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  • Klinik fĂŒr AnĂ€sthesiologie und Intensivmedizin (2)
  • Klinik und Poliklinik fĂŒr Chirurgie Abt. fĂŒr Viszeral-, Thorax- und GefĂ€ĂŸchirurgie (2)

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Die murine polymikrobielle Sepsis als Modell der disseminierten intravasalen Gerinnung und deren Beeinflussung durch die Medikamente Rivaroxaban und Clopidogrel (2016)
Klee, Thorben
Die disseminierte intravasale Gerinnung (DIG) ist eine hĂ€ufige Komplikation einer schweren Sepsis mit nach wie vor oftmals letalen Folgen. Sie stellt eine anfĂ€nglich hyperkoagulatorische Gerinnungsstörung im MikrogefĂ€ĂŸsystem dar, welche, geprĂ€gt durch den exzessiven Verbrauch von Gerinnungsfaktoren, zu einer systemischen Blutungsneigung im Organismus fĂŒhrt. Deren Therapie wiederum ist aufgrund der simultanen Gefahr von Thrombosierung und Blutung Ă€ußerst komplex. Es sind zahlreiche selbstverstĂ€rkende Interaktionen zwischen Inflammation und Gerinnung bekannt, weshalb Untersuchungen zur medikamentösen Intervention im Gerinnungssystem sowohl unter prophylaktischen wie auch therapeutischen Aspekten besonders interessant und notwendig erscheinen. Insbesondere der Faktor Xa-Hemmer Rivaroxaban und der Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel werden in der modernen Medizin zunehmend angewandt und von einer großen Anzahl an Patienten tĂ€glich zur VerhĂŒtung thrombembolischer Ereignisse eingenommen. Vor diesem Hintergrund haben wir unter Anwendung dieser beiden Wirkstoffe untersucht, ob die jeweils selektive Blockade des plasmatischen bzw. zellulĂ€ren Schenkels des Gerinnungssystems einen möglichen prĂ€ventiven Effekt auf die septische Koagulopathie, respektive die Sepsis-getriggerte DIG, ausĂŒben kann. Um die qualitative Wirksamkeit der Medikamente in vivo unter wissenschaftlichen Kautelen zu prĂŒfen, wurde zunĂ€chst die iatrogen ausgelöste Colon Ascendens Stent Peritonitis (CASP) als bereits etabliertes Modell der schweren Sepsis angewendet und anhand der vier Kriterien der Internationalen Gesellschaft fĂŒr Thrombose und HĂ€mostase (ISTH) auf die Entwicklung einer DIG ĂŒberprĂŒft. 20 Stunden nach Sepsisinduktion trat bei den VersuchsmĂ€usen eine signifikante Thrombozytopenie ein, verbunden mit einem D-Dimer-Anstieg sowie einem rotationsthrombelastometrisch gemessenen, systemisch-hypokoagulatorischen Zustand. Ein, entgegen den ISTH-Vorgaben, detektierbarer Fibrinogenanstieg ist mit hoher Wahrscheinlichkeit einer starken Akut-Phase-Reaktion in der murinen Sepsis geschuldet. Zum weiteren VerstĂ€ndnis der Gerinnungssituation in der CASP wurden Rolle und FunktionalitĂ€t der Thrombozyten und deren Regeneration durch das Hormon Thrombopoietin nĂ€her beleuchtet. Mittels eines Aktivierungsassays konnten wir konstatieren, dass murine Thrombozyten in der Sepsis generell schwĂ€cher auf agonistische Reize reagierten, sich das Zellalter jedoch nicht auf deren ReagibilitĂ€t auswirkte. Die prophylaktische Gabe von Rivaroxaban und Clopidogrel fĂŒhrte in den septischen MĂ€usen zu einer weniger starken Thrombozytopenie und zu geringeren Thrombozytenagglomeraten in den Lebern. Unter Clopidogrelprophylaxe zeigten sich auch weitere signifikant mildernde Effekte auf den D-Dimer-Spiegel und den Fibrinogenanstieg. Jedoch konnten der globale hypokoagulatorische Gerinnungszustand, ebenso wie die Serumaminotransferasen als Marker des Leberversagens unter beiden Medikamenten nicht auf signifikante Weise verĂ€ndert werden. Allerdings manifestierte sich insbesondere unter Thrombozytenaggregationshemmung eine deutlich abgeschwĂ€chte proinflammatorische Reaktion in der CASP. Zusammenfassend ergab sich in der CASP bei Blockade des Faktors Xa ein geringer prophylaktischer Effekt durch Rivaroxaban, wohingegen sich die Thrombozytenaggregationshemmung unter Clopidogrel mit einer signifikant gedĂ€mpften septischen Inflammation und Koagulopathie und einem deutlich gĂŒnstigerem Gesamtbild Ă€ußerte.
Zum Einfluss der kontrollierten Beatmung auf die intestinale Mikrozirkulation bei LungenschÀdigung und Sepsis im Vergleich zur erhaltenen Spontanatmung (2016)
Lorenz, Henrike ; Hoffmann, Flavia
Mechanische Beatmung als lebensnotwendige intensivmedizinische Maßnahme kann die intestinale Mikrozirkulation schĂ€digen und einen beatmungsassoziierten Lungenschaden verursachen. Der Einfluss von Pressure Support Ventilation (PSV) versus kontrolliert mechanischer Beatmung (CMV) auf die intestinale Mikrozirkulation, den alveolĂ€ren Lungenschaden, den Gasaustausch und die Zytokinaktivierung in der bronchoalveolĂ€ren Lavage (BAL) bei experimenteller Sepsis und experimenteller LungenschĂ€digung wurde untersucht. 60 mĂ€nnliche Sprague-Dawley Ratten wurden je einer Kontrollgruppe, einer SĂ€uregruppe oder einer Sepsisgruppe randomisiert zugeteilt. 15 Stunden vor Beginn der Experimente wurde bei 20 Tieren zur Induktion einer experimentellen Sepsis die Colon Ascendens Stent Peritonitis (CASP) - Operation unter sterilen Bedingungen durchgefĂŒhrt. 20 Tiere dienten als Kontrolltiere und bei 20 Tieren wurde ein Lungenschaden mittels intratrachealer Applikation von 2,5 ml/kg HCL pH 1,25 induziert. Pro Versuchsreihe wurde je eine Gruppe mit 10 Tieren druckunterstĂŒtzt (PSV) und die andere Gruppe volumenkontrolliert (CMV) beatmet. Die HĂ€modynamik und der Gasaustausch wurden ĂŒberwacht. Mittels intravitaler Fluoreszenzmikroskopie im Bereich des terminalen Ileums wurden die LeukozytenadhĂ€renz (n/mm2) und die funktionelle Kapillardichte (mm/mm2) analysiert. Nach der Tötung der Versuchstiere mittels KCl erfolgte die Autopsie mit Entnahme der BAL zur Zytokinbestimmung und Gewinnung von Gewebeproben fĂŒr die Bestimmung des alveolĂ€ren Lungenschadens. Bei den CASP-Tieren zeigte sich eine signifikante EinschrĂ€nkung der intestinalen Mikrozirkulation, jedoch ohne Entwicklung eines indirekten Lungenschadens. Tiere mit SĂ€ure-induzierter LungenschĂ€digung zeigten eine steigende Elastance und einen signifikanten Abfall des Oxygenierungsindex, der jedoch stets bei Werten oberhalb 300 mmHg lag. Trotz der nur milden Reduktion des Oxygenierungsindex bei den Tieren der SĂ€uregruppe kam es zu einer Ă€hnlich ausgeprĂ€gten SchĂ€digung der intestinalen Mikrozirkulation wie bei den Sepsistieren. Im Vergleich zur PSV zeigte sich fĂŒr die CMV ein protektiver Effekt auf das Ventilations-Perfusion-VerhĂ€ltnis. Bei Tieren der SĂ€uregruppe ließen sich unter kontrollierter Beatmung niedrigere Zytokinkonzentrationen in der bronchoalveolĂ€ren Lavage nachweisen. Die erhaltene Spontanatmung (PSV) zeigte einen positiven Effekt bezogen auf die Dehnbarkeit des Lungengewebes. ZusĂ€tzlich zeigte sich ein Trend zu einer milderen AusprĂ€gung des alveolĂ€ren Lungenschadens. Verglichen mit CMV, konnte bei Tieren mit PSV eine niedrigere LeukozytenadhĂ€renz und eine bessere funktionelle Kapillardichte in der Intravitalmikroskopie gezeigt werden. Unsere Arbeit konnte einen protektiven Effekt der erhaltenen Spontanatmung (PSV) auf die intestinale Mikrozirkulation nachweisen. Weiterhin zeigte sich, dass bereits ein mildes Aspirationstrauma die intestinale Mikrozirkulation schwerwiegend schĂ€digen kann, was den Stellenwert der PrĂ€vention von Aspirationsgeschehen im klinischen Alltag verdeutlicht.
Der Einfluss von Blutglukosespiegel und Insulingabe auf die intestinale Mikrozirkulation unter EndotoxinÀmie im Tierexperiment (2016)
Jentsch, Anne-Marie ; Morick, Jan Niklas
Sepsis zĂ€hlt zu den fĂŒhrenden Todesursachen in Deutschland und die optimale Blutzuckerkontrolle bei Sepsispatienten in Hinblick auf ein verbessertes Outcome ist immer wieder Gegenstand vieler klinischer Studien. In unserer gemeinsamen Arbeit untersuchten wir den Einfluss von Blutzuckerspiegel und Insulingabe auf die intestinale Mikrozirkulation im Rattenmodell unter EndotoxinĂ€mie. Als Sepsismodell diente die LPS-induzierte EndotoxinĂ€mie. Wir teilten die Versuchstiere zum einen in Gruppen mit niedrig dosierter Glukoseinfusion bzw. Placebogabe in Form von 0,9%iger Kochsalzlösung, in denen wir (hoch)normale Blutzuckerwerte zwischen 3-8 mmol/l messen konnten und zum anderen in Gruppen mit hoch dosierter Glukoseinfusion mit 2g/kg/h, wodurch wir hyperglykĂ€me Werte ĂŒber 10 (bis maximal 15) mmol/l erzielen konnten. Zu Beginn und am Ende des Experiments erfolgten jeweils eine arterielle Blutgasanalyse und Zytokinbestimmung (IL-1-alpha, MCP-1, TNF-alpha, IFN-gamma, GM-CSF, IL-4). Um die intestinale Mikrozirkulation beurteilen zu können, untersuchten wir mittels Intravitalmikroskopie zum einen die Leukozyten-Endothel-Interaktion in Form von „Rolling“ und „Sticking“, zum anderen die Funktionelle Kapillardichte in den 3 Muskelschichten des terminalen Ileums. Wir konnten feststellen, dass Insulingabe sowohl bei niedrig - als auch hoch dosierter Glukoseinfusion die Anzahl an fest adhĂ€rierenden Leukozyten („Sticker“) unter EndotoxinĂ€mie signifikant reduziert. Eine mögliche antiiflammatorische Wirkung. Ebenfalls zeigte sich eine deutliche Erholung der unter LPS-Einfluss verminderten Funktionellen Kapillardichte durch Insulin. IFN-gamma-, GM-CSF- und IL-4-Konzentrationen verringerten sich unter EndotoxinĂ€mie, wenn hochdosierte Glukoseinfusion appliziert wurde in Kombination mit - oder ohne Insulinbolus. Insgesamt sahen wir unter Insulineinfluss eine erhebliche Verbesserung der intestinalen Mikrozirkultion unter LPS-induzierter EndotoxinĂ€mie im Tiermodell. ZusĂ€tzlich verringerten sich die Konzentrationen obengenannter Zytokine unter HyperglykĂ€mie in unserem LPS-Sepsismodell. Ob diese VerĂ€nderungen durch erhöhte Insulinfreisetzung der Versuchstiere hervorgerufen wurden, lĂ€sst sich fĂŒr uns nicht klĂ€ren.
Auswirkung der Gabe des Medikamentes FTY720 auf die Entwicklung einer abdominellen Sepsis im murinen CASP Modell (2016)
Enderes, Jana
FTY720 ist ein Immunsuppressivum, das zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose (MS) zugelassen ist. FTY720 dĂ€mpft das adaptive Immunsystem, indem es durch seinen funktionellen Antagonismus am Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor 1 zu einer Sequestration von T-Zellen in sekundĂ€r lymphatischen Organen fĂŒhrt. Bislang ist allerdings unklar, ob durch diese FTY720-induzierte Lymphopenie Patienten mit MS einem erhöhten Risiko fĂŒr schwerere VerlĂ€ufe postoperativer infektiöser Komplikationen, wie zum Beispiel einer abdominellen Sepsis, ausgesetzt sind. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es die Auswirkung einer FTY720-induzierten Lymphopenie auf den Verlauf einer postoperativen polymikrobiellen Sepsis im murinen colon ascendens stent peritonitis (CASP)-Modell zu untersuchen. ZunĂ€chst erfolgte eine ausfĂŒhrliche Charakterisierung verschiedener Leukozytenpopulationen und Zytokine im Verlauf der CASP, welche die Grundlage fĂŒr die Untersuchung der FTY720-induzierten VerĂ€nderungen bildete. Anschließend erfolgte eine ausfĂŒhrliche Charakterisierung der Auswirkung von FTY720 auf Zellpopulationen und Zytokine in sekundĂ€r lymphatischen Organen nach Induktion einer CASP. DarĂŒber hinaus wurde eine Überlebenskinetik mit FTY720- und Placebo behandelten Tieren im CASP-Modell durchgefĂŒhrt. Hierbei wurde die HĂ€lfte der Tiere der jeweiligen Gruppe mit einem Breitspektrumantibiotikum behandelt. Die Behandlung mit FTY720 nach CASP-Induktion bewirkte eine Umverteilung der Zellpopulationen im peripheren Blut, in der Peritonealhöhle und in der Milz. Sowohl die lymphoide als auch die myeloide Zellreihe waren hierbei betroffen. Allerdings gab es keinen Unterschied im Überleben zwischen FTY720- und Placebo behandelten Tieren nach CASP-Induktion. Die Behandlung mit einem Breitspektrumantibiotikum erhöhte das Überleben in FTY720- und Placebo behandelten Tieren gleichermaßen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass eine Hemmung der T-Zellmigration sowie die Induktion einer peripheren Lymphopenie mit einer verminderten Anzahl an T- und B-Zellen das Überleben im CASP-Modell nicht beeinflusste. Es kann daher vermutet werden, dass die Behandlung mit FTY720 in Patienten mit MS, die an einer Sepsis leiden, wahrscheinlich mit keiner erhöhten MortalitĂ€t einhergeht.
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