Refine
Document Type
- Doctoral Thesis (7)
Language
- German (7)
Has Fulltext
- yes (7)
Is part of the Bibliography
- no (7)
Keywords
- Frühgeborenes (7) (remove)
Die Unreife des Zentralnervensystems (ZNS) bei Neugeborenen, aber besonders bei Frühgeborenen, führt zur Anfälligkeit für Schädigungen des ZNS. Auslöser neurologischer Entwicklungsstörungen bei Frühgeborenen sind daher neben der Unreife selbst vor allem Hyperoxie, Hypoxie-Ischämie und Infektionen. In der Fetalzone der fetalen Nebennierenrinde werden Fetalzonensteroide (hauptsächlich Dehydroepiandrosteron [DHEA]) gebildet, welche in der Plazenta für die Synthese der verschiedenen Östrogene notwendig sind. Die Frühgeburt geht mit dem Verlust dieser „feto-plazentaren Einheit“ einher und führt damit zu einem drastischen Absinken von Östrogenen und Progesteron im Frühgeborenen um den Faktor 100. Bisher wurde der Tatsache, dass die Fetalzonensteroide in hohen Konzentrationen bis zum Zeitpunkt der reifen Geburt weiter synthetisiert werden jedoch kaum Beachtung geschenkt. Da klinische Vorstudien zur Substitution von Estradiol (E2) und Progesteron bei Frühgeborenen keine eindeutigen Verbesserungen des neurologischen Outcomes zeigten, stellte sich die Frage, ob E2 dann noch protektiv wirken kann, wenn Fetalzonensteroide ebenfalls anwesend sind.
Zur Untersuchung der Fragestellung wurde das Schädigungsmodell der Hyperoxie bei drei verschiedenen Typen unreifer Gliazellen verwendet. Dafür wurden zuerst die Rezeptoren bestimmt, die an der E2-vermittelten Protektion bei Hyperoxie-induziertem Zelltod beteiligt sind. Die am häufigsten vorkommenden Vertreter der Fetalzonensteroide DHEA, 16α-Hydroxy-Dehydroepiandrosteron (16OH-DHEA) und Androstendiol (Adiol) wurden untersucht, ob sie wie E2 ebenfalls protektiv wirken. Am Beispiel von DHEA wurden die an der Protektion beteiligten Rezeptoren untersucht. Da intrazelluläre Aromatasen die Fetalzonensteroide in potentere Östrogene umwandeln können, wurde das Ausmaß der Protektion nach Inhibition der Aromatasen untersucht. Die Fetalzonensteroid-Einzelbehandlungen wurden dann gegen die Kombination von E2 und Fetalzonensteroid in Bezug auf das Ausmaß der Protektion untersucht. Zusätzlich wurden genomische und nicht-genomische Aspekte untersucht.
Bei OLN-93 Zellen (unreife Oligodendrozyten [OL], Ratte), Platelet-derived Growth Factor Receptor Alpha positive (PDGFRα+) Primärzellen (unreife OL, Maus) und C6 Zellen (unreife Astrozyten, Ratte) vermittelten klassische Östrogenrezeptoren (ER) die Protektion durch E2. In C6 Zellen waren zusätzlich nicht-klassische ER beteiligt. Die Fetalzonensteroide DHEA, 16OH-DHEA und Adiol induzierten dosisabhängig Protektion bei allen Zelltypen. Der Effekt von DHEA wurde dabei zelltypabhängig über klassische ERs und/oder den Androgenrezeptor (AR) vermittelt. Die Inhibition von Aromatasen führte in C6 Zellen bei 16OH-DHEA zum Verlust der protektiven Eigenschaften. Im Gegensatz dazu führte die Inhibition der Aromatasen in OLN-93 Zellen tendenziell zu einer Steigerung der Protektion aller Fetalzonensteroide. In den PDGFRα+ Primärzellen wurden keine Aromatasen bzw. deren Aktivität nachgewiesen. Die Kombinationsbehandlung mit E2 und Fetalzonensteroid führte bei OLN-93 Zellen zu einem synergistischen Effekt gegenüber den Fetalzonensteroid-Einzelbehandlungen. Das steht im Kontrast zu C6 und PDGFRα+ Zellen, wo die Kombinationsbehandlung keine synergistischen Effekte gegenüber den Einzelbehandlungen aufwies. In C6 und OLN-93 Zellen konnten zudem genomische und nicht-genomische Effekte von E2, sowie genomische Effekte von DHEA nachgewiesen werden.
Während der Schutz vor apoptotischen Zelltod durch E2 in Frühgeborenen-Modellen vielfach beschrieben worden ist, konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass auch die Fetalzonensteroide in diesen Modellen zu protektiven Effekten führen. Die zelltypspezifische Reaktion auf die Fetalzonensteroide war dabei von der Wirkstärke der Bindung an die ERs und den AR, aber auch vom Vorkommen intrazellulärer Enzyme abhängig. Bei C6 und PDGFRα+ Zellen führte die Kombination von E2 und Fetalzonensteroid nicht zu synergistischen Effekten, da die E2- und Fetalzonensteroid-vermittelte Protektion hauptsächlich über die klassischen ERs wirkte, was wahrscheinlich zu einer Sättigung des am ER erzeugten Mechanismus führt. Das steht im Kontrast zu den OLN-93 Zellen, wo die Kombinationsbehandlung zu Synergien führte. Hier scheint DHEA gegenüber dem AR eine genauso ausgeprägte Wirkstärke zu besitzen wie E2 gegenüber den klassischen ERs, so dass die Protektion durch E2 über klassische ERs und die der Fetalzonensteroide über den AR ablaufen könnte. Die Ergebnisse zu genomischen und nicht-genomischen Effekte bedürfen weiterer Untersuchungen.
Die Frühgeburt erzeugt ein einzigartiges hormonelles Milieu, welches so nur beim Menschen und anderen höheren Primaten vorkommt. Die hohen Konzentrationen an Fetalzonensteroiden in Frühgeborenen bis zum Zeitpunkt der reifen Geburt könnten zu einer permanenten Aktivierung von klassischen ERs führen, was sich bereits schützend auf das Gehirn von Frühgeborenen auswirken könnte. Da Fetalzonensteroide im µM-Bereich im Frühgeborenen akkumulieren, könnte eine Sättigung durch Bindungskonkurrenz am ER bei E2-Substitution stattfinden und so den klinischen Effekt einer Substitution von E2 bei Frühgeborenen abschwächen. Weiterhin stellt sich die Frage, ob die derzeit verwendeten Frühgeborenen-Modelle eine solide Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieansätze bieten, da sie die großen Mengen an Fetalzonensteroiden nicht berücksichtigen.
Frühgeborene stellen eine Kohorte dar, deren Überlebenschance in den letzten Jahrzehnten stetig gestiegen ist. Aufgrund des medizinischen Fortschritts in der Versorgung von Frühgeborenen sind Studien notwendig, die Outcomes von Frühgeborenen unter den veränderten Bedingungen untersuchen. Neben dem Erkenntnisgewinn über den Zusammenhang zwischen Frühgeburtlichkeit und Folgeproblemen dienen solche Studien auch dazu, Neonatologen Beratungssicherheit im Umgang mit Eltern zu geben. Ziel dieser Studie ist es, die Entwicklung von Früh- und Reifgeborenen im Alter von 6 Jahren miteinander zu vergleichen und Entwicklungsunterschiede zu detektieren. Die vorliegende Untersuchung ist eine populationsbasierte Kohortenstudie. Sie verfolgt früh- und reifgeborene Kinder der SNiP-Population (Survey of Neonates in Pomerania) im Rahmen der Schuleingangsuntersuchung der Gesundheitsämter nach. Dadurch ist es möglich, eine repräsentative Studienpopulation zu untersuchen. Die SNiP-Studie erfasste zwischen 2003 und 2008 Daten zu Morbidität, Mortalität, Familien- und Sozialanamnese von Neugeborenen in der Region Greifswald und Ostvorpommern. Der erste Jahrgang der SNiP-Population wurde im Schuljahr 2010/2011 eingeschult. Im Rahmen der Schuleingangsuntersuchung im Jahr 2010 wurden diese Kinder schulärztlich untersucht. Zusätzlich wurden mittels eines Elternfragebogens Daten zu Gesundheit, Entwicklung, erhaltenen Therapiemaßnahmen, Verhalten und Soziodemografie erfasst. Das ermöglicht eine breit gefächerte Untersuchung des Outcomes der Frühgeborenen und die Ermittlung potentieller Risikofaktoren, die das Erleiden einer Frühgeburt begünstigen. Die Daten, die im Rahmen der Schuleingangsuntersuchung erhoben wurden, wurden mittels ID mit den Baselinedaten der SNiP-Studie verknüpft, so dass nur die Daten der SNiP-Population ausgewertet wurden. So konnte das Outcome der Frühgeborenen mit dem Entwicklungsstand gleichaltriger Reifgeborener dieser Kohorte verglichen werden. An der Schuleingangsuntersuchung für das Schuljahr 2010/2011 nahmen in Greifswald und Ostvorpommern 1240 Kinder teil. Davon füllten die Eltern von 459 Kindern die Fragebögen aus. Von diesen 459 Kindern zählen 315 Kinder zur SNiP-Population und bilden die Grundlage für die vorliegende Studie. 270 von ihnen sind reifgeboren und 45 frühgeboren. Den Ergebnissen der Entwicklungsdiagnostik im Rahmen der Schuleingangsuntersuchung und der Elternfragebögen zufolge sind frühgeborene Kinder nicht per se als benachteiligt einzuschätzen. Es zeigen sich in vielen untersuchten Bereichen nur tendenzielle Unterschiede. Statistisch signifikant schlechter bewertet wurden die Frühgeborenen nur in wenigen Items: Sie kamen nach Elterneinschätzung weniger gut im Kindergarten zurecht und frühgeborene Mädchen wurden bei der ärztlichen Schuleingangsuntersuchung im Bereich Artikulation schwächer eingeschätzt als Reifgeborene. Im Alter von 6 Jahren sind signifikante Unterschiede in Größe und Gewicht zu Ungunsten der Frühgeborenen nachweisbar. Bezüglich der Risikofaktoren, die eine Frühgeburt begünstigen können, zeigt sich in der vorliegenden Studie, dass Eltern von Frühgeborenen signifikant häufiger verheiratet und seltener ledig sind. Bei der Verteilung des Haushaltsnettoeinkommens zeigen sich ebenfalls signifikante Unterschiede: Die Eltern der Frühgeborenen sind in den Kategorien 1000-1500 Euro/Monat und >3000 Euro/Monat überrepräsentiert. In der Entwicklungsdiagnostik im Rahmen der Schuleingangsuntersuchung und bei der Elterneinschätzung zu Gesundheitszustand, Entwicklung und erhaltenen Therapiemaßnahmen werden die Frühgeborenen in vielen Items tendenziell schlechter eingeschätzt als die Reifgeborenen, die Ergebnisse sind nicht statistisch signifikant. Die größte methodische Einschränkung der vorliegenden Arbeit ist die geringe Fallzahl. Trotzdem bieten die erhobenen Daten die Möglichkeit, zunächst breitgefächert Zusammenhänge und Einflussfaktoren zu identifizieren und darzustellen. Da die weiteren Jahrgänge der SNiP-Studie noch eingeschult werden und die Zusammenarbeit mit den Gesundheitsämtern besteht, können dort auch in den nächsten Jahren weitere Jahrgänge untersucht werden. Bei einer erhöhten Fallzahl würde die Repräsentativität der Aussagen steigen. Das im direkten Vergleich zu Reifgeborenen nur gering schlechtere Abschneiden von Frühgeborenen im Alter von 6 Jahren ist bezüglich der Prognose für Frühgeborene erfreulich. Trotzdem sollte bedacht werden, dass diese Studie alle Frühgeborenen darstellt und sich nicht auf eine Hochrisikogruppe mit geringem Geburtsgewicht beschränkt. Bei der Beratung von Eltern zur Prognose ihrer frühgeborenen Kinder geht es vor allem um Häufigkeiten. Es können keine spezifischen Aussagen zur Prognose einzelner Kinder gemacht werden. Wichtig bei der Beratung betroffener Eltern ist, trotz früher Diagnostik und Fördermaßnahmen, dass das Outcome wesentlich von perinataler Morbidität abhängig ist.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein Score aus klinischen und laborchemischen Routine-Parametern entwickelt, der frühzeitig eine Late-onset-Sepsis bei Frühgeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht diagnostiziert. Er besteht aus 9 Parametern in 5 Kategorien und wird bei mindestens 2 pathologischen Kategorien als positiv angenommen. In der Berechnungskohorte erreichte er eine Sensitivität von 89,3% und eine Spezifität von 100%. In einer unabhängigen Validierungskohorte zeigte er mit einer Sensitivität von 84,0% und einer Spezifität von 91,7% ebenfalls eine gute Aussagekraft. Der Score kann als Entscheidungshilfe am Diagnosetag dienen.
In der neonatologischen Intensivstation des Zentrums für Kinder- und Jugendmedizin in Greifswald war nach Einführen des Muttermilchsupplements FMS (Milupa®) für frühgeborene Kinder ein vermehrtes Auftreten metabolischer Azidosen aufgefallen. Dieser Eindruck sollte durch eine klinische Studie verifiziert oder falsifiziert werden. Durch die vorliegende prospektive, doppelblinde, randomisierte Studie konnte die Hypothese, dass das Muttermilchsupplement FMS für eine signifikant erhöhte Inzidenz von metabolischen Azidosen verantwortlich ist, verifiziert werden. Daraufhin wurde nach möglichen Erklärungen für diese metabolischen Azidosen gesucht. Die wahrscheinliche Ursache wurde in einer Imbalanz der Elektrolytzusammensetzung des Muttermilchsupplements gesehen. Um diese Ursächlichkeit zu beweisen und die erhöhte Inzidenz von metabolischen Azidosen zu beseitigen, wurde in Zusammenarbeit mit der Firma Milupa eine neue Rezeptur für das Muttermilchsupplement FMS entwickelt. Eine Folgestudie (nicht mehr Gegenstand dieser Dissertation) mit der neuen Rezeptur des Muttermilchsupplements FMS (FMS*) hatte zum Ergebnis, dass die Inzidenzen von metabolischen Azidosen unter Muttermilchsupplementierung mit FM 85 und FMS* keinen signifikanten Unterschied mehr aufwiesen. Den gewonnenen Ergebnissen unserer Studien zum Trotz werden noch viele Forschungsergebnisse notwendig sein, um die Ursachen für metabolische Azidosen von frühgeborenen Kindern unter der Supplementierung mit Fortifiern gänzlich zu erklären.
Ziel: Beurteilung der Hirnreifung bei Frühgeborenen am Termin mittels MRT Bildgebung und Korrelation zu peripartalen pathologischen Einflüssen. Methode: Auswertung von 160 MRTs in Bezug auf Gyrierung/Sulcierung und Myelinisierung anhand des v. d. Knaap Scores und McArdle Scores durch zwei für die Krankengeschichte verblindete Auswerter. Korrelierung zu prospektiv festgelegten systemischen und neurogischen Pathologien sowie zu Einflüssen der neonatologischen Intensivmedizin. Ergebnisse: Die Hirnentwicklung der 37-42 Schwangerschaftswoche ist unabhängig vom Geburtsalter. Langzeitige Beatmungstherapien (Intubation, CPAP) verzögern die Myelinisierung sowie die Reifung des Cortex in bestimmten Hirnregionen. Diskussion:Nicht alleine das Alter bei Geburt sondern auch intensivmedizinische Einflüsse und peripartale Pathologien beeinflussen die Hirnentwicklung Frühgeborener signifikant. Insbesondere respiratorische Probleme haben einen ungünstigen Einfluss auf die Hirnreifung.
Auf der Intensivstation der Abteilung für Neonatologie der Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin der Universität Greifswald wurde eine prospektive Studie auf Grund einer vermutlich erhöhten Rate neonatater Sepsisfälle durchgeführt. Von Juli bis Dezember 2000 wurden regelmäßig von der Umgebung der Frühgeborenen Abstriche genommen und mikrobiologisch untersucht. Gleichzeitig wurden die Krankenakten der Neonaten aufgearbeitet und relevante Daten wie Geburtsgewicht, Gestationsalter, intravenöse Zugänge, Atemhilfen, Antibiose, Art der Nahrung, Sepsisbeginn und CrP- Wert in ein Protokoll eingetragen. Zusammenhänge zwischen den aufgenommenen Parametern und Sepsishäufigkeit wurden mittels statistischer Berechnungen untersucht. Es stellte sich heraus, dass die Sepsishäufigkeit entscheidend von dem Gestationsalter abhängig ist. Neonaten, die vor der 30. Schwangerschaftswoche geboren wurden, hatten in 94,1 % der Fälle eine Sepsis. Frühgeborene, die nach der 32. SSW geboren wurden, hatten hingegen nur eine Rate von 17,4 %. Von den Kindern, die zwischen der 30. und 32. SSW geboren wurden, hatten 58,3 % eine Sepsis. Bei Neugeborenen mit einem Gestationsalter < 30. SSW ist das Immunsystem noch so stark unterentwickelt, dass bei ihnen schon physiologische Hautkeime eine Infektion auslösen können. Deshalb müssen Neugeborene unter der 30. SSW streng aseptisch gepflegt werden. Die häufigsten Erreger, die bei den Abstrichen isoliert wurden, waren KNS, Klebsiella spp. und Candida spp. Bei 82 % der Patienten wurden KNS, bei 75 % der Kinder Klebsiella spp, nachgewiesen. Candida spp. wurde bei 12 von 28 Patienten isoliert. Dies spricht für eine Verbreitung dieser Erreger auf der Intensivstation, die bei Unterlassung von Distanzierungs- und Desinfektionsmaßnahmen durch das Personal von Kind zu Kind übertragen werden können.
Ziel dieser Arbeit war es, den prognostischen Wert neonatal abgeleiteter FAEP für das Outcome im korrigierten Alter von 12-15 Monaten bei Früh- und Neugeborenen mit perinatalen Risikofaktoren zu ermitteln. Im Weiteren sollte die Beobachtung "besserer" neonataler FAEP bei Frühgeborenen unter 35 SSW mit späteren Entwicklungsstörungen überprüft werden. Von den 226 untersuchten Kindern zeigten 179 (79,2%) ein normales neuromotorisches Outcome mit 12 Monaten, 31 (13,7%) eine leichte bis mittelschwere ZKS und 16 (7,1%) eine schwere ZKS bis hin zu einer spastischen Bedrohung. Der Chiquadrat-Test zeigt für bestimmte klinische Parameter einen hoch signifikanten Zusammenhang (p<0,001) in Bezug auf die motorische Entwicklung mit 12 Monaten, anhand der Kontingenzkoeffizienten kann man in dieser Gruppe eine Wertung vornehmen: Die Entwicklung eines Hydrozephalus (0,533) hat die größte Aussagekraft auf die spätere motorische Entwicklung, vor dem motorischen Status mit 3 Monaten (0,451), den intracraniellen Hämorrhagien (0,408), dem Microcephalus (0,371), der Schwangerschaftsdauer (0,369), der periventrikulären Leukomalazie (0,337), dem Geburtsgewicht (0,325) und dem Auftreten cerebraler Krampfanfälle (0,287). Für die neuromotorische Prognose mit Hilfe der FAEPs läßt sich bei den reifen Neugeborenen ein grenzwertig signifikanter Zusammenhang (p=0,05) erkennen, bei den Frühgeborenen unter 35 SSW dagegen kann keine Prognose mit Hilfe der FAEPs gemacht werden. Abschließend wurde anhand von matched pairs die Interpeaklatenzen I-III und I-V verglichen. Dabei wurde jedem Kind aus der Gruppe mit pathologischer motorischer Entwicklung (MOT12-2) ein Partner mit gleicher Schwangerschaftsdauer, gleichem Alter bei FAEP-Ableitung und normaler Entwicklung (MOT12=0) zugeordnet. Hierbei trat zwar wiederum ein minimaler Trend zu kürzeren IPL auf, er erreichte jedoch keine statistische Signifikanz.