Refine
Document Type
- Doctoral Thesis (2)
Language
- German (2)
Has Fulltext
- yes (2)
Is part of the Bibliography
- no (2)
Keywords
- Glioblastoma multiforme (2) (remove)
Institute
- Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie (2) (remove)
Die ausgeprägte Therapieresistenz des Glioblastoms (GBM) stellt eine der Hauptgründe für die nach wie vor sehr schlechte Prognose der Glioblastompatienten dar. Die Aufklärung der für die Resistenz ursächlichen Mechanismen ist entscheidend für die Entwicklung effektiverer Behandlungsstrategien. Studien aus den letzten Jahren belegen, dass OCTN2 und sein Substrat L-Carnitin (LC) neben ihrer bekannten Schlüsselfunktion im Fettstoffwechsel auch als zytoprotektives System fungieren und die zelluläre Abwehr über diverse Mechanismen stärken können. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Expression und prognostische Relevanz des OCTN2/LC-Systems in Tumorresektaten von Patienten mit neu diagnostiziertem primärem GBM und Rezidiv-GBM im Vergleich zu gesundem Hirngewebe. Eine Überexpression von OCTN2 in den Tumorresektaten korrelierte mit einem signifikant kürzeren Gesamtüberleben der Glioblastompatienten, insbesondere bei Patienten mit einem ganzheitlichen therapeutischen Ansatz (totale Tumorresektion, kombinierte adjuvante Radiochemotherapie nach dem Stupp-Protokoll). Die durchgeführten in vitro-Analysen deuteten auf eine zytoprotektive Wirkung des OCTN2/LC-Systems in GBM-Zellen hin; eine Hemmung des Systems führte zu einer erhöhten Sensibilität der Tumorzellen gegenüber hypoxischem, metabolischem und zytotoxischem Stress. Die in dieser Arbeit erhobenen Daten weisen auf eine Rolle des OCTN2/LC-Systems bei der GBM-Progression und der Resistenz gegenüber der Standardtherapie hin und identifizieren OCTN2 als prognostischen Marker bei Patienten mit primärem Glioblastom. Das OCTN2/LC-System stellt ein potenzielles therapeutisches Ziel dar, um die Progression des GBM zu verlangsamen.
Malignomerkrankungen gehen mit einer erhöhten Inzidenz thrombembolischer
Ereignisse einher, wobei GBM-Patienten am meisten gefährdet sind. Die genauen
Ursachen des hohen prokoagulativen Potentials von GBM-Patienten sind wenig
untersucht. Diese Dissertationsarbeit beschreibt zum ersten Mal die primäre
Hämostase in einer homogenen Gruppe von GBM Patienten. Gemessen wurde die
Thrombozytenaktivierung und -reaktivität von jeweils 21 GBM-Patienten und
gesunden Kontrollprobanden. Dabei zeigten die Thrombozyten der GBM-Patienten
eine stärkere Aktivierung, weil in den Messungen die Oberflächenexpression von
CD63, sowie die Sekretion von P-Selektin ins Plasma erhöht waren. Durch eine
gesteigerte Fibrinogenanbindung an den aktivierten GPIIb/IIIa-Rezeptor bzw.
erhöhte Oberflächenexpression von CD63, zeigten die Thrombozyten der GBMPatienten
nach ex vivo Stimulation mit ADP und TRAP eine erhöhte Reaktivität.
Eine erhöhte Bildung von Thrombozyten-Leukozyten-Konjugaten konnte trotz
gesteigerter Thrombozytenaktivität in der GBM-Patienten-Gruppe nicht beobachtet
werden. Tendenziell war die Konjugatbildung in der Monozytenpopulation sogar
vermindert. Dieser Zusammenhang lässt sich nicht in den Kontext der gängigen
Literatur bringen, insbesondere da sich die Funktion der Leukozyten gleichwertig als
unbeeinträchtigt zwischen GBM-Patienten und Kontrollprobanden zeigte. Um diesen
Sachverhalt zu erklären, müssen weitere Untersuchungen, wie die Studie zur
Untersuchung des PSGL-1 auf Leukozyten, durchgeführt werden. Darüber hinaus ist
unklar, wie es zu den hier beschriebenen Veränderungen kommt. Interaktionen
zwischen dem GBM und seinem Tumormikromilieu (TAM) wurden bereits
untersucht, aber eine aktive Beeinflussung von Zellen außerhalb seines Mikromilieus
ist für das GBM noch nicht beschrieben worden, jedoch wäre es ein denkbarer
Erklärungsansatz. Die S1P-Spiegel im PRP von GBM-Patienten zeigten sich signifikant
reduziert gegenüber denen der Kontrollprobanden, was einen systemischen
Ausdruck des antiinflammatorischen Status des GBM darstellen könnte. Die globale
Hämostase zeigte sich bei GBM-Patienten und Kontrollprobanden in der
vorliegenden Dissertation uneingeschränkt, wobei dies nicht der zentrale
Gegenstand der Arbeit war.