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- Institut für Pharmakologie (9)
- Kliniken und Polikliniken für Innere Medizin (8)
- Institut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie (7)
- Institut für Anatomie und Zellbiologie (5)
- Institut für Hygiene und Umweltmedizin (5)
- Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde (4)
- Poliklinik für Kieferorthopädie, Präventive Zahnmedizin und Kinderzahnheilkunde (4)
- Poliklinik für zahnärztliche Prothetik und Werkstoffkunde (4)
- Caspar-David-Friedrich-Institut (3)
- Klinik und Poliklinik für Chirurgie Abt. für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie (3)
Publisher
- De Gruyter (1)
Tapire wurden bislang im Gegensatz zu ihren Verwandten, den Nashörnern und Pferden bei Studien zur Kommunikation deutlich weniger beachtet. Ziel der vorliegenden Studie war es daher zu überprüfen, welche Reize Informationen für die Kommunikation bei Tapiren bergen. Zu diesem Zweck wurden die Reaktionen von Tapiren auf olfaktorische (Kotproben männlicher Tapire), akustische (Playback verschiedener Tierstimmen) und optische Reize (Plakate mit bearbeiteten Tapirsilhouetten) untersucht sowie das Pflegepersonal zur Wahrnehmung und Kommunikation bei Tapiren befragt. Die Forschungsaufenthalte fanden während der Jahre 2004, 2005 und 2006 in den Zoologischen Einrichtungen der Städte Berlin, Dortmund, Heidelberg, München, Nürnberg, Osnabrück und Mulhouse (Frankreich) statt. Insgesamt wurden 30 Individuen, davon 13 (8.5) Schabrackentapire (Tapirus indicus) und 17 (7.10) Flachlandtapire (Tapirus terrestris) in die Versuche einbezogen.
Retrospektive Untersuchung zur Ausbildung Heterotoper Ossifikationen nach Hüft-Totalendoprothese
(2008)
In der vorliegenden retrospektiven Studie wurden insgesamt 428 Patienten betrachtet, die zwischen Januar 2002 und Dezember 2004 in der Klinik für Orthopädie des Universitätsklinikums Greifswald mit einer Hüfttotalendoprothese versorgt wurden. Unter dem Patientengut befanden sich 231 (53,97%) Frauen und 197 (46,03%) Männer mit einem Durchschnittsalter von 65,4 Jahren. Ziel der Studie war es, die in der Literatur vermuteten Risikofaktoren für die Entwicklung von heterotopen Ossifikationen nach endoprothetischer Versorgung der Hüfte zu untersuchen und darüber hinaus weitere, möglicherweise noch nicht erfasste Risikofaktoren zu entdecken. Dazu wurden die Akten der Patienten nach ausgewählten Parametern untersucht und anschließend anhand statistischer Tests (Chi-Quadrat Test und Exakter Test von Fisher) auf ihre Signifikanz überprüft. Neben dem Vergleich dieser Resultate mit den Angaben in der Literatur galt ein weiterer Betrachtungsaspekt der Häufigkeit aufgetretener Rezidive nach operativer Entfernung der Ossifikationen. Hierzu erfolgte eine klinische und radiologische Nachuntersuchung eines Teils der Patienten drei bis fünf Jahre nach vorausgegangener Resektion der Verknöcherungen. Insgesamt kam es bei 16 (3,74%) der 428 Patienten zur Entstehung von HO. Unter diesen befanden sich nach Brooker zwei männliche Personen mit Grad 1 und wiederum zwei Männer mit Grad 2-3. Dem Grad 3 konnten zwei und dem Grad 3-4 drei Männer zugeordnet werden. Grad 4 wurde bei vier männlichen und drei weiblichen Personen diagnostiziert. Einen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung von HO hatten hierbei das männliche Geschlecht (p=0,0044) sowie kontralaterale HO (p=0,0322) und Osteophyten (p=0,0305). Diese Ergebnisse stimmen mit einem Großteil der in der Literatur herrschenden Meinung überein. Obwohl von einigen Autoren postuliert, stellten sich das Alter sowie der BMI und das präoperative Bewegungsausmaß nicht als prädisponierende Faktoren heraus. Die Implantation einer zementierten Prothese wird hinsichtlich ihres Einflusses in der Literatur kontrovers diskutiert, im umschriebenen Patientengut konnte ein negativer Einfluss (p=0,0370) dieser Prothesenart nachgewiesen werden. Andere operative Daten wie der operative Zugang und die Operationsdauer wirkten sich nicht auf die Entstehung von HO aus. Auch die Anzahl der vorausgegangenen operativen Eingriffe an der Hüfte hatten keinen Einfluss. Die Untersuchung hinsichtlich intra- und postoperativer Komplikationen zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen postoperativen Luxationen (p=0,0077) und Infektionen (p=0,0322) sowie postoperativer Hämatome (p=0,0198) und einem intraoperativen Abriss des Trochanter majors (p=0,0122) mit der Bildung von HO. Auch diese Resultate werden von den Ergebnissen anderer Autoren unterstützt. Wundheilungsstörungen, Läsion der Arteria und des Nervus femoralis hatten hingegen keinen Einfluss. Patienten mit erhaltener Blutkonserve zeigten signifikant (p=0,0321) seltener HO als solche ohne Transfusion, sodass der adäquate Ausgleich des Blutverlustes einen präventiven Charakter auf die HO-Genese zu haben scheint. Durch die genaue Aufzeichnung des intraoperativen Blutverlustes könnte in einer weiteren Studie herausgefunden werden, ab welcher Menge die Konservengabe das Risiko verringert. Ebenso hatten in der vorliegenden Studie Patienten mit normalem Hb (p=0,0163) und Hk (p=0,0206) ein signifikant niedrigeres Risiko für die HO-Genese. Weitere untersuchte Laborparameter beeinflussten das Risiko nicht. Bekannte Vorerkrankungen wirkten sich im Patientengut nicht auf die HO-Genese aus, darunter auch solche, die in der Literatur als Risikofaktor angeführt werden wie Morbus Bechterew und chronische Polyarthritis. Da die Fallzahlen jedoch in diesen Gruppen sehr gering waren ist das Resultat in seiner Aussagekraft in Frage zu stellen. Eine allgemeine prophylaktische Versorgung der Patienten hatte einen positiven Einfluss (p=0,0022) auf die Entstehung von HO, dem gezielten Einsatz der Prophylaxe bei Patienten mit Risikofaktoren (kontralaterale HO und Osteophyten) konnte jedoch kein präventiver Einfluss nachgewiesen werden. Somit sollte der allgemeine Einsatz prophylaktischer Maßnahmen nach der HTP-Implantation in Betracht gezogen werden. Von den 16 Patienten mit HO erfolgte bei 12 die operative Entfernung der Verknöcherungen. Zur Beurteilung der Rezidivrate konnten von vier der 12 operierten Personen Informationen mittels klinischer und radiologischer Untersuchung gewonnen werden. Bei dieser Nachuntersuchung zeigten alle vier Personen trotz erhaltener Prophylaxe erneute Ossifikationen. Da die Anzahl der zur Nachuntersuchung erschienenen Patienten jedoch sehr gering war, ist die Aussagekraft hinsichtlich der Beurteilung der Rezidivrate eingeschränkt und sollte durch die Untersuchung größerer Fallzahlen unterstützt werden.
Die fehlerfreie Diagnostik mit Hilfe des MRT und CT kann durch Bildartefakte unterschiedlichster Ursachen erschwert, oder sogar unmöglich gemacht werden. Zahlreiche Studien konnten bisher belegen, dass vor allem Metalllegierungen die Bildbeurteilung erheblich beeinträchtigen. Dagegen gibt es kaum Untersuchungen zu weiteren zahnärztlichen Füllungs- und Restaurationsmaterialien wie Kompositen oder Keramiken und deren Artefaktpotential. In der vorliegenden Studie wurden daher Probekörper folgender Materialgruppen im MRT und CT untersucht: Metalle, Komposite, Keramiken, provisorische Verschlussmaterialien und sonstige Materialien. Von den 44 hergestellten Probekörper bildeten 13 im MRT Artefakte, wobei die größten durch die Metalllegierungen und einige Komposite verursacht wurden. Diese Artefakte sind auf die unterschiedlichen magnetischen Eigenschaften der jeweiligen Inhaltsstoffe der untersuchten Materialien zurückzuführen. Deutlich mehr Artefakte als im MRT traten im CT auf. Von den 44 Proben waren nur drei artefaktfrei. Die größten Bildbeeinträchtigungen wurden durch die Metalllegierungen und Zirkoniumdioxid verursacht. Artefakte im CT entstehen dort wo große Dichteunterschiede zwischen verschiedenen Strukturen oder Materialien vorliegen. Zusammenfassend kann im Ergebnis der Studie festgestellt werden, dass metallische Restaurationen im Mund des Patienten sowohl im MRT als auch im CT problematisch sind. Nicht zu erwarten waren die großen Artefakte im MRT die durch Komposite hervorgerufen wurden, da diese Materialien augenscheinlich keine magnetischen Inhaltsstoffe enthalten. Künftig kann man aber auch diese Artefakte minimieren, indem die Hersteller gezielt auf die Inhaltsstoffe ihrer Produkte achten und auf Stoffe mit großer magnetischer Suszeptibilität verzichten.
Laboratorien stehen heute unter großem Druck, schnell qualitativ hochwertige Analysen von Patientenproben zu erstellen. Möglichst ohne großen finanziellen, materiellen oder personellen Mehraufwand sollen Laborergebnisse so schnell wie möglich die behandelnden Ärzte erreichen um entsprechende Therapieschritte einzuleiten und die Behandlungsqualität der Patienten zu erhöhen. Dabei sind in den vergangenen Jahren viele Fortschritte im Bereich der Probenanalyse durch den Einsatz verbesserter Analysegeräte und Laborstrecken erzielt worden. Dadurch ließ sich eine zügigere Probenanalyse erreichen. Die präanalytische Phase, die den Zeitraum zwischen Probengewinnung und Probenanalyse umfasst, konnte jedoch nur teilweise hinsichtlich einer schnelleren Probenbearbeitung optimiert werden. Zwar konnte durch die Einführung automatischer Laborstrecken die Bearbeitung der Proben beschleunigt werden, den größten zeitlichen Anteil in dieser Phase nimmt aber nach wie vor die Zentrifugation der Blutproben ein. Dies hängt vor allem mit den in der klinischen Praxis häufig verwendeten vakuumhaltigen Blutentnahmeröhrchen zusammen, die am Röhrchenboden ein Trenngel enthalten. Dieses Trenngel wandert während der Zentrifugation zwischen Serum und Sediment und bildet dort eine Trennschicht aus, die eine Diffusion zwischen den beiden Schichten verhindert. Bislang mussten diese Blutentnahmeröhrchen mindestens 10-13 Minuten lang zentrifugiert werden, damit das Gel während der Zentrifugation an der Röhrchenwand entlang wandern und die Trennschicht ausbilden kann. In einer Neuentwicklung der häufig verwendeten Serumröhrchen der Firma Becton Dickinson, die BD Vacutainer®SST™II Advance, ist der Guss des Trenngels optimiert worden. Dieses Gel weist am Rand des Röhrchens eine kleine Ausziehung auf, die die Gelwanderung in den Röhrchen beschleunigen soll. Für die vollständige Ausbildung der Geltrennschicht soll die Zentrifugationszeit auf fünf Minuten verkürzt und die Zentrifugalbeschleunigung auf 3000 g erhöht werden können. Da hier die Erythrozyten einem erhöhten thermischen und mechanischen Stress ausgesetzt sind, muss eine durch die Zentrifugation verursachte Hämolyse ausgeschlossen werden, um die Analysequalität der Proben nicht zu beeinträchtigen. In der vorliegenden Studie wurden die BD Vacutainer®SST™II Advance erstmals unter klinischen Bedingungen und mit einem großen Probenvolumen auf das Vorliegen einer Hämolyse unter den verkürzten, alternativen Zentrifugationsbedingungen untersucht. Hierzu wurden in zwei Studienphasen jeweils 104 doppelte Serumproben untersucht, die in der klinischen Routine auf den Stationen des Universitätsklinikums Greifswald gewonnen wurden. Eine Probe wurde jeweils unter den im Labor des Instituts für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin standardisierten, konventionellen Zentrifugationsbedingungen (13 Minuten Zentrifugationszeit bei 1700 g) zentrifugiert, die zweite Probe unter den verkürzten, alternativen Zentrifugationsbedingungen (5 Minuten Zentrifugationszeit bei 3000g). Anschließend wurden die Serumproben auf das Vorhandensein einer Hämolyse untersucht. Dazu wurden die hämolysesensitiven Parameter freies Hämoglobin, Laktatdehydrogenase, Aspartataminotransferase und Kalium bestimmt. Ebenso wurde die Integrität und Vollständigkeit der Gelschicht dokumentiert. In einer dritten Studienphase wurde die Ausprägung verschiedener Hämolysegrade in den Proben retrospektiv bestimmt. Hierfür wurden die bei jeder Probe anhand des Gehaltes an freiem Hämoglobin spektralphotometrisch bestimmten Hämolyseindices statistisch ausgewertet. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass unter den alternativen, verkürzten Zentrifugationsbedingungen im Vergleich zu den konventionellen Zentrifugationsparametern die Hämolyserate in den BD Vacutainer®SST™II Advance in allen drei Studienphasen nicht erhöht, sowie die Gelbarriere in allen Proben intakt war. Aufgrund dieser Studienergebnisse konnte die Zentrifugationszeit im Zentrallabor des Instituts für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin von 13 Minuten um 60 % (8 Minuten) auf 5 Minuten gesenkt werden. Somit konnte die Effizienz der Probenbearbeitung deutlich erhöht werden. Die BD Vacutainer®SST™II Advance können somit für den klinischen Einsatz unter den verkürzten Zentrifugationsbedingungen empfohlen werden.
Die Deponie Ihlenberg zählt zu den größten Anlagen ihrer Art in Europa. 1977 erschlossen und für den Deponiebetrieb als geeignet befunden, wurde das Gelände zunächst für die Verbringung von Bauschutt, in den Folgejahren jedoch ebenfalls zunehmend für die Verbringung von besonders überwachungsbedürftigen Abfällen genutzt. Im März 2002 wurde durch Vertreter der Bürgerinitiative dem Deponiebeirat und dem Umweltministerium eine Liste mit 13 Namen an Krebs erkrankter Deponiebeschäftigter übergeben. Durch die Deponieleitung wurden 16 an Krebs erkrankte Beschäftigte bei der Berufgenossenschaft Tiefbau angezeigt. Bis Juni 2003 wurde diese Liste auf insgesamt 18 Namen erweitert. Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Diskussion der unter den Deponiebeschäftigten aufgetretenen Krebserkrankungen aus epidemiologischer Sicht. Vordringlich ist zu klären, ob die Anzahl der berichteten Erkrankungen der statistischen Erwartung entspricht. Die zur Beant¬wortung der Frage erforderlichen detaillierten Angaben über die Anzahl der Beschäftigten eines jeden Betriebsjahres, die Alters- und Geschlechtsverteilung im Beschäftigungs¬zeitraum und den aktueller Vitalstatus eines jeden Mitarbeiters sind jedoch gegenwärtig nicht in der benötigten Vollständigkeit und Präzision verfügbar. Kernaufgabe dieser Arbeit ist daher eine quantitative Diskussion der Wahrscheinlichkeit für eine statistisch signifikante Erhöhung der Fallzahlen im Rahmen der vorhandenen Unsicher¬heiten in den Eingangsdaten. Hiermit soll insbesondere die Frage beantwortet werden, ob ein weiterer Forschungsbedarf hinsichtlich einer analytischen Untersuchung der möglichen Ursachen der Erkrankungsfälle besteht. Die bekannten Krebserkrankungen wurden in die zu untersuchende Kategorien „Alle“ malignen Erkrankungen und maligne „Lymphome“ klassifiziert. Da für die Arbeit viele essentielle Daten nicht zur Verfügung standen, wurden diese durch geeignete Abschätzungen möglichst sinnvoll ergänzt. Für die zunächst durchgeführte orientierende Probabilitäts¬betrachtung wurde die Beschäftigtenkohorte (120 Beschäftigte pro Jahr) als konstant angenommen, ebenso der Anteil der männlichen (90%) und weiblichen (10%) Beschäftigten. Die Altersverteilung der Beschäftigten wurde in Anlehnung an die Alters¬verteilung der Bevölkerung von Nordwestmecklenburg, sowie alternativ in Anlehnung an die Altersverteilung der „sozialversicherungspflichtigen Beschäftigten am Arbeitsort in Deutschland“ betrachtet. Beide orientierenden Abschätzungen gingen von einer konstanten Altersverteilung innerhalb der Beschäftigten¬kohorte innerhalb des Untersuchungszeitraums aus. In der vorliegenden Arbeit wurden angesichts der unvollständigen Datenlage alle für die Berechnung der SIR erforderlichen Eingangsparameter über jeweils breite Wertebereiche hinweg variiert. Hierbei wurden bewusst auch extreme Szenarien betrachtet. Die Auswirkungen der angenommenen Wertebereiche allein und in Kombination auf die Berechnung der SIR wurden quantitativ untersucht. Die resultierenden Ergebnisräume erlauben eine Einschätzung der Wahrscheinlichkeit von Parameterkombinationen, in deren Folge statistisch signifikant erhöhte SIR resultieren würden. Die Sensitivitätsanalyse zeigt, dass die SIR-Werte unter verschiedenen Randbedingungen über einen weiten Bereich schwanken. Die Abschätzung zeigt jedoch für einen erheblichen Teil der angenommenen Parameterkombinationen statistisch signifikant erhöhte SIR-Werte. Dieses Ergebnis spricht dafür, dass im Rahmen der diskutierten Unsicherheitsbereiche eine Erhöhung der Häufigkeit von Krebserkrankungen unter den Beschäftigten der Deponie Ihlenberg zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht ausgeschlossen werden kann. Gleichzeitig muss jedoch betont werden, dass der gewählte deskriptive Studienansatz keinesfalls im Sinne eines kausalen Zusammenhangs interpretiert werden darf. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass ein Forschungsbedarf zur Klärung einer möglichen Erhöhung von Krebserkrankungen bei den Beschäftigten der Deponie besteht. Weiterführende epidemiologische Untersuchungen müssen neben der systematischen Erfassung und Quantifizierung deponiebedingter Expositionen relevante individuelle Risikofaktoren in Betracht ziehen.
Das Hauptanliegen dieser Arbeit bestand darin, die Eignung der Panoramaschichtaufnahme als Screeningverfahren zur Prävention von kraniomandibulären Dysfunktionen zu überprüfen. Als entscheidendes Hilfsmittel wurde dazu erstmals in großem Umfang und in unterschiedlichen Altergruppen der Dysfunktions- Index nach Hansson (Habets et al. 1987) angewendet und das Vorkommen in den Leitsymptomen überprüft. Integriert wurden die Ergebnisse einer Kopfschmerzstudie als Nachweis von kraniomandibulären Dysfunktionen und Dysgnathien. Mit Behandlung der kraniomandibulären Dysfunktion wird auch die Häufigkeit des Auftretens von Kopfschmerz reduziert. Patienten mit einseitigem Kopfschmerz haben häufig klinisch feststellbare Gesichtsasymmetrien. Bei diesen Patienten kann ebenfalls eine condyläre Asymmetrie in der Panoramaschichtaufnahme ermittelt werden. Mit der Kopfschmerzstudie wurde nachgewiesen, dass ausschließlich Patienten mit einer Zahn- und/oder Kieferfehlstellung im Alter von 15- 19 Jahren an einer Cephalgie leiden. In der Äthiologie des Kopfschmerzes haben asymmetrische Belastungen eine große Bedeutung. Ebenfalls konnten das Kariesrisiko und das Vorkommen von fehlerhafter Zahnzahl ermittelt werden. Wir stellten fest, dass eine Verdoppelung des Prozentsatzes von Patienten mit hohem Kariesrisiko von der Alterskategorie 1 zur Alterskategorie 4 vorlag, während gleichzeitig die Anzahl der Patienten mit geringem Kariesrisiko kontinuierlich abnahm. In 11 Prozent der Patienten wurde eine Aplasie und in 0,9 Prozent eine Oligodontie ermittelt. Bereits bei Kindern im Alter von 6-8 Jahren ließen sich bei den Leitsymptomen offener Biss, laterale Okklusionsstörung und vergrößerte sagittale Schneidekantenstufe ein deutlicher Zusammenhang mit einem positivem Dysfunktions- Index erfassen. Diese Ergebnisse stimmen mit Untersuchungen von Jämsä et al. (1988) überein. Im Sinne des Screenings von Anzeichen kraniomandibulärer Dysfunktionen in dieser Altersgruppe scheint ein Hauptfocus auf Patienten mit offenem Biss zu liegen. Aufgrund der diagnostischen Vielfalt ist die routinemäßige Vorstellung von Kindern deutlich vor Beginn der frühen Wechselgebissphase zur individuellen Abklärung der kieferorthopädischen/ funktionellen Behandlungsbedürftigkeit zu empfehlen. Aus den erhobenen Daten wurde abgeleitet, dass für die Leitsymptome unterer Frontzahnvorbiss, Steilstand und fehlerhafte Zahnzahl ein kontinuierlicher Anstieg eines positiven Dysfunktions- Index in den Altersgruppen zu verzeichnen ist. In allen anderen Leitsymptomen variierten die Werte sehr stark. So ist die Erfassung des Dysfunktions- Index lediglich als ein Aspekt bei der Planung und Durchführung einer kieferorthopädischen Behandlung anzusehen. Eine Eignung als Screeningverfahren zur Prävention kraniomandibulärer Dysfunktionen kann nicht angenommen werden.
Es besteht bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz eine umgekehrte proportionale Beziehung zwischen der unter Belastung gemessenen Atemeffizienz, ausgedrückt als VE/VCO2 slope, und der in Ruhe ermittelten Atemeffizienz, gemessen als endexspiratorischer Kohlendioxidpartialdruck. Die Ruheatemeffizienz chronisch Herzinsuffizienter unterscheidet sich signifikant von der bei gesunden Personen gemessenen Atemeffizienz. Im Gegensatz zu einem während einer Belastungsuntersuchung gewonnenen Parameter lässt sich die Ruheatemeffizienz jederzeit unter körperlicher Schonung des Patienten messen. Sie ist nicht von der Motivation des Patienten oder der Erfahrung des Untersuchers abhängig und kann nichtinvasiv innerhalb weniger Minuten mit nur minimalem Aufwand ermittelt werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Atemeffizienz in Ruhe ein Parameter zur nichtinvasiven Beurteilung der Prognose bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ist.
Die Dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine häufige Herzmuskelerkrankung und ist durch eine eingeschränkte systolische Pumpfunktion mit Erweiterung des linken, des rechten oder beider Ventrikel gekennzeichnet. Es sind eine Vielzahl von Ursachen bekannt, u. a. genetische, infektiöse und toxische. Des Weiteren sind eine Vielzahl von kardiotropen Antikörpern nachgewiesen worden, die bei der Pathogenese der DCM eine Rolle spielen. In dieser Dissertationsschrift sollten die funktionellen Effekte kardiotroper Antikörper bei Patienten mit DCM untersucht werden und ein eventuell bestehender Zusammenhang zwischen der Häufigkeit der Antikörper mit einer begleitenden Virusinfektion, Inflammation oder dem Stadium der Krankheit hergestellt werden. Die Untersuchung des Bindungsmechanismus der Antikörper an kardiale Antigene, bzw. eventuell beteiligte Rezeptoren auf den Kardiomyozyten war ein weiteres Anliegen der vorliegenden Arbeit. Die therapeutischen Erfolge einer Entfernung von Antikörpern aus dem Plasma von DCM-Patienten (Immunadsorption) sollten mit den gewonnenen Ergebnissen korreliert werden. Die Wirkung der aufgereinigten IgG-Fraktion aus Plasma von Patienten mit DCM auf Kontraktilität und Ca2+-Ratio während eines Kontraktionszyklus wurde auf isolierten Rattenkardiomyozyten getestet. Dabei konnte festgestellt werden, dass das Plasma von 57 % der DCM-Patienten eine negativ inotrope Wirkung auf die isolierten Rattenkardiomyozyten hat. Die Subgruppenanalysen der untersuchten Patienten ergaben keine Hinweise auf eine Korrelation der negativen Inotropie mit einer bestehenden Virusinfektion oder Myokardinflammation. Allerdings konnte bei männlichen Patienten, bei Patienten mit nur leicht reduzierter Pumpfunktion und kürzerer Krankheitsdauer ein erhöhtes Auftreten negativ inotroper Antikörper festgestellt werden. Durch Pepsin-Spaltung negativ inotrop wirksamer Antikörper und der Vorinkubation von isolierten Rattenkardiomyozyten mit F(ab)2-Fragmenten und Fc-Fragmenten konnte gezeigt werden, dass für die negativ inotrope Wirkung sowohl die antigenbindenden Strukturen als auch der Fc-Teil des Antikörpers verantwortlich sind. In diesem Zusammenhang wurde auf Kardiomyozyten erstmals ein Fc-Rezeptor (Fc-Rezeptor IIa; CD32A) mittels Immunfluoreszenz, Westernblot und Elektronenmikroskopie detektiert. Die Therapieerfolge der Entfernung der Antikörper aus dem Plasma von Patienten mittels der Immunadsorptionstherapie konnten mit den in-vitro Untersuchungen korreliert werden. Patienten mit negativ inotrop wirksamen Antikörpern profitieren stärker von der Therapie. Auch der Genotyp des exprimierten Fc-Rezeptors beeinflusst die Verbesserung der kardialen Parameter der Patienten durch die Therapie. Patienten homozygot für Arginin an der Aminosäure 131 des Proteins besitzen den niedrigaffinen Rezeptor und profitieren stärker von einer Entfernung der Antikörper als Patienten mit dem hochaffinen Histidin-Genotyp. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass bei einem Teil der DCM-Patienten kardiodepressive Antikörper im Plasma vorhanden sind, welche sowohl über den antigenbindenden F(ab)-Teil als auch über den Fc-Teil die Funktion der Kardiomyozyten beeinflussen. Die Entfernung dieser Antikörper führt zu einer Besserung der kardialen Funktion. Die unterschiedliche Affinität der adsorbierten Antikörper zum Fc-Rezeptor IIa, welche beeinflusst wird durch den H/R-131 Genpolymorphismus, bestimmt hierbei das Ansprechen der Patienten auf die Therapie. Mit der vorliegenden Arbeit ist die aktive Rolle kardiotroper Antikörpern in der Pathogenese der Dilatativen Kardiomyopathie unterstrichen worden und mit der Entdeckung des Fc-Rezeptors IIa ein Mechanismus zum Verständnis der physiologischen Wirkungsweise der Antikörper mit verschiedensten Zielepitopen aufgezeigt worden.
Aktivierung von humanen Thrombozyten durch Staphylococcus aureus und seine Sekretionsprodukte
(2008)
Die Ansichten über die Funktion der Thrombozyten unterliegen derzeit einem Wandel. Neben dem Verschluss von Endothelläsionen spielen sie eine Rolle in der Pathologie der Artherosklerose, der Endokarditis und weiterer Erkrankungen und es existieren Hinweise auf eine Beteiligung bei der Immunantwort über die Expression von CD40L (Elzey et al., 2003). Ihre übermäßige Aktivierung und damit ihr Verbrauch bei der DIC sind noch nicht endgültig aufgeklärt. Zu dieser schwerwiegenden Komplikation im Gerinnungssystem kann es unter anderem durch eine Bakteriämie bzw. Sepsis mit dem grampositiven Erreger Staphylococcus aureus kommen, der in jüngster Zeit durch eine weit reichende Resistenzentwicklung in den Mittelpunkt der Forschung gerückt ist. Die Sepsis ist mit einer Letalität von 30 – 50% trotz modernster Intensivmedizin weiter ein ernstes Problem und grampositive Erreger wie S. aureus verursachen einen großen Anteil der Fälle (Moerer et al., 2004). Die Interaktion von Thrombozyten und S. aureus wurde bisher immer unter dem Aspekt des direkten Kontakts dieser Zellen untersucht, jedoch scheint auch eine Betrachtung der Sekretionsprodukte und ihrer Auswirkungen auf Thrombozyten wegweisend, denn nicht immer ist bei Auftreten von septischen Gerinnungskomplikationen eine Bakteriämie nachweisbar. In dieser Arbeit sollte daher die thrombozytenaktivierende Wirkung von Sekretionsprodukten von S. aureus untersucht werden, es sollte eine Annäherung an die Identität dieser Substanzen erfolgen und es sollte geklärt werden, ob der menschliche Organismus Abwehrmechanismen gegen diesen spezifischen Angriffsweg besitzt. Dazu wurden 20 kommensale und 20 invasive (aus Blutkulturen gewonnene) Isolate von S. aureus sowie die Laborstämme RN6390, RN6911 (RN6390Δagr) und ALC136 (RN6390ΔsarA) bis zur stationären Wuchsphase kultiviert und ihr zellfreier Kulturüberstand untersucht. Das Sekretom von RN6390 und seiner regulatordefizienten Mutanten ist bekannt (Ziebandt et al., 2001). Die Thrombozytenaggregation wurde größtenteils in einem einfachen Funktionstest mit gewaschenen Thrombozyten gemessen. Weitere Tests wurden mit gewaschenen Erythrozyten durchgeführt. 60% der Isolate sezernieren thrombozytenaggregationsauslösende Substanzen, dabei ist die Herkunft des Isolats (kommensal oder invasiv) und die im Kulturüberstand enthaltene Gesamtproteinmenge nicht entscheidend. 35% der Isolate sezernieren ausreichend hämolysierende Substanzen, dies ist ebenfalls unabhängig von ihrer Herkunft. Die zellaktivierenden Substanzen waren hitzeempfindlich, daher konnten Zellwandbestandteile wie Lipoteichonsäure oder Peptidoglykane als Verursacher ausgeschlossen werden. Mittels PCR wurden die genetischen Anlagen der verschiedenen Hämolysine der Isolate untersucht. Die thrombozytenaggregierende und hämolysierende Wirkung von alpha-Toxin konnte in dieser Arbeit nachvollzogen werden (Bhakdi et al., 1991). Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass verschiedene Protease-Typen von S. aureus an der Thrombozytenaggregation beteiligt sind. Diese Ergebnisse konnten bei der Untersuchung von RN6390 und seiner Mutanten bestätigt werden. Die aggregationsauslösenden Substanzen sind positiv durch den globalen Genregulator agr reguliert. Eine Koinkubation mit Serum, aus Serum gewonnenen IgG und IgG-Präparationen führte zu einer konzentrationsabhängigen Hemmung der Aggregation ausgelöst durch bakterielle Kulturüberstände. Insgesamt handelt es sich bei der durch Sekretionsprodukte von S. aureus ausgelösten Thrombozytenaggregation um ein multifaktorielles Geschehen, welches zur Pathogenese der Gerinnungsstörungen bei einer Sepsis oder Infektion beitragen kann. Die Aggregation kann durch im Serum enthaltene IgG in vitro gehemmt werden. In weiteren Untersuchungen muss die genaue Identität dieser Antikörper gefunden werden. Dies kann als neuer Ansatzpunkt in der Behandlung der Gerinnungskomplikationen während eine S. aureus- Sepsis dienen, zusätzlich zu bisherigen Strategien der Substitution und medikamentösen Intensivtherapie.
ZIEL: Die Kontrastmittel-induzierte Nephropathie (KIN) ist eine der Hauptursachen eines im Krankenhaus aufgetretenen akuten Nierenversagens (ANV). Im Rahmen dieser prospektiven Studie wurde das Risiko einer KIN nach wiederholter Applikation eines nicht-ionischen, dimeren,iso-osmolaren Kontrastmittels (KM) untersucht. Die Veränderung des Serum-Kreatinin-Wertes (SCr) wurde mit einer Kontrollgruppe von Patienten verglichen, die kein jodhaltiges KM erhielten. MATERIAL & METHODE: Im Zeitraum von Januar 2005 bis März 2007 wurden 100 konsekutive Patienten mit den klinischen Symptomen eines akuten Schlaganfalls prospektiv eingeschlossen. Die Patienten erhielten ein zerebrales Perfusions-CT (PCT) wobei ein intravenöser Kontrastmittelbolus von 60 ml Iodixanol appliziert wurde. Die SCr-Werte wurden bei Aufnahme sowie nach Kontrastmittelgabe bestimmt. Die PCT wurde innerhalb von 48 Stunden nach der Erstuntersuchung wiederholt. Die dritte Bestimmung des SCr erfolgte 72 Stunden nach der zweiten Kontrastmittelgabe. Die Kontrollgruppe bestand aus 100 konsekutiven Patienten, bei denen aufgrund ihres Unfallmechanismus ein natives CCT zum Ausschluss einer intrakraniellen Traumafolge durchgeführt wurde. Diese Patienten erhielten während ihres Krankenhausaufenthaltes zu keinem Zeitpunkt ein jodhaltiges Kontrastmittel. ERGEBNISSE: Vor Kontrastmittelgabe lag der mittlere SCr-Wert der Patientengruppe bei 0,96 ± 0,35 mg/dl. Der mittlere SCr-Wert der Kontrollgruppe zum Zeitpunkt der Aufnahme lag bei 1,14 mg/dl. Nach wiederholter Kontrastmittelapplikation wurde bei sieben Patienten ein relativer Anstieg von ≥ 25% verglichen zum Ausgangs-SCr-Wert beobachtet. In der Kontrollgruppe konnte ein relativer Anstieg von ≥ 25% bei 12 Patienten beobachtet werden. Der Unterschied der Inzidenz eines Anstiegs des SCr von ≥ 25% zwischen beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant (p = 0,09). SCHLUSSFOLGERUNG: Wir konnten zeigen, dass eine wiederholte intravenöse Gabe des IOCM Iodixanol im Vergleich mit einer Kontrollgruppe, die kein Kontrastmittel erhielt, nicht mit einem erhöhten Risiko einer Kontrastmittel-induzierten Nephropathie einhergeht.
Anorganische Stickstoffformen, wie Nitrat oder Nitrit, dienen in Pflanzen als Quelle für die enzymatische Bildung des Signalmoleküls Stickstoffmonoxid (NO). In Wurzeln wird NO an der apoplastischen Seite der Plasmamembran (PM) durch die Nitrit:NO-Reduktase (NI-NOR) gebildet, die für Nitrit eine hohe Affinität aufweist. Die dafür benötigten Elektronen stammen aus der Oxidation von Succinat, wobei in vitro auch Elektronen aus reduziertem Cytochrom c akzeptiert werden. Zur fluoreszenzmikroskopischen Lokalisierung der NI-NOR (in planta) innerhalb der Tabakwurzeln (Nicotiana tabacum cv. Samsun) wurden DAF-Farbstoffe (Diaminofluoresceine) eingesetzt, die sich jedoch aufgrund zahlreicher NO-unspezifische Reaktionen zum Nachweis der NI-NOR unter den gegebenen experimentellen Bedingungen nicht eigneten. Die Bestimmung und Quantifizierung der NI-NOR-Aktivität in vitro, an isolierten PM-Vesikeln, solubilisierten PM-Proteinen und partiell gereinigten PM-Proteinen, erfolgte mittels Chemilumineszenzanalyse. Neben NO wurde unter Anwendung der Membran-Inlet-Massenspektrometrie an PM-Vesikeln außerdem die Bildung von N2O und NO2 nachgewiesen. In Abhängigkeit von der externen Nitraternährung der Tabakpflanzen bestand ein Zusammenhang zwischen der NI-NOR-Aktivität und der Kolonisierungsrate der Wurzeln mit dem vesikulär-arbuskulären Mykorrhizapilz Glomus mosseae, wobei geringe NI-NOR-Aktivitäten unter Stickstoffmangelbedingungen mit hohen Kolonisierungsraten und umgekehrt hohe NI-NOR-Aktivitäten bei optimaler Nitraternährung mit geringen Kolonisierungsraten korrelierten. Die NI-NOR-Aktivität wurde konzentrationsabhängig und reversibel durch die Anwesenheit von Sauerstoff gehemmt und erreichte bei einer Luftsauerstoffkonzentration von 21 % noch etwa 22 % ihrer ursprünglichen, unter anoxischen Bedingungen gemessenen Aktivität. Um die Identität dieses Enzyms über massenspektrometrische Analysen zu klären, wurde die NI-NOR ausgehend von isolierten PM-Vesikeln aus Tabakwurzeln durch Solubilisierung sowie über chromatographische und gelelektrophoretische Trennungsmethoden aufgereinigt. Mit Hilfe der Massenspektrometrie wurden vor allem verschiedene Aquaporine und Kanäle sowie einige noch unbekannte Proteine identifiziert, bei denen es sich möglicherweise um die NI-NOR handeln könnte. Eine Oxidoreduktase, als möglicher Kandidat für die NI-NOR, wurde jedoch nicht gefunden.
Enzyme sind bekannt als Biokatalysatoren, die spezifisch für ein oder wenige Substrate und ihre zu katalysierende Reaktion sind. Die Fähigkeit einiger Enzyme, mehr als nur eine bestimmte chemische Umsetzung zu katalysieren, bezeichnet man als Promiskuität. Einige Enzyme verfügen über ein breites Substratspektrum und können selbst strukturell verschiedene Substrate umsetzen. Man spricht hierbei von der Substratpromiskuität (substrate promiscuity) der Enzyme. Eine weitere Klasse der Promiskuität wird als Konditionspromiskuität (condition promiscuity) bezeichnet. Hierzu zählen Enzyme, die auch bei nicht-natürlichen Reaktionsbedingungen wie hohen Temperaturen, extremen pH-Werten oder in wasserfreiem Medium katalytische Aktivität aufweisen. Die katalytische Promiskuität (catalytic promiscuity) bildet die dritte Gruppe der Enzympromiskuität. Enzyme, die über diese Art der Promiskuität verfügen, zeichnen sich durch eine breite Reaktionsspezifität bei der Katalyse alternativer Reaktionen aus. Zudem lehren uns die Strukturen von über 30.000 Proteinen, dass die Natur nur von einem limitierten Repertoire von Proteingerüsten Gebrauch gemacht hat, um dennoch eine Vielzahl an verschiedensten Reaktionen herbeizuführen. Die Vielfältigkeit der Proteingerüste ist auf einige wenige Vorfahren zurückzuführen, deren Gerüst als Basis zur Generierung von Familien und Superfamilien diente. Die Überreste dieses Prozesses spiegeln sich in den ähnlichen Strukturen und katalytischen Resten der Familienmitglieder wieder. Über die Millionen von Jahren der Evolution haben sich jedoch die Sequenzähnlichkeiten der Mitglieder einer Familie stark verändert. Durch die Untersuchung der Beziehungen von Enzymen mit α/β-Hydrolasefaltung am Beispiel der Generierung von Epoxidhydrolaseaktivität in das Proteingerüst der Pseudomonas fluorescens Esterase (PFE) sollte die verwandtschaftliche Beziehung beider Enzyme näher dargestellt werden. Mit Hilfe der Methoden der positionsgerichteten Mutagenese und der gerichteten Evolution war es möglich eine Vielzahl von Mutanten zu kreieren. Zur Durchmusterung der Mutantenbliotheken kam sowohl ein neu entwickelter Agarplatten-Assay, als auch ein optimiertes Hochdurchsatz-Testsystem zum Einsatz. Mittels dieser Testformate konnten Mutanten der PFE identifiziert werden, die aktiv gegenüber Epoxiden sind. Des Weiteren erfolgte die genaue Charakterisierung der generierten Varianten.
In computerbasierten Systemen lässt sich die Adjustierung der statischen Okklusion automatisieren. Die Cerec 3D-Software ermöglicht es, vorgeformte Kauflächen einer Datenbank zu entnehmen und sie dem Antagonisten anzupassen. Bei dieser Anpassung ("Settling") "rüttelt" sich die CAD-Kaufläche als Ganzes oder jeder einzelne Höcker in die Kaufläche des Antagonisten hinein, bis eine stabile Okklusion erreicht ist. Zwei Kauflächenformen wurden verglichen: Vita Physiodens© und Lee Culp©. Aus der Anzahl, Qualität und Lage der okklusalen Kontakte wurde für 35 Modellfälle (25 Molaren, 10 Prämolaren) Ergebnisse hergeleitet. Bezüglich des "Settlings" der gesamten Kaufläche gab es keine Unterschiede zwischen den zwei Kauflächenformen, beim "Höckersettling" der Molaren schnitt der Vita Physiodens© besser ab. Beim Vergleich des 1. mit dem 3. Settling-Vorgang treten in vielen Fällen beim "Settling" einzelner Höcker insgesamt signifikante Verbesserungen beim 3.Mal auf, beim Settling-Vorgang der gesamten Kaufläche in deutlich weniger Fällen. Insbesondere verbessert sich die Lee Culp©-Zahnokklusion nach dem 3. Settling-Vorgang einzelner Höcker. Beide Settlingvarianten sollten deswegen sinnvollerweise miteinander kombiniert werden.
Zusammenfassung In der basalen Populationsstudie SHIP-0 (Study of Health in Pomerania) zeigten sich Assoziationen zwischen dem Zustand parodontaler Gewebsschädigung und dem Magnesiumserumspiegel. Außerdem ließen sich in SHIP-0 bei Einnahme magnesiumhaltiger Medikamente auch positive Wirkungen auf den Zahnhalteapparat erkennen. Ziel dieser Arbeit sollte es daher sein, diese Tendenzen im Rahmen der 5-Jahres-Folgestudie SHIP-1 zu verifizieren. Zu diesem Zwecke wurden die an SHIP-1 teilnehmenden Probanden zur Beziehung ihres basalen Magnesium/Kalzium-Verhältnisses zur Progression ihres parodontalen Zustands untersucht. Folgende Ergebnisse wurden erzielt: 1. Bei einem hohen Magnesiumserumspiegel findet eine Verlangsamung der parodontalen Gewebedestruktion statt. 2. Es bestehen deutliche Dosis-Wirkungsbeziehungen des Magnesium/Kalzium-Verhältnisses im Serum zum parodontalen Status. 3. Der Magnesium-Effekt tritt unabhängig von vorhandenen zusätzlichen Risikofaktoren auf. Dies betrifft vor allem Bildung, Diabetes, Rauchen und das Alter. 4. Die Kombination aus weiblichem Geschlecht und Diabetes ist die wichtigste Ursache für ein geringes Magnesium/Kalzium-Verhältnis. 5. Ein hohes Gesundheitsbewusstsein, gekennzeichnet durch eine hohe Bildung und Nichtrauchen, ist mit einem hohen Magnesium/Kalzium-Status assoziiert. 6. Es nahmen von 4290 Probanden der SHIP-0 nur noch 3300 an SHIP-1 teil, deren Risikofaktorenverteilung sich verändert hat. Das follow-up ist daher nicht mehr bevölkerungs-repräsentativ, da besonders risikobelastete Patienten fernblieben. Diese Arbeit gibt damit einen Ausblick auf die möglichen Wirkungen des Magnesium/Kalzium-Verhältnisses und dessen Einfluss auf den Zahnhalteapparat. Ob sich durch Magnesiumeinnahme ein positiver Effekt auf die parodontale Situation erreichen lässt, muss durch weitere Untersuchungen geklärt werden.
Kenntnisse über Strukturen und Dynamik natürlicher und naturnaher Wälder sind die Voraussetzung für naturnahe Waldbewirtschaftung. Die Ziele der Arbeit waren deshalb die Rekonstruktion von Waldzusammensetzung und Dynamik sowie die Identifizierung der natürlichen bzw. naturnahen Waldgesellschaften im Ablagerungsgebiet der Grundmoräne des letzten Stadiums der Weichselvereisung in Mitteleuropa. Das Untersuchungsgebiet, der Eldenaer Wald, ist ein 407 ha großes Naturschutzgebiet nahe Greifswald und liegt in einer flachwelligen Grundmoränenlandschaft mit nährstoff- und basenreichen Böden. Die Vegetation wird heute vom Eschen-Buchenwald (Fraxino excelsioris-Fagetum sylvaticae) dominiert, in dem auch Acer pseudoplatanus und A. platanoides, Prunus avium, Ulmus glabra, Carpinus betulus und als Nutzungsrelikt Quercus robur vorkommen. Für die Vegetationsrekonstruktion wurden an sechs Bohrkernen aus sechs im Untersuchungsgebiet verteilt liegenden Senken Mikrofossilien und z. T. Makrofossilien analysiert sowie der Glühverlust bestimmt. Die zeitliche Einordnung erfolgte mit 25 14C-AMS-Datierungen. Für die untersuchten Proben wurden Altersangaben inter- und extrapoliert. Weiterhin wurden historische Akten und Karten ausgewertet. Für die Rekonstruktion der Vegetation in der nahen Umgebung der Untersuchungspunkte (UP) wurde eine Methode zur Trennung von (extra)lokalen und regionalen Signalen der Mikrofossil-Typen entwickelt. Dabei werden Mikrofossil-Werte der UP mit den regionalen Daten eines Bohrkerns aus dem Greifswalder Bodden (Bucht der südlichen Ostsee) verglichen. (Extra)lokale Anteile zeigen sich in Form von überhöhten Werten im Vergleich zu den regionalen Werten. Der Vergleich wurde getrennt für Mikrofossil-Typen, die sich schlecht bzw. gut erhalten, durchgeführt, um die Unterbewertung der ersteren zu verringern. Mit Hilfe von Korrekturfaktoren (ANDERSEN 1970, 1984) wurden aus dem (extra)lokalen Anteil der Gehölz-Pollen die etwaigen Anteile der Gehölze an der gehölzbestandenen Fläche der frischen bis trockenen Standorten im Umkreis von etwa 100 m um den UP rekonstruiert. Der Offenheitsgrad der Vegetation wurde aus dem Auftreten indikativer Mikrofossil-Typen abgeleitet. Die rekonstruierte Vegetation innerhalb der Senken bildeten hauptsächlich nasse Erlenwälder. Durch anthropogene Entwässerungen und andere Eingriffe bildeten sich Röhrichte, Birken- und Weidengehölze sowie Erlen-Eschenwälder. Die Vegetation der frischen bis trockenen Standorte im Umkreis der Hohlformen war sehr unterschiedlich ausgebildet und wechselte auch an den verschiedenen UP sehr stark. Der Vergleich der UP zeigte, dass im Zeitabschnitt von AD 200 - 700, außer an einem UP, keine Hinweise auf Nutzungseinflüsse auftraten. Trotzdem waren die Gehölzbestände als Folge früherer menschlicher Aktivitäten z. T. noch sehr stark von Zwischenwaldarten (Acer, Fraxinus, Ulmus) geprägt. Nur an zwei Standorten traten auch über diesen Zeitabschnitt hinaus relativ stabile, von Tilia bzw. Fagus dominierte und nicht nachweisbar von menschlicher Aktivität beeinflusste Gehölzspektren auf. Ab AD 1100 sind nach und nach an allen UP massive Veränderungen im Gehölzspektrum nachweisbar, die mit dem wachsenden Nutzungsdruck infolge der slawischen Besiedlung, der Klostergründung (AD 1199) und den Dorfgründungen (ab AD 1250) einhergingen. Erst im Zeitraum AD 1820 - 2000 stellten sich mit der Einführung der geregelten Forstwirtschaft an fast allen Standorten ähnliche, von Fraxinus und Fagus dominierte Gehölzspektren ein. Mit Hilfe von Cluster-Analyse und Detrended Correspondence Analysis aller rekonstruierten Gehölzbestände wurden vier typische Gesellschaften der Gehölzvegetation der letzten 2000 Jahre herausgearbeitet. Fraxinus-Acer-Quercus-Bestände und Carpinus-Fagus-Quercus-Bestände stellen Vor- und/oder Zwischenwälder dar, die sich mit der Wiederbewaldung von Offenflächen einstellten und aus denen sich Schlusswälder entwickelten. (Betula-)Corylus-Tilia-Bestände beinhalten Schlusswälder, die noch bis etwa AD 1500 im Untersuchungsgebiet existierten. Die Fraxinus-Fagus-Bestände sind ebenfalls Schlusswälder, die fast im gesamten Untersuchungszeitraum nachgewiesen wurden. Aus den Untersuchungen wurde deutlich, dass die Entwicklung der Waldbestände stark durch anthropogene Einflüsse geprägt war. Das Verschwinden der Tilia-bestimmten Bestände und die Ausbreitung von Fagus wurden durch menschliche Aktivitäten ausgelöst. Das Gattungsspektrum der heute dominierenden Waldgesellschaft, des Eschen-Buchenwaldes (Fraxino excelsioris-Fagetum sylvaticae), konnte am Standort EXB bis ins 1. Jh. AD auch in nutzungsfreien Phasen zurückverfolgt werden, so dass es als natürlich gelten kann.
Johann Friedrich Wilhelm Jerusalem's Betrachtungen über die vornehmsten Wahrheiten der Religion was a bestseller of the German Enlightenment, although it is a theological book. In this article, his Betrachtungen is treated as a text that tries to synthesize the newly established philosophy of history with more or less traditional theological patterns. Jerusalem uses the argument of universal development and progress in history to demonstrate the evidence of divine providence. His book thus resembles Gotthold Ephraim Lessing's Erziehung des Menschengeschlechts, which it may have influenced. The main purpose of Jerusalem is to calm and pacify the individual's soul. He wants to prove that the individual's life fits into the general order of history, which is also the purpose of ‘profane’ philosophy of history in German Enlightenment. Jerusalem's neological philosophy of history provides new answers to the problem of evil after the decline of a metaphysical theodicy in the tradition of Leibniz.
"Die Galerie und die Herrscherporträts im Schloss Jever - Ausstattung und Aussage der Potentatengalerie von 1838" Das Schloss Jever gehört zu den bedeutendsten Baudenkmälern der nordwestdeutschen Küstenregion und präsentiert sich heute als ein modernes kultur- und landesgeschichtlich ausgerichtetes Museum. Im Inneren geben in der Beletage einige wenige historische Interieurs einen Eindruck von der früheren Ausstattung. Einer dieser Räume ist die sogenannte fürstliche Galerie, in der bis zum Ende des Ersten Weltkrieges 32 Porträts der Herrscherpersönlichkeiten des Jeverlandes vom 16. bis 19. Jahrhundert vertreten waren. Die Gestaltung des Raumes stammt aus der letzten, prägenden Umbauphase des Schlosses in dem 20/30er Jahren des 19. Jahrhunderts und zeichnet sich einerseits durch die schablonierten und handbemalten Dekorationen im antiken Stil aus. Andererseits wird durch den damaligen Schlossherren, dem oldenburgischen Großherzog Paul Friedrich August, eine Ahnengalerie initiiert, die die Regenten des Jeverlandes in chronologischer Abfolge zeigte. Der ehemalige Porträtbestand ist heute nicht mehr vollständig vorhanden, doch bietet die bestehende Quellenlage Aufschluss über die Anordnung der Porträts sowie deren näheres Aussehen. Diesen Quellen zufolge haben sich sieben Porträts aus der Einrichtungszeit um 1838 im Schloss bewahrt. Die Genese dieses Repräsentationsraumes, sowohl in architektonischer als auch bildnerischer Hinsicht, stellt das zentrale Thema dieser Arbeit dar. Sowohl die schriftlichen Zeugnisse der Zeit um 1830, allen voran die Briefe und Zeichnungen der an den Umgestaltungen maßgeblich beteiligten Architekten, als auch die existierenden Sachzeugnisse bieten einen umfassenden Einblick in die Umgestaltung des Raumes zum festlichen, repräsentativen Speisesaal. Der Raum als Gesamtkunstwerk wird vor dem Hintergrund seiner Neukonzeption betrachtet und seine mögliche Wirkung hinterfragt. Der politischen und ästhetischen Motivation wird ebenfalls nachgegangen und die jeversche Galerie - als ein eindrucksvolles Beispiel einer Ahnengalerie aus dem 19. Jahrhundert - kunsthistorisch durch den Vergleich zu anderen Galerien wie Schwerin oder Ludwigsburg, eingeordnet.
Die Computertechnologie gewinnt in der fachspezifischen Ausbildung an Universitäten zunehmend an Bedeutung. Jedoch verglichen mit ihrem Potential liegen die Anwendungen computergestützter Ausbildungssysteme noch weit zurück. Zur Evaluierung dieser Thematik wurde ein Fragebogen an die Lehrstühle der Zahnerhaltungs- und Zahnersatzkunde aller 32 Universitätszahnkliniken in Deutschland versandt. Ziel der Studie war die Erhebung des momentanen Kenntnisstandes und Anwendungsgrades computergestützte Ausbildungs- und Simulationssysteme im Zahnmedizinstudium sowie die Ermittlung der Einstellung zu diesen Systemen in Abhängigkeit zum Persönlichkeitsprofil der Befragten. Neben Vorteilen dieser Systeme sowie möglichen Gründen für den bislang geringen Anwendungsgrad sollten im Fragebogen auch persönliche Angaben der Befragten wie Alter, Geschlecht, Dienstgrad, Dienstjahre in der Studentenausbildung, Computer- und Englischkenntnisse erfasst werden. Aus diesen persönlichen Angaben wurde ein Persönlichkeitsprofil der Befragten erstellt. Die Respons-Rate betrug 89,6 % (112 von 125 verschickten Fragebögen). Es ergab sich eine deutliche Diskrepanz zwischen dem Wunsch der Befragten, den Studenten Methodenkenntnisse zum Wissenserwerb zu vermitteln und dem tatsächlichen Stattfinden entsprechender Kurse und Veranstaltungen. Hauptvorteile der computergestützten Ausbildungssysteme wurden von den Befragten in der Möglichkeit zum individuellen Lernen der Studenten, in der Motivationssteigerung der Studenten und im Nutzen zur theoretischen und praktischen Leistungsüberprüfung gesehen. Potentielle Einsatzgebiete sah die Mehrheit der Befragten beispielsweise in der Wissensüberprüfung, in der Qualitäts- und Prozessbewertung von Präparationsübungen sowie in der Vermittlung und dem Training komplexer Behandlungsstrategien. Jedoch nur etwa die Hälfte der Befragten kannte aktuelle Systeme wie EDUnet, PREPassistant und DentSim und noch viel weniger setzten diese Systeme in ihrem Lehrbetrieb ein. Hauptgründe für den bislang relativ geringen Einsatz solcher Systeme in der zahnmedizinischen Ausbildung waren für die Befragten die „Nicht-Finanzierbarkeit“ und noch fehlenden Evaluationsergebnisse sowie die Argumente, dass die Kosten, die mit dem Einsatz der Systeme im Lehrbetrieb verbunden sind, nicht im Verhältnis zu deren Nutzen stehen und dass der Aufwand bezüglich der Integration der Systeme in den bestehenden Lehrbetrieb zu hoch wäre. Je höher jedoch die Computerkenntnisse der Befragten waren, desto eher sahen sie die mangelnde Qualität aktueller Systeme als Grund für den geringen Anwendungsgrad. Für die Mehrheit der Befragten wären Abweichungen der Lehrinhalte der Systeme von der eigenen Lehrmeinung sowie Englisch als Benutzersprache annehmbar. Die Ergebnisse der Studie zeigen einen klaren Widerspruch zwischen einer allgemein positiven Einstellung zum Nutzen computergestützter Ausbildungssysteme in der zahnmedizinischen Ausbildung und dem tatsächlichen Bekanntheits- bzw. Anwendungsgrad dieser Systeme. Jedoch scheinen zwei Grundvoraussetzungen für die Reduzierung der initialen Kosten und zur Erhöhung der Anwenderzahl der Systeme – nämlich die Akzeptanz abweichender Lehrinhalte von der eigenen Lehrmeinung sowie Englisch als Benutzersprache – für die Mehrheit der Befragten akzeptabel.
In der vorliegenden Arbeit wurden 40 nicht vorbehandelte Patienten mit histologisch gesichertem follikulären Lymphom Stadium III oder IV nach MCP-Chemotherapie oder MCP-Chemotherapie plus Rituximab auf das Erreichen einer molekularen Remission, Einfluss des Behandlungsarms auf eine molekulare Remission und deren möglicher prognostischer Bedeutung untersucht. Als Material standen Blut- und Knochenmarkproben zur Verfügung, die vor, während und nach der Behandlung gewonnen wurden. Dabei wurde DNA aus mononukleären Zellen mit Hilfe der real-time PCR auf molekulare Marker wie t(14;18)-Translokation bzw. spezifische rearrangierte CDR 3-Region getestet. Der Unterschied der initialen medianen Zahl zirkulierender Lymphomzellen im peripheren Blut zeigte sich als nicht statistisch signifikant. Einen Zusammenhang zwischen der initialen Zahl zirkulierender Lymphomzellen und dem klinischen Ansprechen konnten wir nicht nachweisen. Das klinische Gesamtansprechen (partielle und komplette Remissionen) lag in der R-MCP Gruppe der MRD-Studie bei 100% gegenüber 71% in der MCP-Gruppe. Die Rate der kompletten Remissionen lag bei Patienten aus dem R-MCP-Therapiearm bei 75% und in dem MCP-Therapiearm bei 29%. Auch auf molekularer Ebene war die Chemoimmuntherapie der alleinigen Chemotherapie deutlich überlegen. Im R-MCP-Therapiearm erreichten 83% (19/23) der Patienten eine molekulare Remission, im MCP-Arm erreichte kein Patient eine molekulare Remission. Bei 100% der Patienten im R-MCP-Therapiearm konnte eine Lymphomzellzahlreduktion von mindestens 2 log-Stufen nachgewiesen werden, im MCP-Therapiearm waren es 6 Patienten (40%). Für Patienten mit einer CLC-Reduktion ≥ 2 log konnte noch kein medianes EFS festgelegt werden (noch nicht erreicht), gegenüber einem EFS von 24 Monaten im Falle einer CLC-Reduktion < 2 log. Somit zeigte sich eine CLC-Reduktion um mindestens 2 log-Stufen als wichtigster prognostischer Parameter für einen Erfolg der Therapie. Wir konnten zeigen, dass die Behandlung mit R-MCP zu einer wesentlich effektiveren Reduktion zirkulierender Lymphomzellen und damit zu einer wesentlich höheren Rate von molekularen Remissionen führte, als die Behandlung mit einer alleinigen MCP-Chemotherapie. Insgesamt betrachtet ist das wohl bedeutsamste Ergebnis der Stellenwert einer CLC-Reduktion um mindestens 2 log-Stufen. Somit konnte in der vorliegenden Arbeit der prognostisch wichtige Stellenwert eines quantitativen MRD-Monitorings bestätigt werden.
Die Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie unterlag in den letzten Jahren einem stetigen Wandel. Das betrifft zum einen die ständig zunehmende Verfügbarkeit wirksamer Therapeutika, zum anderen auch die Einschätzung der diagnostischen Befunde hinsichtlich der Überlebensprognose. In dieser Arbeit befassten wir uns bei der Auswertung der Daten von insgesamt 248 IPAH-Patienten, welche über einen Zeitraum von ca. 12 Jahren beobachtet wurden, mit beiden Aspekten. Den Schwerpunkt unserer Untersuchungen legten wir auf die hämodynamischen und funktionellen Einschränkungen bei diesem Krankheitsbild und ihren Einfluss auf das Outcome der Patienten, die prognostische Bedeutung der pulmonalen Vasoreagibilität sowie die Auswirkungen neuerer oral verfügbarer Medikamente (ab Mai 2002 zunehmend eingesetzt) auf das langfristige Überleben der Patienten. Die Betrachtung der Ergebnisse erfolgte einerseits für die Gesamtgruppe, ande-rerseits für die je nach Prognosekriterium differenzierte Patientengruppe. Berücksichtigt man bei der Einschätzung der prognostischen Daten die Befunde aus den Untersuchungen der Lungenfunktion, Spiroergometrie, Echokardiographie und des Rechtsherzkatheters wird ersichtlich, dass die spiroergometrische Diagnostik die signifikantesten Werte liefert. Sie hat damit durchaus das Potential, als nichtinvasive Methode den invasiven Rechtsherzkatheter in seiner Bedeutung zu ersetzen. Der Blutdruck unter Belastung und die maximale Sauerstoffaufnahme lieferten hinsichtlich des Überlebens die besten Ergebnisse, dicht gefolgt vom pulmonalvaskulären Widerstand. Wir konnten eine sehr viel höhere Sterblichkeit bei denjenigen Patienten feststellen, bei denen alle drei Parameter auffällig waren. Demnach erlaubt die kombinierte Verwendung dieser drei Parameter eine ge-naue Risikoeinschätzung und kann unter Umständen in Zukunft bei der Auswahl der therapeutischen Vorgehensweisen Hilfe leisten. Bei 187 Patienten wurde im Rahmen der Rechtsherzkatheteruntersuchung eine Vasoreagibilitätstestung durchgeführt. Sieben IPAH-Patienten zeigten einen Abfall des PVR um mehr als 10 mm Hg auf mind. 40 mm Hg ohne Abfall des Herzzeitvolumens und wurden somit als Responder nach der aktuellen Definition eingestuft. Aufgrund der geringen Fallzahl konnten unsere Berechnungen leider keinen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber der Hauptgruppe hervorbringen. Bezieht man hingegen die historischen, weniger strikten Kriterien mit in die Analyse ein, erhöht sich die Anzahl der Responder auf 43 %, welche dann eine signifikant bessere Prognose aufzeigen. Ab Mai 2002 wurden zunehmend neuere oral verfügbare Medikamente in Deutschland zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie zugelassen. Diese Medikamente führen bevorzugt in der Lungenstrombahn zur Vasodilatation und wirken zudem antiproliferativ und damit unter anderem auch dem Remodelling entgegen. In dieser Arbeit konnte, wie auch in bislang zahlreich anderen Studien, die Effizienz dieser Therapien gezeigt werden. Wir verglichen in unseren Analysen die Patienten, die zum ersten Mal vor dem besagten 01.05.2002 vorstellig wurden, mit denen, die mit der Diagnostik und Therapie nach diesem Datum begannen. Es zeigte sich nach Auswertung der Daten eine Sterblichkeit der Patienten mit Einschluss nach dem Mai 2002 von nur 4,7 %, im Gegensatz zu 29 % in der Vergleichsgruppe. Die aus der Analyse hervorgehenden demographischen Daten, der klinische Grad unserer Patientengruppe, sowie die Ätiologie der pulmonalen Hypertonie waren gut vergleichbar mit anderen, in der Literatur beschriebenen großen Patientenkollektiven.
Kunststoffähnliche Polymere wie Polyhydroxyalkanoate (PHA) fanden in den letzten Jahren immer größere Berücksichtigung zur Substitution von Kunststoffen. Die attraktivsten Vertreter dieser Biopolymere sind dabei das Poly-3-hydroxybutyrat (PHB),das Poly-3-hydroxyvalerat (PHV) und das Poly-3-hydroxybutyrat-co-3-hydroxyvalerat(PHBV). Für eine kostengünstige Herstellung von PHA sind allerdings biotechnologisch etablierte Erzeuger notwendig. Für eine umweltfreundliche Produktion bieten sich Hefen an. Viele Hefen sind im Gegensatz zu den PHA-synthetisierenden Prokaryoten weder virulent noch pathogen. Allerdings verfügen sie nicht über die notwendige genetische Ausstattung zur PHA-Synthese. In der vorliegenden Arbeit wurden die Gene der PHB- bzw. PHBV-Synthese aus Cupriavidus necator und Methylobacterium extorquens in das Hefegenom von Arxula adeninivorans integriert. Es wurden die Gene phbA (kodiert für eine ß-Ketothiolase), phbB (kodiert für eine Acetoacetyl-CoA-Reduktase) und phbC aus C. necator sowie phaC aus M. extorquens genutzt, wobei die beiden letzteren für PHA-Synthasen kodieren. Für die Integration dieser PHA-Gene wurden sog. YIEC (Yeast Integration Expression Cassettes) konstruiert, mit welchen die Gene in die 25S-rDNA von A. adeninivorans integriert werden konnten. Es wurden jeweils die PHA-Synthasegene phaC oder phbC mit phbA und phbB aus Cupriavidus necator integriert. Dadurch entstanden die sog. 3-fach-Transformanten (3-fach/phaC und 3-fach/phbC). Ebenso wurden die PHA-Synthasegene einzeln integriert, wodurch die sog. 1-fach-Transformanten (1-fach/phaC und 1-fach/phbC) entstanden. Im Mittelpunkt der durchgeführten Arbeiten standen die Bestimmungen der Enzymaktivitäten der rekombinanten PHA-Synthasen, die Determinierung von PHA sowie die Untersuchungen der Veränderungen der Stoffwechselintermediate durch die Integration der PHA-Gene. Bevor die vier PHA-Transformanten generiert worden waren, waren in einer Machbarkeitsstudie die PHA-Gene phbA und phbB integriert und die Expression der rekombinanten Enzyme mit Enzymaktivitätsassays nachgewiesen worden. In den vier verwendeten PHA-Transformanten (1-fach/phaC, 1-fach/phbC sowie 3-fach/phaC und 3-fach/phbC) wurden phbAp und phbBp mittels spezifischer Antikörper nachgewiesen. Die Expression der PHA-Synthasegene wurde in den PHA-Transformanten durch Enzymaktivitätsassays vorgenommen. Die PHA-Transformanten wurden mit Glukose, Acetat, Ethanol, Propion- und Buttersäure alleinig und im Shift von Glukose auf eine andere Kohlenstoffquelle kultiviert. Dabei wurde festgestellt, dass Ethanol generell von den PHA-Transformanten nicht verwertet werden kann. Parallel zu den Analysen des Wachstumsverhaltens wurden die Enzymaktivitätsassays durchgeführt. Dabei konnten neben der Glukosekultivierung erstmals auch bei Acetatkultivierung Aktivitäten der rekombinanten PHA-Synthasen nachgewiesen werden. Sowohl bei der Glukose- als auch der Acetatkultivierung zeigten die vier PHA-Transformanten verschiedene Verläufe der Aktivitäten. Für die Transformante, in welche das PHA-Synthasegen phaC aus Methylobacterium extorquens integriert worden war (1-fach/phaC), wurden sowohl für die Glukose- als auch die Acetatkultivierung die Aktivitätswerte für die PHA-Synthasen bestimmt. Für die Transformante, welche das PHA-Synthasegen phbC aus Cupriavidus necator trägt (1-fach/phbC), konnten nur bei Glukosekultivierung PHA-Synthaseaktivitäten bestimmt werden. Diese wurden während der Kultivierung geringer. Für die 3-fach-Transformante 3-fach/phaC konnten PHA-Synthaseaktivitäten sowohl für die Glukose- als auch die Acetatkultivierung bestimmt werden, die während der beiden Kultivierungen geringer wurden. Für die Transformante, welche alle drei PHA-Gene inklusive des PHA-Synthasegens phbC (3-fach/phbC) trägt, wurden während der Glukosekultivierung gleich bleibende und während der Kultivierung mit Acetat stark steigende PHA-Synthaseaktivitäten ermittelt. Mit einer Färbemethode sollte in den 1-fach-Transformanten PHB nachgewiesen werden. Dazu wurden die Farbstoffe BODIPY 493/503 und Nilrot, die speziell intrazelluläres PHB bzw. Neutrallipide färben, verwendet. Es konnte mit BODIPY 493/503 kein intrazellulär eingelagertes PHB detektiert werden. Daher handelt es sich bei den Einlagerungen um Lipide. Für eine genauere Analyse der die durch die Integration der PHA-Gene entstehenden Stoffwechselprodukte wurde eine GC/MS-Methode entwickelt. In ersten Messungen zeigte sich für die PHA-Transformanten ein Peak, der die gleiche Retentionszeit wie 3-Hydroxyvalerat (3HV), das Monomer von PHV hatte. Dieser Peak wurde auch im Kontrollstamm G1212k detektiert. Da Cupriavidus necator mit der Kohlenstoffquelle Lävulinsäure (LäS) das PHA Poly-4-hydroxyvalerat produziert, wurde Lävulinsäure in der gaschromatographischen Methode als Referenzsubstanz eingesetzt. Dabei zeigte sich, dass LäS die gleiche Retentionszeit hat wie 3HV. Anschließend wurden die Massenspektren von 3-Hydroxybutyrat (3HB), dem Monomer von PHB, sowie 3HV und LäS verglichen. Dabei erwies sich, dass der Peak gleicher Retentionszeit nicht für 3HB oder 3HV steht, sondern für LäS. Es konnten somit in keiner der PHA-Transformanten 3HB oder 3HV nachgewiesen werden. Anhand der GC/MS-Daten wurde allerdings ersichtlich, dass die Integration aller drei PHA-Gene den Stoffwechsel der Hefe A. adeninivorans stärker beeinflusst als die alleinige Integration der PHA-Synthasegene. Daher wurden Citrat, Succinat, Malat und Fumarat (als Summenparameter für Maleinsäure und Fumarsäure) sowie die Fettsäuren Palmitin-, Stearin- und Linolensäure als weitere Referenzsubstanzen eingesetzt. Es zeigten sich je nach Wahl der Kohlenstoffquelle und der Kultivierungsbedingungen Unterschiede zwischen 3-fach-Transformanten und Kontrollstamm G1212k. In der Glukosekultivierung als auch der Co-Kultivierung von Glukose und Acetat (1:2) konnten die meisten Unterschiede zwischen PHA-Transformanten und G1212k festgestellt werden. Es wurden z. B. für die Glukosekultivierung in den 3-fach-Transformanten höhere Gehalte an Fettsäuren detektiert. Daraus lässt sich eine unterstützende Wirkung der rekombinanten Proteine der PHA-Synthese zur Fettsäurebiosynthese ableiten. Bei der Acetatkultivierung wird neben der PHA-Synthese und der Fettsäurebiosynthese das zentrale Zellintermediat Acetyl-CoA auch im Glyoxylatweg genutzt. Der Glyoxylatweg findet zwar in den Peroxisomen und nicht wie PHA- und Fettsäuresynthese im Zytosol statt, wird aber in Abhängigkeit von der Kohlenstoffquelle und durch die Aktivitäten des Zitronensäurezyklus geregelt. Die höheren Gehalte an Citrat bei der Co-Kultivierung von Glukose und Acetat (1:2) geben daher einen Anhaltspunkt zur Nutzung des Glyoxylatweges. Aufgrund der erhöhten Fettsäuregehalte während der Glukosekultivierungen und der Nutzung des Glyoxylatweges bei Kultivierung mit Acetat wird ersichtlich, dass die Integration aller drei PHA-Gene dazu führt, dass vermehrt Acetyl-CoA genutzt und Acetoacetyl-CoA, das erste Zwischenprodukt der PHA-Synthese, gebildet wird. Im Zytosol der Zellen findet aber auch der Mevalonatweg für die Isoprensynthese statt. Daher liegt sowohl eine Konkurrenz um Acetyl-CoA als auch um Acetoacetyl-CoA vor. Diese Konkurrenzen führen dazu, dass keine PHA-Synthese in den PHA-Transformanten stattfindet. Deswegen wird postuliert, dass stattdessen die Fettsäuresynthese, der Glyoxylatweg und der Mevalonatweg unterstützt werden. Intensivere Untersuchungen der Stoffwechselwege in A. adeninivorans müssen noch klären wie Zitronensäurezyklus und Glyoxylatweg sowie Fettsäure- und Isoprensynthese in dieser Hefe gesteuert werden können, um ein „metabolic engineering“ zur PHB-Synthese, wie es in S. cerevisiae bereits möglich ist, auch in A. adeninivorans zu realisieren. Dazu müssen nach der Expression der rekombinanten Proteine der PHA-Synthese auch die Intermediate der Stoffwechselwege gezielter nutzbar und konkurrierende Enzymaktivitäten inhibiert werden.
Kontaktlinsenträger haben ein erhöhtes Risiko für Keratitiden. Die Ursache liegt u.a. in unzureichend wirksamen Kontaktlinsenpflegesystemen, insbesondere All-in-One Lösungen. Die vorliegende Studie liefert einen aktuellen Überblick über die meistverwendeten Kontaktlinsenpflegesysteme in Deutschland. Hauptaugenmerk war die Untersuchung unter Belastung mit 1% Albumin, 0,1% Mucin. All-in-One Lösungen wirken weiterhin insbesondere unter Belastung nur unzureichend. Mikrobiologisch sind daher z.Z. nur Wasserstoffperoxidlösung zu empfehlen.
Die Sepsis und der septische Schock stellen die häufigste Todesursache auf chirurgischen Intensivstationen dar. Viele Studien haben gezeigt, dass die Barriere-funktion in sekretorischen Organen, wie z. B. Leber, Gehirn und Darm, durch das septische Krankheitsbild beeinflusst wird. Wichtige Determinanten dieser Organbarrieren sind die Effluxtransporter multidrug resistance protein 1 (kodiert durch Mdr1) und das multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2). Sie haben großen Einfluss auf die Absorption und Verteilung sowie Ausscheidung von potentiell toxischen Xenobiotika, unter anderem auch Arzneimittel. Unser Ziel war es, mit der vorliegenden Arbeit einerseits die Expression, anderseits die Funktion der Membran-Transporter Mdr1 und Mrp2 in verschiedenen Organen mit und ohne Sepsis zu untersuchen. Des Weiteren sollte geklärt werden, inwieweit Talinolol als probe drug neben dem bereits gut charakterisierten Transport über Mdr1 auch ein Substrat für Mrp2 ist. Hierzu wurden jeweils 12 männliche Lew.1W-Ratten des Wildtyps und 12 des Mrp2-defizienten Stamms mit Talinolol vorbehandelt. Je sechs Tieren beider Rattenstämme wurde ein Röhrchen in die Darmwand implantiert (colon ascendens stent peritonitis – CASP), die Kontrolltiere wurden scheinoperiert. Nach drei Tagen wurde die Mdr1b- und Mrp2-mRNA-Expression über die real time reverse transcription- Polymerasekettenreaktion im Jejunum, Ileum, Leber, Niere, Gehirn und Hoden analysiert. Weiterhin bestimmten wir sowohl aus den oben genannten Organen als auch aus dem Blut sowie dem gesammelten Urin und Stuhl die Talinololkonzentrationen mittels high pressure liquid chromatography (HPLC) und Fluoreszenzdetektion. Septische Ratten des Wildtyps zeigten gegenüber ihrer Kontrolle eine nominal gesunkene jejunale Mdr1b-mRNA-Expression mit einer gleichzeitig um 20% verminderten Talinololausscheidung über den Stuhl als möglichen Ausdruck der gestörte Absorptionsbarriere des Darms. Weiterhin waren die Mdr1b-mRNA-Level in der Leber erhöht, jedoch ließ sich die zu erwartende Reduzierung der intrahepatische Talinololkonzentration nicht bestätigen. Die Konzentrationen von Talinolol im Gehirn sanken während der Sepsis auf fast ein Drittel der Kontrollgruppe bei unveränderter Mdr1-Expression. Mrp2 scheint hingegen keinen Einfluss auf die Talinololkinetik während der Sepsis zu haben.
Die anatomischen Beziehungen der A. maxillaris in der Fossa infratemporalis wurden untersucht. Der mittlere vertikale Abstand zwischen Karotisgabel und dem Abgang der A. maxillaris betrug 63,6 mm. Der Mittelwert der extrakraniellen Länge der A. meningea betrug 15,1 mm. Eine Verlaufstypisierung der A. maxillaris wurde entwickelt. Die vertikalen und horizontalen Abstände der A. maxillaris zum Foramen mandibulae wurden ermittelt. Der kleinste gemessene vertikale Abstand war 4,8 mm, der kleinste horizontale 1,1 mm. In unserem Untersuchungsgut war ein proximaler Abgang der A. alveolaris inferior am häufigsten (59%), gefolgt von einem proximalen Abgang der A. meningea media (26%). Der Mittelwert des Durchmessers der A. maxillaris am Abgang betrug 3,8 mm. Der größte gemessene Durchmesser betrug 5,5 mm. Die A. maxillaris ist ein großlumiges, variabel verlaufendes Gefäß mit mehreren Arterienabgängen. Wir fanden die meisten Arterienabgänge kranial und dorsal des Foramen mandibulae. Dies ist insofern von Bedeutung, als bei der Lokalanästhesie am Foramen mandibulae oberhalb des vermuteten Foramens injiziert wird, um ein Absinken des Lokalanästhetikums an den Zielpunkt und eine sichere Schmerzausschaltung zu gewährleisten. Die oben genannten Ergebnisse legen eine direkte Punktion der A. maxillaris als Ursache positiver Aspirationsproben bei der Mandibularisanästhesie nahe. Gelangt ein Bolus eines Lokalanästhetikums proximal des Abgangs der A. meningea media in die A. maxillaris, so bewirkt der Vasokonstriktorzusatz eine Ischämie distal der Injektionsstelle. Bei Individuen, deren Retina über die A. meningea media versorgt wird, kann es hierbei zu ischämischen Netzhautläsionen kommen. Des weiteren kann ein Bolus eines fälschlich in die A. maxillaris injizierten Lokalanästhetikums schnell und in großer Menge über die A. meningea media in der A. centralis retinae anfluten, um dort toxische Wirkungen hervorzurufen.
Das Das Verständnis zellulärer Signaltransduktionswege ist ein zentrales pharmakologisches Forschungsthema. Dabei ist die Interaktion von Arzneimitteln mit Rezeptorproteinen, entweder als Agonisten oder Antagonisten, essentiell für die Wirkung vieler Arzneimittel. Die Aufklärung der sich daran anschließenden Signaltransduktionswege ist für das molekulare Verständnis vieler Arzneimittelwirkungen deshalb von besonderem Interesse. Viele Forschungsanstrengungen in der Vergangenheit haben sich intensiv mit der Aufklärung solcher Signaltransduktionsvorgängen beschäftigt. Während die Grundzüge solcher Signalwege häufig sehr gut erforscht sind, fällt auf, dass von vielen Signalproteinen zahlreiche Isoformen existieren, die vermutlich am Zustandekommen von Rezeptor-und Effektorspezifitäten beteiligt sind und häufig gewebespezifisch exprimiert werden. Über die Bedeutung solcher Isoformen – insbesondere für Signaltransduktionsvorgänge in vivo – ist wenig bekannt. So kennt man 5 G-Protein beta-Untereinheiten und 12 G-Protein gamma- Untereinheiten, die spezifischen Funktionen bleiben aber offen. Ähnliches gilt für das Netzwerk von PLC-Isoformen, wobei die Entdeckung der PLC epsilon und weiterer Isoformen darauf hindeutet, dass es hier zeitliche und räumliche Integrationsfunktionen der neu entdeckten Mitglieder gibt. Wesentliche Elemente der durch die PLC vermittelten Signaltransduktion sind die Spaltung von PIP2 in DAG und IP3 sowie der temporäre Anstieg der [Ca2+]i. Im Rahmen dieser Arbeit wurde daher die Etablierung und Adaptation eines Systems zur retroviralen Infektion von Zellen mit siRNA-Molekülen angestrebt, die in der Generierung stabiler knock down Zellen resultieren sollte. Im zweiten Schritt sollte diese Technik auf Fragestellungen zur Gbeta-Protein Spezifität und des PLC-Netzwerkes angewendet werden. Bei der RNA-Interferenz (RNAi) handelt es sich um einen hochkonservierten posttranskriptionellen Mechanismus zur Regulation der Genexpression in eukaryotischen Zellen. Eine zentrale Rolle in der RNAi spielen kurze RNA-Moleküle wie siRNAs und miRNAs. Es wurde ein retroviral basiertes Expressionssystem zur siRNA-Expression erstellt und validiert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde dieses System erfolgreich zum knock down der Expression von PLCbeta1 PLCbeta 3, PLC epsilon, Gbeta1, Gbeta2 und Gbeta5 eingesetzt. Außerdem wurde mit Hilfe dieses Systems ein erfolgreicher knock down der Expression von Epac1 (Lopez De Jesus et al., 2006), von Cathepsin B (Dr. Bien, persönliche Mitteilung) und MRP5 (multidrug resistance related protein 5; Nambaru, Hübner, Köck, Jedlitschky, Rimmbach, Rosskopf, Kroemer, Weiss, Mayerle, Lerch, und Ritter: Modulation of drug efflux transporter MRP5 affects sensitivity to the nucleoside anticancer drug 5-fluorouracil in pancreatic cancer cell lines; Molecular Cancer Therapeutics; eingereicht) durchgeführt. Wesentliche Befunde zur spezifischen Signalübertragung dieser Arbeit waren die Beobachtung, dass der knock down von Gbeta 1 keinen Einfluss auf die Signalübertragung der Transmitter Bradykinin und Histamin besitzt. Die funktionelle Ausschaltung von Gbeta 2 oder Gbeta 5 – zweier Gbeta-Untereinheiten, die zu unterschiedlichen Gbeta-Familien gehören – führte jedoch zu einer signifikanten Hemmung dieser Signale. Es handelt sich bei dieser Beobachtung um einen der wenigen Befunde, die eine Spezifität bei der Gbeta-vermittelten Signaltransduktion herausarbeiten können. Auf ähnliche Weise konnte plausibel gemacht werden, dass die PLCbeta3 – nicht aber die PLCbeta1 – an der Signalübertragung von LPA-Rezeptoren beteiligt ist. Ein funktioneller knock down der PLC epsilon wirkte sich nicht auf die frühen Calciumsignale nach Stimulation von GProtein- gekoppelten Rezeptoren für LPA, S1P oder Acetylcholin aus. Interessanterweise waren aber nach Ausschaltung der PLC epsilon Calciumsignale, die durch den EGF-Rezeptor – einer Rezeptortyrosinkinase – vermittelt wurden stark gehemmt. Bei der Analyse des Zeitverlaufs der durch LPA stimulierten Calciumsignale fiel ferner auf, dass eine länger anhaltende Plateauphase in Abwesenheit der PLC epsilon unterblieb. Dies deutet auf eine Integrationsfunktion der PLC epsilon in späteren Phasen der Signalübertragung hin, die zu einem anhaltenden Anstieg der Ca2+-Konzentration beiträgt. Es ist bekannt, dass diese Anstiege z.B. bei der Proliferationskontrolle eine wichtige Rolle spielen. Im Einklang mit diesen Befunden fiel auf, dass nach Stimulation mit dem Lysolipid LPA die Proliferationsrate von PanC1 Pankreaskarzinomzellen, denen die PLC epsilon durch retroviralen Transfer von siRNA Molekülen ausgeschaltet wurde, signifikant erniedrigt war. Schließlich wurde eine neue Methode zur Quantifizierung von Transkriptmengen homologer Transkripte basierend auf dem Pyrosequencing Verfahren etabliert und validiert. Gerade bei hoch homologen Genen – wie es bei Gbeta -Untereinheiten der Fall ist – kann diese Methode der relativen Quantifizierung sehr gut eingesetzt werden, da im Gegensatz zu anderen Techniken, die wesentlichen Messungen in einem Ansatz durchgeführt werden können. Abschließend bleibt festzuhalten, dass es gelungen ist, die innovative Technik der RNA Interferenz auf Fragen der Signalübertragung unter Verwendung retroviraler Infektionstechniken anzuwenden. In ersten Experimenten konnten bereits bislang unbekannte Spezifitäten bei der Signalübertragung über heterotrimere G-Proteine bzw. PLC-Isoformen heraus gearbeitet werden. Damit ist der Grundstein für zukünftige systematische Analysen dieser Zusammenhänge mit Hilfe der hier etablierten Techniken gelegt.
Thema: Es wurden 35 Patienten mit einem Peniskarzinom hinsichtlich der immunhistochemischen Lokalisation der Annexine I, II und IV untersucht. Material und Methoden: Histologische Schnittpräparate von 35 Patienten mit einem Peniskarzinom (3 Carcinomata in situ, 3 verruköse Karzinome, 12 T 1 -, 7 T 2 -, 9 T 3 -, 1 T 4 - Karzinome) wurden mittels Antikörpern gegen ANX I, II und IV gefärbt und mikroskopisch untersucht. Unterschieden wurden Invasionsfront der Karzinome und auf zellulärer Ebene Zellkern, Zytoplasma und Zellmembran. Neben der Annexinexpressionstärke (sehr stark, stark, mäßig, schwach/nicht vorhanden) wurden mittels Annexinscore (ANX score I - Zellmembran schwach, ANX score II - Zellmembran stark, Zytoplasma schwach, ANX schore III - Zellmembran und Zytoplasma stark) die Annexinexpressionen verglichen. Ergebnisse: Die Annexine I und II waren sowohl im Peniskarzinom insgesamt als auch im gesunden Gewebe stark exprimiert. Annexin IV zeigte sich im gesunden Gewebe kaum und bei den Karzinomen lediglich bei drei basaloiden Karzinomen stark exprimiert. Statistische Signifikanz zeigte sich zwischen dem Annexin I score und den Tumorstadien sowie zwischen T - Stadium und der Annexin I Expression im Bereich der Zellmembran. Höheres Grading der Karzinome war mit höherer Annexin I Expression in den Zellmembranen assoziiert. Lymphogen metastasierte Peniskarzinome wiesen eine stärkere Annexin I Expression in der Invasionsfront der Tumoren auf. Bei lokal fortgeschrittenen Tumorstadien lagen eine höhere Annexin II Expression und ein höherer Annexin II score vor. Keine Signifikanz zeigte sich zwischen der Überlebensrate der Patienten und der Expression der Annexine I, II und IV. Diskussion: Die Annexine I und II waren bei höherem Grading, höherem Tumorstadium und Annexin I und IV in der Invasionsfront der lymphogen metastasierten Peniskarzinome statistisch signifikant exprimiert. Dies könnte im Zusammenhang stehen mit der physiologischerweise vorhandenen Rolle der Annexine bei Zellmigration, Zell - Zell- Interaktion und im Rahmen der Karzinogenes mit Metastasierung und Tumorprogression.
Die at-line Expressionsanalyse von Bioprozess-relevanten Markergenen auf der Grundlage von elektrischen Biochip-Verfahren ist eine viel versprechende Strategie für eine prozessbegleitende Beurteilung der Zellphysiologie des Produktionswirtes. Eine derartige direkte Methode für die Bestimmung des physiologischen Status würde zu einer umfassenderen Überwachung und Kontrolle von industriellen Fermentationsprozessen beitragen. Die Expressionsanalyse der Markergene mit den verwendeten elektrischen Biochips beruht auf dem Nachweis der entsprechenden mRNA über eine Sandwich-Hybridisierung und der elektrochemischen Detektion der Hybride. Hierbei sind sowohl Bead-basierte als auch Array-basierte Formate möglich. Der Bead-basierte mRNA-Nachweis nutzt paramagnetische Partikel (Beads) für die Immobilisierung von Gen-spezifischen Fängersonden. Während der Hybridisierung wird die nachzuweisende mRNA auf den Beads gebunden. Gleichzeitig hybridisiert eine Detektionssonde in einem anderen Bereich der mRNA und ermöglicht so die Markierung mit einem Enzym. Dieses setzt para-Aminophenol (pAP) frei, das an den Elektroden des Biochips über zyklische Oxidations- und Reduktionsprozesse (Redox-Recycling) amperometrisch detektiert wird. Der resultierende elektrische Strom dient als Maß für die mRNA-Menge in der Probe. Die Array-basierte mRNA-Detektion nutzt elektrische Biochips mit 16 individuell auslesbaren Elektrodenpositionen. In diesem Format werden die Fängersonden direkt auf der Elektrodenoberfläche immobilisiert. Durch die Hybridisierung wird die nachzuweisende mRNA auf den jeweiligen Elektrodenpositionen gebunden. Die Detektion erfolgt positionsspezifisch über das Enzym-kontrollierte Redox-Recycling von pAP. Der Fokus der vorliegenden Arbeit lag vor allem auf der Verkürzung, Optimierung und Automation der Bead-basierten mRNA-Detektion. Durch erste Optimierungen einzelner Protokollschritte der Bead-basierten Sandwich-Hybridisierung konnte eine Verkürzung des Protokolls von ursprünglich 4 h auf unter 3 h erzielt werden. Der Übergang zu einer Sandwich-Hybridisierung in Lösung führte vor allem zu einer verbesserten Handhabbarkeit und Reproduzierbarkeit des Protokolls. Die Neuanordnung der Sondenbindestellen auf der Ziel-mRNA und die Einführung einer zweiten Detektionssonde resultierten in signifikanten Steigerungen der Hybridisierungssignale. Dies ermöglichte eine Verkürzung der Detektionszeit auf ca. 75 min. Durch weitere Optimierungen einzelner Aspekte des Protokolls konnte schließlich eine mRNA-Detektionszeit von ca. 45 min realisiert werden. Somit wurde das Protokoll für die Bead-basierte mRNA-Detektion mit dem elektrischen Biochip, ausgehend von isolierter Gesamt-RNA, von ursprünglich 4 h auf 45 min verkürzt. Gleichzeitig konnte die Sensitivität des Protokolls um das etwa Fünffache gesteigert werden. Die Automatisierung mithilfe eines Pipettierroboters erlaubte eine parallele Bearbeitung und die automatische, sequentielle Detektion von 8 Proben innerhalb von ca. 1 h. Weiterhin wurde die Array-basierte mRNA-Detektion etabliert und teilweise optimiert. Dies ermöglichte eine parallele, elektrochemische Detektion von derzeit 4 verschiedenen mRNAs in einer Probe isolierter Gesamt-RNA innerhalb von 20 min. Allerdings sind vor der automatischen Messung noch zusätzliche Schritte für die manuelle Bearbeitung der RNA-Proben (ca. 25 min) erforderlich. Die Anwendbarkeit der entwickelten Protokolle wurde jeweils am Beispiel von ausgewählten Markergenen des industriell bedeutsamen Wirtes Bacillus licheniformis getestet. Die mithilfe der elektrischen Biochip gemessenen Expressionsprofile der Markergene korrelierten mit den mittels real-time RT-PCR bestimmten mRNA-Mengen. Somit konnte im Rahmen der vorliegenden Dissertation die Grundlage für eine Bioprozess-begleitende mRNA-Analytik, basierend auf elektrischen Biochips, geschaffen werden.
In der vorliegenden Arbeit wurden Typ 2 Diabetiker hinsichtlich ihrer Zugehörigkeit zum LADA analysiert, außerdem wurde nach genetischen Zusammenhängen von SNPs auf und zwischen den Genen REPIN1 und RARRES2 in Bezug auf BMI und WHR als Facetten des Metabolischen Syndroms untersucht. Dazu wurden 98 Typ 2 Diabetiker einer allgemeinmedizinischen Praxis in Lühmannsdorf, Ostvorpommern sowie eine Kontrollgruppe von 104 normgewichtigen nichtdiabetischen Probanden (BMI<25) geschlechtsspezifisch erfasst, ausgewertet und statistisch verglichen. Für die genetischen Untersuchungen wurde als Vergleich noch eine Gruppe mit ähnlichem Charakter aus Leipzig hinzugezogen. Bei 3,4 Prozent der insgesamt 98 untersuchten Typ 2 Diabetiker aus OVP wurden GAD-Antikörper als Hinweis für eine Zuordnung zum LADA nachgewiesen. Das waren weniger Typ 2 Diabetiker als nach publizierten Studien erwartet (5-10 Prozent). Übereinstimmend zeigte sich, dass die Diabetiker beider Populationen mit einem BMI >30 und einer WHR >1 übergewichtig bzw. adipös waren. Signifikante Unterschiede wurden jeweils bei einem der fünf untersuchten SNPs in der Genotypenverteilung zwischen diabetischen und nichtdiabetischen Probanden beider Populationen nachgewiesen. Signifikante Unterschiede zeigten sich auch zwischen den Genotypen und dem BMI bei nichtdiabetischen Männern und Frauen aus Leipzig sowie der WHR bei diabetischen Frauen aus Leipzig. Keine signifikanten Unterschiede fanden sich bei den Probanden aus OVP.
Einfluss der subdiaphragmalen Vagotomie auf die Immunantwort in der murinen polymikrobiellen Sepsis
(2008)
Neben seiner bekannten Funktion im Autonomen Nervensystem zeigt der Nervus vagus bedeutende Einflüsse auf das Immunsystem. Bei diesem als „cholinergic anti-inflammatory pathway“ diskutierten Weg beeinflusst das Autonome Nervensystem über Efferenzen des Nervus vagus Zellen des Immunsystems. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss einer vollständigen subdiaphragmalen Vagotomie auf die Immunantwort in der akuten polymikrobiellen Peritonitis und Sepsis untersucht. Um das Überleben und den Verlauf einer Sepsis unter Vagotomie bei Mäusen zu betrachten, wurden die Tiere im ersten Teil der Arbeit gleichzeitig einer CASP und einer Vagotomie unterzogen. Zur Sepsisinduktion wurde das chirurgische Modell der Colon ascendens stent peritonitis (CASP) an Mäusen gewählt. Durch die CASP kann die Situation einer polymikrobiellen Sepsis realistisch nachgebildet werden. Die Durchtrennung des anterioren und posterioren Anteils des Nervus vagus erfolgte subdiaphragmal. Dieses Modell entspricht dem typischen Bild einer abdominellen Vagotomie, wie sie nach Magen- und Speiseröhrenresektion klinisch vorkommen kann. In der Überlebenskinetik zeigte sich, dass die Vagotomie allein keinen Einfluss auf das Überleben der Versuchstiere hat. In den septischen Tieren führte sie jedoch zu einer erhöhten Mortalität. In den darauffolgenden Ex-vivo-Experimenten wurde dieser Zusammenhang näher untersucht. Die bakterielle Belastung in verschiedenen Organen und Kompartimenten wurde gemessen. Dabei wurde ein massiver Bakterienbefall des gesamten Organismus nach CASP gesehen. Die Vagotomie zeigte dabei keinen zusätzlichen Einfluss auf die Beseitigung der Bakterien. Eine veränderte Immunantwort nach Vagotomie in septischen Tieren konnte anhand der Konzentration diverser Zytokine im Serum und im Leberüberstand gesehen werden. Wobei die Vagotomie einen Anstieg von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen bewirkte. Die Leber wurde mittels Bestimmung der Leberenzyme im Serum und histologischer Färbung eingehend untersucht. Hierbei sah man einen Anstieg der Leberenzyme und einen histopathologischen Leberschaden in den septischen Tieren. Die Vagotomie allein führte ebenfalls zu höheren Leberenzymen im Serum der Mäuse. Histopathologisch zeigten die vagotomierten Tiere in der Leber keine Auffälligkeiten. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass der Nervus vagus ein wichtiger Immunmodulator in der murinen polymikrobiellen Sepsis ist. Eine alleinige Vagotomie zeigte dabei keinen Einfluss auf das Immunsystem. Allerdings wirkte sie sich in Kombination mit einer septischen Komplikation negativ auf das Überleben aus. Bei einer Vielzahl bauchchirurgischer Eingriffe ist der Erhalt des Nervus vagus schwierig oder nicht möglich. So unterliegen Patienten nach Magen- und Speiseröhrenresektionen einer erhöhten perioperativen Mortalität. Hierbei stellt der „cholinergic anti-inflammatory pathway“ einen möglichen Angriffspunkt für eine effektive Therapie septischer Patienten nach Oberbauchchirurgie dar.
Die abdominelle Sepsis ist nach wie vor mit einer erheblichen Mortalität verbunden. Häufig stellt eine sekundäre Peritonitis als Folge einer Hohlorganperforation oder Anastomoseninsuffizienz den Fokus dar, welcher sich rasch systemisch auswirkt. Durch den bakteriellen Abfluss der Bakterien über das portokavernöse System agiert die Leber als zentrale Filterstation und wird dabei gleichzeitig durch infiltrierende Leukozyten und schockbedingte Minderperfusion geschädigt. Verantwortlich für die bakterielle Clearance in der Leber sind die Kupfferzellen, die zudem durch Freisetzung pro- und antiinflammatorischer Mediatoren den systemischen Entzündungsverlauf entscheidend beeinflussen. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss der selektiven Kupfferzell-Depletion mittels Dichloromethylen-Bisphosphonat (Cl2MBP-Clodronat) im murinen Sepsismodell der Colon Ascendens Stent Peritonitis (CASP) auf die Mikrozirkulation der Leber mit Hilfe der intravitalen Fluoreszenzmikroskopie sowie mit ex vivo Analysen untersucht. Zudem erfolgte die Beurteilung der systemischen Reaktion hinsichtlich der Mortalität sowie der veränderten Freisetzung von Entzündungsmediatoren in Serum, Milz, Leber und Lunge. Die polymikrobielle Sepsis führte in der Leber zu einer erheblichen Perfusionsstörung nach 12h sowie zu einer signifikanten sinusoidalen Leukozytenstase nach 3h Sepsis, die nach 12h rückläufig war. Des Weiteren konnte ein deutlicher Anstieg der hepatozellulären Apoptose 12h nach CASP nachgewiesen werden. Die Kupfferzell-Depletion verminderte sowohl die sinusoidale Leukozytenstase als auch die hepatozelluläre Apoptose signifikant und wirkte somit protektiv in der Ausbildung des Leberschadens. Erstmals konnte eine reduzierte Leukozytenstase nach Kupfferzell-Depletion bei gleichzeitigem lokalem Anstieg von TNF nachgewiesen werden. Bezüglich der Phagozytoserate zeigte sich in der polymikrobiellen Sepsis eine initiale Hyperaktivität mit nachfolgender Erschöpfung der Kupfferzellen. Nach Clodronat-Applikation war, wie erwartet, die Phagozytoseaktivität zu beiden Zeitpunkten deutlich eingeschränkt. Systemisch führte die Kupfferzell-Depletion zu einer signifikant erhöhten Sterblichkeit in der CASP. Zudem kam es zu einem massiven Anstieg des TNF sowie einer signifikanten Reduktion des antiinflammatorischen IL-10 in Serum und Leber. Die Depletion der Kupfferzellen vor Induktion der polymikrobiellen Sepsis führte somit zu einem vermindertem hepatozellulärem Leberschaden bei gleichzeitig erhöhter Mortalität durch die uneingeschränkte Hyperinflammation. Die Blockade der Kupfferzellen zu einem späteren Zeitpunkt, in der Phase der Immunparalyse, wäre jedoch eine neue Möglichkeit zur Therapie sekundärer Infektionen in der Sepsis.
Die Energieträger wie Braunkohle und Steinkohle, Erdgas und Mineralöl sowie Kernenergie sind längst auf dem Markt etabliert und sind allgemein als wettbewerbsfähig anerkannt. Eine weitergehende Umgestaltung der bisherigen Erzeugerstruktur ist jedoch erforderlich, da diese konventionelle Stromerzeugung umweltbelastend ist. Die weitere Verbreitung und Förderung umweltfreundlicher Energieträger, wie beispielsweise Sonnen-, Wind- oder Wasserenergie ist deshalb erforderlich. Regenerative Energien können jedoch noch nicht auf einem wettbewerbsoffenen Markt aus eigener Kraft bestehen. Die Marktfähigkeit erneuerbarer Energieträger kann ausschließlich durch staatliche Förderungs- und Steuerungsmaßnahmen erreicht werden. Zu diesen Maßnahmen gehören die Preis- und Quotenmodelle mit den grünen Zertifikaten. Die Besonderheit der Fördermodelle liegt in ihren vielfältigen Gestaltungsmöglichkeiten. Die einzelnen Elemente eines Modells sollten jedoch an die festgelegten Ziele und spezifischen Bedingungen im jeweiligen Staat angepasst werden. Es gibt kein universelles Fördermodell, das immer und überall verwendet werden kann. Jeder inländische Gesetzgeber steht damit vor der Aufgabe, anhand der festgelegten Ziele und vorhandenen Möglichkeiten die beste Förderregelung auszuwählen, bzw. ein Mischmodell zu entwickeln, in dem die verschiedenen Elemente kombiniert werden. Ziel der Untersuchung ist daher die rechtsvergleichende Analyse der Regelungen über die Modelle zur Förderung erneuerbarer Energien auf der Grundlage des gemeinschaftsrechtlichen und völkerrechtlichen Rahmens. Ein weiterer Schwerpunkt der Arbeit liegt in der Analyse der Umsetzung der zwei unterschiedlichen Fördermodelle am Beispiel Polens und Deutschlands. Auf gemeinschaftsrechtlicher Ebene haben die Elektrizitätsrichtlinie aus dem Jahre 1996 und aus dem Jahre 2003, die Richtlinie zur Förderung der Stromerzeugung aus erneuerbaren Energiequellen aus dem Jahre 2003 und 2008 als auch die unverbindlichen Dokumente wie das „Grün- und Weißbuch“ sowie das „ALTENER“-Programm, zur Etablierung der Problematik erneuerbarer Energien erfolg-reich beigetragen. Auf völkerrechtlicher Ebene ist dagegen vor allem das Kyoto-Protokoll als Grundlage zur Förderung erneuerbarer Energieträger zu erwähnen. In Polen wurde das Quotenmodell mit den grünen Zertifikaten als Fördermodells eingeführt. Die Teilung der Entgelte in Herkunftszertifikate und in die Vergütung für physische Energie gab den Anla-genbetreibern eine ausreichende Grundlage für Investitionen. Falls die festgesetzte Quote durch den Zertifikatserwerb nicht erfüllt werden kann, weil keine weiteren Zertifikate in der Berechnungsperiode angeboten werden, können die Verpflichteten die Quote durch die Bezahlung einer Ersatzgebühr erfüllen. In Deutschland wurde das Preismodell eingeführt. Die im deutschen Fördermodell vorgesehenen festen Vergütungssätze ermöglichen den Investoren die Errichtung von neuen Anlagen, die erneuerbare Energieträger einsetzen und effektiv zur Entwicklung dieser Quellen beitragen. Die gesetzlich eingeführten Modelle zur Förderung erneuerbarer Energien sollten finanzielle Anreize schaffen, um die Investoren zum Engagement bei der Errichtung von Anlagen zur Erzeugung erneuerbarer Energien zu bewegen. Das Ziel der Förderung – die Durchsetzung der derzeit überwiegend nicht wettbewerbsfähigen Anlagen zur Erzeugung erneuerbarer Energien auf dem Markt – wurde sowohl in der polnischen als auch in der deutschen Fördermaßnahme erreicht. Die Förderung sollte idealerweise zur zukünftigen Marktfähigkeit erneuerbarer Energien beitragen. Aus diesem Grund wäre es wünschenswert, die Fördermaßnahmen mit dynamisch eingebauten Mechanismen so zu gestalten, dass im Laufe der Zeit die Aufhebung von Unterstützungen möglich wird. In der polnischen Förderregelung wird dies – im Gegensatz zu den deutschen degressiv ausgestalteten Vergütungssätzen – nicht bezweckt.
Zusammenfassung Im Institut für Rechtsmedizin der Universität Greifswald wurden in den Jahren 1993-1998 insgesamt 1800 Obduktionen durchgeführt. Unter diesen befanden sich 36 Fälle, bei denen ein Unterkühlungstod aufgrund relevanter Leichenbefunde, teilweise auch unter Berücksichtigung der besonderen äußeren Umstände, besonders in den Wintermonaten, diagnostiziert wurde. Die Untersuchung erfolgte nach Erhebung von Ein- und Ausschlusskriterien an 20 Fällen. Am häufigsten verstarben die Betroffenen (12 Personen) im Freien an der Unterkühlung (60 %) und (8 Personen) in zumeist unbeheizten Räumen. Davon war bei 13 Personen (etwa 65 %) offensichtlich deren Alkoholisierung (Blutalkoholkonzentrationen zwischen 0,89 0/00 und 3,47 0/00) und bei einer Person zusätzlich eine apoplektische Hirnblutung ursächlich für das Zustandekommen des Unterkühlungstodes. Bei den anderen 7 Todesfällen wurde für das Zustandekommen der Unterkühlung eine den Witterungsbedingungen unangepasste Bekleidung sowie auch eine Unterernährung bzw. geistige Hilflosigkeit der Bertoffenen in Betracht gezogen. Die systematische Auswertung der 20 Unterkühlungstodesfälle erfolgte hinsichtlich der aus der Literatur bekannten, kälteassoziierten morphologischen Befunde unter besonderer Berücksichtigung ihrer Wertigkeit für die Diagnose des Unterkühlungstodes. Ziel der Arbeit war es das Kollektiv der Unterkühlungstodesfälle erstmals hinsichtlich eines empirisch erhobenen Befundes „den inneren Kniegelenksveränderungen“ und die Wertigkeit dieser Befunde für die Diagnose der „allgemeinen Unterkühlung“ zu untersuchen. Zu diesen Befunden gehören neben einer hauptsächlich im Recessus superior lokalisierten Hyperämie der Membrana synovialis noch synoviale Einblutungen sowie gelbrötlich bis blutige Verfärbungen der Synovialflüssigkeit (Synovia). In der Kontrollgruppe wurden 20 Obduktionsfälle mit anderen Todesursachen in die Untersuchung mit einbezogen. Die Untersuchung der Kniegelenke erfolgte wie in der Befundgruppe nach Erhebung von Ein- und Ausschlusskriterien. Von den in der rechtsmedizinischen Praxis seit langem bekannten, kälteassoziierten morphologischen Obduktionsbefunden wurden bei den in diese Untersuchung einbezogenen 20 Unterkühlungstodesfällen am häufigsten von den äußeren Leichenbefunden die rötlichen Kälteflecke über den Kniegelenken (17 Fälle, 85 %) sowie die hellroten Totenflecke (14 Fälle, 70 %) und von den inneren Befunden die als charakteristisch zu bezeichnenden Wischnewski-Flecke des Magens (17 Fälle, 85 %) neben der keineswegs als kältespezifisch anzusehenden Ischämie der Milz (18 Fälle, 90 %) sowie die Lungenveränderungen (13 Fälle, 65%) angetroffen. Auch die im Rahmen der Kältediurese auftretende Ausweitung und Prallfüllung der Harnblase war bei 11 Unterkühlungsfällen überhäufig und signifikant festzustellen. Die prädisponierenden Faktoren welche zum Unterkühlungstod führen können, einmal die Unterernährung bei 9 Personen sowie die unvollständige Bekleidung bei 10 Personen, waren in unserer Studie signifikant. Das „innere Kniezeichen“ wurde signifikant bei insgesamt 18 von 20 Unterkühlungstodesfällen (90 %), angetroffen. Am häufigsten ließ sich dabei eine synoviale Hyperämie (18 Fälle, 90 %), überwiegend auch beiderseits, feststellen, während sowohl die synovialen Einblutungen (9 Fälle, 45 %) als auch die damit im Zusammenhang stehenden Verfärbungen der Synoviaflüssigkeit (12 Fälle, 60%) deutlich geringer ausgeprägt waren. Auffällig und auch signifikant ist das hämolytisch aussehende Subcutangewebe der Kniegelenke bei 10 Unterkühlungstodesfällen (50 %). An den 20 Unterkühlungstodesfällen sowie an den 20 Fällen der Kontrollgruppe wurden jeweils histologische Untersuchungen der Membrana synovialis (40 Präparate) durchgeführt und dabei in allen Unterkühlungstodesfällen eine mehr oder weniger deutlich ausgeprägte Hyperämie festgestellt. Es zeigte sich, dass dieser Befund als signifikant einzuschätzen ist und somit den makroskopischen Befund bestätigen konnte. Demgegenüber stellten auch die histologisch nachweisbaren synovialen subintimalen Einblutungen, die ebenfalls bei allen Unterkühlungstodesfällen, zumeist als petechiale (17) aber auch als konfluierende (11) und diffuse (12) Einblutungen, überwiegend beidseitig zu registrieren waren, einen signifikanten Befund dar. Im Ergebnis dieser Arbeit konnte nachgewiesen werden, dass sich allein anhand der Befunddokumentation „äußerer Kniebefund“, „inneres Kniezeichen“ und „Wischnewski-Flecke“ der Unterkühlungstod zuverlässig und – nach der Diskriminanzanalyse - mit einer Sicherheit von 90 % diagnostizieren lässt.
Das Zellerkennungsmolekül Tenascin-R spielt eine wichtige Rolle für die synaptische Plastizität im zentralen Nervensystem und für die Regulation des Verhaltens von Säugetieren. Viele der Erkenntnisse über in vivo - Funktionen von Tenascin-R wurden durch Untersuchungen der durch Insertion eines Neomycin-Resistenzgens in das Tnr-Gen hergestellten Tenascin-R-Knockout-Mäuse (Tnr-/-) erlangt. So weisen Tenascin-R-Knockout-Mäuse im Vergleich zu Wildtyp-Maus (Tnr+/+) Tieren ein deutlich ängstlicheres Verhalten und starke Defizite in der Motorkoordination auf. In der vorliegenden Arbeit sollten mögliche molekulare Mechanismen, welche die großen Unterschiede zwischen dem Verhalten der Mutante und dem wildtypischer Mäuse verursachen könnten, untersucht werden. Gene, deren Expression im Gehirn von Tenascin-R-Knockout-Mäusen im Vergleich zum Gehirn von Tnr+/+-Mäusen dysreguliert sind, sollten mit Hilfe von Expressionsprofilen identifiziert werden. Die Unterschiede zwischen den Expressionsprofilen der beiden Genotypen waren relativ gering. Dem am stärksten dysregulierten und daher eingehender untersuchten Transkript Gas5 fällt eine ungewöhnliche Funktion zu. Durch enzymatische Prozessierung entstehen aus dem Primärtranskript von Gas5 neun kleine nucleoläre RNAs (small nucleolar RNAs, snoRNAs). In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass neben der Expression von Gas5 auch die einer seiner snoRNAs, nämlich U44, in Tnr-/--Mäusen im Vergleich zu Tnr+/+-Mäusen in allen untersuchten Organen dramatisch verringert ist. Um einen in Betracht gezogenen dysregulationsauslösenden unspezifischen Effekt durch die zur Herstellung der TNR-/--Maus verwendeten Neomycinkassette auf die Expression von Gas5 auszuschließen, wurde eine zweite Tenascin-R-Knockout-Mauslinie mit Hilfe einer Neomycinkassetten-unabhängigen Methode hergestellt. Beide Dysregulationen konnten mit dieser Methode, bei der das mit loxP-Elementen flankierte erste kodierende Exon des Tenascin-RGens durch die separat exprimierte Cre-Rekombinase herausgeschnitten wurde, bestätigt werden. Erstaunlicherweise wurde diese Abnahme der Expression von Gas5 und U44 auch bei Mäusen beobachtet, die keine Cre-Rekombinase exprimierten, sondern die nur die loxP-Flankierung des ersten codierenden Exons von Tnr aufwiesen. Daher wurde für die Dysregulation des Gas5- Transkriptes die Zerstörung eines regulatorischen Elementes, welches zur post-transkriptionalen Regulation von U44 und Gas5 führt, im Tnr-Gen postuliert. Nach heutigem Kenntnisstand ist dies das erste Beispiel dafür, dass das Einfügen von loxP-Sequenzen in ein Mausgen die Expression eines benachbarten Gens selektiv beeinflusst. Ferner wurde erstmals das Expressionsmuster der aus Gas5- Primärtranskripten gebildeten snoRNAs in verschiedenen Organen analysiert. Dabei zeigte sich, dass in jedem Organ deutlich verschiedene Mengen der einzelnen snoRNAs vorliegen, aber auch, dass jede einzelne snoRNA von Organ zu Organ große Expressionsunterschiede aufweist. Dies wirft die Frage auf, welche Bedeutung Gas5 und dessen snoRNAs, speziell U44, für die Physiologie der Zellen des ZNS und somit letztlich für das Verhalten der Maus haben. Zur Klärung, ob Gas5 für die bei der Tenascin-R defizienten-Maus beobachteten Verhaltensauffälligkeiten verantwortlich sein könnte, wurden Untersuchungen durchgeführt, welche zeigten, dass das basale Gas5-mRNAExpressionsniveau Unterschiede im Angstverhalten bzw. in der Stressantwort von C57Bl/6-Mäusen erklären könnte. Die Verhaltensanalysen zeigten, dass die basale Expression der Gas5-mRNA im Hippocampus, aber nicht im restlichen Gehirn negativ mit stressanzeigenden Parametern des open field - und des elevated plus maze –Tests korreliert. Mit der Leistung der Mäuse im water maze-Test, einer räumlichen Lernaufgabe, korrelierte die Gas5-Expression hingegen nicht. Dies deutet darauf hin, dass der Gas5-Level für die hippocampale Stress- und Angstantwort wichtig ist, allerdings nicht für das räumliche Gedächtnis. Darüber hinaus ist die Expression von Gas5, aber nicht die seiner snoRNAs, 24 h nach einem, für die Maus stark stressauslösenden, olfaktorischen Kontakt mit einer Ratte um bis zu 50 % erhöht. Die Tenascin-R-mRNA-Menge ist bei denselben Mäusen um 25 % vermindert. Diese Gas5-mRNA-Expressions-Änderung wird hingegen nicht bei einem gemilderten Stressreiz, wie einer neuen Umgebung, beobachtet. Dieses Ergebnis zeigt, dass geringe Stressoren wie eine neue Umgebung nicht ausreichen, um die Gas5-Expression zu stimulieren, starke Stressoren wie Rattenkontakt hingegen zu einem Anstieg der Gas5-Expression führen. Gas5 scheint eine wichtige Funktion bei der Verarbeitung von Stress einzunehmen. Diese Verarbeitung könnte in der Tenascin-R defizienten-Maus derart gestört sein, dass eine normale Stressantwort nicht möglich ist und sich diese somit letztlich auch auf die motorischen Fähigkeiten der Tenascin-R defizieten Maus auswirkt.
Die Sepsis (Typ B) als Folge des regelhaft auftretenden postoperativen Immundysfunktions-syndroms ist prognostisch als besonders ungünstig einzustufen und ein immer noch schwer beherrschbares Problem auf chirurgischen Intensivstationen. Eine adäquate Therapie ist vor diesem Hintergrund unbedingt erforderlich. In diesem Kontext war es das Ziel, den Einfluss von R-848 als synthetischen TLR7-Agonisten in murinen Sepsismodellen zu untersuchen und nähere Aussagen über die Expression von TLR7 in der murinen Sepsis zu gewinnen. Methodisch wurde die 16G-CASP als endogenes und die i.v.-Infektion mit Burkholderia pseudomallei als exogenes Sepsismodell verwendet. Sowohl immunhistochemisch als auch auf molekularer Ebene (mRNA) konnte eine schwache Expression von TLR7 in nativen murinen Milzmakrophagen, B-Zellen und plasmazytoiden dendritischen Zellen und im Verlauf der Sepsis eine Hochregulation dieses Rezeptors gezeigt werden. Ex vivo wurde der Nachweis erbracht, dass R-848 in vergleichbarem Maße wie LPS pro- und antiinflammatorische Zytokine induziert. Eine immunstimulatorische Potenz des TLR7-Agonisten konnte in der nativen Maus anhand von Analysen der Zytokine nach Gabe von R-848 in vivo gezeigt werden. TLR7-Stimulation ändert den Ablauf der Sepsis in vivo, was zunächst im CASP-Modell untersucht wurde. Die Überlebenskinetik zeigte einen Trend zur Mortalitätsreduktion nach R-848-Vorbehandlung. Unter Burkholderieninfektion konnte eine signifikante Verlängerung des Überlebens ebenfalls ermittelt werden. Um diesen Unterschied erklären zu können, wurden als nächstes die bakterielle Belastung und Zytokinspiegel verschiedener Kompartimente unter TLR7-Stimulation 12 und 20 Stunden nach CASP analysiert. Bei tendentiell gegenläufigem Zytokinprofil zeigte sich die Bakterienzahl unter R-848-Stimulation sowohl im Peritoneum, als auch in der Milz signifikant gegenüber der Kontrolle abgesunken. R-848 konnte in vorinfizierten RAW-Makrophagen die Phagozytoserate gegenüber der physiologischen Kontrolle steigern, zeigte jedoch keinen Unterschied bei nicht-infizierten Makrophagen. In einem Replikations- und Invasionsassay fand sich die intrazelluläre Keimzahl unter R-848-Stimulation um 50 Prozent nicht signifikant abgesunken. Septische Apoptoseraten korrelieren mit dem Schweregrad des Sepsisverlaufs. Der protektive Einfluß von R-848 konnte anhand eines signifikanten Rückgangs der Apoptoserate in immunologisch bedeutenden Organen gezeigt werden. TLR7 als primär für die Virusabwehr bekannter Mustererkennungsrezeptor kann demnach auch in systemischen bakteriellen Infektionen ein mögliches Ziel immuntherapeutischer Interventionen sein, was weitergehend untersucht werden sollte.
Die biomechanische Funktion der Hand ist bis heute noch weitgehend ungelöst, wie auch die Entschlüsselung der Hand nach dem Prinzip der D-Ketten bisher lediglich für die Interphalangealgelenke und das MCP gelungen ist. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass sich die Ausrichtung der D-Ketten in der Hand durch Betrachtung von anatomischen Abbildungen in der Literatur, MRT-Aufnahmen und einem Ge-samtabdruck der Hand orientierend ableiten lassen. Mit den gefundenen D-Ketten ist eine allgemeine Verschaltung derselben nach den Gesetzmäßigkeiten der Getriebe-lehre in der horizontalen Schnittebene möglich. Daraus resultiert für die gesamte Hand ein biomechanisches Flechtwerk von geometrischen Einheitskörpern mit einer Verschaltung von 2 bis 8 Gelenken in Form einer insgesamt molekülähnlichen Struk-tur. Erweiternd zu den bestehenden Stabilitätskonzepten der Handwurzel, ist der Pha-lanx II und in Fortsetzung Metakarpale II, Trapezoideum, Skaphoid, Lunatum und Triquetrum eine Grundfunktion als kraftübertragendes Gewölbe zuzuordnen. Modell-versuche mit diesem Grundgewölbe der Hand zeigen physikalische Stabilität und geben Gewölbeveränderungen bei Lastaufnahmen wieder und verdeutlichen Auswir-kungen von symmetrischen wie asymmetrischen Krafteinleitungen und von Bandrup-turen, wie sie klinisch stattfinden könnten. Verdeutlichen die Versuche dieser Arbeit mögliche Wege der Entschlüsselung der biomechanischen Anordnung und Funktion der Hand in der Horizontalen, so wird hiermit auch auf die Möglichkeit verwiesen, wie im nächsten Schritt die Funktion der Hand räumlich abgeleitet und entschlüsselt werden könnte.
Soja gehört aufgrund seines hohen Proteingehaltes seit Jahrtausenden zu den Grundnahrungsmitteln des Menschen. Daneben wird Soja sowohl in Europa als auch in Asien als Ergänzungsfutter in der Tierernährung verwendet. Die enthaltenen Isoflavone verursachen in vivo möglicherweise positive, systemische Effekte, was aus erhöhten Geburtsgewichten sowie dem verbesserten postnatalen Wachstum von Ferkeln abgeleitet wurde. In weiteren Studien, in denen nach Fütterung im Blut der Tiere eine Daidzeinmenge von ca. 1 µmol/l zirkulierte, wurde das Wachstum der Ferkel nicht beeinflusst. Ferner zeigten die Isoflavone Genistein und Daidzein in vitro häufig ambivalente Effekte auf das Wachstum von Maus oder Ratte abgeleiteten Muskelzellkulturen in Abhängigkeit von der Dosis und Einwirkzeit. Die direkte Wirkung der Isoflavone auf das Wachstum und die Differenzierung von Skelettmuskelzellen wurde bisher für das Hausschwein nicht untersucht, obgleich es über sojahaltiges Futter einer kontinuierlichen Zufuhr von Isoflavonen ausgesetzt und eine Beeinflussung des Wachstums aufgrund der zuvor genannten Studien denkbar ist. Zudem wurde bisher die Expression der Östrogenrezeptoren, als mögliche Bindungsorte für Isoflavone, weder auf Protein- noch auf mRNA-Ebene im Skelettmuskel des Schweins beschrieben. Die vorliegende Arbeit verfolgte daher das Ziel, ein in vitro-Modell in Form einer Satellitenzellkultur aus dem M. semimembranosus für die Untersuchung des Muskelwachstums beim Hausschwein zu etablieren. Erstmals sollte daran die direkte Wirkung der Isoflavone Genistein und Daidzein in physiologischen sowie nicht-physiologischen Konzentrationen auf Basisprozesse des exponentiellen Wachstums und der Differenzierung unter Berücksichtigung möglicher wachstumsfaktorvermittelter Regulations¬mechanismen beschrieben werden. Die Isoflavonwirkung auf die DNA-Synthese der Muskelzellen wurde im Vergleich mit den Östrogenen 17beta-Östradiol und Östron sowie in weiteren Versuchen in Kombination mit den Wachstumsfaktoren IGF-I und EGF betrachtet. Für die Bestimmung der Einflüsse von Genistein und Daidzein auf die Proliferation porciner Skelettmuskelzellen wurden die DNA-Syntheserate, der Zellzyklus, Zelltod sowie DNA-Schäden und deren Reparatur nach Entzug der Isoflavone gemessen. Um den Einfluss der genutzten Isoflavone und 17beta-Östradiol auf die Differenzierung der Skelettmuskelzellen zu untersuchen, erfolgte die Bestimmung des Fusionsgrades sowie die Messung der Creatinkinase-Aktivität. Zusätzlich wurde der Proteinmetabolismus als Einbau bzw. Freisetzung von [3H]-Phenylalanin betrachtet. Ferner erfolgte die Untersuchung der Expression der Östrogen- und Tyrosinkinaserezeptoren, EGF-R und IGF-1R, mithilfe der RT-PCR, des Immunoblots und der Immunhistochemie während der Proliferations- und/oder der Differenzierungsphase. Aus dem porcinen M. semimembranosus wurde erfolgreich ein Satellitenzellpool etabliert und erstmals die Expression der Östrogenrezeptoren alpha und beta im porcinen Skelettmuskel und dem davon abgeleiteten Zellpool gezeigt. Die Ergebnisse lassen weiterhin negative Wirkungen der getesteten Isoflavone auf das Muskelzellwachstum in Ferkeln vor allem ab zirkulierenden Serumkonzentrationen von > 1 µmol/l, jedoch keine Effekte der Östrogene auf die Zellproliferation erwarten. IGF-I und EGF erwiesen sich als wirkungsvolle Stimulatoren des porcinen Muskelzellwachstums, was für EGF in der Zellkultur mit serum- und wachstumsfaktorfreiem Medium erstmals gezeigt wurde. Darüber hinaus wirken IGF-I und EGF scheinbar den toxischen Effekten hoher Isoflavondosen entgegen. Dennoch erniedrigte Genistein (100 µmol/l) deutlich die wachstumsfaktorvermittelte DNA-Synthese in porcinen Satellitenzellkulturen. Interessanterweise war unter dem Einfluss nahrungstypischer Daidzeinkonzentrationen (1 und 10 µmol/l) in Kombination mit IGF-I eine signifikante Erhöhung der Zellzahl zu beobachten. In der differenzierenden porcinen Muskelzellkultur verringerten sowohl Östrogene als auch Isoflavone dosisabhängig die Proteinabbaurate. Obgleich Östrogene allgemein beim Schwein nicht als Förderer des Muskelwachstums gelten, haben Östrogene und nahrungstypische Isoflavonkonzentrationen das Potential, den Protein¬metabolismus des porcinen Skelettmuskels zu beeinflussen. Auf der anderen Seite führten hohe Isoflavonkonzentrationen (20; 100 µmol/l) zu einer Abnahme der Proteinmenge und wirkten als Toxine auf die differenzierenden Skelettmuskelzellen. Da das Schwein eine dem Menschen ähnliche Physiologie und einen für die Isoflavone vergleichbaren Metabolismus besitzt, sind die Ergebnisse dieser Arbeit nicht nur für die Tierernährung bedeutsam, sondern ebenso für die Beurteilung der Auswirkungen sojabasierter Babynahrung auf Entwicklungsprozesse beim menschlichen Neugeborenen, was in zukünftigen Untersuchungen zu den Wirkungen der Sojaisoflavone berücksichtigt werden sollte.
Zusammenfassung In dieser Arbeit wurde die Lebensqualität von stationär behandelten Patienten der Hautklinik Greifswald mit einer Normstichprobe verglichen. Es wurden von Patienten häufig benutzte Copingstrategien untersucht und weitere mögliche Prädiktoren für die Lebensqualität ermittelt. Methode Die 8 Skalen des SF-36 wurden zu zwei Summenskalen zusammengefasst, die einmal das körperliche und einmal das psychische Befinden darstellten. Mittels Hierarchischer Regressionsanalyse wurde der Anteil der Copingstrategien errechnet, der über soziodemographische und Belastungsvariablen hinaus für die Lebensqualität verantwortlich war. Mit Hilfe einer Multiplen Kovarianzanalyse wurde untersucht, ob die Art der Diagnose einen zusätzlichen Einfluss auf die Lebensqualität hatte. In einem zweiten Schritt wurden die Patienten in 4 Gruppen mit hoher und niedriger Belastung durch die Hauterkrankung und guter und schlechter Lebensqualität unterteilt. Um festzustellen, was die Patienten, die trotz hoher Belastung eine gute Lebensqualität hatten anders machten, wurde die Anwendung der Copingstrategien innerhalb dieser Gruppen untersucht. Ergebnisse 164 Patienten der Hautklinik gaben einen komplett ausgefüllten Fragebogen ab, und wurden in die Analyse aufgenommen. Die Patienten der Hautklinik hatten gegenüber der Normalbevölkerung eine geringere Lebensqualität in allen Bereichen des SF-36. In der hierarchischen Regressionsanalyse wurde für die körperliche Lebensqualität (Summenskala) ermittelt, dass viele Nebendiagnosen und Medikamente sowie starke Schmerzen die Lebensqualität negativ beeinträchtigten. Für eine gute psychische Lebensqualität (Summenskala) waren höheres Lebensalter, männliches Geschlecht und die häufige Anwendung der Copingstrategie Akzeptanz bedeutsam. Die Untersuchung der Lebensqualität zwischen den einzelnen Diagnosegruppen ergab, dass Patienten mit Neurodermitis/Ekzem und auch Patienten mit bösartigen Neubildungen die schlechtesten Werte in der „Psychischen Summenskala“ hatten. Das zeigte, dass auch andere Faktoren der Erkrankung, die hier nicht erfasst wurden, eine Rolle für die psychischen Lebensqualitätsparameter spielen (z.B. unterschiedlicher Verlauf, Behandelbarkeit, Akzeptanz in der Bevölkerung). Die körperliche Lebensqualität zwischen einzelnen Diagnosegruppen unterschied sich nach Kontrolle der soziodemographischen und Belastungsvariablen nicht mehr signifikant voneinander. Die Patienten, die trotz hoher Belastung durch die Hauterkrankung eine gute psychische Lebensqualität hatten, benutzten häufiger die Copingstrategie Akzeptanz. Für die körperliche Lebensqualität konnte dieser Zusammenhang nicht gefunden werden. Schlussfolgerungen Die Lebensqualität von Patienten mit Hauterkrankungen hängt von zusätzlichen Erkrankungen und hoher Zahl einzunehmender Medikamente,sowie vom Alter, Geschlecht, Schmerzen und Anwendung von Copingstrategien ab. Eine besonders niedrige körperliche Lebensqualität haben Patienten mit chronisch venöser Insuffizienz. Eine besonders niedrige psychische Lebensqualität haben Patienten mit Neurodermitis und Ekzem.
Die extrazelluläre Matrix (ECM) umgibt in allen Geweben und Organen die Zellen. Aber die ECM ist mehr als nur ein einfaches Gerüst um die Zellen. Sie stellt nicht nur einen Schutz der Zellen vor mechanischen Einflüssen dar, sondern interagiert zudem über spezielle Rezeptoren mit den Zellen und gewährleistet so lebensnotwendige Prozesse, wie z.B. Adhäsion, Differenzierung, Proliferation und Signaltransduktion von Zellen. Auch an einer kontrollierten Wundheilung sind die ECM-Moleküle aktiv beteiligt. Die Matrixmoleküle Fibronektin und Kollagen IV sind beispielsweise in der Lage, die Migration von Keratinozyten während der Reepithelisierung in Wunden zu fördern. Bei Patienten mit Chronischer Venöser Insuffizienz (CVI) konnten verschiedene Studien in trophisch veränderten Hautarealen eine gesteigerte Produktion der Matrixmoleküle Tenascin, Fibronektin, Kollagen I und IV finden. Das Ziel unserer Arbeit war es zu untersuchen, ob die gut erforschte Mikroangiopathie bei Patienten mit CVI einen Einfluss auf die Expression der ECM-Moleküle Tenascin, Fibronektin, Kollagen I und IV hat oder ob die Hochregulierung dieser Moleküle möglicherweise nur das Ergebnis einer gesteigerten Entzündungsreaktion ist. In der vorliegenden Studie wurde dazu bei 23 Patienten mit chronischer venöser Insuffizienz unterschiedlicher Schweregrade (Widmer II, n=9; Widmer IIIb, n=14) die Mikrozirkulation der Haut mittels transkutaner Sauerstoffpartialdruckmessung (TcPO2) und Laser-Doppler-Fluxmetrie (LDF) am Oberschenkel, Unterschenkel und medialem Malleolus (im Widmer Stadium II) bzw. Ulkusrand (im Widmer Stadium III) des betroffenen Beines erfasst. An allen Messpunkten ist im Anschluss je eine Stanzbiopsie entnommen und immunhistochemisch auf die extrazellulären Matrixmoleküle Kollagen I, Kollagen IV, Fibronektin und Tenascin untersucht worden. Während die mikroangiologischen Messungen im Bereich der Oberschenkelhaut beider Patientengruppen Werte zeigten, wie sie auch in der Haut gesunder Probanden gemessen werden können, fanden wir stadienabhängig bereits erste Verschlechterungen der mikroangiologischen Situation in der Haut des Unterschenkels (sinkender TcPO2, steigender LDF). Die mikroangiopathischen Veränderungen verschlechterten sich in trophisch veränderter Haut des distalen Unterschenkels in Abhängigkeit von dem klinischen Schweregrad weiter. Für alle untersuchten ECM-Moleküle konnten wir eine Zunahme der Anfärbung beobachten, welche eng mit der Schwere der trophischen Veränderungen der Haut korrelierte. Gemeinsam war allen untersuchten Molekülen eine Zunahme der Anfärbung um die Gefäße. In der Haut des Oberschenkels beider Patientengruppen zeigten sich Anfärbemuster, wie sie auch in der Haut gesunder Probanden gefunden werden. Erste Veränderungen in der Anfärbung, vor allem für die Moleküle Tenascin und Kollagen IV, zeigten sich bereits in klinisch gesunder Haut im Unterschenkelbereich, wo wir auch mikroangiopathische Veränderungen nachweisen konnten. Die Ergebnisse dieser Arbeit und die in ihr diskutierten Studien bestätigen die These, dass der Mikroangiopathie primär eine mechanische Ursache zu Grunde liegt und sie der kutanen Manifestation der CVI vorausgeht. Des Weiteren scheint eine systemische Komponente bei der Genese dieser Krankheit keine Rolle zu spielen, da sowohl die mikroangiologische als auch die immunhistochemische Situation in der Oberschenkelhaut nicht pathologisch verändert erschienen. Mit zunehmender Verschlechterung der nutritiven Versorgung konnte eine immer stärker werdende Expression der untersuchten Matrixmoleküle aufgezeigt werden, was für einen Einfluss der Mikroangiopathie auf die Expression der ECM-Moleküle spricht. Bestärkt wurde diese Vermutung durch die Entdeckung in dieser Arbeit, dass bereits in klinisch gesunder, aber mikroangiologisch geschädigter Haut, eine verstärkte Expression einiger ECM-Moleküle zu finden war. In früheren Studien konnte in klinisch gesunden Hautarealen bei Patienten mit CVI, welche bereits mikroangiopathische Veränderungen zeigten, keine Anzeichen signifikant erhöhter Entzündungsaktivität nachgewiesen werden. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Zytokine oder Wachstumsfaktoren, welche durch Entzündungszellen freigesetzt werden, für diese Hochregulierung verantwortlich sind. Die vermehrte Expression der Matrixmoleküle in Abhängigkeit von der Mikroangiopathie könnte für Prozesse wie Neoangiogenese oder Wundheilung verantwortlich sein, aber auch einen Schutz der Gefäße vor hohen Drücken darstellen bzw. eine Anpassung der ECM an die veränderte Mikroumgebung gewährleisten. Das es trotzdem zu einer progredienten Schädigung der Haut bis zum Ulcus cruris venosum im Verlaufe dieser Krankheit kommt, kann auf die erhöhte proteolytische Aktivität, insbesondere in lipodermatosklerotischer Haut und im Ulkusbereich, zurückgeführt werden („High turnover pathology“).
Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit den Wirkungen unterschiedlichen Führungsverhaltens auf den Lernerfolg sowohl der beteiligten Führungskräfte als auch deren Mitarbeiter in einem interkulturellen Kontext. Hierfür wurden deutsche Expatriates in China und deren einheimische Mitarbeiter befragt. Es soll geklärt werden, welche Determinanten generell positiv oder negativ auf Lernerfolg wirken, welche Dimensionen von Führungsverhalten Lernerfolg beeinflussen und inwiefern kulturelle Werte oder auch Prägungen den Auswirkungen von Führungsverhalten in einer mehr-kulturellen Führungssituation zu Grunde liegen.
Die Abhängigkeit der Sintergüte bei Metallverblendkeramiken von der verwendeten Brennunterlage
(2008)
Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Frage der Beeinflussung der Sintergüte, durch den Brennguttträger, bei Metallverblendkeramiken. Hierfür wurden sechs keramische Massen (hoch-, mittel- und niedrigbrennend) und fünf Trägersysteme untersucht. Aus den keramischen Massen wurden Probekörper erstellt und auf den Brenngutträgern gebrannt. Während der Dentinbrände wurden die Temperaturverläufe innerhalb der Brennkammer protokolliert. Die gebrannten Proben wurden dann hinsichtlich Ihrer Sinterschrumpfung und der Oberflächenrauhigkeit untersucht. Die statistische Auswertung der Messwerte der experimentellen Phase zeigte, dass der Brenngutträger sowohl die Sinterschrumpfung als auch die Oberflächenrauhigkeit der keramischen Proben bestimmt. Diese Beeinflussung begründet sich in der Veränderung der maximalen Sintertemperatur durch die Brenngutträger.
Murphy und Mitarbeiter (1998) postulierten, dass Estrogene die GABA-Synthese in Interneuronen supprimieren und spekulierten, dass durch diese verminderte GABA-Synthese eine Disinhibition des CA1-Neuronen-Netzwerkes erfolgt. Das Ergebnis einer solchen erhöhten neuronalen Exzitation ist eine Vermehrung von Dorn-Synapsen. Demzufolge wäre Estradiol als prokonvulsiv anzusehen. Dieser Annahme wollten wir mit unseren Experimenten nachgehen. Dazu haben wir zunächst die GAD-65-Expression nach Estradiol-Applikation untersucht. Wir fanden im Gegensatz zu Murphy nach Gabe von Estradiol, keine Herunterregulation der GABA-Synthese und konnten somit eine prokonvulsive Wirkung von Estradiol nicht bestätigen. In einem weiteren Experiment haben wir in hippocampalen Slice-Kulturen den GABAA-Rezeptor mit Bicucullin blockiert und damit neuronale Übererregung erzeugt. Die Bicucullin-Behandlung der Kulturen führte erwartungsgemäß zu einem signifikanten Dorn-Synapsen-Verlust, der gleichzeitig aber auch mit einer signifikanten Verminderung der Estradiol-Synthese einherging. Durch die Zugabe des Aromatase-Hemmers Letrozol zu den Kulturen ließen sich diese Befunde ebenfalls erzielen. In einem Rescue-Experiment konnten wir mit der Gabe von Estradiol, den durch Bicucullin oder Letrozol induzierten Dorn-Synapsen-Verlust wieder aufheben. Die neuroprotektive Wirkung von 17-β-Estradiol im Rahmen der Epilepsie ist vermutlich auf die Wiederaufhebung der verminderten Estradiol-Synthese und in der Folge verminderten GABA-Synthese zurückzuführen.
Hintergrund: In dieser Studie wurde das Ocuton S*TT-MV neuer Spezifikation mit dem Ocuton S alter Spezifikation sowie der Goldmann Applanationstonometrie (GAT) verglichen. Ziel war es, zu evaluieren, ob die Neukonfigurierung des Ocuton S die Messgenauigkeit und die Handhabung des Selbsttonometers in der Glaukom-Diagnostik und –Überwachung verbessern konnte. Methoden: Insgesamt 101 Glaukompatienten führten Selbstmessungen des Augeninnendruckes mit dem Ocuton S alter Spezifikation (4 Messungen pro Auge) und mit dem Ocuton S*TT-MV (4 Messungen pro Auge) durch. Die neue Gerätespezifikation Ocuton S*TT-MV überprüft automatisch die messtechnische Verwertbarkeit der Applanationsfläche. Als Referenzmessungen wurden pro Proband jeweils zwei Messungen pro Auge mittels GAT durchgeführt. Die Reihenfolge der drei verschiedenen Messreihen erfolgte randomisiert. Ergebnisse: Das arithmetische Mittel des Augeninnendruckes betrug beim alten Ocuton S 18,3 ± 4,2 mmHg, beim neuen Ocuton S*TT-MV 17,5±3,6 mmHg und bei der Goldmann-Applanationstonometrie 15,1±3.4 mmHg. Die Minimal- bzw. Maximalwerte betrugen bei GAT 9 bzw. 30,5 mmHg, beim neuen Ocuton S 7 bzw. 42 mmHg und beim alten Ocuton S 5 bzw. 38 mmHg. Die mittlere Differenz der Messungen aller Patienten mit dem alten Ocuton S zur GAT betrug 3,2±3,5 mmHg, mit dem neuen Ocuton S*TT-MV zu Goldmann 2,4±3,3 mmHg und mit dem alten zum neuen Ocuton S 0,9±2,9 mmHg (p<0,01). Die Probanden maßen mit dem Ocuton S alter Spezifikation mit einer durchschnittlichen Streuung von 1,9 mmHg innerhalb der Messreihe mit vier Messungen pro Auge. Mit dem neuen Ocuton S*TT-MV ergab sich eine durchschnittliche Streuung von 1,7 mmHg. Diese Messgenauigkeit hing weder beim alten Ocuton S noch beim Ocuton S*TT-MV vom Alter des Patienten ab (Ocuton S: Korrelationskoeffizient R=0,2; Ocuton S*TT-MV: Korrelationskoeffizient R=0,053). Schlussfolgerung: Die Neukonfigurierung des Ocuton S führt zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Messgenauigkeit und Annäherung an den Goldstandard der IOD-Messung GAT. Von besonderer klinischer Relevanz ist jedoch, dass gleichzeitig die technische Handhabung des Selbsttonometers Ocuton S*TT-MV neuer Spezifikation verbessert worden ist. Die Überprüfung des Messabdruckes am Gerät durch den Glaukompatienten während IOD-Messung zu Hause entfällt vollständig. Dies wird zu einem vermehrten Einsatz der Selbsttonometrie in der Glaukom-Diagnostik und –Überwachung beitragen.
Hintergrund: 11000 Männer sterben jedes Jahr allein in Deutschland an Prostatakrebs, 50000 er-kranken jährlich neu. Wird die Erkrankung frühzeitig genug erkannt, ist die Prognose nach Behandlung gut – aber da sie sich erst im sehr späten Stadium in klinischen Symptomen manifestiert, bleibt neben Zufallsbefunden die Krebsfrüherkennungsun-tersuchung die einzige Möglichkeit für eine rechtzeitige Diagnose. Diese Möglichkeit wird aber nur von wenigen, nämlich nicht einmal 20 % der anspruchsberechtigten Männer, wahrgenommen. Diesen Anteil zu erhöhen, sollte diese Arbeit Grundlagen schaffen, da die Ursachen für die spärliche Inanspruchnahme der bedeutenden Prä-valenz der Erkrankung zum Trotz bisher kaum untersucht wurden. Material und Methoden: Es wurden 178 Männer, die älter als 44 Jahre waren, in zwei Hausarztpraxen und auf drei Krankenhausstationen gebeten, an einem Interview teilzunehmen und einen Fragebogen auszufüllen. Die Interviews waren teilstrukturiert und orientierten sich an den Dimensionen Risikowahrnehmung, Handlungs-Ergebnis-Erwartung und Selbst-wirksamkeitserwartung, die von einem sozial-kognitiven Prozessmodell postuliert werden, dem „health action process approach“ von R. Schwarzer; die Messung der Selbstwirksamkeitserwartung wurde zusätzlich innerhalb des Fragebogens mittels eines geeigneten Instruments validiert. 64 der angesprochenen Männer nutzten die angebotene KFU bereits regelmäßig, 18 lehnten eine Teilnahme ab und drei waren an Prostatakrebs erkrankt und wurden somit nicht miteinbezogen. Außerdem gingen die ersten zehn Interviews aus Grün-den der Qualitätssicherung nicht in die Analyse ein, sodass schließlich 83 teilstruktu-rierte Interviews inhaltsanalytisch ausgewertet werden konnten. Das Durchschnittsal-ter der Probanden betrug 59 Jahre. Ergebnisse: 81 % hielten Prostatakrebs in der Bevölkerung für sehr häufig; aber nur 16 % sahen für sich selbst ein entsprechendes Risiko, daran zu erkranken. 33 % der Teilnehmer waren durch ihren Hausarzt über die KFU informiert worden, 54 % erinnerten sich zumindest an seine Empfehlung – der Großteil hatte aber aus den Medien oder von Bekannten von der Vorsorge gehört. 78 % aller Befragten hielten die angebotene Untersuchung für sehr zuverlässig und sogar 89 % die Erkrankung bei früher Diag-nose für gut therapierbar und vermuteten richtig, dass eine spätere Diagnose auch eine deutlich schlechtere Prognose zur Folge hätte. 63 % konnten sich nicht vorstel-len, wie die Krebsfrüherkennungsuntersuchung konkret ablaufen könnte. In 77 % war das größte Hindernis, dass die Betroffenen keinerlei Schmerzen oder andere Sym-ptome an sich selbst bemerkten. Für 24 % waren die Kosten des PSA-Tests und für 20 % die langen Wartezeiten bei Ärzten hinderlich. Insgesamt wurden deutlich mehr internale oder emotional-kognitive Barrieren als organisatorisch-strukturelle genannt. Diskussion: Es fiel auf, dass der Sinn einer Vorsorgeuntersuchung, nämlich Krankheiten zu ent-decken, bevor sie symptomatisch werden, kaum bei den Probanden auch in diesem Sinne verstanden worden war. So war eben für einen Großteil der Befragten eine wichtige Barriere auf dem Weg zur KFU, dass sie keine Schmerzen oder andere Be-schwerden hätten und nur weniger als 10 % der Teilnehmer konnten sich vorstellen, dass sie womöglich ein Prostatakarzinom auch ohne Beschwerden haben könnten. Es gab insgesamt nicht einen Probanden, der nicht schon einmal von der Prostata-KFU gehört hätte; dass sich aber eine bessere Aufklärung leistende Kommunikation, vielleicht besonders seitens der Hausärzte dennoch lohnten könnte, zeigt sich darin, dass sich sehr viele der Befragten unter der Untersuchung selbst nichts vorstellen konnten und auch nur etwa die Hälfte der Befragten sich an eine Empfehlung ihres Hausarztes erinnerte. So ließen sich die größten Hindernisse im Feld der Risikowahrnehmung finden; im Bereich einer Handlungs-Ergebnis-Erwartung erscheint weiterhin problematisch, dass viele Männer durch die mangelnde Information über Möglichkeiten und vor allem Durchführung der Krebsfrüherkennungsuntersuchung verunsichert sein könnten; im Bereich einer Selbstwirksamkeitserwartung ließen sich keine Defizite feststellen. Für künftige Interventionen scheint sich außerdem eher der „häusliche Rahmen“ an-zubieten, da die im Krankenhaus gewonnenen Probanden häufiger und mehr Barrie-ren zur KFU angaben und daher womöglich der Teilnahme an oder auch nur Infor-mationen über die angebotene Krebsfrüherkennungsuntersuchung weniger aufge-schlossen gegenüberstehen als die bei ihrem Hausarzt befragten.
Innerhalb einer Schulstudie, die an 4 Gymnasien in Vorpommern mit Hilfe eines speziell erarbeiteten anonymen Fragebogen zu Konsumgewohnheiten von legalen und illegalen Drogen und zum diesbezüglichen Problembewusstsein im Zusammenhang mit dem Straßenverkehr durchgeführt wurde, erfolgte die Befragung von 205 SchülerInnen der 9. und 12. Jahrgangsstufe. 80 % der teilnehmenden SchülerInnen stellten zusätzlich Urinproben zur Verfügung. Bei den 15 Jahre alten SchülerInnen ist der Anteil der Raucher unter den Jugendlichen so groß wie bei den 18-Jährigen, nämlich fast 50 %. Darunter befindet sich der größte Anteil bei den weiblichen Raucherinnen. Das Problembewusstsein wird durch das Rauchverbot in der Schule fast überhaupt nicht angesprochen, da 86 % aller SchülerInnen der 9. Klasse auch in der Schule rauchen. Durchschnittlich 88 % der befragten Jugendlichen trinken in ihrer Freizeit Alkohol. Besonders beliebt sind alkoholische Mixgetränke, die überwiegend am Wochenende, auf Partys und Diskotheken oder anderen Feierlichkeiten getrunken werden. Bestimmte Verhaltensmuster im Straßenverkehr wurden besonders durch Fragen zum Fahr- bzw. Mitfahrverhalten bei Alkoholkonsum geprüft. Die Ergebnisse zeigen, dass ein Konsum von relativ geringen Mengen Alkohol (1-2 Gläser Bier) zwar beim Selbstfahren für 71 % der Befragten einen Hinderungsgrund für das Benutzen des Autos darstellen würde, dass man aber bei anderen, gleich stark alkoholisierten Personen durchaus bereit ist mitzufahren, u.a. auch wenn man den Fahrer für fahrtauglich hält oder nicht mehr anders nach Hause kommt. Erst bei einem größeren Alkoholkonsum (3-5 Gläser Bier) des potentiellen Fahrers würden 81 % der Jugendlichen nicht mehr ins Auto steigen. Die Ergebnisse beinhalten auch die Auswertung der Fragen nach den Erfahrungen und Erlebnissen jugendlicher Gymnasiasten mit illegalen Drogen. Bei den 15-jährigen Jugendlichen hatten bereits 40,2 % und bei den 18-Jährigen bereits 32,6 % Erfahrungen mit Cannabisprodukten. Zusätzlich zeigte sich, dass sich inzwischen auch das Einstiegsalter nicht nur für Zigaretten und Alkohol sondern auch für Drogen stark nach vorn verlagert hat. Die befragten 15-jährigen SchülerInnen waren mit 12-13 Jahren etwa 2 Jahre jünger bei erstem Drogenkontakt als die 18-jährigen Jugendlichen. Überwiegend konnten Cannabinoide - aber auch Amphetamine - in 10 % der Urinproben nachgewiesen werden. Andere Konsumdrogen waren in der Befragung z.B. Pilze, Leim, Kokain oder Lachgas. Hier zeigten sich auffällige Unterschiede bei den SchülerInnen von Schule zu Schule, so dass man vermuten darf, dass es bereits schulspezifische Konsummuster gibt. Die meisten SchülerInnen sind aus Neugier zum Drogenkonsum gekommen, sie wollten es einfach mal ausprobieren oder Freunde haben sie dazu verleitet. Im Zusammenhang mit dem Straßenverkehr würde die überwiegende Mehrzahl der Jugendlichen weder ein Fahrzeug selbst unter Drogeneinfluss führen noch bei einem Drogenkonsumenten ins Auto einsteigen. Trotzdem würden 12 % der SchülerInnen selbst noch nach dem Konsum von Drogen ein Auto fahren und 34 % würden sogar zu einem Dogenkonsumenten als Beifahrer ins Auto einsteigen und mitfahren. Bei der Frage nach dem „Warum“ spielte auf der einen Seite die Einschätzung der eigenen Fahrtüchtigkeit bzw. die des Fahrers eine Rolle, auf der anderen Seite steht gerade bei den jüngeren SchülerInnen die Frage, wie man sonst nach Hause kommen soll, im Vordergrund .
Das Prostatakarzinom (PCA) ist die häufigste Krebserkrankung des Mannes, deren Inzidenz mit dem Alter stark ansteigt. Für die Karzinomentwicklung werden z.B. der epidermale Wachstumsfaktor (EGF), der entsprechende Rezeptor (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor, (EGF-R), Komponenten der extrazellulären Matrix wie Tenascin (TN-C) und auch Annexine (ANX) verantwortlich gemacht. Ziel dieser Arbeit war es, mittels immunhistochemischer Methoden an Prostatagroßschnitten die Lokalisation von TN-C, EGF-R, EGF und ANX II in gesundem Gewebe (BPE), in gesundem hyperplastischen Gewebe (BPH) und im Prostatakarzinom (PCA) zu untersuchen und einen möglichen Zusammenhang zwischen der Expression dieser vier Proteine zu finden. Es wurden hierfür Prostatagroßschnitte von 32 radikal prostatektomierten Patienten untersucht, die Anteile aller drei Gewebearten (BPE; BPH und PCA) enthielten. Bei der Auswertung wurde zwischen stromaler und zellulärer Immunreaktion der jeweiligen Antikörper unterschieden und ein Score entwickelt, der Färbeintensitäten von 0 (negativ) bis 3 (starke Immunreaktion), sowie den prozentualen Anteil der angefärbten Zellen (a= 0-30%, b= 30-60%, c= >60%) berücksichtigt. Für TN-C, das im adulten Gewebe kaum noch exprimiert wird, zeigte sich eine starke stromale Immunreaktion im PCA, nicht jedoch in der BPE. Dort war TN-C lediglich in den Wänden einiger Gefäße vorhanden. Für den EGF-R wurde im BPE eine starke Immunreaktion beobachtet. Im PCA dagegen war die Expression des EGF-R deutlich schwächer. EGF wurde in den untersuchten Prostatagroßschnitten weder im BPE noch im PCA nachgewiesen. Die ANX II-Expression war in den Epithelzellen des BPE sehr stark. Dagegen wurden eine signifikante Reduktion oder ein Verlust der Immunreaktion im PCA festgestellt. Im Vergleich von PBE und BPH waren die Lokalisationsmuster für alle vier Proteine fast identisch. Aufgrund der Ko-Lokalisationsexperimente, die zeigten, dass EGF-R und ANX II im BPE stark aber im PCA nur schwach oder gar nicht exprimiert werden, ist eine gegenseitige Beeinflussung wahrscheinlich. Ebenso deutet die Reduktion von EGF-R und ANX II im PCA auf eine Beteiligung an der Tumorgenese hin. Dies scheint eine Besonderheit des PCA zu sein, da für die meisten Tumore eine Hochregulation von ANX II sowie von EGF-R beschrieben wird. TN-C zeigte im Vergleich zum BPE eine stärkere Immunreaktion im PCA, wodurch ebenfalls auf eine Mitwirkung bei der Tumorentstehung geschlossen werden kann. Da allerdings ANX II und EGF-R nicht oder nur sehr schwach im PCA exprimiert werden, scheint eine Interaktion zwischen TN-C und ANX II oder EGF-R, wie sie z.B. beim kolorektalen Karzinom beschrieben wurde, im PCA keine Rolle zu spielen.
Proteine im Liquor cerebrospinalis von Patienten mit entzündlichen Erkrankungen des Nervensystems
(2008)
In der vorliegenden Arbeit wurden Liquorproben von Patienten mit neurologischen Erkrankungen auf ihre Proteinzusammensetzung hin untersucht und die Proteine quantitativ analysiert. Es wurde versucht, Proteine zu identifizieren, die als Krankheits-Marker dienen könnten.Untersucht wurden zwei immunvermittelte neurologische Erkrankungen, die Multiple Sklerose (MS), sowie das Guillain-Barré-Synrom (GBS). Die Liquorproteine von MS- und GBS-Patienten wurden mit Hilfe der 2D-Gelelektrophorese aufgetrennt und die Proteine quantitativ analysiert. Nach der Quantifizierung konnten 15 Proteine identifiziert werden, die erhöht auftraten und 11 Proteine die vermindert im MS-Liquor auftraten. Im Liquor von den GBS-Patienten konnten 4 Proteine erhöht und 7 Proteine vermindert detektiert werden. Im MS Liquor handelt es sich bei den erhöhten Proteine um Komplement Faktor B, Beta-2-Glykoprotein, Protaglandin-H2-Isomerase und Cystatin C und bei den verminderten Proteine um Antithrombin III, Protaglandin-H2-Isomerase und Transthyretin. Im GBS Liquor konnten verstärkt Haptoglobin und Coeruloplasmin identifiziert werden und vermindert Serotransferrin, Protaglandin-H2-Isomerase, Cystatin C und Transthyretin.
Die Maul- und Klauenseuche (MKS) ist eine hochinfektiöse Erkrankung bei Paarhufern, die hohe wirtschaftliche Schäden verursacht. Auslöser der Erkrankung ist das MKS-Virus (MKSV), ein Mitglied der Familie Picornaviridae. In der vorliegenden Arbeit sollten die aus dem MKSV-Genom abgeleiteten offenen Leserahmen (ORFs) P1-2A, P1-2A3C und 3C in das Genom von Bovines Herpesvirus 1 (BHV-1) und BacMam Viren integriert werden, um der Fragestellung nachzugehen, inwieweit diese beiden Viren sich als virale Vektoren zur heterologen Expression von MKSV-Proteinen eignen und damit eine weitere Möglichkeit der Entwicklung von Markervakzinen gegen MKS gegeben ist. Die Integration des ORF für eine aktive MKSV Protease 3C in das Genom von BHV-1 erwies sich dabei als problematisch. Im Gegensatz dazu konnten in BacMam Viren alle MKSV Proteine erfolgreich exprimiert und prozessiert werden. Die Ergebnisse eines durchgeführten Tierversuches zeigten, dass die intramuskuläre Immunisierung von C57BL/6 Mäuse mit den rekombinanten Viren BacMam/P1-2A und BacMam/P1-2A3C zur Induktion einer humoralen Immunantwort führt. So konnten im ELISA 14 Tage nach der ersten Immunisierung MKSV-spezifische Antikörper nachgewiesen werden. Im Proliferationstest wurden isolierte Milzzellen von immunisierten Tieren mit gereinigten MKSV-Strukturproteinen restimuliert. Dabei wurden neben der Proliferation von B-Zellen auch Hinweise auf die Induktion einer spezifischen zellvermittelten Immunantwort durch die Proliferation von CD4- und CD8-positiven Zellen erhalten. Somit konnte erstmalig gezeigt werden, dass eine Immunisierung mit rekombinanten BacMam Viren in Mäusen zur Induktion einer spezifischen Immunantwort gegen MKSV führt und diese Viren somit möglicherweise gute Kandidaten für eine Markervakzine zur Bekämpfung von MKSV-Infektionen darstellen.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Erstellung eines neuen Ansatzes zur Akkommodationstheorie des menschlichen Auges. Es wurde ein Modell entwickelt, mit dessen Hilfe zum einen dieser alternative Ansatz dargestellt und zum anderen experimentelle Bestimmungen zur Quantifizierung des Akkommodationsumfanges durchgeführt werden konnten. In Anlehnung an die Helmholtz’sche Theorie postulierten wir eine durch Faserzug hervorgerufene Abflachung der Linse und damit verbunden eine Brechkraftverringerung unter Desakkommodation. Anders als bei bisherigen Theorien wird in unserem Modell den vorderen und hinteren Zonulafasern die Haupteffektorwirkung zugeschrieben. Die äquatorialen Fasern und ihre Zugkraft wurden vernachlässigt. Es konnte so gezeigt werden, dass eine Formveränderung, speziell der Krümmungsradien, ohne äquatoriale Umfangsänderung möglich ist. Eine Brechkraftverstellung wurde unabhängig von Linsenumfangsänderungen erreicht. Unser Kapselsack-Zonulamodell bestand aus einer transparenten, eigenelatischen Sammellinse, den radiär an der Vorder- und Rückfläche befestigten Zonulafasern und einem aus zwei verschieblichen Halteringen bestehenden Haltapparat. Die Linse bestand aus transparentem thermoplastischem Segeltuch, welches vorgeformt und anschließend mit Silikonöl befüllt wurde. Im Ruhezustand hatte die Linse die vierfachen Maße der natürlichen menschlichen Linse. Mit je 12 Zonulafasern an Vorder- und Rückfläche konnte Zugkraft auf die Linse ausgeübt werden. Die Fasern wurden 5 mm ab Äquator zum Linsenzentrum hin angebracht, sodass bei Zug der äquatoriale Umfang unbeeinflusst blieb, und sich mit Kraftausbreitung zum Linsenzentrum hin die Krümmungsradien vergrößerten. Die Varianz der Linsenbrechkraft unter Akkommodation bzw. Desakkommodation wurde auf einer Optischen Bank quantifiziert. Es zeigte sich durchschnittlich eine Brechkraftverringerung um 18 Dpt unter maximalem Zonulazug. Aufgrund der viskoelastischen Eigenschaften nahm die Modelllinse bei nachlassender Faserzugspannung wieder ihre ursprüngliche Form ein, die Brechkraft nahm bei Verkleinerung der Krümmungsradien wieder zu. An der Entwicklung einer akkommodativen Kunstlinse wird weltweit geforscht. Es gibt verschiedenste Ansätze zur Wiederherstellung der Akkommodationsfähigkeit, die von implantierten silikongefüllten Ballons (Nishi), über achsenverschiebliche Intraokularlinsen bis hin zu Mehrlinsensytemen reichen. Die bisher im menschlichen Auge angewendeten Modelle (z.B. 1 CU, AT 45) erreichen noch nicht ausreichend die gewünschte Akkommodationsbreite. Zudem werden Langzeiteffekte wie Kapselschrumpfung und Nachstar nach Implantation beschrieben, die die Akkommodationskraft der Kunstlinsen nachteilig beeinflussen. Die Forschung nach dem optimalen Linsendesign geht also weiter. In unserem Modellversuch wurde gezeigt, dass unabhängig von der äquatorialen Umfangsänderung eine Brechkraftänderung induzierbar ist. Auf der Grundlage dieses Kapsel-Zonula-Modells sind weiterführende Experimente zur Quantifizierung der einwirkenden Kräfte und Optimierung ihrer Wirkungsgrade möglich.
Diese Arbeit erläutert zunächst einige Grundlagen - Anatomie des Auges, Diabetes mellitus, diabetische Retinopathie - und befasst sich danach mit den funktionellen und morphologischen Ergebnissen von Augen, die aufgrund einer proliferativen diabetischen Retinopathie einer Pars plana Vitrektomie unterzogen wurden. Hierzu werden 124 Augen von 108 Patienten nach dem Diabetes mellitus Typ und dem vorliegenden Retinopathiestadium eingeteilt. Der Ausgangsvisus wird mit dem besten postoperativen Visus und dem Visus bei letzter Kontrolle verglichen. Eine Visusverbesserung gegenüber dem Ausgangsvisus kann beim besten postoperativen Visus bei 63,7 % festgestellt werden. Bei der letzten Kontrolle zeigen 54 % eine Visusverbesserung. Außerdem werden die postoperative Netzhautsituation, durchgeführte Nachoperationen und aufgetretene Komplikationen betrachtet und in die Auswertung mit einbezogen. Die Netzhaut liegt zum Zeitpunkt der letzten Nachkontrolle bei 70,1 % der Fälle an. An 33,9 % der Augen mussten eine oder mehrer Nachoperationen durchgeführt werden. Zwei Augen werden letztendlich enukleiert.
Zusammenfassung Vor kurzem wurde bekannt, dass ein alkoholisches Händedesinfektionsmittel mit einer Anwendungszeit von nur 1,5 min zum ersten Mal den Anforderungen des europäischen Standards EN 12791 nicht nur entsprach, sondern diese sogar signifikant übertraf. Allerdings wurde der Effekt einer vorangehenden 1-minütigen Händewaschung und der sich anschließenden 1-minütigen Trocknungszeit des Alkohols nach der Anwendung bezüglich der Wirksamkeit der Desinfektion noch nicht untersucht. Um dieser Frage nachzugehen, wurden drei verschiedene Verfahren zur chirurgischen Händedesinfektion getestet: Verfahren A: 1 min Waschung + 1,5 min Desinfektion mit Sterillium®; Verfahren B: 1,5 min Desinfektion mit Sterillium® und Verfahren C: 1,5 min Desinfektion mit Sterillium® + 1 min Abtrocknungszeit. Diese wurden mit dem in der prEN 12791 festgelegten Referenzverfahren (1 min Händewaschung und 3 min Desinfektion mit Propan-1-ol) verglichen. Vor, direkt nach und 3 h nach der jeweiligen Anwendung eines Verfahrens wurde die Bestimmung der Koloniezahl an den Händen vorgenommen. Nach Bebrütung und Auszählung erfolgte aus diesen Werten die Berechnung der Sofort- und der Langzeitreduktion. Die Ergebnisse zeigten, dass alle drei aufgeführten Verfahren die Anforderungen der prEN 12791 für die chirurgische Händedesinfektion erfüllten bzw. zum Teil signifikant besser waren. Die Verfahren, in denen die Hände vor der Desinfektion gewaschen wurden, zeigten geringere Reduktionen der Koloniezahlen. Das Verfahren, dem sich nach der Desinfektion eine 1-minütige Trocknungszeit der Hände anschloss, zeigte eine signifikant bessere Effektivität in der Sofortwirkung. Die Reduktionsfaktoren in der Langzeitwirkung waren zwar auch absolut betrachtet höher als bei allen anderen Verfahren, jedoch war dieser Unterschied nicht signifikant. Somit lässt sich nach diesen Untersuchungen feststellen, dass die präoperative Händewaschung die Effektivität der alkoholischen Händedesinfektion nicht verbessert, sondern aufgrund eines Verdünnungseffekts des applizierten Alkohols durch den erhöhten Wassergehalt der Haut nach Seifenwaschung die Wirksamkeit sogar herabgesetzt wird. Durch eine 1-minütige Abtrocknungszeit kann hingegen die Effektivität der chirurgischen Händedesinfektion wegen der längeren Einwirkdauer verbessert werden, was der Realität entspricht. Allerdings wird in der prEN 12791 gefordert, die noch nasse Hand sofort nach der Desinfektion für die Probennahme zu verwenden. Daraus kann abgeleitet werden, dass die Wirkung der chirurgischen Händedesinfektion mit Alkoholen in der Realität besser ist, als in der Testung gemäß prEN 12791 suggeriert wird.
Die vorliegende Dissertation untersucht die Art der Assoziation von Traumatisierung bzw. posttraumatischer Belastungsstörung und Zwangsstörung mit besonderem Fokus auf der funktionellen Verknüpfung beider Störungen. Dabei wurde hypothetisch eine höhere Traumatisierungsrate bzw. PTSD-Erkrankungsrate bei Zwangsprobanden angenommen- mit wiederum verstärkendem Einfluss auf die Schwere der Zwangserkrankung. Untersucht wurden die Daten von 225 Zwangsprobenden und 133 Kontrollen aus dem Datensatz der GENOS-Multicenterstudie (German Epidemiologic Network for OCD-Studies) mit insgesamt 1352 klinischen und nichtklinischen Probanden. Für die Datenerhebung kamen der SADS-LA-IV oder der FISC zur Erfassung von DSM-IV-Diagnosen zur Anwendung. Anhand unserer vorliegenden Daten konnte weder eine höhere Real-Traumatisierungsrate noch eine signifikant gehäufte PTSD-Diagnose bei Probanden mit Zwangsstörung verglichen mit den Kontrollen gefunden werden. Es bestanden keine Assoziationen von OCD und PTSD bezüglich Trauma-Art, Erkrankungsschwere der OCD oder der Erkrankungsreihenfolge.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Rosuvastatin auf die eNOS-Expression (endotheliale NO-Synthase), LOX-1, dem Rezeptor für oxidiertes LDL, und verschiedene Adhäsionsmoleküle (ICAM-1, VCAM-1) in humanen Endothelzellen analysiert. Rosuvastatin zeigte keine physiologisch relevante Abnahme der Zellviabilität. In Hinblick auf die eNOS-mRNA- und Proteinexpression führte Rosuvastatin zu einer signifikanten Verbesserung sowohl unter normalen physiologischen als auch unter inflammatorsichen Bedingungen, ausgelöst durch eine Koinkubation mit TNF-alpha. Auch war es in der Lage, die Aktiviät der endothelialen NO-Synthase signifikant zu erhöhen. Eine Inkubation humaner Endothelzellen mit TNF-alpha resultierte in einer signifikanten Expressionserhöhung von LOX-1 sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene, welche durch eine gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin sogar noch ausgeprägter ausfiel. Trotz dieser vermehrten Expression führte die Inkubation mit Rosuvastatin aber zu einer signifikant verminderten Aufnahme von oxLDL in die Zellen. Diese statinvermittelten Effekte ließen sich durch einen Inhibitor der Rho-assoziierten Proteinkinase (Y27632) imitieren. Des Weiteren konnte diese Arbeit zeigen, dass Rosuvastatin die Oberflächenexpression von ICAM-1 und VCAM-1 signifikant vermindert, wohingegen auf mRNA-Ebene eine Expressionssteigerung zu beobachten war. Untersuchungen im Rahmen dieser Arbeit konnten klären, dass dieser Widerspruch auf ein vermehrtes Shedding der löslichen Proteine zurückzuführen ist. Rosuvastatin vermittelt diese Effekte auf die Adhäsionsmoleküle möglicherweise durch das Eingreifen in den NF-kappaB-Signalweg, da es sowohl Effekte auf die Degradation von IkappaB-alpha als auch die Translokation der NF-kappaB-Untereinheit p50 ausübt.
Das Pankreaskarzinom ist eine maligne Tumorerkrankung mit sehr schlechter Prognose. In der Therapie werden, bislang allerdings nur mit begrenztem Erfolg, verschiedenste Chemotherapeutika verwendet. Die Gründe für dieses Therapieversagen sind noch weitgehend unklar, jedoch wird vermutet, dass die Aufnahme und Elimination der jeweiligen Zytostatika in die malignen Zellen eine Rolle spielen. Daher sind in dieser Arbeit die beiden ABC-Transporter MRP4 und MRP5, die als Effluxtransporter für diese Zytostatika diskutiert werden, hinsichtlich ihrer mRNA- und Proteinexpression, ihrer zellulären Lokalisation sowie ihrer möglichen Funktion in vier Pankreaskarzinomzelllinien (Capan-1, Capan-2, PaTu 8988 T und PaTu 8902) näher charakterisiert worden. Dabei zeigten sich zunächst zelllinienspezifische Unterschiede in der Transporterexpression, wobei MRP5 im Gegensatz zu MRP4 in allen untersuchten Zelllinien relativ stark exprimiert war. Die Membranständigkeit ließ sich an fast allen unters uchten Zelllinien eindeutig nachweisen. In folgenden Zytotoxizitätsversuchen wurden die beiden Capanzelllinien, ausgewählt aufgrund ihres unterschiedlichen Ursprungs, hinsichtlich möglicher Unterschiede im Ansprechen auf unterschiedliche Substanzen untersucht. Mit Blick auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Therapieresistenz beim Pankreaskarzinom und der MRP4, 5 Transporterexpression erschienen hier vor allem Purin- und Pyrimidinanaloga interessant. Hierbei wurden, im Vergleich zu ersteren, wesentlich niedrigere IC50-Werte für die Pyrimidinanaloga ermittelt, was durch eine Interaktion zwischen Purinanaloga und den MRP-Transportern erklärbar wäre. Eine anschließende Inhibierung der Effluxtransporter durch Probenecid führte ebenfalls gerade bei den Purinanaloga zu einer verstärkten Empfindlichkeit, während hier die anderen untersuchten Wirkstoffe keine Reduktion bzw. sogar ein Anstieg der Zellviabilität bewirkten. Zusammenfassend scheint die Expression der beiden Effluxtr ansporter für die beim Pankreaskarzinom auftretende Zytostatikaresistenz von Bedeutung zu sein. Diese Arbeit gibt dabei insbesondere Hinweise auf eine Beteiligung des ABC-Transporters MRP5 möglicherweise auch von MRP4 an diesen Prozessen. Welche Bedeutung diese Ergebnisse jedoch für das in vivo geschehen haben werden bleibt abzuwarten.
Einfluss der Händehygiene in Verwaltungen auf das Infektionsgeschehen und ökonomische Auswirkungen
(2008)
Ziel der Arbeit war den Einfluss der Händedesinfektion auf die Erkrankungsrate und die Fehlzeiten von Erwerbspersonen in einem Setting außerhalb von Gesundheitseinrichtungen zu untersuchen. In Vorversuchen konnte bestätigt werden, dass Papier neben Kundenkontakt ein wichtiger Risikofaktor für die Übertragung pathogener Erreger ist. Es konnte sowohl die Rückgewinnung von Erregern von experimentell inokuliertem Papier als auch die Übertragung von Hand zu Papier zu Hand nachgewiesen werden. Die Datenerhebung erfolgte im Rahmen einer einjährigen prospektiven, kontrollierten, randomisierten Machbarkeitsstudie, an der 134 Mitarbeiter der öffentlichen Verwaltung teilnahmen. Die Testgruppe führte als Intervention mehrmals täglich die hygienische Händedesinfektion am Arbeitsplatz durch. Anhand monatlicher Befragungen wurden die durch Erkältungs- und Durchfallerkrankungen bedingten Symptomtage und Fehlzeiten erfasst. In der Testgruppe trat eine signifikante Reduktion sowohl bei den jährlichen Gesamtsymptomtagen (p = 0,01) als auch bei den Einzelsymptomen Schnupfen (p = 0,008), Fieber (p = 0,037) und Husten (p = 0,0024) ein. Der größte Einfluss der Händedesinfektion ergab sich in den Monaten mit der höchsten saisonalen Inzidenz Dezember, Januar, Februar, März. Es konnte ebenfalls ein Reduktion der Krankheitsepisoden (odds ratioGesamt_res = 1,28; odds ratioSchnupfen = 1,73; odds ratioHalsschmerzen = 1,13; odds ratioFieber = 1,31; odds ratioHusten = 1,30; odds ratioDurchfall = 4,01) belegt werden. In den Randomisierungsgruppen wurde die stärkste Reduktion der Krankheitsepisoden bei den respiratorischen Symptomen in der Gruppe mit seltenem Kundenkontakt und täglichem Umgang mit Archivgut (odds ratioGesamt_res(3,1) = 14,34) beobachtet, bei den gastrointestinalen Symptomen in der Gruppe mit häufigen Kundenkontakt und täglichem Umgang mit Archivgut (odds ratioDurchfall(1,1) = 14,63). Ökonomische Auswirkungen ergaben sich in erster Hinsicht aus dem Einfluss auf die Leistungsminderung beim Weiterarbeiten trotz vorhandener Krankheitssymptome und den damit einher gehenden „on-the-job“-Produktivitätsverlust. Durch die Studie wurde das Bewusstsein der Probanden für die Bedeutung der Händehygiene gestärkt. Sie stellt einen einfach umzusetzenden Ansatz für eine kosteneffiziente betriebliche Gesundheitsförderung dar.
Medizinische Dokumentation wird im Zeitalter von DRG und Klinikvernetzung einen grundlegenden Wandel erfahren. Sie soll neben der Verlaufsdokumentation der medizinisch relevanten Befunde und rechtlichen Rahmenbedingungen den Anforderungen der Leistungsvergütung, dem wirtschaftlichen Wettbewerb im Rahmen von Mindestmengen und wissenschaftlichen Fragestellungen gerecht werden. Unterschiedlich professionalisierte Gruppen im Gesundheitssystem haben differenzierte Vorgaben und Vorstellungen von einer transparenten medizinischen Dokumentation. Für Ärztinnen und Ärzte steht die Zeitknappheit im Vordergrund. Die Diskrepanz zwischen Vollständigkeit und Korrektheit der täglichen Visitendokumentation und ihre abschließende Zusammenfassung in einer kumulativen Epikrise könnte durch die Einführung mobiler Computersysteme und spezifischer Softwarelösungen überwunden werden.
Die Einführung einer pauschalierten Vergütung für Krankenhausleistungen in Deutschland nach den G-DRGs (German Diagnosis Related Group) bietet für die Einrichtungen der Kinder- und Jugendmedizin den Nachteil, dass erwachsene und pädiatrische Patienten einer DRG gleich vergütet werden. Dieses Vergütungsproblem versucht nun das InEK (Institut für das Entgeltsystem im Krankenhaus) mittels eines Alterssplittings innerhalb bestimmter DRGs zu lösen. Eine Zeitmessstudie im Bereich der Pädiatrie der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald zeigt exemplarisch für die umsatzstärkste DRG wie hoch die Unterfinanzierung auf Basis der einheitlichen Vergütung nach InEK-Vorgaben ist und ob das geplante Alterssplitting dieser DRG im DRG-Katalog 2008 zur Entlastung der Finanzsituation beiträgt. Weiter zeigen die Autoren Möglichkeiten für eine sachgerechte Vergütung von pädiatrischen Fällen im G-DRG-System auf.
Ziel: Verletzungen des intrinsischen karpalen Bandapparates, insbesondere des Lig. skapholunatum, des Lig. lunotriquetrum und des TFCC, sind diagnostisch und therapeutisch sehr anspruchsvolle Verletzungsmuster. Sie erfordern die enge Zusammenarbeit von Radiologen und Handchirurgen. Nicht therapierte Läsionen stellen ein großes Risiko für eine Arthrose des Handgelenks dar. Ziel dieser retrospektiven Arbeit war die Bestimmung der diagnostischen Genauigkeit von Kinematographie, direkter Arthrographie und MR-Arthrographie, um eine Empfehlung für das klinische Vorgehen zu geben. Patienten und Methoden: Es wurden sämtliche Patienten am Unfallkrankenhaus Berlin mit einem Trauma des Handgelenks erfasst, die den Untersuchungen Kinematographie, Arthrographie und MR-Arthrographie, Arthroskopie nach Ausschluss einer Fraktur mittels konventionellem Röntgen in den Jahren 2001-2004 zugeführt wurden. Die Berechnung von Sensitivität und Spezifität der einzelnen Untersuchungen erfolgte gegen eine Synopsis aller bildgebenden Verfahren. Ergebnisse: In diese Studie wurden 24 Patienten (14 männlich, 10 weiblich) mit einem mittleren Alter von 38,9 Jahren eingeschlossen. In 8/24, 6/24 bzw. 5/24 Fällen lag eine Verletzung des Lig. skapholunatum, Lig. lunotriquetrum bzw. des TFCC vor. In der Diagnostik skapholunärer Läsionen erreichten die bildgebenden Verfahren Kinematographie, Arthrographie und MR-Arthrographie eine Sensitivität bzw. Spezifität von 100% bzw. 87,5%; 100% bzw. 100% sowie 87,5% bzw. 81,3%; in der Diagnostik lunotriquetraler Läsionen erzielten die bildgebenden Verfahren Genauigkeiten (Sensitivität, Spezifität) von 66,7% bzw. 88,9%; 83,3% bzw. 94,4% sowie 100% bzw. 100%. Arthrographie und MR-Arthrographie haben Verletzungen des TFCC erkannt mit Genauigkeiten (Sensitivität, Spezifität) von 80% bzw. 94,7% sowie 100% bzw. 100%. Schlussfolgerung: Verletzungen des Lig. lunotriquetrum und des TFCC können zuverlässig mit der MR-Arthrographie erkannt werden, während skapholunäre Läsionen am sichersten mit der Arthrographie dargestellt werden können. In der Diagnostik traumatischer Läsionen der intrinsischen karpalen Ligamente und des TFCC ist die Kombination mehrerer bildgebender Verfahren anzuraten. Aus radiologischer Sicht kann auf eine rein diagnostische Arthroskopie verzichtet werden. Diese operative Methode sollte immer bereits mit einem therapeutischen Ansatz durchgeführt werden.
Die Sepsis ist eine generalisierte Entzündungsreaktion des gesamten Organismus auf eine Infektion. Sie zeichnet sich auch heute noch durch eine hohe Letalität von bis zu 50 % aus. Ein Leitsymptom ist die vasomotorische Regulationsstörung bis hin zum septischen Schock. Aufgabe der vorliegenden Studie war es herauszufinden, ob Antibiotika, die einen wesentlichen Eckpfeiler der Sepsistherapie darstellen, einen vasodilatitiven Effekt auf Gefäße ausüben. Untersucht wurden Tobramycin, Vancomycin, Imipenem, Metronidazol und Neomycin an der glatten Gefäßmuskulatur der Rattenaorta. Medikamente stellen Stoffgemische aus der Wirksubstanz und einer Vielzahl an Zusatzstoffen dar. Um einen möglichen Einfluß der Zusatzstoffe dieser Medikamente nachzuweisen, wurden einerseits die Zusatzstoffe des Medikamentes Tobramycin (Phenol, Natriummetabisulfit und Natrium-EDTA), andererseits die Reinsubstanzen Tobramycin, Vancomycin und Imipenem selbst auf mögliche Effekte auf den Tonus der Gefäßmuskulatur untersucht. Um einen Vasodilatation der verschiedenen Substanzen nachzuweisen, wurden die Gefäße zuvor präkontrahiert. Hierfür wurden zum einem Phenylephrin als α1-Sympatomimetikum eingesetzt, zum anderen wurde über eine Verschiebung des Membranpotentials durch Kaliumchloridlösungen in verschiedenen Konzentrationen von 20 mM und 40 mM eine Präkontraktion der Gefäße erzeugt. Der Einsatz dieser verschiednen Präkontraktoren ermöglichte es, Aussagen über den Einfluss auf die verschiedenen physiologischen Signalübertragungen zur Kontraktion zu treffen. Es zeigte sich, dass alle getesteten Medikamente, Reinsubstanzen und Zusatzstoffe Einfluss auf das rezeptorvermittelte System (Phosphatidylinositolkaskade) aufweisen und über diesen Weg zu einer Vasodilatation führen können. Hervorzuheben ist das Imipenem und die Reinsubstanz von Tobramycin, welches ausschließlich über diesen Weg den Gefäßtonus beeinflusst. Alle anderen Substanzen zeigen auch einen gewissen vasodilatativen Effekt auf die elektromechanische Kopplung (Kaliumkanäle). Dies spricht dafür dass diese Substanzen in den intrazellulären Kalziumhaushalt oder den eigentlichen intrazellulären Kontraktionsmechanismus eingreifen. Hervorzuheben ist Tobramycin, bei welchem nicht nur die Reinsubstanz, sondern auch die Zusatzstoffe einen signifikanten vasodilatatorischen Effekt aufweisen. Hier wären unspezifische Effekte oder eine Beeinflussung des NO-Systems denkbar. Möglich wäre aber auch eine Summation verschiedener Mechanismen. Aus dieser Arbeit lässt sich schlussfolgern, dass der Faktor „Vasodilatation durch Antibiotika“ durch die entsprechende Wahl eines ebenso potenten Alternativantibiotikums ausgeschaltet werden könnte und somit möglicher Weise ein weiterer Baustein in der Therapie der Sepsis vorliegt.
Ziel dieser Studie war der Vergleich eines Ultraschallpachymeters (Bio&Pachymeter Tomey AL-2000) mit einem Laser-Interferenz-Pachymeter (OLCR-Pachymeter Haag-Streit). Insbesondere sollte die Reliabilität der Geräte unter klinischen Bedingungen untersucht werden. Material und Methoden: In die vorliegende Studie wurden 86 Patienten (Glaukom, Glaukomverdacht) eingeschlossen, bei denen während des Projektes dreimal (Erstuntersuchung, Zwischenuntersuchung, Abschlussuntersuchung) die zentrale Hornhautdicke in beiden Augen mit dem Ultraschallpachymeter und dem Laser-Interferenz-Pachymeter bestimmt wurde. Ergebnisse: Mit dem Laser-Interferenz-Pachymeter wurde zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung eine mittlere zentrale Hornhautdicke von 554,83 ± 34,26 µm gemessen. Zur Zwischenuntersuchung wurden 551,96 ± 33,79 µm und zur Abschlussuntersuchung 551,37 ± 34,78 µm ermittelt. Mit dem Ultraschallpachymeter wurden mittlere Hornhautdicken von 554,56 ± 36,52 µm, 550,33 ± 35,17 µm und 550,17 ± 35,57 µm gemessen. Zwischen den 3 Messreihen existiert jeweils eine strenge Korrelation. Die Messwerte des Laser-Interferenz-Pachymeters zeigen eine geringere mittlere Standardabweichung (mittlere Standardabweichung Laser-Interferenz-Pachymetrie 3,83 µm, Ultraschallpachymetrie 5,5 µm). Eine ergänzende Untersuchung zur Reliabilität ergab eine signifikant geringere Standardabweichung bei Wiederholungsmessungen mit dem Laser-Interferenz-Pachymeter. Schlussfolgerung: Das Laser-Interferenz-Pachymeter zeigt eine höhere Reproduzierbarkeit als das Ultraschallpachymeter.
Diese Arbeit widmet sich dem Nachweis und der Analyse lateraler Strukturen in molekular dünnen Polyelektrolytschichten an der Luft-Wasser-Grenzfläche. Sie dient insbesondere der Suche nach den Parametern, welche zu Bildung und Zerfall solcher Strukturen führen sowie deren Eigenschaften beeinflussen. Im Zentrum des Interesses stehen dabei zwei sich in geometrischer Hinsicht unterscheidende Systeme: Flach adsorbierte Polyelektrolyte und senkrecht zur Oberfläche ausgerichtete Ketten in Polyelektrolytbürsten. Die zu charakterisierenden Schichten werden durch Spreiten geeigneter Lösungen auf der Wasseroberfläche präpariert und anschließend systematisch veränderten Bedingungen ausgesetzt. Als universelles Werkzeug kommt dabei die Filmwaage zum Einsatz. Sie wird einerseits zur Untersuchung der thermodynamischen Eigenschaften der Schichten verwendet, andererseits können gezielt Umgebungsbedingungen, wie molekulare Fläche, Lateraldruck, Temperatur oder Ionengehalt der Wassersubphase, eingestellt und für die Dauer der strukturanalytischen Messungen aufrecht erhalten werden. Die Charakterisierung des Elektronendichteprofils senkrecht zur Oberfläche erfolgt durch Messung der einfallswinkelabhängigen Intensität spekular reflektierter Röntgenstrahlen. Örtliche Periodizitäten in der Oberflächenebene werden mittels Röntgendiffraktion bei streifendem Einfall aufgelöst. Bei Adsorption des anionischen Polyelektrolyts PSS (Polystyrolsulfonat) aus einer Lösung mit geringer Monomerkonzentration (0.001 bis 1 mmol/l) heraus an eine Monoschicht des kationischen Lipids DODAB (Dioctadecyldimethylammonium Bromid) können sowohl in flüssiger als auch in kondensierter Lipidphase Braggpeaks beobachtet werden, die parallel ausgerichteten Polyelektrolytketten zuzuordnen sind. Damit gelingt erstmals der experimentelle Nachweis der theoretisch vorhergesagten, elektrostatisch stabilisierten, zweidimensionalen lamellaren Phase semiflexibler Polyelektrolytketten. Der Flächenanteil der Bereiche mit parallel ausgerichteten Ketten nimmt bei steigender Monomerkonzentration ab und verschwindet für Monomerkonzentrationen >1 mmol/l. Als zerstörerisch für die zweidimensionale lamellare Phase erweisen sich kurzreichweitige attraktive Kräfte, deren Beiträge mit zunehmender Belegungsdichte und abnehmendem Kettenabstand steigen und die sogar zur Aggregation der Ketten führen können. Zur Erforschung der kurzreichweitigen attraktiven Kräfte sind Polyelektrolytbürsten mit ihren vertikal zur Oberfläche gestreckten Ketten geeignet. Die Bürsten bestehen aus den in die Subphase ragenden anionischen Polyelektrolyten (PSS136 bzw. PAMPS158), welche mit einem Ende an einen flüssigen hydrophoben Ankerblock (PEE144 bzw. PBA76) kovalent gebunden sind. Durch laterale Kompression und Expansion der hydrophoben Schicht kann die Dichte der Ankerpunkte, die ein zweidimensionales hexagonales Gitter bilden, eingestellt werden. Die Ketten formen dabei bündelförmige Aggregate, deren Form und Größe vom Ionengehalt in der wässrigen Subphase abhängt. Bei Erhöhung der Konzentration monovalenter Kationen sind zwei gegenläufige Trends zu beobachten: Der Durchmesser der Bündel vergrößert sich durch steigende Zahl aggregierter Ketten während die Länge der Bündel abnimmt. Beide Effekte sind Folge der durch die Kationen abgeschwächten inter- und intramolekularen elektrostatischen Repulsion. In der osmotischen Bürstenphase mit monovalenten Na+- und Cs+-Gegenionen sind für beide Polyelektrolyte zwei Ketten pro Bündel zu beobachten. Die Länge der Bündel reduziert sich bei Monolayerkompression von 50 Angström auf 25 Angström. In der Salzbürstenphase steigt die Zahl der aggregierten Ketten auf 17 und die Länge bleibt konstant bei 20 Angström, vergleichbar mit der Persistenzlänge einer neutralen Polystyrolkette im Wasser. Divalente Kationen bewirken ionenspezifische Effekte. Bei Austausch von Ca2+ mit Sr 2+ verdoppelt sich die Anzahl der Ketten pro Bündel von 4 auf 8 für PEE144PSS136 bzw. von 2 auf 4 für PBA76PAMS158. Die Länge der Bündel beträgt rund 20 Angström und ist unabhängig von der Ionen- und Polyelektrolytsorte. Bestimmend für die Bündelbildung ist die Balance zwischen langreichweitiger elektrostatischer Repulsion und kurzreichweitiger Attraktion. Die Elektrostatik wird durch die Kettenladungen und die Ionenstärke der Gegenionen beeinflusst. Als anziehende Komponente kommen hydrophober Effekt und/oder van-der-Waals-Kräfte in Frage. Im Gegensatz zu monovalenten Ionen können divalente Kationen darüber hinaus weitere attraktive Beiträge vermitteln.
Beeinflusst durch seinen Doktorvater Wilhelm von Waldeyer-Hartz entwickelte sich Erich Kallius zum engsten und wichtigsten Schüler des Anatomen Friedrich Merkel. Kallius etablierte sich als kompetenter Histologe und vergleichend-embryologisch orientierter Anatom. Nach histologischen Untersuchungen zum Nervensystem und zu den Sinnesorganen widmete er sich nach der Entdeckung der menschlichen Milchleiste zunehmend der vergleichenden Embryologie der Branchialregion und deren Derivate. Dies deutete sich bereits mit seinen Studien zur Kehlkopfembryologie an und findet volle Ausprägung in Kallius’ Hauptforschungsarbeit: der groß angelegten Studie zur vergleichenden Entwicklungsgeschichte der Wirbeltierzunge. - August Hirt, einer seiner Schüler, initiierte eines der größten Wissenschaftsverbrechen im Dritten Reich. Kallius selbst war entscheidend am Präzedenzfall einer politisch motivierten Entziehung der Lehrbefugnis an der Universität Heidelberg beteiligt. - Als Ordinarius in Greifswald, Breslau sowie Heidelberg gehörte Erich Kallius zu seinen Lebzeiten zum engsten Kreis der bedeutendsten und renommiertesten Anatomieprofessoren innerhalb der deutschen Hochschullandschaft – all dies ist dem Umstand geschuldet, dass er von Zeitgenossen als „ein Lehrer von ungewöhnlichem Erfolg“ beschrieben wurde.
Insbesondere bei der Periduralanästhesie führen narkotisierende Medikamente zu einem Blutdruckabfall. In der Inneren Medizin besteht das Problem transienter Hypotonien bei stark Volumen entziehenden Verfahren. Eine alleinige Volumensubstitution ist häufig keine ausreichende Therapie. Daher wurde Akrinor® zur Therapie der transienten symptomatischen Hypotonie entwickelt und findet im deutschsprachigen Raum breite Verwendung. Das Konjugat, bestehend aus zwei Aminoalkylderivaten des Theophyllins, führt zu einer Blutdrucksteigerung durch Steigerung der Herzleistung ohne wesentliche Erhöhung des systemischen vaskulären Widerstandes. Verwendet werden die Substanzen Noradrenalintheohyllin und Cafedrin in einem Mischungsverhältnis 200: 1. Da im Verlauf der letzen Jahrzehnte wiederholt über Zeichen einer akuten kardialen Ischämie im Zusammenhang mit der Verwendung von Akrinor® berichtet wurde, untersuchten wir im ersten Teil der vorliegenden Arbeit die Wirkung von Akrinor® am in vitro Modell der isometrischen Kontraktion einer Koronararterie des Schweins. Zusätzlich wurden weiterführende Experimente zu relevanten Rezeptormechanismen und mit den getrennten Teilsubstanzen durchgeführt. Unsere Experimente ergaben eine relaxierende Wirkung von Akrinor® auf die Koronararterien vom Schwein. In der Literatur wird dies durch eine agonistische Interaktion am adrenergen β-Rezeptor erklärt. Dies konnten wir nicht vollständig bestätigen. Wir beobachteten nach Inkubation mit dem selektiven Rezeptorenblocker Propranolol eine transiente Konstriktion mit anschließender Relaxation der Arterie. Diese konnte wiederum durch zusätzliche β-Rezeptorenblockade nivelliert werden. Die von Akrinor® verursachte Koronardilatation kann daher nicht nur durch eine Aktivierung der adrenergen β-Rezeptoren erklärt werden. Auch durch Blockade dopaminerger Rezeptoren und Stimulation von Adenosinrezeptoren sowie Untersuchungen bei zerstörtem Endothel konnte keine wegweisende Erkenntnis zum Mechanismus der Relaxation gewonnen werden. Im zweiten Schritt der experimentellen Untersuchungen mit den getrennten Teilsubstanzen zeigte sich Theodrenalin allein für diese transiente Konstriktion verantwortlich. Die relaxierende Wirkung konnten wir sowohl für Theodrenalin als auch für Cafedrin nachweisen. Auf Grund rechtlicher Zulassungsbeschränkungen des Medikamentes Akrinor® wurde der Vertrieb zu Beginn des Jahres 2005 vorübergehend eingestellt. Es rückt als Folge daraus die Frage in den Mittelpunkt, welches alternative Präparat verwendet werden kann. Im englischsprachigen Raum wird bei vergleichbarer Indikation Ephedrin zur Therapie der transienten Hypotonie genutzt. Auch in Bezug auf Ephedrin liegen Fallberichte zur kardialen Ischämie nach Applikation des Medikamentes vor. Korrelierend dazu beobachteten wir in unseren Experimenten eine Steigerung des Tonus des isolierten Gefäßringes. Eine Abhängigkeit von adrenergen β-Rezeptoren konnte ebenfalls nicht nachgewiesen werden.
Titanaluminide auf der Basis von gamma-TiAl können aufgrund der etwa halb so großen Dichte und der guten mechanischen Eigenschaften im Temperaturbereich von 700 bis 900°C die Nickelsuperlegierungen in Teilbereichen als Hochtemperaturwerkstoff in der Gasturbine ablösen. Bei Einsatztemperaturen oberhalb von 750°C weist gamma-TiAl allerdings eine geringe Oxidationsbeständigkeit auf. Daher ist es notwendig, das Oxidationsverhalten dieses Materials zu kennen und Maßnahmen zum Schutz vor zu starker Oxidation und somit einem möglichen Materialversagen zu treffen. In dieser Arbeit ist an der Niob-haltigen Legierung Ti-45Al-8Nb (at.%) zunächst die Mikrostrukturentwicklung der sich bildenden Oxidschicht bei Hochtemperaturauslagerungen in unterschiedlichen Atmosphären genauer untersucht worden. Rasterelektronenmikroskopische Analysen lieferten detaillierte Erkenntnisse über den Aufbau und das Wachstum der komplexen Oxidlage, die im Wesentlichen aus TiO2 sowie Al2O3 besteht und sich an der Grenzfläche zum Grundmaterial mit einem Übergangsbereich aus Nitriden, Aluminiumoxidausscheidungen und intermetallischen Phasen auszeichnet. In einem weiteren Schritt sind zur gezielten Verbesserung der Oxidationsbeständigkeit von gamma-TiAl spezielle Schutzschichten entwickelt und mittels Magnetron-Sputtern auf dem Substratmaterial abgeschieden worden. Ziel war es, durch eine Unterdrückung der Titanoxid-Bildung einen hohen Widerstand gegen oxidative Angriffe zu erreichen. Umgesetzt wurde dies, indem die aufgebrachten Schichten entweder die Aluminiumaktivität derart erhöhten, dass sich eine schützende Aluminiumoxid-Deckschicht bilden konnte oder die Aktivität von Titan so verringert wurde, dass die Wachstumsgeschwindigkeit von Titanoxid stark reduziert war. Als dritte Möglichkeit ist eine Kombination dieser beiden Konzepte untersucht worden. Der Oxidationswiderstand der getesteten Schichtsysteme wurde über eine vergleichende quantitative Analyse der Oxidationskinetiken bewertet. Dazu sind neuartige Erkenntnisse aus im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten theoretischen Betrachtungen zur Wachstumskinetik von Oxidschichten herangezogen und auf deren Basis eine Messwertanalyse vorgenommen worden. Zur Erweiterung des Einsatzpotentials von gamma-TiAl ist in einem weiterführenden Schritt die Anwendbarkeit von elektronenstrahlaufgedampften Wärmedämmschichten ohne und mit Oxidationsschutz als Zwischenschicht auf gamma-TiAl getestet worden. Kernpunkt war hier die detaillierte Untersuchung von möglichen Einflüssen der keramischen Thermalschutzschicht auf den Oxidbildungsprozess des beschichteten Materialsystems.
Auf der Grundlage koronaler CT - Aufnahmen von 52 Schimpansen-schädeln (Pan troglodytes) beiderlei Geschlechts und unterschiedlichen Altersstufen wurde das postnatale Wachstum und die Morphologie des Gaumens untersucht. Die zur Auswertung benötigten Schädel- und Gaumenmaße wurden, wenn möglich, direkt vom Schädel bzw. durch Messungen an den Röntgenaufnahmen gewonnen. Da das biologische Alter der Tiere zum Zeitpunkt ihres Todes nicht bekannt war, wurden sie entsprechend der Dentition drei postnatalen Altersstufen zugeordnet. Die Wachstumsvorgänge des Gaumens wurden in Relation zu verschiedenen Schädelmaßen anhand von Korrelations- und einfach linearen Regressionsanalysen (Modell I und Modell II) untersucht sowie auf der Basis von Gaumenhöhenindex und Gaumenindex beschrieben. Ein Vergleich der Gaumenlänge, -breite, -höhe und -volumen zwischen den Geschlechtern zeigte keine signifikanten Unterschiede. Um ein genaueres Bild von Gestalt und Größe des Gaumens zu erhalten, wurde er in koronalen CT - Aufnahmen markiert, sein Volumen errechnet und ein 3D - Modell rekonstruiert. Die morphologische Analyse der 3D - Gaumen-modelle unterstreicht die prinzipielle Übereinstimmung der Gaumen-morphologie weiblicher und männlicher Schimpansen. Bei den weiblichen Schimpansen besteht zwischen Gaumenhöhe und Schädelbasislänge kein statistischer Zusammenhang. Alle anderen Merkmalspaarungen zwischen Gaumen (Länge, Breite, Höhe und Volumen) und Schädel (Schädelbasislänge und Gesamtschädellänge) korrelieren bei beiden Geschlechtern. Die Regressionsanalysen der korrelierenden Paare ergaben signifikante lineare Abhängigkeits-verhältnisse. Ein Vergleich der Regressionsgeraden von männlichen und weiblichen Schimpansen zeigte, dass sich deren Anstiege nicht voneinander unterscheiden. Das lässt vermuten, dass sich die Gaumenmaße beider Geschlechter nach einem ähnlichen Wachstumsmuster verändern. In der postnatalen Entwicklung ist das Längenwachstum des Gaumens am stärksten, gefolgt von der Gaumenhöhe und der -breite. Während die Längenzunahme kontinuierlich erfolgt, ist das Wachstumsverhalten von Gaumenbreite und -höhe nicht einheitlich, sondern variiert in den verschiedenen Altersstufen. Unabhängig vom Geschlecht und Alter sind die Gaumen aller Schimpansen orthostaphylin (mittelhochgaumig) und ultraleptostaphylin (extrem schmalgaumig). Das Gaumengewölbe weist eine charakteristische Form auf. Der vordere Abschnitt des Gaumens, der der Prämaxilla entspricht, hat eine flache Wölbung. Zur Region der Milchmolaren bzw. der Prämolaren geht diese in eine hohe Bogenform über. Distal der 2. Milchmolaren, das entspricht der Region der permanenten Molaren, flacht der Gaumen kranial zu einem trapezoiden Profil ab. Eine ausgeprägte Steilheit der Alveolarfortsätze kann neben dem trapezoiden auch einen rechteckigen Querschnitt zur Folge haben. Mit dem Durchbruch der 2. und 3. permanenten Molaren verlagert sich dieses trapezoide Gewölbeprofil zugunsten der hohen Bogenform immer weiter nach distal. Posterior endet der freie Rand des knöchernen Gaumens wieder in eine flache Wölbung. Weiterhin wurde bei 7 männlichen und 3 weiblichen Schimpansen im adulten Alter, also bei 19% aller untersuchten Gaumen, ein Torus palatinus in unterschiedlicher Ausprägung gefunden. Ein Vergleich zwischen Pan troglodytes und Macaca fuscata ergab hinsichtlich des Gaumenvolumens unterschiedliche Wachstumsmuster, was darauf hindeutet, dass die adulte Endgröße auf unterschiedlichem Wege erreicht wird. Ohne beim Schimpansengaumen auf geschlechtliche Unterschiede zu stoßen, wurde sein Wachstum im Verhältnis zum Schädel durch lineare Modelle beschrieben. Bei den weiblichen Schimpansen kann jedoch die Entwicklung der Gaumenhöhe in Bezug zur Schädelbasislänge nicht durch ein lineares Modell erklärt werden. Die Aussagekraft dieses Ergebnisses und mögliche Faktoren sowie der Einfluss des beim Schimpanen auftretenden Recessus palatinus auf das Gaumenwachstum sollten näher untersucht werden.
In der vorliegenden Arbeit wurden 32 humane Lungenresektate mit nicht-kleinzelligen Lungentumoren im isolierten humanen Lungenperfusionsmodell (IHLP) unter annähernd physiologischen Bedingungen perfundiert und ventiliert. Zehn Präparate dienten als Kontrollgruppe, an 11 Präparaten wurde eine Laserablation mit einer oder zwei Laserfasern durchgeführt und an weiteren 11 Präparaten eine Laserablation mit anschließender Instillation einer Doxorubicinlösung durchgeführt. Ein Ziel der Arbeit war die Analyse der Wärmeausbreitung während der Laserablation. Dazu wurden drei Thermosonden in definierten Abständen zu den Laserfasern positioniert und die Temperatur gemessen. Ein weiteres Ziel war die makroskopische Analyse der laserinduzierten Gewebeveränderungen und der Ausbreitung der Doxorubicinlösung. Zu diesem Zweck wurden die Präparate nach Beendigung der Versuche (Laserablation und weitere sechs Stunden Perfusion und Ventilation) entlang der Laserfaser aufgeschnitten und drei verschiedene Zonen der Gewebszerstörung (Höhle, Koagulationszone und Intermediärzone) ausgemessen sowie anhand der roten Verfärbung die Ausbreitung des Doxorubicins ermittelt. Anschließend wurden die Präparate mit HE-Färbung behandelt und mikroskopisch das Ausmaß der Gewebszerstörung bestimmt. Bei allen Versuchen wurden logarithmische Temperaturverläufe beobachtet. In den meisten Fällen wurde die Zieltemperatur von 80°C trotz einsetzender Karbonisation erreicht. Makroskopisch wurde eine Höhlenbildung mit umgebender Koagulationszone und angrenzender Intermediärzone gesehen. Die Koagulationszone war bei kleinen und mittleren Tumoren signifikant größer als bei großen Tumoren. Eine Korrelation zwischen dem Volumen der laserinduzierten Gewebszerstörung und der zugeführten Energie sowie der Dauer der Laserablation bestand nicht. Die Doxorubicinlösung diffundierte 1 - 2 mm in das umgebende Gewebe. Histologisch wurden Koagulationsnekrosen von durchschnittlich 1 mm um den induzierten Gewebedefekt (Höhle) herum beobachtet.
Das Phänomen der aktuellen nordischen Museumslandschaft, zu welcher die drei hier vorgestellten Protagonisten in Dänemark (ARKEN Museum for Moderne Kunst, 1996), in Schweden (Moderna Museet och Arkitekturmuseet, 1998) und schließlich in Finnland (KIASMA nykytaiteen museo (Museum für zeitgenössische Kunst), 1998) zählen, partizipiert am europäischen und internationalen Museumsboom der 90er-Jahre des 20. Jahrhunderts mit seinen avantgardistischen Museumsbauten. Die nordische Architektur wird mit der allgegenwärtigen Präsenz und Ästhetik international renommierter Architektur und Architekten, wie Frank O. Gehry, Richard Meier oder Renzo Piano, und ihren spektakulären Hightechkonstruktionen konfrontiert. Gleichfalls bereichern internationale Architekten, wie José Rafael Moneo Vallés und Steven Holl, mit ihren Ideen und Bauten die nordeuropäische Architektur. Generell stellt sich auch kunsthistorisch die Frage immer wieder neu, wie Architekten auf ganz unterschiedliche kulturelle Kontexte reagieren: Ob sie mit brachialer Gewalt ihr individuelles Architekturrepertoire global über die Welt verstreuen, ob sie einfach dem Mainstream oder der Tradition folgen oder sich auch noch dem kleinsten abseitigen kulturellen Reservat anpassen. Die sich architektonisch abzeichnende Polarität zwischen individueller und gesellschaftlicher Identität wurde in den letzten Jahrzehnten zu einem eklatant globalen Phänomen. Im Kontext einer gegenwärtig vom Begriff der Globalisierung geprägten Welt, scheinen sich kulturelle und regionale Besonderheiten nordischer Kunst und Architektur mit dem Konzept von Modernität und Funktionalität und einer intensiven Naturverbundenheit als Konstante kultureller Identität innerhalb der internationalen Architektur im Allgemeinen und in der Museumsarchitektur im Besonderen – trotz der offensichtlichen Tendenz zum individuellen, auf dem schwankenden Untergrund eines »fehlenden Postulats stilistischer Einheitlichkeit« mit seinem durch exaltierte Form- und Farbgebung determinierten Architekturrepertoire – behaupten zu können. Schon die Antezedenzien der Kunstmuseen in Nordeuropa legen eine manifeste Relation zwischen den Kunstsammlungen und der kulturellen Identität nahe, wobei sich innerhalb der europäischen Sphäre unvermutet frühe öffentliche Kunstmuseen in Schweden und Dänemark bildeten. Daraus entwickelt sich ein Phänomen nordischer Architektur: ein Prozess von monarchischer über nationaler zu supranationaler Identität. Komplexität und Differenzen aller unter dem Begriff Norden vereinten Länder sind bei exakter Analyse der länderspezifischen Topografie und Historie deutlich, doch gibt es ein latentes identitätsstiftendes Moment: die Natur des Nordens. Am Ende des 20. Jahrhunderts kulminiert dieser Prozess und das Missing Link supranationaler kultureller Identität erhält durch das komplexe Ideenkonstrukt für das Bauensemble der Nordischen Botschaften ein nordisches globales Bekenntnis. An den drei großen Museumsbauten des ausgehenden 20. Jahrhunderts in Helsinki, Kopenhagen (Ishøj) und Stockholm wird der künstlerisch-individuelle und gesellschaftliche Prozess von dem ästhetischen Bedürfnis nach einem Museum zum architektonischen Typus nachgezeichnet, um ihre unterschiedlichen Positionen innerhalb der internationalen Museumslandschaft zu verorten und sowohl ihre Ähnlichkeiten als auch ihre Unterschiede sowie Diskontinuität und Kontinuität in der Konstruktion kultureller Identitäten in den drei nordischen Ländern zu konstatieren.
Hintergrund: Bei Anwendung von Implantaten zur kieferorthopädischen Verankerung ist die Primärstabilität von großer Bedeutung. Der Nutzen der Knochenkondensation zur Erhöhung der Primärstabilität wird kontrovers diskutiert. Material und Methode: Bei dieser Studie wurden an 22 menschlichen Leichenköpfen 10 Frialit®-2 Stufenschraubenimplantate Synchro und 12 Frialit®-2 Stufenzylinderimplantate mit Titanbeschichtung in die Sutura palatina mediana gesetzt. Bei der Hälfte der beiden Implantattypen wurde das Implantatbett durch Knochenkondensation mittels Frialit®-2; Bone Condenser nach Herstellerprotokoll vorbereitet. Bei beiden Implantattypen betrug der Durchmesser 4,5mm und die Länge 8 mm. Die Primärstabilität wurde mit der non-invasiven Resonanzfrequenzanalyse bestimmt, ferner wurde der Kontaktbereich Implantat/Knochen histomorphometrisch und radiographisch untersucht. Ergebnisse: Bei der Vorbereitung des Implantatbettes durch Knochenkondensation konnte gegenüber der konventionellen Technik bei beiden Implantattypen zwar mittels Resonanzfrequenzanalyse ein erhöhter ISQ (implant stability quotient) gemessen werden, jedoch waren diese Unterschiede nicht signifikant. Histomorphometrisch zeigte sich allerdings eine signifikante Zunahme des Knochen-Implantat-Kontaktes (p<0.001) im spongiösen Knochen bei beiden Implantattypen, während im Bereich der Kompakta keine Vorteile durch Knochenkondensation entstehen. Ebenso signifikant ist die Zunahme der Knochendichte (p<0.001) im spongiösen Knochen bei der radiographischen Knochendichtebestimmung, während im Bereich der Kompakta keine signifikanten Veränderungen nachweisbar sind. Schlussfolgerung: Die Studie zeigt, dass histologisch durch Kondensation im Bereich der Spongiosa ein besserer Implantat-Knochen-Kontakt erzielt werden kann, der auch durch radiographische Dichtemessungen bestätigt wird. Die Ergebnisse der histomorphometrischen Implantat-Knochen-Kontakt-Bestimmung und der radiographischen Dichtebestimmungen korrelieren. Mögliche Vorteile der Knochenkondensation können nur in spongiösem Knochen gesehen werden.
Chronischer psychischer Stress, der in einem Modell aus kombiniertem Immobilisations- und akustischem Stress realisiert wurde, führt bei weiblichen BALB/c-Mäusen zu einem Anstieg der Plasma-Kortikosteronkonzentration, Immunsuppression und depressionsähnlichem Verhalten. Eine durch chronischen psychischen Stress verursachte Darmbarrierestörung ruft über die Translokation bakterieller Produkte eine systemische IDO-Aktivierung hervor. Frühere Experimente zeigen, dass IDO-Hemmung durch 1-MT die stressinduzierte Immunsuppression und das depressive Verhalten, aber auch den Glukokortikoidanstieg im Plasma der Mäuse verhindert. Zur Klärung der Frage, welche Stresseffekte auf Glukokortikoide und welche auf eine IDO-Aktivierung zurückzuführen sind, wurde weiblichen BALB/c-Mäusen während chronischer Stressexposition der Glukokortikoidrezeptor-blocker RU486 injiziert und die Wirkungen von RU486 denen von 1-MT in ausgewählten Read-out-Systemen gegenübergestellt. Bei der Etablierung der Interventionsbehandlung mit RU486 tauchten schwerwiegende Probleme auf: Die tägliche Injektion des Medikaments führte zu einer Modifizierung der HPA-Achsenaktivität nicht gestresster Mäuse im Vergleich zu nicht behandelten, ungestressten Tieren. Außerdem wurde deutlich, dass die Wahl des Lösungsmittels einen Einfluss auf die Ergebnisse hatte. Jede Manipulation an Versuchstieren ist folglich ein ernstzunehmender Störfaktor in Tiermodellen. Die Ergebnisse dieses Mausmodells wurden nach der Wirksamkeit der Inhibitoren 1-MT und RU486 in drei Blöcke eingeteilt: Stresseffekte, die sowohl durch 1-MT als auch durch RU486 in ähnlicher Weise beeinflusst wurden, sind durch einen HPA-Achsen-vermittelten Glukokortikoidanstieg vermittelt. Dazu zählen die Gewichtsabnahme und depressionsähnliches Verhalten. Ein Stresseffekt, der nur durch RU486, aber nicht durch 1-MT vermindert wurde, ist die durch chronischen Stress vermittelte Apoptose der Leukozyten im Blutkreislauf und der Thymozyten. Dieser Zellverlust ist unabhängig von IDO-Aktivität ausschließlich Glukokortikoid-vermittelt. Überraschenderweise konnte die stressbedingt verminderte Fähigkeit zur Bekämpfung einer experimentellen Infektion ausschließlich durch 1-MT-Behandlung wieder hergestellt werden. Tryptophanmangel und Kynurenine beeinträchtigen die bakterielle Abwehr folglich stärker als Glukokortikoide. Ob Glukokortikoide ihrerseits einen Einfluss auf die IDO-Aktivität haben, konnte nicht abschließend geklärt werden.
In Deutschland gibt es pro Jahr etwa 8000 Neuerkrankungen an primären Hirntumoren. Bei Erwachsenen stehen die neuroepithelialen Hirntumoren, zu denen die Astrozytome und die Oligodendrogliome zählen, im Vordergrund. Die größte Gruppe stellen die Astrozytome. Diese Tumoren sind verhältnismäßig häufig und hinsichtlich verschiedener prognostischer Marker eingehend untersucht worden. Oligodendrogliome sind seltener und weniger ausführlich untersucht als Astrozytome. Ihnen wird im Vergleich zu den Astrozytomen eine bessere Prognose zugeschrieben. In der vorliegenden Arbeit wurden vier unterschiedliche Prognosemarker untersucht: P-Glycoprotein (P-gp), Survivin, Ki-67 und Caspase-3. Bei den Astrozytomen fand sich mit steigendem Malignitätsgrad eine Zunahme der Expression von P-gp, Survivin und Ki-67, während die Expression von Caspase-3 abfiel. Bei den Oligodendrogliomen stellten sich ebenfalls mit zunehmendem Anaplasiegrad steigende Expressionslevel von P-gp, Survivin und Ki-67 dar, diese jedoch auf einem signifikant niedrigeren Niveau als bei den Astrozytomen. Die Level für Caspase-3 waren niedriger als bei den Astrozytomen. Dies bedeutet, dass mit zunehmendem Malignitätsgrad der Hirntumoren die proliferative Aktivität zu-, und die apoptotische Aktivität abnimmt. Dies steht im Einklang mit dem biologischen Verhalten der Gliome in Abhängigkeit vom Malignitätsgrad. Die signifikant niedrigeren Expressionslevels bei den Oligodendrogliomen im Vergleich mit den Astrozytomen untermauern weiter die These, dass oligodendroglialen Hirntumoren eine bessere Prognose zukommt als astrozytären Hirntumoren. Um sichere, für die Prognose relevante Grenzwerte für die einzelnen Marker bestimmen zu können, sollten weitere prospektive Studien durchgeführt werden, in denen der klinische Verlauf einheitlich erhoben und analysiert wird. Hierbei wären vor allem Untersuchungen an größeren Kollektiven von Oligodendrogliomen sinnvoll.
Die Zellen des menschlichen Körpers sind von einer Membran umgeben, durch die das Cytoplasma vom Umgebungsmilieu abgegrenzt wird. Für die Aufrechterhaltung ihrer Stoffwechselfunktionen sind sie jedoch auf eine ständige Aufnahme und Abgabe verschiedenster Moleküle angewiesen. Für immer mehr Substanzen kann inzwischen gezeigt werden, dass deren Membranpassage durch spezifische Transportproteine vermittelt wird. Auch das Herzgewebe ist Ziel- und Wirkort einer Reihe endogener und exogener Moleküle wie beispielsweise Hormone oder Arzneistoffe, die für den Eintritt in die Zelle Transportproteine, sogenannte Carrier, benötigen. Die vorliegende Arbeit sollte daher dazu beitragen, die Expression des Anionentransporters "Organic Anion Transporting Polypeptide B" (OATP-B/OATP2B1), eines Mitglieds der Transporterfamilie OATP (SCL21), im humanen Herzen aufzuklären. Dazu wurde zunächst ein sequenzspezifischer Antikörper gegen das OATP-B hergestellt und an Plazentagewebe charakterisiert. Mit diesem Antiserum wurde anschließend im Westernblot und immunhistologisch die Expression und die zelluläre Lokalisation des OATP-B Proteins in humanen Herzgewebeproben untersucht. Weiterhin wurde die mRNA Expression des OATP-B in 46 Vorhof- und 15 Ventrikelproben überwiegend herzkranker Patienten mittels Real time PCR bestimmt und Unterschiede in der Expression im Hinblick auf anamnestische und klinische Daten statistisch analysiert. In allen untersuchten Proben wurde OATP-B nachgewiesen. Dabei zeigte sich eine starke Expression im Bereich des Endothels kleiner Gefäße, Kardiomyozyten wiesen eine deutlich schwächere OATP-B Expression auf. Zwischen Vorhof- und Ventrikelproben zeigte sich kein signifikanter Unterschied, ebenso hatten kardiale Erkrankungen oder allgemeine Merkmale wie das Körpergewicht, Alter oder Geschlecht, keinenn Einfluss auf die OATP-B Expression. Es fand sich jedoch bei Patienten, die CSE-Hemmer und hierbei insbesondere Atorvastatin einnahmen, eine signifikant geringere Expression der OATP-B mRNA als bei Patienten ohne CSE-Hemmer Medikation (p < 0,05). Mit dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass das OATP-B regelmäßig im humanen Herzen exprimiert ist, so dass eine Beteiligung des OATP-B an der kardialen Aufnahme seiner Substrate wie beispielsweise Steroid-Sulfate und CSE-Hemmer wahrscheinlich ist. Außerdem deuten die statistischen Ergebnisse auf mögliche Regulationsprozesse durch CSE-Hemmer bei der Expression des OATP-B hin.
Die Rolle der Kandidatengene Interleukin IL-1α und IL-1β, des Interleukin-1 Rezeptorantagonisten IL-1Ra und der Faktoren Parodontitis, systemische Entzündungen für ein erhöhtes Risiko von oralen Präkanzerosen – oralen Leukoplakien und oralen Lichen Ruber – war bis dato noch unerforscht. Ziel dieser Arbeit sollte es daher sein, unter Zuhilfenahme einer Bevölkerungsstudie die These einer wechselseitigen Assoziation zwischen der Parodontitis, den genetischen Risikomarkern, systemischen Entzündungen und oralen Präkanzerosen in Form der Leukoplakie und des Lichen Ruber zu verifizieren. Zu diesem Zwecke erfolgte neben der standardisierten Untersuchung der Probanden im Rahmen der SHIP-0 Studie eine Genotypisierung aller Probanden in der Altersgruppe von 40 – 60 Jahre. Bei 1515 Probanden konnte der Genotyp bestimmt werden. Es sind folgende Aussagen auf der Grundlage der Ergebnisse formuliert worden: 1. Wir fanden eine direkte Korrelation zwischen Markern der parodontalen Gesundheit wie durchschnittlicher Taschentiefe und durchschnittlichem Attachmentverlust und dem Erkrankungsrisiko für die oralen Präkanzerosen Leukoplakie (OL) und Lichen ruber planus (OLP). 2. In der Gruppe der Probanden mit OL fanden wir erhöhte Werte für die Entzündungsmarker CRP und Fibrinogen. Aufgrund der geringen Fallzahlen für die OL sollte diese Assoziation noch in Fallkontrollstudien näher untersucht werden. Weiterhin sollte noch die Frage nach der Richtung der Beeinflussung geklärt werden. 3. Wir wiesen eine Verbindung zwischen Diabetes mellitus und der OL nach. Dabei zeigte sich in der Gruppe der Probanden mit OL eine signifikant erhöhte Prävalenz des Diabetes mellitus. Weiterhin führte die Kombination der beiden Risikofaktoren parodontale Gesundheit und Diabetes mellitus (odds ratio OR: 3.52) zu einem weiteren signifikanten Anstieg des Risikos einer oralen Leukoplakie (OR: 5.04). Die Klärung der Frage nach dem Mechanismus der Verbindung zwischen Diabetes mellitus und OL ist notwendig und sollte in entsprechenden Fallkontrollstudien untersucht werden. 4. In der Arbeit wurde keine Assoziation des Alters und Geschlechtes mit OL und OLP gefunden. 5. Wir konnten die Bedeutung des Rauchens als modulierenden Risikofaktor für die Entstehung einer OL und OLP bestätigen. 6. Für den SNP des Interleukin-1 α Gens an der Position -889 fanden wir eine signifikant erhöhte Erkrankungschance für OL (OR Konfidenzintervall 2.26 bis 12.51). Dies traf für den OLP nicht zu. 7. Weiterhin fanden sich keine Zusammenhänge mit den untersuchten genetischen Markern IL-1B +3954, IL-1B -511, IL-RN und des IL-1 Composite Genotyp mit OL und OLP. Ein Vergleich der hier betrachteten Risikofaktoren – SNP des IL-1 Gen- Clusters, systemische Entzündungsparameter, parodontale Gesundheit, Diabetes mellitus, Rauchen – macht den bis dato unbekannten Einfluss dieser Faktoren auf die Entwicklung oraler Präkanzerosen deutlich. Dabei zeigt die Arbeit, dass man bei der Suche nach Risikofaktoren für die Entwicklung dieser Präkanzerosen noch am Anfang steht und sowohl weitere genetische als auch nicht genetische Risikofaktoren denkbar sind. Weiterhin erfordert die Wechselwirkung systemischer Entzündungen, des Diabetes mellitus und der Parodontitis mit oralen Präkanzerosen in Form der OL und OLP weitere Untersuchungen.
Die Wahl der Transplantatfixierung ist für die Aufrechterhaltung der Kniestabilität nach vorderer Kreuzband-Ersatzplastik mit Semitendinosus-Sehnen von erheblicher Bedeutung. In biomechanischen Studien zeigten bioresorbierbare Interferenzschrauben die höchste Konstruktsteifigkeit, von lateral eingebrachte resorbierbare Pins hingegen die höchste Bruchlast. Cross-Pin-Systeme wie RigidFix (DePuy) werden zunehmend beworben. Es ist jedoch unklar, ob sie gegenüber dem etablierten Standard der Fixierung mittels Interferenzschrauben klinisch messbare Vorteile bieten. In einer randomisierten Studie wurden 60 Patienten mit erstmaliger vorderer Kreuzbandruptur und geplanter arthroskopischer Ersatzplastik mittels Hamstring-Transplantaten der femoralen und tibialen Fixierung durch RigidFix-Pins oder BioCryl-Schrauben zugeteilt. Die Zuordnung erfolgte im Blockrandomisierungsverfahren mit Hilfe verschlossener Briefumschläge. Die primäre Hypothese war, dass sich zwischen den beiden Fixierungsverfahren in der instrumentellen Testung mit KT-1000-Arthrometer eine Differenz in der anterioren Translation von 1,0 ± 1,2 mm ein Jahr nach dem Eingriff nachweisen lässt. Sekundäre Endpunkte waren die physischen (PCS) und psychischen Summenskalen (MCS) des generischen Lebensqualitäts-Instruments Short Form 36, der International Knee Documentation Committee (IKDC) Fragebogen sowie Komplikationen und schwere unerwünschte Ereignisse (SUE). Für die geplante Einjahres-Nachuntersuchung standen 54 Patienten (35 Männer, 19 Frauen, mittleres Alter 29 ± 12 Jahre) zur Verfügung. Die Differenz in der ap-Translation zwischen operiertem und nicht-operiertem Kniegelenk betrug in BioCryl-Gruppe 0,69 (95% KI -0,13 – 1,25) mm, in der RigidFix-Gruppe 0,80 (95% Konfidenzintervall [KI] -0,34 – 1,27) mm. Die Mittelwertdifferenz betrug 0,11 (95% KI -0,82 – 0,60) mm (t-Test für unverbundene Stichproben, p=0,7537). Es waren keine Differenzen im PCS (51,9 versus 52,2, p=0,8889), MCS (55,2 versus 52,4, p=0,8611) und im IKDC Score (79,9 versus 77,7, p=0,6380) nachweisbar. Auch in der Komplikations- und Revisionsrate wurden keine Unterschiede zwischen Schrauben- und Pin-Fixierung beobachtet. Eine Pin-Dislokation wurde als das einzige Prozeduren-spezifische SUE klassifiziert. Die vorliegenden Ergebnisse sprechen gegen klinisch relevante Vorteile der Fixierung von Hamstring-Transplantaten mit RigidFix-Pins im Vergleich zu bioresorbierbaren Schrauben. Letztere stellen weiterhin den kostengünstigeren Therapiestandard dar.
Funktionelle Charakterisierung des essentiellen Tegumentproteins pUL36 des Pseudorabies Virus
(2008)
Das Pseudorabies Virus ist der Erreger der Aujeszkyschen Erkrankung, einer fieberhaften Allgemeinerkrankung mit neurologischen Symptomen beim Schwein. Aufgrund seiner biologischen Eigenschaften und unkomplizierten Kultivierung in Zellkultur sowie der Verfügbarkeit eines Mausmodells hat sich PrV als geeignetes Modellsystem zur Untersuchung der alphaherpesviralen Replikation etabliert. Das Tegument stellt den komplexesten und noch am wenigsten verstandenen Teil des Herpesviruspartikels dar. Für PrV konnten mehr als 15 dem Tegument zugeordnete Proteine identifiziert werden, die neben ihrer strukturellen Bedeutung auch regulatorische Funktionen erfüllen. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Identifizierung und Charakterisierung funktioneller Domänen des essentiellen Tegumentproteins pUL36 des Pseudorabies Virus. Mit Hilfe eines Transkomplementationsassays konnten verschiedene rekombinante UL36-Proteine auf ihre Fähigkeit, den letalen Replikationsdefekt einer UL36-Deletionsmutante zu komplementieren, überprüft werden. Bei positiver Komplementation wurden stabile Virusrekombinanten isoliert und diese auf ein möglicherweise verändertes Replikationsverhalten in der Zellkultur (in vitro) oder im Mausmodell (in vivo) untersucht. Negative Komplementationsergebnisse weisen auf eine essentielle Funktion dieser Region innerhalb des UL36-Proteins hin. Die durchgeführten Primärsequenzvergleiche homologer UL36-Proteine zeigten einen geringen Grad an Sequenzhomologie. Jedoch konnten mehrere konservierte Domänen und putative Motive identifiziert werden. Dem im N-Terminus gelegenen Modul konnte die für HSV-1 sowie Vertretern aller drei Unterfamilien beschriebene Deubiquitinylierungsaktivität zugeordnet werden. Weiterhin zeigte sich, dass die 62 C-terminalen Aminosäuren innerhalb der Alphaherpesviren stark konserviert sind, was auf eine wichtige Bedeutung dieser Region für die Funktion des UL36-Proteins hindeutet. Eine große prolinreiche Domäne im C-terminalen Bereich spricht für eine extreme Flexibilität des Proteins und eine mögliche Konformationsänderung während des Replikationszykluses. Leucin-Zipper-Motive könnten eine pUL36-Homodimerisierung oder eine bisher noch nicht beschriebene Interaktion mit viralen oder zellulären Proteinen vermitteln. Nach Charakterisierung verschiedener rekombinanter UL36 Proteine lässt sich Folgendes zum essentiellen Tegumentprotein pUL36 des Pseudorabies Virus sagen: 1) Es konnten verschiedene Domänen innerhalb des PrV-UL36-Proteins identifiziert werden, die für die Replikation sowohl in der Zellkultur als auch im Tiermodell von unterschiedlich wichtiger Bedeutung sind. Insgesamt wurden fast 50% des Proteins deletiert, ohne einen letalen Funktionsverlust zu bewirken. 2) Der C-Terminus des UL36-Proteins des Pseudorabies Virus ist für die Funktion des Proteins im Replikationsgeschehen essentiell, was auf eine mögliche Interaktion mit Kapsid- und/oder kapsidassoziierten Proteinen zurückzuführen sein könnte. 3) Die reifen Virionen der Mutanten zeigen keine Veränderungen hinsichtlich ihrer Morphologie. Auch biochemisch wurden keine Veränderungen in der Proteinzusammensetzung der untersuchten Virionen festgestellt. 4) Keine der charakterisierten Mutanten wies einen Defekt bei der Freisetzung neugebildeter Kapside aus dem Zellkern auf, d. h., die deletierten Bereiche haben keine Bedeutung während der nukleären Phasen der Virusmorphogenese. 5) PrV-pUL36 könnte weiterhin für den Ablauf der Infektion des Nervensystems von Bedeutung sein, da eine deutliche Einschränkung der Neuroinvasion einiger Mutanten im Mausmodell beobachtet wurde.
Das Problem der Auswahl eines geeigneten Spenders für eine allogene Stammzelltransplantation mittels Testung auf HLA-Kompatibilität ist von enormer Bedeutung, da mit den „Antigen-Eigenschaften“ des Transplantates eine Reihe möglicher, gefürchteter Komplikationen, wie GvHD, Rezidive oder Abstoßungsreaktionen, einhergehen. Daneben wird der Einfluss weiterer Proteine außerhalb der Gene des MHC vermutet. Basierend auf Transplantationsstudien bei Erwachsenen untersuchten wir den IL6 -174 G/C Promotor Polymorphismus, den TGFbeta +861 T/C Polymorphismus im Intron 5 und den CTLA-4 -318 C/T Promotor Polymorphismus auf Assoziationen mit möglichen Verläufen von Stammzelltransplantationen bei Kindern. Für die Analysen standen uns DNA Proben und klinische Daten einer deutschlandweiten Spender/Empfängersammlung von AML(n=48) und ALL(n=114) Patienten zur Verfügung. Als Kontrollpopulation dienten die gesunden, unverwandten Spender. Die Genotypverteilung der Polymorphismen wurde mit der Methode der Polymerasekettenreaktion und anschließendem Restriktionsverdau typisiert und die statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe des Chi- Quadrat Testes nach Pearson. Bezüglich des IL6 -174 G/C Promotor Polymorphismus ist der CC Genotyp in beiden Patientenkollektiven signifikant häufiger vertreten als in der Kontrollgruppe. Bei AML Patienten war der CC Genotyp außerdem mit einem Rezidiv und dem Versterben nach Rezidiv assoziiert. Bei ALL Patienten war der CC Genotyp mit einem „Increasing Mixed Chimerism“ (IncreasMC) nach der Transplantation signifikant assoziiert. Bezüglich des TGFbeta +861 T/C Polymorphismus konnte gezeigt werden, dass ALL Patienten, die an einer Infektion verstarben, überzufällig häufig mit dem Genotyp TT transplantiert wurden. Außerdem wurde deutlich, dass AML Patienten mit einem IncreasMC signifikant häufiger mit einem genotypisch ungleichen Spender transplantiert wurden und AML Patienten mit einer Kompletten Remission signifikant häufiger ein genoytpisch identisches Transplantat bekamen. Im Hinblick auf den CTLA-4 -318 C/T Promotor Polymorphismus zeigte sich, dass die AML Patienten, die an einer Infektion verstarben, signifikant häufiger heterozygot waren als alle anderen AML Patienten. Die Prüfung der HLA-Kompatibilität ist bei der Spenderauswahl das wesentliche Verfahren. Unsere Daten weisen darauf hin, dass auch andere Genregionen für die Kompatibilität eines Transplantates ausschlaggebend sein können. Bei der Spenderauswahl dürfte daher in Zukunft die Genotypisierung polymorpher Gene auch außerhalb der MHC-Region an Bedeutung gewinnen.
Bisphosphonate sind Medikamente, die zur Behandlung von Knochenmetastasen eingesetzt werden. Sie hemmen die Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption und können überdies eine direkte zytotoxische Wirkung auf Krebszellen haben. In dieser Arbeit untersuchte ich, ob die antineoplastische Wirkung eines Bisphposphonats der dritten Generation, nämlich Zoledronsäure (ZOL), durch die Kombination mit dem Histondeacetylase-Inhibitor Suberoylanilidhydroxamsäure (SAHA) verstärkt werden könnte. Es zeigte sich, dass SAHA und ZOL bei der Auslösung des Zelltodes in den daraufhin untersuchten Prostatakarzinomzelllinien LNCaP und PC3 kooperierten. Dieser Effekt war synergistisch, was mit der CI-Isobologramm-Methode nachgewiesen werden konnte. ZOL und SAHA wirkten zusammen bei der Auslösung des Verlustes des mitochondrialen Membranpotentials, bei der Aktivierung der Caspase 3 und bei der Induzierung der DNA-Fragmentierung. Diese Befunde belegen, dass die Kombination von ZOL und SAHA zur Auslösung der Apoptose führte. Da ZOL durch die Hemmung des Mevalonatstoffwechselswegs wirkt und dadurch die Proteinprenylierung hemmt, untersuchte ich im Weiteren, ob der Mevalonatstoffwechselsweg auch der Angriffspunkt der kooperativen Wirkung von SAHA und ZOL sein könnte. Ich beobachtete, dass Geranylgeraniol, aber nicht Farnesol, den ZOL/SAHA-induzierten Zelltod signifikant reduzierte. Dies deutet darauf hin, dass die synergistische Wirkung von ZOL und SAHA auf der Hemmung der Geranylgeranylierung beruhte. Im Einklang mit diesem Ergebnis kooperierte ein spezifischer Inhibitor der Geranylgeranylierung, GGTI-298, mit SAHA bei der Auslösung des Zelltodes, während ein spezifischer Inhibitor der Farnesylierung, FTI-277, keinen Effekt hatte. Zudem kooperierte SAHA mit Mevastatin, einem Inhibitor des proximalen Enzyms des Mevalonatstoffwechsels. Diese In-vitro-Ergebnisse bilden eine Grundlage für In-vivo-Untersuchungen der Kombination von SAHA mit ZOL – oder mit einem anderen Hemmstoff des Mevalonatstoffwechselwegs – als einer effektiven Strategie zur Behandlung von Krebs.
Sepsis ist ein Krankheitsbild mit ausgeprägter klinischer Relevanz, das im klinischen Alltag immer wieder große Probleme aufwirft. Zum einen sind die zugrunde liegenden pathophysiologischen Vorgänge im Wesentlichen unverstanden und zum anderen sind große interindividuelle Unterschiede im Erfolg verschiedener Therapieansätze zu beobachten. Die Funktion und Relevanz von Arzneimitteltransportern ist letztlich unklar und unter Umständen stellen sie Einflussgrößen dar, die sich auf Therapie und Prognose einzelner Patienten auswirken können. Des Weiteren muss aufgrund der Vielzahl der parallel verwendeten Wirkstoffe von einem großen Interaktionspotential der verwendeten Substanzen ausgegangen werden. Im Rahmen der vorgelegten Dissertation wurde die Frage eruiert, ob eine systemische Entzündungsreaktion die Expression dieser Transportproteine beeinflusst. Dafür standen Proben zweier unterschiedlicher Sepsismodelle zur Verfügung, die mittels quantitativer PCR und Immunfluoreszenz auf die Expression der pharmakologisch wichtigen ABC-Transporter P-gp, mrp2, BCRP1 und mrp5 in verschiedenen Organen hin untersucht wurden. Bis auf das mrp2, das nur in Darm, Niere und Leber detektiert werden konnte, konnten alle untersuchten Transporter in den betrachteten Organen auf mRNA-Ebene nachgewiesen werden. Diese Befunde wurden teilweise mittels Immunfluoreszenz-Untersuchungen bestätigt. So konnte beispielsweise die kanalikuläre Lokalisation des mrp2 bestätigt und MRP5, wie schon für das humane Herz beschrieben, in den Kardiomyozyten und Endothelzellen lokalisiert werden. Der Vergleich der Sepsismodelle und der nativen Proben zeigt ein uneinheitliches Bild: Hier wurden in den meisten Fällen erhöhte Expressionsspiegel für die CASP-Sepsis beobachtet, wohingegen es beim LPS-Modell vorrangig zu einer Abnahme kam. Lediglich mrp2, das in beiden Modellen vermindert exprimiert war, bildete hier eine Ausnahme. Diese sehr differierenden Ergebnisse sind dabei sehr wahrscheinlich im Versuchdesign begründet. Aufgrund der unterschiedlichen Applikationsverfahren ist beispielsweise mit verschiedenen Anwartzeiten und einem differierenden Zytokinprofil zu rechnen, wodurch die voneinander abweichenden Effekte hinsichtlich der Transporterexpression zu erklären wären. Betrachtet man die Ergebnisse im Einzelnen, so zeigt sich für P-gp nur im CASP-Sepsismodell eine signifikante Expressionsänderung. Die hier beobachtete gesteigerte Transporterexpression könnte durch eine Verminderung der lokalen und systemischen Verfügbarkeit von P-gp Substraten auch funktionelle Bedeutung haben. Die ebenfalls gemessene BCRP1-Expression unterlag insgesamt erheblichen Schwankungen, so dass hier keine eindeutigen Ergebnisse erzielt werden konnten. Für BCRP1 konnte lediglich im Gehirn während beiden Sepsisanordnungen eine deutlich erhöhte Expression festgestellt werden. Vor dem Hintergrund einer möglichen cerebralen Hypoxie im Rahmen der Sepsis, könnte die Zunahme als kompensatorischer Schutzmechanismus vor Akkumulation von BCRP1-Substraten, wie beispielsweise Porphyrinen, interpretiert werden. Die cGMP/cAMP-Effluxpumpe mrp5 zeigt schließlich in allen Organen der CASP-Gruppe ebenfalls eine Expressionszunahme, während es im LPS-Modell in Darm, Niere und Milz zu einer Expressionsabnahme kommt. Es wird diskutiert, ob der Transporter an der Regulation der intrazellulären Konzentration der second messengers cAMP und cGMP beteiligt ist, was im Hinblick auf eine sepsisbedingte Vasodilatation und myokardiale Depression, die beide u.a. über den NO-cGMP-Signaltransduktionsweg reguliert werden, von Interesse wäre. Im Rahmen der Experimente kam es in den Herzproben bei LPS- bzw. CASP-Sepsis zu einem gleich bleibenden Verhalten bzw. zu einer Zunahme des Transportervorkommens, so dass letztlich keine sichere Korrelation zwischen den pathophysiologischen Veränderungen im Rahmen einer Sepsis und der Funktion von mrp5 gestellt werden kann. Zusammenfassend kann man eine Beeinflussung der Transporter durch ein septisches Geschehen ausmachen, wobei die klinische Relevanz und Funktion der Transporter durch weitere Analysen zu klären bleibt.
Evaluation von Verletzungen der Wirbelsäule mit primärer standardisierter Polytrauma-Spiral-CT
(2008)
Im Zeitraum vom 12.05.2002 bis 23.06.2003 wurden im Unfallkrankenhaus Berlin (UKB) im Rahmen eines klinikinternen Algorithmus der Polytrauma-Erstversorgung 403 konsekutive Patienten unter dem Verdacht auf ein erlittenes Polytrauma einer standardisierten Spiral-CT-Untersuchung von Schädel, Hals, Thorax, Abdomen und Becken einschließlich der gesamten Wirbelsäule unterzogen. Es erfolgte die retrospektive Gruppenbildung mit Unterscheidung der 202 Patienten, die mit einem Einzeilen-Spiral-CT (SSCT) untersucht wurden von weiteren 201 Patienten, die mit einem Vierzeilen-Spiral-CT (MSCT) untersucht wurden. Insgesamt konnten 386 Patienten eingeschlossen werden. Die digital archivierten Bilddatensätze der Spiral-CT-Untersuchungen wurden im Hinblick auf erlittene Verletzungen der Wirbelsäule retrospektiv evaluiert, eine systematische Frakturklassifikation und der Vergleich mit den primär erhobenen Diagnosen angeschlossen sowie die Wertigkeit sekundärer (MPR) bei Befunderkennung und Frakturklassifizierung erarbeitet. In der weiteren Auswertung wurde die Sensitivität der primären Spiral-CT anhand des klinischen Verlaufs, weiterer bildgebender Diagnostik und therapeutischer Maßnahmen ermittelt und beide Patientengruppen untereinander verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass mittels primärer standardisierter Spiral-CT-Untersuchung relevante Verletzungen der Wirbelsäule vollständig erfasst werden, was durch den klinischen Verlauf bestätigt wurde. Dabei bestand im Wesentlichen Übereinstimmung mit den in der Literatur angegebenen Inzidenzen bezüglich Häufigkeit, Lokalisation und Art der Verletzungen. Die deutlich höhere Inzidenz von Dissektionen hirnversorgender Halsgefäße in unserer Untersuchung zeigt die Bedeutung der Kontrastverstärkung in der primären Polytrauma-Spiral-CT. Die Re-Evaluation ergab, dass die Sensitivität der Primärbefundung für Verletzungen der Wirbelsäule hinter der diagnostischen Potenz der Methode zurückblieb; dabei konnten retrospektiv mit der MSCT mehr Frakturen als mit der SSCT erkannt werden. Daher wurde schon vor längerem im UKB die Auswertung dieser komplexen Untersuchungen nach dem 4-Augen-Prinzip mit Facharztstandard eingeführt. Bei systematischer Klassifikation wurden Änderungen gegenüber dem Primärbefund in annähernd der Hälfte relevanter Wirbelsäulen-Frakturen vorgenommen, wobei mit der MSCT eine genauere Einteilung möglich ist. In der Konsequenz erfolgt im UKB die Einteilung subaxialer Frakturen der Wirbelsäule nach der Magerl-Klassifikation. Es wurde festgestellt, dass sekundäre MPR nicht nur für eine valide Fraktureinteilung unerlässlich, sondern auch für die Verletzungdetektion eine wertvolle Hilfe sind. Somit konnte die vorliegende Untersuchung zeigen, dass die primäre standardisierte Spiral-CT-Untersuchung imstande ist, relevante Verletzungen der Wirbelsäule vollständig und zuverlässig zu erfassen und zu klassifizieren. Dabei bestehen Vorteile der MSCT gegenüber der SSCT aufgrund der deutlich besseren Bildqualität. Die betroffenen Patienten profitieren von der standardisierten Untersuchung bei korrekter Erfassung der Schwere der Wirbelsäulenverletzung durch die Möglichkeit der verzögerungsfreien Einleitung einer adäquaten Therapie.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Ort der Wirkstofffreisetzung als eine wichtige Einflussgröße für die Absorption von Arzneistoffen zu charakterisieren. Bezugnehmend auf die unterschiedliche Expression von Transportproteinen in den einzelnen Abschnitten des Magen-Darm-Traktes sollten Erkenntnisse über die regioselektive Absorption des P-gp-Substrates Talinolol nach Gabe verschiedener Arzneizubereitungsformen gewonnen werden. Dazu wurde in einer kontrollierten, randomisierten klinischen Studie an acht gesunde, männliche Probanden je eine konventionelle Hartkapsel, eine magensaft-resistente Kapsel und ein Suppositorium verabreicht. Jede Arzneiform enthielt neben Talinolol auch noch Paracetamol, das als Referenzsubstanz für die Bestimmung des Zeitpunktes der Wirkstoffliberation diente. Paracetamol wurde nach Gabe aller drei Arzneiformen in gleichem Umfang absorbiert. Es zeigte in jedem Fall regelmäßige Peaks und war ein zuverlässiger Indikator für die Freisetzung des Wirkstoffes aus der Arzneiform. Der Verlauf der Serumkonzentrations-Zeit-Kurven von Talinolol war insgesamt weitaus weniger regelmäßig als der von Paracetamol. Im interindividuellen Vergleich fielen insbesondere nach Gabe der magensaftstabilen Kapsel und des Suppositoriums erhebliche Schwankungen auf. Dabei sank die relative Bioverfügbarkeit nach Gabe der magensaftstabilen Kapsel auf 50%, nach Gabe des Suppositoriums sogar auf 20% des Wertes nach Einnahme einer konventionellen Hartkapsel. Die Auflösung von magensaftstabilen Zubereitungsformen erfolgt vorrangig im distalen Jejunum oder Ileum. Nach Aussage mehrerer Autoren ist hier die P-gp-Expression im Vergleich zum Duodenum deutlich erhöht. Dies könnte unserer Meinung nach die verminderte Bioverfügbarkeit des P-gp-Substrates Talinolol nach Einnahme einer magensaftresistenten Kapsel erklären. Der noch stärkere Abfall des AUC-Wertes nach Gabe eines Suppositoriums kann indes nur teilweise auf die rektale Expression von P-gp zurückgeführt werden, die zwar höher als im Duodenum, aber nicht höher als im Jejunum/Ileum ist. Hauptursache für die schlechte Absorption scheint hier die im Vergleich zu Paracetamol schlechte Löslichkeit von Talinolol zu sein, die wohl auf die Bedingungen der rektalen Zufuhr des nicht gelösten Arzneistoffes zurückzuführen ist. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass Talinolol in tieferen Darmabschnitten schlechter absorbiert wird. Eine solche regioselektive Absorption wurde auch bei anderen Wirkstoffen beobachtet. Dies ist bei der Entwicklung von Arzneizubereitungsformen bedeutsam, welche den Arzneistoff in einem bestimmten Abschnitt des Magen-Darm-Traktes freisetzen sollen.
Wird nach einer ischämischen Phase, in der Herzmuskelgewebe vorübergehend mit Sauerstoff und weiteren Nährstoffen pathologisch bedingt unterversorgt wird, die Durchblutung des Gewebes wiederhergestellt (Reperfusion), finden auf zellulärer Ebene komplexe Signaltransduktionsmechanismen statt, die entweder für das Gewebe schädlich sein können („Ischämie-Reperfusionsschaden“) oder das Herzmuskelgewebe vor weiteren Schädigungen schützen (Kardioprotektion). Felix et al. gaben Hinweise auf während der frühen Reperfusion freigesetzte Substanzen in post-ischämischem Effluat, die den Calciummetabolismus von isolierten adulten Rattenkardiomyozyten beeinflussen und in Folge die Kontraktilität reduzieren (Felix et al. 2001). Ziel der Arbeit war es, die Signalwege zu identifizieren, die negativ-inotrop auf isolierte Kardiomyozyten wirken, um letztendlich Rückschlüsse auf die Identität der Mediatoren im Effluat ziehen zu können. Experimentelle Vorarbeiten gaben Hinweise darauf, dass die negativ-inotropen Mediatoren des Effluates aus dem Arachidonsäure-Stoffwechsel freigesetzt werden. Daher wurde in der Arbeit die Rolle des Cyclooxygenase- und Prostaglandin-Metabolismus bei der Vermittlung des negativ-inotropen Effekts von post-ischämischem Effluat auf isolierte Kardiomyozyten untersucht. Nach 10 min globaler „stop-flow“-Ischämie wurden Herzen adulter Ratten reperfundiert und das Koronareffluat über 30 s gesammelt. Die Effekte dieses post-ischämischen Effluates auf die Zellkontraktion (systolische Zellverkürzung) und den Calciumstoffwechsel (Calciumtransienten) wurden mit Hilfe der Fluoreszenzmikroskopie an elektrisch stimulierten, laminierten und mit Fura-2AM gefärbten adulten Rattenkardiomyozyten analysiert. Als Kontrolle wurde Effluat aus der Perfusion vor der Ischämiephase verwendet. Die vorliegende Untersuchung analysierte die Rolle der Cyclooxygenase und von Prostaglandin-Rezeptoren in der Signaltransduktion der negativ-inotropen Faktoren durch Anwendung verschiedener Inhibitoren und Antagonisten. Die Expression der Cyclooxygenase-Isoformen und der verschiedenen Prostaglandin-Rezeptoren wurde mittels Western Blot und Immunfluoreszenzfärbungen untersucht. Laminierte und mit Fura-2AM gefärbte adulte Kardiomyozyten exprimierten beide Isoformen der Cyclooxygenase. Die Expression der Stress-induzierten Cyclooxygenase-2 war in laminierten Kardiomyozyten im Vergleich zu nicht-laminierten Kardiomyozyten erhöht. Adulte Rattenherzen exprimierten auf niedrigem Level basal die Cyclooxygenase-2. Eine 10-minütige Ischämiephase führte nicht zu einer Verstärkung der Expression. Durch Vorinkubation der Zellen mit dem Cyclooxygenase-Inhibitor Indomethacin und den Cyclooxygenase-2-Inhibitoren NS-398 und Lumiracoxib wurde der negativ-inotrope Effekt von post-ischämischem Effluat auf Calciummetabolismus und Kontraktilität gehemmt. Der Cyclooxygenase-1-Inhibitor SC-560 hingegen beeinflusste die Effekte des post-ischämischen Effluates nicht. Post-ischämisches Effluat reduzierte in autonom kontrahierenden neonatalen Kardiomyozyten wie in adulten Zellen den Calciumtransienten und wirkte außerdem reprimierend auf die Schlagfrequenz. Die reduzierende Wirkung auf beide Parameter konnte durch Anwendung von Indomethacin, NS-398 und Lumiracoxib blockiert werden. Im Western Blot konnten in isolierten Kardiomyozyten Rezeptoren für Prostaglandin D (DP1 und DP2), E (EP1-EP4), I und Thromboxane nachgewiesen werden. Durch die Anwendung selektiver Prostaglandin-Rezeptor-Antagonisten konnte der Signaltransduktionsmechanismus „downstream“ der Cyclooxygenase-2 auf die Rezeptoren EP2 und EP4 eingegrenzt werden. Der Effekt von post-ischämischem Effluat ist außerdem Proteinkinase A-abhängig. Die Ergebnisse der Experimente mit dem Proteinkinase A-Inhibitor Rp-cAMPS stehen im Einklang mit den cAMP-Analysen von Lysaten adulter Kardiomyozyten, die mit post-ischämischem Effluat vorbehandelt wurden und im Vergleich zur Kontrolle eine erhöhte cAMP-Konzentration aufwiesen. Die negativ-inotrope Wirkung von post-ischämischem Effluat zeigt eine kardioprotektive Funktion der post-ischämisch freigesetzten Substanzen an. Die Wirkung des Effluates konnte durch Anwendung des Inhibitors für sarkolemmale und mitochondriale Kalium(ATP)-Kanäle Glibenclamid und des für sarkolemmale Kalium(ATP)-Kanäle selektiven Inhibitors HMR-1098 aufgehoben werden. Außerdem wurde die Wirkung des post-ischämischen Effluates auf Kardiomyozyten in extrazellulärem Milieu mit erhöhter Calciumkonzentration untersucht. Im Unterschied zur Kontrolle verminderte das post-ischämische Effluat den intrazellulären diastolischen und systolischen Calciumanstieg. Bei den Mediatoren im post-ischämischen Effluat handelt es sich vermutlich um Substanzen aus dem Arachidonsäuere-Stoffwechsel, die in isolierten Kardiomyozyten durch die Cyclooxygenase-2 umgesetzt werden und über EP2-/EP4-Rezeptoren durch die Aktivierung von sarkolemmalen Kalium(ATP)-Kanälen negativ-inotrop und kardioprotektiv wirken.
Untersuchungen zur Expression von Annexin I, II und IV in konventionellen Nierenzellkarzinomen und deren Metastasen In der vorliegenden Arbeit wurden 28 konventionelle Nierenzellkarzinome (CRCC), die korrespondierenden Metastasen sowie nicht-neoplastisches Nierengewebe, welches an den Tumor grenzte, immunhistochemisch auf das Vorkommen der Annexine (ANX) I, II und IV untersucht, um Hinweise auf eine Beteiligung dieser Proteine bei der Metastasierung zu erhalten. Außerdem wurde untersucht, ob eine Korrelation zwischen der ANX-Expression und dem Tumorgrading/Malignität besteht, um eine mögliche Eignung der ANXs als prognostische Marker zu evaluieren. Die ANXs I, II und IV waren im nicht-neoplastischen Nierengewebe in der Bowman-Kapsel und im Tubulus renalis colligens, ANX I und II in der Henle-Schleife sowie ANX II und IV im Tubulus proximalis und distalis lokalisiert. Außerdem wurde in dieser Arbeit zusätzlich eine Immunreaktivität des ANX I im Tubulus proximalis nachgewiesen. Sowohl in den Primärtumoren als auch in den Metastasen war die Immunreaktivität für alle untersuchten ANXs im Gegensatz zum nicht-neoplastischen Gewebe deutlich stärker. Die Immunreaktion fand sich an den Zellmembranen und mehr oder weniger intensiv auch im Zytoplasma. Häufig waren innerhalb der Tumore Foci mit stärkerer Anfärbung vorhanden. Dies deutet auf unterschiedliche Funktionszustände oder funktionelle Eigenschaften bzw. unterschiedliche Differenzierungsgrade der Tumorzellen hin. In den Metastasen war im Vergleich zum Primärtumor eine stärkere Immunreaktivität vorhanden. Daraus folgt, dass die ANXs I, II und IV ein wichtiger Bestandteil der Metastasierungskaskade sein könnten und somit von der metastatischen Zelle vermehrt benötigt und exprimiert werden. Darüber hinaus scheint dies, wie für andere Tumoren beschrieben, auf eine zunehmende Entdifferenzierung der Metastasenzellen hinzuweisen, wodurch sich der schlechtere Krankheitsverlauf beim Vorliegen von Metastasen erklärt. Dies wird dadurch untermauert, dass sich in der statistischen Analyse eine Korrelation zwischen der Expression von ANX II und IV mit dem Fuhrman-Grading zeigte. Somit wird die Hypothese bestätigt, dass eine erhöhte ANX II und IV-Expression in CRCCs mit einem höheren G-Stadium im Zusammenhang steht und damit mit einer höheren Malignität und Aggressivität des Tumors einhergeht. Des Weiteren korrelierte die ANX IV-Expression mit der Metastasierung der CRCCs. Das heißt, dass eine Überexpression von ANX IV ein erhöhtes Metastasierungsrisiko des Tumors anzeigt. Somit könnte der immunhistochemische Nachweis von ANX II und IV in CRCCs als zusätzlicher prognostischer Marker dienen, was in weiteren Studien belegt werden sollte.
Die t(14;18)-Translokation ist eine zufällig und spontan auftretende Aberration, die bei Ver-wendung hoch sensitiver PCR-Methoden in über 60 % aller gesunden Menschen detektiert werden kann. Diese Translokation wird darüber hinaus als initiales Ereignis in der Pathogene-se des follikulären Lymphoms angesehen. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob eine Assozia-tion zwischen dem Alter und der Prävalenz und Frequenz zirkulierender t(14;18)-positiver Zellen bei gesunden Personen besteht. Dazu wurden über 700 gesunde Menschen mit Hilfe der quantitativen real-time PCR auf die Prävalenz und Frequenz t(14;18)-positiver B-Zellen untersucht. Im peripheren Blut von Kindern bis 9 Jahren konnten keine zirkulierenden t(14;18)-positive Zellen nachgewiesen werden. Ab dem zehnten Lebensjahr steigt die Prävalenz bis zum vier-zigsten Lebensjahr signifikant auf 65 % an und weist eine starke Korrelation mit dem Alter auf. Die mediane Prävalenz der zirkulierenden t(14;18)-positiven Zellen aller getesteter ge-sunder Personen betrug 46 % (327 von 715). Nur 4,3 % (31 von 715) der untersuchten Perso-nen hatten mehr als eine t(14;18)-positive Zelle pro 25000 PBMNC (> 40 / 106) und waren bis auf eine Ausnahme über 40 Jahre alt. Untersucht wurden außerdem Tonsillen, Knochenmark, Lymphknoten und Milz von gesunden Probanden im Alter zwischen 0 bis 32 Jahren. In allen untersuchten lymphatischen Gewebsproben von Neugeborenen konnten keine t(14;18)-positive Zellen detektiert werden. Bei gesunden Personen im Alter zwischen 17 und 32 Jahren wurden t(14;18)-positive Zellen mit den höchsten Frequenzen in den Tonsillen und der Milz nachgewiesen und nur zwei Knochenmarksproben enthielten t(14;18)-positive Zellen. Diese Ergebnisse werden das Verständnis über die Relevanz von t(14;18)-positiven Zellen in gesunden Menschen als ein Risiko-Marker im Bezug auf die Entwicklung zu einer Vorstufe zum Lymphom weiter verbessern.
Die Dissertation untersucht die unterschiedlichen Facetten der Fotografie in Mecklenburg zwischen 1918 und 1945. Es wird unter Einbeziehung der unterschiedlichen Gesellschaftssysteme der Frage nachgegangen, ob eine spezielle mecklenburgische Handschrift in der Fotografie der Region nachzuweisen ist und somit die Ansätze der Fotografie- und Regionalgeschichte vereint. Zunächst werden wesentliche Entwicklungsprozesse der internationalen Fotografie zwischen 1900 und 1945 in Bezug auf technische Entwicklungen, die Weiterentwicklung tradierter Motive, das Verhältnis zu zeitgenössischen Kunstströmungen und modernen Printmedien dargestellt. Danach folgt ein chronologischer Überblick über die Fotografie in Mecklenburg zwischen 1900 und 1949. Hier wird auf die Zentren der Fotografie in Mecklenburg, Rostock und Schwerin, eingegangen und exemplarisch Fotografen vorgestellt. Dazu zählen Ferdinand Esch aus Ludwigslust und das Atelier Heuschkel aus Schwerin als Vertreter der Studio-Fotografen und der Pressefotograf Karl Eschenburg aus Rostock/Warnemünde. Anschließend wird die Amateurfotografie untersucht. Hier werden das Vereinsleben und die Ausstellungstätigkeit der „Photographische Gesellschaft Rostock“ und der „Vereinigung der Lichtbildfreunde Schwerin“ mit deren Vorsitzenden Dr. Wolfgang Baier und Franz Müschen vorgestellt und miteinander verglichen. Im Rahmen der Untersuchung von regionalen Spezifika und stilistischen Veränderungen wird explizit auf die Landschaftsfotografie im Wandel der gesellschaftlichen Verhältnisse, auf die Kur- und Badefotografie am Beispiel von Hans Knospe sowie auf die Technik-, Industrie- und Architekturfotografie eingegangen. Ferner wird die Verwendung von Fotografien in der lokalen Presse zwischen 1918 und 1941, konkret in den „Mecklenburgischen Monatsheften“, dem „Rostocker Anzeiger, Wochenendbeilage“ und im „Mecklenburger Tagesblatt: Wismarsche Zeitung“ betrachtet. Zur Fotografie in Mecklenburg während des Zweiten Weltkrieges wird im Anschluss an eine theoretische Diskussion über die Problematik der kunsthistorischen Untersuchungen der ‚Kriegsfotografie’ ein regionales ‚Kriegsalbum’ ausgewertet. Abschließend werden für den Untersuchungszeitraum Tendenzen der Fotografie in Mecklenburg mit der Entwicklung der Fotografie in Dänemark verglichen.
In der bevölkerungsrepräsentativen Querschnittstudie SHIP (Study of Health in Pomerania) wurden insgesamt 4310 Probanden im Alter von 18-79 Jahren untersucht. Die Untersuchungen wurden in zwei verschiedenen medizinischen und zahnmedizinischen Einrichtungen der Städte Greifswald und Stralsund durchgeführt. Die Responserate lag bei 68,8%. Ziel der vorliegenden Studie war die Darstellung des Zusammenhangs von verschiedenen Faktoren zu Ernährung und Fettleibigkeit und die Entwicklung eines umfassenden Modells, welches den möglichen Zusammenhang von oraler Mundgesundheit und Ernährung zu verschiedenen Variablen charakterisiert. Dieses speziell für Ernährung epidemiologische Modell basiert auf den Erkenntnissen der zahnmedizinischen, medizinischen und psychosozialen Literatur. Unter Verwendung einer logistischen Regressionsanalyse mit einem „hohen BMI“ als abhängige Variable, wurden Risikofaktoren an Probanden mit einen hohen BMI über den normalen Wert beschrieben. Die Beeinflussung durch Confoundering, welches ein generelles Problem in der Epidemiologie darstellt, wurde durch die Einbeziehung verschiedener Variablen aus der Zahnmedizin, der Allgemeinmedizin, der Psychologie und der Soziologie verringert. Durch ein 25% oberes und unteres Quartil wurden mit Hilfe von entsprechender Variablen die Faktoren der Ernährung überprüft. Auffällig in der Studie war der hohe Einfluss auf den BMI durch den prothetischen Status, unabhängig von natürlichen oder ersetzten Zähnen. Bezahnte Probanden und Patienten mit herkömmlichem Zahnersatz wiesen einen signifikant geringeren BMI als unbezahnte Probanden auf. Des Weiteren wurde herausgefunden, dass ein hoher BMI durch den sozialen Status, gemessen anhand einer niedrigen Schulbildung und eines geringen Einkommens, beeinflusst wird. Darüber hinaus existieren die größten Wirkungen auf den BMI von den Variablen Krankheiten mit metabolischen Syndromen, wie z.B. Diabetes mellitus, Bluthochdruck und Nierenerkrankungen. Die in der Studie verwendete Variable des Alters zeigt, dass jüngere Probanden einen geringeren BMI als die ältere Bevölkerung aufweisen. Die Intensität der Auswirkungen von psychosozialen Variablen für die Ernährung wurde unterstrichen. Dem vorliegenden Modell kommt im Vergleich zu anderen Risikomodellen und statistischen Auswertungen deshalb eine besondere Bedeutung zu, weil dies der Betrachtung nach das erste Modell mit großem Stichprobenumfang unter Verwendung von allen bekannten Ernährungsfaktoren ist.
Hintergrund: Vollrotierende NiTi?Instrumente zur Wurzelkanalaufbereitung finden immer weitere Verbreitung. In der vorliegenden Untersuchung sollten verschiedene Aufbereitungssysteme hinsichtlich ihrer Aufbereitungsergebnisse bei simulierten s?förmig gekrümmten Wurzelkanälen miteinander verglichen werden. Erfahrene Praktiker sollten zudem zur Aufbereitung s?förmig gekrümmter Wurzelkanäle geeignete Instrumentensequenzen vorschlagen. Methode: Es wurden simulierte s?förmige Wurzelkanäle in Kunststoffblöcken mit ProTaper?, FlexMaster?, LightSpeed? und Stahl?Handinstrumenten sowie mit zwei Hybridtechniken aus ProTaper? und LightSpeed?Instrumenten und ProTaper? und ProFile?Instrumenten aufbereitet. Vier Praktiker bereiteten zunächst Wurzelkanäle mit der von ihnen favorisierten Methode auf und danach mit der ProTaper/ProFile?Technik. Es wurden die Zentrierung des Wurzelkanals nach der Aufbereitung, die Aufbereitungszeit und Instrumentenfrakturen erfasst. Ergebnis: Sowohl die Praktiker als auch der Experimentator erzielten mit der Hybridtechnik ProTaper/ProFile gute Wurzelkanalgeometrien. Keines der von den Praktikern favorisierten Systeme war besser als ProTaper/ProFile. LightSpeed wird aufgrund der hohen Frakturgefahr nicht empfohlen. ProTaper und Handaufbereitung waren am schlechtesten zentriert und werden nicht empfohlen. ProTaper/ProFile ist das zweitschnellste System nach ProTaper und signifikant schneller in der Aufbereitung als alle anderen untersuchten Instrumentensysteme. Diskussion: Da die Untersuchung an simulierten Wurzelkanälen in Kunststoffblöcken durchgeführt wurde sind weitere in?vitro?Studien an extrahierten humanen Zähnen sowie klinische Studien notwendig, um die Praxisrelevanz bewerten zu können.
In dieser Arbeit werden Morphologie und Dynamik der systemisch-arteriellen Architektur einschließlich ihrer Verbindungen zu den Pulmonalarterien in intralobären Sequestern analysiert und mit Befunden von anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen verglichen. Die Angiographien von 15 Patienten mit einer intralobären Sequestration wurden hinsichtlich der Morphologie der Sequesterarterien, Bronchialarterien und SPAS ausgewertet. Es ergeben sich folgende Ergebnisse: Die vaskulären Veränderungen bei einer intralobären Sequestration sind qualitativ gleich denen anderer chronisch-entzündlicher Lungenerkrankungen: Hypertrophie von Bronchialarterien, Hypertrophie von anderen sytemischen thorakalen und teilweise extrathorakalen Arterien, Bildung von systemisch-pulmonalen arteriellen Shunts (SPAS). Bei Sequesterpatienten mit SPAS zeigten sich quantitativ stärker ausgeprägte Arterienveränderungen als bei Patienten ohne systemisch-pulmonale arterielle Shunts. Im Vergleich der Lungensequester mit den sogenannten „Übergangsformen“ wird Stocker´s pathogenetisches Modell untermauert, das die intralobäre Sequestration als einen erworbenen chronisch-entzündlichen Prozess erklärt. Darüber hinaus wird dargelegt, dass die ILS ein pathomorphologischer Endpunkt verschiedener Entitäten eines weit gefächerten Spektrums von chronisch-entzündlichen Lungenerkrankungen ist. Die systemisch-pulmonalen arteriellen Shunts (SPAS) sind zusätzlich zu Stocker´s Aussagen über die Entstehung des Sequesters ein Indiz für die erworbene Entstehung eines aberrierenden Gefäßes und stellen den Kernpunkt dieser Arbeit dar. Ein SPAS induziert über den Druckabfall systemisch zu pulmonal eine Steigerung des Volumenstroms und damit die Kaliberzunahme der speisenden systemischen Arterie. Ihre Kaliber können einen ausreichenden Volumenstrom aufbauen, um eine Stase und Thrombose der Pumonalarterie zu bewirken. Damit ist die Lücke in Stocker´s Entwicklungsmodell, die Obliteration der P.A., pathogenetisch erklärt. Das Ausmaß der SPAS korreliert in gewissem Maß mit der allgemeinen Ausprägung entzündungsbedingter Gefäßveränderung- sowohl bei der ILS als auch bei anderen chronisch entzündlichen Lungenerkrankungen. Sie sind ein Abbild der fortan bestehenden Entwicklung und Vergrößerung einer ILS. In letzter Konsequenz kann die gesamte Sequesterarterie als ein großer SPAS-Komplex angesehen werden. Ein intralobärer Sequester stellt die höchste Stufe einer erworbenen funktionellen Trennung eines Lungenareals dar, indem die Transportwege Blut (Pulmonalarterien) und Luft (Bronchien) verschlossen sind.
Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Wirkung der lokalen Applikation von Kohlendioxid auf die Mikrozirkulation trophisch geschädigter Haut von an einer Chronischen Venösen Insuffizienz erkrankten Probanden. Es ist bekannt, dass eine Chronische Venöse Insuffizienz (CVI) zu pathomorphologischen Veränderungen der Mikrozirkulation der Haut wie Dilatation, Verzweigung, Torsion, glomerulumartiger Form und Rarefizierung der Kapillaren führt. Diesen folgen Störungen der Trophik der Haut wie Purpura jaune d’ocre, Atrophie blanche und zuletzt Ulzeration. Mit den pathomorphologischen Veränderungen einher geht ein verringerter Sauerstoffpartialdruck des Gewebes, die nutritive Versorgung ist reduziert. Die nutritive Situation könnte also durch eine erhöhte Perfusion mit konsekutiv größerem Sauerstoffangebot verbessert werden. Die vasodilatatorische Wirkung von Kohlensäure ist bekannt und wird mit der Anwendung von kohlesäurereichen Bädern bei der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit genutzt. Vasodilatation führt zur Erhöhung der Perfusion (Hagen-Poiseuille-Gesetz). Es stellt sich die Frage, ob die lokale Anwendung von Kohlensäure auch bei der Chronischen Venösen Insuffizienz zu einer verbesserten Perfusion führt. Um dies zu klären, wurde Kohlensäure in eine bereits auf dem Markt befindliche Wundauflage in Form einer Tablette eingearbeitet, die, nach Aktivierung durch eine Flüssigkeit, Kohlensäure freisetzen sollte. Es wurde jeweils die modifizierte sowie die reguläre Wundauflage an 19 Probanden bezüglich der durch sie ausgelösten Veränderungen im Laser-Doppler-Flux (LDF) untersucht. Der LDF stellt ein Maß für die Gewebeperfusion dar, das über die Reflexion von Licht an sich bewegenden Zellen (Blutzellen) gewonnen wird. Durch die Bewegung der Zellen wird das Licht in veränderter Frequenz reflektiert (Doppler-Effekt), hierbei wirken sich sowohl die Menge als auch die Durchschnittsgeschwindigkeit der Zellen auf das detektierte reflektierte Licht bzw. den Laser-Doppler-Flux aus. Das Laserlicht dringt nur sehr oberflächlich in die Haut ein (wenige Millimeter) und erfasst so die nutritiven und die thermoregulativen Gefäße. Der Laser-Doppler-Flux lässt sich in Frequenzbänder teilen, die physiologische Funktionen wie die Atmung, den Herzschlag sowie neurogene oder myogene Aktivität darstellen. Die Wundauflagen wurden über zwei Stunden auf Haut mit trophischen Störungen durch CVI angewendet. Während der gesamten Zeit wurde kontinuierlich der Laser-Doppler-Flux gemessen. Der Einfluss von Temperatur auf die Hautdurchblutung wurde über deren Konstanthaltung möglichst gering gehalten, so dass die aufgezeichneten Veränderungen im LDF hauptsächlich denen im nutritiven Kapillarbett entsprachen. Das aufgezeichnete LDF-Signal wurde bezüglich der Energie im myogenen Frequenzband (Vasomotionsband) weiter untersucht. Zusammen mit dem Laser-Doppler-Flux-Signal ließ sich so die Aussage über die Perfusion spezifizieren. Da mittels Laser-Doppler-Fluxmetrie nur ein indirekter Nachweis einer Gefäßdilatation über das Laser-Doppler-Flux-Signal und die Berechnung der Energie im myogenen Frequenzband erbracht werden kann, wurde eine Untersuchung der Reaktion der Nagelfalzkapillaren gesunder Probanden auf Kohlendioxid mittels Kapillarmikroskopie angeschlossen, die eine Messung des Gefäßdurchmessers ermöglichte.
Das Pankreaskarzinom zeichnet sich durch ein aggressives Tumorwachstum verbunden mit einer sehr geringen 5-Jahres-Überlebensrate und einem schlechten Ansprechen auf eine zytostatische Therpie aus. Eines der Merkmale von Tumorzellen ist ihre Resistenz gegenüber Apoptose. Heat Shock Proteine (HSPs) bilden eine große homologe Proteingruppe, die nicht nur zytoprotektive Funktionen haben, sondern auch in malignen Tumorzellen überexprimiert werden und die apoptotische Kaskade an mehreren Stellen hemmen können. In dieser Arbeit untersuchten wir, ob Heat Shock Proteine auch im Pankreaskarzinom überexprimiert sind und welchen Einfluss HSP70 auf die Apoptose in Pankreaskarzinomzellen hat. Die humanen duktalen Adenokarzinomzelllinien Panc-1, MIA PaCa-2, BxPC-3 und Capan-2 sowie nicht-transformierte duktale Pankreaszellen wurden hierfür verwendet. Mittels Western Blot und Immunzytochemie wurde die Expression von HSP70 detektiert, die Bestimmung der Zellproliferation erfolgte durch eine kolorimetrische Messung. Zur Inhibition von HSP70 wurden sowohl Quercetin, ein pflanzliches Polyphenol, als auch HSP70 spezifische siRNA verwendet. Die Apoptose wurde durch Messung der Caspasen-3 und -9, der Bestimmung des Anteils Annexin-V positiver Zellen in der Durchflusszytometrie und in situ durch TUNEL-Färbungen untersucht. Wir konnten nachweisen, dass HSP70 trotz identischer Kultivierungsbedingungen in Tumorzellen stärker exprimiert wird als in den duktalen Zellen. Thermischer Stress konnte die HSP70 Expression weiter steigern. Durch Quercetin gelang eine Inhibition der HSP70 Expression, die zu einer verrringerten Zellproliferation von Tumorzellen führte, nicht jedoch von normalen duktalen Zellen, die nur wenig HSP70 exprimierten. Dihydroquercetin, ein ineffektives Analogon von Quercetin ohne HSP70 reduzierende Eigenschaften, hatte weder in Tumorzellen noch in normalen pankreatischen duktalen Zellen eine Wirkung. In den Karzinomzelllinien Panc-1 und MIA PaCa-2 führte der Verlust von HSP70 durch Quercetin zu einer gesteigerten Apoptose, wie durch Caspase-3 und -9 Messung, Annexin-V Markierung und im TUNEL-Assay gezeigt wurde, während Dihydroquercetin in keiner der untersuchten Zelllinie Apoptose auslöste. Diese Ergebnisse konnten unter Verwendung von HSP70 spezifischer siRNA bestätigt werden. Nach 48 bzw. 72 Stunden wurde HSP70 in Panc-1 und MIA PaCa-2 fast vollständig inhibiert und eine gesteigerte Apoptoserate gemessen. Kontrollexperimente mit nicht-spezifischer „scrambled“ siRNA konnten keine Induktion der Apoptose nachweisen. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Anwesenheit von Heat Shock Protein 70 die erhöhte Apoptoseresistenz von Pankreaskarzinomzellen miterklärt. Depletion von HSP70 leitet die Apoptose in pankreatischen Tumorzellen ein. Um mögliche andere pro-apoptotische Effekte von Bioflavonoiden zu umgehen, verwendeten wir RNA Interferenz, die ein gezieltes Ausschalten eines einzelnen Gens gewährleistet. Damit konnten wir unsere vorher mit Quercetin erzielten Ergebnisse bestätigen. Wir konnten zeigen, dass HSP70 anti-apoptotische Eigenschaften im Pankreaskarzinom hat, HSP70 inhibierende Substanzen könnten daher ein therapeutisches Potential in der Behandlung des Pankreaskarzinoms haben.
Im Mitteldevon wurde im heutigen Gebiet von Rügen-Hiddensee und der östlich angrenzenden Ostsee eine über 1500 m mächtige Abfolge kontinentaler und rand- bis flachmariner Sedimente abgelagert, die durch 10 Bohrungen einer Untersuchung zugänglich geworden sind. Unterdevon fehlt; die Abfolge lagert mit großer Lücke und diskordant kaledonisch deformierten ordovizischen Schichten auf. Sie geht kontinuierlich in Oberdevon über. Geröll-, Lithoklasten und Quarzkorn-Analysen belegen die Herkunft der Sedimente von einem sedimentär-metamorphen Liefergebiet - den Mitteleuropäischen Kaledoniden im SW bis W des devonischen Rügen-Beckens. Geochemische und petrographische Ergebnisse unterstreichen ihre Ablagerung im Übergang eines aufgearbeiteten Orogens zu einem Kontinentalgebiet im Vorfeld der kaledonischen Hochlage. Faziesanalysen führen zu dem Schluss, dass Sedimentfazies und -zyklizität durch eine materialliefernde Hochlage im SW, variierende Subsidenz, klimatische Variationen (saisonale bis episodische Niederschläge, Austrocknung) sowie durch Transgressionen aus einem marinen Gebiet im SE bestimmt waren. So ergeben sich zwei große Faziesbereiche: (1) terrigene Red-Beds mit Molasse-Charakter – die Old Red-Fazies (ORF) im eigentlichen Sinn; (2) eine rand- bis flachmarine Fazies – die so bezeichnete Litoral-Marine Fazies (LMF). Zwischen beiden existieren Verzahnungen und Übergänge mit transgressivem bzw. regressivem Charakter. Aufgrund einer generellen „Absenkung“ veränderte sich Sedimentationsraum von einer vorwiegend kontinentalen Ebene im tieferen Mitteldevon über einen sandigen Flachschelf am Ende des Mitteldevons zu einem Karbonatschelf im Oberdevon. Diese Entwicklung korreliert gut mit den Phasen des globalen Meeresspiegelanstiegs in diesem Zeitraum. Die sedimentologischen, petrographischen, geochemischen und mineralogischen Analysen erlauben eine detaillierte Rekonstruktion der Ablagerungsmilieus. Das Material der terrigenen Red Beds (ORF) wurde durch ephemere Ströme und Schichtfluten auf eine weite flache Alluvialebene gebracht und auf ephemeren Überschwemmungsebenen sowie distal auf terrigenen Mud Flats und in ephemeren Tümpeln abgelagert. Dabei unterlagen die oberflächennahen Sedimente saisonaler Austrocknung und Evaporation (Bildung von Trockenriss-Feldern, Calcretes, teils Spuren von Gips/Anhydrit). Demgegenüber bezeugen lokal verbreitet auftretende grüne und graue Horizonte mit gehäuften Pflanzenresten und Sporen zeitweilig wasserbedeckte Gebiete und Bedingungen erhöhter Humidität und bevorzugten Pflanzenwuchses (Küstenniederungen). Zahlreiche marine Einschübe, die den SE-Teil des Arbeitsgebietes bereits im Eifel erreichten, und mit der Zeit im zunehmenden Maße auch den Westteil beeinflussten, signalisieren die marginale Lage des Rügen-Beckens zu einem sich im SE anschließenden marinen Ablagerungsraum. Sie führten zu einer zunehmenden Marinität der mitteldevonischen Abfolgen und zur Bildung des zweiten Faziesbereiches (LMF) aus tidal-lagunären und litoralen bis flachmarinen Sedimenten. Phasenweise ansteigende fluviatile Transportkraft führte zur Schüttung gröberer, vorrangig sandiger, seltener konglomeratischer Sedimente und zur Kompensation der Beckensubsidenz, was sich in Abfolgen progradierender Küstenlinien und deltaischen Küstenvorbaus widerspiegelt. Des weiteren führt die intraformationelle Aufarbeitung der Sedimente zur Bildung zahlreicher Intraklasten-Horizonten. Die Klimaproxies signalisieren semiaride Bedingungen in Übereinstimmung mit der paläogeographischen Lage Vorpommerns und Balticas im Devon im südlichen Trockengürtel bis äquatorialen Feuchtgürtel. Mittels der Faziesverteilung, der Sediment- und base level-Zyklizität und der Milieuentwicklung ist es möglich, ein zeitlich-räumliches Faziesmodell zu konstruieren mit Rückschlüssen auf die generelle Entwicklung des vorpommerschen Mitteldevons. Paläogeographisch existieren enge Verbindungen zu den polnischen Devonvorkommen; vorrangig zur Koszalin-Chojnice-Zone (NW-Polen), darüber hinaus in SE’ Fortsetzung vermutlich bis zur Radom-Lublin-Region und dem Heilig-Kreuz-Gebirge. Sie sind an den Südrand des Old Red-Kontinents einzuordnen und wurden in einem perikratonalen, sich nach SE vertiefenden Becken entlang dessen Peripherie abgelagert. Variierende Subsidenz und Mobilität kaledonischer Grundgebirgsblöcke modifiziert die Faziesmuster in diesem Becken. Während die Sedimentation in Südpolen bereits im Unterdevon begann bzw. sich teils kontinuierlich an das Silur anschließt, wurde der vorpommersche Ablagerungsraum erst ab der Wende Ems/Eifel in das Sedimentationsgeschehen einbezogen. So bildete die Rügen-Senke den nordwestlichsten Ausläufer des polnischen Perikratonalraumes. Ihre ursprüngliche Ausbreitung nach Südwesten, Nordwesten und Nordosten ist aufgrund post-devonischer Denudation nicht rekonstruierbar, jedoch wahrscheinlich begrenzt durch das Fennoskandische Hoch im N und einer materialliefernden kaledonischen Grundgebirgshochlage im SW.
Zusammenfassung: In Abhängigkeit vom zeitlichen Verlauf, der segmentalen Lage sowie der Kontrast-mittelphase in CT und MRT wurden Perfusionsveränderungen im Sinne von läsionalen, periläsionalen, keilförmigen, segmentalen, lobären und subkapsulären Hyperperfusionen beurteilt. Dabei wurden primär hyperperfundierte Herde, wie HCC und hyperperfundierte Metastasen berücksichtigt. Des Weiteren wurden Blutungen, die radiologisch nachweisbar waren, dokumentiert. Vor der Thermoablation war bei 37,8% der Patienten eine Hyperperfusion sichtbar. Am Tag der Intervention änderte sich die Hyperperfusionsrate kaum (36,6%). Es traten vor allem fokal eingeblutete, klein-keilförmige und periläsionale Hyperperfusionen auf. Einen Monat nach Intervention zeichnete sich ein markanter Anstieg an Hyperperfusionen ab. Bei 66,2% aller Patienten konnten nun auch größere hyperperfundierte Areale (lobäre, groß-keilförmige und segmentale Veränderungen) nachgewiesen werden. Nach 6 Monaten ging die Hyperperfusionsrate langsam zurück. 59,3% der Patienten zeigten z.T. größere hyperperfundierte Bereiche (lobäre, subkapsuläre, keilförmige Hyperperfusionen). Ein weiterer leichter Rückgang an Gesamthyperperfusionen zeigte sich 1 Jahr nach Intervention (55,6%). Dabei handelt es sich größtenteils um kleinere betroffene Areale (periläsionale, segmentale Hyperperfusionen). In Abhängigkeit der Kontrastmittelphase konnten wesentlich häufiger in der arteriellen Phase hepatische Hyperperfusionen nachgewiesen werden, als in nativen oder portalvenösen Phasen (87,9% arteriell zu 12,1% nativ in MRT und 86,2% arteriell zu 12,3% nativ und 1,5% in der portalvenösen Phase im CT). Abhängig von der segmentalen Lage stellte sich heraus, dass mehr hyper-perfundierte Areale bei zentral gelegenen Tumoren auftraten (76,4%), als bei peripher therapierten Herden (70,8%). Die hyperperfundierten Areale waren bei zentralen Tumoren jedoch häufig größer (lobär: 17,6% zentral vs. 7,7% peripher; keilförmig: 23,5% zentral vs. 13,8% peripher). Es traten in 19,5% der behandelten Patienten im Verlauf radiologisch nachweisbare Blutungen auf. Es gab 13 fokale Blutungen, von denen 12 Herde primär hyperperfundiert, in zentraler oder in unmittelbar subkapsulärer Lage waren. 6 von 10 nicht primär hyperperfundierten Herde zeigten postinterventionell eine Hyperperfusion. Zusätzlich traten 4 subkapsuläre Blutungen auf. Bei einem dieser Patienten wurde ein läsional hyperperfundierter Herd im Rahmen einer wiederholten LITT behandelt. Hier kam es zu einem Kapselriss mit abdomineller Blutung. 2 weitere subkapsuläre Blutungen traten bei periläsionalen Hyperperfusionen auf. Um zu eruieren, ob eine radiologisch sichtbare Hyperperfusion auch einer Hyper-vaskularisation entspricht, wurde ein Gewebeblock retrospektiv histopathologisch untersucht. In der Nekrosezone ohne vitale Tumorzellen fand eine vermehrte Gefäß- neubildung statt. Außerdem konnte eine CD34-Überexpression als Indikator für eine Gefäßproliferationen gefunden werden. Da insgesamt 19,5% Blutungskomplikationen bei insgesamt 73,2% hyperperfundierten Perfusionen auftraten, ist ein eindeutiger Zusammenhang zwischen Perfusionsänderungen nach Thermoablationen im CT und MRT nicht nachgewiesen. Unter Berücksichtigung der Ergebnisse anderer internationaler Arbeitsgruppen und der Auswertung eigener Daten sind Blutungen sind bei primär hyperperfundierten Malignomen, zentraler Lage sowie kapselnaher Lage am häufigsten, aber sie treten auch bei sekundär hyperperfundierten Tumoren auf.