesen verbunden, etwa einer Nachfrage nach Gesundheitsdienstleistungen, die durch das jetzige Gesundheitssystem nicht mehr vollständig abgedeckt werden können. Insbesondere im medizinischen Versorgungssektor Mecklenburg-Vorpommerns sind strukturelle Umwandlungen notwendig, da dies durch Abwanderungen von Einwohnern im erwerbstätigen und gebärfähigen Alter im Gesundheitssektor gekennzeichnet ist. Mangelnde Infrastrukturen sind insbesondere bei Älteren risikobehaftet, da diese neben einer Vielzahl an Erkrankungen häufig Einschränkungen in der Mobilität unterliegen. Da viele von ihnen zudem über ein lückenhaftes familiäres Netzwerk im direkten Umfeld verfügen und sie häufig nicht mehr in der Lage sind, ihre Arzneimittel selbständig in der Apotheke abzuholen, erfahren sie oft weder eine direkte Beratung noch eine pharmazeutische Betreuung durch einen Apotheker. Dies bedeutet, dass sie hinsichtlich ihrer Arzneimitteltherapie häufig auf sich allein gestellt sind, was eine erhöhte Prävalenz an Arzneimittel-bezogenen Problemen (ABP) nach sich zieht. Dies verlangt nach Strukturen zur pharmazeutischen Betreuung im häuslichen Umfeld. Diese Strukturen wurden im Rahmen der Vorarbeiten zu einer Pilotstudie in mehreren Teilprojekten entwickelt. Sie umschlossen eine Querschnittserhebung zur Arzt-Apotheker-Kooperation in Mecklenburg-Vorpommern, ein Experten-gestütztes Delphi-Verfahren zur Konsensfindung hinsichtlich der Erhebungs- und Analyseverfahren, vier Patientenfokusgruppen sowie Probandeninterviews zur Gewährleistung der Inter-Rater- und Test-Retest-Reliabilität der Instrumente. Auch Fallvignetten wurden generiert, anhand derer die Detektionsleistung des Analyseleitfadens getestet wurde. Als Hilfsmittel für Lösungsstrategien wurden patientenzentrierte Instruktionen, zusammengefasst unter dem Begriff „Memory Tool“, konstruiert und in aufwändigem, multizentrischem Verfahren einer Überprüfung auf Validität unterzogen. In einer Pilotstudie wurde dann untersucht, ob eine pharmazeutische Betreuung eingeschränkt mobiler Patienten zu einer signifikanten Abnahme an ABP führt. Dazu wurden Apotheken in Mecklenburg-Vorpommern rekrutiert, die auf Kontroll- oder Interventionsgruppe randomisiert wurden. Es folgte die Rekrutierung von Patienten nach definierten Ein- und Ausschlusskriterien, welche daraufhin im Abstand von 6 Monaten je zweimal durch einen Apotheker in der Häuslichkeit einem Anamnesegespräch unterzogen wurden. Anhand des Analyseleitfadens ermittelte der Apotheker auf Basis der in den Medikationsanamnesen erhaltenen Daten die ABP des Patienten. In der Interventionsgruppe wurden zusammen mit dem Arzt Lösungsstrategien für die ABP entwickelt. Nach dem Follow-up-Interview wurde analysiert, ob die pharmazeutische Betreuung zu einer hypothetisch angenommenen Reduktion an ABP um 37,5% führte. Die Umfrage zur Arzt-Apotheker-Kooperation ergab, dass Interaktionen zwischen beiden Mitgliedern des Gesundheitssystems zum Zeitpunkt der Umfrage zwar niedrig frequentiert erfolgten, aber, hatten sie einmal stattgefunden, von beiden Seiten als nützlich eingestuft wurden. Ebenso wurde dem Apotheker ein vergleichsweise geringerer Anteil bezüglich der Förderung der Adhärenz durch den Arzt zugesprochen, welches sich in dem mehrheitlichen ärztlichen Wunsch nach einem Ausmaß von 25 (Apotheker) zu 75 Prozent (Arzt) in der Verantwortung niederspiegelte. Durch die sich anschließenden vielfältigen Verfahren zur Generierung und Validierung konnten verständliche, zuverlässige und valide Mess- und Analyseinstrumente für häusliche Medikationsanamnesen erhalten werden. So wurden nach der abschließenden Runde des mehrstufigen Delphi-Verfahrens 92% der Items des Interviewbogens und 72% der des Analyseleitfadens von den 6 beteiligten Experten akzeptiert. Die Überprüfung der Test-Retest- und der Inter-Rater-Reliabilität des Interviewbogens mittels doppelt durchgeführter Interviews mit demselben Patienten aber unterschiedlichen Interviewern ergab, dass unterschiedlich beantwortete Fragen zu 40% Interviewer-induziert, zu 60% Patienten-induziert, zu keinem Anteil jedoch Fragebogen-induziert waren.Die konstruierten und realen Fallvignetten ergaben eine hohe Test-Retest- und Inter-Rater-Reliabilität (Cohens κ>0,7). In der Interventionsgruppe (N=29) erfolgte eine durchschnittliche Abnahme der Anzahl an ABP um 4,6 (52,0%). In der Kontrollgruppe (N=18) nahm die Anzahl der ABP hingegen um 0,4 (2,9%) zu. Es war somit eine signifikante Abnahme (p<0,0001, 95% CI; Mann-Whitney-U-Test) an ABP in der Interventions- gegenüber der Kontrollgruppe zu beobachten, sodass die Alternativhypothese angenommen werden kann. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass eine pharmazeutische Betreuung zur signifikanten Abnahme an ABP bei älteren Patienten führt.
Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Prädiktoren von persönlicher Reifung und Disstress bei europäischem Feuerwehrpersonal nach einer belastenden Notfallversorgung. Darüber hinaus wurde die Beziehung (linear, quadratisch und kubisch) zwischen persönlicher Reifung und Disstress unter Berücksichtigung der seit dem belastenden Einsatz vergangenen Zeit geprüft. Eine multinationale Stichprobe von 1916 Feuerwehrleuten wurde zur Untersuchung herangezogen. Die Probanden beantworteten vollständig die Fragebögen Impact of Event Scale – Revised (IES-R) und den Posttraumatic Growth Inventory – Short Form (PTGI-SF) in Bezug auf die aufreibendste Einsatzsituation, die sie während ihrer Arbeit in den letzten zehn Jahren persönlich erlebt haben. Die Analysen zeigten, dass einige personenbezogene Merkmale mit Distress und/oder Reifung assoziiert waren: Bildungsgrad, Anzahl der Dienstjahre und Anzahl der bereits erlebten lebensbedrohlichen Einsätze. Disstress und Reifung waren nicht assoziiert mit Geschlecht, Alter, Arbeitsstatus und Dienstgrad. Bezüglich der Ereignismerkmale zeigte sich, dass die Art des Einsatzes nicht mit Disstress assoziiert war. Jedoch war das Ereignis Naturkatastrophe positiv assoziiert mit Reifung. Die seit dem Einsatz vergangene Zeit war negativ assoziiert mit Disstress, aber nicht mit Reifung verbunden. Die wahrgenommene Lebensbedrohung und der erlebte Disstress während des Einsatzes waren positiv sowohl mit Disstress als auch Reifung assoziiert. Des Weiteren konnten Länderunterschiede bzgl. Disstress und Reifung aufgezeigt werden. Hinsichtlich der Beziehung von Reifung mit Disstress zeigten die Ergebnisse, dass für Feuerwehrleute, die in den letzten 12 Monaten einen belastenden Einsatz erlebten, eine kubische Beziehung zwischen Reifung und Disstress besteht. Für Feuerwehrleute, bei denen das belastende Ereignis bereits länger zurücklag, konnte eine quadratische Beziehung nachgewiesen werden, d.h. Probanden, die ein mäßiges Ausmaß an Disstress berichten, erfahren höhere Maße von Reifung, im Vergleich zu den Probanden, die ein geringes oder hohes Maß an Disstress berichten. Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass eine Exposition gegenüber arbeitsbedingten belastenden Einsätzen sowohl negative als auch positive Auswirkungen haben kann. Forscher sollten organisationsbezogene Variablen innerhalb der Feuerwehr identifizieren und untersuchen, welche der Variablen Disstress reduzieren und welche Reifung fördern. Darüber hinaus sollten soziokulturelle Einflüsse in zukünftigen Studien behandelt werden.
Der demografische Wandel in der Bundesrepublik Deutschland führt zu wachsenden Anforderungen an die Quantität und insbesondere an die Qualität des Zahnersatzes im Hinblick auf Haltbarkeit, Ästhetik und Funktionalität. Zur Beurteilung der Funktionalität des prothetischen Zahnersatzes werden in dieser Dissertation okklusale Kontaktpunkte im Bereich der Prämolaren und Molaren nach Anzahl, Größe und Lokalisation analysiert und mit vorhandenen Okklusionskonzepten sowie naturgesunden Zähnen verglichen. Zugrunde liegen die Daten der Study of Health in Pomerania 1 (SHIP 1), bestehend aus einem Interview, einer zahnmedizinischen Untersuchung und einem Bissregistrat in habitueller Interkuspidation. Dieses Bissregistrat wird nach dem Einscannen mit dem Programm GEDAS II im Hinblick auf die Kontaktpunkte der Okklusionsfläche untersucht und in deskriptiven Statistiken ausgewertet. Es zeigt sich, dass weder bei prothetischen Versorgungen noch bei naturgesunden Zähnen alle Kauflächen okklusale Kontakte besitzen. Im Bezug auf Kontaktpunkthäufigkeit, Kontaktpunktanzahl, Häufigkeit der tripodischen Abstützung und Häufigkeit von mehr als drei Kontakten haben Kronen und naturgesunde Zähne die meisten Übereinstimmungen. Bei den Kriterien Kontaktpunkthäufigkeit und tripodische Abstützung gleichen Brückenglieder stärker dem naturgesunden Zahn, bei den Kriterien Kontaktpunktanzahl und Abstützung mit mehr als drei Kontaktpunkten liegt die größte Übereinstimmung bei Totalprothesen. Teilprothesen haben deutlich seltener und weniger Kontakte als festsitzende Versorgungen oder Totalprothesen. Die Lokalisation der okklusionstragenden Kontaktpunkte prothetischer Restaurationen entspricht größten Teils denen der natürlichen Zähne. Auffällig ist, dass sich bei Totalprothesen die häufigsten okklusionstragenden Kontaktpunkte des Oberkiefers und des Unterkiefers im gleichen Areal der Kaufläche befinden, was einem Kopfbiss entspricht. Verglichen mit den verschiedenen Okklusionskonzepten wird deutlich, dass die registrierte Häufigkeit von Kontaktpunkten auf prothetischen Versorgungen und auf naturgesunden Zähnen nicht der Theorie, dass alle Zähne okklusale Kontakte aufweisen, entspricht. Die durchschnittliche Kontaktpunktanzahl von naturgesunden Zähnen und festsitzenden wie herausnehmbaren Versorgungen ist, vor allem im Bereich der Molaren, deutlich geringer als in den Okklusionsschemata der ABC-Kontakte, der maximalen Interkuspidation und der idealisierten Okklusion nach Payne. Eine deutliche Übereinstimmung der prothetisch versorgten Zähne mit naturgesunden Zähnen und den Okklusionskonzepten zeigt sich bei der Betrachtung von Zähnen mit mindestens drei okklusalen Kontakten. Hier entsprechen die Häufigkeit und die Lokalisation der Kontaktpunkte in okklusionstragenden Höckerbereichen den Konzepten der biologischen und der harmonischen Okklusion.
Innerhalb der Crustacea evolvierte der Landgang mindestens zehn Mal unabhängig voneinander. Die Evolution des Landganges geht mit einer Vielzahl von morphologischen und physiologischen Anpassungen einher, die sich im Vergleich mit rezenten aquatischen Taxa und ihren nächsten terrestrischen Verwandten rekonstruieren lassen. Im Rahmen des Promotionsprojektes dienten vorangegangene neuroanatomische Untersuchungen am Landeinsiedler Coenobita clypeatus (Fabricius, 1787) und dem nah verwandten Palmendieb Birgus latro (Linnaeus, 1767) sowie auch das wenige Wissen über die Lebensweise des Palmendiebes als Ausgangspunkt, Hypothesen zur Sinnes- und Orientierungsleistung zu entwickeln und mit verschiedenen Verhaltensversuchen im Labor (C. clypeatus) bzw. im Freiland (B. latro) zu testen. Morphologische und verhaltensbiologische Befunde wurden mit Daten anderer Vertreter innerhalb der Anomala, Brachyura und Isopoda verglichen. Für die neuroanatomischen Untersuchungen wurden histologische und immunhistochemische Experimente und deren Analyse mithilfe der Lichtmikroskopie, der konfokalen Laser-Scanning-Mikroskopie durchgeführt und mittels dreidimensionaler Rekonstruktion und Morphometrie gestützt. Zur Evaluierung des Wanderungsverhaltens und der Orientierungsleistung von B. latro wurden verschiedene Freilandversuche auf der Weihnachtsinsel während vier Forschungsreisen im Zeitraum von 2008 bis 2012 vorgenommen. Für die verhaltensbiologische Untersuchung des Palmendiebes wurden Experimente mithilfe von Telemetrietransmittern für die Untersuchung des Wanderungsverhaltens und der Tagesrhythmik genutzt. Die neuroanatomischen Daten terrestrischer Vertreter dieser drei Taxa im Vergleich zu ihren nächsten marinen Verwandten, lassen den Schluss zu, dass die Strukturen des primären olfaktorischen Pfades im Zuge des Landgangs unterschiedlichen morphologischen Transformationen unterlagen. Hierbei fällt auf, dass die Strukturen des primären Riechsystems bei terrestrischen Vertretern innerhalb der Anomala stark vergrößert sind, wohingegen diese innerhalb der Brachyura deutlich geringere Dimensionen aufweisen. Innerhalb der Landasseln (Isopoda: Oniscidea) scheinen die primären Verarbeitungszentren der Olfaktion, die deutocerebralen chemosensorischen Loben im Gehirn, reduziert zu sein, da sie sich mit den hier verwendeten Methoden nicht identifizieren ließen. Die ersten Antennen der terrestrischen Isopoda sind im Vergleich zu den untersuchten marinen Asseln, aber auch im Vergleich zu den anderen beiden Taxa deutlich reduziert. Es wird in diesem Zusammenhang vermutet, dass andere sensorische wie verarbeitende Strukturen des Nervensystems es vermögen, das Fehlen bzw. die starke Reduktion des primären olfaktorischen Systems zu kompensieren. Es wurden Versuche durchgeführt, um die Reaktion des Palmendiebes auf verschiedene Duftstoffe im Freiland zu analysieren. Hierbei zeigten Acetoin, Trimethylamin und Dimethyltrisulfid die höchsten Attraktionswirkungen. Zusätzlich wurden Laborexperimente im Windkanal an Coenobita clypeatus etabliert, die das Ziel hatten, das Duftspektrum dieser dem Palmendieb nahe verwandten Tiere zu evaluieren und geruchsgesteuertes Suchverhalten zu analysieren. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Tiere sich bei der Stimulation durch natürliche Duftstoffe entlang der Duftfahne entgegen der Strömungsrichtung zielgerichtet zum Stimulus bewegten. Durch die Telemetrieversuche konnte gezeigt werden, dass der Palmendieb auch außerhalb der Reproduktionszeit zum Teil weite Distanzen zurücklegt, aber auch über eine gewisse Ortstreue verfügt und dieses Verhalten somit als semi-nomadisch charakterisiert werden kann. Während der Wanderungen wird vermutlich die Spurverfolgung als Navigationsstrategie genutzt, wobei auch Hinweise auf Pfadintegration als eine weitere Navigationsstrategie hindeuten. Dabei wird aufgrund der bevorzugten Nachtaktivität der Tiere davon ausgegangen, dass die Orientierung bei der Spurverfolgung chemisch gesteuert sein könnte. Diese These wird auch durch einfache Attraktionsversuche gestützt, bei denen einige Versuchstiere, trotz Blendung, den Köder erfolgreich aufsuchen konnten. Die lokomotorische Aktivität im Tagesgang, welche mithilfe von Beschleunigungssensoren (Akzellerometer) aufgezeichnet werden konnte, scheint besonders unter dem Einfluss der relativen Luftfeuchtigkeit zu stehen. Dabei konnte im Beobachtungszeitraum neben stabilen diurnalen, crepuscularen bis nocturnalen Aktivitätsmustern, auch kathemerales Verhalten dokumentiert werden. Neben individuellen Abweichungen im Tagesgang der lokomotorischen Aktivität, konnte für die meisten der Versuchstiere ein Aktivitätsmaximum während der Zeit des Sonnenuntergangs festgestellt werden, wohingegen während der Mittagszeit das überwiegende Aktivitätsminimum lag. Dies stützt wiederum die Hypothese, dass es einen Zusammenhang zwischen der Dynamik der Aktivität und der Dynamik der relativen Luftfeuchtigkeit geben könnte.
Von den bisher beschriebenen atypischen Pestiviren ist das Bungowannah-Virus das genetisch und antigenetisch am weitesten von den klassischen Pestiviren entfernte Virus-Isolat. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde das N-terminale Protease-Protein Npro des Bungowannah-Virus analysiert und charakterisiert. Es konnte die volle funktionelle Kompatibilität des Bungowannah-Virus-Npro in einem BVDV-1-Hintergrund (vCP7_Npro-Bungo) demonstriert werden. Trotz einer sehr geringen Aminosäuresequenzidentität von Bungowannah-Virus-Npro und CP7-Npro zeigten das parentale BVDV-1 CP7 sowie das neu generierte Virus vCP7_Npro-Bungo ein vergleichbares Replikationsverhalten in bovinen Zellen. Es konnte außerdem nachgewiesen werden, dass das Bungowannah-Virus-Npro die Funktionen des CP7-Npro als Autoprotease, aber auch als Interferon-Antagonist, vollständig übernehmen kann und sich demnach trotz der großen Sequenzunterschiede nicht von den pestiviralen Npro-Proteinen der klassischen Spezies innerhalb des Genus unterscheidet. Im zweiten Teil der Arbeit wurde der Zelltropismus des Bungowannah-Virus analysiert. Vergleichende Studien erfolgten mit ausgewählten klassischen (BVDV-1, BVDV-2) und atypischen Pestiviren (HoBi-Virus, Giraffe-Virus und Pronghorn Antilope-Virus). Dabei zeigte das Bungowannah-Virus den breitesten Zelltropismus und war im Gegensatz zu den anderen Pestiviren in der Lage, Primaten-, Fledermaus-, Human- und Mauszellen zu infizieren und dort zu replizieren. Um die Bedeutung der Virushülle für den außergewöhnlichen in vitro-Zelltropismus des Bungowannah-Virus zu untersuchen, wurde mittels heterologer Komplementierung ein chimäres rekombinantes Virus generiert, in dem die BVDV-Strukturproteine (C, Erns, E1 und E2) durch die des Bungowannah-Virus substituiert wurden (vCP7_C-E2-Bungo). Mit Hilfe der Chimäre konnte demonstriert werden, dass die Virushülle des Bungowannah-Virus allein nicht ausreicht, um den erweiterten Zelltropismus auf BVDV zu übertragen. Einzig das Bungowannah-Virus war in der Lage, effizient in Affen-, Fledermaus- und Humanzellen zu replizieren. In einigen Zelllinien (Zellen der Westlichen Grünen Meerkatze, Human- und Fledermauszellen) ist daher nicht die Virushülle allein, sondern vielmehr das Zusammenspiel des Replikationskomplexes mit den Strukturproteinen entscheidend. Die Empfänglichkeit von Fledermauszellen für das Bungowannah-Virus und die darüber hinaus erreichten hohen Virustiter in diesen Kulturen werfen die Frage nach einem möglichen Ursprung des Bungowannah-Virus in der Ordnung Chiroptera auf. Möglicherweise kam es zu einer Spill-over-Infektion und schnellen Anpassung des Erregers an Vertreter der Ordnung Artiodactyla. Da bislang keine monoklonalen Antikörper zum Nachweis von Bungowannah-Virus-Proteinen existierten, wurden am FLI neu etablierte monoklonale Antikörper auf ihre Proteinspezifität untersucht. Die Charakterisierung dieser Bungowannah-Virus-spezifischen monoklonalen Antikörper unter der Verwendung verschiedener chimärer Pestiviren erlaubte die Identifizierung von 18 Bungowannah-Virus-Erns- und einem Bungowannah-Virus-E2-spezifischen monoklonalen Antikörper. Diese sind wichtige Werkzeuge für zukünftige wissenschaftliche Untersuchungen und für die Etablierung einer einfachen und effizienten Bungowannah-Virus-Diagnostik, welche bei einem erneuten Ausbruch des Virus in australischen Schweinehaltungen oder in anderen Regionen der Welt von großer Bedeutung sein kann.
Zielstellung: Ziel dieser Studie war es herauszustellen, ob die Notwendigkeit einer strikten räumlichen oder zeitlichen Trennung von septischen und aseptischen Operationen bezüglich einer möglichen Patientengefährdung durch freigesetzte aerogene Mikroflora besteht. Methode: Über einen Zeitraum von acht Wochen wurden 14 aseptische und 16 septische Operationen der Allgemein- und Viszeralchirurgie in zwei baulich vergleichbaren OP-Sälen ohne RLTA hinsichtlich der Art und Menge der mikrobiellen Raumluftbelastung untersucht. Für den Vergleich der Luftqualität wurden drei Arten von Messungen durchgeführt, Luftkoloniezahlmessungen mittels Air-Sampler, Sedimentationsuntersuchungen und Kontaktkulturuntersuchungen mittels Blutagarplatten. Die Unterschiede im Erregerspektrum beider Gruppen waren mit Ausnahme der für die Risikobewertung irrelevanten aeroben Sporenbildner nicht signifikant. Die Anzahl bei septischen Eingriffen in die Raumluft freigesetzter Gram-negativer Bakterien war so gering (durchschn. KbE pro min bei Proteus mirabilis 0,095, Escherichia coli 0,077, Enterococcus faecalis 0,016), dass in keinem Fall deren Nachweis auf Umgebungsflächen (OP-Wände) gelang. Selbst in 1 m Entfernung vom OP-Feld gelang nur einmal der Nachweis von 2 KbE E. coli, aber nicht von anderen Gram-negativen Bakterien. Ein Nachweis Gram-negativer Bakterien 30 min nach dem Ende einer OP in der Raumluft gelang nur in geringen Mengen (insg. 16 KbE/m³). Bei der Interpretation der Ergebnisse ist zu berücksichtigen, dass sie in einem OP ohne RLTA generiert wurden. Da bei zwei OP´s, wenn auch in geringen Mengen, Gram-negative Bakterien 30 min nach dem OP-Ende in der Raumluft nachweisbar waren, ist in Operationseinrichtungen ohne RLTA die räumliche Trennung septischer und aseptischer Operationen aus Sicherheitsgründen zu empfehlen. Sofern allerdings die deklarierte Einwirkungszeit der Flächendesinfektion eingehalten wird, ist bei Verzicht auf räumliche Trennung eine Wechselzeit nach septischen Eingriffen > 30 min als ausreichend anzusehen. Aufgrund der Leistungsfähigkeit moderner RLTA, potentiell infektiösen Erreger in der Raumluft in weniger als 25 min auf 1 % der Ausgangsmenge zu reduzieren, ist in OP-Einheiten mit RLTA keine Notwendigkeit zur räumlichen Trennung von septischen und aseptischen Operationen gegeben. Ergebnisse: Luftkoloniezahlmessungen (KbE/m³ septisch 401,8 vs. aseptisch 388,2) und Sedimentationsuntersuchungen (KbE/min/m² septisch 53,4 vs. aseptisch 54,4) sowie Kontaktkulturuntersuchungen wiesen in der quantitativen Gesamtbetrachtung der Erregerfreisetzung keine signifikanten Unterschiede auf. Bezüglich der Luftkoloniezahlmessungen konnten zu gewissen OP-Zeitpunkten Unterschiede beim Erregervorkommen zwischen beiden OP-Gruppen beobachtet werden. Das betraf besonders kurze Operationen.
Jedes Metagenom umfasst die gesamte genomische Information eines kompletten Ökosystems. Die Analyse eines solchen Systems bedarf der Bestimmung aller darin enthaltenen Nukleinsäuren, stellvertretend für den Bauplan eines jeden Organismus, um Kenntnis über die in diesem Ökosystem nachweisbaren Organismen zu erlangen. Ferner bietet die diagnostische Metagenomanalyse eine Möglichkeit zur Identifizierung von sowohl bekannten als auch unbekannten Pathogenen. Zu diesem Zweck wird dem Metagenom eine Probe entnommen, welche einen repräsentativen Ausschnitt aller darin vorliegenden Organismen enthält. Da a priori keine Informationen zu den in der Probe enthaltenen Organismen vorliegen, bedarf es einer ungerichteten Methode zur Bestimmung aller enthaltenen Nukleinsäuren. Eine geeignete Lösung bietet die Sequenzierung. Darin werden alle Moleküle der Ausgangsprobe mit ungefähr gleicher Wahrscheinlichkeit bestimmt und der erzeugte Datensatz, bestehend aus Millionen kleiner Sequenzabschnitte, entspricht einem repräsentativen Querschnitt der in der Probe nachweisbaren Organismen. Die Herausforderung besteht in der Zuordnung einer jeden Sequenz zu ihren Ursprungsorganismen und die Sequenzen zu identifizieren, die mit einem potentiellen Erreger assoziiert werden können. Aktuell herrscht ein Defizit an Werkzeugen, die diese Zuordnung sowohl schnell als auch präzise vornehmen und speziell für die diagnostische Metagenomanalyse konzipiert sind. Zu diesem Zweck wurde im Rahmen dieser Arbeit eine Software-Pipeline mit Namen RIEMS (164) (Reliable Information Extraction from Metagenomic Sequence datasets) entwickelt, die bestehende Software zur Analyse von Sequenzdaten auf eine Weise verknüpft, die deren Stärken ausnutzt und Schwächen eliminiert. RIEMS ist in der Lage mit Hilfe bekannter Alignierungsalgorithmen und dem Abgleich der Sequenzen mit einschlägigen Datenbanken umfangreiche Datensätze schnell zu analysieren und Nukleinsäuresequenzen präzise ihren putativen Ursprungstaxa zuzuordnen (164). Die vorliegende Arbeit verdeutlicht die Effizienz dieses Computerprogramms im Vergleich zu bestehenden Software-Pipelines. Des Weiteren illustriert sie dessen möglichen Einsatz in der Diagnostik zur Pathogenidentifizierung anhand einiger Beispiele. Dabei können nicht nur bekannte Organismen identifiziert werden, sondern auch unbekannte, noch nicht näher beschriebene Organismen detektiert werden.
Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine Herzmuskelerkrankung, die durch eine Einschränkung der kardialen Funktion bei gleichzeitiger Erweiterung eines (zumeist des linken) oder beider Ventrikel charakterisiert ist. Der Krankheit können verschiedene Ursachen zugrunde liegen. Störungen in der humoralen Immunität, mit der Bildung von Autoantikörpern, stehen im Zusammenhang mit der Entwicklung der DCM. Es konnten bereits verschiedenste kardiale Autoantikörper im Plasma von DCM Patienten nachgewiesen werden. Diese Autoantikörper können mit ihrem Fab-Teil an das Antigen binden und gleichzeitig, so wird angenommen, mit ihrem Fc-Teil den FcγRII, dessen Expression auf Rattenkardiomyozyten gezeigt wurde, quervernetzen, wodurch es zur Induktion eines negativ inotropen Effektes kommt. In der vorliegenden Arbeit wurde die Interaktion von FcγRII-Antikörpern mit Rattenkardiomyozyten untersucht und wie sich diese auf die mechano-dynamischen Eigenschaften der Zellen auswirkt. Im ersten Schritt wurde mit Hilfe der Quarz-Kristall-Mikrowaage mit Dissipationsaufzeichnung (QCM-D) untersucht, ob anti-FcγRII-Antikörper an isolierte Kardiomyozyten von Ratten binden. Zunächst wurden Bindungsstudien mit dem zu untersuchenden anti-FcγRII-Antikörper und transfizierten humanen embryonalen Nierenzellen durchgeführt, die den FcγRII in hoher Zelldichte auf der Zelloberfläche exprimieren. Nach erfolgreicher Etablierung des Assays konnte im Anschluss gezeigt werden, dass die anti-FcγRII-Antikörper auch an Rattenkardiomyozyten binden. Dies weist darauf hin, dass Kardiomyozyten möglicherweise den FcγRII auf ihrer Zelloberfläche exprimieren, wie bereits 2007 von Staudt et al. beschrieben wurde. In einem zweiten Ansatz, wurde die Mechanodynamik (Steifheit und Schlagfrequenz) von Kardiomyozyten in Gegenwart von anti-FcγRII-Antikörpern mittels des Rasterkraftmikroskops (AFM) untersucht. Die Inkubation von Rattenkardiomyozyten mit anti-FcγRII-Antikörpern führte zu einer signifikanten Versteifung der Zellen. Zudem zeigte sich, dass die anti-FcγRII-Antikörper nach der Blockierung der spezifischen Bindung an Kardiomyozyten durch Kontroll-IgG keinen Einfluss mehr auf die Zellversteifung haben. Eine biologisch relevante Änderung in der Schlagfrequenz konnte jedoch nach Inkubation der Kardiomyozyten mit den anti-FcγRII-Antikörpern nicht nachgewiesen werden. In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals mittels QCM-D nachgewiesen werden, dass anti-FcγRII-Antikörper möglicherweise über eigenständige Rezeptoren an Kardiomyozyten binden. Die Bindung dieser Antikörper führt zu einer Zunahme der Zellsteifigkeit isolierter Kardiomyozyten. Dieser Befund könnte auf einen neuen pathophysiologisch relevanten Wirkungsmechanismus kardialer Autoantikörper hinweisen, der für die Pathogenese der DCM von Bedeutung ist.
Staphylococcus aureus, einer der häufigsten Erreger von Pneumonien, Endokardien und Sepsen (Frank et al. 2010), gehört bei nahezu einem Drittel der Bevölkerung zur normalen Nasenschleimhautflora (van Belkum et al. 2009) und kann unter bestimmten Risikobedingungen, vor allem in nosokomialer Umgebung, weiter in die unteren Atemwege vordringen und sich dort vermehren (van Belkum et al. 2009, Ahmed et al. 2015). Da das respiratorische Epithel von einer dicken, viskösen Mukusschicht bedeckt ist (Knowles & Boucher 2002), die Bakterien aufgrund ihrer Größe kaum durchdringen können, liegt die Hypothese nahe, dass es die sehr viel kleineren, löslichen Virulenzfaktoren der Bakterien sind, die den Mukus überqueren und einen ersten Pathogen-Wirt-Kontakt herstellen können. Das lösliche, porenbildende α-Hämolysin (Hämolysin a, Hla) ist einer der Haupt-Virulenzfaktor von S. aureus (Spaulding 2012). Studien hatten gezeigt, dass Hla auch in sublytischer Konzentration zu einer Auflösung der Zell-Zell- (Inoshima et al 2012) und Zell-Matrix-Kontakte (Hermann et al. 2015) humaner Atemwegsepithelzellen führte und so eine Lückenbildung im Zellverband induzierte. In vivo könnten solche Hla-vermittelten Prozesse dazu beitragen, dass eine erste Schädigung des Epithels erfolgt und die Überwindung der epithelialen Barriere für S. aures erleichtert wird. Die vorliegende Arbeit konnte in einem ersten Teil zeigen, dass diese Unfähigkeit von humanen Atemwegsepithelzellen (16HBE14o- und S9), nach Inkubation mit rHla den epithelialen Zusammenhalt aufrecht zu erhalten und entstandene parazelluläre Lücken durch aktive Migration zu schließen, auf eine rHla-induzierte Hyperphosphorylierung des fokalen Kontaktproteins Paxillin an Tyrosin 118 (und damit erhöhten Turnover der fokalen Kontakte) und Hypophosphorylierung des Actin-depolymerisierenden Faktors Cofilin an Serin 3 (und damit verstärkten Abbau von Stressfasern) zurückzuführen war. Der Hla-Effekt konnte so in fünf Prüfgrößen quantifizierbar erfasst werden: (1) Verlust des epithelialen Zusammenhalts, (2) Reorganisation des Actinzytoskeletts, (3) Auflösung fokaler Kontakte, (4) Hyperphosphorylierung von Paxillin und (5) Hypophosphorylierung von Cofilin. Im zweiten Teil der Arbeit wurden diese Prüfgrößen herangezogen, um den Mechanismus der Hla-Wirkung genauer aufzuklären. Durch Einsatz einer nichtporenbildenden Mutante rHla-H35L und dem Porenblocker IB201 konnte zunächst gezeigt werden, dass für die schädigenden Effekte auf den epithelialen Zusammenhalt der Zellen Ausbildung einer funktionellen Hla-Pore notwendig war und nicht Bindungsereignisse der Monomere, der Vorpore oder der Pore allein den Hla-Effekt auslösen konnten. Um die porenabhängigen Ereignisse zu untersuchen, wurden Ionenströme durch die Hla-Pore identifiziert und mit Ionomycin (erzeugt einen Calciumeinstrom) und Gramicidin (erzeugt einen Natriumeinstrom und Membrandepolarisierung) nachgebildet. Beide Ionenströme zusammen konnten den Hla-Effekt nahezu vollständig erzeugen. Die Ergebnisse wiesen darüber hinaus darauf hin, dass die Hla-erzeugten ionalen Veränderungen an der Membran unterschiedliche Signalveränderungen in der Zelle vermittelten: Calciumaktivierte Signalwege schienen vor allem für die beobachtete Paxillin-Phosphorylierung verantwortlich zu sein, während ein Natriumeinstrom zu einer Cofilin-Dephosphorylierung führte. Die genaue Signaltransduktion zwischen Einstrom der Ionen und (De-)Phosphorylierungsereignissen erfordert jedoch noch eine genauere Aufklärung. Des Weiteren konnte die Modellierung der Ionenströme den Hla-Effekt nicht komplett nachbilden, sodass wahrscheinlich zusätzliche porenabhängige Signalwege nach Hla-Behandlung (z.B. Verlust von ATP, Baaske & Richter et al. 2016) aktiviert werden.
In vorrausgegangen Studien konnte gezeigt werden, dass neonatale Sympathektomie bei SHR eine Senkung des arteriellen Mitteldrucks hervorruft. Es zeigte sich bei renalen Widerstandsgefäßen sympathektomierter SHR eine gesteigerte Noradrenalin-Sensitivität und eine vermehrte Vasokonstriktion nach spezifischer L-Typ-Ca2+-Kanalaktivierung. Die Mechanismen der Noradrenalin-Supersensitivität nach neonataler Sympathektomie sind Gegenstand der vorliegenden Arbeit. Ziel der durchgeführten Experimente war es, mögliche Veränderungen nach neonataler Sympathektomie in renalen und mesenterialen Widerstandsgefäßen zu charakterisieren und dabei auf eine Abhängigkeit vom Gefäßbett und Geschlecht zu untersuchen. Es wurden normotensive Wistar-Ratten verwendet, welche per Guanethidin-Injektionen und bilateralen Entfernung des Nebennierenmarks sympathisch denerviert worden und schein-sympathektomierte Kontrollen. Im Alter von 11-14 Wochen erfolgte die myographische Untersuchung der proximalen Widerstandsarterien von Niere und Mesenterium. Dafür wurden die distalen Interlobararterien der Niere und die 3. Generation von Aufzweigungen der Arteria mesenterica superior beider Geschlechter verwendet. Zusätzlich wurden diese Gefäße per real-time PCR auf die Expression verschiedener Gene untersucht. Die entnommenen isolierten Segmente der renalen und mesenterialen Widerstandsgefäße wurden zunächst hinsichtlich ihres Kontraktionsverhaltens myographisch untersucht. Dafür erstellten wir kumulative Konzentrations-Wirkungs-Kurven unter Gabe von Noradrenalin. Es zeigte sich bei renalen und mesenterialen Arterien der sympathektomierten Tiere eine signifikante Linksverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurve als Ausdruck einer gesteigerten Sensitivität der Gefäße auf Noradrenalin nach neonataler Sympathektomie. In einem zweiten myographischen Experiment untersuchten wir die Veränderungen der Gefäßantwort auf kumulative Stimulation mittels Noradrenalin unter L-Typ-Ca2+-Hemmung mittels Nifedipin. In diesem Experiment zeigte sich bei den renalen Arterien der sympathektomierten Tiere eine Rechtsverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurven. Dieser Effekt war an den mesenterialen Arterien nicht nachzuweisen. Im dritten Experiment untersuchten wir die Gefäße auf ihr Kontraktionsverhalten nach selektiver L-Typ-Ca2+-Aktivierung mittels S-(-)-BayK8644. Wir konnten dabei bei den renalen, aber nicht in den mesenterialen Arterien eine signifikante Vasokonstriktion bei den sympathektomierten Tieren nachweisen. Zur weiteren Untersuchung der Mechanismen, die zu dieser Noradrenalin-Supersensitivität führen, wurden im letzten Experiment Konzentrations-Wirkungs-Kurven für Noradrenalin unter ROCK-Inhibition mittels Y27632 erstellt. Es zeigte sich bei den renalen Arterien der sympathektomierten Gruppe eine signifikante Rechtsverschiebung der NA Konzentrations-Wirkungs-Kurven durch die Inhibition der ROCK. Dieser Effekt konnte für die mesenterialen Arterien nicht nachgewiesen werden. In den beschriebenen myographischen Experimenten ließen sich keine geschlechtsspezifische Unterschiede feststellen. Die renalen und mesenterialen Gefäße wurden anschließend noch in einer real-time PCR auf die Expression der ROCK-I, ROCK-II und der Cav1.2-Kanäle hin untersucht und auf die Haushaltsgene β-Actin und PBGD normiert. Es zeigte sich in der Gruppe der weiblichen sympathektomierten Tiere eine signifikant gesteigerte Expression der Cav1.2-Kanäle in den untersuchten Nierenarterien. In der Gruppe der männlich-sympathektomierten und den Mesenterialarterien beider Geschlechter zeigten sich keine Veränderungen in der Expression der ROCK oder der Cav1.2-Kanäle. Aus den Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass neonatale Sympathektomie bei normotensiven Ratten zu einer gesteigerten Noradrenalin-Sensitivität der glatten Muskelzellen von renalen und mesenterialen Widerstandsarterien führt. Diese Noradrenalin-Supersensitivität zeigt eine Abhängigkeit vom Gefäßbett. In den renalen Arterien der sympathektomierten Tiere ließ sich eine gesteigerte Abhängigkeit der Noradrenalin-induzierten Vasokonstriktion von der ROCK und der Funktion der Cav1.2-Kanäle nachweisen. Hinweise auf geschlechtsspezifische Unterschiede nach neonataler Sympathektomie zeigten sich in der Expression der Cav1.2-Kanäle, welche in der Gruppe der weiblich sympathektomierten Tiere gesteigert waren.
Zielstellung: In dieser Machbarkeitsstudie soll gezeigt werden, dass die Leberfettquantifizierung am 7 Tesla-MRT durch Bestimmung der Proton-Density Fettfraktion (PDFF) möglich ist. Zusätzlich werden zwei Rekonstruktionsverfahren zur Berechnung der PDFF verglichen. Material und Methoden: In einem 7 Tesla Kleintier-MRT wurde die PDFF von 15 leptindefizienten ob/ob-Mäusen und 8 Kontrolltieren bestimmt. Die PDFF wurde mit zwei anerkannten Rekonstruktionsverfahren, der magnitudenbasierten Rekonstruktion und der komplexen Rekonstruktionstechnik bestimmt. Die ermittelten Fettgehalte beider Rekonstruktionen wurden miteinander verglichen (Passing- Bablok-Regressionsanalyse und Bland-Altman-Analyse) und dem Goldstandard, der Histopathologie, gegenübergestellt (lineare Regression). Ergebnisse: Die PDFFs beider Rekonstruktionsverfahren lieferten unterschiedliche Ergebnisse (mittlere Abweichung 5,7 ± 3,82%). Visuell waren die PDFF-Karten der komplexen Daten durch störende Artefakte überlagert, welche möglicherweise zu einer Fehleinschätzung des Fettgehaltes führen. Es besteht ein linearer Zusammenhang zwischen der PDFF und der Histopathologie für die magnitudenbasierte Rekonstruktion (R2= 0,806) und auch für die komplexe Rekonstruktion (R2= 0,770). Schlussfolgerungen: Die Leberfettquantifizierung ist mit Bestimmung der PDFF am 7 Tesla Hochfeld-MRT möglich. Die PDFF berechnet aus den Magnitudendaten ist der PDFF berechnet aus den komplexen Daten vorzuziehen, da diese subjektiv weniger anfällig für Artefakte ist.
Im ersten Teil der Arbeit wird der erfolgreiche Aufbau einer Diagnostik zur quantitativen Bestimmung von Oberflächenladungsdichten beschrieben. Das Messprinzip bedient sich des elektro-optischen Pockelseffekts eines BSO-Kristalls, der in der Entladungszelle als Dielektrikum eingesetzt ist. Diese Methode arbeitet zeitlich und lateral aufgelöst, was die Untersuchung der Dynamik von Oberflächenladungen auf drei verschiedenen Zeitskalen ermöglicht. Die erste Zeitskala liegt in der Größenordnung von einigen 100 ns. Damit kann erstmals die Deposition von elektrischer Ladung auf einer dielektrischen Oberfläche während eines Entladungsdurchbruchs beobachtet werden. Die Deposition beginnt im Zentrum eines zuvor deponierten Ladungsspots. Die Polarität der neudeponierten Ladung ist der des ursprünglichen Ladungsspots entgegengesetzt. Die Folge ist, dass die absolute Ladungsdichte im Zentrum im Verlauf einiger hundert Nanosekunden kleiner wird als in den Randbereichen. Der Umladungsprozess wird so lange fortgesetzt, bis das elektrische Feld der neu deponierten Ladungen dem äußeren Feld so stark entgegenwirkt, dass die Spannung zur Aufrechterhaltung der Entladung unterschritten wird und die Entladung erlischt. Die zweite untersuchte Zeitskala liegt in der Größenordnung der Periodendauer der externen Spannung. Im Nulldurchgang der Spannung liegen zeitlich stationäre Ladungsdichteverteilungen auf dem Dielektrikum vor. Die Geometrie eines mittleren Ladungsspots wird in Abhängigkeit der anliegenden Spannungen und des Gasdrucks untersucht. Einerseits ist der Spotradius abhängig von den Ionisationsprozessen im Volumen, weil die Dichte der Raumladungen die Stärke des Elektronenfokus in das Innere der Entladung steuert. Andererseits wird die Spotbildung durch eine laterale Drift von Ladungsträgern kurz vor der Oberfläche aufgrund des elektrischen Feldes deponierter Ladungsträger beeinflusst. Die dritte untersuchte Zeitskala liegt in einer Größenordnung von Sekunden. Im Fall einer initial homogenen Oberflächenladungsverteilung nimmt die mittlere Ladungsdichte in einer Größenordnung von Sekunden monoton ab. Dieser Prozess stellt einen Ladungsabbau dar, dessen zeitliches Verhalten durch zwei überlagerte Exponentialfunktionen beschreiben ließ. Dadurch werden zwei Ladungsträgerpopulationen im BSO angenommen, die verschieden abgebaut werden. Im Fall einer initial inhomogenen Ladungsdichteverteilung wird ein Transport elektrischer Ladung auf der BSO-Oberfläche in einer Größenordnung von Sekunden beobachtet. Es wird weiterhin erstmals die durch einen Atmosphärendruck-Plasmajet deponierten Ladungen auf BSO zeitaufgelöst gemessen. Die zeitliche Entwicklung der Oberflächenladungen kann mit der Messung des elektrischen Stroms an einer der Ringelektroden des Jets korreliert werden. Dadurch wird geschlossen, dass der Ladungsaustauch nicht direkt durch einen Bullet verursacht wird. Er erzeugt stattdessen einen elektrisch leitfähigen Kanal zwischen der Düse des Jets zur BSO-Oberfläche. Infolgedessen kann Ladung, die sich auf der Innenseite der Jetkapillare befindet, auf den BSO-Kristall transportiert werden. Im zweiten Teil der Arbeit werden Kenngrößen entwickelt, die den Ordnungszustand einer aus Einzelobjekten zusammengesetzten Entladungsstruktur quantitativ beschreiben. Die Kenngrößen werten dabei die laterale Leuchtdichteverteilung der Entladungsemisssion, u.a. auf Basis der Tripel-Korrelationsfunktion. Dabei werden zwei separate Bifurkationsspannungen zwischen einer hexagonalen und einer ungeordneten Anordnung beobachtet: Bei der Verringerung der Spannung wird zunächst der Bifurkationspunkt der azimutalen Ordnung durchlaufen und anschließend der Bifurkationspunkt der radialen Ordnung. Die Systeme gehen jeweils in einen Zustand geringerer Ordnung über. Die Ursache des Ordnungsverlusts ist das zunehmende Fehlen von Entladungsspots, was im Mittel zu einer geringeren Wechselwirkung der Spots untereinander führt und das System an Freiheitsgraden gewinnt. Im dritten Teil dieser Arbeit wird erstmals ein Ansatz verfolgt, der die Steuerung lateral strukturierter Entladungen ermöglicht. Dafür wurde ein Aufbau konstruiert, bei dem ein gekühlter Halbleiter als Dielektrikum in der Entladungszelle dient. Dessen externe Beleuchtung führt bei einer anliegenden Spannung zu einer Änderung des Spannungsteilerverhältnisses der kapazitiven Elemente und schließlich zu einer lokalen Erhöhung der Spannung über dem Entladungsraum. Die Größe und Leuchtintensität der durch die Beleuchtung gezündeten Entladung ist stark abhängig von der beleuchteten Fläche, der Leistungsdichte der Beleuchtung und der anliegenden Spannung.
Zielstellung: Ziel dieser 3-Jahres Studie war die Untersuchung und Bewertung der mittelfristigen Effekte des Präventionsprogramms GeKoKidS bei Greifswalder SchülerInnen von der 5. bis zur 8. Klasse (9 bis 14 Jahre). Methode: Im Rahmen der jährlich stattfindenden, verpflichtenden Reihenuntersuchung wurden die Daten von 322 SchülerInnen mit einem Durchschnittsalter von 14,1 ±0,9 Jahren (47,5 % Mädchen) aus 5 Greifswalder Schulen erhoben. 145 SchülerInnen wurden in diesem Zusammenhang neu untersucht. 177 Probanden gehörten zur Follow-up Gruppe, wobei 70 der Interventionsgruppe und 107 der Kontrollgruppe angehörten. Deren Daten wurden mit den in Klasse 5 erhobenen Daten sowie mit der Drop-out und der Neu-Untersuchten Gruppe verglichen und Rückschlüsse über die Wirksamkeit des Programms gezogen. Zusätzlich wurden bei der Ausgangsuntersuchung die Fragen bezüglich der Gesundheitskompetenz, des Sozialstatus und des Ernährungsverhaltens sowohl von den Eltern als auch von den Kindern beantwortet und jetzt in die Auswertung einbezogen. Ergebnisse: Bei vergleichsweise niedrigen Karieswerten fand sich eine deutliche Kariespolarisation: Bei 59,9 % der Jugendlichen konnte ein naturgesundes Gebiss und bei 20,8 % sehr niedrige Karieswerte (DMFT = 1 bis 2) registriert werden. Das verbleibende knappe Fünftel (19,9 %) vereinte insgesamt 75 % des gesamten Kariesbefalls auf sich (SiC Index = 3,3 DMFT). Sowohl in der Interventions- als auch in der Kontrollgruppe waren die Werte der 107 bzw. 70 Jugendlichen, die zur Follow-up Gruppe gehörten, teilweise signifikant besser (Kontrollgruppe: pDMFT = 0,019) als bei den 248 bzw. 243 Probanden der Drop-out Gruppe. Außerdem war der in Klasse 8 gemessene mittlere DMFT der 177 GeKoKidS-TeilnehmerInnen (1,1 ±1,8) niedriger als bei den 145 SchülerInnen (1,3 ±1,9) der Gruppe der Neu-Untersuchten. Die Interventionsgruppe wies anfänglich eine sozial ungünstigere Zusammensetzung und damit auch höhere Karieswerte als die Kontrollgruppe auf, was über die Studienzeit so blieb. Trotz Adjustierung für den Sozialstatus konnte damit für die Interventionsgruppe kein niedrigerer Karieszuwachs erzielt werden als für die Kontrollgruppe (∆DMFT = 1,2 ±1,8 vs. ∆DMFT = 0,4 ±1,0; p = 0,019). Die Karieserfahrungen in Klasse 5 und 8 korrelierten signifikant (pDMFT_Kl5 = 0,032; pDMFT_Kl8 = 0,013) mit der Sozialschicht der SchülerInnen. So war der mittlere DMFT umso niedriger, je höher die soziale Schicht der Jugendlichen (Unterschicht: 1,4 ±1,7, Mittelschicht: 1,2 ±2,2, Oberschicht: 0,6 ±1,6). Sozialstatus und initialer Kariesbefall bestimmten damit am stärksten den Karieszuwachs zwischen der 5. und 8. Klasse, was durch das Interventionsprogramm nicht kompensiert werden konnte. Die Analyse hinsichtlich der Ernährung der Jugendlichen ergab einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Nussnougatcreme bzw. salzigem Gebäck und dem gemessenen DMFT (p = 0,035 bzw. p = 0,018). Auch das häufige Trinken von Limonade ging mit mehr Karies einher (p < 0,001). Weitere Untersuchungen ergaben, dass die Häufigkeit des abendlichen Zähneputzens sowie die Benutzung von elmex® gelée weniger Karies bedeutete (p < 0,001 bzw. p = 0,001). Darüber hinaus konnte ein wesentlicher Zusammenhang zwischen der Einstellung und dem Verhalten zur Zahngesundheit, sowohl in der Follow-up Gruppe als auch in der Drop-out Gruppe, festgestellt werden (p < 0,001). Schlussfolgerung: Das Wissen bezüglich oraler Prävention führt nicht zwangsläufig zu weniger Karies, sondern Einstellungen und das tatsächliche Verhalten beeinflussen die orale Gesundheit stärker. Präventionsprogramme sollten daher eher die Motivation bzw. das tatsächliche Präventionsverhalten verändern, im besten Fall durch regelmäßige, zugehende oralpräventiv wirksame Maßnahmen wie Fluorideinbürstungen. Der Sozialstatus und das damit einher gehende tatsächliche Verhalten sowie die Einstellung zur Mundhygiene spielen eine bedeutende Rolle und führen sehr früh zu deutlich erkennbaren Unterschieden im Kariesbefall von Kindern, die sich mit der Zeit eher verstärken und relativ schwer durch Präventionsprogramme nivelliert werden können.
Zusammenfassung Ziel: Krankheitskonzepte von Doppeldiagnose-Patienten (DD) wurden untersucht und mit denen von Schizophrenie- und Suchtpatienten verglichen. Methodik: Mit 66 Patienten (nschiz=22, ndd=25, nsubst=19) wurden problemzentrierte Interviews geführt, die Tonbandaufnahmen wurden transkribiert und inhaltsanalytisch ausgewertet. Ergebnisse: Lebensgeschichtliche Faktoren, v.a. psychosoziale Belastungen, wurden in allen Gruppen präferiert. DD-Patienten gaben häufig an, dass die Psychose durch Drogen bedingt sei/aufrechterhalten werde. Schlussfolgerung: Die vielfältigen Krankheitskonzepte von DD-Patienten sollten exploriert, die Therapie individuell gestaltet werden.
Der gesamte Zellmetabolismus besteht aus einem effektiven System an Enzymkaskaden, um das Leben zu ermöglichen. Hier werden Stoffe ohne Abtrennung oder Aufarbeitung über verschiedene Intermediate selektiv zum Produkt umgesetzt. Die Ersparnis an Zeit, Kosten und Abfall durch den Wegfall von Reinigungen der Zwischenprodukte und der direkte Umsatz von toxischen oder instabilen Intermediaten zum Produkt machen Kaskadenreaktionen zu einem aktuellen und interessanten Anwendungsbereich der Biotechnologie. Im Rahmen dieser Doktorarbeit konnte erfolgreich eine in vivo Enzymkaskade aus drei Oxidoreduktasen etabliert, untersucht und mit Fusionsproteinen verbessert werden. Zur Etablierung der in vivo Enzymkaskade aus Alkoholdehydrogenase, Enoatreduktase und Baeyer-Villiger-Monooxygenase im Rahmen eines DFG-Projekts (Bo1862/6-1) in Zusammenarbeit mit der Technischen Universität Wien wurde zunächst nach den geeigneten Enzyme gesucht. Mit einer Alkoholdehydrogenase aus Laktobacillus kefir und einer Alkoholdehydrogenase aus Rhodococcus ruber konnte eine Oxidation von chiralen Cyclohexenol-Derivaten und Carveolen zu den entsprechenden prochiralen Ketonen erfolgen. Im Rahmen der Suche nach geeigneten Enzymen für die Kaskade wurde von drei neuen Enoatreduktasen aus Pseudomonas putida ATCC 17453 das Substratspektrum untersucht. Die xenobiotische Reduktase A (XenA), die xenobiotische Reduktase B (XenB) und die N-Ethylmaleimid-Reduktase (NemA) akzeptierten sowohl aliphatische als auch cyclische Ketone und Aldehyde. Sehr gute Umsätze konnten mit Imiden und Carvonen nachgewiesen werden. Besonders die XenA und XenB zeigten mit über 99 % Enantiomerenüberschuss in der Bildung von Dihydrocarvonen exzellente Stereoselektivitäten. In der Enzymkaskade setzten dann die XenB oder das Old yellow enzyme (OYEI) die α,β-ungesättigen Ketone selektiv zu den chiralen Ketonen um. Diese wurde dann von der Cyclohexanon-monooxygenase (CHMO) aus Acinetobacter species in die gewünschten chirale Laktone umgesetzt. Nach erfolgreichen Klonierungen konnten alle vier Enzymkombinationen der Enzymkaskade löslich und aktiv in einem E. coli-Stamm kultiviert werden. Mit der Kombination verschiedener nicht-natürlich verbundener Biokatalysatoren konnten in vivo Cyclohexenol und einfach Methyl-substituierte Cyclohexenol-Derivate selektiv zu chiralen Laktonen umgesetzt werden. Wir konnten durch Auswahlmöglichkeiten zwischen verschiedenen Alkoholdehydrogenasen und Enoat-reduktasen modular agieren und so zum Beispiel innerhalb von 20 Stunden die Reaktion von 4 Methyl-2-cyclohexenol zu 100 % in das optisch reine Lakton in E. coli katalysieren. Auch die für die Polymerindustrie interessanten Dihydrochalconlaktone konnten mit sehr guten Umsätzen und mit über 99 %ee hergestellt werden. Nach der erfolgreichen Etablierung der Enzymkaskade wurde die Umsatzgeschwindigkeit mit Hilfe von Fusionsproteinen noch einmal gesteigert. Dafür wurde die Auswirkung von verschiedenen Linkern und die Abfolge der Enzymdomänen im Fusionsprotein aus XenB-Domäne und CHMO-Domäne untersucht. Mit dem Fusionsproteine CHMO_G_XenB konnte nach einer Stabilisierung der CHMO-Domäne ein sehr guter Biokatalysator hergestellt werden. Anwendungen in der in vivo Enzymkaskade zeigten schnellere Umsätze für Cyclohexenol und Carveol. Ein aktives Fusionsprotein aus Alkoholdehydrogenase, XenB und CHMO konnte nicht etabliert werden, da beide Alkoholdehydrogenasen aus der Enzymkaskade bei der Fusionierung inaktiviert wurden. Auch wenn kein aktives Fusionsprotein aus drei verschiedenen Enzymdomänen hergestellt werden konnte, ist mit der erstmaligen Fusion einer Enoatreduktase und einer Baeyer-Villiger-Monooxygenase die neue in vivo Enzymkaskade verbessert worden. Somit konnte in dieser Doktorarbeit die erfolgreiche Anwendung von einer modularen in vivo Enzymkaskaden für die Herstellung chiraler Laktone für die Polymerchemie gezeigt werden.
Die Hände des medizinischen Personals gelten als Hauptvehikel für die Übertragung nosokomialer Pathogene. Daher nimmt die Händedesinfektion die wichtigste Stellung in der Prävention nosokomialer Infektionen ein. Die beruflich bedingte umfangreiche Exposition des medizinisch tätigen Personals mit den in Händedesinfektionsmitteln verwendeten niederen Alkoholen Ethanol, Propan1ol und Propan-2-ol erfordert die Gewährleistung einer vollständigen Anwendungssicherheit. Für Ethanol basierte Desinfektionsmittel konnte eine toxikologisch relevante Resorption ausgeschlossen werden. Aufgrund der begrenzten Datenlage über das Resorptionsausmaß bei der fachgerechten Anwendung von Propanolen erfolgte eine die Alltagsbedingungen im klinischen Operationsbereich simulierende Studie mit standardisierter Durchführung einer einmaligen hygienischen und dreimaligen chirurgischen Händedesinfektion. Da bis zum jetzigen Zeitpunkt keine Differenzierung zwischen inhalativer und dermaler Resorption vorgenommen wurde, erfolgte die Händedesinfektion unter Ausschluss der inhalativen Resorption von Alkoholdämpfen durch die Verwendung von Gesichtsmasken in Kombination mit Filtern. Ein identisches Studiendesign zu einer Vorläuferstudie ohne Trennung von dermaler und pulmonaler Resorption ermöglicht erstmals eine vergleichende Einschätzung beider Resorptionsrouten. Bei zehn Probanden wurden die Blutserumspiegel bei Verwendung drei verschiedener propanolhaltiger Desinfektionsmittel (Gehalt von 70 % [w/w] Propan-1-ol, 63,14 % [w/w] Propan-2-ol, 30 % [w/w] Propan-1-ol und 45 % [w/w] Propan-2-ol) bestimmt. Je Proband kam an drei verschiedenen Tagen jeweils ein Desinfektionsmittel zum Einsatz. Auch unter Ausschluss der pulmonalen Resorption konnten unabhängig vom verwendeten Präparat signifikante Serumspiegel ermittelt werden. Die maximale mediane Blutkonzentration wurde bei der Verwendung der Präparate mit Gehalt nur eines Wirkstoffs für Propan-1-ol mit 1,16 mg/l und für Propan-2-ol mit 1,74 mg/l bestimmt. Bei der Anwendung des Kombinationspräparats traten maximale mediane Propan-1-ol-Konzentrationen von 0,68 mg/l und Propan-2-ol-Spiegel von 1,24 mg/l auf. Ein signifikanter Anstieg der Metaboliten der Propanole Aceton und Propionaldehyd wurden nicht festgestellt. Damit kam es zu keinem Zeitpunkt zu einer Überschreitung toxikologisch bedenklicher Serumspiegel. Der Vergleich zur Vorstudie mit dermaler und pulmonaler Resorption erbrachte für die Anwendung des ausschließlich Propan-1-ol enthaltenden Präparats eine signifikant niedrigere Aufnahme des Alkohols. Dieses Ergebnis bestätigte sich bei der Anwendung des Kombinationspräparats aufgrund der gegenseitigen Beeinflussung der Propanole und der daraus resultierenden vornehmlich dermal erfolgenden Resorption allerdings nicht. Die Aufnahme von Propan-2-ol scheint vermehrt über die dermale Resorptionsroute zu erfolgen, da weder bei der Anwendung des Präparats mit Propan-2-ol noch bei der Anwendung der Wirkstoffkombination eine signifikante Verminderung der resorbierten Menge im Vergleich zur Vorstudie analysiert werden konnte. Die vorliegende Studie lässt aufgrund der zahlreichen variablen Einflüsse und der begrenzten Probandenanzahl keine allgemeingültige Aussage über die vorherrschenden Resorptionsrouten der Propanole und die gegenseitige Beeinflussung ihres Resorptionsverhaltens zu und macht weiterführende Studien erforderlich.
Kognition bei Motoneuronerkrankungen – Evidenz aus Neuropsychologie und struktureller Bildgebung
(2015)
HINTERGRUND/ZIEL: In den letzten Jahrzehnten hat sich die Sichtweise auf Motoneuronerkrankungen (MNDs) von einer rein motorischen Systemdegeneration hin zu einer Multi-System-Erkrankung grundsätzlich gewandelt, so dass auch nicht-motorische Symptome in den Fokus treten. Inzwischen ist unbestritten, dass ein relevanter Anteil der Patienten Kognitions-, Verhaltens- und affektive Störungen aufweist (Goldstein et al. 2013). Entsprechend dazu finden sich auf hirnstruktureller Ebene neben einer Schädigung des motorischen Systems Hinweise auf beeinträchtigte extra-motorische Areale (Chiò et al. 2014). Eine Stratifizierung nach Kognition und die Untersuchung von Zusammenhängen zwischen Kognitions-/Verhaltensstörungen und strukturellen oder funktionellen zerebralen Eigenschaften erfolgten aber kaum. Das Ziel der Arbeit war eine mehrdimensionale Charakteristik (Neuropsychologie, strukturelle Bildgebung) der Kognition und des Verhaltens bei MNDs am Beispiel der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) und der Spinobulbären Muskelatrophie, Typ Kennedy (SBMA). METHODEN: In Rostock und Magdeburg wurden insgesamt 150 ALS-Patienten sowie 100 gesunde Kontrollpersonen konsekutiv rekrutiert und mehrzeitig untersucht. In Rostock wurden zusätzlich 20 Patienten mit SBMA und 20 gesunde Kontrollpersonen untersucht. Es wurden umfangreiche neuropsychologische Testbatterien entwickelt, im speziellen bei der ALS an die motorischen Beeinträchtigungen adaptiert. Zudem wurden bestehende Kriterien zur kognitiven Kategorisierung von ALS-Patienten weiterentwickelt. Die Analyse-Ebenen enthielten sowohl Gruppenvergleiche von Testvariablen zwischen Patienten und gesunden Probanden bzw. zwischen Subgruppen von Patienten als auch jeweils eine kognitive Kategorisierung im Hinblick auf die klinische Relevanz der Kognitions- und Verhaltensstörungen. Die strukturelle Bildgebung (hochauflösende Kraniale Magnetresonanztomographie, 3-Tesla MRT) erfasste die kortikale Atrophie mittels der Analyse der „Kortikalen Dicke“ sowie Diffusionsgewichteter Bildgebung (DTI). Komplementär zur Neuropsychologie erfolgten Gruppenvergleiche sowie Korrelationsanalysen zwischen kognitiven/ Verhaltensparametern und zerebralen Strukturen. ERGEBNISSE: Auf neuropsychologischer Ebene wurde bei unterschiedlicher Quantität (SBMA: marginal; ALS: relevant) ein qualitativ ähnliches Störungsmuster mit prominenten Beeinträchtigungen exekutiver Funktionen abgebildet. Bei 20 % kognitiv beeinträchtigter ALS-Patienten lag der Störungsschwerpunkt auf basalen exekutiven Regulationsprozessen bei erhaltenen komplex-regulatorischen exekutiven Vorgängen, was die in der klinischen Beobachtung oft erhaltene Alltagskompetenz der Patienten erklärt (Kasper E et al. 2015). Adaptierte Klassifikationskriterien bzgl. der Kognition, weg von der Bewertung von Einzeltests hin zur Interpretation auf Funktionsebene, reduzierten zudem die Rate an falsch positiv als kognitiv beeinträchtigt eingestuften gesunden Kontrollpersonen. Die kognitiven Beeinträchtigungen bei SBMA-Patienten lagen auf subklinischem Niveau (Kasper E et al. 2014). Korrespondierend dazu zeigten ALS-Patienten eine weitreichende Beeinträchtigung extra-motorischer Areale im Vergleich zu Gesunden. Zwischen ALS-Patienten mit und ohne kognitive Beeinträchtigung wurde zudem erstmals eine hirnstrukturelle Diskrimination möglich (Kasper E et al. 2014). Vergleiche zwischen verschiedenen Subgruppen ergaben überlappende fronto-temporale Differenz-Profile grauer Substanz oder Assoziationsfasern der weißen Substanz. Insbesondere die Überlappung des Schädigungsmusters sowohl zwischen kognitiv unbeeinträchtigten, kognitiv beeinträchtigten ALS-Patienten und ALS-FTLD Patienten unterstützt die Koinzidenz der ALS mit der Fronto-temporalen Lobärdegeneration (FTLD) (Schuster C, Kasper E et al. 2014). Hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen neurokognitiven Variablen repliziert das insgesamt konsistente Muster zwischen Exekutivfunktionen und weißer Substanz vorherige Einzelbefunde an einer repräsentativen Kohorte. Bei SBMA fanden sich nur marginale strukturelle zerebrale Veränderungen gegenüber Gesunden, was mit den geringen kognitiven Beeinträchtigungen korrespondierte. SCHLUSSFOLGERUNG/ AUSBLICK: Die Studienergebnisse an sehr großen Kohorten untermauern den Multi-System-Charakter der MNDs, konnten klare kognitive Profile identifizieren und eine hirnstrukturelle Charakterisierung vornehmen. Der exzellent charakterisierte Ausgangsstatus bietet die Basis, um in longitudinalen Untersuchungen Verläufe zu analysieren und prognostische Marker zu identifizieren.
Die Hüft-TEP-Implantation ist eine der erfolgreichsten Standardprozeduren in der orthopädischen Chirurgie. Durch die immer häufigere Verwendung bei muskelschwachen älteren, aber auch bei jüngeren und aktiveren Patienten werden auch in Hinblick auf Wechseloperationen muskelschonende und knochensparende Prozeduren zunehmend relevanter. Hierfür verspricht die Mayo-Kurzschaftprothese mit ihrer Möglichkeit zur minimalinvasiven Implantation und ihrem speziellen Design optimale Ergebnisse. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Ergebnisse und damit die Funktionalität nach Implantation der Mayo-Kurzschaftprothese, implantiert in minimalinvasiver Technik, im direkten Vergleich mit der Geradschaftprothese vom Typ Zweymüller, in Verwendung eines lateralen transglutealen Zuganges, zu erfassen und zu beurteilen. Dazu wurden 42 Patienten, aufgeteilt in zwei Gruppen (24 Mayo-Schaft, 18 SL-Schaft) nach durchschnittlich 21,4 Monaten (12 bis 37 Monate) nachuntersucht. Hierbei wurden zur Erfassung der klinischen und subjektiven Parameter der Harris Hip Score und der Score nach Merle d’Aubigné und Postel erhoben. Zur Erfassung der objektiven Parameter erfolgte die computergestützte Ganganalyse. Die Ergebnisse wurden im Vergleich der Untersuchungsgruppen, sowie zwischen operierter und Gegenseite analysiert. Im Harris Hip Score und dem Score nach Merle d’Aubigné und Postel wurden in beiden Gruppen gute bis sehr gute Werte, ohne signifikanten Vorteil einer der Gruppen gefunden. In den ganganalytisch erfassten Bewegungsumfängen konnten, bis auf gewisse Tendenzen hinsichtlich geringerer Asymmetrien in der Mayo-Gruppe, kaum Vorteile zu Gunsten eines Prothesensystems gefunden werden. Die Gangzyklusparameter Ganggeschwindigkeit und Doppelschritt-länge zeigten signifikante Vorteile der Mayo-Prothese gegenüber der SL-Gruppe. Auch in den Bodenreaktionskräften wurden in einigen Parametern signifikante Vorteile zu Gunsten der Mayo-Prothese gefunden. Die gefundenen Unterschiede zeigten somit einen gewissen Vorteil der minimalinvasiv implantierten Mayo-Prothese gegenüber der Zweymüller-Prothese mit transglutealem Zugang. Der Mayo-Schaft ist somit vor allem für ältere Patienten (>65 Jahre) eine vielversprechende Alternative zum Standardschaft und möglicherweise besser als Erstimplantat geeignet.
Die Ersatzplastik des vorderen Kreuzbandes ist eine der häufigsten am Kniegelenk durchgeführten Operationen weltweit. Aufgrund der hohen wirtschaftlichen und auch persönlichen Bedeutung durch die Einschränkungen des Kniegelenkes in seiner Funktion besteht ein großes Interesse an der Kreuzbandersatzplastik. Eine Vielzahl von Operationstechniken wurde entwickelt und nachuntersucht mit Unterschieden u.a. in der Transplantatwahl und den Fixationsmöglichkeiten. In der vorliegenden Arbeit wurden 83 Patienten, die im Zeitraum von Oktober 2001 bis März 2008 in der Unfallchirurgischen Abteilung der Universitätsmedizin Greifswald operiert wurden, nach durchschnittlich 51 Monaten nachuntersucht. Das Ziel der Arbeit bestand im Vergleich von Patellasehnen-Transplantat mit Bioschraubenfixation gegenüber Hamstringsehnentransplantaten mit entweder reiner Bioschraubenfixation, tibialer Intrafix-Fixation oder femoraler Rigidfix- mit tibialer Intrafix-Fixation. Als Outcome-Parameter wurden dabei neben den klinischen Untersuchungen mit Lachmann- und Pivot-Shift-Test, auch der Lysholm-Gillquist-Score, der OAK-Score und das IKDC-Evaluationsblatt sowie der KT-1000™ zur instrumentellen Messung genutzt. Desweiteren wird auf Unterschiede zwischen der Anlage des femoralen Bohrkanales entweder über das anteromediale oder das transtibiale Portal eingegangen. In der vorliegenden Arbeit konnten bei Unterschieden in der Follow-up-Zeit zwischen den Gruppen auch Differenzierungen im Outcome festgestellt werden, die überwiegend nicht signifikant waren. Dabei zeigten sich in den Scores tendenziell bessere Ergebnisse der femoralen Rigidfix-Fixation gegenüber der Bioschraube. Signifikant besser schnitten im OAK-Score-Ergebnis die jüngeren unter 25-jährigen Patienten gegenüber den über 35-Jährigen ab. Auffällig erscheinen mit höheren Komplikationsraten, wie Rerupturen und Arthrofibrose, außerdem die Gruppen mit tibialer Intrafix-Fixation, auch in Kombination mit einer femoralen Rigidfix-Fixation, jedoch ohne Signifikanz. Desweiteren zeigten die Gruppen mit über das anteromediale Portal angelegtem femoralen Bohrkanal etwas bessere Ergebnisse in den Score-Bewertungen, wobei sich hier keine der femoralen Fixationsmöglichkeiten signifikant durchsetzen konnte.
Gegenstand dieser Dissertation ist die Forschung von Psychotherapie-relevanten Faktoren inbegriffen in transgenerationalen Übertragungen, die von ehemaligen deutschen Vertriebenen auf die 1. und 2. Folgegenerationen ihrer Familien transferiert wurden. Die Studie begrenzt sich auf Psychotherapie-Patienten, alle über 18 Jahre alt, die in Mecklenburg-Vorpommern aufgewachsen sind und zur Zeit der Studie noch leben. Aus diesem benannten Forschungsgegenstand wurde für die Auswahl der Probanden eine lokal gezogene Zufallsstichprobe von fünfundzwanzig Personen entnommen. Daten für die Studie bestanden aus autobiografischen Familiengeschichten dieser Probanden, Befunden aus Ihren Patientenakten und Fachliteratur über die psychosoziale Geschichte der Flucht zwischen 1944-1946 sowie über die Integration der Flüchtlingsfamilien in die Gesellschaft der ehemaligen DDR. Diese drei Datenquellen wurden als Forschungsperspektiven aufgestellt. Die qualitative Forschungsmethode, die Systematische-Perspektiven-Triangulation-Methode (Flick, 2008) wurde für diese Studie angewandt. Diesbezüglich wurden kodierte Informationen von den benannten Forschungsperspektiven verglichen und sie in Beziehung zueinander gesetzt. Ergebnisse zeigten, dass 84 % der Probanden mindestens einen traumatisierten Elternteil besaßen. Transgenerationale Übertragungen entstanden aus den PTBS-Symptomen der Eltern, drückten sich häufig über eine Viktimisierung der Probanden aus. In der Mehrzahl dieser Fälle kennzeichnete sich diese Viktimisierung seitens der Mutter durch extreme verbale Unterdrückung, Abwertung und Verachtung und durch den Vater durch Gewalt und teilweise sexuellen Missbrauch. Unter die vergleichbaren psychosozialen Verhältnisse dieser Probandenfamilien, die von den übertragenen Verhaltensweisen stark beeinflusst wurden, entwickelten sich die Persönlichkeiten der Probanden jedoch unterschiedlich; je nach deren parentaler Bindung, Orientierung zur Familie und Grad der Autonomie-Entwicklung. Das benannte Übertragungsverhalten der Eltern zufolge einer Analyse aus Berichten der Probanden, ist durch die komplexe Identifikation mit erlebten täterschaftlichen bzw. opferschaftlichen Verhältnissen der Vergangenheit (Täter- bzw. Opfer- Introjekten) zu erklären. Eine Typologie der Probanden wurde bezüglich der Konstellation von Autonomieentwicklung, parentaler Bindung, familiärer Orientierung und des schematischen Charakters der transgenerationalen Übertragung aufgestellt. Alle Probanden einer Typologie-Gruppe zeigten gleiche Persönlichkeitsmerkmale und Symptome. Dieser Befund wurde durch einen Vergleich mit 104 anderen Patienten bestätigt, deren Bedingungen dem des Forschungsgegenstandes der Studie entsprachen. Die Typologie, die aus dieser Studie entwickelt worden ist, ebnet den Weg zu einer neuen Konzeption der Persönlichkeitsentwicklung. Durch die Erkenntnisse, dass bestimmte Persönlichkeitsmerkmale der Probanden auf Basis der vier benannten Bestandteile der Typologie entstanden sind, zeigte sich, dass die psychosoziale Rolle der transgenerationalen Übertragung in der Entwicklung der Persönlichkeit deutlich zentraler ist als vorher angenommen.
2011 waren 785.800 Berufskraftfahrer in der Bundesrepublik Deutschland beschäftigt, Tendenz steigend. Bei diesem Berufsbild wird von einer hohen gesundheitlichen Belastung ausgegangen. Zur Beantwortung wurde im Zeitraum Mai 2011 bis Juni 2012 eine bundesweite Fragebogenuntersuchung bei LKW-Fahrern durchgeführt. Nach einer Datenbereinigung konnten 308 Fragebögen in die Untersuchung inkludiert werden. Das durchschnittliche Alter der Befragten beträgt 46,6 Jahre. Etwa 3/4 aller Fahrer arbeiten wöchentlich mehr als 40 Stunden, wobei nur 50,7% eine abgeschlossene Ausbildung als Berufskraftfahrer aufweisen. Weiterhin besteht eine ausgeprägte Zusatzbelastung durch berufsassoziierte Aufgaben, vor allem körperlich anstrengende Be- und Entladetätigkeiten. Der mittlere Body Mass Index (BMI) stellte sich mit 26,6kg/qm deutlich erhöht dar. Jene Fahrer mit erhöhtem BMI haben jährlich signifikant mehr Tage der Arbeitsunfähigkeit. Hinsichtlich der spezifischen Gesundheitsstörungen und Erkrankungen entstammen die meisten dem orthopädisch-unfallchirurgischen Formenkreis. Besonders Langstreckenfahrer (>150km) zeigen gehäuft Gelenk- und Rückenbeschwerden. Diese Gesundheitsprobleme sind mit einem erhöhten BMI und vermehrten Arbeitsunfähigkeitstagen pro Jahr assoziiert. Erstaunlich ist, dass lediglich etwa die Hälfte der Berufskraftfahrer eine Behandlung in Anspruch nimmt. Die mobile Tätigkeit als LKW-Fahrer wirkt sich bei nahezu allen Krankheitsbildern negativ auf Diagnostik und Therapie aus. Die bekanntesten Angebote zur Gesundheitsförderung sind DocStop e.V., Ernährungsangebote und Fernfahrerstammtische. V.a. Physiotherapie, Krankengymnastik und Massagen stellen Angebote dar, für welche die Fahrer auch aus eigener Tasche zahlen würden, sofern diese Angebote für sie verfügbar wären.
Es konnte gezeigt werden, dass es sich bei LKW-Fahrern um eine Berufsgruppe handelt, die besonderen gesundheitlichen Risiken ausgesetzt, allerdings einer medizinischen Versorgung nur schwer zugänglich ist. Das Ursachenprofil ist multifaktoriell. Bestehende Programme für andere Berufsgruppen können nicht ohne weiteres übertragen werden. Vielmehr müssen eigene Programme entwickelt und gefördert werden. Hierfür wird es erforderlich sein, den Faktor Mensch und seine Bedeutung für Wirtschaftlichkeit, Produktivität und Wertschöpfung zu erkennen.
Bis zu 5% der Patienten, welche unfraktioniertes Heparin erhalten, bilden eine immunogene Thrombozytopenie aus. Komplikationen dieser Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) können gliedmaßen- und lebensbedrohliche Thrombosen sein. Die HIT wird durch Antikörper ausgelöst, die an Komplexe aus dem körpereigenen Protein Plättchenfaktor 4 (PF4) und Heparin binden. Die Pathogenese der HIT ist weitestgehend aufgeklärt. Jedoch ist immer noch unklar, warum nicht alle Patienten mit anti-PF4/Heparin-Antikörpern eine klinische HIT entwickeln. Testverfahren, die zum Nachweis von anti-PF4/Heparin-Antikörpern aufgereinigte Thrombozyten verwenden sind sensitiver als solche, bei denen Vollblut oder Plättchen-reiches Plasma eingesetzt werden. Daraus ergab sich die Fragestellung, ob Faktoren im Plasma den Durchbruch einer HIT bei Anwesenheit von anti-PF4/Heparin Antikörpern inhibieren können. Ein wichtiger Mechanismus in der Pathogenese der HIT ist die Bindung von PF4 an die Thrombozytenoberfläche. In dieser Arbeit wurde untersucht, welche Plasmafaktoren die PF4-Bindung an Thrombozyten beeinflussen können. Da Blutfette und Zuckerstrukturen ausgeschlossen werden konnten, lag der Fokus auf Proteinen als mögliche Hemmfaktoren. Da nicht nur Plasma, sondern auch Serum die PF4-Bindung inhibieren konnte, kamen keine Gerinnungsfaktoren in Frage. Die gesuchten Faktoren waren auch nicht Hitze sensitiv, sodass es sich auch nicht um Komplementfaktoren handeln konnte. Bei einer Standardmethode zur Aufreinigung von IgG aus dem Serum fiel auf, dass das vom IgG befreite Serum keine hemmende Wirkung mehr auf die PF4-Bindung an Thrombozyten zeigte. Jedoch führte die Substitution mit IgG nicht zu dem erwarteten Hemmeffekt, so dass der gesuchte Faktor ebenfalls bei der Aufreinigung entfernt worden sein musste. Die in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse zur Charakterisierung des Hemmfaktors bildeten eine wichtige Grundlage, um in weiterführenden Versuchen in der gleichen Arbeitsgruppe Fibronektin als möglichen Kandidaten zu identifizieren.
Bei dem hier durchgeführten tierexperimentellen Hepatokarzinogenese-Modell, bei welchem präneoplastische hepatozelluläre Veränderungen durch ein lokales Überangebot endogener Östrogene entstehen, wurden Ratten ovarektomiert und mechanisch zerkleinerte Ovarfragmente portal-embolisch in die rechte Leberhälfte transplantiert. Die lokale Hormonproduktion führt in Abhängigkeit von der Dauer zu hepatozellulären Präneoplasien in der unmittelbaren Transplantatumgebung. Zu dieser Entwicklung führt eine Überexpression von TGF-alpha, welche wiederum den EGFR stimuliert. Dessen Folge ist eine Proliferationsaktivierung der Hepatozyten. Eine selektive Blockierung des EGFR wäre ein möglicher Therapieansatz. Um zu untersuchen, welche Effekte diese Blockade auf die Progression im hormonellen Modell der Ratte zeigt, erfolgte die orale Applikation des intrazellulären Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib über 2 Wochen (20 mg/kg Körpergewicht) bzw. 3 Monate (10 mg/kg Körpergewicht) vor dem Töten der Tiere, welche 3 bzw. 12 Monate lebten, jeweils bei transplantierten und nicht transplantierten Tieren. Gefitinib blockiert die intrazelluläre Tyrosinkinase des EGFR, führt somit zu einer Unterbrechung der Signalkaskade der über TGF-alpha vermittelten Proliferationsaktivierung und induziert Apoptose sowie Zellzyklusarrest. Es sollte untersucht werden, inwieweit sich die Proliferationsrate in veränderten Arealen sowie die EGFR- und TGF-alpha-Expression durch die Gefitinibgabe beeinflussen lässt. Die Proliferationsaktivität der Herde und des extrafokalen Lebergewebes wurden mittels des BrdU-Labeling-Index nach intravitaler BrdU-Applikation und die Expressionsmuster von EGFR und TGF-alpha immunhistochemisch ermittelt. In allen Hauptgruppen entwickelten sich nach Transplantation Areale von präneoplastischen Hepatozytengruppen. Im Kurzzeit- wie auch im Langzeitexperiment ließ sich nach intraportaler Ovarfragmenttransplantation durch 2-wöchige höher-dosierte Gefitinibgabe eine Reduktion der Proliferationsaktivität in den präneoplastischen Herden erreichen (HG 1, 3 Monate ohne Gefitinib 29,79 % vs. HG 2, 3 Monate mit 2-wöchiger Gefitinibgabe 12,67 %; p= 0,001; HG 3, 12 Monate ohne Gefitinib 16,52 % vs. HG 4, 12 Monate mit 2-wöchiger Gefitinibgabe 8,73 %; p= 0,02). Die längere niedriger-dosierte Gefitinibgabe über 3 Monate führte im Langzeitexperiment nicht zu einer Reduktion der Proliferationsaktivität in den Herden (HG 1 16,52 % vs. HG 5, 12 Monate, 3 Monate niedrig-dosiert Gefitinib 13,55 %; p= 0,43). Ebenso zeigte sich keine Reduktion im Vergleich zu den kürzer höher-dosiert behandelten Tieren (HG 4 8,73 % vs. HG 5 13,55 %; p= 0,15). Die Ausprägung von EGFR und TGF-alpha war in den unbehandelten Gruppen höher und nahm mit Zunahme der Dauer der Gefitinibgabe ab, d.h. im Langzeitexperiment nach intraportaler Ovarfragmenttransplantation zeigte sich die höchste Ausprägung beider Proteine bei den unbehandelten Tieren, während die niedrigste bei den über 3 Monate behandelten zu verzeichnen war. Gefitinib kann also in frühen Stadien der Hepatokarzinogenese die Progression auf Ebene der präneoplastischen Herde hemmen. Dabei spielt der Signalweg des EGFR und seines Liganden TGF-alpha eine wichtige Rolle.
Eines der zentralen Merkmale von Emotionen ist neben der Qualität ihre Intensität. Idealerweise sind Emotionstheorien daher quantitative Theorien, d. h. Theorien, die Emotionen mittels quantitativer Gesetze mit ihren Ursachen und Wirkungen verknüpfen. Bisher wurden jedoch nur wenige solcher Emotionstheorien vorgeschlagen. Ein Grund dafür könnte sein, dass man quantitative Emotionstheorien für kaum überprüfbar hält, weil zu ihrer Überprüfung präzise und außerdem metrische Messungen der Emotionsintensität benötigt werden. Die am häufigsten verwendete Methode zur Messung der Intensität (und Qualität) von Emotionen sind Selbstberichte in Form von Ratingskalen (z. B. “Wie enttäuscht fühlen Sie sich?” von 0 = “überhaupt nicht enttäuscht” bis 10 = “extrem enttäuscht”). Es ist jedoch fraglich, ob solche Ratings den genannten Ansprüchen an Präzision und Skalenniveau (zumindest auf dem individuellen Niveau) gerecht werden. Ratings haben eine hohe Fehlervarianz und möglicherweise nur ein ordinales Skalenniveau. In anderen Gebieten der Psychologie, inbesondere in der Psychophysik, werden neben Ratings und anderen direkten Skalierungsverfahren seit langem auch indirekte Skalierungsverfahren für die Messung der Intensität mentaler Zustände (z. B. Sinnesempfindungen) verwendet. Während die Versuchspersonen bei direkten Skalierungsverfahren ein absolutes Urteil über die Intensität eines mentalen Zustands abgeben, werden bei indirekten Skalierungsverfahren relative Urteile verlangt. Am häufigsten sind dies Paarvergleichsurteile, bei denen z. B. gefragt wird, ob ein Ton X lauter oder leiser ist als ein Ton Y. Die absoluten Intensitäten der Empfindungen, die diesen Vergleichsurteilen zugrunde liegen, werden anschließend mit Hilfe von passenden Skalierungsmodellen geschätzt. Theoretische Überlegungen, aber auch empirische Untersuchungen auf dem Gebiet der Psychophysik sprechen dafür, dass indirekte Skalierungsverfahren im Vergleich zu direkten Skalierungsverfahren einen geringeren Fehleranteil und ein höheres Skalenniveau erreichen. Trotz dieser Vorteile wurden diese Methoden für die Messung der Emotionsintensität bisher nicht verwendet. Vor diesem Hintergrund sollte in der vorliegenden kumulativen Dissertation, bestehend aus drei Publikationen, untersucht werden, ob ein spezielles indirektes Skalierungsverfahren, nämlich die Methode der gradierten Paarvergleiche (GPCs; engl.: graded pair comparisons) eine bessere Messung der Intensität von Emotionen ermöglicht und wenn ja, worauf diese Verbesserung zurückgeführt werden kann. Im Vergleich zu anderen Formen von Paarvergleichen sind GPCs vergleichsweise ökonomisch und gleichzeitig besonders informationshaltig. Sie sind eine Variante des klassischen Paarvergleichs, bei dem die Versuchspersonen nicht nur beurteilen sollen, welches von zwei zu beurteilenden Objekten auf der Urteilsdimension die höhere Ausprägung hat, sondern zusätzlich auch - jedoch nur auf einer ordinalen Skala - um wie viel die Ausprägung des einen Objekts die des anderen übertrifft. In der ersten Publikation wurde in zwei Studien überprüft, ob indirekte Skalierungen mittels GPCs gegenüber den üblicherweise in der Emotionsforschung verwendeten direkten Skalierungen tatsächlich eine präzisere Messung der Emotionsintensität ermöglichen. In der zweiten Publikation wurde in zwei Studien das GPC-Verfahren mit einem deutlich aufwendigeren indirekten Skalierungsverfahren verglichen, das auf direkten Quadrupelvergleichen (QCs; engl.: quadruple comparisons), d. h. direkten Vergleichen von Paardifferenzen, beruht. Es wurde überprüft, ob das QC-Verfahren zu noch präziseren Intensitätsmessungen führt als das GPC-Verfahren. In der dritten Publikation wurde in drei Studien überprüft, ob indirekte und direkte Skalierungsverfahren zu metrischen Skalen der Intensität von Emotionen führen. Zusammen genommen zeigen die Ergebnisse der drei Publikationen, dass indirekte Skalierungsverfahren eine bessere Messung der Emotionsintensität erlauben als die bisher in der Emotionspsychologie fast ausschließlich verwendeten direkten Skalierungsverfahren. Die verbesserte Messung ist sowohl auf einen reduzierten Fehleranteil als auch auf ein höheres Skalenniveau zurückzuführen. Die höhere Präzision der Intensitätsmessung kann zudem mit einem vergleichsweise ökonomischen indirekten Skalierungsverfahren, der Methode des gradierten Paarvergleichs (GPCs), erzielt werden; die Methode des wesentlich aufwendigeren Quadrupelvergleichs (QCs) bringt dem gegenüber keinen zusätzlichen Gewinn. Damit ermöglicht das verwendete indirekte Skalierungsverfahren eine genauere Überprüfung von Emotionstheorien allgemein und stellt insbesondere eine geeignete Methode zur Überprüfung quantitativer Emotionstheorien auf der individuellen Ebene dar.
Die reverse Genetik ist ein wichtiges Werkzeug in der Grundlagenforschung und Impfstoffentwicklung der Influenza-A- und -B-Viren. Oft ist der limitierende Schritt für die Erstellung eines solchen Systems der reversen Genetik, bestehend aus mehreren Plasmiden für die einzelnen Gensegmente, die Klonierung der Virusgene in den Expressionsvektor. Für eine schnellere und einfachere Klonierung wurde in dieser Arbeit das LacZa-Fragment mittels modifizierter QuikChange-Reaktion in den Klonierungsvektor pHWSccdB inseriert. Mit dem so entstandenen Vektor pHWSccdBLacZa ist es nun möglich, zusätzlich eine Blau/Weiß-Selektion durchzuführen. Beider target-primed plasmid amplification zur Insertion des viralen Gensegmentes werden hierbei die beiden Selektionsmarker ccdB und LacZa durch das virale Gen ersetzt. Bakterienkolonien mit kloniertem Gensegment können von denen ohne komplettes Insert nun leichter und frühzeitiger durch eine nicht vorhandene Blaufärbung unterschieden werden. Schweine spielen in der Influenzavirus-Transmission eine besondere Rolle, da sie als sog. „mixing vessel“ gelten. Sie können z. B. Reassortanten aus aviären und porzinen Influenzaviren auf den Menschen übertragen, die sich bei einer zeitgleichen Infektion mit beiden Viren im Schwein bilden können. In dieser Arbeit wurden die seit 1979 in Europa zirkulierenden aviären H1N1- Schweineviren betrachtet. Sie sind Schweinestämme, deren Gene von einem aviären Vorläufervirus abstammen. Unter dem Ziel der Untersuchung der molekularen Determinanten des Wirts-Tropismus dieser aviären H1N1-Schweineviren wurden Reassortanten und Zufallsressortanten hergestellt unter Verwendung des aviären Virus A/Duck/Bavaria/1/77 (H1N1) (DkBav) und des aviären Schweinevirus A/Swine/Belgium/1/79 (H1N1) (SwBelg). Zunächst wurde die Replikationseffizienz von DkBav, SwBelg und den hergestellten Reassortanten auf einer aviären und einer porzinen Zelllinie untersucht. Hierbei wurde festgestellt, dass für das aviäre Virus DkBav das HA von SwBelg ausreicht, um in porzinen Zellen das Wachstumsniveau von SwBelg zu erreichen. Das HA-Segment ist also entscheidend für den Wirtstropismus von DkBav in einer porzinen Zelllinie. Experimente im Schwein zeigten jedoch, dass DkBav nicht alleine durch das HA von SwBelg zu einem Schweinevirus wird. Für diese Experimente wurden Schweine intranasal mit den hergestellten Viren, SwBelg und DkBav infiziert. Um die Replikation im Schwein zu steigern, benötigt DkBav zusätzlich zum HA noch das NA von SwBelg und für die Transmission von Schwein zu Schwein das NP sowie eines oder mehrere der anderen Gensegmente von SwBelg. Für eine starke Virusvermehrung in der Lunge benötigt DkBav den Polymerasekomplex, HA und NA von SwBelg. Für die Transformation in ein Schweinevirus benötigt DkBav also kein bestimmtes Gensegment, sondern eine Kombination mehrerer Gensegmente. Für hochpathogene aviäre Influenzaviren ist die polybasische Spaltstelle des Oberflächenproteins HA der wichtigste Virulenzfaktor. Das HA ist u. a. für die Bindung und die Fusion der Endosomenmembran von Influenzaviren mit der Wirtszelle zuständig. Da eine polybasische HA-Spaltstelle alleine jedoch nicht ausreicht, um die Virulenz eines LPAIV deutlich zu erhöhen, wurde in dieser Arbeit nach weiteren Virulenzdeterminanten im HA des hochpathogenen Influenzavirus A/Swan/Germany/R65/2006 (H5N1) (R65wt) zusätzlich zur polybasischen Spaltstelle gesucht. Hierzu wurden von den Viren R65wt und A/Teal/Germany/Wv632/2005 (H5N1) mit eingesetzter polybasischer Spaltstelle (TG05poly) verschiedene HA-Chimären und -Mutanten hergestellt und diese in vitro und in vivo untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass die eingefügten Mutationen nicht ausreichten, um TG05poly zu einem hochpathogenen Virus zu machen. Für das hochpathogene Virus R65wt wurden die Aminosäuren HA-R123 und HAI124 als weitere Virulenzdeterminanten identifiziert. Bei HA-Sequenz- und HAStrukturanalysen wurde festgestellt, dass die Aminosäuren HA-123 und HA-124 innerhalb des niedrigpathogenen bzw. des hochpathogenen Phänotyps hoch konserviert vorliegen. Mutationen an diesen Positionen verringern nicht nur HA-Aktivierungs-pH und Virus-Inaktivierungs-pH deutlich, sondern auch die Letalität des Virus um fast 50 % (HA-I124T) oder das Virus wurde sogar avirulent (HA-R123S). Im Falle einer polybasischen Spaltstelle ist also eine erhöhte pH-Stabilität des HA vermittelt durch die Aminosäure R123 essentiell für die Entstehung eines hochpathogenen aviären H5N1-Virus aus einem niedrigpathogenen Vorläufer.
In dieser Arbeit wurden Untersuchungen zur Interaktion der Rabiesvirus Polymerase L und des Hendravirus Matrixproteins M mit zellulären Proteinen und intrazellulären Strukturen durchgeführt. Mit ASS1 und DLC1 wurden zwei zelluläre Proteine identifiziert, die direkt oder indirekt mit der Rabiesvirus Polymerase L interagieren. Zellkulturuntersuchungen zum Einfluss von ASS1 auf die Rabiesvirus Replikation lieferten bisher keinen Hinweis auf eine Beeinflussung der Polymerasefunktionen und die Diskussion möglicher Mechanismen einer Interferenz mit der NO-Synthese in infizierten Organismen blieb spekulativ. Für DLC1 wurde erstmals gezeigt, dass das L Protein des Rabiesvirus ein Konsensusmotiv für die Bindung von DLC1 enthält und die Effizienz der viralen Primärtranskription durch die Anwesenheit dieses Motivs beeinflusst wird. Vergleichende Untersuchungen mit Virusmutanten, in denen das in L identifizierte Motiv und ein bereits beschriebenes DLC1-bindendes Motiv in P mutiert waren, zeigten, dass beide Motive in vergleichbarer Weise die virale Primärtranskription beeinflussen. Die Kombination entsprechender Mutationen hatte jedoch keinen additiven Effekt auf die Polymeraseaktivität. Für die Funktionalität des Rabiesvirus Polymerasekomplexes P/L im Rahmen der viralen Primärtranskription scheint eine Interaktion mit beiden Komponenten des Komplexes erforderlich zu sein. Quantitative Analysen zur Verteilung von in die Zelle eingedrungenen Viruspartikeln zeigten, dass eine Akkumulierung viraler Ribonukleoproteine (RNP) nur in Anwesenheit des DLC1 Motivs in P erfolgte, und dass dies unabhängig von Mutationen in L war. Dies deutete darauf hin, dass die P-abhängige Akkumulierung von RNPs in frühen Phasen der Virusinfektion und die P und L abhängige Steigerung der Primärtranskription zwei funktionell voneinander trennbare Prozesse sind. Neben der DLC1 abhängigen Regulation der viralen Primärtranskription zeigten Untersuchungen zur Regulation der DLC1 Mengen in virusinfizierten Zellkulturen, dass die zelluläre DLC1 Genexpression durch die Anwesenheit der DLC1 Motive in P und in L reguliert wird. Diese Erkenntnisse und neuere Erkenntnisse zur Autoregulation der DLC1 Genexpression zeigen, dass die Bindung von DLC1 an beide Proteine des P/L Polymerasekomplexes, sowie die Retention von DLC1 in viralen Inclusion Bodies vermutlich die Verfügbarkeit an freiem DLC1 limitiert, und damit eine DLC1 abhängige Inhibition des DLC1 Genexpression regulierenden Transkriptionsfaktors ASCIZ aufhebt. Inwieweit dieses Modell einer virusabhängigen DLC1 Regulation zutrifft, weitere über einen derartigen Mechanismus regulierte Zellgene betroffen sind und diese einen Einfluss auf die Virusreplikation haben, müssen weiterführende Untersuchungen zeigen. Darüber hinaus wurde mittels Fluoreszenzprotein-markiertem L von Rabies- und verwandten Lyssaviren erstmals gezeigt, dass die virale Polymerase an Mikrotubuli akkumuliert und diese reorganisiert. Die Abhängigkeit der Mikrotubuli-Lokalisation von einem intakten DLC1 Motiv in L deutete darauf hin, dass DLC1 ein Faktor bei der Rekrutierung von L an die Mikrotubuli ist. Auch für das Hendravirus M-Protein wurden mittels Affinitätschromatographie und Analyse von M haltigen Proteinkomplexen potentielle Interaktionspartner identifiziert. Dabei zeigte sich, dass nukleäres ANP32B Hendravirus M entweder direkt oder indirekt bindet. Aufgrund einer ANP32B-abhängigen Kernretention von M und der hier gezeigten Analysen zur Interaktion dieser Proteine, kann davon ausgegangen werden, dass ANP32B eine nukleäre Zielstruktur für das Hendravirus M darstellt. Ebenso kann davon ausgegangen werden, dass die Interaktion entweder direkt die Virusreplikation oder pro oder antiviral wirkende Mechanismen der Wirtszelle beeinflusst. Im Hinblick auf Funktionen von ANP32B beim Crm1 vermittelten Kernexport von mRNAs, der Regulation der zellulären Genexpression und der Apoptoseregulation erscheint eine weiterführende funktionelle Charakterisierung der entsprechenden ANP32B abhängigen Mechanismen sinnvoll. Auch wenn die Rolle von ANP32B im Replikationszyklus von Hendraviren noch nicht geklärt ist, zeigten Untersuchungen mit M Proteinen anderer Paramyxoviren (Newcastle Disease Virus und Bovines Respiratorisches Synzytialvirus), dass die Interaktion mit ANP32B in mindestens zwei unterschiedlichen Virusgattungen innerhalb der Unterfamilie der Paramyxovirinae konserviert ist. Daher wird angenommen, dass die Interaktion mit ANP32B Teil eines bei Paramyxoviren konservierten Mechanismus ist. Zusammenfassend wurde mit den in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnissen ein wesentlicher Beitrag zur Aufklärung von wirtszellabhängigen Funktionen viraler Proteine geleistet. Mit der Identifizierung von zellulären Zielproteinen der Rabiesvirus Polymerase und paramyxoviraler Matrixproteine wurde eine wichtige Grundlage für weiterführende Arbeiten zu den involvierten molekularen Mechanismen und deren Relevanz im infizierten Wirt geschaffen.
In Europa veröffentlicht die ESMO (European Society for Medical Oncology) in regelmäßigen Abständen, zuletzt 2014, Leitlinien zur Diagnose, Behandlung und Nachbeobachtung von Patienten mit GIST. Bislang gibt es nur wenige Untersuchungen darüber, wie und in welchem Umfang diese Empfehlungen in der alltäglichen Versorgungssituation von Patienten umgesetzt werden. Aufgrund des ländlichen Charakters und der dezentralen Versorgungsstruktur in Vorpommern ist zu vermuten, dass die Leitlinien, vor allem die dezentral stattfindende Nachsorge betreffend, nur partiell umgesetzt werden. Ziel der Arbeit war daher einerseits eine Charakterisierung des Patientenkollektives mit GIST in einem Krankenhaus der Maximalversorgung in Vorpommern, andererseits der Erwerb eingehenderer Erkenntnisse in der leitliniengerechten Umsetzung zu Diagnostik und Therapie der Patienten. Hierzu wurde ein Kollektiv von 104 Patienten (51,9% Männer, Durchschnittsalter: 66,7±11,9 Jahre) mit histopathologisch gesichertem GIST retrospektiv untersucht. Der Zeitraum erstreckte sich von 1993 bis Januar 2011. Im Vergleich mit der aktuellen Literatur zeigte sich unser Patientenkollektiv vergleichbar sowohl bzgl. Inzidenz, Geschlechtsverteilung, Erkrankungsalter, Symptomen und Lokalisation, histopathologischen Merkmalen des Tumors und Verteilung der Risikogruppen sowie dem Auftreten von weiteren malignen Tumoren. Die GIST-Inzidenz in Vorpommern betrug 1,1/100 000 Einwohner. 32% der Patienten hatten keine Beschwerden aufgrund des GIST. Bei den symptomatischen Patienten dominierte die gastrointestinale Blutung mit 55,8% betroffener Patienten. Die häufigsten Tumorlokalisationen waren mit 68,9% der Magen, mit 16,5% der Dünndarm und mit 4,9% der Ösophagus. Extragastrale GIST traten in 6,8% der Fälle auf. Die durchschnittliche Tumorgröße betrug 5,0±3,9 cm. 91,9% der GIST zeigten sich CD117 positiv. DOG-1 als neuerer Diagnosemarker wurde bei nur 3 Patienten bestimmt. Eine Mutationsanalyse wurde bei 5,8% der Patienten durchgeführt; 66,7% zeigten eine Mutation im PDGFRα-Gen, 33,3% im KIT-Gen Exon 11. Die GIST wurden den Risikogruppen nach Fletcher zugeteilt. Die Häufigkeit betrug 12,9% in der Niedrigst-, 32,3% in der Niedrig-, 29,0% in der Intermediär- und 25,8% in der Hochrisikogruppe. 85 Patienten wurden am Primärtumor operiert (85,4% R0-Resektion, 6,7% R1-Resektion, 2,2% R2-Resektion, 3,4% Tumorruptur). Bei 3 Patienten lagen bei Erstdiagnose bereits Metastasen in der Leber und bei 2 Patienten multiple Metastasen vor. Allen dieser Patienten wurde eine adjuvante Therapie empfohlen. Von Metastasen oder Rezidiven im Verlauf waren 11 Patienten betroffen. Diese traten nach durchschnittlich 3,6 Jahren vor allem in der Leber (36,4%) oder lokal mit Lebermetastasen (27,3%) auf. 63,6% dieser Patienten wurden adjuvant behandelt. Eine adjuvante Therapie mit Imatinib wurde bei 11 von 18 Patienten (61,1%) aus der Hoch- und bei 2 von 23 Patienten (8,7%) aus der Intermediärrisikogruppe durchgeführt. 36,4% der Patienten der Hochrisikogruppen erhielten eine Nachsorge. Der erste Nachsorgetermin fand im Durchschnitt nach 30,9 Monaten, der letzte nach 47,1 Monaten statt. 30,8% der Patienten hatten mindestens einen malignen weiteren Tumor (26,3% kolorektales Karzinom, 18,4% Mammakarzinom, 15,8% Magenkarzinom, 15,8% Prostatakarzinom). Die 5-Jahres-Gesamt-Überlebensrate lag bei 38,5%. Es lässt sich feststellen, dass für eine leitliniengerechte Diagnostik mehr Bestimmungen von DOG-1 und PDGFRα bei CD117-Negativität nötig sowie die häufigere Durchführung von Mutationsanalysen empfehlenswert sind. Bei Patienten mit GIST höherer Risikogruppen besteht der Datenlage nach Verbesserungsbedarf bzgl. der Einleitung einer adjuvanten Therapie und v.a. der Nachsorge in Bezug auf die Dauer und zeitlichen Abstände.
Hintergrund: Die chronische Rhinosinusitis (CRS) betrifft mit steigender Tendenz ca. 10 % der Bevölkerung und bis zu 15 % leiden unter den Symptomen der CRS. Ein möglicher begünstigender Faktor sind anatomische Engstellen. Zielstellung dieser Arbeit war es auf Basis einer epidemiologischen Stichprobe und unter Verwendung eines standardisierten MRT-Protokolls, mikroanatomische Besonderheiten der Nasennebenhöhlen abzubilden. Methoden: 100 zufällig gewählte MRT-Datensätze von Probanden der SHIP-Trend-0-Studie wurden für die Auswertung der NNH zur Verfügung gestellt. Zu den mikroanatomisch untersuchten Varianten gehörten die Agger nasi-, die Suprabullären-, die Sphenoethmoidealen (SE)-, die Infraorbitalen- (IO) und die Frontoethmoidealen Zellen, unterschieden nach der Klassifikation von Kuhn (K1-K4), sowie die Zelle des Septum Interfrontale und die Conchae bullosae der Concha nasalis media. Zusätzlich wurde die Interrater- und Intrarater-Reliabilität durch eine Zweitmessung überprüft. Ergebnisse: Die Analyse der Daten ergab folgende anatomische Varianten der frontoethmoidalen Zellen: Agger nasi Zelle: 78 %, K1-Zelle: 11,5 %, K2-Zelle: 6 %, K3-Zelle: 4,5 %, K4-Zelle 0,5 %, Zelle des Septum interfrontale: 8 % und Suprabulläre Zelle: 4,5 %. Weiterhin lagen SE-Zellen bei 43,5 %, IO-Zellen bei 10,5 % und Conchae bullosae bei 40,5 % der Probanden bei guter Interrater und Intrarater-Realibilität. Schlussfolgerung: Im MRT lässt sich reliabel die Mikroanatomie der Nasennebenhöhlen abbilden. Damit kann das MRT eine Alternative zur CT vor einer endonasalen chirurgischen Intervention darstellen. Das vorgestellte Protokoll erlaubt die MR-Untersuchung der Mikroanatomie in epidemiologischen Studien.
In der Dissertation haben wir uns mit dem numerischen Lösen von unbeschränkten Optimalsteuerungsproblemen beschäftigt. Dabei war das Ziel der Arbeit die Homotopie-Methode von Costanza zu untersuchen, kritisch zu hinterfragen und sie zu erweitern. Dazu haben wir zuerst Optimalsteuerungsprobleme untersucht und Resultate aus der Funktionalanalysis zitiert, die wir benötigen, um notwendige Bedingungen für ein unbeschränktes Optimalsteuerungsproblem herzuleiten. Die zentrale Idee dabei ist, dass wir ein äquivalentes, infinites Optimierungsproblem aufstellen und für dieses die notwendigen Bedingungen herleiten und beweisen. Die erhaltenen Resultate haben wir dann auf unbeschränkte Optimalsteuerungsprobleme übertragen. Ziel des Ansatzes ist es, die unbekannten Anfangs- und Endwerte der Zustände und Adjungierten in Abhängigkeit von frei wählbaren Parametern zu berechnen, so dass nur noch ein reines Anfangs- oder Endwertproblem gelöst werden muss, welches numerisch einfacher zu handhaben ist. Dabei stellte sich im Verlauf der Arbeit heraus, dass Costanzas Ansatz nicht allgemeingültig ist und nur auf spezielle Fälle angewendet werden kann. Wir haben den ursprünglichen Ansatz neu hergeleitet und an den kritischen Stellen angepasst, so dass dieser beispielunabhängig benutzt werden kann. Danach haben wir uns mit der numerische Umsetzung unseres Ansatzes befasst. Zum Lösen der gewöhnlichen Differentialgleichungssysteme mit gegebenen Anfangswerten benutzten wir ein in MATLAB implementiertes, explizites Runge-Kutta-Verfahren mit Schrittweitensteuerung. Ein wichtiger Punkt dabei war die Approximation der Jacobi-Matrix der Zustands- und Adjungiertengleichungen mit Hilfe von Complex step differentiation. Diese liefert schnellere und stabilere Approximationen an die ersten Ableitungen als z.B. der zentrale Differenzenquotient, da bei diesem numerische Auslöschung auftreten kann. Weiterhin haben wir direkte und indirekte Verfahren genannt, die man zum Lösen von Optimalsteuerungsproblemen benutzen kann, um die Genauigkeit unseres Ansatzes zu überprüfen. Im letzten Kapitel haben wir unseren Ansatz an verschiedenen Beispielen getestet. Dabei haben wir zuerst unbeschränkte Optimalsteuerungsprobleme betrachtet, die alle sehr gut gelöst wurden. Dessen numerische Lösung wurde effizient und mit hoher Genauigkeit berechnet. Dies ist insbesondere bemerkenswert, da man mit anderen Ansätzen oft eine gute Startlösung benötigt, damit die jeweiligen Verfahren konvergieren. Abschließend haben wir Beispiele für beschränkte Optimalsteuerungsprobleme betrachtet. Diese haben wir mit unbeschränkten Optimalsteuerungsproblemen approximiert, wobei wir in dem Integranden eine Straffunktion eingeführt haben, die mit dem Parameter S gewichtet wurde. Somit konnten wir unter Anwendung unseres erweiterten Ansatzes die ursprünglichen Probleme gut approximieren und für hinreichend große S waren die Lösungen der unbeschränkten und beschränkten Probleme im numerischen Sinne identisch. Dabei unterschied sich in den Beispielen, wie groß das S gewählt werden muss, um eine gute Näherung zu erhalten.
Die ADHs aus Rhodococcus ruber (RrADH) und Lactobacillus brevis (LbADH) wurden erstmals in der Hefe Arxula adeninivorans (Blastobotrys adeninivorans) hergestellt und zur Synthese von enantiomerenreinen 1-Phenylethanol eingesetzt. Die entsprechenden Gene wurden hierfür mit dem starken konstitutiven TEF1-Promotor und dem PHO5-Terminator flankiert und unter Nutzung der etablierten Xplor2®-Transformations-/Expressionsplattform in der Hefe exprimiert. Die erhaltenen selektierten Transformanden wiesen dabei ADH-Aktivitäten von 21 bzw. 320 U g-1 dcw für die Reduktion von Acetophenon zu 1-Phenylethanol in Schüttelkultur auf. RrADH und LbADH sind für die Reduktion von Acetophenon und Acetophenon-Derivaten, alpha-Ketoestern und aliphatischen Ketonen geeignet. Die RrADH synthetisiert (S)-konfigurierte Alkohole und ist NAD+/NADH-abhängig, während die LbADH die Reduktion von Acetophenon zu 1-(R)-Phenylethanol mithilfe des Cofaktors NADPH katalysiert. Rohextrakt des RrADH produzierenden Hefestamms konnte erfolgreich für die Synthese von enantiomerenreinem 1-(S)-Phenylethanol mit einer Ausbeute von 90 % und einem Enantiomerenüberschuss (ee) von >99 % über Substrat-gekoppelte Regeneration mit Isopropanol eingesetzt werden. Die Erhöhung der Ausbeute auf 100 % gelang durch Enzym-gekoppelte Regenerierung des Cofaktors NADH mit der GDH aus Bacillus megaterium (Bm) für RrADH bzw. NADPH mit der BmGDH und G6PDH aus Bacillus pumilus (Bp) für LbADH katalysierte Reaktionen. ADHs und Cofaktor-regenerierende Enzyme wurden simultan durch die konstitutive Coexpression der entsprechenden Gene in A. adeninivorans für die Synthese von enantiomerenreinem 1-Phenylethanol hergestellt. Die Enzymrohextrakte der RrADH-BmGDH, LbADH-BmGDH und LbADH-BpG6PDH produzierenden Hefestämme katalysieren ohne Ausnahme die Synthese des jeweiligen Enantiomers von 1-Phenylethanol mit ee >99 % und Ausbeuten von 100 % für Substratkonzentrationen bis 40 mM. Nach der Extraktion des 1-Phenylethanols liegt dieses chemisch rein vor, sodass aufwendige Aufarbeitungs- und Reinigungsschritte erspart bleiben. GDH bzw. G6PDH sind hervorragend für die Regeneration von NADH und NADPH bzw. ausschließlich letzterem geeignet. Dabei wurden standardmäßig 40 mol 1-Phenylethanol pro Mol NAD+ oder NADP+ erreicht. Auch intakte Hefezellen der rekombinanten ADH und BmGDH bzw. BpG6PDH synthetisierenden Stämme wurden für die Synthese von 1-(S)- bzw. 1-(R)-Phenylethanol verwendet. Nach Permeabilisierung mit Triton X-100 wiesen sie vergleichbare Aktivitäten zu den entsprechenden Rohextrakten auf. Der RrADH-BmGDH produzierende Stamm synthetisiert 1-(S)-Phenylethanol mit einer Aktivität von 20 U g-1 dcw, während die LbADH-BmGDH und LbADH-BpG6PDH Hefestämme sogar 45,6 und 87,9 U g-1 dcw lieferten. Die Ausbeuten und ee waren im Vergleich zu den Rohextrakten ähnlich. Die Erhöhung der Konzentration des Ausgangsstoffs Acetophenon reduzierte unabhängig von den verwendeten Enzymen die erhaltene Ausbeute. Die katalytische Produktivität der Biokatalysatoren wurde durch ihre Wiederverwendung erhöht. Hierfür wurden permeabilisierte Zellen, die einfach aus der Syntheselösung abzentrifugiert werden können, genutzt. Außerdem konnten der Rohextrakt und die Zellen nach ihrem Einschluss in unlösliches Calciumalginat in Form von kleinen Kügelchen aus der Synthese abfiltriert und wiederverwendet werden. Permeabilisierte Zellen und Immobilisate wurden wiederholt für die Reduktion von Acetophenon zu 1-Phenylethanol eingesetzt, wobei immobilisierter Rohextrakt und Zellen für drei bis maximal sechs Synthesezyklen verwendet werden konnten. Immobilisierte und permeabilisierte Zellen sind wesentlich stabiler. Sie können ohne erhebliche Aktivitätsverluste 14 (LbADH-BpG6PDH), 29 (RrADH-BmGDH) bzw. mehr als 50 Mal (LbADH-BmGDH) wiederholt zur Acetophenon-Reduktion eingesetzt werden. Auf ihrer Grundlage wurde ein erster Reaktor für die semi-kontinuierliche Synthese von 1-(R)-Phenylethanol im Labormaßstab konstruiert und in Betrieb genommen. Es konnten 206 mol 1-(R)-Phenylethanol pro Mol NADP+ und 12,78 g 1-(R)-Phenylethanol mit einem ee von 100 % und einer Raum-Zeit-Ausbeute von 9,74 g L-1 d-1 oder 406 g kg-1 dcw d-1 erhalten werden. Weitere Optimierungen der Hefestämme, Reaktionsbedingungen und Reaktionsführung sind zur Erhöhung der Ausbeute und zum Erreichen vergleichbarer Produktivität mit derzeitigen Syntheseprozessen für 1-Phenylethanol nötig. Der ee ist bereits optimal. Zusammenfassend ist A. adeninivorans ein hervorragender Wirt zur Herstellung von ADHs für die Synthese enantiomerenreiner Alkohole wie 1-(S)- und 1-(R)-Phenylethanol. Nach Extraktion liegt das Produkt rein und mit optimalen ee vor. Durch die in dieser Arbeit gezeigten Untersuchungen können bisher chemische Synthesen durch enzymatische Reaktionen unter Einsatz von ADHs, deren Produktion in A. adeninivorans erfolgte, ersetzt werden, was Kosten und natürlichen Ressourcen spart.
Mecklenburg-Vorpommern (M-V) ist seit Jahren durch einen erheblichen Bevölkerungsrückgang geprägt. Laut Prognose des Statistischen Amtes Mecklenburg-Vorpommern (2009) muss bis zum Jahr 2030 mit einem Bevölkerungsrückgang um 14,3 %, von derzeit 1,6 Mio. auf etwa 1,45 Mio. Einwohner, gerechnet werden. Im Rahmen einer Studie von Krafczyk & Hoffmann aus dem Jahr 2008 wurde jedoch festgestellt, dass auch die Zahl der Zuzüge nach M-V im Zeitraum von 1995 bis 2005 stabil geblieben ist und in allen Altersgruppen über 55 Jahren die Zahl der Zuzüge die der Fortzüge übersteigt, der Wanderungssaldo folglich positiv ausfällt. Ergebnisse einer repräsentativen Befragung von 1.340 Zuwanderern über 55 Jahren zeigten, dass die Beweggründe für den Umzug nach M-V u. a. gesundheitlicher Natur waren (Krafczyk & Hoffmann, 2008). Diese Zuwanderer stellen somit eine attraktive gesundheitswirtschaftliche Ressource für das Bundesland dar. Die Befragung ergab Hinweise auf fehlende Angebote und Angebotsinformationen für den Bereich der gesundheitsorientierten Sport- und Bewegungsangebote, die den Schwerpunkt der folgenden Arbeit darstellen. Die gesundheitsfördernde Wirkung regelmäßiger Bewegung ist unzweifelhaft belegt. Dennoch erreicht nur ein geringer Prozentsatz der Bevölkerung das empfohlene Maß körperlicher Aktivität. Dabei gibt es zahlreiche Anbieter von Sportprogrammen. Viele Anbieter haben sich in den vergangenen Jahren vermehrt dem Gesundheitssport zugewandt. Der Markt an kommerziellen Anbietern, die die gesundheitsbewusste Bevölkerung als Zielgruppe entdeckt haben, wächst stetig. Um die Bevölkerung dauerhaft an Bewegungsangebote zu binden, müssen zielgruppenadäquate Angebote vorliegen. An der Gestaltung entsprechender „Bewegungsverhältnisse“ sind vielfältige Akteure beteiligt: Neben der Politik, deren Aufgabe es ist, den gesetzlichen Rahmen vor allem für die Finanzierung des Sports zu schaffen, haben Krankenkassen und Ärzte eine wichtige Mittlerfunktion, wenn es darum geht, die Bevölkerung zu mehr Bewegung zu motivieren. Die Verantwortung für eine erfolgreiche Umsetzung von Maßnahmen innerhalb des gegebenen Rahmens liegt zuletzt bei den Anbietern von Sportprogrammen. Die folgende Arbeit geht zunächst auf die Bevölkerungsentwicklung sowie auf die Gesundheit der Bevölkerung M-Vs ein. Den konkreten Ansatzpunkt stellen dabei die Zuwanderer dar, die - wie oben beschrieben - eine interessante Ressource für das Bundesland sind und von denen repräsentative Angaben zum Interesse an Sportangeboten vorliegen. Für ein besseres Verständnis der Bedeutung von körperlicher Aktivität müssen Kenntnisse über die positiven Effekte von Bewegung vorhanden sein. Die Arbeit beschäftigt sich deshalb mit diesem Risikofaktor sowie mit Prävalenzen von Risikofaktoren und Erkrankungen, die durch regelmäßige körperliche Aktivität vermieden oder vermindert werden können. Damit verbunden ist eine Zusammenfassung physiologischer Adaptationen. Es werden konkret Sportarten identifiziert, die sich für den Bereich des Gesundheitssports eignen. Anschließend werden Maßnahmen vorgestellt, die der Qualitätssicherung bei gesundheitsorientierten Sport- und Bewegungsangeboten dienen. Die Akteure, die diese Anforderungen letztlich umsetzen müssen, werden in diesem Kontext vorgestellt. Der empirische Teil der Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, inwieweit Wünsche und Erwartungen der Zuwanderer in Bezug auf Sport- und Bewegungsangebote erfüllt werden können. Dazu werden drei Themenkomplexe herausgearbeitet: Zunächst wurden vorhandene Daten der Zuwanderer hinsichtlich bewegungs-assoziierter Beeinträchtigungen sowie bezüglich des Nutzungsverhaltens von Sportangeboten analysiert. Des Weiteren wurden gesundheitsorientierte Sport- und Bewegungsangebote in M-V ermittelt und deren Erreichbarkeit durch die Zuwanderer anhand einer geografischen Analyse betrachtet. Schließlich wurden die Inhalte sowie die Qualität der ermittelten Sport- und Bewegungsangebote untersucht. Zusammenfassend verfolgt die Untersuchung das Ziel, die Bedarfssituation auf Seiten der Zuwanderer der Angebotssituation der gesundheitsorientierten Sport- und Bewegungsangebote in M-V gegenüberzustellen. Die geografische Analyse soll die speziellen Herausforderungen eines Flächenlandes hinsichtlich Verkehrsanbindung und möglicher „blinder Flecken“ offen legen. Aus den Ergebnissen sollen Handlungsansätze zur Verbesserung der Angebotsqualität und –quantität abgeleitet und Regionen mit besonderen Bedarfslagen ermittelt werden. Krafczyk, J. & Hoffmann, W. (2008). Zuwanderungsland M-V! Motive, Wünsche und Erwartungen von Zuwanderern und Rückkehrern über 55 Jahre. Abschlussbericht. Statistisches Amt Mecklenburg-Vorpommern (2009). 4. Landesprognose (Basisjahr 2006) Bevölkerungsentwicklung in Mecklenburg-Vorpommern bis 2030. Schwerin: Statistische Berichte.
Ausgangspunkt ist die Arbeitsthese: „Für den Fall, dass Präventionsleistungen im Urlaub angeboten werden, besteht auch die Bereitschaft diese zu nutzen.“ Präventionsleistungen richten sich auf primäre und sekundäre Prävention. Als primäre Prävention wird die Vorbeugung einer Erkrankung bezeichnet, als sekundäre Prävention das rechtzeitige Erkennen dieser Erkrankung. Obwohl in der Bevölkerung ihre Vorzüge bekannt sind, hält sich die Inanspruchnahme präventiver Leistungen in Grenzen. Ursache für die geringe Inanspruchnahme könnte die Unwissenheit vieler Menschen sein. Gesundheitsberatung kann einen wichtigen Schritt zur Aufklärung und Inanspruchnahme primärer und sekundärer Präventionsangebote leisten. Eine gute Gelegenheit für die Nutzung von Präventionsangeboten und einer Gesundheitsberatung kann der Urlaub darstellen. 2009 haben vier Millionen Menschen in Deutschland ihre Urlaubsreise für einen Gesundheitsurlaub genutzt. Bis zum Jahr 2020 ist mit einem Anstieg auf ca. sieben Millionen zu rechnen. Die Studie „Befragung zu Präventionsangeboten am Urlaubsort“ kommt zu folgenden Ergebnissen: Urlaub wird für die Erhaltung und Förderung der Gesundheit genutzt. Urlauber nehmen primäre und sekundäre Präventionsangebote in Anspruch. Persönliche Faktoren wie Zeit und Gesundheitsbewusstsein beeinflussen die Inanspruchnahme primärer und sekundärer Präventionsangebote im Urlaub. Die Inanspruchnahme kann gesteigert werden durch z. B. kostengünstige oder kassengeförderte Angebote. Im Urlaub gibt es Interesse an einer Gesundheitsberatung. Mit strukturierten Maßnahmen lässt sich eine Gesundheitsberatung realisieren. Urlauber können durch Werbemaßnahmen und kostengünstige Beratungsangebote motiviert werden, eine Gesundheitsberatung in Anspruch zu nehmen.
Für den zukünftigen Einsatz von Niedertemperaturplasma in Bereichen der Medizin müssen potentielle genotoxische Risiken von Plasma ausgeschlossen werden. Bisherige Risikoanalysen sind durch die unterschiedlich existierenden Plasmaquellen erschwert, die in den energetischen Einstellungen und Konzentrationen der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) variieren können. Zur Untersuchung des mutagenen Risikopotentials von Argonplasma, erzeugt mit den Plasma-Jets kINPen MED und kINPen 09, wurde auf dem Micronucleustest am angebrüteten Hühnerei (HET-MN), der eine Alternativmethode zwischen in-vitro und in-vivo Tests ist, zurückgegriffen. Die Plasmabehandlung mit Argongas erfolgte in unterschiedlichen Behandlungszeiten am 8. Bebrütungstag auf der inneren Membran des Hühnerembryos. Nach der Blutentnahme am 11. Tag, wurde das Blut im Blutausstrich auf das Vorhandensein von Micronuclei (MN) untersucht. Die gezählten MN der definitiven Erythrozyten (E II) dienten zur Bestimmung der Genotoxizität (MNE II). Die Ergebnisse der Plasmabehandlung mit dem kINPen MED ergaben in der Höchstdosis von einer Behandlungszeit von 10 min keine erhöhten MNE II Werte, obwohl die akute Toxizität bei > 40 % lag. Mit dem kINPen 09 konnten bei einer maximalen Behandlungsdauer von 2,5 min ebenfalls keine erhöhten MNE II Häufigkeiten ermittelt werden. Möglicherweise haben die im Hühnerembryo vorkommenden Abwehr- und Reparatursysteme gegenüber ROS das negative Ergebnis beeinflusst.
Influenzaviren zählen zu den gefährlichsten Infektionserregern, die im Menschen weltweit schwere respiratorische Erkrankungen auslösen. Von großer Relevanz sind allerdings auch Reservoirwirte, in denen die Infektionen häufig mild verlaufen, aber durch Mutationen und Reassortierung einzelner Genomsegmente neue, potentiell auch humanpathogene Influenzaviren entstehen können. Die im Jahre 2009 aufgetretene humane Influenzapandemie, welche durch ein H1N1 „swine origin“ Influenza A Virus (SoIV) ausgelöst wurde, verdeutlichte die besondere Bedeutung porziner Reservoirwirte. Da Schweine sowohl für aviäre als auch humane Influenza A Viren empfänglich sind, wird ihnen eine wichtige Rolle als „mixing vessel“ für die Entstehung neuer Influenzaviren zugeschrieben. Aufgrund vielversprechender Entwicklungen auf dem Gebiet der Lebendvirus-Vektor-Vakzine war es das Ziel dieser Arbeit, einen neuartigen Vektor-Impfstoff für Schweine gegen das pandemische H1N1 SoIV auf der Basis eines attenuierten porzinen Virus zu generieren. Da das Pseudorabies Virus (PrV) nicht humanpathogen ist und in seinem natürlichen Wirt, dem Schwein, hervorragend repliziert, eignete es sich besonders für die Entwicklung eines rekombinanten Vektor-Impfstoffs. Hierzu wurde der bewährte Impfstamm PrV-Bartha genetisch so verändert, dass anstelle des nicht essentiellen herpesviralen Glycoproteins gG immunogene Influenzavirusproteine wie die Hüll-Glykoproteine Hämagglutinin (HA) und Neuraminidase (NA), aber auch das Nukleoprotein (NP) und die Matrixproteine (M1 und M2) des pandemischen H1N1 SoIV exprimiert werden. Die Expression erfolgte unter der Kontrolle des humanen oder murinen Cytomegalievirus immediate-early Promotors, wobei sich letzterer als stärker erwies. Durch Insertion eines synthetischen Introns in der 5´-nicht-translatierten Region konnte die Expression der Transgene weiter gesteigert werden. Zu einer substantiellen Verbesserung der Expression führte die Insertion synthetischer HA- (synH1) und NA-Gene (synN1), deren Sequenzen an die Codon-Präferenzen von PrV angepasst waren. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass sowohl die optimierte HA- (PrV-BaMI-synHI), als auch die optimierte NA-exprimirende PrV-Rekombinante (PrV-BaMI-synN1) nach intramuskulärer prime-boost Vakzinierung sieben Wochen alter Saugferkel deutlich höhere Antigen-spezifische Antikörpertiter induzierte als eine intranasale Infektion mit H1N1 SoIV. Auch die ein- bzw. zweimalige intranasale Impfung mit PrV-BaMI-synH1 führte in allen Tieren zur Bildung HA-spezifischer Serumantikörper, allerdings in deutlich geringen Mengen. In allen Fällen führte die 3 Wochen nach Erstimmunisierung durchgeführte Auffrischungsimpfung zu einem beträchtlichen Anstieg der HA- bzw. NA-spezifischen Antikörpertiter. In durchflusszytometrischen Analysen peripherer Blutlymphozyten konnte ebenfalls eine vermehrte Aktivierung und Proliferation von B-Zellen zu Antikörper-produzierenden Plasmazellen nach der Auffrischungsimpfung beobachtet werden. Außerdem wurde festgestellt, dass die durch PrV-BaMI-synN1 induzierte NA-spezifische Immunantwort deutlich später einsetzte als die durch PrV-BaMI-synH1 vermittelte HA-spezifische Reaktion. Versuchstiere, die gleichzeitig mit PrV-BaMI-synH1 und PrV-BaMI-synN1 geimpft wurden, entwickelten sowohl HA- als auch NA-spezifische Antikörper zu vergleichbaren Titern wie mit den einzelnen Viren immunisierte Tiere. Drei Wochen nach der letzten Immunisierung wurden alle mit PrV-BaMI-synH1 und/oder PrV-BaMI-synN1 geimpften Schweine sowie mit dem leeren Vektor PrV-Bartha vakzinierte und naive Kontrolltiere einer Belastungsinfektion mit dem pandemischen H1N1 SoIV A/California/7/09 unterzogen. Beide potentiellen Vektor-Impfstoffe verhinderten die Ausbildung klinische Symptome und hemmten die Replikation und Ausscheidung des Belastungsvirus signifikant, wie real-time RT-PCR Analysen von Nasentupferproben zeigten. Allerdings war die durch intramuskuläre prime-boost Vakzinierung mit PrV-BaMI-synN1 bewirkte Reduktion der Viruslast deutlich geringer als die mit PrV-BaMI-synH1. Die kombinierte intramuskuläre Applikation beider Vektor-Vakzine zeigte keine additiven Effekte, sondern eine ähnliche Schutzwirkung wie PrV-BaMI-synH1 allein. Während die zweimalige intramuskuläre Immunisierung mit PrV-BaMI-synH1 oder beiden Viren die Übertragung des Belastungsvirus auf naive Kontakttiere zwar erheblich verzögerte, aber nicht verhinderte, wurde dieses Ziel durch eine zweimalige intranasale Immunisierung mit PrV-BaMI-synH1 erreicht. Die RNA-Analysen der Tupferproben zeigten dabei eine fast vollständige Inhibition der Belastungsvirusreplikation, obwohl die HA-spezifischen Antikörper in diesen Tieren weitaus geringer waren als in intramuskulär geimpften Versuchstieren. Auch im Vergleich zu einer einmaligen intranasalen Vakzinierung reduzierte die intranasale Auffrischungsimpfung mit PrV-BaMI-synH1 die Replikationsdauer und die nachweisbaren Mengen des H1N1 SoIV erheblich.