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1 Akuter kombinierter akustischer und Immobilisationsstress führt im Mausmodell zu einer HPA-Achsenaktivierung mit Anstieg von Corticosteron im Plasma und transienter Leuko- und Lymphozytopenie, zur Aktivierung des sympathischen Nervensystems und zu Apoptosen des Epithels im terminalen Abschnitt des Ileums, mit vermutlich konsekutiver, bakterieller Translokation in die Blutbahn, die zu Veränderungen im Tryptophanmetabolismus, im Sinne einer Aktivierung der Indolamin-2,3-Dioxygenase führt. 2. Der Sympathikus interagiert bei der Reaktion des Organismus auf Stress eng mit der HPA-Achse und dem Magen-Darm-Trakt. Die HPA-Achse wiederum hat über CRF Einfluss auf die Integrität der Darmbarriere. Zusätzlich reguliert der Sympathikus direkt die Durchblutung und den Tonus des Darmes und hat Einfluss auf die lokale Immunität des Darmes. 3. Mit Hilfe des Ergotaminderivates Reserpin, das 24 Stunden nach subkutaner Applikation zu einem signifikanten und langanhaltenden Abfall des Noradrenalinspiegels im Plasma von sowohl gestressten als auch ungestressten BALB/c Mäusen führte, wurde der Einfluss des Sympathikus auf die stressinduzierten Veränderungen der HPA-Achse und Darmbarriere bewertet. 4. Ein Einfluss der Sympathikolyse auf die HPA-Achse konnte hierbei nicht gezeigt werden, da weder der stressinduzierte Anstieg des Corticosterons noch die Leuko- und Lymphozytopenie durch Reserpin verhindert werden konnten. 5. Einen weiteren, so vorher nicht bekannten, Corticosteron-Anstieg 8 Stunden nach Stressbeginn deuteten wir als durch bakterielle Translokation hervorgerufen. Da sich dieser Peak durch Reserpinbehandlung nicht aufheben ließ, scheint die stressinduzierte bakterielle Translokation durch Sympathikolyse nicht verhinderbar zu sein. Bei genauerer Untersuchung der stressinduzierten Darmbarrierestörung anhand der fluoreszenzmikroskopischen Darstellung der Transsudation von Evans Blue in die Submukosa des Ileums und der durch mikrobielle Produkte hervorgerufenen systemischen Aktivierung der Indolamin-2,3-Dioxygenase, zeigte sich ebenfalls kein protektiver Effekt der Sympathikolyse. 6) Durch einen Zufallsbefund zeigte sich, dass weibliche BALB/c Mäuse, die 4 Wochen zuvor Transportstress ausgesetzt wurden, auf die akute Stresssitzung mit einer verminderten HPA-Achsenantwort und damit assoziierten fehlenden Darmbarrierestörung reagierten, obwohl sie am Ende der Adaptationsphase nur unwesentliche Unterschiede in den untersuchten Stressparametern Gewicht, Plasmacorticosteronkonzentration und Leuko- und Lymophozytenzahl aufwiesen. Diese langanhaltende, zentrale Abschwächung der HPA-Achsensensibilität wird vermutlich über adaptive, inhibitorische monoaminerge Signalwege reguliert, da bei fehlender Sympathikusaktivierung eine HPA-Achsenantwort zu beobachten ist. 7. Zusätzlich lassen die Ergebnisse einen Zusammenhang zwischen HPA-Achsenaktivierung und Darmbarrierestörung vermuten. Als Ursache hierfür erscheint ein CRF- und Mastzell-vermittleter Mechanismus wahrscheinlich. 8. Bereits Routinetätigkeiten wie der Transport von Labortieren beeinflussen basale Stressparameter langfristig und können dadurch die Vergleichbarkeit von Experimentalergebnissen kommerziell erworbener und selbst gezüchteter Mäuse stark einschränken.
Chronischer psychischer Stress, der durch die wiederholte Kombination von akustischem und Immobilisationsstress erzeugt wurde, führt bei BALB/c-Mäusen zu einer Immunsuppression. Im Verlauf der chronischen Stressbehandlung zeigen BALB/c-Mäuse außerdem ein reduziertes Erkundungsverhalten sowie verminderten Kontakt zu den Artgenossen, was einem depressionsähnlichen Verhalten entspricht. Die Immunsuppression und die Verhaltensänderungen werden auf eine stressbedingte Darmbarrierestörung mit bakterieller Translokation und systemischer IDO1-Aktivierung zurückgeführt. Um zu prüfen, ob die beobachteten Veränderungen mausstammspezifische Stresseffekte darstellen, wurden C57BL/6- und BALB/c-Mäuse, die generelle Unterschiede in der Qualität ihrer Immunantwort aufweisen, in einer einzelnen Stresssitzung (akutes Stressmodell) oder in neun aufeinanderfolgenden Stresssitzungen (chronisches Stressmodell) verglichen. Nach akuter Stressexposition kam es, ebenso wie bei BALB/c-Mäusen, bei C57BL/6-Mäusen zu einer bakteriellen Translokation in die mesenterialen Lymphknoten, womit auch bei C57BL/6-Mäusen eine stressbedingte Schädigung der Darmbarriere aufzutreten scheint. Eine systemische IDO1-Aktivierung infolge bakterieller Translokation erfolgte im akuten Stressmodell unabhängig vom Mausstamm. Allerdings hielt der Tryptophanabbau entlang des Kynureninweges in C57BL/6-Mäusen kürzer an als in BALB/c-Mäusen. Im chronischen Stressmodell war nur bei BALB/c-Mäusen ein aktivierter Kynureninstoffwechsel messbar. Da keine Hinweise auf einen aktivierten Tryptophanabbau in chronisch gestressten C57BL/6-Mäusen gefunden wurden, kann vermutet werden, dass diese Mäuse keine Immunsuppression entwickeln. Desweiteren könnten damit die unterschiedlichen Verhaltensänderungen während chronischer Stressexposition erklärt werden. Die Entwicklung eines depressionsähnlichen Verhaltens im Verlauf des chronischen Stressmodells wurde nur bei BALB/c-Mäusen aber nicht bei C57BL/6-Mäusen beobachtet. Bei chronisch gestressten C57BL/6-Mäusen wurde jedoch eine deutlich vermehrte Kot- und Urinabgabe nachgewiesen, was auf eine durch den Sympathikus getriebene Pathologie der Stressantwort bei diesen Mäusen hindeuten könnte. Eine stressbedingte Aktivierung der HPA-Achse, gekennzeichnet durch ansteigende Plasmakortikosteronspiegel sowie durch eine periphere Leuko- und Lymphozytopenie, konnte bei beiden Mausstämmen sowohl im akuten als auch im chronischen Stressmodell nachgewiesen werden. Während der akuten Stressantwort eine aktivierende Funktion bezüglich des Organismus zukommt, die meist keine gefährlichen Auswirkungen hinterlässt, kann eine chronische Stressexposition hingegen das Individuum schädigen. Dass sich dabei die stressbedingten Konsequenzen zwischen verschiedenen Individuen unterscheiden, konnte durch die vergleichenden Untersuchungen von BALB/c- und C57BL/6-Mäusen gezeigt werden.
Chronischer psychischer Stress, der in einem Modell aus kombiniertem Immobilisations- und akustischem Stress realisiert wurde, führt bei weiblichen BALB/c-Mäusen zu einem Anstieg der Plasma-Kortikosteronkonzentration, Immunsuppression und depressionsähnlichem Verhalten. Eine durch chronischen psychischen Stress verursachte Darmbarrierestörung ruft über die Translokation bakterieller Produkte eine systemische IDO-Aktivierung hervor. Frühere Experimente zeigen, dass IDO-Hemmung durch 1-MT die stressinduzierte Immunsuppression und das depressive Verhalten, aber auch den Glukokortikoidanstieg im Plasma der Mäuse verhindert. Zur Klärung der Frage, welche Stresseffekte auf Glukokortikoide und welche auf eine IDO-Aktivierung zurückzuführen sind, wurde weiblichen BALB/c-Mäusen während chronischer Stressexposition der Glukokortikoidrezeptor-blocker RU486 injiziert und die Wirkungen von RU486 denen von 1-MT in ausgewählten Read-out-Systemen gegenübergestellt. Bei der Etablierung der Interventionsbehandlung mit RU486 tauchten schwerwiegende Probleme auf: Die tägliche Injektion des Medikaments führte zu einer Modifizierung der HPA-Achsenaktivität nicht gestresster Mäuse im Vergleich zu nicht behandelten, ungestressten Tieren. Außerdem wurde deutlich, dass die Wahl des Lösungsmittels einen Einfluss auf die Ergebnisse hatte. Jede Manipulation an Versuchstieren ist folglich ein ernstzunehmender Störfaktor in Tiermodellen. Die Ergebnisse dieses Mausmodells wurden nach der Wirksamkeit der Inhibitoren 1-MT und RU486 in drei Blöcke eingeteilt: Stresseffekte, die sowohl durch 1-MT als auch durch RU486 in ähnlicher Weise beeinflusst wurden, sind durch einen HPA-Achsen-vermittelten Glukokortikoidanstieg vermittelt. Dazu zählen die Gewichtsabnahme und depressionsähnliches Verhalten. Ein Stresseffekt, der nur durch RU486, aber nicht durch 1-MT vermindert wurde, ist die durch chronischen Stress vermittelte Apoptose der Leukozyten im Blutkreislauf und der Thymozyten. Dieser Zellverlust ist unabhängig von IDO-Aktivität ausschließlich Glukokortikoid-vermittelt. Überraschenderweise konnte die stressbedingt verminderte Fähigkeit zur Bekämpfung einer experimentellen Infektion ausschließlich durch 1-MT-Behandlung wieder hergestellt werden. Tryptophanmangel und Kynurenine beeinträchtigen die bakterielle Abwehr folglich stärker als Glukokortikoide. Ob Glukokortikoide ihrerseits einen Einfluss auf die IDO-Aktivität haben, konnte nicht abschließend geklärt werden.