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- Abteilung für Mikrobiologie und Molekularbiologie (8)
- Institut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie (8)
- Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie (8)
- Institut für Pharmakologie (7)
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- Institut für Hygiene und Umweltmedizin (6)
- Institut für Pharmazie (6)
- Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie (6)
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Publisher
- De Gruyter (1)
Ausgangspunkt ist die Arbeitsthese: „Für den Fall, dass Präventionsleistungen im Urlaub angeboten werden, besteht auch die Bereitschaft diese zu nutzen.“ Präventionsleistungen richten sich auf primäre und sekundäre Prävention. Als primäre Prävention wird die Vorbeugung einer Erkrankung bezeichnet, als sekundäre Prävention das rechtzeitige Erkennen dieser Erkrankung. Obwohl in der Bevölkerung ihre Vorzüge bekannt sind, hält sich die Inanspruchnahme präventiver Leistungen in Grenzen. Ursache für die geringe Inanspruchnahme könnte die Unwissenheit vieler Menschen sein. Gesundheitsberatung kann einen wichtigen Schritt zur Aufklärung und Inanspruchnahme primärer und sekundärer Präventionsangebote leisten. Eine gute Gelegenheit für die Nutzung von Präventionsangeboten und einer Gesundheitsberatung kann der Urlaub darstellen. 2009 haben vier Millionen Menschen in Deutschland ihre Urlaubsreise für einen Gesundheitsurlaub genutzt. Bis zum Jahr 2020 ist mit einem Anstieg auf ca. sieben Millionen zu rechnen. Die Studie „Befragung zu Präventionsangeboten am Urlaubsort“ kommt zu folgenden Ergebnissen: Urlaub wird für die Erhaltung und Förderung der Gesundheit genutzt. Urlauber nehmen primäre und sekundäre Präventionsangebote in Anspruch. Persönliche Faktoren wie Zeit und Gesundheitsbewusstsein beeinflussen die Inanspruchnahme primärer und sekundärer Präventionsangebote im Urlaub. Die Inanspruchnahme kann gesteigert werden durch z. B. kostengünstige oder kassengeförderte Angebote. Im Urlaub gibt es Interesse an einer Gesundheitsberatung. Mit strukturierten Maßnahmen lässt sich eine Gesundheitsberatung realisieren. Urlauber können durch Werbemaßnahmen und kostengünstige Beratungsangebote motiviert werden, eine Gesundheitsberatung in Anspruch zu nehmen.
Die adäquate Therapie und damit das Outcome von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock sind trotz intensiver Forschung nach wie vor unbefriedigend. Dabei stellt auch die Diagnose und Behandlung der sepsis-assoziierten Enzephalopathie eines der ungelösten Probleme dar. In den letzten Jahren wurden große Hoffnungen in das später vom Markt genommene Drotrecogin alpha gesetzt. In der hier vorliegenden Arbeit sollte zunächst ein geeignetes Modell zur Untersuchung der zerebralen Mikrozirkulation etabliert werden. Hierzu wurden Pia mater-Gefäße mittels Trepanation freigelegt und die bereits von der Forschung an der intestinalen Durchblutung etablierte Intravitalmikroskopie, welche als Vergleichsmethode benutzt wurde, eingesetzt. Daraufhin wurde die Anwendung zweier, in der experimentellen Forschung häufig verwendeter Sepsismodelle geprüft. Diese waren einerseits die Induktion einer Endotoxinämie mittels direkter Applikation von E.coli-Toxinen sowie andererseits die Auslösung einer Septikämie mittels CASP-Operation. In beiden Versuchsmodellen ließ sich eine adäquate septische Reaktion mit relevanter Störung der zerebralen Mikrozirkulation sowie Aktivierung der Leukozyten-Endothel-Interaktion nachweisen. In einem zweiten Schritt wurden an einem dieser beiden Modelle, der Endotoxinämie, Auswirkungen einer Therapie mit aktiviertem Protein C untersucht. Es fand sich ein protektiver Einfluss auf die Kapillarperfusion, sowie eine Reduktion der Leukozytenadhärenz. Bezüglich der Makrozirkulation sowie der Plasmaextravasation ließen sich keine signifikanten Veränderungen beobachten. Die Ergebnisse dieser Untersuchung bestätigen Effekte von aktiviertem Protein C auf die Mikrozirkulation, die bereits an anderen Organen und Geweben erhoben wurden. Trotz der Marktrücknahme des rekombinant hergestellten Wirkstoffes auf Grund nicht reproduzierbarer Effekte auf die Sepsis-Mortalität bleibt somit die Frage, ob in den kommenden Jahren eine Wiedereinführung der Medikation bei spezifischen Patientengruppen und Organdysfunktionen sinnvoll ist.
Einleitung: Vorhofflimmern (VHF) ist eine Herzrhythmusstörung, die mit einem 5-fach erhöhten Risiko thromboembolischer Schlaganfälle und einen 1,5-fach erhöhten Risiko eines tödlichen Schlaganfalls einhergeht. Internationale und eine nationale Auswertung von Routinedaten zeigen, dass ein hoher Anteil (>50%) der Patienten mit VHF keine ausreichende orale Antikoagulation (OAK) erhält. Fragestellung: Primäres Ziel der Studie ist es, die Verordnungsqualität/Leitlinienadhärenz der Verordnung von OAK bei Patienten mit VHF zu untersuchen und Routinedaten der kassenärztlichen Vereinigung Mecklenburg-Vorpommern (KV-MV) mit direkt in der Praxis erhoben Daten zu vergleichen. Sekundäres Ziel ist die Erfassung von Gründen für Nichtverordnung einer OAK. Untersuchungshypothese: Die Nutzung von Qualitätsindikatoren auf Basis von Routinedaten führt zu einer systematischen Unterschätzung der Leitlinienadhärenz bei VHF. Methode: Für eine Querschnittstudie wurden mit der Praxissoftware Patienten mit VHF (ICD I48.-) in 29 aus 182 angeschriebenen Hausarztpraxen in Vorpommern (Teilnahmerate 16%) identifiziert. Daten zur Demographie, Medikation und Komorbidität im Zeitraum von 7/2011-6/2012 wurden aus der Dokumentation extrahiert und anhand eines strukturierten Fragebogens mit dem Arzt ergänzt. Es wurde eine rohe und eine adjustierte OAK-Verordnungsrate unter Berücksichtigung bestehender Kontraindikationen und weiterer Indikatoren leitliniengerechter Versorgung ermittelt. Ergebnisse: Anhand der Praxisdaten wurden 927 Patienten (54% Männer) und auf Basis der Routinedaten 1247 Patienten (52% Männer) mit VHF identifiziert. Für beide Patientengruppen betrug das Durchschnittsalter 75 Jahre (SD=10). Häufigste Komorbiditäten in beiden Patientengruppen waren arterielle Hypertonie, Gefäßerkrankungen, Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz. Eine leitliniengestützte Indikation zur OAK lag anhand der Praxisdaten bei 93% und auf Basis der Routinedaten bei 91% der Patienten vor. Ein erhöhtes Blutungsrisiko entsprechend eines HAS-BLED-Scores ≥ 3 lag anhand der Praxisdaten bei 440 Patienten (47%) und auf Basis der Routinedaten bei 30 Patienten vor (2%). 69% der Patienten erhielten anhand der Praxisdaten eine OAK mit Phenprocoumon. 5% der Patienten erhielten ein nOAK und 32% Thrombozytenaggregationshemmer oder Heparin. Die rohe Gesamt-OAK-Verordnungsrate betrug 69%. Die rohe mittlere Behandlungsrate für eine OAK mit Phenprocoumon pro Arztpraxis betrug 71% (SD=16,6). Nach Berücksichtigung von Diagnosesicherheit, leitliniengestützter Indikation zur OAK, individueller Kontraindikationen einschließlich eines erhöhten Blutungsrisikos sowie alternativer leitliniengerechter medikamentöser Therapien lag eine adjustierte Gesamt-OAK-Verordnungsrate von 90% vor. Die mittlere adjustierte Gesamt-OAK-Verordnungsrate pro Arztpraxis betrug 91% (SD=8,3). Auf Basis der Routinedaten lag eine rohe Gesamt-OAK-Verordnungsrate von 61% vor. Die mittlere rohe Behandlungsrate für eine OAK mit Phenprocoumon pro Arztpraxis betrug 66% (SD=15,4). Nach Berücksichtigung der leitliniengestützten Indikation zur OAK und der Kontraindikation eines erhöhten Blutungsrisikos waren auf Basis der Routinedaten 63% der Patienten mit einer OAK versorgt. Dies entsprach einer mittleren Behandlungsrate für eine OAK pro Arztpraxis von 67% (SD=15,2). Häufigste Gründe für die Nichtverordnung einer OAK waren Sturzgefährdung, Demenz und ein erhöhtes Blutungsrisiko. Diskussion: Ein hoher Anteil der Patienten mit VHF wird leitliniengerecht antikoaguliert. Es liegt eine deutliche Diskrepanz zwischen roher und adjustierter OAK-Verordnungsrate vor. Diese ist insbesondere auf eine ungenügende Abbildung individueller Kontraindikationen und Komorbiditäten zurückzuführen. Aufgrund dieser Limitation führen Qualitätsindikatoren auf Basis von rohen Praxis- oder Routinedaten zu einer systematischen Unterschätzung der Leitlinienadhärenz. Eine mögliche Überversorgung im Bereich eines niedrigen Schlaganfallrisikos ist nicht auszuschließen. Anhand dieser Studie wäre ein OAK-Verordnungsrate auf Basis der Routinedaten pro Praxis zwischen 60% und 70% ein sinnvoller Zielbereich für einen Qualitätsindikator, um die Versorgungsqualität in Bezug auf die Leitlinienadhärenz gut abzubilden.
Ausgangspunkt der Untersuchung war das unterschiedliche Anforderungsverhalten der Fachkliniken für Dermatologie, Kardiologie und Neurologie bei dem psychotherapeutischen Dienst der Universitätsmedizin Greifswald. Es wird erörtert, ob das Anforderungsverhalten durch mögliche Prävalenzabweichungen psychischer Störungen sowie des Unterstützungswunsches erklärt werden kann. Aus Beobachtungen bisheriger Studien lassen sich die Prävalenz von psychischen Störungen in der Dermatologie, Kardiologie und Neurologie am ehesten miteinander vergleichen (Windemuth et al. 1999). Es wurden die drei wichtigsten psychischen Störungen ausgewählt. Depressive Störungen zählen weltweit zu den häufigsten und schwersten psychischen Erkrankungen (Wittchen and Uhmann 2010) und bei den meisten Patienten tritt eine depressive Erkrankung nicht als alleinige psychische Störung auf, sondern es besteht besonders häufig eine Komorbidität mit somatoformen Störungen und Angst (Wittchen et al. 2000). Bei bisherigen Untersuchungen wurden zur Diagnostik überwiegend Screeninginstrumente verwendet. Diese sind zwar einfach in der Handhabung, mit relativ geringem Aufwand verbunden und die Erkenntnisraten von psychischen Störungen können gesteigert werden (Wittchen et al. 2001), es ergeben sich aber auch vermehrt falsch-positive und falsch-negative Werte (Leon et al. 1999). In der Untersuchung wurden die Häufigkeiten von somatoformen Störungen und Depression mit dem Diagnostischen Interview von A-X (DIA-X) ermittelt. Ein Interview ist aufwendiger, gibt allerdings näher die wirkliche Prävalenz an. Das DIA-X gilt als Goldstandard aufgrund von guter Validität und Reliabilität. Weiterhin interessieren Zusammenhänge zwischen Alexithymie (keine Worte für Gefühle), einer vorhandenen somatischen Multimorbidität und psychischen Störungen. Es konnte bisher beobachtet werden, dass mit dem Vorhandensein einer Alexithymie das Risiko an einer psychischen Störung zu erkranken steigt (Taylor et al. 1992; Grabe and Rufer 2009) und eine vorhandene somatische Multimorbidität häufig mit einer geringen Lebensqualität und Funktionsbeeinträchtigung einhergeht. Die Untersuchung erfolgte durch eine Querschnittserhebung von Patienten mittels standardisierter Instrumente. Das Screening von somatoformen Störungen, Depression und Angst erfolgte mit Hilfe des Stamm-Screening-Questionnaire (SSQ). Hinsichtlich somatoformer Störung und Depression erfolgte bei positivem Screening zusätzlich das computergestützte standardisierte Interview DIA-X. Zusätzlich wurde der Anxiety-Screening-Questionnaire (ASQ) als Screening-Instrument für Angststörungen verwendet. Zur Diagnostik der Alexithymie wurde die Toronto Alexithymia Scale (TAS-20) angewandt, ein umfangreich validiertes Selbstbeurteilungsinstrument. Das gesamte Patientenkollektiv umfasste 316 Patienten, wovon 100 Probanden dermatologische, 111 neurologische und 105 kardiologische Patienten darstellten. Die Auswertung des SSQ und ASQ hat ergeben, dass irgendeine Angststörung am häufigsten in der Neurologie vorliegt. Vergleicht man die Auswertung des DIA-X Interviews konnten in der Neurologie und Dermatologie ähnlich hohe Prävalenzschätzungen an somatoformen Störungen und Depression beobachtet werden, die Kardiologie hingegen umfasste den größten Anteil. Psychische Störungen treten in der Dermatologie häufig zusammen mit einer Alexithymie auf. Patienten mit einer Alexithymie haben ein ca. neunfach erhöhtes Risiko auch an einer psychischen Störung zu leiden als Patienten ohne Alexithymie. Hinsichtlich des Unterstützungswunsches konnten in der Kardiologie (38 %) und Neurologie (37,5 %) ähnlich hohe Prävalenzschätzungen beobachtet werden. In der Dermatologie hingegen äußerten 16,8 % des Patientenkollektivs einen zusätzlichen Wunsch nach Unterstützung. Psychische Störungen sind somit in allen drei Kliniken hochprävalent, jedoch bestehen Prävalenzabweichungen v. a. mit der Kardiologie im Vergleich zur Dermatologie und Neurologie. Dennoch sind in der Dermatologie und Neurologie weitaus häufiger Konsilanforderungen eingegangen. Die Ursache liegt allerdings nicht, wie zunächst vermutet, in der Abneigung gegenüber professioneller Unterstützung. Demzufolge kann mit der Untersuchung gegebenenfalls die Weiche gestellt werden, die Therapie der Patienten nicht nur auf die aktuell zu behandelnde somatische Erkrankung zu konzentrieren, sondern dem Patienten auch die Möglichkeit einer multiprofessionellen Behandlung anzubieten. Es ist belegt, dass ohne eine adäquate psychotherapeutische Behandlung die körperlichen Erkrankungen oft nicht geheilt werden (Gieler 2006). Zudem geht das Nicht-Erkennen einer psychischen Störung häufig einher mit einer Verlängerung des stationären Aufenthalts, höherer Inanspruchnahme poststationärer Versorgung und Wiederaufnahmen (Gieler and Harth 2006).
Aus pharmakologischer Sicht sind unter den Aufnahmetransportern Vertreter der organic anion transporting polypeptide-Familie (OATPs) von besonderem Interesse. Transporter dieser Familie besitzen nicht nur ein breites Substratspektrum endogener und exogener Substanzen, sondern sind auch in zahlreichen Geweben exprimiert. Gut untersucht ist dabei vor allem die Leber mit den vorwiegend hepatisch exprimierten Vertretern OATP1B1 und OATP1B3, während zur Expression und Funktion der OATPs in weiteren pharmakologischen Zielstrukturen, wie beispielsweise den Blutzellen oder auch der Blut-Hirn-Schranke, weit weniger bekannt ist. Ziel dieser Arbeit war es daher, ausgewählte OATP-Transporter hinsichtlich ihrer Expression, ihrem Interaktionspotential und der Funktion in der Blut-Hirn-Schranke und zwei Blutzellpopulationen zu charakterisieren. Dabei konnte zunächst die Expression des OATP2B1 und OATP1A2 in der Blut-Hirn-Schranke bestätigt und deren funktionelle Interaktion mit ausgewählten Dopaminrezeptor-Agonisten aufgezeigt werden. Insbesondere das Ergolin-Derivat Bromocriptin wurde als potenter Inhibitor beider Transporter identifiziert, während Nicht-Ergoline wie Pramipexol hier keinen Effekt hatten. Für Bromocriptin konnte zudem ein direkter OATP1A2-abhängiger Transport nachgewiesen werden, womit dieser Transporter als zentraler Aufnahmetransporter des ZNS-aktiven Bromocriptin infrage kommt. Im zweiten Teil der Arbeit wurde zunächst die Expression des OATP1A2 und OATP2B1 in Erythrozyten nachgewiesen und charakterisiert und in der Folge deren Bedeutung für die erythrozytäre Aufnahme der Antimalaria-Substanzen Chinin, Chloroquin, Mefloquin, Primaquin, Pyrimethamin, Artemisinin und Artesunat untersucht. Dabei wurden Chinin und Chloroquin als hoch potente OATP1A2-Inhibitoren identifiziert, wobei für ersteres auch ein OATP1A2-abhängiger Transport gezeigt werden konnte. Wie für einige andere OATP1A2-Substrate ist dieser Transport pH-abhängig und Naringin-sensitiv. Für eine pharmakologische Bedeutung dieser Interaktion spricht der Befund, dass eine Naringinabhängigkeit der Chinin-Aufnahme auch in primären Erythrozyten nachgewiesen werden konnte. Der letzte Abschnitt der Arbeit befasst sich mit der Bedeutung des OATP2B1 für die Makrophagenfunktion. Hier konnte zunächst eine deutliche Aufregulation der OATP2B1-Expression bei der Makrophagen-Differenzierung aus primären Monozyten und im THP-1 Zellmodell gezeigt werden. Weiterhin wurde für den Transporter die Interaktion mit dem antiphagozytär wirksamen Polyphenol Resveratrol bestätigt und es konnte gezeigt werden, dass eine Herabregulation des OATP2B1 mittels siRNA den antiphagozytären Effekt des Resveratrol negativ beeinflusst. Zusammengefasst konnten in dieser Arbeit mit Bromocriptin und Chinin zwei neue OATP1A2-Substrate identifiziert werden. Eine Expression des Transporters in Zielstrukturen wie der BHS oder, wie hier gezeigt, der Erythrozytenmembran, legt damit eine besondere Bedeutung des OATP1A2 bei der Verteilung dieser und anderer Wirkstoffe nahe. Demgegenüber konnte mit OATP2B1 in Makrophagen aufgezeigt werden, dass zelluläre Verteilungsprozesse exogener Substanzen auch in einer Modulation der Zellfunktion resultieren können.
Mecklenburg-Vorpommern (M-V) ist seit Jahren durch einen erheblichen Bevölkerungsrückgang geprägt. Laut Prognose des Statistischen Amtes Mecklenburg-Vorpommern (2009) muss bis zum Jahr 2030 mit einem Bevölkerungsrückgang um 14,3 %, von derzeit 1,6 Mio. auf etwa 1,45 Mio. Einwohner, gerechnet werden. Im Rahmen einer Studie von Krafczyk & Hoffmann aus dem Jahr 2008 wurde jedoch festgestellt, dass auch die Zahl der Zuzüge nach M-V im Zeitraum von 1995 bis 2005 stabil geblieben ist und in allen Altersgruppen über 55 Jahren die Zahl der Zuzüge die der Fortzüge übersteigt, der Wanderungssaldo folglich positiv ausfällt. Ergebnisse einer repräsentativen Befragung von 1.340 Zuwanderern über 55 Jahren zeigten, dass die Beweggründe für den Umzug nach M-V u. a. gesundheitlicher Natur waren (Krafczyk & Hoffmann, 2008). Diese Zuwanderer stellen somit eine attraktive gesundheitswirtschaftliche Ressource für das Bundesland dar. Die Befragung ergab Hinweise auf fehlende Angebote und Angebotsinformationen für den Bereich der gesundheitsorientierten Sport- und Bewegungsangebote, die den Schwerpunkt der folgenden Arbeit darstellen. Die gesundheitsfördernde Wirkung regelmäßiger Bewegung ist unzweifelhaft belegt. Dennoch erreicht nur ein geringer Prozentsatz der Bevölkerung das empfohlene Maß körperlicher Aktivität. Dabei gibt es zahlreiche Anbieter von Sportprogrammen. Viele Anbieter haben sich in den vergangenen Jahren vermehrt dem Gesundheitssport zugewandt. Der Markt an kommerziellen Anbietern, die die gesundheitsbewusste Bevölkerung als Zielgruppe entdeckt haben, wächst stetig. Um die Bevölkerung dauerhaft an Bewegungsangebote zu binden, müssen zielgruppenadäquate Angebote vorliegen. An der Gestaltung entsprechender „Bewegungsverhältnisse“ sind vielfältige Akteure beteiligt: Neben der Politik, deren Aufgabe es ist, den gesetzlichen Rahmen vor allem für die Finanzierung des Sports zu schaffen, haben Krankenkassen und Ärzte eine wichtige Mittlerfunktion, wenn es darum geht, die Bevölkerung zu mehr Bewegung zu motivieren. Die Verantwortung für eine erfolgreiche Umsetzung von Maßnahmen innerhalb des gegebenen Rahmens liegt zuletzt bei den Anbietern von Sportprogrammen. Die folgende Arbeit geht zunächst auf die Bevölkerungsentwicklung sowie auf die Gesundheit der Bevölkerung M-Vs ein. Den konkreten Ansatzpunkt stellen dabei die Zuwanderer dar, die - wie oben beschrieben - eine interessante Ressource für das Bundesland sind und von denen repräsentative Angaben zum Interesse an Sportangeboten vorliegen. Für ein besseres Verständnis der Bedeutung von körperlicher Aktivität müssen Kenntnisse über die positiven Effekte von Bewegung vorhanden sein. Die Arbeit beschäftigt sich deshalb mit diesem Risikofaktor sowie mit Prävalenzen von Risikofaktoren und Erkrankungen, die durch regelmäßige körperliche Aktivität vermieden oder vermindert werden können. Damit verbunden ist eine Zusammenfassung physiologischer Adaptationen. Es werden konkret Sportarten identifiziert, die sich für den Bereich des Gesundheitssports eignen. Anschließend werden Maßnahmen vorgestellt, die der Qualitätssicherung bei gesundheitsorientierten Sport- und Bewegungsangeboten dienen. Die Akteure, die diese Anforderungen letztlich umsetzen müssen, werden in diesem Kontext vorgestellt. Der empirische Teil der Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, inwieweit Wünsche und Erwartungen der Zuwanderer in Bezug auf Sport- und Bewegungsangebote erfüllt werden können. Dazu werden drei Themenkomplexe herausgearbeitet: Zunächst wurden vorhandene Daten der Zuwanderer hinsichtlich bewegungs-assoziierter Beeinträchtigungen sowie bezüglich des Nutzungsverhaltens von Sportangeboten analysiert. Des Weiteren wurden gesundheitsorientierte Sport- und Bewegungsangebote in M-V ermittelt und deren Erreichbarkeit durch die Zuwanderer anhand einer geografischen Analyse betrachtet. Schließlich wurden die Inhalte sowie die Qualität der ermittelten Sport- und Bewegungsangebote untersucht. Zusammenfassend verfolgt die Untersuchung das Ziel, die Bedarfssituation auf Seiten der Zuwanderer der Angebotssituation der gesundheitsorientierten Sport- und Bewegungsangebote in M-V gegenüberzustellen. Die geografische Analyse soll die speziellen Herausforderungen eines Flächenlandes hinsichtlich Verkehrsanbindung und möglicher „blinder Flecken“ offen legen. Aus den Ergebnissen sollen Handlungsansätze zur Verbesserung der Angebotsqualität und –quantität abgeleitet und Regionen mit besonderen Bedarfslagen ermittelt werden. Krafczyk, J. & Hoffmann, W. (2008). Zuwanderungsland M-V! Motive, Wünsche und Erwartungen von Zuwanderern und Rückkehrern über 55 Jahre. Abschlussbericht. Statistisches Amt Mecklenburg-Vorpommern (2009). 4. Landesprognose (Basisjahr 2006) Bevölkerungsentwicklung in Mecklenburg-Vorpommern bis 2030. Schwerin: Statistische Berichte.
Ziel der Dissertation war die Untersuchung der physiologischen Adaptation von Staphylococcus aureus an Vancomycin und Linezolid mit Hilfe der Proteom-Analytik und die Entwicklung neuer Methoden für Proteom-Untersuchungen. Für die Untersuchung der Vancomycinstress-Antwort im ersten Teil der Doktorarbeit wurden alle vier Subproteome mit insgesamt sechs verschiedenen Methoden untersucht. Es konnte mehr als die Hälfte des theoretischen Proteoms quantifiziert werden, die Arbeit ist damit eine der umfassendsten Proteom-Studien, die bisher in S. aureus durchgeführt wurden. Es wurden verschiedene Enzyme der Biosynthese von Aminosäuren, die im Peptidoglykan-Vorläufer-Pentapeptid vorkommen, nach Vancomycin-Stress in signifikant erhöhter Menge nachgewiesen. Das ist ein Hinweis auf eine erhöhte Peptidoglykan-Synthese, wie sie auch in S. aureus Stämmen mit verminderter Vancomycin-Sensitivität beobachtet werden kann. Die Abundanz SaeRS-kontrollierter Virulenzfaktoren war nach Vancomycin-Stress vermindert. In der Vancomycin-Studie wurden extrazelluläre Proteine mit einer Trichloressigsäure (TCE)-Fällung gefällt, diese Methode ist in der Proteom-Analytik weit verbreitet. Die TCE-Fällung hat verschiedene Nachteile. Nach der Fällung muss das entstandene Pellet mehrfach gewaschen werden, hierbei kommt es zu Verlusten und die Reproduzierbarkeit sinkt. Aufgrund dieser Nachteile wurde im zweiten Teil der Dissertation ein neues Protokoll zur Anreicherung verdünnter Proteine entwickelt. Grundlage war das kommerziell erhältliche Festphasenextraktions-System StrataClean, das ursprünglich zur Entfernung von Proteinen aus PCR-Ansätzen entwickelt wurde. Im Rahmen der Doktorarbeit wurde die StrataClean-Extraktion für die gel-freie Proteom-Analytik optimiert. Der wichtigste Schritt war eine Präinkubation der StrataClean-Partikel in Salzsäure, um Kontaminationen an den Partikeln quantitativ abzubauen. Mit dem optimierten Protokoll konnten Proteine auch aus sehr stark verdünnten Lösungen (20 µg Protein in 200 ml Flüssigkeit) mit hoher Effizienz reproduzierbar angereichert werden. Diese hoch-effiziente Anreicherung ist mit keinem anderen etablierten Protokoll möglich. Zudem konnte gezeigt werden, dass die StrataClean Fällung Proteine unabhängig von ihren biophysikalischen Eigenschaften anreichert. Daher ist die StrataClean-Aufreinigung auch für absolute Quantifizierungsansätze interessant. Als weitere Anwendung können StrataClean-gebundene Proteine für mehr als 10 Tage bei Raumtemperatur gelagert werden. Das ermöglicht den Versand von Proteinproben auf dem normalen Postweg ohne aufwendige Kühlsysteme. Im dritten Teil der Doktorarbeit wurde die Linezolid-Adaptation von S. aureus USA300 analysiert. In Wachstumsversuchen konnte gezeigt werden, dass nach Linezolid-Zugabe zu exponentiell wachsenden Zellen bei OD 0.5 die Wachstumsrate sofort abnahm. Bei OD 1.6 – 2 trat ein temporärer Wachstumsarrest auf, dessen Dauer von der zugegebenen Linezolid-Konzentration abhing. Nach diesem Wachstumsarrest, der bis zu 15 Stunden anhielt, fingen die Zellen wieder an sich zu teilen. Es konnte gezeigt werden, dass die Linezolid-Konzentration im Medium während des kompletten Versuches konstant blieb. Die Hauptanpassung an Linezolid war eine verstärkte Expression der Gene ribosomaler Proteine und eine daraus folgende erhöhte Akkumulation der ribosomalen Proteine. Zudem konnte eine generelle Abnahme der Menge integraler Membranproteine und sekretierter Proteine festgestellt werden, auch wenn die Expression der codierenden Gene zunahm. Mittels elektronenmikroskopischer Analysen konnte gezeigt werden, dass die Zellen nach Linezolid-Zugabe deutlich größer wurden. Als weitere morphologische Auswirkung von Linezolid-Stress war die Dicke der Zellwand um den Faktor vier erhöht und es wurden Defekte in der Zellteilung beobachtet. Insbesondere nach Wiederaufnahme des Wachstums gab es zahlreiche zelluläre Strukturen, die mehrere, zum Teil falsch positionierte, Septen hatten. Mit Fluoreszenz-Mikroskopie wurde bewiesen, dass sich das Chromosom, das im normalen Wachstum das Cytosol ausfüllt, nach Linezolid-Zugabe komprimierte und den Kontakt zur Membran verlor. Eine Verbindung zwischen Chromosom und Membran wird durch Transertions-Komplexe gebildet. Transertion bezeichnet die simultane Transkription, Translation und Translokation integraler Membranproteine, dabei werden Komplexe aus Chromosom, mRNA, Ribosom, dem entstehendem Protein und den membranständigen SEC-Proteintransportern gebildet. Aus der Kombination der Ergebnisse wurde geschlossen, dass durch die Linezolid ausgelöste Translations-Hemmung die Transertionskomplexe aufgelöst werden und dadurch die Protein-Translokation vermindert wird. Auch die Defekte in der Zellteilung können so erklärt werden, da so das Chromosom eine Struktur-gebende Funktion für die Zellteilung verliert. Bisher war nicht vollständig bekannt, wie die strukturelle Ordnung in der Zellteilung von Staphylokokken entsteht.
Ein System zu Abscheidung intermetallischer Cu-Ti basierter Schichten durch Magnetronsputtern wurde entworfen, aufgebaut und plasmadiagnostisch charakterisiert. Die duale, extern schaltbare Leistungselektronik mit hoher Parallelkapazität erlaubt den Pulsbetrieb beider Magnetrons gegeneinander mit beliebiger Frequenz f, Tastgrad t_a/T und Pulsverzögerung t_d. Auf diese Weise kann neben konventionellen Pulsmodi (dual-MS: f = 4.6 kHz, t_a/T = 50 %) das Hochenergieimpulsmagnetronsputtern (dual-HiPIMS: f = 100 Hz, t_a/T = 1 %) realisiert werden. Außerdem können die unterschiedlichen Sputterausbeuten von Ti und Cu durch individuell einstellbare mittlere Entladungsströme kompensiert werden. Die Entladungscharakteristika zeigen besonders hohe temporäre Ströme (I > 50 A) während HiPIMS. Langmuir-Sondenmessungen bestätigen höhere Elektronendichten (n_e = 10^18 m^-3) und eine breitere Elektronenenergieverteilung im Vergleich zu dual-MS. Als Folge kommt es zur verstärkten Ionisierung und Anregung von Plasmaspezies, nachgewiesen durch optische Emissionsspektroskopie (OES). Spektral integrierte OES wurde zur Beschreibung der räumlich und zeitlichen Entladungsentwicklung herangezogen, während mittels Gegenfeldanalysator die für die Schichtbildung wichtige Ionengeschwindigkeitsverteilung zeitaufgelöst erfasst wurde. Die gewonnenen Schichten wurden röntgenographisch analysiert und deren Eigenschaften in Hinblick auf ihre Bildung unter verschiedenen Entladungsmodi gedeutet. Schichtdicke, Kristallinität und Dichte zeigen eine klare Abhängigkeit vom Entladungsmodus mit vorwiegend höherer Güte durch HiPIMS. Die Variation des mittleren Cu-Entladungsstromes erlaubt Einfluss auf die Schichtzusammensetzung, maßgeblich für praktische Anwendungen. Des Weiteren wurden Kompositschichten auf Basis von Cu-Nanopartikeln (Cluster) eingebettet in einem dielektrischen Matrixmaterial (TiO2) synthetisiert und untersucht. Zunächst wurde das Cu-Clusterwachstum durch ein neues Buffergas-Pulsverfahren zeitaufgelöst untersucht und die damit einhergehende Performance der Partikelquelle auf Basis eines einfachen Modells evaluiert. Als Resultat kann die Größen-/Massenverteilung und damit die Eigenschaften der Cluster auf einfache Weise beeinflusst werden. Schließlich wurden die Cu-TiO2-Kompositschichten in einem eigens angefertigten Co-Depositionssystem erstellt. Dabei werden die aus der Gasaggregationsquelle emittierten Cu-Cluster simultan zu reaktiv (mit O2) gesputtertem Ti abgeschieden. Separat abgeschiedene Cu-Cluster zeigen vorwiegend polykristallines fcc-Cu, dass an Luft oder unter Zugabe von molekularem O2 oberflächlich Cu2O ausbildet. Während auch das separat reaktiv abgeschiedene Ti Titandioxid (TiO2) bildet, weist das Cu im Nanokomposit grundlegende strukturelle Unterschiede auf: Im Komposit liegt kein metallisches Cu mehr vor, stattdessen ist es vollständig zu CuO konvertiert. Dies ist auf die Anwesenheit eines reaktiven Sauerstoffplasmas beim Co-Depositionsprozess zurückzuführen. Es konnte gezeigt werden, dass molekularer O2 lediglich eine diffusionsbegrenzte Menge Cu2O erzeugt, während entladungsaktivierte Sauerstoffspezies zur völligen Durchoxidation der Cu-Cluster zu CuO führt. Dies ist eine wichtige Erkenntnis für die zukünftige Herstellung ähnlicher Komposite.
Demenznetzwerke versuchen mithilfe regionaler Kooperationen eine moderne, sektorenübergreifende sowie multidisziplinär ausgerichtete Demenzversorgung aufzubauen. Diese Kooperationsmodelle werden seit einigen Jahren politisch und gesellschaftlich gefordert. Obwohl es in Deutschland bereits eine Vielzahl von Demenznetzwerken gibt, ist wenig über sie bekannt. Mit dem Ziel, den MmD so lange wie möglich ein selbstständiges Leben zu ermöglichen, fordern nationale Demenzleitlinien eine integrierte Versorgung von Menschen mit Demenz (MmD). Die vorliegende Dissertation untersucht, wie häufig MmD eine integrierte, spezialisierte Demenzversorgung in deutschen Demenznetzwerken erhalten und mit welchen Faktoren diese auf Seiten des MmD und Netzwerkes assoziiert ist. Die Dissertation geht im Kern der Frage nach, inwieweit Demenznetzwerke die Versorgung von Menschen mit Demenz verbessern und ob Demenznetzwerke ein Zukunftsmodell zur Versorgung von MmD darstellen könnten. In der multizentrischen, interdisziplinären Evaluationsstudie von Demenznetzwerken in Deutschland (DemNet-D) wurden 560 Bezugspersonen von Menschen mit Demenz in n=13 Demenznetzwerken über sozio-demografische und klinische Parameter sowie die Inanspruchnahme von medizinischen, pharmazeutischen, nicht-pharmakologischen Therapien sowie die Hilfsmittelversorgung des MmD befragt. Die Daten wurden mit deskriptiven und multivariaten Regressionsmodellen analysiert. Im Ergebnis erreichen MmD in Demenznetzwerken eine hohe Quote in der Konsultation von Hausärzten (93%) und Fachärzten für Neurologie/ Psychiatrie (74%). Mit einem Antidementivum werden 52% der MmD in den untersuchten NW versorgt. Bei nicht-pharmakologischem Therapien erhalten 24% der MmD Physiotherapie und 15% der MmD Ergotherapie. Die häusliche Versorgungssituation wird u.a. mit Mobilitätshilfen bei 59% der Nutzer von Demenznerzwerken unterstützt. Weibliches Geschlecht ist innerhalb der neurologischen/ psychiatrischen Facharztversorgung mit einer geringeren Versorgungsquote (OR 0.6) assoziiert. Die Antidementivaversorgung ist u.a. signifikant positiv mit der formalen Diagnose (OR 16.8) assoziiert. Bei nicht-pharmakologischen Therapien (OR 1.2) und Hilfsmitteln (OR 1.4) sind Komorbiditäten signifikant mit der Versorgung assoziiert. Eine medizinische Affiliation des Netzwerkes zeigt sich als positiver Einflussfaktor u.a. bei der neurologischen/ psychiatrischen Facharztversorgung (8.4) und der Versorgung mit Antidementiva (OR 3.7). Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass MmD in Demenznetzwerken im Vergleich zu primärärztlicher Versorgung höhere Inanspruchnahme-Quoten erreichen. Sie zeigen nicht, ob MmD bedarfsgerecht versorgt werden oder auch ob sich Demenznetzwerke auf Institutionalisierungsraten auswirken. Die Ergebnisse weisen jedoch darauf hin, dass Nutzer von Demenznetzwerken häufiger eine demenzspezifische Versorgung erhalten. Demenznetzwerke adressieren somit zentrale Forderungen u.a. der WHO.  
Während des Replikationszyklus der Herpesviren vermittelt ein heterodimerer Proteinkomplex, welcher als nuclear egress complex (NEC) bezeichnet wird, den Transport neu synthetisierter Nukleokapside vom Zellkern ins Zytoplasma. Ziel dieser Arbeit war es, die molekularen Grundlagen des viralen Kernaustritts weiter aufzuklären und funktionelle Domänen in den NEC-Komponenten, welche beim Pseudorabies Virus als pUL31 und pUL34 bezeichnet werden, zu ermitteln. Bereits durchgeführte Analysen konnten zeigen, dass die Transmembrandomäne des pUL34, die für die Verankerung des NEC an der Kernmembran verantwortlich ist, bei HSV-1 und PrV durch heterologe Sequenzen ausgetauscht werden kann, ohne dass dabei die Proteinfunktion während des viralen Kernaustritts inhibiert wird. Beim PrV pUL34 kann sogar eine Substitution der 50 C-terminalen Aminosäuren toleriert werden, wohingegen die Substitution 100 C-terminaler Aminosäuren zum Funktionsverlust des Proteins führt. Zur Identifikation möglicher funktioneller Domänen im C-Terminus des PrV pUL34 wurde das Protein in der vorliegenden Arbeit zwischen 50 und 100 C-terminalen Aminosäuren schrittweise verkürzt. Dabei konnte gezeigt werden, dass eine Deletion von 85 C-terminale Aminosäuren keine Beeinträchtigung der Proteinfunktion verursachte, wohingegen die weitere Deletion und Substitution von 90 Aminosäuren den viralen Kernaustritt blockierte. Somit konnte ein funktionell wichtiger Bereich des Proteins auf die Aminosäuren 172 bis 176 eingegrenzt werden. In dieser Region befindet sich die Sequenz 173RQR175, die einem RXR-Motiv entspricht, das als Signalsequenz für den Transport von Membranproteinen an die innere Kernmembran beschrieben wurde. Die in der vorliegenden Arbeit durchgeführte Analyse konnte jedoch zeigen, dass es sich hierbei um ein Arginin basierendes ER-Lokalisierungssignal handelt, welches die Anreicherung von Proteinen im endoplasmatische Retikulum (ER) und der damit verbundenen Kernmembran vermittelt. Neben der konservierten C-terminalen Hälfte des PrV pUL34 wurde in dieser Arbeit auch der N-Terminus analysiert. Bereits durchgeführte Studien beim PrV pUL34 ergaben dabei, dass die ersten 161 Aminosäuren für die Interaktion mit pUL31 und damit für die NEC-Bildung verantwortlich sind. In der vorliegenden Arbeit konnte die pUL31-Interaktionsdomäne auf den Bereich von Aminosäure 5 bis 161 eingegrenzt werden. Zur Analyse wichtiger Aminosäuren oder Motive innerhalb der Interaktionsdomäne beim PrV pUL34 wurden in der vorliegenden Arbeit gezielt konservierte Aminosäuren zu Alanin ausgetauscht und die Auswirkungen auf die Bildung des NEC und der Funktion während einer Infektion analysiert. Dabei konnten zwei konservierte Motive identifiziert werden, die für die NEC-Bildung wichtig sind. Zum Einen wurde ein Motiv bestehend aus einer Glutaminsäure (E) und einem Tyrosin (Y) (EY-Motiv) detektiert, welches bereits in anderen pUL34-Homologen als essentiell für die Bildung eines funktionellen NEC beschrieben wurde. Für ein zweites Motiv bestehend aus einem Asparagin (N), einem Threonin (T) und einem Glycin (G) (NTG-Motiv) zeigte sich, dass N und G für die Funktion des NEC wichtig sind. Zusätzlich zu diesen beiden Motiven konnte ein konserviertes Asparagin an Position 103 identifiziert werden, welches zwar nicht für die Bildung des NEC benötigt wird, aber für die Funktion während des Kernaustritts essentiell ist. In dieser Arbeit wurde auch die zweite Komponente des NEC, das pUL31, untersucht. Dabei konnte die Funktion eines vorhergesagten Kernlokalisierungssignals (nuclear localization signal, NLS) im N-Terminus des Proteins bestätigt werden. Außerdem wurde ein Kernexportsignal (nuclear export signal, NES) identifiziert, welches eine wichtige Rolle bei der Knospung der Nukleokapside an der inneren Kernmembran während des Kernaustritts spielt. Hierfür wurden in dieser Studie die entsprechenden Bereiche im N- bzw. C-Terminus von pUL31 deletiert, was die Bildung eines funktionellen NEC und somit den Transport der Kapside aus dem Kern verhinderte. Ausgehend von vorherigen Untersuchungen am PrV pUL31, kann dabei spekuliert werden, dass der Bereich des NLS im N-Terminus neben der Lokalisierung im Zellkern möglicherweise auch für eine Funktion bei der Oligomerisierung von NECs bzw. pUL31-Molekülen wichtig ist. Der Bereich im C-Terminus, welcher das NES beinhaltet, scheint hingegen für die Komplexbildung mit pUL34 relevant zu sein. Zusammenfassend führten die hier durchgeführten Analysen in den beiden NEC-Komponenten pUL31 und pUL34 zu einem besseren Verständnis der molekularen Grundlagen des herpesviralen Kernaustritts. Da es bisher noch nicht gelungen ist eine Kristallstruktur des NEC zu ermitteln, sind Mutagenesestudien eine wichtige Methode funktionelle Domänen zu identifizieren. Die Aufklärung der NEC-Struktur kann in Kombination mit den bereits durchgeführten Mutagenesestudien das Verständnis der Funktion dieses Komplexes weiter komplettieren.
In der vorliegenden Arbeit wurden 295 Fälle von Behandlungsfehlervorwürfen untersucht, davon 256 mit und 39 Fälle ohne tödlichen Ausgang. Dazu wurden 214 Sektions- und 120 Kausalitätsgutachten ausgewertet. Häufigster Verfahrensanlass war ein Todesermittlungsverfahren gem. § 159 StPO. Konnte ein konkreter juristischer Tatvorwurf ausgemacht werden, so handelte es sich am häufigsten um die fahrlässige Tötung gem. § 222 StGB. Bei den betroffenen Patienten handelte es sich überwiegend um ältere, vorerkrankte Personen. In der Chirurgie tätige Ärzte waren vor den Ärzten der Inneren Medizin und dem Pflegepersonal besonders häufig von einem Behandlungsfehlervorwurf betroffen. Insgesamt handelte es sich um 320 mehr oder weniger konkretisierte Behandlungsfehlervorwürfe. Am häufigsten wurde das Unterlassen medizinisch gebotener Maßnahmen bemängelt, es folgten Zwischenfälle in Zusammenhang mit operativen oder invasiven Eingriffen und die Gruppe der Pflegefehler. In den Todesermittlungsverfahren war der Fehlervorwurf nicht immer ersichtlich und musste dann dem Zusammenhang entnommen werden, was nicht immer gelang. In 48,5 % aller Vorwürfe wurde ein Behandlungsfehler gutachterlich verneint, in 22,1 % bestätigt und in 19,7 % konnte mangels weiterführender Informationen bzw. der Erforderlichkeit eines Fachgutachtens noch keine Aussage zum Vorliegen einer möglichen Sorgfaltspflichtverletzung getroffen werden. 49,3 % der Fälle, in denen lediglich ein Obduktionsgutachten vorlag, konnten bereits durch die Obduktion geklärt werden, im deutlich überwiegenden Anteil der Fälle wurden Behandlungsfehlervorwürfe entkräftet. Die rechtsmedizinischen Gutachter erlangten nur in einem kleinen Teil der Fälle Informationen über den juristischen Ausgang der Ermittlungsverfahren.
Die vorliegende kumulative Dissertation beschäftigt sich mit Anwendungstechniken und Strategien in der HPLC mit dem Ziel, die Möglichkeiten moderner pharmazeutischen Analytik aufzuzeigen und zu optimieren. Schwerpunkte der Untersuchungen liegen dabei einerseits auf dem Gebiet der Enantiomerenanalytik mittels Circulardichroismus-Spektroskopie (CD) sowie ferner auf dem wichtigen Aspekt der Charakterisierung und Auswahl stationärer Phasen, unter erstmaliger Einbeziehung neuartiger calixaren-gebundener Phasen. Ein weiterer Schwerpunkt in der Arbeit war es, Optimierungsstrategien für die Entwicklung von HPLC-Methoden zu erarbeiten, wozu chromatographische Modelling-Programme genutzt wurden. Auch hier wurden neue Erkenntnisse durch die Testung der Calixarenphasen im Vergleich mit einigen anderen kommerziellen Packungsmaterialien gewonnen. Die Bewertung der Fähigkeit von verschiedenen Calixarenen zur Bildung von Wirt-Gast-Komplexen mit chiralen pharmazeutischen Wirkstoffen in verschiedenen Lösungen (Acetonitril, Methanol und Wasser), einschließlich der Vergleiche von wasserlöslichen Calixarenen und drei pharmazeutisch relevanten Cyclodextrinen mittels CD-Spektroskopie wurde durchgeführt. Dabei konnte ein Beitrag zum Verständnis des Mechanismus der Komplexbildung, basierend auf den CD-Spektren der Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirtsmakrozyklen geleistet werden. Eine systematische Bewertung der Anwendbarkeit einer chromatographischen Modellierungssoftware für calixaren- und resorcinaren-gebundene stationäre Phasen und einiger anderer relativ neuer Umkehrphasensäulen im Vergleich mit konventionellen Alkyl-gebundenen Phasen wurde erstmals durchgeführt, um die Genauigkeit der Vorhersage der Retentionszeiten zu überprüfen und die Ergebnisse von zwanzig verschiedenen Säulen zu vergleichen. Als praktische Anwendung wurden HPLC-Methoden für die simultane Trennung von einigen der wichtigsten Lokalanästhetika auf der Grundlage QbD-Prinzipien mit einer systematischen Vorgehensweise und experimentellem Design entwickelt, wobei ein oder mehrere Faktoren gleichzeitig geändert wurden. Zusammenfassend konnte im Rahmen der vorliegenden Arbeit die Relevanz moderner Anwendungstechniken und Optimierungsstrategien in der HPLC für die erfolgreiche Entwicklung von analytischen Methoden dargestellt werden. Ein grundlegendes Instrument ist die Computersimulation, die das Verständnis und die Visualisierung von chromatographischen Verhalten in silico ermöglicht und damit die experimentelle Belastung deutlich reduziert, was aber in der Regel mit der Erreichung robuster Methoden verbunden ist.
Hintergrund: Berechnungen von qualitätsadjustierten Lebensjahren (QALYs) in Kosten-Nutzwert-Analysen basieren häufig auf Bewertungen von Gesundheitszuständen durch die Allgemeinbevölkerung. Die Ergebnisse verschiedener Studien zeigen jedoch Unterschiede in den Bewertungen zwischen verschiedenen Befragungskollektiven. Fragestellungen: Es wurde zum einen die Frage untersucht, inwieweit die Nutzwerte für EQ-5D Gesundheitszustände zwischen Befragungskollektiven differieren. Zum anderen wurde geprüft, welche Konsequenzen haben diese möglichen Unterschiede für die Koeffizienten zur Berechnung des EQ-5D Indexwerts und für die Berechnung des inkrementellen Kosten-Effektivitäts-Verhältnisses (ICER). Methoden: Es wurden lineare Regressionsanalysen mit schrittweiser Einbeziehung von Interaktionseffekten durchgeführt. Grundlage waren die Daten eines Surveys zur Bewertung von 42 EQ-5D-3L Gesundheitszuständen mit dem time trade-off (TTO)- und dem visual analogue scale (VAS-Verfahren durch Patienten mit muskuloskelettalen Erkrankungen, gesunde Freiwillige und medizinisches Personal. Zusätzlich wurde eine hypothetische Kosten-Nutzwert-Analyse unter Verwendung der Daten eines RCTs durchgeführt. Ergebnisse: Für beide Erhebungsverfahren wurden signifikante Interaktionseffekte in den Bewertungen einzelner Gesundheitszustände und in den ermittelten Regressionskoeffizienten identifiziert. Ausmaß und Richtung dieser Unterschiede variierten in Abhängigkeit vom Erhebungsverfahren und dem bewerteten Gesundheitszustand. Signifikante Unterschiede zeigten sich insbesondere bei schweren Gesundheitszuständen bzw. Koeffizienten, die starke Beeinträchtigungen der Lebensqualität in den EQ-5D Dimensionen kennzeichneten. Im Rahmen der hypothetischen Kosten-Nutzwert-Analyse zeigte sich, dass geringe Unterschiede zwischen den Bewertungen zu deutlichen Unterschieden in den ICERs und zu unterschiedlichen Entscheidungen führen können. Basierend auf den Patiententarifen waren die ICERs am höchsten. Schlussfolgerungen: Trotz einiger Limitationen der Studie zeigen die Ergebnisse, dass sich die Bewertungen von EQ-5D Gesundheitszuständen zwischen Befragungskollektiven unterscheiden. Entscheidungsträger sollten sich daher bei der Interpretation der Ergebnisse von gesundheitsökonomischen Analysen mit verschiedenen Befragungskollektiven dieser möglichen Differenzen bewusst sein.
Die Hände des medizinischen Personals gelten als Hauptvehikel für die Übertragung nosokomialer Pathogene. Daher nimmt die Händedesinfektion die wichtigste Stellung in der Prävention nosokomialer Infektionen ein. Die beruflich bedingte umfangreiche Exposition des medizinisch tätigen Personals mit den in Händedesinfektionsmitteln verwendeten niederen Alkoholen Ethanol, Propan1ol und Propan-2-ol erfordert die Gewährleistung einer vollständigen Anwendungssicherheit. Für Ethanol basierte Desinfektionsmittel konnte eine toxikologisch relevante Resorption ausgeschlossen werden. Aufgrund der begrenzten Datenlage über das Resorptionsausmaß bei der fachgerechten Anwendung von Propanolen erfolgte eine die Alltagsbedingungen im klinischen Operationsbereich simulierende Studie mit standardisierter Durchführung einer einmaligen hygienischen und dreimaligen chirurgischen Händedesinfektion. Da bis zum jetzigen Zeitpunkt keine Differenzierung zwischen inhalativer und dermaler Resorption vorgenommen wurde, erfolgte die Händedesinfektion unter Ausschluss der inhalativen Resorption von Alkoholdämpfen durch die Verwendung von Gesichtsmasken in Kombination mit Filtern. Ein identisches Studiendesign zu einer Vorläuferstudie ohne Trennung von dermaler und pulmonaler Resorption ermöglicht erstmals eine vergleichende Einschätzung beider Resorptionsrouten. Bei zehn Probanden wurden die Blutserumspiegel bei Verwendung drei verschiedener propanolhaltiger Desinfektionsmittel (Gehalt von 70 % [w/w] Propan-1-ol, 63,14 % [w/w] Propan-2-ol, 30 % [w/w] Propan-1-ol und 45 % [w/w] Propan-2-ol) bestimmt. Je Proband kam an drei verschiedenen Tagen jeweils ein Desinfektionsmittel zum Einsatz. Auch unter Ausschluss der pulmonalen Resorption konnten unabhängig vom verwendeten Präparat signifikante Serumspiegel ermittelt werden. Die maximale mediane Blutkonzentration wurde bei der Verwendung der Präparate mit Gehalt nur eines Wirkstoffs für Propan-1-ol mit 1,16 mg/l und für Propan-2-ol mit 1,74 mg/l bestimmt. Bei der Anwendung des Kombinationspräparats traten maximale mediane Propan-1-ol-Konzentrationen von 0,68 mg/l und Propan-2-ol-Spiegel von 1,24 mg/l auf. Ein signifikanter Anstieg der Metaboliten der Propanole Aceton und Propionaldehyd wurden nicht festgestellt. Damit kam es zu keinem Zeitpunkt zu einer Überschreitung toxikologisch bedenklicher Serumspiegel. Der Vergleich zur Vorstudie mit dermaler und pulmonaler Resorption erbrachte für die Anwendung des ausschließlich Propan-1-ol enthaltenden Präparats eine signifikant niedrigere Aufnahme des Alkohols. Dieses Ergebnis bestätigte sich bei der Anwendung des Kombinationspräparats aufgrund der gegenseitigen Beeinflussung der Propanole und der daraus resultierenden vornehmlich dermal erfolgenden Resorption allerdings nicht. Die Aufnahme von Propan-2-ol scheint vermehrt über die dermale Resorptionsroute zu erfolgen, da weder bei der Anwendung des Präparats mit Propan-2-ol noch bei der Anwendung der Wirkstoffkombination eine signifikante Verminderung der resorbierten Menge im Vergleich zur Vorstudie analysiert werden konnte. Die vorliegende Studie lässt aufgrund der zahlreichen variablen Einflüsse und der begrenzten Probandenanzahl keine allgemeingültige Aussage über die vorherrschenden Resorptionsrouten der Propanole und die gegenseitige Beeinflussung ihres Resorptionsverhaltens zu und macht weiterführende Studien erforderlich.
Abstract:
Among Jewish scholars, Leo Baeck was the first to refer (in 1938) to the Gospels in general as “a Jewish book among Jewish books.” This statement has some plausibility for Matthew or Mark. But could it also be true for Luke, long regarded as the hero of “Gentile Christian” theology? This paper explores this question beginning first with some problems mainly concerning terminology: Does Luke have “anti-Jewish” tendencies (as postulated by many scholars)? Of what relevance is the “parting of the ways” paradigm in recent discussion? And finally, what bearing does Christology have on the “Jewishness” of the Lukan text? A second section explores motifs common to Luke and the Jewish literature of his time, such as the form of biographical narration, the validity and function of the Torah, religious institutions and geographical constellations. The final portion of the paper attempts to locate Luke anew in his world. I argue in particular that there are good reasons to see him as a diaspora Jew present somewhere in Greece, whose Jewish tradition is inherited, but whose Hellenistic education is acquired. His writing thus reflects a form of religious literature much more complex and nuanced than simple labels can attest.
Der Insulin-like growth factor I (IGF-I) vermittelt viele Effekte der hypothalamischen-hypophysären-Wachstumshormon (GH)-Achse und wirkt dabei auf verschiedenste Zellen. Die Entzündungsmarker hochsensitives C-reaktives Protein (hsCRP), Interleukin-6, Fibrinogen und Leukozytenzahl zeigen zum einen Entzündungs-zustände an und sind in dauerhaft erhöhter Konzentration mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Der Zusammenhang zwischen IGF-I beziehungsweise dem GH und den verschiedenen Entzündungsmarkern wurde schon in vielen Studien untersucht, allerdings bisher hauptsächlich bei Patienten mit einer gestörten somatotropen-Achse. Diese Studien berichteten für hsCRP und Interleukin-6 eine inverse Assoziation mit IGF-I und für Fibrinogen zum Teil widersprüchliche Ergebnisse mit Tendenz zu einer positiven Assoziation mit IGF-I. Die vorliegende Arbeit untersuchte die Assoziationen von IGF-I und dem Insulin-like growth facor binding Protein 3 (IGFBP-3) mit den Entzündungsmarkern hsCRP, Interleukin-6, Fibrinogen und Leukozytenzahl. Grundlage für die Analysen bildet die populationsbasierte Study of Health in Pomerania (SHIP) in der Region Nord-Ostvorpommern. Für die vorliegende Studie flossen Daten von 1687 Männern und 1793 Frauen im Alter zwischen 20 und 79 Jahren in die Analysen ein. Für die statistische Auswertung wurden adjustierte Varianzanalysen (ANOVA), Quantil-Regressionsmodelle und logistische Regressionsmodelle verwendet. ANOVA und Quantil-Regressionmodelle zeigten sowohl inverse Assoziationen zwischen IGF-I und hsCRP als auch positive Assoziationen zwischen IGF-I und Fibrinogen bei beiden Geschlechtern auf. Außerdem stieg die Wahrscheinlichkeit für erhöhte Fibrinogenkonzentrationen mit steigenden IGF-I-Konzentrationen bei beiden Geschlechtern an, wohingegen die Wahrscheinlichkeit für erhöhte hsCRP-Konzentrationen mit steigenden IGF-I-Konzentrationen bei Frauen sank. Die Wahrscheinlichkeit für erhöhte Interleukin-6-Konzentrationen sank mit steigenden IGF-I-Konzentrationen bei beiden Geschlechtern. Zwischen IGFBP-3 und den Entzündungsmarkern fanden sich keine signifikanten Assoziationen.
Die Hüftgelenksdysplasie wird seit Einführung der Hüftsonographie deutlich früher erkannt. Durch die sonographiegesteuerte Therapie ist sie bereits in den ersten Lebensmonaten gut behandelbar. Der Rückgang schwerer Dysplasieformen sowie eine Reduktion der Hüftoperationen im Kindesalter unterstreichen den Erfolg des generellen Screenings. In der hier vorliegenden retrospektiven, epidemiologischen Studie wurden die Ergebnisse der hüftsonographischen Untersuchungen an 288 Neugeborenen ausgewertet. Die Untersuchungen fanden im Zeitraum zwischen dem 01.06.2014 und 30.06.2015 statt und wurden in der ersten Lebenswoche, im Mittel am zweiten Lebenstag der Neugeborenen durchgeführt, sowie bei einem Teil der Säuglinge zur Verlaufskontrolle im Mittel nach 43 Tagen. Dysplastische Hüftveränderungen traten an der linken Hüfte doppelt so häufig wie an der rechten Hüfte auf. Bezüglich der Typisierung zeigte sich folgende Verteilung: (Typ Ia und Ib 34,1%, Typ IIa 61%, Typ IIc 2,1%, Typ D 2,3% und Typ IIIa 0,5%). Ein Anteil von 4,9% der Hüften wiesen den Hüfttyp IIc oder höher auf. Dies liegt über der für Deutschland angenommen Inzidenz von 2%-4%, entspricht aber der regionalen Inzidenz von ebenfalls 4,9%. Die Untersuchung der Interobserver-Varianzen, der gegenseitigen Kontrollen der Untersucher, wurde an den Erst- und Zweitsonogrammen durchgeführt und ergab eine hohe Korrelation und damit eine hohe Reliabilität. Die Ergebnisse der Kontrollen, die an den Erstsonogrammen durchgeführt wurden, wiesen eine höhere Korrelation auf, als jene, die an den Zweitsonogrammen erfolgten. Die Verlaufskontrollen zeigten eine rasche Befundverbesserung. Es konnte nachgewiesen werden, dass die tägliche Veränderung des α-Winkels unter Behandlung mittels Tübinger Hüftbeugeschiene größer war, als ohne Schienentherapie. Der Gesamtwinkel, die Summe aus α- und β-Winkel, blieb unter Ausreifung des Hüftgelenks konstant. Es kam jedoch zu einer Verlagerung der Grundlinie unter Therapie und konsekutiv zur Änderung der α- und β-Winkel zu Gunsten des α-Winkels. Für die richtige Winkelbestimmung und Typisierung ist die korrekte Einzeichnung der Grundlinie immens wichtig. Fehlerhaftes Positionieren der Grundlinie führt in den meisten Fällen zu einer positiveren Typisierung als es der reale pathologische Befund hergibt. Behandlungsbedürftige Hüftbefunde werden dadurch unter Umständen nicht erkannt. Aufgrund der hier ausgewerteten Befunde zeigt sich, dass ein zweizeitiges generelles Screening erforderlich ist, um alle Hüftgelenksdysplasien einer optimalen Therapie zuzuführen. Der erste Screeningzeitpunkt in der ersten Lebenswoche ermöglicht die frühzeitige typengerechte Therapie und nutzt das volle Wachstumspotential des Neu-geborenen in den ersten Lebenswochen. Dies verkürzt die Behandlungsdauer und reduziert die Anzahl schwerer Hüftdysplasien. Der zweite Zeitpunkt des generellen Screenings sollte zur U3 erfolgen, um initial kontrollbedürftige Hüftbefunde zu erfassen, Verschlechterungen der initial normalen Hüftbefunde zu erkennen und diese einer Behandlung zuzuführen. So würden einerseits Restdysplasien durch verspäteten Therapiebeginn vermindert und andererseits einer Übertherapie entgegengewirkt.
Cabazitaxel zählt zur Familie der Taxane und wird seit seiner Zulassung 2010 für das fortgeschrittene CRPC als second-line Medikament eingesetzt. Es zeigte eine antiproliferative Wirkung nach der first-line Docetaxel-Behandlung. In dieser Arbeit wurde die Wirkung von Cabazitaxel auf zellulärer und molekularer Ebene in unterschiedlichen PCa-Zellen charakterisiert. Hierfür wurden verschiedene PCa Zellstadien als Zellmodell eingesetzt. Zu Beginn wurde die IC50 für die hormonrefraktären PC3-, LNCaP- und 22Rv1 Zellen bestimmt. Eine antiproliferative Wirkung von Cabazitaxel konnte für alle drei Zelllinien bestätigt werden. Die Untersuchung des proliferativ wirkenden Faktors AR, welcher für die Progression des PCa verantwortlich gemacht wird, ergab eine Repression der AR-Protein Expression unter Cabazitaxel-Behandlung in AR-positiven LNCaP-Zellen. Darüber hinaus wurde auch die PSA-mRNA in LNCaP-Zellen nach kurzer Induktion weniger exprimiert. Von Bedeutung war jedoch, dass auch in den AR-negativen PC3-Zellen eine Hemmung der Proliferation zu zeigen war. Somit wurden in weiteren Westernblot-Analysen die AR-assoziierten Proteine HSP27, HSP70, HSP90alpha und beta und Co-Chaperone HSP40 und HOP sowie der AR-Corepressor PHB hinsichtlich ihrer Expression in beiden Zelllinien untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass HSP27 auf mRNA- und Protein-Ebene in beiden Zelllinien reprimiert wurde. Ein zytoprotektiver Effekt des HSP27 beim Vergleich von PC3 und PC3-HSP27 Zellen lag nicht vor. Des Weiteren konnte keine signifikante Beeinflussung der Protein-Expression der bereits genannten HSPs sowie des pro-apoptotisch wirkenden HSP60 in beiden Zelllinien nach Cabazitaxel-Inkubation gezeigt werden. Die Auswirkung von Cabazitaxel auf den Apoptoseweg konnte mit einer signifikanten Induktion der p53 Expression gezeigt werden. PARP wurde unter Cabazitaxel-Behandlung nicht gespalten. Schlussendlich muss man sagen, dass die Behandlung mit Cabazitaxel über die Repression des HSP27-Proteins einen zytostatischen Effekt bewirkt, was einen Unterschied zur Docetaxel-Behandlung von PCa-Zellen darstellt. Hierdurch kann eine Docetaxel induzierte und HSP27-vermittelte Resistenz überwunden werden, was die Wirkung des second-line Medikaments auf molekularer Ebene erklären kann.
Diese Arbeit sollte als Methodenfindungsstudie die Möglichkeiten verschiedener Untersuchungstechniken hinsichtlich ihrer Verwendbarkeit in der Rückenschmerzdiagnostik beleuchten. Genauer gesagt, sollte das gesuchte Untersuchungswerkzeug prinzipiell in der Lage sein, den Therapieerfolg stationärer Infiltrationstherapie bei chronischen Rückenschmerzpatienten objektiv nachzuweisen. Dazu wurde die Überlegung aufgestellt, dass im Zuge der Entwicklung chronischer Rückenschmerzen eine Verkrampfung der stabilisierenden Rückenmuskulatur eintritt. Diese Verkrampfung sollte als eine Veränderung des Ansatzwinkels des M. multifidus an der Fascia thorakolumbalis darstellbar sein. Für die Darstellung dieser Veränderung wurden auf der Basis theoretischer Überlegungen die Röntgentechnik, Magnetresonanztomographie, Computertomographie und Ultraschall mit einander verglichen. Aufgrund der Merkmale - Schadfreiheit des zu untersuchenden Patienten, - Kosten der Untersuchung, - Verfügbarkeit des Messinstrumentes und - Darstellbarkeit weichteiliger Strukturen wurde die Ultraschalltechnik als Mittel der Wahl erkannt. Im praktischen Teil der Arbeit wurde im Rahmen eines Intra- und Interratervergleiches die praktische Anwendbarkeit des Messverfahrens getestet. Das Ziel war zu eruieren, ob die beiden Messenden statistisch auffällige Ergebnisse bei der Messung der Ansatzwinkel aufweisen würden. Dieses Ziel konnte erreicht werden. Die Messungen zeigen eine deutliche Darstellung der anatomischen Strukturen und die Messergebnisse sind statistisch unauffällig. Die einzige Ausnahme bildet die Intraratermessung eines Untersuchers bei der Erfassung der Messwerte über eine Pause zwischen zwei Messungen. Diese Unregelmäßigkeit lässt darauf schließen, dass im Laufe einer Messung die untersuchenden Patienten so still wie möglich liegen bleiben sollten, damit die Konstanz der Messungen nicht durch Bewegung verfälscht werden kann. Hier könnten erneute Untersuchungen zur Klärung beitragen, wie weit statistische Auffälligkeiten bei anderen Untersuchern auftreten.
Die Hüft-TEP-Implantation ist eine der erfolgreichsten Standardprozeduren in der orthopädischen Chirurgie. Durch die immer häufigere Verwendung bei muskelschwachen älteren, aber auch bei jüngeren und aktiveren Patienten werden auch in Hinblick auf Wechseloperationen muskelschonende und knochensparende Prozeduren zunehmend relevanter. Hierfür verspricht die Mayo-Kurzschaftprothese mit ihrer Möglichkeit zur minimalinvasiven Implantation und ihrem speziellen Design optimale Ergebnisse. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Ergebnisse und damit die Funktionalität nach Implantation der Mayo-Kurzschaftprothese, implantiert in minimalinvasiver Technik, im direkten Vergleich mit der Geradschaftprothese vom Typ Zweymüller, in Verwendung eines lateralen transglutealen Zuganges, zu erfassen und zu beurteilen. Dazu wurden 42 Patienten, aufgeteilt in zwei Gruppen (24 Mayo-Schaft, 18 SL-Schaft) nach durchschnittlich 21,4 Monaten (12 bis 37 Monate) nachuntersucht. Hierbei wurden zur Erfassung der klinischen und subjektiven Parameter der Harris Hip Score und der Score nach Merle d’Aubigné und Postel erhoben. Zur Erfassung der objektiven Parameter erfolgte die computergestützte Ganganalyse. Die Ergebnisse wurden im Vergleich der Untersuchungsgruppen, sowie zwischen operierter und Gegenseite analysiert. Im Harris Hip Score und dem Score nach Merle d’Aubigné und Postel wurden in beiden Gruppen gute bis sehr gute Werte, ohne signifikanten Vorteil einer der Gruppen gefunden. In den ganganalytisch erfassten Bewegungsumfängen konnten, bis auf gewisse Tendenzen hinsichtlich geringerer Asymmetrien in der Mayo-Gruppe, kaum Vorteile zu Gunsten eines Prothesensystems gefunden werden. Die Gangzyklusparameter Ganggeschwindigkeit und Doppelschritt-länge zeigten signifikante Vorteile der Mayo-Prothese gegenüber der SL-Gruppe. Auch in den Bodenreaktionskräften wurden in einigen Parametern signifikante Vorteile zu Gunsten der Mayo-Prothese gefunden. Die gefundenen Unterschiede zeigten somit einen gewissen Vorteil der minimalinvasiv implantierten Mayo-Prothese gegenüber der Zweymüller-Prothese mit transglutealem Zugang. Der Mayo-Schaft ist somit vor allem für ältere Patienten (>65 Jahre) eine vielversprechende Alternative zum Standardschaft und möglicherweise besser als Erstimplantat geeignet.
Für den zukünftigen Einsatz von Niedertemperaturplasma in Bereichen der Medizin müssen potentielle genotoxische Risiken von Plasma ausgeschlossen werden. Bisherige Risikoanalysen sind durch die unterschiedlich existierenden Plasmaquellen erschwert, die in den energetischen Einstellungen und Konzentrationen der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) variieren können. Zur Untersuchung des mutagenen Risikopotentials von Argonplasma, erzeugt mit den Plasma-Jets kINPen MED und kINPen 09, wurde auf dem Micronucleustest am angebrüteten Hühnerei (HET-MN), der eine Alternativmethode zwischen in-vitro und in-vivo Tests ist, zurückgegriffen. Die Plasmabehandlung mit Argongas erfolgte in unterschiedlichen Behandlungszeiten am 8. Bebrütungstag auf der inneren Membran des Hühnerembryos. Nach der Blutentnahme am 11. Tag, wurde das Blut im Blutausstrich auf das Vorhandensein von Micronuclei (MN) untersucht. Die gezählten MN der definitiven Erythrozyten (E II) dienten zur Bestimmung der Genotoxizität (MNE II). Die Ergebnisse der Plasmabehandlung mit dem kINPen MED ergaben in der Höchstdosis von einer Behandlungszeit von 10 min keine erhöhten MNE II Werte, obwohl die akute Toxizität bei > 40 % lag. Mit dem kINPen 09 konnten bei einer maximalen Behandlungsdauer von 2,5 min ebenfalls keine erhöhten MNE II Häufigkeiten ermittelt werden. Möglicherweise haben die im Hühnerembryo vorkommenden Abwehr- und Reparatursysteme gegenüber ROS das negative Ergebnis beeinflusst.
Um eine Investition erfolgreich durchführen zu können, ist in die vorhergehende Planung der Investition die Besteuerung der Investition und/oder des Investors einzubeziehen. Diese Schrift behandelt zunächst die betriebswirtschaftlichen Grundlagen einer Investition und die Ermittlung der Vorteilhaftigkeit von Investitionen unter den Bedingungen des vollkommenen und unvollkommenen Kapitalmarktes. In den weiteren Schritten werden dann die Auswirkungen zunächst der Ertrags- und dann der Umsatzbesteuerung separat auf die Vorteilhaftigkeit von Investitionen untersucht. Dabei werden die Wirk-Effekte der Steuerarten auf die Investition und die Bedingungen, unter denen diese Effekte auftreten, dargestellt. Auch hier finden die Untersuchungen sowohl unter den Bedingungen des vollkommenen als auch des unvollkommenen Kapitalmarktes mit den in der Praxis bewährten dynamischen Rechenmethoden wie dem Kapitalwertverfahren bzw. Endwertmethode (VOFI) statt. Im Abschluss der Schrift wird anhand einer Fallstudie die Beeinflussung der Vorteil-haftigkeit von Investition durch beide Steuerarten untersucht und dabei auch auf die Wechselwirkungen der Ertrags- und Umsatzbesteuerung untereinander eingegangen.
Im Fokus der dieser Arbeit zugrundeliegenden Untersuchung steht die Entwicklung von Schülern, deren Erleben von bzw. Aufwachsen in der Ganztagsschule2 über acht Jahre hinweg (Klasse 5 bis nach dem Abitur) im Zwei-Jahres-Rhythmus erhoben und ausgewertet wurde. Der Datensatz basiert auf vier Fragebogenerhebungen während und einer abschließenden Interviewbefragung nach Beendigung der Schulzeit. Als forschungsmethodischer Anknüpfungspunkt und Datengrundlage dient die Studie der Forschungsgruppe „Schulentwicklung in Mecklenburg-Vorpommern“ (FoSE). Eine wichtige Vergleichsbasis bieten zudem die Ergebnisse der Studie zur Entwicklung der Ganztagsschule (StEG). Unter Heranziehung und Modifizierung des Pekrunschen Rahmenmodells zur Persönlichkeitsentwicklung von Schülern (1991) und dem Dimensionenmodell der Ganztagsschule von Prüß (2009) werden die Erkenntnisse aus den wissenschaftlichen Diskursen zur Schülerbiographie und zur Ganztagsschule verortet und mit den eigenen Untersuchungsergebnissen in Beziehung gesetzt. Es wird untersucht, inwieweit sich der Ganztagsschulbesuch auf die Entwicklung von jungen Menschen auswirkt und wie diese den Besuch sowie seine Wirkung zu verschiedenen Zeitpunkten ihrer Schullaufbahn bewerten. Ebenso war von Interesse, inwiefern sich durch die aktive Mitgestaltung und Partizipation an der schulischen Umwelt sowie dem Nutzungsverhalten bezüglich der Ganztagsangebote, Chancen und Impulse für den jeweiligen Bildungsweg der (ehemaligen) Schüler ergeben haben und welche Rolle die Familie in diesem Entwicklungsabschnitt einnimmt. Einen besonderen Schwerpunkt stellt dabei die retrospektive Betrachtung der Schulzeit nach dem Abitur, insbesondere hinsichtlich ihrer Bedeutung für die eigene Persönlichkeitsentwicklung, dar.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Kombination von Dehydroepiandrosteron und Orthovanadat bei experimenteller Endotoxinämie als Tiermodell der Sepsis untersucht und das Outcome einer solchen Therapie im Hinblick auf Leukozyten- Endothel-Interaktion, Kapillarperfusion, Vitalparameter, Blutgasanalyse und Zytokinfreisetzung evaluiert. Es wurden sechs Versuchsgruppen mit je zehn Tieren in die Studie eingeschlossen. Im Versuchsablauf erfolgte 2,5 Stunden nach der chirurgischen Präparation und der Gabe der Testsubstanzen (oder Placebo) die intravitalmikroskopische Untersuchung des Intestinums. Hierbei wurde in submucosalen, postkapillären und Sammel- Venolen die Leukozytenadhäsion gemessen und die Kapillardichte in der longitudinalen und zirkulären Darmwandmuskulatur, sowie in der Darmmucosa bestimmt. Weitere Untersuchungen schlossen die kontinuierliche Messung der Vitalparameter und die Bestimmung der Zytokinlevel und Blutgaswerte zum Zeitpunkt t = 0 min und t = 180 min des Experiments ein. In den Gruppen mit LPS-Gabe kam es zu einer initialen Senkung des Blutdrucks mit einer temporären Steigerung der Herzfrequenz. Im Verlauf stabilisierten sich diese Werte. Auch zeigten die LPS-Gruppen eine signifikante Zunahme der Leukozytenadhäsion und eine Abnahme der Kapillardichte in der Intravitalmikroskopie. In den Therapie-Gruppen mit DHEA und OV konnte eine signifikante Reduktion der Leukozytenaktivierung beobachtet werden. Die Zytokine TNF-α und IL-1, sowie das Laktat waren ebenfalls rückläufig. Im Vergleich der beiden Therapiegruppen zeigte Gruppe mit der reduzierten DHEA-Dosis leichte Vorteile. Die in der Sepsis potentiell nachteilige Vasodilatation durch DHEA wurde in unserem Experiment in der Kombination mit OV nicht beobachtet. Durch diesen Effekt und/oder immunmodulatorischer Eigenschaften der Substanzkombination, scheint das positive Outcome im Hinblick auf verringerte Leukozytenaktivierung und 119 verbesserte Kapillarperfusion in unseren Experimenten bedingt worden zu sein. Dies erscheint insbesondere für die intestinale Mikrozirkulation von besonderer Bedeutung (Darm als Motor der Sepsis).
Koronare Drug-eluting Stents sind röhrenförmige, netzartig aufgebaute, medizinische Implantate aus meist metallischen Grundkörpern, die zur Vermeidung eines erneuten Gefäßverschlusses mit Wirkstoff beschichtet sind. Derzeit finden die Beschichtungen der Stents typischerweise über speziell entwickelte Einzelbeschichtungsverfahren statt, die es ermöglichen, die feingliedrige und fragile Struktur der Implantate zu beschichten. Wesentliche Nachteile dieser Verfahren liegen allerdings in hohen Materialverlusten und geringer Fertigungs¬menge, die zu hohen Produktionskosten führen. Im Rahmen dieser Arbeit sollte untersucht werden, inwieweit die Wirbelschichttechnologie zur Beschichtung von Stents eingesetzt werden kann. Die Wirbelschichttechnologie stellt ein etabliertes Verfahren zur Beschichtung von Partikeln im Großmaßstab mit geringen Verlusten dar. Obwohl in der Literatur das Verhalten verschiedener Partikel (Größe, Form, Dichte) in der Wirbelschicht beschrieben ist, wurde das Verhalten von netzartig aufgebauten Hohlkörpern noch nicht untersucht. Inwiefern sich die Wirbelschichttechnologie zur Beschichtung der fragilen Stents eignet, ist daher nicht vorhersagbar. Im Rahmen dieser Arbeit sollte eine Beurteilung hinsichtlich der Anwendbarkeit des Wirbelschichtverfahrens zur Beschichtung von Stents erfolgen. Dazu wurde das Fluidisierungs-verhalten der Körper unter Verwendung verschiedener Anströmböden untersucht. Darüber hinaus wurde der Einfluss der Prozessparameter, verschiedener Beschichtungsrezepturen und Stenttypen auf die Qualität der Beschichtung untersucht. Dazu wurden die beschichteten Körper hinsichtlich Homogenität und Defekte der Oberfläche, ihrer Robustheit gegenüber mechanischen Einflüssen, der Schichtverteilung und Gehaltsgleichförmigkeit und des Wirkstofffreisetzungsverhaltens untersucht. Im Rahmen dieser Arbeit konnten die Stents den Partikel der Geldart- Klasse D zugeordnet werden und die Beschichtungen der Stents erfolgte unter Verwendung eines speziell angefertigten konisch ausgeformten Anströmbodens. In Versuchen mit verschiedenen Beschichtungsmaterialien war es möglich typischer Weise auftretende Beschichtungsdefekte und präventive Gegenmaßnahmen zu identifizieren. So zeigte sich, dass es unter Verwendung von wässrig dispergierten Beschichtungsmaterialien die Bildung von Brücken oder Schwimmhäuten ausblieb, während diese typischer Weise unter Verwendung von organisch gelösten Beschichtungsrezepturen auftraten. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass es durch Anpassung der Prozessparameter möglich war Beschichtungen mit hoher Qualität zu erzeugen. Dabei wurden unabhängig von der Lackrezeptur leichter Abrieb, Risse oder Deformationen der Stentgrundkörper vor allem an den Stentenden beobachtet, da die Stents während des Beschichtungsprozesses einer starken mechanischen Belastung ausgesetzt waren. In Versuchen mit unterschiedlichen Auftragsmengen beziehungsweise Prozesszeiten und unterschiedlich langen Stents konnte gezeigt werden, dass die Defekte unter gleichbleibenden Bedingungen mit zunehmender Prozesszeit und abnehmender Stentlänge zunehmen. Zudem zeigte sich, dass auch die Prozessparameter und Flexibilität der Beschichtung Einfluss auf den Anteil defekter Stents nimmt. Durch Adaptierung des Beschichtungsprozesses ist es entsprechend möglich die Defekte zu reduzieren. In der Regel wurde ein etwas höherer abluminaler Schichtauftrag erzielt, wobei die Schicht homogen über die gesamte Stentlänge verteilt war. Es resultierten üblicherweise Abscheideraten des Beschichtungslackes von 40 - 50 % und darüber hinaus konnten durch die gleichzeitige Beschichtung einer hohen Stückzahl von Grundkörpern Fertigungsmengen von umgerechnet bis zu 25 Stents pro Minute erreicht werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Wirbelschichttechnologie ein vielversprechendes Verfahren zur Beschichtung von Stents im Großmaßstab darstellt, das in Bezug auf Ausbeute und Fertigungsmenge den derzeit herkömmlich verwendeten Beschichtungstechnologien überlegen ist, wobei die Qualität der erzeugten Beschichtungen vergleichbar mit der Beschichtungsqualität herkömmlich beschichteter Stents ist.
Zur Evaluation eines Gewichtsreduktionsprogramms als Therapiemöglichkeit für Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 wurde bei Diabetikern mit Übergewicht die Veränderungen der Körperzusammensetzung und der Stoffwechseleinstellung untersucht. 22 Frauen und 14 Männer (58,5 Jahre, 34,1 kg/m²) nahmen an dem 15-wöchigen Gewichtsreduktionsprogramm teil, welches zunächst eine sechswöchige niedrig-kalorische Phase mit Formula-Nahrung beinhaltete. In den folgenden Wochen wurden herkömmliche Lebensmittel langsam in den Speiseplan aufgenommen und die Energieaufnahme auf etwa 1200 kcal gesteigert. Eine bioelektrische Impedanzanalyse zur Erfassung der Körperzusammensetzung sowie eine Magnetresonanztomographie zur Erfassung des Fettgehaltes der Bauchorgane und der Fettgewebe wurden vor dem Programm sowie nach sechs und 15 Wochen durchgeführt. Blutparameter wurden sowohl vor als auch nach dem Programm erfasst. Das mittlere Gewicht der Diabetiker sank in 15 Wochen um 12 %, dabei war auch unter einer Insulintherapie eine vergleichbare Gewichtsreduktion möglich. Zwar sank unter dem Programm auch die Muskelmasse, dennoch reduzierte sich vor allem das Leberfett um 67,0 %. Zusätzlich reduzierten sich das viszerale und subkutane Fettgewebe, wobei die Reduktion des viszeralen Fettgewebes mit 41,5 % deutlich höher ausfiel. Das Gewichtsreduktionsprogramm führte zu einer Verbesserung der Stoffwechsellage, da der HbA1c-Wert um insgesamt 0,8 % von 7,3 % auf 6,5 % fiel. Des Weiteren wurde eine Verbesserung von Laborparametern wie Transaminasen, Triglyceride und Gesamt-Cholesterin sowie Vitamin-D-Werte, Geschlechtshormone und IGF-1 beobachtet. Die verbesserte Stoffwechsellage hatte eine Reduktion der Medikamenten-Therapie zur Folge, die ohne das Auftreten einer Hypoglykämie umgesetzt werden konnte. Teilnehmer mit einer Insulintherapie schränkten die Insulineinheiten pro kg Körpergewicht von 0,63 auf 0,39 ein. Zusätzlich konnte die Therapie mit oralen Antidiabetika in vielen Fällen beendet oder reduziert werden. Ein strukturiertes Gewichtsreduktionsprogramm mit Formula-Nahrung stellt eine erfolgreiche und nicht-invasive Therapiemöglichkeit für übergewichtige Diabetiker mit und ohne Insulintherapie dar.
Die vorliegende Dissertation widmete sich der Entwicklung und Validierung einer deutschsprachigen Commitment-Skala. Grundlage hierfür bildeten die Rekonzeptualisierung von Commitment als willentliche Bindung, die sich durch Zusicherung und Verantwortlichkeit gegenüber einem Bindungsziel auszeichnet (Klein, Molloy & Brinsfield, 2012) sowie die dazugehörige Skala (Klein, Cooper, Molloy & Swanson, 2014). Ziel dieser Arbeit war eine Skala, welche so, wie die Commitment-Skala von Klein et al. (2014), (1) vier Items umfasst, (2) eindimensional ist und (3) unabhängig vom Bindungsziel eingesetzt werden kann. Die Entwicklung erfolgte in aufeinander aufbauenden Teilschritten. Ausgangspunkt war ein aus verschiedenen Quellen (Übersetzungen der US-amerikanischen Items, Interviews mit Arbeitnehmern, Items bestehender Skalen, Deduktionen aus der Commitment-Definition) zusammengestellter Itempool, der in mehreren empirischen Untersuchungen sukzessive reduziert wurde. Die finalen Entwicklungsschritte, eine qualitative Untersuchung zum Itemverständnis von Arbeitnehmern (Untersuchung 1) und eine darauf aufbauende quantitative Untersuchung zur Itemselektion (Untersuchung 2), werden in der Dissertation umfassend berichtet. Die resultierende Skala ist Gegenstand einer weiteren quantitativen Untersuchung, in welcher erste empirische Belege für deren Konstruktvalidität (z. B. nomologische Validität, konvergente und divergente Validität) gesammelt wurden (Untersuchung 3). Die vier Items der deutschen Commitment-Skala bilden jeweils ein Merkmal des Konstrukts ab. Im Kontrast zur US-amerikanischen Skala (Klein et al., 2014) kann das Konstrukt für den deutschen Sprachraum nämlich nicht durch einen bestimmten Begriff operationalisiert werden. Die vier deutschen Items lauten: 1) „Wie verbunden fühlen Sie sich [Ihrem/dem/diesem Bindungsziel]?“; 2) „Wie wichtig nehmen Sie [Ihr/das/dieses Bindungsziel]?“; 3) „Wie stark haben Sie sich [Ihrem/dem/diesem Bindungsziel] verschrieben?“; 4) „Wie verantwortlich fühlen Sie sich gegenüber [Ihrem/dem/diesem Bindungsziel]?“. Die Skala wird mit dem Akronym KUTG bezeichnet, welches die Merkmale der Skala widerspiegelt. Der Buchstabe K kennzeichnet, dass die Skala auf den Arbeiten von Klein et al. (2012, 2014) basiert. Ihre Commitment-Definition wird durch die Items 3 (willentliche Zusicherung) sowie die Item 2 und 4 (Verantwortlichkeit) abgebildet. Der Buchstabe U kennzeichnet die Unidimensionalität der Skala. Die quantitativen Untersuchungen konnten zeigen, dass die Skalenitems keine Merkmale anderer, von Commitment abzugrenzender Konstrukte (z. B. Identifikation, Verhalten) abbilden. Das T bringt den von Klein et al. (2012) postulierten, allgemeinen Gültigkeitsbereich (engl. target-free) von Commitment zum Ausdruck, der sich in der Skala widerspiegeln soll. In dieser Arbeit wurde die Validität der KUTG für die Organisation, das Team und den Vorgesetzten als Bindungsziele eines Commitments gestützt, wobei sie sich als metrisch invariant erwies. G steht für German und verdeutlicht, dass die Verbundenheit mit dem Bindungsziel, welche durch Item 1 abgebildet wird, ein deutsches Merkmal von Commitment ist. Ausgehend von ihrer begrifflichen Bedeutung äußert sich die Verbundenheit im Erleben von Nähe zum Bindungsziel, die durch positiven Affekt begleitet ist. Da der Affekt nach Klein et al. (2012) zu den Einflussfaktoren von Commitment zählt, ist anzunehmen, dass im deutschen Sprachraum weniger präzise zwischen dem Erleben der Bindung und der positiv affektiven Bewertung des Bindungsziels differenziert wird als im US-amerikanischen Raum. Aus den Merkmalen der KUTG resultieren verschiedene methodologische und praktische Vorteile für Forschung und Praxis, weshalb die KUTG einem Einsatz anderer Commitment-Skalen vorzuziehen ist. Sie ermöglicht bspw. weniger konfundierte und ökonomischere Messungen und ist zudem flexibel für das jeweilig interessierende Bindungsziel einsetzbar.
Ist die Stadtbaugeschichte Berlins bereits in vielen Facetten untersucht worden, so standen die Randbezirke, insbesondere im ehemaligen Ostteil der Stadt, bisher nicht im Fokus bauhistorischer Analysen. Diese Arbeit lenkt den Blick erstmals auf zwei dieser Randbezirke, die 1920 gegründeten nordöstlichen Verwaltungsbezirke Weißensee und Pankow, die mit ihrer heterogenen Bebauung aus urbanen Stadträumen, kleinstädtischen Siedlungsgebieten und dörflichen Gemeinden noch heute in besonderer Weise die verschiedenen Suburbanisierungsphasen seit dem letzten Drittel des 19. Jahrhunderts an der Peripherie der stetig wachsenden Metropole Berlin erkennen lassen. Eingebettet in internationale städtebaulich-architektonische Diskurse des späten 19. und des 20. Jahrhunderts einerseits, wie auch in die politische, wirtschaftliche, soziale und bauplanerische Entwicklung der Gesamtstadt Berlin andererseits werden die urbanen Besonderheiten der Bezirke Weißensee und Pankow zwischen 1870 und 1970 erstmals zusammenhängend dargestellt. Dabei wird der Frage nachgegangen, inwiefern sich die Suburbanisierung im Spannungsfeld zwischen planmäßiger Stadterweiterung auf der einen und unkoordinierter, sogenannter wilder Siedlungstätigkeit auf der anderen Seite vollzog, vor dem Hintergrund einer hier seit den 1870er Jahren intensiv betriebenen Rieselwirtschaft, die eine großflächige Erschließung und Bebauung des Berliner Nordostraumes lange Zeit verhinderte. Erst mit der schrittweisen Aufhebung der Rieselfelder setzte ab den 1970er Jahren eine zweite Phase der Stadterweiterung im Nordosten Berlins ein, die, bis in die Gegenwart hineinreichend, ausblickend skizziert wird. Drei Aspekte stehen im Fokus der bauhistorischen Untersuchung zwischen 1870 und 1970. Zunächst werden bedeutende realisierte wie auch unrealisiert gebliebene Architekturbeispiele der Bezirke Weißensee und Pankow dokumentiert. Den Schwerpunkt bildet der Wohnungsbau, dessen Entwicklung nachvollzogen wird von der Entstehung erster Villenkolonien und Mietshausviertel Ende des 19. Jahrhunderts, über den sozialen Wohnungsbau der 1920er Jahre, die Bauplanungen im Zuge der Umgestaltung Berlins zur ‚Welthauptstadt Germania‘ unter den Nationalsozialisten in den 1930er Jahren bis hin zum frühen industriellen Bauen der 1950er und 1960er Jahre im Rahmen des unter sozialistischen Vorzeichen stehenden Wiederaufbaus Ost-Berlins zur Hauptstadt der Deutschen Demokratischen Republik. Daneben werden auch im Untersuchungsgebiet entstandene Verwaltungseinrichtungen, Schulen, Sozial- und Gesundheitsbauten, Sport- und Unterhaltungsstätten sowie die Grundzüge der Grünplanung in einem Überblick zusammengetragen. Zweitens wirft die Untersuchung einen näheren Blick auf die Akteure, welche die Stadterweiterungen im Nordosten Berlins maßgeblich initiiert und durchgeführt haben. Die Strukturen und Kompetenzen der sich zu Beginn des 20. Jahrhunderts in beiden Bezirken konstituierenden kommunalen Bauverwaltungen, die Bedeutung der lokalen Terraingesellschaften und Wohnungsbauunternehmen – wie die 1919 gegründete Pankower Heimstätten-Gesellschaft mbH – sowie biografische Hintergründe wichtiger hier tätiger, jedoch heute kaum mehr bekannter Architekten und Baubeamter – wie Gemeidebaurat Carl Fenten, Magistratsbaurat Reinhold Mittmann oder die Stadtbezirksarchitektin Ludmilla Herzenstein – werden herausgearbeitet. Drittens wird der Frage nachgegangen, inwiefern im polyzentralen Gefüge Berlins sich auch im Nordosten der Stadt städtebaulich-gesellschaftliche Zentren herausgebildet haben oder diese geplant wurden. Der Bogen spannt sich vom reformorientierten ‚Kommunalen Forum‘ in Weißensee, das zu Beginn den 20. Jahrhunderts vor allem besserverdienende Bürger in die finanzschwache Berliner Vorortgemeinde locken sollte, bis hin zum bezirksüberspannenden und auf gleiche Versorgung aller Bevölkerungsschichten abzielenden, hierarchischen Konzept aus Stadtbezirks-, Wohnbezirks- und Wohnkomplexzentren der 1950er und 1960er Jahre, welches aufgrund mangelnder Ressourcen in der Bauwirtschaft der DDR über das Planungsstadium jedoch kaum hinauskam. Auf besondere bauliche Werte am nordöstlichen Berliner Stadtrand aufmerksam zu machen, dabei Kontinuitäten und Brüche der Baugeschichte der Bezirke Weißensee und Pankow über einen Zeitraum von 100 Jahren hinweg nachzuvollziehen, aber auch denkmalpflegerische Herausforderungen und strukturelle Probleme des Nordostraumes in Hinblick auf die in jüngster Zeit wieder stark wachsende Gesamtstadt Berlin aufzuzeigen ist das Anliegen dieser Arbeit.
Hintergrund: Die Duktoskopie bei pathologischer Mamillensekretion nimmt in der medizinischen Literatur einen immer höheren Stellenwert in der Diagnostik intraduktaler Befunde ein. Im Rahmen einer Multicenterstudie wurde die Wertigkeit dieser Technik gegenüber den Standardverfahren verglichen. Material und Methoden: Zwischen 09/2006 und 05/2009 wurde im Rahmen einer prospektiven Multicenterstudie in 7 teilnehmenden deutschen Brustzentren 214 Patientinnen eingeschlossen, die alle eine selektive Duktektomie nach Duktoskopie bei pathologischer Milchgangssekretion erhielten. Die Duktoskopie wurde gegenüber der Standardverfahren Mammasonografie, Mammografie, MRT, Galaktografie, Mamillenabstrich und Spülzytologie evaluiert. Die histologischen und bildgebenden Ergebnisse wurden verglichen und der Zytologie und dem Mamillenabstrich gegenübergestellt. Ergebnisse: Die Sonografie erreichte mit 82,9% die höchste Sensitivität, gefolgt von MRT (82,5%), Galaktografie (81,3%), Duktoskopie (71,2%), Spülzytologie (57,8%), Mammografie (57,1%) und Mamillenabstrich (22,8%). Die höchste Spezifität zeigte der Mamillenabstrich (85,5%), gefolgt von Spülzytologie (85,2%), Duktoskopie (49,4%), Galaktografie (44,4%), Mammografie (33,3%), Sonografie (17,9%) und MRT (11,8%). Schlussfolgerung: Die Duktoskopie ist derzeit als einziges diagnostisches Verfahren in der Lage intraduktale Läsionen intraoperativ direkt zu visualisieren. Sensitivität und Spezifität sind gleichwertig gegenüber den Standarddiagnostiken. Die Technik erlaubt gegenüber der unselektiven Milchgangsexstirpation nach Urban eine selektive Duktektomie. Somit stellt die Duktoskopie eine Erweiterung des Spektrums diagnostisch-interventioneller Methoden dar.
Ziel der vorliegenden Studie ist es, die klinische Verbesserung der Ästhetik durch nichtoperative Behandlungsverfahren aufzuzeigen. Hierfür wurden in unserer retrospektiven Analyse Daten von 70 Patientinnen der Asklepios Katharina-Schroth-Klinik Bad Sobernheim extrahiert, die in den Jahren 2008/09 aufgrund ihrer idiopathischen adoleszenten Skoliose behandelt wurden und deren Cobb-Winkel zum Beginn der konservativen Behandlung mindestens 30° betrug. Zudem lag bei allen einbezogenen Patientinnen der erste Klinikaufenthalt vor dem Ende der Wachstumsphase und es erfolgten mindestens zwei Klinikaufenthalte. Aus dem vorliegenden Patientengut wurden radiologische, oberflächenmorphologische und skoliometrische Messdaten vor und nach durchschnittlich 5,5 Jahren konservativer Behandlungsmethoden mittels Physiotherapie nach SCHROTH und Korsettversorgung nach WEIß verglichen. Die Daten wurden anhand von Prognosefaktoren wie Alter, körperlicher Reife, Krümmungsart und Krümmungsausmaß bei Behandlungsbeginn kategorisiert. Die statistische Berechnung erfolgte in Kooperation mit dem Institut für Biometrie und medizinische Informatik der Ernst- Moritz- Arndt- Universität Greifswald. Die Ergebnisse der Studie ergaben eine Diskrepanz zwischen radiologischen und klinischen Kriterien. Es fand sich eine signifikante Zunahme des Krümmungsausmaßes im radiologischen Verlauf gemessen am Winkel nach COBB nach den konservativen Behandlungsmethoden nach SCHROTH und WEIß. Hingegen zeigte sich eine deutliche Verbesserung des Krümmungsausmaßes anhand skolioserelevanter Parameter im oberflächenmorphologischen Verlauf gemessen durch das dreidimensionale Vermessungssystem Formetric sowie durch den Skoliometer nach BUNNELL. Schlussfolgernd zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Studie, dass nach einer kombinierten Skoliosebehandlung bestehend aus Physiotherapie nach SCHROTH und Korsettversorgung nach WEIß eine kosmetische Verbesserung des Erscheinungsbildes erreicht wurde. Weiterhin wurde eine radiologische Progredienz unter der Therapie nachgewiesen. Daher sind regelmäßige klinische und radiologische Kontrollen auch bei „äußerlicher Besserung“ notwendig.
Das Engagement von Pädagogen wie Friedrich Wilhelm Foerster und Rudolf Steiner gegen Antisemitismus und Krieg ist heute fast vergessen. Die Arbeit geht der Frage nach, wie es dazu kommen konnte und untersucht dazu geschichtliche Vorgänge und medial gepflegte Erinnerungskultur. Mittels der Politischen Antizipation werden historische Ereignisse als Trends dargestellt.
SHIP-Trend ist eine eigenständige populationsbasierte, epidemiologische Kohortenstudie im Rahmen der „Study of Health in Pomerania“ (SHIP). 4.420 Probanden aus dem Raum Vorpommern wurden hierfür einer umfangreichen körperlichen Untersuchung inklusive einer Fundusfotografie unterzogen. Von 3.218 Probanden lagen im Ergebnis digital auswertbare Fundusfotografien in der erforderlichen hohen Abbildungsqualität vor. Mit den darauf spezialisierten Computerprogrammen „Visualis 2.62“ und „VesselMap 3“ von IMEDOS Systems UG, Jena konnte eine Auswertung dieser Fundusfotografien erfolgen. Anhand der ermittelten Ergebnisse zur statischen Analyse der Netzhautgefäße des Sehorgans sollte der Einfluss des Diabetes mellitus auf die retinale Mikrostrombahn analysiert werden. Mittels der speziellen Software konnte für jede digitale Fundusfotografie bei der statischen Gefäßanalyse (SVA) das Arterienäquivalent (CRAE), das Venenäquivalent (CRVE) sowie die arterio-venöse Ratio (AVR) bestimmt werden. Diese Parameter wurden an Hand der auf der Fundusfotografie markierten Arterien und Venen - nach den von Parr und Hubbard erstmalig vorgestellten Formeln - berechnet. Für die untersuchte Population konnte nachgewiesen werden, dass Männer im Vergleich zu Frauen statistisch signifikant häufiger eine niedrige AVR aufweisen. Dabei steigt im höheren Alter die AVR an und das CRVE nimmt ab. Einen statistisch signifikanten Einfluss des Alters auf das CRAE konnten in der untersuchten Kohorte nicht beobachtet werden. Demgegenüber zeigte sich eine deutliche Abhängigkeit aller drei Messwerte von der vorherrschenden systolischen und diastolischen Blutdrucksituation. Die AVR, das Arterien- und das Venenäquivalent nehmen mit steigendem Blutdruck ab. Das CRAE lässt jedoch eine deutlich stärkere Reduktion als das CRVE erkennen, daraus resultiert eine geringe aber statistisch signifikante Reduktion der AVR. In der Kohorte der Probanden mit einer den Qualitätsanforderungen entsprechenden Fundusfotografie lag die Prävalenz für Diabetes mellitus bei 7,1 %. Für die Gesamtkohorte SHIP-Trend wurde ein höherer Wert mit 9,01% festgestellt. Für das Probandenkollektiv, welches in die statische Gefäßanalyse der retinalen Mikrostrombahn eingeschlossen wurde, konnte kein statistisch signifikanter Einfluss des anamnestischen Vorhandenseins eines Diabetes mellitus auf die AVR, das CRAE oder CRVE nachgewiesen werden (p= 0,54; 0,938; 0,673). Es ließ sich allerdings ein statistisch signifikanter Einfluss des HbA1c-Wertes auf das CRAE und das CRVE feststellen (p= 0,007). Mit einem höheren HbA1c-Wert konnten wir einen statistisch signifikanten Anstieg des Arterien- und Venenäquivalentes ermitteln, aber keinen Einfluss auf die AVR (p= 0,856). Für die Interpretation der Ergebnisse ist von Bedeutung, dass im Rahmen einer populationsbasierten Kohortenstudie der Anteil von Teilnehmern selbst mit häufigen Volkskrankheiten naturgemäß begrenzt ist. Von den 4.420 Probanden gaben 351 im Interview an, an Diabetes mellitus erkrankt zu sein. Davon waren von 119 Probanden keine auswertbaren Fundusfotografien zu bekommen. Es verblieben damit 232 Diabetiker für die weiteren Analysen. Pathologische HbA1c-Werte von ≥ 6,5% fand man bei 149 Probanden der 3.218 Probanden mit auswertbaren Fundusfotografien. Schwere Gefäßveränderungen an der Netzhaut konnten bei 13 Teilnehmern objektiviert werden. Außerdem reagiert der menschliche Organismus auf verschiedenste äußere und innere Einflussfaktoren mit einem begrenzten Reaktionsmuster. Das heißt auch andere Einflussfaktoren wirken sich auf die evaluierten Parameter der retinalen Mikrostrombahn aus. Im Rahmen der statistischen Datenanalyse konnte beispielsweise ein signifikanter Einfluss des aktiven Rauchens auf das Arterien- und Venenäquivalent im Sinne einer Steigerung des Äquivalents beobachtet werden. Für das Venenäquivalent war dies selbst für den anamnestisch erhobenen Faktor „früherer Raucher“ noch statistisch signifikant. Diese Ergebnisse zeigen, dass der HbA1c-Wert einen statistisch signifikanten Einfluss auf das CRAE und das CRVE hat. Entgegen unserer Vermutungen konnten wir keinen Einfluss auf die AVR nachweisen. Mit erhöhtem HbA1c-Wert zeigte sich eine Erweiterung der Arteriolen und Venolen. Jedoch setzen die Berechnungen voraus, dass die Gefäße gleichmäßig rund sind. Ovale Gefäßdurchmesser lassen sich nicht anhand der Fundusaufnahmen in allen Ausdehnungsrichtungen beurteilen. Unter diesem Vorbehalt sind die vorliegenden Resultate zu betrachten. Die Methode der statischen Gefäßanalyse macht es möglich, das Ausmaß der Gefäßveränderungen durch Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie und Rauchen auch in größeren Kohortenstudien nichtinvasiv zu beurteilen.
Polyelektrolyt-Multischichten werden durch die sequentielle Adsorption von entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten auf einem festen Substrat hergestellt. Die Präparation layer-by-layer ermöglicht die Beschichtungen von Flächen im cm-Bereich mit Schichtdicken im µm-Bereich sowie einer Kontrolle der Molekülanordnung senkrecht zur Substratoberfläche im nm-Bereich. Aus diesen Eigenschaften ergeben sich zahlreiche Anwendungsmöglichkeiten. Ein Schwerpunkt dieser Arbeit ist die Analyse der Polyelektrolyt-Adsorption bei der Präparation von Multischichten bestehend aus dem Polykation Polyallylaminhydrochlorid (PAH) und dem Polyanion Polystyrolsulfonat (PSS) bzw. Polydiallyldimethylammonium (PDADMA) und PSS. Die Untersuchung der Multischichten unter in-situ Bedingungen erfolgt mittels Ellipsometrie. Zu diesem Zweck wird ein Formalismus der ellipsometrischen Datenauswertung entwickelt, um die Messgenauigkeit bei der Untersuchung dünner, transparenter Schichten zu optimieren. Im Fall von PDADMA/PSS-Multischichten verläuft das Schichtwachstum nicht-linear mit der Anzahl an adsorbierten Doppelschichten. Der nicht-lineare Verlauf wird mit der unterschiedlichen Linienladungsdichte zwischen einer PDADMA- und einer PSS-Kette in Verbindung gebracht. Die quantitative Analyse der ellipsometrischen in-situ-Messungen ergibt, dass alle untersuchten PDADMA/PSS-Multischichten (präpariert aus 0,1 mol/L NaCl-Lösung bei Raumtemperatur) mindestens zwei verschiedene Wachstumsregimes aufweisen: Erst wächst die Schichtdicke parabolisch mit der Anzahl an deponierten Polyanion/Polykation-Schichtpaaren, nach Nlin Schichtpaaren erfolgt ein Übergang in lineares Schichtwachstum, charakterisiert durch eine konstante Dicke pro Schichtpaar dBL. Das parabolische Wachstumsregime lässt sich mit einer Asymmetrie im Adsorptionsverhalten von PDADMA und PSS erklären: Während die adsorbierenden PSS-Moleküle die Oberflächenladung lediglich neutralisieren, führt ein PDADMA-Beschichtungsschritt zu einer Ladungsüberkompensation und hinterlässt eine effektiv positiv geladene Oberfläche. Die deponierte Stoffmenge nimmt mit jeder PDADMA/PSS-Doppelschicht zu, bis nach Nlin Doppelschichten die adsorbierenden PSS-Ketten nicht mehr imstande sind alle positiven Oberflächenladungen zu neutralisieren. Die beiden Wachstumsparameter Nlin und dBL hängen in einem linearen Zusammenhang voneinander ab, da beide einem gemeinsamen Mechanismus folgen: Je mehr Doppelschichten ein parabolisches Wachstumsverhalten zeigen (Nlin), desto höher ist die Oberflächenbelegungsdichte am Ende des parabolischen Wachstumsregimes und desto größer die Doppelschichtdicke dBL. Das Adsorptionsverhalten von PDADMA- und PSS-Ketten wird analysiert, indem das Molekulargewicht Mw beider Polyelektrolyte systematisch variiert wird (zwischen Mw(PDADMA) = 24 kDa ... 322 kDa sowie Mw(PSS) = 8,6 kDa ... 168 kDa). Die Flächenbelegungsdichte pro Doppelschicht wächst proportional zu Mw(PDADMA) an, bis ab dem Schwellwert Mw(PDADMA) = 80 kDa eine Sättigung eintritt und das Schichtwachstum unabhängig vom Wert des PDADMA-Molekulargewichts wird (Nlin = 15 Doppelschichten und dBL = (12,3 ± 1,3) nm). Die Daten legen nahe, dass unterhalb des PDADMA-Schwellwerts lediglich ein Teil einer PDADMA-Kette auf der PSS-terminierten Multischicht adsorbiert und der restliche Teil der adsorbierten Kette in Lösung ragt. Oberhalb des PDADMA-Schwellwertes adsorbiert mindestens noch ein zweiter Abschnitt der Kette und es ragt mindestens ein loop in Lösung. Dies führt zu einer konstanten Gleichgewichtsdicke der Monoschicht unabhängig vom Molekulargewicht. Unterschreitet das PSS-Molekulargewicht den Schwellwert Mw(PSS) = 25 kDa, so beobachtet man den gegenteiligen Effekt: beide Wachstumsparameter Nlin und dBL nehmen deutlich zu. Die größten gemessene Werte (unter Verwendung von 8,6 kDa PSS) lauten Nlin = 33 und dBL = 28,7 nm. Neutronenreflektionsmessungen zeigen, dass dieser Effekt mit der Diffusion der kurzen PSS-Ketten innerhalb der Multischicht einhergeht. Die Ausdehnung der Diffusionszone von 8,6 kDa PSS beträgt 80 nm und nimmt bis zum Erreichen des PSS-Schwellwertes monoton mit Mw(PSS) ab. Im Gegensatz dazu bilden PSS-Ketten mit einem Molekulargewicht oberhalb des Schwellwertes klar lokalisierte, lateral homogene Schichten (mit einer Grenzflächenunschärfe von 2 ... 4,6 nm). Entgegen der intuitiven Erwartung hat eine höhere Adsorptionszeit keinen Einfluss auf die Diffusionszone. Der limitierende Faktor ist die Diffusionszone selbst. In Übereinstimmung mit der theoretischen Erwartung führt die Diffusion von kurzen PSS-Ketten während der Multischicht-Präparation zu einem exponentiellen Wachstum der PDADMA/PSS-Multischichten, sobald Mw(PSS) < 25 kDa. In diesem Fall durchläuft das Schichtwachstum nacheinander erst ein exponentielles, dann ein parabolisches und schließlich ein lineares Regime.
Zusammenfassung Die vorliegende Arbeit wurde mit dem Ziel konzipiert, Aussagen zu möglichen Subgruppenbildungen einer Stichprobe chronischer Schmerzpatienten zu treffen, die im Rahmen eines multimodalen Konzeptes behandelt wurden. Insgesamt vier Subgruppensysteme konnten bestimmt werden, welche nach unterschiedlichen Gesichtspunkten gebildet wurden. Ziel war es, diese Subgruppensysteme hinsichtlich ihrer Nachhaltigkeit und Bedeutung in der Behandlung chronischer Schmerzpatienten zu untersuchen und miteinander zu vergleichen, um Rückschlüsse auf deren Praktikabilität und Einsatzmöglichkeit in der täglichen Praxis zu ziehen und im Umkehrschluß auch zu hohe Erwartungen an den therapeutischen Verlauf und vermeintliche Behandlungsergebnisse zu relativieren. Um letztlich vier Subgruppensysteme zu erhalten, wurden zur Subgruppenbildung zu Hilfe genommen: - Hauptdiagnosen mittels der ICD. Hiervon konnten zwei Subgruppen gebildet werden, und zwar nach Lokalisation und nach Bewertung der jeweiligen Haupt- und ausgewählten Nebendiagnosen - Behandlungspfadsystem der Klinik für Manuelle Medizin Sommerfeld - Sommerfelder Diagnostiksystem Die zu prüfenden Fragestellungen wurden wie folgt formuliert: 1) Welches der 4 Subgruppensysteme ist am geeignetsten, Veränderungen im Zeitverlauf (zwei Meßzeitpunkte, zu Beginn und am Ende der Behandlung) der betrachteten Indikatoren NRS, PDI und HADS (Angst + Depression) am besten zu prädizieren und somit Aussagen über den zu erwartenden Behandlungserfolg zu treffen? 2) Welche Patientengruppen profitieren am meisten von der Behandlung im Rahmen der multimodalen Schmerztherapie in der Klinik für Manuelle Medizin und Schmerzmedizin Sommerfeld, gemessen an der Stärke der Veränderung der vier Variablen NRS, PDI und HADS (Angst + Depression)? Greift man die erste Fragestellung auf, zeigt sich, daß das Subgruppensystem Bewertung der Hauptdiagnose bei drei der vier Variablen praktisch relevante Aussagen über Behandlungsverlauf und -erfolg machen kann. Jedoch nur gemeinsam mit dem Subgruppensystem Pfadsystem gelingt es, alle vier Variablen abzudecken. Hinsichtlich der Beantwortung der zweiten Fragestellung ist die Betrachtung der errechneten Effektgrößen hilfreich. Patientengruppen mit den höchsten Effektgrößen profitieren am meisten von der Therapie. Diese finden sich in der Patientengruppe LWS-Beschwerden im Subgruppensystem Lokalisation des Hauptschmerzortes für die Variable NRS. Sobald zu den somatisch geprägten Subgruppen psychische Einflußfaktoren hinzukommen, stellen sich die Effektgrößen deutlich geringer dar. Diese Patientengruppen scheinen somit weniger von der multimodalen Schmerztherapie zu profitieren, wenn die Messung des Therapieerfolges anhand der erwähnten Variablen erfolgt. Für diese Fragestellung nicht berücksichtigt werden kann die Vielfalt an nicht meßbaren Größen wie Anbahnung einer ambulanten psychotherapeutischen Behandlung, Etablierung eines Krankheitsverständnisses oder auch Erlernen adäquater Schmerzbewältigungsstrategien.
Die Umgestaltung der Tumor-Mikroumgebung, die Modulation nicht-maligner Zellen sowie die Induktion des metastatischen Potentials sind essentielle Vorgänge im Rahmen der Tumorprogression. Exosomen sind extrazelluläre Vesikel eines Durchmessers von 50-150 nm, welche im Rahmen des interzellulären Informationsaustauschs eine möglicherweise maßgebliche Rolle in Tumorwachstum und Malignitätssteigerung innehaben. Ein genaueres Verständnis ihrer Funktion könnte zu neuen diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten in der Onkologie verhelfen. Im Rahmen dieser Arbeit erfolgte die Charakterisierung von Exosomen aus Prostatakarzinom (PCa)-Zellen auf molekularer und funktioneller Ebene. Exosomen aus den PCa-Zelllinien LNCaP, PC-3 und PC3-HSP27 wurden anhand Ultrazentrifugation angereichert. Es erfolgte eine Validierung der Präparationsmethode mittels dynamischer Lichtstreuung und Transmissionselektronenmikroskopie. Das exosomale Transkriptom wurde anhand DNA-Microarray, das exosomale Proteom anhand Massenspektrometrie analysiert. Der Auswirkung von PCa-Exosomen auf ihre Umgebung wurde mittels MTT-Vitalitätstest und LDH-Zytotoxizitätstest nachgegangen. Anhand der SILAC-Methodik erfolgte der Nachweis einer Aufnahme exosomaler Proteine in canine Zellen. Die Analyse der exosomalen Nukleinsäuren- und Protein-Zusammensetzung zeigte, dass Exosomen einerseits einen Fingerabdruck des Zytoplasmas der Ursprungszelle darstellen und, dass andererseits eine spezifische Anreicherung von Membranproteinen stattfindet. Dabei erschien vor allem die Inkorporation kleiner Proteine keinem bestimmten Sortierungsmechanismus zu unterliegen. Die Zellkultur-Experimente ließen auf einen Wachstums-inhibierenden Effekt der Exosomen kanzerösen Ursprungs auf nicht-maligne Zellen schließen. Des Weiteren konnte eine Aufnahme exosomaler, humaner Proteine in canine Zellen nach einer Inkubationszeit von 6 h nachgewiesen werden. In der Zusammenschau weisen die Ergebnisse auf eine bedeutende Funktion der Exosomen im Rahmen der Modulation der PCa-Mikroumgebung hin. Exosomen ist die Induktion multipler Effekte in Tumor-assoziierten Zielzellen zuzuschreiben, unter anderem die Regulation des Zellwachstums.
In den Jahren der Weimarer Republik erfuhr die ostpreußische Provinzialhauptstadt Königsberg i. Pr. einen tiefgreifenden städtebaulichen Wandel. Nach Analyse der funktionalen und symbolischen Bedeutung zahlreicher Großbauprojekte kommt die Studie zu dem Ergebnis, dass die 1919 entstandene Insellage der Provinz Ostpreußen sich nicht hemmend auf die Entwicklung Königsbergs i. Pr. auswirkte, sondern als Katalysator eines umfassenden Modernisierungsprozesses fungierte. Die Stadtverwaltung und das Oberpräsidium initiierten zusammen mit der hiesigen Kaufmannschaft in nur zehn Jahren einen komplexen Modernisierungsprozess, der auf eine Modernisierung der sozialen, vor allen Dingen aber (verkehrs-)technischen Infrastruktur abzielte und somit der Förderung von Handel und Gewerbe diente. Möglich war dies nur, weil die ostpreußische Provinzialhauptstadt nach der Abtrennung Ostpreußens vom Reich (1919) die besondere Aufmerksamkeit der Berliner Reichsregierung genoss. Diese wollte durch die Gewährung von Sonderkrediten neue wirtschaftliche Perspektiven in der Region schaffen und auf diese Weise eine Abwanderung der deutschsprachigen Bevölkerung eindämmen. Die Bemühungen waren also nicht nur ökonomisch motiviert, sondern dienten insbesondere dazu, Perspektiven für eine irgendwann zu vollziehende Grenzrevision zu schaffen. Trotz enormer politischer Divergenzen bemühte man sich aber auch frühzeitig nach dem Ersten Weltkrieg um eine konstruktive Lösung wirtschaftlicher Probleme und um eine Wiederbelebung der Handelsbeziehungen. Hier, aber auch als Drehkreuz im Flugverkehr zwischen Deutschland, den baltischen Staaten und der Sowjetunion, nahm Königsberg eine Brückenfunktion nach Osteuropa ein.
Late-onset Sepsis (LOS) betrifft bis zu 25% der Neugeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (VLBWI; GG < 1500 Gramm) ab dem 4. Lebenstag. LOS ist eine häufige Ursache neonataler Morbidität und Mortalität sowie von verlängerten Krankenhausaufenthalten. Die frühe Diagnose und rechtzeitige Behandlung sind für die Vermeidung von schweren und lebensbedrohlichen Komplikationen entscheidend. Aufgrund der geringen Spezifität früher Sepsissymptome ist eine frühzeitige Diagnostik schwierig. Diese prospektive Studie untersuchte die Eignung pro- und antiinflammatorischer Zytokine ((Interleukin-(IL)-1-Rezeptorantagonist-(RA), IL-1α, IL-1β, IL-18, Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (M-CSF), IL-6, IL-8, IL-10, Interferon-gamma-induziertes Protein 10 (IP-10) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)) im Urin von VLBWI (Gestationsalter < 32 Schwangerschaftswochen und/oder GG < 1500 g) für die frühzeitige Diagnostik einer LOS. Der verwendete Multiplex-Assay erlaubt die schnelle und sensitive Messung multipler Zytokine in einem geringen Probenvolumen. In die Studie wurden 165 VLBWI, die auf der Neugeborenenintensivstation in Greifswald oder Kaunas (Litauen) zwischen Oktober 2007 und September 2009 behandelt wurden, eingeschlossen. Vom 4. bis zum 18. Lebenstag wurden täglich Urinproben gesammelt. Anhand eines Sepsis-Scores wurden die Frühgeborenen in eine Sepsis-Gruppe (n = 39), Nicht-Sepsis-Gruppe (n = 86) und nicht-klassifizierte Gruppe (n = 40) eingeteilt. In die Analyse gingen die Daten von n = 32 Frühgeborenen der Sepsis-Gruppe und n = 8 Frühgeborenen der Nicht-Sepsis-Gruppe ein. Alle untersuchten Zytokine (außer IL-1α und GM-CSF) traten in der Sepsis-Gruppe in signifikant höherer Konzentration auf. Es gab eine deutliche Korrelation zwischen der I/T (Immature to Total Neutrophil) Ratio und der IL-1β-Konzentration im Urin. Weiter korrelierten IL-1β und IL-6 mit dem CRP-(C-reaktives Protein)-Wert. Für IL-1RA (p = 0,002) und IL-18 (p = 0,019) lagen signifikante Unterschiede zwischen der Basiskonzentration und der Konzentration am Sepsistag vor. IL-6 (p = 0,03) und IL-1RA (p = 0,03) zeigten signifikant höhere Konzentrationsanstiege in der Sepsis-Gruppe verglichen mit der Nicht-Sepsis-Gruppe. Die ROC-(Receiver Operating Characteristic)-Analyse identifizierte IL-6 (AUC-(Area under the ROC-curve)-Wert 0,72) als das Zytokin, das eine LOS in den drei Tagen vor und am Tag der klinischen Diagnosestellung am sichersten detektiert. Weitere Untersuchungen müssen klären, ob eine kombinierte Bestimmung von Zytokinen im Urin Frühgeborener es ermöglicht, erstens eine LOS vor Beginn der klinischen Symptomatik zu identifizieren und zweitens somit eine frühere Antibiotikatherapie das Outcome von LOS bei VLBWI verbessern kann.
BTM-Konzentrationen erlauben die Abschätzung der Aktivität des Knochenstoffwechsels und können daher zur Erfolgskontrolle der Osteoporosetherapie genutzt werden. Um wiederum die Serumkonzentrationen der BTM einordnen zu können, sind alters-, geschlechts-, populations- und methodenspezifische Referenzwerte nötig. In dieser Arbeit wurden Referenzwerte für PINP-, BAP- und CTX-Serumkonzentrationen vorgestellt. Die Daten stammen aus einer gesunden Referenzpopulation von 1107 Männern, 382 prämenopausalen und 450 postmenopausalen Frauen, die an SHIP-1 teilnahmen. Gemessen wurden die BTM-Spiegel mit dem automatisierten IDS-iSYS Multi-Discipline Analyser (Immunodiagnostic Systems Limited, Frankfurt am Main). Der Referenzbereich wurde als mittleres 95%-Intervall festgelegt. Die resultierenden Referenzwerte der PINP- und CTXSerumkonzentrationen für Männer wurden mittels quantiler Regression bestimmt, sie sind altersabhängig und sinken mit steigendem Alter. So fallen sie bei PINP von 29,2–93,0 ng/ml auf 15,2–68,2 ng/ml und bei CTX von 0,12–0,82 ng/ml auf 0,05–0,61 ng/ml im Altersbereich zwischen 25 und 79 Jahren. Die BAP-Referenzwertbereiche für Männer verengen sich dezent mit steigendem Alter von 7,4–27,5 ng/ml auf 7,6–24,8 ng/ml im Altersbereich zwischen 25 und 79 Jahren. Die Referenzwerte für die Frauen sind altersunabhängig. Der Referenzwertbereich für die 30- bis 54-jährigen prämenopausalen Frauen beträgt für PINP 19,3–76,3 ng/ml, für BAP 6,0–22,7 ng/ml und für CTX 0,05–0,67 ng/ml. Für die 50- bis 79-jährigen postmenopausalen Frauen erstrecken sich die Referenzwertgrenzen für PINP von 18,2–102,3 ng/ml, für BAP von 8,1–31,6 ng/ml und für CTX von 0,09–1,05 ng/ml. Die enorm große und überdies sehr detailliert charakterisierte Referenzpopulation ermöglichte die Etablierung von robusten und aussagekräftigen Referenzwerten für BTM-Serumkonzentrationen. Diese können künftig bei der Einschätzung der aktuellen Knochenstoffwechselaktivität bei Männern und prä- sowie postmenopausalen Frauen zu Rate gezogen werden.
In Europa veröffentlicht die ESMO (European Society for Medical Oncology) in regelmäßigen Abständen, zuletzt 2014, Leitlinien zur Diagnose, Behandlung und Nachbeobachtung von Patienten mit GIST. Bislang gibt es nur wenige Untersuchungen darüber, wie und in welchem Umfang diese Empfehlungen in der alltäglichen Versorgungssituation von Patienten umgesetzt werden. Aufgrund des ländlichen Charakters und der dezentralen Versorgungsstruktur in Vorpommern ist zu vermuten, dass die Leitlinien, vor allem die dezentral stattfindende Nachsorge betreffend, nur partiell umgesetzt werden. Ziel der Arbeit war daher einerseits eine Charakterisierung des Patientenkollektives mit GIST in einem Krankenhaus der Maximalversorgung in Vorpommern, andererseits der Erwerb eingehenderer Erkenntnisse in der leitliniengerechten Umsetzung zu Diagnostik und Therapie der Patienten. Hierzu wurde ein Kollektiv von 104 Patienten (51,9% Männer, Durchschnittsalter: 66,7±11,9 Jahre) mit histopathologisch gesichertem GIST retrospektiv untersucht. Der Zeitraum erstreckte sich von 1993 bis Januar 2011. Im Vergleich mit der aktuellen Literatur zeigte sich unser Patientenkollektiv vergleichbar sowohl bzgl. Inzidenz, Geschlechtsverteilung, Erkrankungsalter, Symptomen und Lokalisation, histopathologischen Merkmalen des Tumors und Verteilung der Risikogruppen sowie dem Auftreten von weiteren malignen Tumoren. Die GIST-Inzidenz in Vorpommern betrug 1,1/100 000 Einwohner. 32% der Patienten hatten keine Beschwerden aufgrund des GIST. Bei den symptomatischen Patienten dominierte die gastrointestinale Blutung mit 55,8% betroffener Patienten. Die häufigsten Tumorlokalisationen waren mit 68,9% der Magen, mit 16,5% der Dünndarm und mit 4,9% der Ösophagus. Extragastrale GIST traten in 6,8% der Fälle auf. Die durchschnittliche Tumorgröße betrug 5,0±3,9 cm. 91,9% der GIST zeigten sich CD117 positiv. DOG-1 als neuerer Diagnosemarker wurde bei nur 3 Patienten bestimmt. Eine Mutationsanalyse wurde bei 5,8% der Patienten durchgeführt; 66,7% zeigten eine Mutation im PDGFRα-Gen, 33,3% im KIT-Gen Exon 11. Die GIST wurden den Risikogruppen nach Fletcher zugeteilt. Die Häufigkeit betrug 12,9% in der Niedrigst-, 32,3% in der Niedrig-, 29,0% in der Intermediär- und 25,8% in der Hochrisikogruppe. 85 Patienten wurden am Primärtumor operiert (85,4% R0-Resektion, 6,7% R1-Resektion, 2,2% R2-Resektion, 3,4% Tumorruptur). Bei 3 Patienten lagen bei Erstdiagnose bereits Metastasen in der Leber und bei 2 Patienten multiple Metastasen vor. Allen dieser Patienten wurde eine adjuvante Therapie empfohlen. Von Metastasen oder Rezidiven im Verlauf waren 11 Patienten betroffen. Diese traten nach durchschnittlich 3,6 Jahren vor allem in der Leber (36,4%) oder lokal mit Lebermetastasen (27,3%) auf. 63,6% dieser Patienten wurden adjuvant behandelt. Eine adjuvante Therapie mit Imatinib wurde bei 11 von 18 Patienten (61,1%) aus der Hoch- und bei 2 von 23 Patienten (8,7%) aus der Intermediärrisikogruppe durchgeführt. 36,4% der Patienten der Hochrisikogruppen erhielten eine Nachsorge. Der erste Nachsorgetermin fand im Durchschnitt nach 30,9 Monaten, der letzte nach 47,1 Monaten statt. 30,8% der Patienten hatten mindestens einen malignen weiteren Tumor (26,3% kolorektales Karzinom, 18,4% Mammakarzinom, 15,8% Magenkarzinom, 15,8% Prostatakarzinom). Die 5-Jahres-Gesamt-Überlebensrate lag bei 38,5%. Es lässt sich feststellen, dass für eine leitliniengerechte Diagnostik mehr Bestimmungen von DOG-1 und PDGFRα bei CD117-Negativität nötig sowie die häufigere Durchführung von Mutationsanalysen empfehlenswert sind. Bei Patienten mit GIST höherer Risikogruppen besteht der Datenlage nach Verbesserungsbedarf bzgl. der Einleitung einer adjuvanten Therapie und v.a. der Nachsorge in Bezug auf die Dauer und zeitlichen Abstände.
Diese Arbeit befasste sich mit dem Einfluss der tumorassoziierten Makrophagen (TAM) auf die 6606-PDA-Pankreaskarzinomzellen in vivo und in vitro. Bei der Betrachtung der Interaktion zwischen Tumorzellen und Makrophagen in vitro zeigte sich, dass die Pankreaskarzinomzellen ein Milieu erzeugten, in dem sich M1-Makrophagen zu M2-Makrophagen differenzierten. Des Weiteren wurde anhand des Vitalitätsassays nachgewiesen, dass M2-Makrophagen einen stimulierenden Effekt auf die Tumorzellproliferation hatten, während M1-Makrophagen die Tumorzellproliferation hemmten. Im Mausmodell wurde der Einfluss der Makrophagen untersucht. Hierbei wurde die Infiltration von Makrophagen in das Pankreaskarzinom nachgewiesen. Durch medikamentöse Makrophagen-Reduktion wurde signifikant die Rekrutierung von Makrophagen in die Pankreaskarzinome der Versuchstiere verringert. Unter Reduktion der TAM kam es zu einem signifikant verminderten Tumorwachstum und zu einer deutlich verringerten Tumorangiogenese. Für das Tumorwachstum sind MMP (Matrix Metallo Proteinasen) wichtige Voraussetzung. Der Gehalt von MMP-9 und MMP-12, welche von Makrophagen produziert werden können, ergaben keinen signifikanten Unterschied in beiden Versuchsgruppen. Hier muss die Fähigkeit der Tumorzellen, diese Enzyme selbst zu produzieren, als mögliche Ursache für die ähnlich hohe Expression trotz Reduktion der TAM-Infiltration diskutiert werden. Die Bestimmung von VEGF in den Tumoren und in den Seren der Versuchstiere ergab einen Anstieg dieses Wachstumsfaktors in der Gruppe mit Makrophagen-Reduktion. Der höhere VEGF-Gehalt in den Tumoren mit verminderter Makrophagen-Infiltration kann als Ausdruck der Tumorhypoxie und der fehlenden Mikrovaskularisation sowie als Versuch der Makrophagen-Rekrutierung interpretiert werden. Die Betrachtung der Interleukin-Expression unter Makrophagen-Reduktion zeigte, dass MCP-1 im Serum der Versuchsgruppe mit TAM-Reduktion signifikant erhöht war. Ebenfalls wurde in den Tumoren selbst ein hoher Gehalt an MCP-1 nachgewiesen. MCP-1 ist ein sehr potenter Mediator der Makrophagen-Migration. Seine Expression könnte als Folge der verminderten Makrophagen-Population ebenfalls kompensato-risch erhöht gewesen sein. Mit dem Nachweis von IL-4 und IL-10 im Tumorgewebe, auch unabhängig von der Infiltration durch Makrophagen, konnte die Präsenz zweier wichtiger Induktoren der alternativen Makrophagen-Aktivierung bewiesen werden. Dies stützt die Hypothese, dass die Differenzierung der M2-Makrophagen im Tumorgewebe selbst stattfindet. Das Pankreaskarzinom ist eine maligne Erkrankung, für deren Therapie nach wie vor nur begrenzte Maßnahmen zur Verfügung stehen. Ein präziseres Verständnis der Pa-thogenese ist daher von großer Wichtigkeit. Durch nähere Betrachtungen des Tumor-mikromilieus und der Wechselwirkungen zwischen Immunsystem und Tumorzellen könnte es möglich sein, neue therapeutische Ansätze für die Behandlung von Patien-ten mit einem Pankreaskarzinom zu generieren. Insbesondere könnte die Hemmung der M2-Makrophagendifferenzierung sowie die Induktion von M1-Makrophagen im Tumor für die Therapie des Pankreaskarzinoms ein vielversprechender Ansatz sein.
Der insulinähnliche Wachstumsfaktor (IGF-I) spielt eine wichtige Rolle im Knochenstoffwechsel, indem er sowohl den Knochenauf- als auch den Knochenabbau fördert. Die Bindung an das IGF-Bindeprotein-3 (IGFBP-3) beeinflusst seine Bioverfügbarkeit und Fähigkeit, an den IGF-Zellrezeptor zu binden. Die beim Knochenstoffwechsel freigesetzten Knochenumbaumarker (BTM) können im Serum gemessen werden. Verschiedene, meist kleinere Studien brachten widersprüchliche Ergebnisse zum Zusammenhang zwischen IGF-I und verschiedenen BTM hervor. Ziel dieser Arbeit war es daher, die Assoziation zwischen IGF-I bzw. dem IGF-I/IGFBP-3 Verhältnis und drei BTM (PINP, CTX und BAP) in der erwachsenen Bevölkerung zu untersuchen. Datengrundlage bildete die Study of Health in Pomerania-1 (SHIP-1), das Follow-Up einer von 1997-2001 in Westvorpommern durchgeführten bevölkerungsbasierten Studie. Für die vorliegende Studie wurden die Daten von 2943 Teilnehmern (1463 Männer, 1481 Frauen) im Alter von 20-79 Jahren untersucht. Zur statistischen Analyse wurden Varianzanalysen und multivariabel-adjustierte Regressionsmodelle durchgeführt. Aufgrund der altersabhängigen Serumwerte für IGF-I und die BTM erfolgten die Berechnungen geschlechtsgetrennt für Männer über und unter 55 Jahren sowie für prä- und postmenopausale Frauen. Bei jüngeren Männern und prämenopausalen Frauen zeigte sich eine starke positive Assoziation zwischen IGF-I und dem Knochenaufbaumarker PINP sowie dem Knochenabbaumarker CTX. Dieser Zusammenhang stellte sich bei Berücksichtigung des IGFBP-3 umso signifikanter dar. Der Knochenaufbaumarker BAP war in beiden Gruppen nicht mit IGF-I korreliert. Bei Männern >55 Jahren und postmenopausalen Frauen ergaben sich z.T. positive, z.T. inverse oder U-förmige Zusammenhänge zwischen IGF- und den verschieden BTM. Diese Ergebnisse sind – ebenso wie die uneinheitlichen Ergebnisse ähnlicher vorheriger Studien – nicht eindeutig zu erklären. Möglicherweise spielen Sexualhormone, welche in dieser Studie nicht berücksichtigt wurden, in der älteren Bevölkerung eine entscheidendere Rolle für den Knochenstoffwechsel als das IGF-I. Es sind weitere, insbesondere auch longitudinale Studien nötig, um diese Zusammenhänge weiter zu erforschen. ¬¬
Nosokomiale Infektionen, insbesondere die nosokomiale Sepsis, spielen auf der neonatologischen Intensivstation eine große Rolle, weil sie mit einer erhöhten Morbidität und Mortatlität verbunden sind. Da die Diagnosestellung bei Neonaten, insbesondere bei Frühgeborenen, schwierig ist, ist die Prävention der nosokomialen Sepsis äußerst wichtig. Die vorliegende Arbeit befasste sich mit der Analyse, ob es Risikofaktoren für eine mikrobiologische Kolonisation und dem Auftreten einer neonatalen Sepsis gibt und ob eine bakterielle Besiedlung der Neonaten mit dem Entstehen einer neonatalen Sepsis einhergeht. Zu diesem Zweck wurden in einem Zeitraum von 32 Monaten (2003-2006) alle Neonaten auf der Neo-ITS der Universitätsmedizin Greifswald, die den Kriterien für eine nosokomiale Sepsis entsprachen, in dieser Arbeit eingeschlossen (n=68). Um die erhobenen Daten dieser Kinder vergleichen zu können, wurden ebenfalls 68 Kinder, die keine Sepsis hatten, aus diesem Zeitraum nach entsprechenden Kriterien als Kontrollgruppe berücksichtigt, so dass die Gesamtfallzahl für diese Arbeit 136 betrug. Von den 136 Säuglingen wurden verschiedene peripartale Faktoren, wie beispielsweise Liegedauer, Geburtsgewicht, Mutteralter bei der Geburt, Geburtsort etc. erfasst. Zusätzlich kamen Ergebnisse eines routinemäßigen mikrobiologischen Monitorings hinzu. Die erhobenen Daten wurden mit SPSS ausgewertet. Im Ergebnis zeigten sich eine lange Liegedauer, ein geringes Aufnahmegewicht, das Vorkommen einer NEC und der Geburtsort Greifswald als signifikante Risikofaktoren für eine neonatale Sepsis. Ein weiterer tendenziell begünstigender Faktor für des Entstehen einer Sepsis war das Vorkommen von Fehlbildungen (p=0,06). Für eine mikrobiologische Kolonisation sind ebenfalls eine lange Liegedauer, ein geringes Geburts- bzw. Aufnahmegewicht und das Vorkommen einer NEC Risikofaktoren. Zusätzlich konnten auch geringes Gestationsalter und längere Dauer der Muttermilchernährung als begünstigende Faktoren für eine Besiedlung der Neonaten bestimmt werden. Nach Unterteilung der Kolonisation in einzelne Bakterienspecies ergaben sich ähnliche Risikofaktoren. Es ergab sich kein Zusammenhang zwischen einer Kolonisation und einer neonatalen Sepsis, d. h. eine Kolonisation unabhängig von der Bakterienspecies stellt kein Risikofaktor für die Entwicklung einer Sepsis dar. In der vorliegenden Arbeit konnten verschiedene Risikofaktoren für das Auftreten einer neonatalen Sepsis und für die Besiedlung der Neonaten identifiziert werden, die bereits in der Literatur beschrieben wurden wie lange Liegedauer, geringes Geburtsgewicht, Fehlbildungen und NEC. Nach aktueller Studienlage korreliert auch ein geringes Gestationsalter mit dem Auftreten einer Sepsis, was in unserer Arbeit nicht bewiesen werden konnte. Da ebenfalls kein Zusammenhang zwischen einer bakteriellen Kolonisation und dem Entstehen einer neonatalen Sepsis gefunden wurde, bedeuten die in dieser Arbeit routinemäßig durchgeführten mikrobiologischen Abstriche keinen direkt-infektiologischen Vorteil.
Zusammenfassung Ziel: Krankheitskonzepte von Doppeldiagnose-Patienten (DD) wurden untersucht und mit denen von Schizophrenie- und Suchtpatienten verglichen. Methodik: Mit 66 Patienten (nschiz=22, ndd=25, nsubst=19) wurden problemzentrierte Interviews geführt, die Tonbandaufnahmen wurden transkribiert und inhaltsanalytisch ausgewertet. Ergebnisse: Lebensgeschichtliche Faktoren, v.a. psychosoziale Belastungen, wurden in allen Gruppen präferiert. DD-Patienten gaben häufig an, dass die Psychose durch Drogen bedingt sei/aufrechterhalten werde. Schlussfolgerung: Die vielfältigen Krankheitskonzepte von DD-Patienten sollten exploriert, die Therapie individuell gestaltet werden.
Eines der zentralen Merkmale von Emotionen ist neben der Qualität ihre Intensität. Idealerweise sind Emotionstheorien daher quantitative Theorien, d. h. Theorien, die Emotionen mittels quantitativer Gesetze mit ihren Ursachen und Wirkungen verknüpfen. Bisher wurden jedoch nur wenige solcher Emotionstheorien vorgeschlagen. Ein Grund dafür könnte sein, dass man quantitative Emotionstheorien für kaum überprüfbar hält, weil zu ihrer Überprüfung präzise und außerdem metrische Messungen der Emotionsintensität benötigt werden. Die am häufigsten verwendete Methode zur Messung der Intensität (und Qualität) von Emotionen sind Selbstberichte in Form von Ratingskalen (z. B. “Wie enttäuscht fühlen Sie sich?” von 0 = “überhaupt nicht enttäuscht” bis 10 = “extrem enttäuscht”). Es ist jedoch fraglich, ob solche Ratings den genannten Ansprüchen an Präzision und Skalenniveau (zumindest auf dem individuellen Niveau) gerecht werden. Ratings haben eine hohe Fehlervarianz und möglicherweise nur ein ordinales Skalenniveau. In anderen Gebieten der Psychologie, inbesondere in der Psychophysik, werden neben Ratings und anderen direkten Skalierungsverfahren seit langem auch indirekte Skalierungsverfahren für die Messung der Intensität mentaler Zustände (z. B. Sinnesempfindungen) verwendet. Während die Versuchspersonen bei direkten Skalierungsverfahren ein absolutes Urteil über die Intensität eines mentalen Zustands abgeben, werden bei indirekten Skalierungsverfahren relative Urteile verlangt. Am häufigsten sind dies Paarvergleichsurteile, bei denen z. B. gefragt wird, ob ein Ton X lauter oder leiser ist als ein Ton Y. Die absoluten Intensitäten der Empfindungen, die diesen Vergleichsurteilen zugrunde liegen, werden anschließend mit Hilfe von passenden Skalierungsmodellen geschätzt. Theoretische Überlegungen, aber auch empirische Untersuchungen auf dem Gebiet der Psychophysik sprechen dafür, dass indirekte Skalierungsverfahren im Vergleich zu direkten Skalierungsverfahren einen geringeren Fehleranteil und ein höheres Skalenniveau erreichen. Trotz dieser Vorteile wurden diese Methoden für die Messung der Emotionsintensität bisher nicht verwendet. Vor diesem Hintergrund sollte in der vorliegenden kumulativen Dissertation, bestehend aus drei Publikationen, untersucht werden, ob ein spezielles indirektes Skalierungsverfahren, nämlich die Methode der gradierten Paarvergleiche (GPCs; engl.: graded pair comparisons) eine bessere Messung der Intensität von Emotionen ermöglicht und wenn ja, worauf diese Verbesserung zurückgeführt werden kann. Im Vergleich zu anderen Formen von Paarvergleichen sind GPCs vergleichsweise ökonomisch und gleichzeitig besonders informationshaltig. Sie sind eine Variante des klassischen Paarvergleichs, bei dem die Versuchspersonen nicht nur beurteilen sollen, welches von zwei zu beurteilenden Objekten auf der Urteilsdimension die höhere Ausprägung hat, sondern zusätzlich auch - jedoch nur auf einer ordinalen Skala - um wie viel die Ausprägung des einen Objekts die des anderen übertrifft. In der ersten Publikation wurde in zwei Studien überprüft, ob indirekte Skalierungen mittels GPCs gegenüber den üblicherweise in der Emotionsforschung verwendeten direkten Skalierungen tatsächlich eine präzisere Messung der Emotionsintensität ermöglichen. In der zweiten Publikation wurde in zwei Studien das GPC-Verfahren mit einem deutlich aufwendigeren indirekten Skalierungsverfahren verglichen, das auf direkten Quadrupelvergleichen (QCs; engl.: quadruple comparisons), d. h. direkten Vergleichen von Paardifferenzen, beruht. Es wurde überprüft, ob das QC-Verfahren zu noch präziseren Intensitätsmessungen führt als das GPC-Verfahren. In der dritten Publikation wurde in drei Studien überprüft, ob indirekte und direkte Skalierungsverfahren zu metrischen Skalen der Intensität von Emotionen führen. Zusammen genommen zeigen die Ergebnisse der drei Publikationen, dass indirekte Skalierungsverfahren eine bessere Messung der Emotionsintensität erlauben als die bisher in der Emotionspsychologie fast ausschließlich verwendeten direkten Skalierungsverfahren. Die verbesserte Messung ist sowohl auf einen reduzierten Fehleranteil als auch auf ein höheres Skalenniveau zurückzuführen. Die höhere Präzision der Intensitätsmessung kann zudem mit einem vergleichsweise ökonomischen indirekten Skalierungsverfahren, der Methode des gradierten Paarvergleichs (GPCs), erzielt werden; die Methode des wesentlich aufwendigeren Quadrupelvergleichs (QCs) bringt dem gegenüber keinen zusätzlichen Gewinn. Damit ermöglicht das verwendete indirekte Skalierungsverfahren eine genauere Überprüfung von Emotionstheorien allgemein und stellt insbesondere eine geeignete Methode zur Überprüfung quantitativer Emotionstheorien auf der individuellen Ebene dar.
Desinfektionslösungen basierend auf Guanidinthiocyanat zur Prionendekontamination von Oberflächen endodontischer NiTi-Instrumente sind derzeit nur unzureichend untersucht. In der Arbeit sollte daher die Wirkung von Guanidinthiocyanat auf Nickel-Titan-Wurzelkanalinstrumente hinsichtlich der Torsionsfestigkeit und Biegesteifigkeit untersucht werden. Die Studie zeigt, dass die Verwendung von Guanidinthiocyanat nach den empfohlenen Richtlinien keine signifikanten Auswirkungen auf die Torsionsfestigkeit und Biegesteifigkeit von NiTi-Wurzelkanalinstrumenten hat. Unter Berücksichtigung der gewonnenen Ergebnisse ist der Einsatz der 6-molaren Guanidinthiocyanatlösung nach RKI-Vorgaben zur Dekontamination von Nickel-Titan-Feilen möglich.
Der Vigileo™ Monitor bietet gemeinsam mit dem FloTrac™ Druckwandler die Möglichkeit einer minimalinvasiven Herzzeitvolumenmessung ohne vorherige Kalibration. Bei einem Bias von 0,725 L/min., einem Übereinstimmungsintervall von -2,160 L/min. bis 3,609 L/min. und einem prozentualen Fehler von 49,15% ist die Genauigkeit im Vergleich zur transpulmonalen Thermodilution vermindert. Aufgrund der Funktionsweise des zugrundeliegenden APCO-Algorithmus ergibt sich die theoretische Möglichkeit eines Fehlers auf vier Ebenen: Ein bei jeder Messsituation und jedem Patienten dem Algorithmus zugrunde liegender Fehler, ein Fehler durch individuelle Merkmale des Patienten, ein der Messsituation zuzuordnender Fehler und ein situationsunabhängiger zufälliger Messfehler. Die Modellierung einer interindividuellen und einer intraindividuellen Varianz mit einer gemischt linearen Regressionsgleichung zeigte keine bessere Anpassung gegenüber einer generalisierten linearen Gleichung, welche diese Unterschiede nicht berücksichtigt. Somit ist ein Vergleich von Studien mit einer unterschiedlichen Anzahl von Messpunkten pro Patient zulässig. Es wurde gezeigt, dass der APCO-Algorithmus zu niedrige Werte ergibt bei hohem Herzzeitvolumen oder niedrigem systemischen Widerstandsindex. Entsprechend wurden zu hohe Werte gefunden bei einem hohem systemischen Widerstandsindex, niedrigem Herzzeitvolumen, globalen enddiastolischem Index, arteriellem Mitteldruck und niedrigem kardialen Funktionsindex. Unter Berücksichtigung der o.g. Kovariablen reduzierte sich der residuelle prozentuale Fehler auf 21,48%, was eine mit der transpulmonalen Thermodilution vergleichbare Genauigkeit darstellen würde. Das mituntersuchte Online Correction System zeigte ähnliche Messwertdifferenzen mit einem Bias von 0,606 L/min., einem Übereinstimmungsintervall von -2,805 bis 4,018 L/min. und einem prozentualen Fehler von 57,78%. Im Gegensatz zum APCO-Algorithmus weist das Online Correction System eine bedeutende interindividuelle Variabilität auf, sodass bei der statistischen Analyse die Anzahl der Messpunkte pro Patient zu berücksichtigen ist. Weiterhin wurde in der Auswertung ebenfalls bei hohem Herzzeitvolumen ein zu niedriges Ergebnis für das Online Correction System gefunden, zu niedrige Werte waren ebenso bei niedrigem systemischen Widerstandsindex, hohem arteriellen Mitteldruck und hoher Dobutamindosis zu beobachten. Zu hohe Werte waren bei hohem APACHE II-Score, hohem zentralvenösem Druck und entsprechend bei hohem systemischen Widerstandsindex oder niedrigem arteriellen Mitteldruck zu erkennen. Der residuelle prozentuale Fehler verringerte sich nach Berücksichtigung der Kovariablen auf 21,36%, was ebenfalls der transpulmonalen Thermodilution vergleichbar wäre.
Ein intaktes oberes Sprunggelenk ist von großer Bedeutung für die Fortbewegung im täglichen Leben. Arthrotische Veränderungen führen zu einer Einschränkung der Funktionalität. Infolge einer endgradigen Arthrose des oberen Sprunggelenkes besteht die operative Therapie mit Funktionserhalt nur in der Implantation einer Sprunggelenkprothese. In der Klinik für Orthopädie der Universitätsmedizin Greifswald wurden zwischen 2002 und 2009 insgesamt 54 Sprunggelenkprothesen vom Modell Hintegra implantiert. Ziel der Studie war es, anhand einer prospektiven Untersuchung zu überprüfen, ob die Indikationsdiagnose (primäre vs. posttraumatische Arthrose) zur Implantation eine Sprunggelenkprothese vom Typ Hintegra Einfluss auf das Outcome hat. Es konnte 45 Patienten in die Studie eingeschlossen werden (19 Patienten mit primärer und 26 Patienten mit posttraumatischer Arthrose). Prä- und postoperativ im Verlauf erfolgte jeweils die Anamnese, klinische Untersuchung inklusive des Bewegungsausmaßes nach Neutral-Null-Methode, röntgenologische Untersuchung, sowie die Erfassung des Kitaoka-Score und die Schmerzangabe mittels visueller Analog Skala. Zusätzlich wurden die intra- und postoperativen Komplikationen erfasst. In der Gruppe der prim. Arthrose waren 89,4% nach durchschnittlich 3,98 Jahren (SD + 2,07; 1,10-8,51 Jahre) und in der Gruppe der posttraum. Arthrose 84,6% nach durchschnittlich 4,84 Jahren (SD + 2,41; 1,14-8,71 Jahre) in situ. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen in Bezug auf Geschlecht, Körpergröße und –länge, Nebendiagnosen, Bewegungsausmaß, Kitaoka-Score, radiologische Auswertung, Auftreten von Komplikationen und postoperative Schmerzangabe ergaben sich nicht. Beide Gruppe profitierten gleichermaßen von der Implantation einer Prothese vom Typ Hintegra. Die Ergebnisse der vorgelegten Studie konnten nachweisen, dass weder eine primäre noch eine posttraumatische Arthrose als Indikationsdiagnose einen Einfluss auf das Outcome nach Implantation einer Prothese vom Typ Hintegra hatte.
Selbst bei intensiv erforschten Modellorganismen ist die Funktion von mindestens einem Drittel der codierten Proteine bis heute vollkommen unbekannt. Dies trifft auch auf das Gram-positive, fakultativ pathogene Bakterium Staphylococcus aureus zu. Mit 25.000 Molekülen pro Zelle ist das alkalische Schock Protein Asp23 eines der abundantesten Proteine in S. aureus. Abgesehen davon, dass die Expression von asp23 unter alkalischen Schock Bedingungen induziert ist, weshalb es seinen Namen erhielt, und dass es alleinig σB-abhängig transkribiert wird und somit gut als Marker für σB-Aktivität geeignet ist, war über Asp23 zu Beginn dieser Arbeit nichts bekannt. Das asp23-Gen liegt in einem tetracistronischen Operon. Bestandteil dieses Operons sind außerdem opuD2, das für einen Transporter für Osmoprotektantien codiert, und SAOUHSC_02442 und SAOUHSC_02443, die beide für Membranproteine unbekannter Funktion codieren. Interessanterweise enthalten sowohl Asp23 als auch SAOUHSC_02443 eine DUF322-Domäne. DUF322-Domänen sind in Gram-positiven Bakterien sehr konserviert und kommen normalerweise in mehreren Kopien pro Genom vor. Fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen zeigten, dass das cytoplasmatische Protein Asp23 nahe der Membran lokalisiert ist. Dabei konnte Asp23 entlang der gesamten Membran nachgewiesen werden. Auffällig war jedoch, dass in sich teilenden Zellen die Stellen frei von Asp23 blieben, wo sich das neue Septum gebildet hat. Nur in Zellen, die sich vermutlich in einem fortgeschrittenen Stadium der Zellteilung befanden, konnte auch am Septum Asp23 nachgewiesen werden. Da für Asp23 selbst keine Transmembrandomänen vorhergesagt werden, wurde untersucht, ob eines der im asp23-Operon codierten Membranproteine an der Verankerung von Asp23 an der Membran beteiligt ist. Dazu wurden Deletionsmutanten der drei Gene opuD2, SAOUHSC_02443 und SAOUHSC_02442 konstruiert und die Lokalisation von Asp23 in diesen Mutanten fluoreszenzmikroskopisch untersucht. Ein eindeutiger Einfluss auf die Lokalisation von Asp23 konnte nur für die Deletion von SAOUHSC_02443 nachgewiesen werden. Mittels BACTH-Analyse konnte außerdem eine direkte Interaktion zwischen SAOUHSC_02443 und Asp23 gezeigt werden. SAOUHSC_02443 ist somit maßgeblich an der Verankerung von Asp23 an der Membran beteiligt und wurde deshalb als „Asp23 membrane anchoring protein“, kurz AmaP, benannt. Mithilfe des BACTH-Systems wurden zudem alle theoretisch möglichen Interaktionen zwischen den im asp23-Operon codierten Proteinen untersucht. Dabei konnten Selbstinteraktionen von allen vier Proteinen, OpuD2, AmaP, SAOUHSC_02442 und Asp23, nachgewiesen werden und eine Interaktion zwischen SAOUHSC_02442 und der Membrandomäne von AmaP. Die Selbstinteraktion von AmaP wird über dessen Membrandomäne vermittelt. Für die Selbstinteraktion von Asp23 ist hingegen dessen DUF322-Domäne in Kombination mit dem C-Terminus wichtig. Die Interaktion zwischen Asp23 und AmaP konnte nur dann nachgewiesen werden, wenn AmaP intakt war, was dafür spricht, dass AmaP eine von seinem Membranteil abhängige Quartärstruktur einnehmen muss, um die Bindungsstelle für Asp23 zu bilden. Da neben der mittels BACTH-Analyse gezeigten Selbstinteraktion von Asp23 auch Ergebnisse von Gelfiltrationsexperimenten dafür sprachen, dass Asp23 polymere Strukturen ausbildet, wurde Asp23 mit einem Strep-tag in Escherichia coli exprimiert, gereinigt und mittels Elektronenmikroskopie visualisiert. So konnte gezeigt werden, dass Asp23 in vitro spiralig gewundene, bis zu mehrere Mikrometer lange Filamente bildet. Im Zuge einer strukturellen Charakterisierung der Filamente wurden drei Punktmutationen in Asp23 identifiziert (K51A, E106A, K117A), die die Filamentbildung in vitro beeinträchtigten. In einer vergleichenden Transkriptionsanalyse der asp23-Deletionsmutante und des Wildtyps konnten 16 in der asp23-Mutante hochregulierte Gene identifiziert werden. Darunter waren viele Gene, die zum Vancomycin-Stimulon gehören. Mittels Northern Blot konnte das Ergebnis der DNA-Microarray-Analysen bestätigt werden. Zudem konnte so gezeigt werden, dass die in der asp23-Mutante hochregulierten Gene auch in der amaP-Mutante hochreguliert sind, in der Asp23 vorhanden, aber delokalisiert ist. Die phänotypische Charakterisierung deutet somit ebenso wie die Lokalisation von Asp23 auf eine Zellwand-assoziierte Funktion hin.
In this thesis, the first on-line mass measurements of the isotopes 52,53K have been performed. These measurements by multi-reflection time-of-flight mass spectrometry with the ISOLTRAP setup at ISOLDE/CERN are linked to previously measured masses of exotic Ca isotopes, which had shown an unexpected large neutron-shell gap at the neutron number N = 32 for the magic proton core Z = 20. The new measurements provide the first exploration of the N = 32 neutron-shell closure below the proton number Z = 20. With a measured empirical two-neutron shell gap of about 3MeV for 51K, the N = 32 gap is smaller as compared to that of 52Ca, which measures about 4MeV, but is still significantly present. This confirms that the nuclear shell effect measured for calcium isotopes is not a phenomenon purely raised by its closed-proton-shell configuration, but is also present in potassium isotopes that possess an open proton shell and an unpaired proton. The second main objective of this thesis was the development of new techniques for efficient mass separation in Penning traps and multi-reflection devices, because the success of nuclear mass measurements with high precision depends crucially on the purity of the ion ensemble. The two main difficulties that have been addressed are, first, when the masses of the ions of interest and the masses of contaminant ions are very similar, and second, when the contaminant ions are predominantly present in the beam from ISOLDE. For the removal of contaminant ions in a high-vacuum Penning trap with high resolving power, a new technique for mass separation has been developed. A simultaneous application of a dipolar radio-frequency field at the magnetron frequency of all ions (mass independent at leading order) and a quadrupolar radio-frequency field at the cyclotron frequency (highly mass dependent) of a chosen ion species provides a new way of ion purification. The result is that the magnetron radius of all ions is increased by the effect of the dipolar excitation, and, at the same time, the quadrupolar excitation leads to a conversion of the radial eigenmotions for the chosen species. The consequence of this simultaneous process is that the wanted ions move back to the trap axes while all other ions are radially ejected from the trap. The advantage of the new method is the simultaneous ejection of all unwanted species in a high vacuum, which otherwise have to be addressed by a dipolar excitation at different frequencies, or by use of complex waveforms if a broadband ejection is required. A comparable (general) broadband ejection as achieved by the new method was previously only achieved in buffer-gas filled Penning traps. Further technical developments were performed with ISOLTRAP’s multi-reflection time-of-flight mass separator. The goal was to improve on situations when dealing with highly contaminated beams from ISOLDE during on-line Penning-trap measurements. In such cases, the number of events obtained in a limited time can be very low for the reason that only a limited number of ions, which predominantly consist of contaminant ions, can be stored and separated in the multi-reflection device at a given time to avoid non-negligible Coulomb interactions between the ions. The situation at ISOLTRAP has been significantly improved by a more efficient use of the separation cycle of the multi-reflection device. The mass-separation cycle is by far shorter (on the order of 10 ms) than a Penning-trap mass measurement (on the order of seconds). Thus, the separation in the multi-reflection device has been decoupled from the Penning-trap mass measurement and is repeated rapidly, while the purified ions are accumulated, stored, and cooled in the preparation Penning trap of ISOLTRAP. The collected ions of interest can then be transferred to the precision-measurement trap. This method increases the possible ratio of the number of contaminant ions to ions of interest by up to two orders of magnitude, i.e. the ratio of the corresponding process durations. Additionally, space-charge problems in multi-reflection devices have been investigated by setting up an off-line apparatus at Greifswald. The dynamical effects of ions in multi-reflection devices under non-negligible Coulomb interactions have been investigated in order to search for possibilities for improvements on such situations. This resulted in a new method of manipulating the ion densities in the device. The ions move in a cloud with large spatial extend for the major part of the trapping time and can later be compressed to small bunches for high-resolution mass separation. Proof-of-principle measurement have been performed with a low number of stored ions, where successful isobar separation has been demonstrated.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Topographie der Harder-Drüse anhand von 20 adulten Köpfen von Tupaia belangeri bezüglich eines eventuellen Geschlechtsdimorphismus untersucht. Dazu wurden von allen Tupaiaköpfen MRT-Schichtaufnahmen in einem 7 Tesla ClinScan Kernspintomograph angefertigt. Mit Hilfe der Software WinSurf® 4.0 konnten die Volumina der Harder-Drüsen und der Bulbi oculi berechnet sowie 3D-Rekonstruktionen angefertigt werden. Darüber hinaus wurden verschiedene Orbita- und Schädelmaße ermittelt. Mit Hilfe von Korrelationsanalysen wurden potenzielle Zusammenhänge zwischen den verschiedenen Größen und der Größe der Harder-Drüse sowie des Bulbus oculi untersucht. Die Harder-Drüse von Tupaia belangeri befindet sich medial und posterior des Bulbus oculi und ist im retrobulbären Gewebe der Orbita eingebettet. Zudem wird sie von Fettgewebe oder einem orbitalen Sinus venosus umgeben. Die konvexe Seite der Harder-Drüse liegt der medialen Orbitawand an und die konkave Seite bedeckt den Bulbus oculi. Die Harder-Drüse verjüngt sich von ventral nach dorsal und erinnert in der dorsalen Ansicht an eine Pyramide mit dreieckiger Grundfläche. Die Harder-Drüsen der männlichen Tupaia belangeri sind doppelt so groß wie die der weiblichen Tiere. Die Harder-Drüse der männlichen Tiere dehnt sich hinter dem Bulbus oculi bis zum N. opticus aus. Bei den weiblichen Tieren zeigt sich dagegen keine Beziehung zum N. opticus. Der M. rectus ventralis, einer der äußeren Augenmuskeln, hinterlässt an der Unterseite der Harder-Drüse von Tupaia belangeri eine Impression. Bei weiblichen Tieren ist diese Impression weniger stark ausgeprägt. Unterhalb des M. rectus ventralis nimmt die Harder-Drüse fast vollständig den hinteren Teil der Orbita ein und hat hier ihre größte Ausdehnung. Die Korrelationsanalyse ergab statistisch signifikante Zusammenhänge zwischen dem Volumen der Harder-Drüse und einigen Längenmaßen der Orbita sowie mit der Jochbogenbreite. Korrelationen zwischen dem Volumen der Harder-Drüse und weiteren Schädelmaßen, zwischen den Volumina der Harder-Drüse und der Bulbus oculi und zwischen dem Volumen der Bulbus oculi und den Orbitamaßen konnten nicht festgestellt werden. Die vorliegende Arbeit liefert erstmalig eine detaillierte topographische Beschreibung der Harder-Drüse bei Tupaia belangeri mit Hilfe bildgebender Verfahren. Die beobachteten und nachgewiesenen Geschlechtsunterschiede in Form, Ausdehnung und Größe der Harder-Drüse belegen zudem, dass das 7-Tesla Kleintier-MRT hervorragend geeignet ist makroskopische Strukturen der Harder-Drüse in hoher Präzision darzustellen. Damit erschließen sich neue Untersuchungsmöglichkeiten, um weitere detaillierte Einblicke in die Kopforgane der Tupaia zerstörungsfrei zu erhalten. Der damit zu erwartende Erkenntniszuwachs ist von besonderer Bedeutung, um die Stellung der Tupaia als Schwesterngruppe der Primaten wieder stärker in den Fokus wissenschaftlicher Untersuchungen zu rücken.
Die Muskeldystrophie Duchenne wird X-chromosomal vererbt und ist die häufigste Muskelerkrankung im Kindesalter. Ursächlich ist eine Mutation im Dystrophin-Gen auf der Position Xp21. Einer der Hauptfaktoren für die Krankheitsentstehung ist die intrazelluläre Ca2+-Überladung der Dystrophin-defizienten Muskelzellen. Diese resultiert vermutlich aus einem gesteigerten Ca2+-Einstrom in die Dystrophin-defiziente Muskelzelle über spezifische Kationenkanäle. Zunehmend in Betracht gezogen werden hier die TRP- (transient receptor potential) Kanäle. Ziel dieser Arbeit war es, mittels molekularbiologischer Methoden, ausgewählte TRP-Kanäle zu untersuchen. Es sollten diejenigen Ca2+-Kanäle identifiziert werden, denen bei der Muskeldystrophie Duchenne eine pathogenetische Bedeutung zukommt. Dies soll zukünftig eine gezielte pharmakologische Interventionsmöglichkeit zur Behandlung der Muskeldystrophie Duchenne eröffnen. Zu diesem Zweck wurden Myozyten (immortalisierte Dystrophin-positive IMO-Zellen und Dystrophin-negative IMORTO-MDX- oder SC-5 Zellen) während der Muskelzellproliferation und -differenzierung betrachtet. Die mRNA-Expressionen der TRP-Kanäle TRPC3, TRPC6, TRPM4, TRPM7 und TRPV4, die intrazellulären Lokalisationen von TRPC3, TRPC6, TRPM7 und TRPV4 sowie die Protein- Expression von TRPC3 wurden bestimmt. Ferner wurde die Abhängigkeit der Expression von TRPC3, TRPM4 und TRPV4 von unterschiedlichen externen Ca2+- Konzentrationen in beiden Zelllinien untersucht. Während der Muskelzelldifferenzierung stiegen die mRNA-Expressionen von TRPC3 und TRPM4 sowohl in den SC5- als auch in den IMO-Zellen an. TRPC3 wurde darüber hinaus in den IMO-Zellen am Ende des Differenzierungszeitraumes im Myotubenstadium signifikant mehr exprimiert als in den SC-5-Zellen. TRPC3 war vornehmlich intrazellulär lokalisiert, eine Plasmamembranständigkeit in den SC-5 Zellen ist nicht auszuschließen. Für TRPC6 konnte auf mRNA-Ebene in beiden Zelllinien eine vergleichbare Expression während der Proliferation detektiert werden. Während der Differenzierung stieg die Expression von TRPC6 in den SC-5-Zellen an, fiel jedoch in den IMO-Zellen ab. TRPC6 könnte somit als Marker der Muskeldystrophie fungieren. Die Lokalisation von TRPC6 scheint in den SC-5-Zellen sowohl perinukleär als auch sarkolemmal vorzuliegen. Die Expression von TRPM7 stieg in den IMO-Zellen während der Differenzierung, blieb hingegen in den SC-5-Zellen aus. Für TRPV4 konnten keine Expressionsunterschiede det ektiert werden. Die Ergebnisse sprechen für eine Beteiligung der Kanäle TRPC3, TRPC6 und TRPM7 an der Pathogenese der Muskeldystrophie Duchenne. Sie könnten als pharmakologische Angriffspunkte in der Therapie der Duchenne-Muskeldystrophie in Betracht kommen und sollten daher weiter untersucht werden.
Die reverse Genetik ist ein wichtiges Werkzeug in der Grundlagenforschung und Impfstoffentwicklung der Influenza-A- und -B-Viren. Oft ist der limitierende Schritt für die Erstellung eines solchen Systems der reversen Genetik, bestehend aus mehreren Plasmiden für die einzelnen Gensegmente, die Klonierung der Virusgene in den Expressionsvektor. Für eine schnellere und einfachere Klonierung wurde in dieser Arbeit das LacZa-Fragment mittels modifizierter QuikChange-Reaktion in den Klonierungsvektor pHWSccdB inseriert. Mit dem so entstandenen Vektor pHWSccdBLacZa ist es nun möglich, zusätzlich eine Blau/Weiß-Selektion durchzuführen. Beider target-primed plasmid amplification zur Insertion des viralen Gensegmentes werden hierbei die beiden Selektionsmarker ccdB und LacZa durch das virale Gen ersetzt. Bakterienkolonien mit kloniertem Gensegment können von denen ohne komplettes Insert nun leichter und frühzeitiger durch eine nicht vorhandene Blaufärbung unterschieden werden. Schweine spielen in der Influenzavirus-Transmission eine besondere Rolle, da sie als sog. „mixing vessel“ gelten. Sie können z. B. Reassortanten aus aviären und porzinen Influenzaviren auf den Menschen übertragen, die sich bei einer zeitgleichen Infektion mit beiden Viren im Schwein bilden können. In dieser Arbeit wurden die seit 1979 in Europa zirkulierenden aviären H1N1- Schweineviren betrachtet. Sie sind Schweinestämme, deren Gene von einem aviären Vorläufervirus abstammen. Unter dem Ziel der Untersuchung der molekularen Determinanten des Wirts-Tropismus dieser aviären H1N1-Schweineviren wurden Reassortanten und Zufallsressortanten hergestellt unter Verwendung des aviären Virus A/Duck/Bavaria/1/77 (H1N1) (DkBav) und des aviären Schweinevirus A/Swine/Belgium/1/79 (H1N1) (SwBelg). Zunächst wurde die Replikationseffizienz von DkBav, SwBelg und den hergestellten Reassortanten auf einer aviären und einer porzinen Zelllinie untersucht. Hierbei wurde festgestellt, dass für das aviäre Virus DkBav das HA von SwBelg ausreicht, um in porzinen Zellen das Wachstumsniveau von SwBelg zu erreichen. Das HA-Segment ist also entscheidend für den Wirtstropismus von DkBav in einer porzinen Zelllinie. Experimente im Schwein zeigten jedoch, dass DkBav nicht alleine durch das HA von SwBelg zu einem Schweinevirus wird. Für diese Experimente wurden Schweine intranasal mit den hergestellten Viren, SwBelg und DkBav infiziert. Um die Replikation im Schwein zu steigern, benötigt DkBav zusätzlich zum HA noch das NA von SwBelg und für die Transmission von Schwein zu Schwein das NP sowie eines oder mehrere der anderen Gensegmente von SwBelg. Für eine starke Virusvermehrung in der Lunge benötigt DkBav den Polymerasekomplex, HA und NA von SwBelg. Für die Transformation in ein Schweinevirus benötigt DkBav also kein bestimmtes Gensegment, sondern eine Kombination mehrerer Gensegmente. Für hochpathogene aviäre Influenzaviren ist die polybasische Spaltstelle des Oberflächenproteins HA der wichtigste Virulenzfaktor. Das HA ist u. a. für die Bindung und die Fusion der Endosomenmembran von Influenzaviren mit der Wirtszelle zuständig. Da eine polybasische HA-Spaltstelle alleine jedoch nicht ausreicht, um die Virulenz eines LPAIV deutlich zu erhöhen, wurde in dieser Arbeit nach weiteren Virulenzdeterminanten im HA des hochpathogenen Influenzavirus A/Swan/Germany/R65/2006 (H5N1) (R65wt) zusätzlich zur polybasischen Spaltstelle gesucht. Hierzu wurden von den Viren R65wt und A/Teal/Germany/Wv632/2005 (H5N1) mit eingesetzter polybasischer Spaltstelle (TG05poly) verschiedene HA-Chimären und -Mutanten hergestellt und diese in vitro und in vivo untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass die eingefügten Mutationen nicht ausreichten, um TG05poly zu einem hochpathogenen Virus zu machen. Für das hochpathogene Virus R65wt wurden die Aminosäuren HA-R123 und HAI124 als weitere Virulenzdeterminanten identifiziert. Bei HA-Sequenz- und HAStrukturanalysen wurde festgestellt, dass die Aminosäuren HA-123 und HA-124 innerhalb des niedrigpathogenen bzw. des hochpathogenen Phänotyps hoch konserviert vorliegen. Mutationen an diesen Positionen verringern nicht nur HA-Aktivierungs-pH und Virus-Inaktivierungs-pH deutlich, sondern auch die Letalität des Virus um fast 50 % (HA-I124T) oder das Virus wurde sogar avirulent (HA-R123S). Im Falle einer polybasischen Spaltstelle ist also eine erhöhte pH-Stabilität des HA vermittelt durch die Aminosäure R123 essentiell für die Entstehung eines hochpathogenen aviären H5N1-Virus aus einem niedrigpathogenen Vorläufer.
Vom 24.09.2007 bis zum 23.04.2010 wurden insgesamt 150 Patienten (65 Männer, 85 Frauen) mit ischämischem supratentoriellen Territorialinfarkt in eine prospektive Studie bis 2 Jahre nach Schlaganfall eingeschlossen. Ziel war es, Risikofaktoren für das Auftreten epileptischer Anfälle nach Schlaganfall zu finden. In unserer Studie sind epileptische Anfälle mit 18,7 % (n=28) und Epilepsie mit 15,3 % (n=23) nach der neuen Definition der ILAE (2005) häufiger als bisher bekannt. 8,7 % (n=13) erlitten rezidivierende epileptische Anfälle. Als erstes epileptisches Ereignis zeigten 9 Patienten (6 %) einen akuten symptomatischen und 19 Patienten (12,7 %) einen unprovozierten Anfall. Das Epilepsierisiko ist nach unprovozierten Anfällen höher als nach akut symptomatischen Anfällen (p=0,002). Ein erster epileptischer Anfall trat bei fast 80 % (n=22) der Patienten innerhalb des ersten Jahres und bei 57,1 % (n=16) innerhalb der ersten 30 Tage nach Schlaganfall auf, sodass vor allem die ersten Wochen besonders vulnerabel sind. Risikofaktoren für das Auftreten eines ersten epileptischen Anfalls nach Schlaganfall konnten benannt werden: Ausgedehnte Schlaganfallfrühzeichen in der Bildgebung und folglich niedrigere ASPECTS sowie das Vorliegen mehrerer verschiedener Frühzeichen bei vorhandenen Frühzeichen; Signifikante EEG-Befunde in der Akutphase des Schlaganfalls (Tag 1-9): Ein ausgedehnter Wellenfokus, PLEDs und epilepsietypische Potentiale. PLEDs sind in unserer Studie allerdings sehr selten (n=3, 2 %) und sind daher in der individuellen Risikoabschätzung eher nicht relevant. Wenn allerdings PLEDs auftreten, dann scheinen sie mit epileptischen Anfällen in Zusammenhang zu stehen. Grundsätzlich sind Patienten gefährdet, die ein großes Infarktvolumen im cCT oder cMRT, einen NIHSS von mindestens 5 Punkten sowie 2 oder mehr cerebrovaskuläre Risikofaktoren (CVR) aufweisen. Alter und Geschlecht spielen für die Entwicklung epileptischer Anfälle keine Rolle. Das Risiko zu versterben ist in unserer Studie bei Patienten mit einem epileptischen Anfall größer (28,6 % vs. 19,7 %) und liegt innerhalb des ersten Jahres am höchsten (n=26, 17,3 %). Keinen Einfluss auf die Entwicklung epileptischer Anfälle haben kardiovaskuläre Begleiterkrankungen (koronare Herzerkrankung und Herzinsuffizienz), die Schlaganfallätiologie, eine rekanalisierende Schlaganfalltherapie, eine hämorrhagische Infarzierung sowie eine kortikale Infarktlokalisation.
Kardiovaskuläre Erkrankungen gehören zu den Haupttodesursachen in der westlichen Bevölkerung. Die Morbidität und Mortalität der Herzinsuffizienz und ischämischer Erkrankungen sind trotz vielfältiger Therapieansätze weiterhin sehr hoch. Bei Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM) konnte hinsichtlich der Genexpression des Carnitin-Transporters OCTN2 eine deutliche Reduktion festgestellt werden. Diese korrelierte signifikant mit einer verminderten Ejektionsfraktion (EF) und stellt somit einen möglichen Risikofaktor für die Entwicklung bzw. Progression einer DCM dar. Physiologisch ist die OCTN2-vermittelte Carnitin-Aufnahme von besonderer Bedeutung für die Energiegewinnung der Zelle über die Betaoxidation. Zusätzlich zu dieser endogenen Verbindung können jedoch auch zahlreiche Arzneistoffe, wie Mildronat, von OCTN2 transportiert werden und die Carnitin-Aufnahme hemmen. Ein Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es demzufolge, den Einfluss einer verminderten OCTN2-Funktion auf die Entwicklung einer DCM, anhand hämodynamischer Analysen (MRT und Konduktanz-Katheter-Technik) zu überprüfen. Dafür wurden Mäuse, die homo- oder heterozygot eine Mutation im Octn2-Gen (Slc22a5) aufwiesen (sogenannte juvenile viscerale Steatose-Mäuse) und entsprechende Kontrolltiere als Modell verwendet. Die heterozygot-defizienten Tiere unterschieden sich dabei sowohl hinsichtlich des Gehalts an freiem Carnitin im Serum und im Herzgewebe als auch hinsichtlich der hämodynamischen Parameter (wie z. B. EF, LVRI und dP/dtmin) nur wenig von den Kontrollen. Die Modulation des Carnitin-Spiegels durch pharmakologische Intervention mit Mildronat ging zwar mit einer Verminderung des Carnitin-Spiegels einher, resultierte jedoch nicht in einer pathophysiologisch veränderten Herzfunktion. Interessanterweise deuten einige kardiale und molekularbiologische Parameter (wie z. B. EF und NT-proBNP-Gehalt) unter Hemmung des OCTN2 tendenziell sogar auf eine leicht verbesserte Herzfunktion hin. Außerdem wurde in diesem Tiermodell auch der Einfluss der OCTN2-Funktion und damit der Carnitinversorgung für das Ausmaß der Gewebeschädigung beim akuten Myokardinfarkt untersucht. Diese Untersuchungen zeigten ebenfalls keine negativen Auswirkungen bei verminderter OCTN2-Funktion. Sie sprachen im Gegenteil für eine protektive Wirkung eines reduzierten Carnitin-Spiegels hinsichtlich Ischämie-bedingter kardialer Schädigungen. So zeigte sich ein deutlicher Gendosis-Effekt hinsichtlich Carnitin-Spiegel und Infarktareal, der durch Carnitin-Applikation teilweise wieder aufgehoben werden konnte. Insgesamt ist aus den Untersuchungen zur kardialen Bedeutung von OCTN2 hervorgegangen, dass eine moderate Beeinträchtigung der Transportfunktion und damit der Carnitin-Spiegel keinen negativen Einfluss auf die Herzfunktion besitzt.
Die Magnetresonanztomographie mit Einsatz eines entsprechenden Kontrastmittels bietet eine potentielle Möglichkeit Transportvorgänge in vivo nicht invasiv zu charakterisieren. In vorherigen Arbeiten gelang es, die Organspezifität des Leberkontrastmittels Gadoxetat (Primovist®) sowie den Einfluss genetischer Varianten der beteiligten Transporterproteine, in vivo darzustellen. Basierend darauf wurden weitere strukturähnliche, gadoliniumhaltige MRT-Kontrastmittel ausgewählt, um sie hinsichtlich ihrer Affinität zu intestinalen und hepatischen Aufnahme- und Effluxtransportern zu charakterisieren. Hierzu zählten die klinisch verwendeten Kontrastmitten Gadofosveset (Ablavar®), Gadoversetamid (Optimark®) und Gadobenat Dimeglumin (Multihance®XL). Ziel dabei war es ein Kontrastmittel zu identifizieren, das nach oraler Applikation den Absorptionsweg über die Enterozytenmembran, das Pfortaderblut bis hin zur hepatischen bzw. renalen Exkretion visualisiert. Anhand von Kompetitionsassays in stabil transfizierten Zellen, die die verschiedenen intestinalen und hepatischen Aufnahmetransporter überexprimierten, konnte gezeigt werden, dass alle drei untersuchten Kontrastmittel lediglich auf den leberspezifischen Transporter OATP1B3 einen, teils signifikanten, hemmenden Einfluss besaßen. In den durchgeführten Aufnahmeassays konnte ausschließlich für Gadofosveset eine Affinität zu den Aufnahmetransportern OATP1B1, OATP1B3 und OATP2B1 sowie zu dem Effluxtransporter MRP2 dargestellt werden. Hinsichtlich der Affinitäten zeigten sich keine Unterschiede, jedoch wurde für den Effluxtransporter eine vergleichsweise deutlich erhöhte intrinsische Clearance beobachtet. Aus vorangegangenen Arbeiten ist bekannt, dass sich Gadofosveset nach i.v. Applikation u.a. in der Gallenblase und den extrahepatischen Gallenwegen anreichert. In den Hepatozyten kommt es hingegen zu keiner Anreicherung des Kontrastmittels. Basierend auf den klinischen Beobachtungen und den in vitro gewonnenen Daten, kann auf einen vektoriellen Transport geschlossen werden, bei dem die hepatozelluläre Aufnahme des Kontrastmittels durch hepatische OATP-Transporter erfolgt und sich an der kanalikulären Membran der MRP2-vermittelte Effluxtransport der Substanz in die Gallenkanälchen unmittelbar anschließt. Ob sich Gadofosveset als probe drug zur Visualisierung der oralen Absorption, der Distribution und der Elimination eignet, ist in Abhängigkeit der Affinität von Gadofosveset zu MRP3 zu beurteilen. Die erforderlichen Untersuchungen konnten in der vorliegenden Arbeit jedoch nicht durchgeführt werden und sollten Gegenstand weiterführender Forschungsarbeiten sein.
HINTERGRUND: In der vorliegenden Arbeit wurde die Praktikabilität und Effektivität eines automatischen, individualisierten SMS-Feedbacksystem untersucht. Jüngste Studien zeigen, dass fortlaufende Therapien mit dem Ziel der Konsumreduktion mindestens so erfolgreich waren verglichen mit solchen, die Abstinenz als einziges Ziel nannten. Zusätzlich sollte überprüft werden, ob diese SMS-basierte Intervention zu einem geringeren prozentualen Anteil der Konsumtage (%DD; percent drinking days/60days) sowie zur Reduktion der Trinkmenge pro Trinktag (DDD; drinks per drinking day) und Trinkmenge pro Tag (DD; drinks per day) beiträgt. MATERIAL UND METHODEN: Das Angebot zur Teilnahme an der Studie erhielten alkoholabhängige Patienten, die sich in der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie in Stralsund zur stationären Entgiftung befanden. Als Studiendesign wurde eine randomisierte kontrollierte offene Pilotstudie gewählt. Nach der Entlassung erhielten die Patienten der Interventionsgruppe ( n = 42) zweimal wöchentlich automatisch generierte SMS, in denen sie nach ihrem Befinden befragt wurden. Bei Hilfebedarf wurde der Therapeut informiert und versuchte daraufhin telefonisch mit dem Patienten in Kontakt zu treten. Die Kontrollgruppe (n = 38) erhielt keine SMS. Nach 4 und 8 Wochen folgte die Evaluation des Verlaufs des Alkoholkonsums mit dem Fragenbogen Form 90-AI in Telefonkatamnesen. Als Endpunkte nach 8 Wochen wurden die o.g. Konsumvariablen und das Erreichen eines risikoarmen Alkoholkonsums (≤ 30 g/d für Männer, ≤ 20 g/d für Frauen) definiert. ERGEBNISSE: Das interaktive SMS-Computersystem führte während des Studienzeitraums 3.006 Operationen aus, um den Kontakt zwischen Patient und Therapeut aufrechtzuerhalten. Aus 18,1 % aller gesendeten SMS ergaben sich Telefonanrufe. Die Studie war gut in den klinischen Alltag integrierbar und wurde gut von den Patienten angenommen, was sich in der schnellen Rekrutierung widerspiegelte. Es fanden sich keine signifikanten Unterschiede in den Konsumvariablen durch die SMS-Intervention, jedoch zeigten sich verschiedene kleine Effekte: In der SMS-Gruppe erreichten 55.7% der 42 Patienten einen risikoarmen Alkoholkonsum, in der Kontrollgruppe 40% der 38 Patienten (Risikodifferenz: 0,16, 95 %-KI: -0,06-0,37; p = 0.122). SCHLUSSFOLGERUNG: Zusammenfassend konnte die Pilotstudie belegen, dass eine Anschlussbehandlung per SMS ohne größeren Aufwand in den Klinikalltag integriert werden kann. Trotz der bisher nicht möglichen Therapieempfehlung ist eine SMS-Intervention eine vielversprechende, ökonomische Option als Ergänzung zu gängigen Behandlungsmethoden. Zurzeit wird die Wirksamkeit der SMS-Intervention in einer multizentrischen Studie mit ausreichend großer Fallzahl in Mecklenburg-Vorpommern untersucht.
Einleitung: Die Internationale Klassifikation der Funktionsfähigkeit, Behinderung und Gesundheit (ICF) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) mit seinem zugrunde liegenden bio-psycho-sozialen Modell wurde 2001 in Deutschland vom Gesetzgeber aufgegriffen und im Sozialgesetzbuch IX verankert sowie in das Zentrum rehabilitativer Bemühungen gestellt. Durch eine Vielzahl möglicher Erkrankungsfolgen charakterisieren unterschiedliche Behandlungs-konzepte, Struktur- und Prozessmerkmale die Umsetzung der gesetzlichen Rahmenbedingungen in den verschiedenen Phasen neurologischer Rehabilitation. Bei der Erfassung der Ergebnisqualität in der neurologischen Rehabilitation gibt es eine Reihe ungeklärter Fragestellungen. Material und Methoden: In vier empirischen Studien wurden Strukturen und Prozesse in der ambulanten neurologischen Rehabilitation in Deutschland sowie patientenbezogene Assessmentverfahren untersucht. Ergebnisse und Diskussion: In einer eigenen Untersuchung von Struktur- und Prozessdaten einer repräsentativen Stichprobe ambulanter Einrichtungen der Neurorehabilitation zeigen sich im Ergebnis vergleichbare strukturelle Voraussetzungen der Einrichtungen, die zumeist durch die Rahmenempfehlungen zur ambulanten neurologischen Rehabilitation der Bundesarbeitsgemeinschaft für Rehabilitation (BAR) und entsprechende Versorgungsverträge bedingt sind. Unterschiedliche konzeptionelle Ausrichtungen führen zu unterschiedlichen Prozessen. Es ergeben sich dabei deutliche Hinweise auf Unterschiede formaler sowie inhaltlicher Konzepte zur Umsetzung des sozialrechtlichen Rehabilitationsauftrags zwischen verschiedenen Rehabilitationseinrichtungen. Grundsätzlich zeigt sich ein oft noch ungenutztes Potenzial in der Kontextarbeit, dem durch den Einbezug des unmittelbaren personellen und materiellen Sozialraums der Rehabilitanden in die Therapie begegnet werden könnte. Bei der Untersuchung patientenbezogener Assessments zeigt sich, dass zur globalen Erfassung von Teilhabe der Index zur Messung von Einschränkungen der Teilhabe (IMET) gut geeignet ist. Die Studienergebnisse zum Selbstständigkeits-Index für die Neurologische und Geriatrische Rehabilitation (SINGER) sprechen für eine gute Eignung in der ambulanten Neurorehabilitation und eine eindeutige Überlegenheit des SINGER als Assessmentinstrument gegenüber den bisher am weitesten verbreiteten Instrumenten Barthel-Index (BI) und Funktioneller Selbstständigkeitsindex (FIM). Die Resilienzskala (RS-13) besitzt auch bei ambulanten neurologischen Rehabilitanden akzeptable psychometrische Eigenschaften und kann daher auch in der ambu-lanten neurologischen Rehabilitation eingesetzt werden. Die Beachtung des Resilienz-Konstrukts mit Blick auf therapeutische Interventionen, die auf eine Verbesserung der psychischen Widerstandsfähigkeit abzielen, erscheinen aufgrund einer Assoziation mit dem Reha-Outcome sinnvoll. Die zur Ergebnismessung eingesetzte Marburger Kompetenz Skala (MKS) erweist sich nur als bedingt geeignet. Jedoch kann der Vergleich von Selbst- und Fremdbeurteilung im Therapieprozess systematisch genutzt werden. Fazit: Die ambulante neurologische Rehabilitation in Deutschland stellt innerhalb der Rehabilitationsforschung ein Forschungsgebiet mit spezifischen Fragestellungen dar. Die bestehenden Strukturen und Prozesse zielen auf die Umsetzung des gesetzlich verankerten Rehabilitationsauftrages ab. Zur Erfassung des Rehabilitationsergebnisses existieren mittlerweile eine Reihe geeigneter patientenbezogener Assessmentverfahren. Um ihre vollen spezifischen Vorteile zu entfalten, muss die ambulante Neurorehabilitation zu einem Behandlungssetting ausgebaut und weiterentwickelt werden, in dem evidenzbasiert nicht mehr nur an Funktionen und Aktivitäten sondern übergeordnet an der Teilhabe und selbstbestimmter Lebensführung der Rehabilitanden behandelt wird. Hierzu besteht jedoch noch Forschungsbedarf.
Ziel dieser Arbeit ist die prospektive Evaluation eines Prognosescores für die chronische Pankreatitis in dem Patientenkollektiv mit einer gesicherten chronischen Pankreatitis an der Klinik A der Universitätsmedizin Greifswald. Als Arbeitshypothese wurde ein sogenannter Greifswald Score gebildet. Insgesamt konnten 111 Patienten in die Studie eingeschlossen und statistisch mittels SPSS ausgewertet werden. Es konnte gezeigt werden, dass mit der ursprünglichen Form der Greifswalder Klassifikation, bestehend aus der Elastase, dem direkten Bilirubin, dem HbA1c, dem BMI sowie der VAS, keine prognostischen Aussagen über die zukünftig zu erwartenden Hospitalisierungen sowie die zu erwartenden Krankenhaustage gemacht werden können. Ein Zusammenhang mit der Krankenhausverweildauer sowie dem Cambridge-Score konnte jedoch nachgewiesen werden. Aufgrund der fehlenden Korrelationen mit den primären Zielparametern wurde eine neue Greifswalder Klassifikation geschaffen. Grundlage dafür waren bivariate Korrelationsanalysen. Der neue Greifswald Score setzte sich zusammen aus dem BMI, der VAS, dem CRP, den Thrombozyten und dem HbA1c. In Analogie zum Child Pugh Score und wie auch schon beim ursprünglichen Score wurden bei jedem Parameter Grenzwerte festgelegt und innerhalb dieser 1-3 Punkte verteilt. Somit konnte ein Patient pro erhobenem Parameter 1-3 Punkte erhalten. Je Summe der Punkte wurden drei Gruppen mit ansteigenden Werten gebildet, Greifswald A (5-6 Punkte), Greifswald B (7-9 Punkte) und Greifswald C (10-15 Punkte). In der Auswertung zeigte sich schließlich ein signifikanter Zusammenhang mit den zukünftigen Hospitalisierungen sowie der zukünftigen Krankenhausverweildauer. Der bei der ursprünglichen Greifswalder Klassifikation nachgewiesene Zusammenhang mit der Cambridge Klassifikation ergab sich allerdings nicht mehr. Der bestehende Zusammenhang mit der initialen Krankenhausverweildauer konnte erneut nachgewiesen werden.
Die Applikation von Arzneistoffen erfolgt sehr häufig über die orale Gabe. Die Kenntnis der Arzneistoffkonzentration im humanen Darm ist somit essentiell für das Verständnis der oralen Arzneimitteltherapie. Die intestinale Absorption wird von verschiedenen Faktoren bestimmt. Dazu gehören die anatomischen und physiologischen Gegebenheiten des Gastrointestinaltraktes sowie die Eigenschaften des Arzneistoffes und der Arzneiform. Das komplexe Zusammenspiel dieser Faktoren kann die intestinale Konzentration des Arzneistoffes und folglich dessen Absorption und daraus abgeleitet Wirkung und Nebenwirkung beeinflussen. Zur Bestimmung der intraluminalen Arzneistoffkonzentration und zur Charakterisierung des zugehörigen Absorptionsprozesses werden bisher Systeme und Methoden verwendet, welche die Physiologie des Darmes beeinflussen können oder die im Rahmen einer chirurgischen Intervention angewendet werden. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung und Charakterisierung eines Mikrodialysesystems zur Bestimmung intraluminaler Arzneistoffkonzentrationen im humanen Dünndarm. Dabei sollte das System die positiven Eigenschaften der bisher verwendeten Methoden und Systeme kombinieren. Die verwendeten Materialien wurden so ausgewählt, dass ein flexibles aber dennoch robustes System aus biokompatiblen Bestandteilen erhalten wurde. Das entwickelte System kann zudem mit bildgebenden Verfahren, wie der MRT, kombiniert werden. Das neu entwickelte Mikrodialysesystem besteht letztendlich aus einer Mikrodialyseeinheit sowie einem Zufluss- und Ablaufschlauch. Die finale Mikrodialyseeinheit ist aus 30 semipermeablen Kapillaren mit einer Austauschlänge von 10 cm zusammengesetzt, über die der Stoffaustausch zwischen dem Perfusat als Akzeptor-Kompartiment und dem Medium als Donor-Kompartiment erfolgt. Das System kann hierbei kontinuierlich oder diskontinuierlich perfundiert werden. Für den diskontinuierlichen Perfusatfluss war es hierbei nötig, einen zusätzlichen Schlauch in das System zu integrieren, der ein Abtrennen der gewonnenen Proben im Ablaufschlauch mittels Luftblasen ermöglicht. Die vorgesehene Anwendung des Mikrodialysesystems in klinischen Studien am Menschen wurde bei dessen Entwicklung stets berücksichtigt. Die Einbettung der Mikrodialyseeinheit in ein Schlauchsystem ermöglicht die orale Applikation und vereinfacht damit die Anwendung des Mikrodialysesystems im Menschen. Mit der Kombination von zwei Mikrodialysesystemen in einem Set kann weiterhin die gleichzeitige Erfassung von intraluminalen Arzneistoffkonzentrationen in unterschiedlichen Abschnitten des humanen Darmes erfolgen. Nach der erfolgreichen Entwicklung des Mikrodialysesystems erfolgte zunächst die Charakterisierung der Funktionalität des Systems anhand der relativen Wiederfindung des Arzneistoffes in den Dialysatproben. Die Untersuchungen wurden mit den Arzneistoffen Paracetamol, Amoxicillin-Trihydrat und Valsartan, die aufgrund ihres spezifischen Absorptionsverhaltens im Gastrointestinaltrakt ausgewählt wurden, und verschiedenen biorelevanten Donor-Medien sowie Perfusaten durchgeführt. Das Mikrodialysesystem wurde dabei kontinuierlich oder diskontinuierlich vom Perfusat durchströmt. Bei Verwendung des kontinuierlichen Perfusatflusses wurden jedoch vergleichsweise geringere Werte für die relative Wiederfindung bestimmt. Die Verwendung des diskontinuierlichen Perfusatflusses resultierte dagegen in einer Equilibrierzeit von 1 bis 60 min, welches einen verlängerten Stoffaustausch zwischen dem Donor-Kompartiment und dem Perfusat ermöglichte und somit zu deutlich höheren relativen Wiederfindungen führte. Außerdem wurden die Proben im Ablaufschlauch unverzüglich durch die Zufuhr von Luft, die über den zusätzlich enthaltenen Schlauch zugeführt wurde, separiert. Ein Anstieg der Equilibrierzeit von 1 auf 5 oder 60 min resultierte hierbei allerdings nicht in einer deutlichen Erhöhung der relativen Wiederfindung. Für Amoxicillin und Valsartan wurden ähnliche Werte für die relative Wiederfindung bestimmt, während für Paracetamol höhere Werte ermittelt wurden, die mit dem geringeren Molekulargewicht und der damit verbundenen erhöhten Diffusionsgeschwindigkeit erklärt werden können. Nachdem ein deutlicher Einfluss der Temperatur auf die relative Wiederfindung nachgewiesen wurde, erfolgte die Durchführung der In vitro-Untersuchungen ausschließlich bei Körpertemperatur. Die Sensitivität des Mikrodialysesystems wurde untersucht, um dessen Eignung für In vivo-Untersuchungen zu bestimmen. Dabei sollte geprüft werden, ob und wie schnell Änderungen der Arzneistoffkonzentration im Donor-Kompartiment in den Dialysatproben nachweisbar sind. Bei Anwendung des kontinuierlichen Perfusatflusses erfolgte die Detektion der Erhöhung und Verringerung der Stoffkonzentration im Donor-Kompartiment verzögert. Im Gegensatz dazu konnte bei Nutzung des diskontinuierlichen Perfusatflusses mit einer Equilibrierzeit von 1 min eine Konzentrationsänderung im Donor-Kompartiment sofort in der nachfolgend gewonnenen Dialysatprobe nachgewiesen werden. Dies wurde für alle verwendeten Arzneistoffe bestätigt, sodass alle nachfolgenden Untersuchungen mit dem diskontinuierlichen Perfusatfluss und einer Equilibrierzeit von 1 min durchgeführt wurden. In den folgenden Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass das Mikrodialysesystem mehrmalig für In vitro-Untersuchungen genutzt werden konnte. Anhand von acht untersuchten Mikrodialysesystemen für Paracetamol und jeweils vier Mikrodialysesystemen für Amoxicillin und Valsartan konnte die reproduzierbare Herstellung der Mikrodialyse¬systeme nachgewiesen werden. Die Verwendung unterschiedlicher Donor-Medien und Perfusate führte zu ähnlichen Ergebnissen. Die anatomischen Gegebenheiten des Dünndarms wurden durch Untersuchungen in einem Röhrenmodell simuliert. Erhöhungen oder Verringerungen der Konzentration im Donor-Kompartiment wurden auch bei dieser Versuchsanordnung ohne zeitliche Verzögerung in der darauffolgenden Dialysatprobe nachgewiesen. In Zusammenarbeit mit dem Medizinproduktehersteller RoweMed erfolgte anschließend die Adaption des Mikrodialysesystems an die humane Anwendung. Dabei wurden modifizierte Bestandteile, wie zum Beispiel Schläuche mit verringerten Durchmessern verbaut, um die Anwendung für den Probanden möglichst angenehm zu gestalten. Die Möglichkeit, die Lokalisation der Mikrodialyseeinheit im Gastrointestinaltrakt über die pH-metrische Analyse der Dialysatproben zu bestimmen, wurde anschließend untersucht. Bis zu einem pH-Wert von pH 3 kann über den erniedrigten pH-Wert in den Dialysatproben der Rückschluss auf die Lage im Magen gezogen werden. Dies entspricht dem üblicherweise ermittelten pH-Wert im Magen von pH 2,7 bei nüchternen jungen, gesunden Probanden. Abschließend wurde die Eignung der Braun Infusomat® und Perfusor® Space Pumpen, die zur humanen Anwendung zugelassen sind, für die Nutzung in Kombination mit dem Mikrodialysesystem überprüft, um in einer Studie am Menschen CE-zertifizierte Geräte einsetzten zu können. Die beschränkte Programmierbarkeit beider Pumpen bei der Anwendung des diskontinuierlichen Perfusatflusses erforderte eine erneute Modifikation des Versuchsablaufes. Durch die Reduktion der Pump- und Equilibrierzeiten konnte ein Versuchsablauf ermittelt werden, der ähnliche Ergebnisse wie mit den bisher verwendeten Pumpen lieferte. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Mikrodialysesystem zur Bestimmung intestinaler Arzneistoffkonzentrationen entwickelt und in vitro charakterisiert. Die mit dem Mikrodialysesystem gewonnenen Daten könnten genutzt werden, um zukünftig das komplexe Zusammenspiel verschiedener Faktoren während der Arzneistoffabsorption besser zu verstehen. Mit diesem Wissen könnten Nebenwirkungen und Wechselwirkungen oral applizierter Arzneistoffe verringert und deren Bioverfügbarkeit erhöht werden.
Weisheitszähne, deren Behandlung und Extraktion gehören zur täglichen Arbeit von Zahnärzten, Kieferorthopäden, Oralchirurgen und Mund-, Kieferund Gesichtschirurgen. Es besteht jedoch noch immer ein Mangel an validen Daten zum Vorkommen von Weisheitszähnen, ihrer Retention, der Angulation im Unterkiefer und der Lage zur Kieferhöhle im Oberkiefer in der Allgemeinbevölkerung. Deshalb wurde diese Thematik im Rahmen der randomisierten und kontrollierten SHIP-MRT-Studie an einer sehr großen Kohorte aus Vorpommern untersucht. Da das bildgebende Verfahren der Magnetresonanztomographie in der Befunderhebung des Zahnstatus in der Praxis bisher kaum eine Rolle spielte, soll diese Studie auch dazu beitragen, weitere Anhaltspunkte über die Eignung der MRT für diese Diagnostik zu liefern.
Problem: Die effektive Reinigung der Wurzeloberfläche von bakteriellen und mineralisierten Belägen spielt eine entscheidende Rolle bei der Behandlung parodontaler Entzündungen. Die Überprüfung des Behandlungserfolgs und das Auffinden subgingivalen Zahnsteins während einer geschlossenen Behandlung ist in der täglichen Praxis und insbesondere für junge Kollegen eine Herausforderung. Neue Möglichkeiten könnten Neuentwicklungen, wie das in dieser vorliegenden Arbeit untersuchte Ultraschallgerät PerioScan® bieten. Es vereint die Eigenschaften Konkremente auf der Wurzeloberfläche zu detektieren und direkt zu entfernen. Ziel: Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung eines geeigneten in vitro Modells für die Untersuchung des Ultraschallgerätes PerioScan® hinsichtlich der Sensitivität, Spezifität, Abtragsleistung und Detektionszeit jeweils ohne oder mit Verwendung der Detektionsfunktion für subgingivalen Zahnstein bei einem unerfahrenen oder erfahrenen Behandler. Methode: Als Behandler dienten einerseits eine unerfahrene Studierende der Zahnmedizin aus dem ersten klinischen Jahr (STUDI) und auf der anderen Seite eine Dentalhygienikerin (PROFI) mit einer entsprechenden 12-jährigen Berufserfahrung. Bei dem untersuchten Ultraschallgerät PerioScan® (Sirona Dental Systems, Bensheim, Deutschland) handelt es sich um ein konventionelles, piezoelektrisches Ultraschallgerät (-DET) für die Entfernung supra- und subgingivaler Konkremente. Das Gerät verfügt zudem über eine spezielle Detektionsfunktion (+DET), die es dem Behandler ermöglicht ohne Instrumentenwechsel, nicht sichtbare, subgingivale Konkremente zu detektieren und direkt zu entfernen. Das neuentwickelte Modell verfügte über die Möglichkeit, extrahierte Zähne vergleichbar mit dem klinischen Vorgehen im Rahmen einer geschlossenen Parodontitistherapie ohne Einblick des Behandlers zu bearbeiten. Die Wurzeloberflächenbearbeitung konnte mittels des Modells ohne störende Einflüsse, wie einem Sprühnebel oder Trübungen, digital aufgezeichnet werden. Als Probenkörper dienten extrahierte humane Zähne, die in spezielle Haltevorrichtungen eingearbeitet wurden und so eine schnelle, unkomplizierte Bearbeitung als auch eine anschließende lichtmikroskopische Auswertung ermöglichten. Ergebnisse: Es konnte erfolgreich ein Modell für die Untersuchung des PerioScan® Ultraschallgerätes entwickelt und etabliert werden. Hinsichtlich des Abtrags von Konkrementen haben sowohl der STUDI als auch PROFI sowohl mit +DET als auch -DET einen deutlichen Abtrag erzielen können STUDI-DET: 29,8 %, STUDI+DET: 23,0 % und PROFI-DET: 15,3 %, PROFI+DET: 11,7 %. Hinsichtlich der Restkonkrementmenge oder Abtragsmenge gab es zwischen den Detektionsmethoden innerhalb der Behandler keine signifikanten Unterschiede. Die Unterschiede zwischen den Behandlern waren signifikant (p<0,05), so hat der STUDI unabhängig von der Detektionsmethode einen höheren Konkrementabtrag erzielt und ohne Detektion einen höheren Wert STUDI-DET: 9,6 %, PROFI-DET: 7,1 % für die Menge an Restkonkrementen. In Bezug auf die ursprünglich zur Verfügung stehende Konkrementmenge hatte der STUDI mit und ohne Detektionsfunktion einen vergleichbaren prozentualen Abtrag erzielt STUDI-DET: 73,3 %, STUDI+DET: 71,8 %. Der PROFI hat wiederum einen prozentualen Abtrag mit signifikanten Unterschied (p<0,05) hinsichtlich der Nutzung der Detektionsfunktion erzielt PROFI-DET: 76,5 %, PROFI+DET: 59,9 %. Zwischen den Behandlern gab es hinsichtlich des Abtrags keine signifikanten Unterschiede. Bei den benötigten Detektionszeiten gab es keinen signifikanten Unterschied bei der Nutzung der Detektionsfunktion STUDI-DET: 79,0 s, STUDI+DET: 73,0 s und PROFI- DET: 25,0 s, PROFI+DET: 20,5 s. Zwischen den Behandlern war der Unterschied zu Gunsten des PROFI unabhängig von der Detektionsmethode signifikant (p<0,05). Schlussfolgerung: Das in der Studie untersuchte Ultraschallgerät PerioScan® zeigt unabhängig von der Detektionsfunktion gute Abtragsleistungen bei der Reduktion subgingivalen Zahnsteins. Es konnten sowohl für einen unerfahrenen als auch erfahrenen Behandler keine signifikanten Vorteile hinsichtlich der Nutzung der Detektionsfunktion in Bezug auf die Restkonkrementmenge, Konkrementabtrag bzw. Detektionszeit ermittelt werden. Das entwickelte in vitro Modell eignet sich sehr gut, um die Wurzeloberflächenreinigung mit einem Ultraschallgerät zu untersuchen und zu dokumentieren. Eine Auswertung hinsichtlich der Sensitivität und Spezifität bedarf einiger weiterer Entwicklungsschritte, insbesondere bei der Lokalisation der Spitze und Auswertungssoftware.
Die überkommene Verwendung des Ausdrucks "Scheinproblem" wird mit dem Ziel analysiert, die Rede von Scheinproblemen und von damit zusammenhängenden Phänomenen zu klären. Es soll ein für die philosophische Praxis brauchbares Begriffsinstrumentarium resultieren, das ausgewählten historischen Wurzeln treu bleibt. Dieser explikative Versuch orientiert sich an der Methode der logischen Rekonstruktion. Da Scheinprobleme üblicherweise durch Scheinfragen zum Ausdruck gebracht werden, wird als potentielle Rekonstruenssprache für mutmaßliche Scheinprobleme eine explizite Fragesprache entworfen. Der Versuch mündet in der Gestaltung einer Rede von Scheinproblemen, deren Voraussetzungen sogleich kritisch bewertet werden. Als Resultat bleibt: Scheinproblembehauptungen und deren Zurückweisungen dürfen nicht leichtfertig vollzogen werden, sondern sind zu relativieren und erfordern substantielle interpretative Arbeit.
Die Ersatzplastik des vorderen Kreuzbandes ist eine der häufigsten am Kniegelenk durchgeführten Operationen weltweit. Aufgrund der hohen wirtschaftlichen und auch persönlichen Bedeutung durch die Einschränkungen des Kniegelenkes in seiner Funktion besteht ein großes Interesse an der Kreuzbandersatzplastik. Eine Vielzahl von Operationstechniken wurde entwickelt und nachuntersucht mit Unterschieden u.a. in der Transplantatwahl und den Fixationsmöglichkeiten. In der vorliegenden Arbeit wurden 83 Patienten, die im Zeitraum von Oktober 2001 bis März 2008 in der Unfallchirurgischen Abteilung der Universitätsmedizin Greifswald operiert wurden, nach durchschnittlich 51 Monaten nachuntersucht. Das Ziel der Arbeit bestand im Vergleich von Patellasehnen-Transplantat mit Bioschraubenfixation gegenüber Hamstringsehnentransplantaten mit entweder reiner Bioschraubenfixation, tibialer Intrafix-Fixation oder femoraler Rigidfix- mit tibialer Intrafix-Fixation. Als Outcome-Parameter wurden dabei neben den klinischen Untersuchungen mit Lachmann- und Pivot-Shift-Test, auch der Lysholm-Gillquist-Score, der OAK-Score und das IKDC-Evaluationsblatt sowie der KT-1000™ zur instrumentellen Messung genutzt. Desweiteren wird auf Unterschiede zwischen der Anlage des femoralen Bohrkanales entweder über das anteromediale oder das transtibiale Portal eingegangen. In der vorliegenden Arbeit konnten bei Unterschieden in der Follow-up-Zeit zwischen den Gruppen auch Differenzierungen im Outcome festgestellt werden, die überwiegend nicht signifikant waren. Dabei zeigten sich in den Scores tendenziell bessere Ergebnisse der femoralen Rigidfix-Fixation gegenüber der Bioschraube. Signifikant besser schnitten im OAK-Score-Ergebnis die jüngeren unter 25-jährigen Patienten gegenüber den über 35-Jährigen ab. Auffällig erscheinen mit höheren Komplikationsraten, wie Rerupturen und Arthrofibrose, außerdem die Gruppen mit tibialer Intrafix-Fixation, auch in Kombination mit einer femoralen Rigidfix-Fixation, jedoch ohne Signifikanz. Desweiteren zeigten die Gruppen mit über das anteromediale Portal angelegtem femoralen Bohrkanal etwas bessere Ergebnisse in den Score-Bewertungen, wobei sich hier keine der femoralen Fixationsmöglichkeiten signifikant durchsetzen konnte.
Ziel der Studie: Untersucht wurde, welchen Einfluss der Wechsel von einem Vergütungssystem mit Pflegesätzen zu einem Regionalbudget auf die Behandlung ausübt. Methodik: Es wurden Routinedaten zweier Kliniken über 10 Jahre ausgewertet. Ergebnis: Nach dem Wechsel fand die Behandlung vermehrt tagesklinisch und ambulant statt. Schlussfolgerung: Der Vergütungssystemwechsel war Ursache der Veränderung. Da sich ähnliche Effekte auch bei einer Umstellung vom PEPP auf das Regionalbudget erwarten lassen, ist das regionale Budget eine sinnvolle Alternative zum pauschalierenden Entgeltsystem.
Ziel der vorliegenden Studie sollte es sein, die elektromyographische Kaumuskelaktivität in der Nivellierungsphase mit einer Multibracket-Apparatur zu untersuchen. Die Teilnehmer stammten aus dem aktuellen Patientengut der Poliklinik für Kieferorthopädie, bei denen routinemäßig eine Multibracket-Apparatur eingesetzt werden sollte. Alle Patienten erhielten das gleiche Bracketsystem mit einer identischen Bogenfolge während des Untersuchungszeitraumes. Vor jedem Bogenwechsel sowie zwei Tage danach wurden im Abstand von vier bis sechs Wochen EMG-Messungen der Kaumuskulatur (beidseits der Mm. masseter sowie der Mm. temporales) durchgeführt. Jeder Patient wurde insgesamt sieben Mal untersucht. Gemessen wurde in Ruhelage, beim Aufbeißen auf die Zähne sowie auf Watte, je dreimal. Zusätzlich wurde ein Ermüdungstest durchgeführt. Die individuelle Schmerzempfindung wurde parallel mittels visueller Analogskala erfasst. Als Behandler ist man bestrebt, den durch die Multibracket-Apparatur entstandenen Diskomfort soweit wie möglich zu reduzieren, um die kieferorthopädische Behandlung als ein positives Ereignis erscheinen zu lassen. Das neu gewonnene Wissen um die objektiven elektromyographischen Aufzeichnungen und die subjektive Schmerzsymptomatik soll einen Beitrag hierzu leisten. So sollte man z.B. bei zu starker Schmerzsymptomatik über eine reduzierte Bogenstärke nachdenken. Die gewonnenen Ergebnisse der vorliegenden Studie sollen zur kritischen Hinterfragung anregen, um eine kieferorthopädische Behandlung so angenehm wie nur möglich zu gestalten. Gerade die Kaumuskulatur rückt in der kieferorthopädischen Betrachtung oft in den Hintergrund. Dabei ergibt sich erst durch sie ein harmonisches Zusammenspiel der kieferorthopädischen Befunde. Die Untersuchung belegt einen Einfluss der kieferorthopädischen Behandlung in der Nivellierungsphase auf die Muskelaktivität. Die Kaumuskelaktivitäten differieren zu verschiedenen Messzeitpunkten und die Muskelgruppen erholen sich nach vier bis sechs Wochen wieder und stellen sich am Ende der Nivellierungsphase ausgeglichen und nicht reduziert im Vergleich zum Anfangsbefund dar. Es kann durch die Untersuchung keine eindeutige Aussage getroffen werden, warum sich die Muskelaktivität am Ende der Nivellierungsphase wieder den Ausgangswerten annähert. Das Ergebnis passt jedoch gut zu der von anderen Studien vertretenen These, dass stabile Okklusionsverhältnisse als Ergebnis eines positiven kieferorthopädischen Behandlungsergebnisses eine gute Muskelfunktion hervorrufen.
Dem oxytozinergen System kommt eine Schlüsselrolle in der Regulation komplexen sozialen Verhaltens zu. Assoziationen von Polymorphismen im Oxytozinrezeptor-Gen mit Autismus- Spektrum-Störungen wurden bereits in früheren Studien beschrieben. Auch zu Intelligenz und „daily living skills“ wurden Assoziationen nachgewiesen. Möglicherweise könnten SNPs im OXTR-Gen auch psychologische Phänotypen wie Affekt, Einsamkeit, Paarbindung und Trennungsprozesse außerhalb der diagnostischen Kriterien der ASD beeinflussen. In dieser Arbeit wurde die Hypothese überprüft, dass die 3 SNPs im OXTR-Gen rs53576, rs2254298 und rs2228485 bei gesunden Probanden in einem Sub-sample der Study of Health in Pomerania (SHIP-Studie) Assoziationen sowohl mit positivem/negativem Affekt und emotionaler und sozialer Einsamkeit (285 Erwachsene) als auch mit Intelligenz (117 Heranwachsende) aufweisen. In der Gruppe der Erwachsenen konnte eine Assoziation zwischen dem rs53576-A/A- Genotyp und vermindertem positivem Affekt gezeigt werden. Dieser Effekt war lediglich auf die männlichen Erwachsenen zurückzuführen. Bei den Heranwachsenden fanden wir eine Assoziation zwischen dem rs53576-A/A-Genotyp und reduzierter non-verbaler Intelligenz. In der Haplotypen-Analyse (Haplotypen aus 3 Markern) zeigten sich signifikante Assoziationen für emotionale Einsamkeit: GGC vs. GGT (p <0,0001). Ebenso waren signifikante Unterschiede für negativen Affekt feststellbar: GGC vs. GGT (p <0,0001) sowie GAC vs. GGC (p = 0,0097). Für positiven Affekt zeigten sich ebenfalls signifikante Assoziationen: AGT vs. G** (p = 0,0012). Für Haplotypen mit einem „A“ in der ersten Position (AGC und AGT) fanden sich geringere Werte für positiven Affekt im Vergleich zu G-tragenden Haplotypen. Insgesamt konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass bekannte und schon früher mit sozial- kognitiven und affektiven Phänotypen assoziierte SNPs (rs53576, rs2254298 und rs2228485) des Oxytozinrezeptor-Gens mit Affekt, Einsamkeit und Intelligenz assoziiert waren. Die Ergebnisse waren nicht nur für einzelne SNPs, sondern auch in Haplotypen-Analyse nachweisbar. Die in Rede stehenden SNPs waren in früheren Studien mit Autismus- Spektrum-Störungen assoziiert. Die SNPs scheinen also nicht, oder nicht nur, die Vulnerabilität für distinkte Krankheitsentitäten wie ASD, sondern auch zugrundeliegende Endophänotypen bei Gesunden zu modulieren. Die Ergebnisse stützen die bisher vorliegenden Befunde über das OXTR-Gen und seine Rolle bei komplexem sozialem Verhalten. Die Entwicklung von OXTR-Liganden als Medikamente könnte eine zukünftige Strategie für die Therapie affektiver Defizite und ASD darstellen.
Das Ziel biorelevanter Freisetzungsmethoden ist es, bereits in vitro prädiktive Aussagen zu treffen, wie die Freisetzung einer Arzneiform in vivo aussehen wird. Während basierend auf den physiologischen Gegebenheiten des Gastro-Intestinal-Traktes von Erwachsenen in den vergangenen 15 Jahren bereits viele solcher Methoden etabliert worden sind, fehlen sie für Kinder verschiedenster Altersklassen. Im Fokus dieser Arbeit stand deswegen, die Grundlagen sowohl der gastro-intestinalen Physiologie als auch der Ernährung der pädiatrischen Population zu legen und erste biorelevante Freisetzungskonzepte und –medien für diese Altersgruppen zu entwickeln. Entwickelt wurden verschiedene Methoden und Medien zur Simulation des Magens, sowohl unter nüchternen als auch unter postprandialen Bedingungen, von Neugeborenen (Kinder im ersten Lebensmonat) sowie Kleinkindern (2. bis einschließlich 24. Lebensmonat). Der Magensaft eines Neugeborenen hat kurz nach der Geburt oft einen neutralen pH. Der pH-Wert im Magen wird schrittweise immer saurer, doch diese Entwicklung ist sehr inkonsistent. Somit muss für einen Freisetzungstest von einer großen, möglichen pH-Spanne ausgegangen werden. In dem entwickelten Testszenario werden sechs pH-Werte zwischen 1,8 und 7,0 mit verschiedenen Medien dargestellt. Die untersuchten Wirkstoffe wiesen eine pH-abhängige Löslichkeit auf und zeigten deswegen auch sehr unterschiedliche Freisetzungsverläufe in den verschiedenen Medien. Die Ernährung in den ersten Lebensmonaten basiert ausschließlich auf Milch, so dass darauf als Freisetzungsmedium für postprandiale Bedingungen zurückgegriffen wurde. Es wurden verschiedene Formulamilcharten sowie Kuhmilch (3,5 % Fettgehalt) getestet, wobei sich Unterschiede zwischen den einzelnen Milcharten gezeigt haben. Außerdem wurde ein Testszenario etabliert, das mit einer Mischung aus Magensaft und zur Arzneiform co-administrierten Flüssigkeiten arbeitet. Hier zeigte sich, dass die Gabe von Milch die unterschiedlichen pH-Werte des Magensafts nivellieren kann und die Freisetzung maßgeblich von den Eigenschaften der Milch dominiert wird. Für Kleinkinder wurde in die Entwicklung von Freisetzungsszenarien miteinbezogen, dass bei Einnahme einer Arzneiform unter nüchternen Bedingungen unterschiedliche Mengen Flüssigkeit dazu getrunken werden. In allen Testverfahren wurde neben der Variabilität des Trinkvolumens außerdem noch die Variabilität des pH-Wertes des Magensaftes zwischen pH 1,8 und 4,0 berücksichtigt. Hierbei zeigte sich, dass die variable Magenphysiologie als auch unterschiedliche, dazu eingenommene Flüssigkeiten bzw. -volumina das Ausmaß der Freisetzung beeinflussen können. Für die Entwicklung eines Freisetzungstests zur Simulation der postprandialen Bedingungen im Magen eines Kleinkindes wurden drei Frühstücksmahlzeiten von einjährigen Kindern ausgesucht. Aus den pürierten Mahlzeiten wurden verschiedene physikochemische Eigenschaften sowie deren Nährstoffgehalt bestimmt. Diese Informationen wurden genutzt, um neue Medien zu entwickeln, die die Eigenschaften der homogenisierten Mahlzeiten zum großen Teil imitieren, aber einfacher und einheitlicher herzustellen sind. Die Freisetzung in diesen neu entwickelten Medien wurde mit dem Standardmedium für die Freisetzung im postprandialen Magen von Erwachsenen sowie wässrigen Medien verglichen. Weder das bisherige Standardmedium noch die wässrigen Medien wiesen die gleichen Freisetzungsverläufe wie die neu entwickelten Medien auf.
Die Katarakt ist weltweit eine der häufigsten Erblindungsursachen und die Kataraktoperation eine der meist durchgeführten Operationen überhaupt. Ziel dieser Studie ist es, die Qualität der Kataraktchirurgie an der Augenklinik Greifswald mittels Auswertung der operativen Ergebnisse und Patientenzufriedenheit festzuhalten. In dieser Studie wurden retrospektiv 342 Augen, die 2006 in der Augenklinik Greifswald Katarakt operiert wurden, untersucht. Die prä-, intra- und postoperativen Daten wurden in Qualitätsbögen der AOK festgehalten und danach statistisch ausgewertet mit Hilfe des exakten Tests nach Fisher sowie des Symmetrietest nach Bowker. Es zeigte sich präoperativ ein Visus von durchschnittlich 0,35 sowie eine Refraktion im Mittel von -0,16dpt Sphäre, -0,72dpt Zylinder und eine Achse von 53,5°. Bei einem Durchschnittsalter von 74,7 Jahren hatten 69,9% der Patienten Herz-Kreislauferkrankungen und 29% Diabetes mellitus. Bei uns wurden 75% der Operationen in peribulbärer und 24% in retrobulbärer Anästhesie durchgeführt. Bei 98% traten keine operativen Komplikationen auf. Der postoperative Visus betrug durchschnittlich 0,8 und somit hat sich bei 95,6% der Augen der Visus durch die Operation verbessert. Die Differenz zwischen post- und präoperativen Visus war statisch signifikant abhängig von operativen Komplikationen, vom postoperativen Befund, op-relevanten ophthalmologischen Erkrankungen und visusrelevanten Veränderungen. Postoperativ zeigt sich eine mittlere Refraktion in der Sphäre von -0,24dpt, -0,92dpt Zylinder in 80,8° Achse. Die gemittelte Differenz zwischen berechneter Zielrefraktion und postoperativem sphärischem Äquivalent betrug -0,3dpt. Somit waren die Patienten postoperativ gering myoper als geplant. Die Patientenbefragung fiel insgesamt sehr gut aus. Über 90% der Patienten waren mit dem Ergebnis der Operation zufrieden und konnten nach der Operation ihren Alltag wieder besser bewältigen. Knapp 90% der Patienten fühlten sich nach der Operation auf der Straße wieder sicherer und ihnen fiel das Lesen nach der Operation leichter. Die Zufriedenheit der Patienten war signifikant beeinflusst vom postoperativen Visus, der Differenz zwischen post- und präoperativem Visus, postoperativem Befund und visusrelevanten Veränderungen. Die Patientenzufriedenheit ist gerade wichtig bei elektiven Operationen und gelockerter Operationsindikation wie bei der Kataraktchirurgie. Durch den Anstieg der Lebenserwartung ist auch zusätzlich ein weiterer Anstieg der Kataraktoperationen in den nächsten Jahren zu erwarten. Die Qualitätsbögen geben eine gute Übersicht über den Operationserfolg, die Refraktion und Zufriedenheit der Patienten. Jedoch wäre zur besseren Beurteilung der postoperativen Befunde und der Langzeitzufriedenheit der Patienten eine weitere Unter-suchung zu einem späteren Zeitpunkt, als bei uns nach durchschnittlich 59 Tage, sinnvoll.
Das sympathische Nervensystem ist an der Regulation des Herz-Kreislaufsystems beteiligt und beeinflusst die Struktur und Funktion von Widerstandsgefäßen. Die Arbeit untersucht chronische Effekte der sympathischen Innervation auf die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies und deren Regulation des Gefäßtonus anhand des Modells der neonatalen Sympathektomie. Untersucht wurde Gewebe von 11-14 Wochen alten Wistar-Ratten. Es erfolgten pharmakologische und physiologische Untersuchungen isolierter mesenterialer und intrarenaler Widerstandsarteriensegmente sowie aortaler Gefäßsegmente mit Hilfe der Small-Vessel-Draht-Myographie sowie Untersuchungen zur vaskulären NADPH-Oxidase-mRNA-Expression und NADPH-Oxidaseaktivität mittels real-time-RT-PCR und Lucigenin-verstärkter Chemilumineszenz. Zur Beurteilung von Geschlechtsdi-morphismen hinsichtlich der untersuchten Prozesse wurden Tiere beider Geschlechter in die Studie einbezogen. Die Kalium-induzierte Vasokonstriktion zeigt sich durch chronische Sympathektomie bei mesenterialen Gefäßsegmenten erniedrigt, was auf geringeren Gehalt an kontraktilem Gewebe infolge der Sympathektomie hindeutet. Weitere Untersuchungen zeigten neben einer Noradrenalin-Supersensitivität renaler Gefäßsegmente chronisch sympathektomierter männlicher Tiere, an der sowohl Alpha1- wie auch Alpha2-Adrenorezeptor-vermittelte Prozesse beteiligt sind, auch eine Noradrenalin-Supersensitivität renaler Gefäßsegmente weiblicher Tiere und mesenterialer Gefäßsegmente, die unter anderem Alpha1-Adrenorezeptor, nicht aber Alpha2-Adrenorezeptor getragen ist. Die endothelvermittelte und endothelunabhängige Vasodilatation wurden unter Applikation von Acetylcholin und Nitroprussidnatrium untersucht und zeigte sich durch chronische Sympathektomie unbeeinflusst. Weitere Small-Vessel-Myographie-Experimente erfolgten zur Beurteilung der Bedeutung von ROS für die Modulation Agonist-induzierter Vasokonstriktion und -dilatation von Widerstandsarterien chronisch sympathektomierter Wistar-Ratten. Der Einsatz des Radikalfängers Tiron lässt jedoch keine allgemeingültigen Aussagen zur ROS-abhängigen Modulation der Gefäßfunktion zu. Lediglich bei renalen Gefäßsegmenten männlicher und mesenterialen Gefäßsegmenten weiblicher sympathektomierter Tiere schwächte sich nach Tirongabe bei erstgenannter Gruppe die maximale Kontraktionsantwort, bei zweitgenannter Gruppe die endothelunabhängige Vasodilatation leicht ab. Experimente zu Veränderungen des Gefäßtonus durch H2O2 zeigten sowohl eine direkte durch H2O2 ausgelöste Kontraktion, als auch die Verstärkung prokontraktiler Mechanismen durch H2O2, wobei die Empfindlichkeit der Gefäße gegenüber H2O2 nicht durch chronische Sympathektomie beeinflusst wurde. Die Untersuchungen zum Einfluss chronischer Sympathektomie auf die NADPH-Oxidaseaktivität zeigten weder an renalen, mesenterialen, noch aortalen Gefäßsegmenten unter Inhibierung anderer ROS-produzierender Systeme mit Rotenon, Allopurinol und L-NAME, Veränderungen in der NADPH-Oxidaseaktivität durch chronische Sympathektomie. Auch hatte chronische Denervierung keinen eindeutigen Einfluss auf die NADPH-Oxidase-Expression, lediglich der NOX2-mRNA-Gehalt intrarenaler Arteriensegmente weiblicher sympathektomierter Tiere war niedriger als der scheinbehandelter Kontrollen. Die differenzierte Betrachtung der Ergebnisse lässt zwischen beiden Geschlechtern bezüglich der Gefäßfunktion keine globalen Aussagen zu. Vergrößert, gegenüber der weiblichen Versuchsgruppe, war die Kalium-induzierte Vasokonstriktion mesenterialer Gefäßsegmente scheinsympathektomierter männlicher Tiere, vermindert die maximale Noradrenalin-induzierte Vasokonstriktion renaler Gefäßsegmente sympathektomierter männlicher Tiere im Vergleich zu weiblichen. Außerdem war die NADPH-Oxidase-abhängige Superoxidbildung in Aortengewebe männlicher Tiere und der NOX2-mRNA-Gehalt bei renalen Gefäßsegmenten scheinsympathektomierter männlicher gegenüber weiblicher Tiere verringert. Aus den Ergebnissen lassen sich Hinweise ableiten, dass chronisch sympath-ektomierte Tiere möglicherweise einen geringeren Gehalt an kontraktilem Gewebe der Gefäßmuskulatur aufweisen. Außerdem beruht die bekannte Noradrenalin-Supersensitivität chronisch denervierter renaler Gefäßsegmente männlicher Tiere, auf Alpha1- wie auch Alpha2-Adrenorezeptor-vermittelten Prozessen, die von chronisch denervierten renalen Gefäßen weiblicher Tiere und mesenterialen Gefäßen unter anderem auf Alpha2-, nicht aber auf Alpha1-Adrenorezeptoren-vermittelten Prozessen. Der eher diskrete Einfluss des Radikalfängers Tiron auf die Gefäßfunktion, der geringe, wenn überhaupt vorhandene Einfluss der Sympathektomie auf die Expression der NADPH-Oxidase-Isoformen und die fehlenden Effekte der Sympathektomie auf die NADPH-Oxidaseaktivität sprechen dafür, dass ROS-abhängige Prozesse, wenn überhaupt nur eine untergeordnete Bedeutung für die Denervierungssupersensitivität kleiner Widerstandsarterien haben.
Kurze Inhaltszusammenfassung in der Originalsprache des Dokuments (Deutsch): Aktuell liegen nur wenige Längsschnittstudien vor, die Interventionsprogramme bei adipösen Kindern untersucht haben. Mithilfe der funktionellen Bildgebung wurden 14 adipöse und übergewichtige Kinder im Alter zwischen 7 und 16 Jahren untersucht, jeweils vor und nach einer einjährigen Sport-Interventionstherapie. Während der fMRT-Untersuchung sahen die Teilnehmer standardisierte Bilder aus den Kategorien Essen und Sport, sowie emotional neutrale und emotional positive Bilder. Besonderes Interesse galt den Veränderungen der zerebralen Aktivierung beim Betrachten von Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt in Bezug auf die Gewichtsveränderungen. Die Gewichtsveränderungen wurden anhand der BMI-SDS-Werte nach der Therapie bestimmt. Die Teilnehmer wurden entsprechend ihrer Gewichtsveränderung der Responder-Gruppe (Gewichtsverlust nach BMI-SDS-Wert, BMI-SDS-Differenz > 0.2) oder der non-Responder- Gruppe (kein Gewichtsverlust nach BMI-SDS-Wert) zugeordnet. Vor der Therapie ergaben sich keine Unterschiede bei den fMRT-Aktivierungen zwischen den Gruppen. Nach der Therapie zeigten sich folgende Ergebnisse: Adipöse Kinder mit Gewichtsreduktion zeigten beim Betrachten von Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt eine signifikant stärkere Aktivierung im linken Putamen im Vergleich zu Kindern aus der non-Responder Gruppe. Zudem ergab sich in der Responder-Gruppe eine signifikant stärkere Aktivierung der linken Insel beim Betrachten von emotional positiven Bildern und des frontalen Spiegelneuronen- Netzwerkes bei Sportbildern. Lediglich Responder konnten nach der Therapie beim Betrachten von Bildern mit nahrungsbezogenem Inhalt und emotional positiven Bildern Areale aktivieren, die bei der Verarbeitung der emotionalen Valenz beteiligt sind, d.h. Putamen und Insel. Die erhöhte Aktivierung in diesen Regionen könnte im Zusammenhang mit einer normalisierten Dopaminausschüttung gesehen werden, wenn die Responder emotional positive Bilder sehen. Sportbilder aktivierten bewegungsassoziierte Areale nur bei den Teilnehmern, die von der Sport-Interventionstherapie profitierten. Aus diesen Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass bei den adipösen Kindern nach erfolgreicher Therapie eine Normalisierung der zerebralen Verarbeitung als Antwort auf Sportbilder zu erkennen ist.
Obwohl große Fortschritte in der experimentellen und klinischen Intensivmedizin bezüglich Pathophysiologie und Diagnose der Sepsis erzielt wurden, bleibt die Letalität weiter nahezu unverändert hoch. Aufgrund einer immer länger lebenden, multimorbiden Bevölkerung, ist damit zu rechnen, dass sich die Inzidenz immer weiter erhöht. Eine der Hauptursachen für die Entwicklung einer Sepsis und eines Multiorganversagens ist das Versagen der Mikrozirkulation, der Hauptort für den Gas- und Nährstoffaustausch. Die Ursachen die zum Versagen der Mikrozirkulation führen sind vielfältig und umfassen das dysfunktionale Endothel, die vermehrte Leukozyten-Endothel-Interaktion, Gerinnungsstörungen und die Ausbildung von mikrovaskulären Shunts. Eine Verbesserung der Mikrozirkulation scheint deshalb ein wichtiger therapeutischer Ansatz zu sein. Aktiviertes Protein C hat neben seiner anti-koagulatorischen Funktion anti-inflammatorische, anti-apoptotische und barrierestabilisierende Eigenschaften, die während einer Sepsis positiv auf die Mikrozirkulation wirken. Wir untersuchten welche Wirkung aPC auf die mesenteriale Mikrozirkulation hat, indem wir die Plasmaextravasation und die Leukozyten-Endothel-Interaktionen beobachteten. In unserem Versuch stellten wir fest, dass aPC die Anzahl temporärer und fest adhärenter Leukozyten, sowie die Plasmaextravasation bei Endotoxinämie signifikant verringerte. Durch die Gabe von aPC konnte die Freisetzung von IL-1β signifikant reduziert werden, während wir eine Erhöhung der TNF-α Konzentration und keinen Einfluss auf die IL-6 und IL-10 Konzentration feststellen konnte. Unsere Ergebnisse zeigen, dass aktiviertes Protein C die Mikrozirkulation im Mesenterium verbessert hat. Da die Mikrozirkulation in der Pathogenese der Sepsis eine wesentliche Rolle spielt, lässt sich vermuten, dass aPC den Verlauf einer Sepsis positiv beeinflussen und somit von Vorteil für die Patienten sein könnte.
Für den erfolgreichen Erhalt von Natur und Landschaft sowohl in Schutzgebieten als außerhalb davon ist die Akzeptanz der jeweiligen Gebietsbewohner notwendig und ihr aktives Engagement hilfreich. Häufig gibt es jedoch Widerstand gegenüber Naturschutzmaßnahmen und wenige aktiv Engagierte. Ein Grund wird in der überwiegend naturwissenschaftlichen Argumention gesehen, die offenbar die Bedeutung von Natur und Landschaft für die Bevölkerung nicht ausreichend widerspiegelt. In der vorliegenden Arbeit wird daher der Frage nachgegangen, ob und wie ästhetische und emotionale Wertschätzungen das Portfolio von Argumenten für den Natur- und Landschaftserhalt bereichern können. Das empirische Material wurde im Rahmen eines Forschungsprojektes (gefördert von der Deutschen Bundesstiftung Umwelt, DBU, 2009-2012) gewonnen, dessen Ziel die Entwicklung und Erprobung von Erhebungsmethoden für ein sozioökonomisches Monitoring in den vier UNESCO-Biosphärenreservaten Mittelelbe, Schaalsee, Schorfheide-Chorin und Südost-Rügen war. Der zentrale Fokus der vorliegenden Arbeit mit soziologischer Forschungsperspektive liegt darauf, wie die Bewohner der vier untersuchten Biosphärenreservate ihre Region emotional und ästhetisch wertschätzen. Neben geographischen wurden vor allem die soziologischen Theorieansätze Social Identity Theory (SIT) und die Identity Process Theory (IPT) erörtert, um mögliche emotionale und ästhetische Argumente fundiert einordnen zu können. Es wurde eine quantitative CATI-Befragung mit mindestens 300 Interviews pro Biosphärenreservat auf der Grundlage einer Zufallsstichprobe durchgeführt. Die Daten wurden neben deskriptiven Untersuchungen mittels binär logistischer Regressionsanalysen und Varianzpartitionierungen als schließende statistische Methoden untersucht. Ein grundlegendes Ergebnis der Analysen ist, dass die Bewohner in allen vier Gebieten eine hohe regionale Verbundenheit aufweisen. Weiterhin scheinen Natur und Landschaft maßgeblich zur emotionalen Verbundenheit zur Region beizutragen. Außerdem stellte sich heraus, dass regionale Verbundenheit sowohl allgemein als auch mit explizitem Landschaftsbezug wichtige Themen für viele Menschen sind und kein Nischenthema einer speziellen Personengruppe darstellen. Denn zwar scheinen einige soziodemographische und andere Faktoren die emotionale Verbundenheit zu verstärken, diverse Parameter, wie etwa Geschlecht und ehrenamtliches Engagement, spielen dagegen aber kaum eine Rolle. Aus den Ergebnissen wurden folgende Handlungsempfehlungen für die Argumentation für Natur- und Landschaftserhalt abgeleitet: (1) Natur und Landschaft haben eine hohe emotionale und ästhetische Bedeutung für viele Bewohner, daher sollten alle raumwirksamen Aktivitäten umfangreich und so zeitig wie möglich erläutert und diskutiert werden. (2) Landschaftliche Vielfalt wird geschätzt und Natur und Landschaft werden nicht als rein stereotype Ansammlung von Landschaftselementen wahrgenommen, sondern mit regionsspezifischen Charakteristika. Wenn Maßnahmen in Natur und Landschaft zu diesen ästhetischen Werten beitragen haben sie ein großes Potenzial, die Unterstützung für Naturerhalt zu erhöhen. Daher wird empfohlen, diese Einflüsse der Maßnahmen besonders zu betonen. (3) Der Bildungsstand scheint grundsätzlich ein besonders wichtiger Faktor für die untersuchten Phänomene zu sein. Daher wird geraten, wenn möglich, die zielgruppenspezifische Kommunikation mit ästhetischen und emotionalen Argumenten sowie Angebote für ein Engagement so auszugestalten, dass Personen aus verschiedenen Bildungsmilieus erreicht werden. (4) Um Menschen für ein naturerhaltendes Engagement zu motivieren wird empfohlen, allgemein an der Region interessierte Personen zu suchen und anzusprechen. (5) Es scheint ratsam, bei der Formulierung von emotionalen Argumenten für den Erhalt von Natur und Landschaft auf den Begriff Stolz zu verzichten. Der Terminus findet unter Akademikern weniger Zustimmung, wenngleich sie eine hohe regionale Verbundenheit haben können. Der Heimatbegriff sollte nur benutzt werden, solange er sich auf kollektiv geteilte, eudaimonistische Werte bezieht und zukunftsgerichtet verwendet wird. (6) Neben der regionalen Verbundenheit können besonders die eudaimonistischen Werte Ruhe, Erholung und andere nicht mit Naturschutzzwecken konfligierende Freizeitnutzungen zielführend in der Argumentation für den Naturerhalt sein. Insgesamt wird für den Natur- und Landschaftserhalt tätigen Akteuren empfohlen, das offensichtlich bestehende Potenzial ästhetischer und emotionaler Argumente stärker zu nutzen und naturwissenschaftliche Argumente damit sinnvoll zu ergänzen. Die in dieser Arbeit diskutierten Ergebnisse liefern dafür eine fundierte Grundlage, da sich aus der nun vorliegenden vergleichenden Analyse von vier unterschiedlichen UNESCO-Biosphärenreservaten in Deutschland belastbare Empfehlungen ableiten lassen, die deutlich über die Untersuchungsgebiete hinaus anwendbar sind.
Die Segmentierung des Influenza-A-Virusgenoms und die damit verbundene Möglichkeit des Reassortments sind von großer Bedeutung für die Adaptation an einen neuen Wirt und die Entstehung von Pandemien. So wurden verschiedene Influenza-Pandemien des letzten Jahrhunderts durch ein humanes Virus ausgelöst, das mindestens das Hämagglutinin (HA) eines aviären Influenza-A-Virus übernommen hatte. Mit Hilfe der Reversen Genetik ist es möglich, den Austausch von Segmenten zwischen verschiedenen Influenza-Viren detailliert zu untersuchen. Es können Erkenntnisse zur Art und Häufigkeit von Reassortments gewonnen werden, die zu einem besseren Verständnis der Entstehung potentiell pandemischer Viren führen. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst die revers-genetische Methode der target-primed plasmid amplification erfolgreich zur Generierung des vollständigen Plasmidsatzes des c-DNA-Genoms des humanen Influenza-A-Virus A/Denver/57 (H1N1) angewendet. Die Funktionsfähigkeit des klonierten Plasmidsatzes konnte durch Kotransfektionsexperimente gezeigt werden. In einem nächsten Schritt wurde eine PCR etabliert, welche die simultane Amplifikation der cDNA der NS-, M-, NA- und NP-Segmente eines beliebigen Influenza-A-Virus ermöglicht und damit die zeitaufwendige Klonierung der Influenza-Gene deutlich beschleunigt. Dafür wurde ein Primerpaar entwickelt, das an die konservierten Termini der Gensegmente bindet, aber am 3-Ende um die Gen-spezifischen Nukleotide verkürzt ist. Mit den entwickelten Primern kann außerdem das komplette Neuraminidase-Gen unabhängig vom Subtyp amplifiziert werden. In einer Reassortmentstudie konnte die etablierte PCR zur effektiven Genotypisierung eingesetzt werden. Gegenstand der Reassortmentstudie war die Frage, ob sich ältere und jüngere aviäre Stämme in ihrer Fähigkeit, ihr HA an einen humanen Stamm abzugeben, unterscheiden. Außerdem sollte untersucht werden, welche Segmente mit dem aviären HA kosegregieren. Dafür wurden Doppelinfektionsversuche mit jeweils einem der beiden aviären Influenza-Viren A/Duck/Ukraine/1/63 (H3N8) (DkUkr63) bzw. A/Mallard/Germany/Wv64-67/05 (H3N2) (MallGer05) und dem humanen Influenza-Virus A/Hongkong/1/68 (H3N2) (Hk68) durchgeführt. Das Einführen einer Elastase-abhängigen HA-Schnittstelle in das humane Virus Hk68 ermöglichte eine effektive Selektion von Reassortanten mit aviärem HA. Unter den jeweils 21 untersuchten Plaqueisolaten gab es 16 (DkUkr63) bzw. 18 (MallGer05) Reassortanten, die mindestens das aviäre HA erworben hatten. Geringe Häufigkeiten des Auftretens bestimmter Reassortanten lieferte Hinweise bezüglich Beschränkungen im Reassortment. Bei der Genotypisierung der Plaqueisolate wurden für DkUkr63 sieben und für MallGer05 vierzehn verschiedene Reassortantenspezies gefunden. Dies deutet darauf hin, dass der Austausch der Segmente von DkUkr63 gegenüber denen von MallGer05 stärker eingeschränkt ist. Bemerkenswert war die häufige Kosegregation des NA mit HA beider Vogelviren. Die Wachstumskinetik auf humanen A549-Zellen zeigte darüber hinaus auch eine gute Replikation für alle HA/NA-Reassortanten. Beide Viren geben also ihr HA wie auch ihr NA leicht an einen humanen Stamm ab. Andererseits war die geringe Häufigkeiten von PB2- im Vergleich zu PB1-Reassortanten auffällig. Dies deutet darauf hin, dass der Austausch des PB2-Segments im Vergleich zu PB1 stärker eingeschränkt ist. Eine der am besten replizierenden Reassortanten wies mit PB1, HA und NA von DkUkr63 die gleiche Genkonstellation auf wie das Pandemievirus der Asiatischen Grippe von 1957. Die Auswertung der Plaque-Morphologie ergab, dass die Plaque-Größe der Reassortanten von der Herkunft des NA abhängig ist. Verglichen mit dem eingeschränkten Wachstum des aviären Elternvirus DkUkr63 zeigten die meisten seiner Reassortanten ein besseres Wachstum auf humanen A549-Zellen. Das jüngere aviäre Elternvirus MallGer05 erreicht fast den Endtiter des humanen Hk68 und auch die meisten Reassortanten zeigten mit Hk68 vergleichbare Endtiter. Es wurden aber für beide Vogelviren auch einige Reassortanten gefunden, deren Replikation deutlich vermindert war, was auf eine geringe Kompatibilität der jeweiligen Segmente hindeutet. Sowohl für den älteren als auch für den jüngeren aviären Elternstamm wurden unter den gewählten Selektionsbedingungen verschiedene HA-Reassortanten mit guter Replikationsfähigkeit gefunden. Dementsprechend könnten auch unter natürlichen Bedingungen sogar niedrig pathogene aviäre Influenza-A-Viren mit geringer Adaptation an einen humanen Wirt bei Koinfektionen mit humanen Viren zur Bildung von neuen, potentiell pandemischen Viren beitragen.
Demographischer Wandel und eine stetig steigende Lebenserwartung stellen Gesellschaft und Individuum vor große Herausforderungen. Altern in Gesundheit und Wohlbefinden (erfolgreiches Altern) ist deshalb ein zentrales Thema in der Medizinischen Psychologie. Nach Aaron Antonovsky und seiner salutogenetischen Forschungsperspektive bestimmt das Kohaerenzgefuehl (sense of coherence, SOC) verschiedene Aspekte erfolgreichen Alterns. Das Kohaerenzgefuehl als individueller Elastizitaetsfaktor gegenueber Stressoren entsteht aus dem Wechselspiel zwischen Erfahrungen und den einem Individuum zur Verfuegung stehenden (Widerstands-) Ressourcen. Diese Arbeit untersucht Zeitperspektiven und deren salutogenetische Bedeutung als potenzielle psychologische Widerstandsressource, welche sich ueber das SOC auf erfolgreiches Altern auswirkt. Zeitperspektiven (Zimbardo) beschreiben dabei das Resultat eines individuell ordnenden Vorganges für persoenlich Erfahrenes und Erlebtes in bestimmte zeitliche Kategorien (Vergangenheit - positive/ negative, Gegenwart - fatalistische/ hedonistische sowie Zukunft). An einer Stichprobe von 210 aelteren Erwachsenen (127 Frauen und 83 Maenner)ab dem 60. Lebensjahr (M = 70,38 Jahre) wurde anhand von fünf Forschungsfragen erstmals empirisch geprueft, inwieweit diese zeitlichen Kategorien das Kohaerenzgefuehl und dementsprechend Gesundheit und Wohlbefinden beeinflussen. Als wesentliche Ergebnisse bildeten sich für diejenigen Senioren ein starkes Kohaerenzgefuehl und erfolgreiches Altern ab, welche eine geringe negative Sicht auf ihre Vergangenheit, eine niedrige fatalistische Einstellung zu ihrem jetzigen Leben und eine positive Vorstellung von ihrer Zukunft aufwiesen. Weiterhin wurde die vermittelnde Rolle des Kohaerenzgefuehls in der Beziehung zwischen diesen Zeitperspektiven und positivem Alterserleben, psychischer Gesundheit sowie subjektivem Wohlbefinden als Indizes für erfolgreiches Altern nachgewiesen. Eine für das SOC geringe Auspraegung unguenstiger und eine starke Auspraegung guenstiger Zeitkategorien fuehrt demnach ueber das Kohaerenzgefuehl vermittelt zu gesundheits- und wohlbefindensfoerderlichen Lebenserfahrungen im Alter.
Trotz intensivster Forschungen in den letzten Jahrzehnten konnte die unzureichende Reendothelialisierung implantierter Drug-eluting Stents (DES) bisher nicht effektiv verhindert werden. Aktuelle DES-Konzepte verfolgen das Ziel einer lokalen Inhibition der frühen Muskelzellproliferation durch den Einsatz hochwirksamer proliferationsinhibierender Wirkstoffe wie Sirolimus und Paclitaxel. Hierdurch werden jedoch auch die Endothelzellen stark in ihrer Proliferation eingeschränkt, was in Folge zu einer stark verzögerten Reendothelialisierung des Stents führt und wiederum die Gefahr von Komplikationen deutlich erhöht. Eine Möglichkeit, dem vorzubeugen, wäre es die proliferationsinhibierende Wirkung zellspezifisch auf die Muskelzellen zu vermitteln. Da die Wirksamkeit einer Substanz in der Regel abhängig von der erreichten intrazellulären Konzentration ist, bietet die differenzielle Expression von Transportproteinen eine interessante und elegante Möglichkeit, eine solche differenzielle Wirkung von Arzneistoffen zu erzielen. In der vorliegenden Arbeit konnten die Transporterexpressionsprofile von glatten Muskelzellen und Endothelzellen bestimmt werden. Bei einem Vergleich dieser Profile konnte für die Gruppe der organischen Kationentransporter (OCTs) eine signifikant erhöhte Expression von OCT1, OCT2 und OCT3 in den glatten Muskelzellen nachgewiesen werden, was zu der Hypothese führte, dass Substanzen die ein Substrat der OCTs darstellen, stärkere Effekte in glatten Muskelzellen hervorrufen sollten. Als erste Bestätigung dieser Hypothese konnte die signifikant erhöhte Akkumulation der kationischen Modelsubstrate MPP+ und TEA in Muskelzellen nachgewiesen werden. Im weiteren Verlauf der Arbeiten konnte ebenfalls für die mit den OCTs interagierenden Platinverbindungen Cisplatin und Oxaliplatin eine differenzielle Wirkung auf Endothel- und Muskelzellen nachgewiesen werden. In diesem Zusammenhang wurden OCT1 und OCT2 überexprimierende MDCKII-Zellsysteme etabliert und charakterisiert, die eine Zuordnung der beobachteten Effekte zu den einzelnen OCT-Vertretern ermöglichen sollten. An diesen Zelllinien und einer bereits vorhanden OCT3-überexprimierenden Zelllinie, konnte die spezifische Interaktion von Cisplatin mit OCT2 sowie die Interaktion von Oxaliplatin mit OCT1, OCT2 und OCT3 nachgewiesen werden. Bei Versuchen mit dem OCT1-Substrat Paclitaxel konnte ebenfalls eine differenzielle Wirkung auf Muskel- und Endothelzellen nachgewiesen werden. Für Paclitaxel konnte in diesem Zusammenhang auch zum ersten Mal eine direkte Aufnahme von [³H]-Paclitaxel über OCT1 und zusätzlich über OCT3 nachgewiesen werden, was bisher in der Literatur nicht beschrieben wurde. Einen weiteren Punkt dieser Arbeit stellt die Entwicklung und Etablierung eines adenoviralen Drug-Delivery-Systems dar, durch welches ein selektives „Drug-Loading“ ausgewählter Zielzellen bewerkstelligt werden kann. Dieses System basiert auf einer adenoviral vermittelten Expression des organischen Kationentransporters OCT1 unter der Kontrolle des muskelzellspezifischen SM22-Promotors. Durch dieses System war es in ersten Versuchen möglich, die Wirkung von Paclitaxel in infizierten Zellen muskelzellspezifisch zu erhöhen. Gleichzeitig wurden infizierte Endothelzellen jedoch nicht von einer erhöhten Paclitaxelaufnahme beeinflusst, wodurch die Funktionsfähigkeit dieses Systems belegt werden konnte.
Zielstellung: Ziel dieser 3-Jahres Studie war die Untersuchung und Bewertung der mittelfristigen Effekte des Präventionsprogramms GeKoKidS bei Greifswalder SchülerInnen von der 5. bis zur 8. Klasse (9 bis 14 Jahre). Methode: Im Rahmen der jährlich stattfindenden, verpflichtenden Reihenuntersuchung wurden die Daten von 322 SchülerInnen mit einem Durchschnittsalter von 14,1 ±0,9 Jahren (47,5 % Mädchen) aus 5 Greifswalder Schulen erhoben. 145 SchülerInnen wurden in diesem Zusammenhang neu untersucht. 177 Probanden gehörten zur Follow-up Gruppe, wobei 70 der Interventionsgruppe und 107 der Kontrollgruppe angehörten. Deren Daten wurden mit den in Klasse 5 erhobenen Daten sowie mit der Drop-out und der Neu-Untersuchten Gruppe verglichen und Rückschlüsse über die Wirksamkeit des Programms gezogen. Zusätzlich wurden bei der Ausgangsuntersuchung die Fragen bezüglich der Gesundheitskompetenz, des Sozialstatus und des Ernährungsverhaltens sowohl von den Eltern als auch von den Kindern beantwortet und jetzt in die Auswertung einbezogen. Ergebnisse: Bei vergleichsweise niedrigen Karieswerten fand sich eine deutliche Kariespolarisation: Bei 59,9 % der Jugendlichen konnte ein naturgesundes Gebiss und bei 20,8 % sehr niedrige Karieswerte (DMFT = 1 bis 2) registriert werden. Das verbleibende knappe Fünftel (19,9 %) vereinte insgesamt 75 % des gesamten Kariesbefalls auf sich (SiC Index = 3,3 DMFT). Sowohl in der Interventions- als auch in der Kontrollgruppe waren die Werte der 107 bzw. 70 Jugendlichen, die zur Follow-up Gruppe gehörten, teilweise signifikant besser (Kontrollgruppe: pDMFT = 0,019) als bei den 248 bzw. 243 Probanden der Drop-out Gruppe. Außerdem war der in Klasse 8 gemessene mittlere DMFT der 177 GeKoKidS-TeilnehmerInnen (1,1 ±1,8) niedriger als bei den 145 SchülerInnen (1,3 ±1,9) der Gruppe der Neu-Untersuchten. Die Interventionsgruppe wies anfänglich eine sozial ungünstigere Zusammensetzung und damit auch höhere Karieswerte als die Kontrollgruppe auf, was über die Studienzeit so blieb. Trotz Adjustierung für den Sozialstatus konnte damit für die Interventionsgruppe kein niedrigerer Karieszuwachs erzielt werden als für die Kontrollgruppe (∆DMFT = 1,2 ±1,8 vs. ∆DMFT = 0,4 ±1,0; p = 0,019). Die Karieserfahrungen in Klasse 5 und 8 korrelierten signifikant (pDMFT_Kl5 = 0,032; pDMFT_Kl8 = 0,013) mit der Sozialschicht der SchülerInnen. So war der mittlere DMFT umso niedriger, je höher die soziale Schicht der Jugendlichen (Unterschicht: 1,4 ±1,7, Mittelschicht: 1,2 ±2,2, Oberschicht: 0,6 ±1,6). Sozialstatus und initialer Kariesbefall bestimmten damit am stärksten den Karieszuwachs zwischen der 5. und 8. Klasse, was durch das Interventionsprogramm nicht kompensiert werden konnte. Die Analyse hinsichtlich der Ernährung der Jugendlichen ergab einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Nussnougatcreme bzw. salzigem Gebäck und dem gemessenen DMFT (p = 0,035 bzw. p = 0,018). Auch das häufige Trinken von Limonade ging mit mehr Karies einher (p < 0,001). Weitere Untersuchungen ergaben, dass die Häufigkeit des abendlichen Zähneputzens sowie die Benutzung von elmex® gelée weniger Karies bedeutete (p < 0,001 bzw. p = 0,001). Darüber hinaus konnte ein wesentlicher Zusammenhang zwischen der Einstellung und dem Verhalten zur Zahngesundheit, sowohl in der Follow-up Gruppe als auch in der Drop-out Gruppe, festgestellt werden (p < 0,001). Schlussfolgerung: Das Wissen bezüglich oraler Prävention führt nicht zwangsläufig zu weniger Karies, sondern Einstellungen und das tatsächliche Verhalten beeinflussen die orale Gesundheit stärker. Präventionsprogramme sollten daher eher die Motivation bzw. das tatsächliche Präventionsverhalten verändern, im besten Fall durch regelmäßige, zugehende oralpräventiv wirksame Maßnahmen wie Fluorideinbürstungen. Der Sozialstatus und das damit einher gehende tatsächliche Verhalten sowie die Einstellung zur Mundhygiene spielen eine bedeutende Rolle und führen sehr früh zu deutlich erkennbaren Unterschieden im Kariesbefall von Kindern, die sich mit der Zeit eher verstärken und relativ schwer durch Präventionsprogramme nivelliert werden können.
Das Gezeter des Seggenrohrsängers, die Alarmrufe der Uferschnepfe, das Gemecker der Bekassine, das Geschnarre des Wachtelkönigs und die Pfiffe des Tüpfelsumpfhuhns - kaum ein anderer Lebensraum weist so viele exklusive Vogelarten auf wie die Flusstalmoore. Dieser Moortyp dominiert die Grundmoränenlandschaft des südlichen Ostseeraumes. Jedoch wurde auch kein anderer Lebensraum vom Menschen so gründlich in seiner ökologischen Funktionstüchtigkeit gestört. Insbesondere die grossflächigen und tief gehenden Entwässerungen des 20. Jahrhunderts führten zum Verstummen zahlreicher Vogelarten. So ist etwa der Seggenrohrsänger heute vom globalen Aussterben bedroht. In Nordostdeutschland wurden in den letzten 15 Jahren grosse Anstrengungen unternommen, die Ökosystemleistungen der Flusstalmoore neu zu beleben. Dazu wurden über 20 000 Hektar Moorfläche wiedervernässt. Wie reagiert die Vogelwelt auf diese neuen Veränderungen? Bestehen Chancen für eine Wiederansiedlung verschollener Vogelarten? Wie können die Wiedervernässungsmassnahmen gestaltet werden, um gefährdete Vogelarten zu begünstigen? Lässt sich das Leitbild des Artenschutzes mit den Leitbildern des Moor- und Klimaschutzes und zukünftigen Bewirtschaftungsformen vereinen? Diesen Fragen ist der Autor in einer umfassenden Studie von Vogelwelt, Vegetation und Hydrologie am Beispiel des Peene- und Trebeltals in Mecklenburg-Vorpommern nachgegangen und stellt seine Ergebnisse hier vor.
Neben dem bekannten biologisch-aktiven Angiotensin II sind andere biologisch-aktive Angiotensine wie das Angiotensin IV und Angiotensin (1-7) entdeckt worden. Vor einigen Jahren wurde herausgefunden, dass das Mas-Protoonkogen für einen Rezeptor kodiert, welcher essentiell für den Angiotensin (1-7)-Signalweg ist. Dieses wird nicht nur in der Peripherie, sondern auch im Gehirn exprimiert. Hierauf basierend untersuchten wir die Verteilung von Mas innerhalb des Gehirns der Maus mithilfe eines Antikörpers, welcher gegen die 3. zytoplasmatische Schleife des Rezeptors gerichtet ist. Die stärkste Expression wurde im Gyrus dentatus sowie im piriformen Cortex detektiert. Jedoch wurden ebenfalls Mas-positive Neurone in vielen Bereichen des Cortex, des Hippocampus, der Amygdala, den Basalganglien, dem Thalamus und dem Hypothalamus gefunden. Da der Gyrus dentatus zur adulten Neurogenese fähig ist, untersuchten wir den Einfluss der Deletion von Mas auf eben diese. Im Gyrus dentatus beeinflusste di e Deletion von Mas weder die Zellproliferation (nachgewiesen durch Phosphohistone H3) noch den Zelltod (nachgewiesen durch aktivierte Caspase3). Jedoch resultierte der Knockout von Mas in einer Erhöhung Doublecortin-positiver Zellen. In Bezug auf den pirifomen Cortex wird diskutiert, ob dieser unter physiologischen Gesichtspunkten zur adulten Neurogenese fähig ist. Wir konnten demonstrieren, dass der Mas-Knockout einen Einfluss auf die Zellteilung und die Population Doublecortin-positiver Neurone hat. Da Mas nicht vor dem ersten postnatalen Tag exprimiert wird, lassen unsere Daten vermuten, dass adulte hippocampale Neurogenese und die Neurogenese in der pränatalen Entwicklung mehrere gemeinsame Mechanismen besitzen. Darüber hinaus, da der Knockout von Mas die Zahl Doublecortin-positiver Neurone erhöht, könnte die Blockade von Mas hilfreich sein bei der Stimulation der Neurogenese beim Erwachsenen.
Das MRP4(ABCC4)-Protein gehört zur ABC-Transporter-Familie und ist neben einem vielfältigen Expressionsmuster durch ein sehr breites Substratspektrum charakterisiert. Es wird in zahlreichen Geweben, beispielsweise in der Niere, im Gehirn, in Blutzellen und in vaskulären glatten Muskelzellen exprimiert. Das MRP4-Protein vermittelt den Efflux und damit auch Resistenz gegenüber einer großen Anzahl exogener Substanzen, wie z.B. Nukleosid-basierten Standardtherapeutika der antiviralen und zytostatischen Krebstherapie, aber auch den zellulären Export verschiedener endogener Signalmoleküle insbesondere von zyklischen Nukleotiden. Der Export zyklischer Nukleotide durch MRP4 gewann hinsichtlich der Beeinflussung intrazellulärer cAMP-Spiegel in jüngster Vergangenheit immer mehr an Beachtung. Während die Daten zur Expression und zum Substratspektrum von MRP4 schon recht umfangreich sind, ist bislang sehr wenig über die Regulationsmechanismen des Transporters bekannt. Im Hinblick darauf war es das zentrale Thema der vorliegenden Arbeit neue Erkenntnisse bezüglich der Regulation von MRP4 zu gewinnen. Dabei wurden insbesondere zwei Aspekte untersucht, die den Einfluss des zyklischen Nukleotids cAMP auf transkriptioneller und der Proteinkinase C (PKC) auf posttranslationaler Ebene in den Fokus stellen. Mithilfe von Reportergen-Analysen, quantitativer Real-Time PCR sowie proteinanalytischen Methoden konnte gezeigt werden, dass die MRP4-Expression durch eine langanhaltende Steigerung der intrazellulären cAMP-Konzentrationen signifikant erhöht wird. Untersuchungen zu den involvierten Signalwegen dieser Regulation deuten auf eine Beteiligung der direkt durch cAMP aktivierten EPAC-Proteine hin, die über die MEK/ERK Proteinkinasen-Kaskade zur Aktivierung der MRP4/ABCC4-Transkription führt. In der Folge resultiert ein erhöhter Efflux von cAMP und möglicherweise weiterer MRP4-Substrate. Bei dieser Art der Regulation könnte es sich um einen autoregulatorischen feedback-Mechanismus handeln. Pharmakologisch bedeutend könnte dies hinsichtlich einer Langzeittherapie mit cAMP-steigernden Arzneistoffen, beispielsweise Phosphodiesterase-Hemmstoffen oder β-Adrenozeptor-Agonisten, sein, da dieser Rückkopplungsmechanismus zu einer Toleranzentwicklung mit einer Abnahme der Wirkung beitragen kann. Ein weiterer Teil dieser Arbeit fokussierte sich auf den Einfluss der PKC auf die MRP4Expression und -Lokalisation. Anhand von Transportstudien und Immunfluoreszenzanalysen konnte eine PKC-vermittelte MRP4-Regulation gezeigt werden. Es wurde ein signifikant verringerter Substratexport mit einhergehender Abnahme des MRP4-Anteils in der Plasmamembran in verschiedenen Zellsystemen beobachtet. Dabei wurde nach Aktivierung der PKC eine vermehrte Lokalisation von MRP4 in intrazellulären Vesikeln beobachtet, deren Herkunft aufgrund von Versuchen mit einer Biotin-Markierung der Zelloberfläche der Plasmamembran zugeordnet werden konnte. Im Anschluss an die Internalisierung kam es zur Verschmelzung mit frühen Endosomen, über die durch Recycling-Prozesse der erneute Protein-Einbau in die Membran realisiert werden kann. Untersuchungen mit einer CFP-getaggten MRP4Deletionsvariante ohne die carboxy-terminale PDZ-Bindedomäne ließen auf eine Beteiligung des PDZ-Interaktionsmotivs im Rahmen der PKC-modulierten MRP4Regulation schließen. Möglicherweise kommt es über dieses Bindungsmotiv zu einer Interaktion zwischen MRP4 und möglichen Adapterproteinen, die für diesen regulatorischen Mechanismus notwendig sein könnten. Da keine Zelltyp-abhängigen Unterschiede festgestellt wurden, könnte es sich bei dieser posttranslationalen Art der MRP4-Regulation um einen ubiquitär verbreiteten Mechanismus handeln, der mittlerweile auch für bestimmte andere Transporter beobachtet wurde und in vivo auch die Aufnahme bzw. Elimination von Pharmaka beeinflussen könnte. Diese Arbeit lieferte neue Erkenntnisse zur Regulation von MRP4 auf transkriptioneller und posttranslationaler Ebene. Durch weitere Untersuchungen sollte die pharmakologische und physiologische Relevanz dieser Regulationsmechanismen noch intensiver charakterisiert werden.
Hintergrund: Die Glaukome stellen eine heterogene Gruppe von chronischen Erkrankungen dar, deren Ätiopathogenese bisher nicht vollständig geklärt ist. Ein möglicher Zusammenhang zwischen Glaukom und Schlafapnoe-Syndrom (SAS) wird seit längerer Zeit kontrovers diskutiert. Fragestellung: Die Studie setzte sich zum Ziel, das Vorhandensein von Assoziationen zwischen einem SAS und ophthalmologischen Parametern bei Patienten mit einem Offenwinkelglaukom zu überprüfen, um dadurch die gezielte Anwendung polysomnographischer SAS-Diagnostik als Monitoring-Option für Glaukompatienten in der ambulanten Praxisroutine zu rechtfertigen. Methoden: Die Untersuchung wurde als eine Fall-Kontroll-Studie konzipiert. Das Kollektiv (19 Männer, 29 Frauen) wurde aus Patienten einer ophthalmologischen Praxis rekrutiert. Es wurden Daten zu mehreren Glaukom-spezifischen ophthalmologischen Parametern erhoben (IOD, RNFL, MD, Rim area, Disc area, FES), sowie eine einmalige ambulante polysomnographische Untersuchung (Gerät WatchPat 200) durchgeführt. Die Feststellung eines SAS erfolgte auf Grund des Nachweises von typischen Veränderungen der Parameter Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI), Oxygen Desaturation Index (ODI) und Respiratory Distress Index (RDI). Die Ausprägung von Veränderungen in ophthalmologischen Parametern bei Patienten mit und ohne SAS wurde ferner auf den Einfluss der Faktoren Alter, Dauer der Erkrankung, Obesitas und Hypertonie untersucht. Ergebnisse: 1. Eine ambulant durchgeführte polysomnographische Untersuchung ermöglicht zuverlässig die Verifizierung eines SAS 2. Die Ko-Präsenz eines SAS bei Glaukompatienten zeigt eine signifikante Beeinflussung der Parameter RNFL und Rim area, während beim IOD und Mean Defect keine eindeutigen Zusammenhänge festgestellt werden konnten. 3. SAS Ko-Morbidität hat einen deutlich stärkeren Einfluss auf Glaukom-spezifische ophthalmologische Veränderungen bei älteren Patienten (über 65 J.) bzw. solchen mit einer längeren Dauer der Erkrankung (über 5 J.). 4. Überraschenderweise war die Auswirkung eines SAS auf Glaukom-relevante Parameter deutlicher ausgeprägt bei Patienten mit normalem bzw. gut eingestelltem Blutdruck und niedrigem BMI (unter 25). Schlussfolgerung: In der ophthalmologischen Praxis-Routine kann die Diagnostizierung eines SAS bei bestimmten Untergruppen von Patienten mit Offenwinkelglaukom wertvolle Hinweise bezüglich der Progressionsaussichten pathologischer Veränderungen und eventueller vorgreifender Therapieeinstellung liefern.
Anhand von in vivo-Experimenten wurde der Einfluss des mitogen wirkenden Schilddrüsenhormons Trijodthyronin (T3) auf die Proliferation von Hepatozyten sowie eine möglich Tumorentstehung hin untersucht. Hierzu wurden zuvor thyreoidektomierten männlichen Lewis Ratten Schilddrüsenfollikel via Portalvene in die Leber transplantiert. NAch 3 Monaten wurden die Tiere getötet und die gewonnenen Lebergewebe immunhistochemisch hinsichtlich des Proliferationsindex mittels Bromodesoxyuridin sowie der Expression von TGF alpha (TGF alpha) und des Epidermal growth factor-receptors (EGF-R) durchgeführt. Nach 3 Monaten waren die Follikel angewachsen und im Abstromgebiet der Transplanatate entstanden glykogenarme, amphophilzellige Leberherde, deren Hepatozyten eine Hyperproliferation zeigten. Die Heatozyten der Leberherde weisen eine verminderte Expression von TGF alpha auf, sodass diesem Wachstumsfaktor in der Entstehung der Leberherde bei diesem Transplantationsmodell keine entscheidenden Rolle zu spielen scheint. Dennoch konnte durch Applikation des Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib, welcher den EGF-R als Rezeptor von TGF alpha blockiert, eine Reduktion der Proliferationsaktivität der Hepatozyten nachgewiesen werden. Dieser Effekt ist am ehesten durch Blockade der dem EGF-R nachgeschalteten intrazellulären Signalwege zurückzuführen, die unabhängig von TGF alpha durch andere Liganden aktiviert werden könnnen. In vitro Experimente an HepG2-Zellen zeigten eine durch T3 bedingte Steigerung der Proliferationsaktivität. Unter Behandlung der Zellen mit Gefitinib verringerte sich die Proliferationsaktivität dosisabhängig. Dieser Effekt konnte bei gleichzeitiger Anwesenheit von T3 noch verstärkt werden und ist mutmaßlich auf eine durch T3 erhöhte EGF-R-Expression der Hepatozyten zurückzuführen. Im Beobachtungszeitraum von 3 Monaten sind keine hepatozellulären Adenome (HCA) oder Karzinome (HCC) entstanden. Diese Arbeit liefert einen Beitrag zur Aufklärung der molekularen Grundlagen des Proliferationsverhaltens von Hepatozyten im Kontext der komplexen Entstehunsmechanismen des hepatozellulären Karzinoms.
Die Rolle des p75 Neurotrophinrezeptors bei der neuronalen Plastizität im Hippocampus der Maus
(2015)
Der p75 Neurotrophinrezeptor (p75NTR) bindet alle Neurotrophine (NGF, BDNF, NT3, NT4). Er wird in der Entwicklung sehr stark, im adulten Gehirn nur noch punktuell exprimiert. Nichtsdestotrotz existieren zahlreiche Studien, die eine Rolle dieses Rezeptors für die Morphologie und Funktion des Hippocampus implizieren. Überraschenderweise sind diese Daten zum Teil widersprüchlich. Zudem wurde bisher fast ausschließlich die p75NTRExIII Knockout Maus verwendet, die jedoch weiterhin die verkürzte Splicevariante des p75NTR ohne Neurotrophinbindestelle exprimiert. Die vorliegende Arbeit soll nun einerseits dazu beitragen, die bestehenden Daten bezüglich des p75NTRExIII zu reevaluieren und anderseits mithilfe des p75NTRExIV Knockouts die Auswirkungen des vollständigen Fehlens des p75NTR auf die Morphologie des Hippocampus zu untersuchen. So konnten wir zeigen, dass sowohl das Fehlen der verkürzten, als auch beider Splicevarianten, die Morphologie des Hippocampus und dessen cholinerge Innervation verändert. Ferner stellte sich heraus, dass nur das Fehlen beider Splicevarianten einen Einfluss auf die adulte Neurogenese hat, jedoch in beiden Knockoutlinien erniedrigte Apoptoseraten im Hippocampus ermittelt werden konnten. Hinsichtlich der dendritischen Dornen ist nur in den p75NTRExIII Knockouts ein Anstieg ihrer Dichte feststellbar. Diese morphologischen Veränderungen waren, zumindest im Fall der p75NTRExIII Knockouts, von verändertem Verhalten begleitet. Aufgrund der schweren Ataxie der hinteren Extremitäten bei den p75NTRExIV Knockouts, konnten lediglich die p75NTRExIII Knockouts und entsprechende Kontrolltiere bezüglich des Verhaltens untersucht werden. Hier zeigte sich eine deutliche Einschränkung in der Speicherung des räumlichen Gedächtnisses. Unsere Daten belegen, dass sowohl das Fehlen der verkürzten als auch beider Varianten des p75NTR einen Einfluss auf die Morphologie und die Funktion des Hippocampus hat.
Mehr als ein Drittel aller Arbeitsunfälle führen zu Handverletzungen, wovon wiederum ein Drittel auf sog. komplexe Verletzungen mit multistruktureller Zerstörung von Weichteilgewebe, Knochen, Gefäßen, Nerven und Sehnen entfallen. Im gewerblichen wie auch im privaten Bereich zählen Kreissägen zu den Arbeitsgeräten, die am häufigsten zu schweren Handverletzungen führen. Während Unfälle durch Kreissägen im gewerblichen Bereich durch Berufsgenossenschaften und Unfallkassen umfassend dokumentiert und untersucht werden, so gibt die Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung (DGUV) für das Berichtsjahr 2010 insgesamt 4.822 meldepflichtige Unfälle durch Kreissägen an, liegen keine Daten über Häufigkeit, Ursachen und Hergänge von Kreissägeunfällen im privaten Bereich vor, deren Anzahl nach klinischer Erfahrung die der gewerblichen Unfälle deutlich übersteigen dürfte. Ziel dieser Arbeit war es, die im nicht-gewerblichen Bereich bisher fehlende Datengrundlage zu diesem häufigen Unfallereignis zu schaffen, die neben dem Unfallhergang auch den klinischen Verlauf, das funktionelle Ausheilungsergebnis sowie Angaben zu ggf. erfolgten Kompensationsleistungen gesetzlicher oder privater Unfallversicherungen beinhaltet. Basierend auf dieser Datengrundlage sollten wiederkehrende Unfallumstände identifiziert werden, die Ansatzpunkte möglicher Präventionsmaßnahmen sein könnten. In die Nachuntersuchung konnten 114 Patienten (107 männliche Patienten, Durchschnittsalter zum Unfallzeitpunkt 49 Jahre) eingeschlossen werden, die im Erhebungszeitraum nach einer Handverletzung durch Tischkreissägen in der Universitätsmedizin Greifswald stationär behandelt wurden. Die mittlere Zeitspanne zwischen Unfall und Nachuntersuchung lag bei 52 Monaten (7 - 136 Monate). Erfasst wurden umfangreiche retrospektive Angaben, u.a. zum persönlichen Hintergrund des Verletzten, zu den Unfallumständen, Art und Dauer der Behandlung sowie Dauer der Arbeitsunfähigkeit. Die Klassifikation der Verletzungsschwere erfolgte in drei Kategorien. Im Rahmen der klinischen Nachuntersuchung wurden statische Kraftprüfungen der Hand- und Fingerkraft durchgeführt. Der vom Verletzten subjektiv empfundene Gesundheitszustand der oberen Extremitäten wurde mit dem DASH-Fragebogen erhoben. Die subjektive Patientenzufriedenheit wurde mit einer numerischen Analogskala erfasst. Drei Viertel der untersuchten Unfälle ereigneten sich im privaten, ein Viertel im gewerblichen Bereich. Der stationären Behandlungsdauer von durchschnittlich einer Woche stand eine Arbeitsunfähigkeitsdauer von etwa 15 Wochen gegenüber. Dominante und nicht-dominante Hand waren zu etwa gleichen Anteilen betroffen. Überwiegend lagen Einfingerverletzungen vor (50 Fälle), die meist den radialen Pfeiler der Hand (Daumen 48 %, Zeigefinger 28 %) betrafen. Zweifingerverletzungen fanden sich in 25, Dreifingerverletzungen in 18, Vierfingerverletzungen in elf und Fünffingerverletzungen in sieben Fällen. Bei 15 untersuchten Patienten lag eine vollständige traumatische Amputation eines oder mehrerer Finger vor. Der Vergleich der Kraftentwicklung bei Handkraft, Pinzetten-, Schlüssel- und Dreipunktgriff für das gesamte Probandenkollektiv zeigte eine signifikante Kraftminderung der verletzten gegenüber der unverletzten Hand. Hinsichtlich der verschiedenen Verletzungsschweregrade bestanden signifikante Unterschiede lediglich bei den Grad-II- und -III-Verletzungen. In der Regel hatten die betroffenen Verletzten langjährige Erfahrung im Umgang mit Tischkreissägen. Die Mehrzahl der Unfälle ereignete sich bei für den Sägevorgang typischen Handpositionen. Dabei war der sog. „Kickback-Mechanismus“, bei dem es durch ein plötzliches Blockieren des Sägevorganges, z.B. durch einen Nagel im Schnittholz, zu einem Zurückschlagen des Schnittmaterials kommt, der häufigste Unfallmechanismus. In 13 % der untersuchten Unfälle wurde angegeben, dass vorhandene mechanische Sicherheitsausrüstungen an der Säge entfernt wurden. In einem hohen Anteil der untersuchten Probanden wurde keine bzw. falsche Sicherheitskleidung benutzt. So wurden in etwa einem Drittel der Fälle Arbeitshandschuhe getragen, wodurch sich das Verletzungsrisiko und die Verletzungsschwere an rotierenden Arbeitsgeräten deutlich erhöhen. Erstmals konnte in dieser Untersuchung herausgearbeitet werden, dass ein hohes Verletzungspotential von selbst- bzw. durch eine dritte Person konstruierten Tischkreissägen ausgeht. Von forensisch-traumatologischer Bedeutung sind Handverletzungen durch Tischkreissägen vor allem durch die Möglichkeit einer intentionellen Selbstschädigung zur Erlangung von Versicherungsleistungen. In keinem der untersuchten Fälle wurden Kompensationsleistungen unter diesem Aspekt verweigert.
Bei dem hier durchgeführten tierexperimentellen Hepatokarzinogenese-Modell, bei welchem präneoplastische hepatozelluläre Veränderungen durch ein lokales Überangebot endogener Östrogene entstehen, wurden Ratten ovarektomiert und mechanisch zerkleinerte Ovarfragmente portal-embolisch in die rechte Leberhälfte transplantiert. Die lokale Hormonproduktion führt in Abhängigkeit von der Dauer zu hepatozellulären Präneoplasien in der unmittelbaren Transplantatumgebung. Zu dieser Entwicklung führt eine Überexpression von TGF-alpha, welche wiederum den EGFR stimuliert. Dessen Folge ist eine Proliferationsaktivierung der Hepatozyten. Eine selektive Blockierung des EGFR wäre ein möglicher Therapieansatz. Um zu untersuchen, welche Effekte diese Blockade auf die Progression im hormonellen Modell der Ratte zeigt, erfolgte die orale Applikation des intrazellulären Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib über 2 Wochen (20 mg/kg Körpergewicht) bzw. 3 Monate (10 mg/kg Körpergewicht) vor dem Töten der Tiere, welche 3 bzw. 12 Monate lebten, jeweils bei transplantierten und nicht transplantierten Tieren. Gefitinib blockiert die intrazelluläre Tyrosinkinase des EGFR, führt somit zu einer Unterbrechung der Signalkaskade der über TGF-alpha vermittelten Proliferationsaktivierung und induziert Apoptose sowie Zellzyklusarrest. Es sollte untersucht werden, inwieweit sich die Proliferationsrate in veränderten Arealen sowie die EGFR- und TGF-alpha-Expression durch die Gefitinibgabe beeinflussen lässt. Die Proliferationsaktivität der Herde und des extrafokalen Lebergewebes wurden mittels des BrdU-Labeling-Index nach intravitaler BrdU-Applikation und die Expressionsmuster von EGFR und TGF-alpha immunhistochemisch ermittelt. In allen Hauptgruppen entwickelten sich nach Transplantation Areale von präneoplastischen Hepatozytengruppen. Im Kurzzeit- wie auch im Langzeitexperiment ließ sich nach intraportaler Ovarfragmenttransplantation durch 2-wöchige höher-dosierte Gefitinibgabe eine Reduktion der Proliferationsaktivität in den präneoplastischen Herden erreichen (HG 1, 3 Monate ohne Gefitinib 29,79 % vs. HG 2, 3 Monate mit 2-wöchiger Gefitinibgabe 12,67 %; p= 0,001; HG 3, 12 Monate ohne Gefitinib 16,52 % vs. HG 4, 12 Monate mit 2-wöchiger Gefitinibgabe 8,73 %; p= 0,02). Die längere niedriger-dosierte Gefitinibgabe über 3 Monate führte im Langzeitexperiment nicht zu einer Reduktion der Proliferationsaktivität in den Herden (HG 1 16,52 % vs. HG 5, 12 Monate, 3 Monate niedrig-dosiert Gefitinib 13,55 %; p= 0,43). Ebenso zeigte sich keine Reduktion im Vergleich zu den kürzer höher-dosiert behandelten Tieren (HG 4 8,73 % vs. HG 5 13,55 %; p= 0,15). Die Ausprägung von EGFR und TGF-alpha war in den unbehandelten Gruppen höher und nahm mit Zunahme der Dauer der Gefitinibgabe ab, d.h. im Langzeitexperiment nach intraportaler Ovarfragmenttransplantation zeigte sich die höchste Ausprägung beider Proteine bei den unbehandelten Tieren, während die niedrigste bei den über 3 Monate behandelten zu verzeichnen war. Gefitinib kann also in frühen Stadien der Hepatokarzinogenese die Progression auf Ebene der präneoplastischen Herde hemmen. Dabei spielt der Signalweg des EGFR und seines Liganden TGF-alpha eine wichtige Rolle.
Unter Verwendung der Basiserhebung der Daten der Study of Health in Pomerania wurden mit dem Alter, dem Geschlecht, der lebenslangen Rauchexposition und der Exposition gegenüber endogenen und exogenen weiblichen Sexualhormonen wichtige Risikofaktoren der Non Hodgkin Lymphome mittels multivariabler Verfahren in Bezug auf die t(14;18) Translokation quantitativ untersucht. Wir fanden einen kurvilinearen Trend der t(14;18) Prävalenz mit steigendem Alter mit einem Maximum in der Altersgruppe 50-59 Jahre sowohl bei Männern als auch bei Frauen. Männer zeigten in allen Altersgruppen eine höhere t(14;18) Prävalenz. Für Rauchen konnte in alters- und geschlechtsadjustierten Modellen keine Risikoerhöhung ermittelt werden. Die Analysen beschränkt auf Frauen zeigten ebenso keinen Zusammenhang für die Anzahl der Schwangerschaften oder Menopausentyp mit der Prävalenz der t(14;18) Translokation. Bei der t(14;18) Frequenz hingegen konnten in den altersadjustierten Modellen signifikante Assoziationen mit lebenslanger Exposition von oralen Kontrazeptiva beobachtet werden. Im multivariablen Model waren die Risikoschätzer für induzierte Menopause und jemals Einnahme von oralen Kontrazeptiva und Menopausaler Hormontherapie signifikant erhöht. Unsere Ergebnisse lassen vermuten, dass die exogene Hormoneinnahme ein Risikofaktor für die t(14;18) Frequenz ist, nicht jedoch für die t(14;18) Prävalenz. Roulland et al. (J Clin Oncol 2014) publizierten, dass der Nachweis von t(14;18)-positiven Zellen in gesunden Individuen einen repräsentativen Biomarker für ein Follikuläres Lymphom darstellen. Zukünftige Forschung sollte darauf abzielen, die besonders gefährdeten Personen und die zusätzlich notwendigen molekularen oder immunologischen Ereignisse zu identifizieren, die letztlich zur Transformation von t(14;18)-positiven Zellen in eine maligne Lymphom-Zelle führen. Ein vielversprechender Ausgangspunkt könnte eine systematische prospektive Follow-up Untersuchung von gesunden t(14;18)-positiven Individuen sein. Weitere molekulare oder Umweltereignisse sollten verfolgt und ihr jeweiliger Einfluss hinsichtlich der Entwicklung eines klinischen Follikulären Lymphoms oder Diffuse Large B-Cell Lymphoms quantifiziert werden. Daraus könnten sich mögliche klinische Anwendungen wie z. B. eine Risikostratifikation, ein erweitertes Monitoring und die Entwicklung einer frühzeitigen Intervention ableiten lassen.
Die Modulation TNFalpha-induzierter Chemokine in humanen endometrialen Stromazellen durch Heparine
(2015)
Die Gründe ungewollter Kinderlosigkeit können sehr vielschichtig sein und reichen im weiblichen Organismus von allgemeinen Risikofaktoren (z.B. Lebensalter) über anatomische Fehlbildungen, bis hin zu Autoimmunerkrankungen des Gerinnungssystems. Darüber hinaus können funktionelle Störungen im Hormonhaushalt oder im Immunsystem einen erfolgreichen Schwangerschaftsverlauf behindern. Trotz rasanter Fortschritte in der Kinderwunschbehandlung bleiben nach wie vor viele Paare kinderlos - ohne genau geklärte Ursache. Wie Forschungen belegen, liegt Schwangerschaftskomplikationen häufig ein Immunmilieu zugrunde, in welchem proinflammatorische Mediatoren überwiegen. Nachweislich bestehen erhöhte Werte von TNF -alpha, einem typischen Vermittler von Entzündungsreaktionen. An diesem Punkt stellen Heparine einen interessanten Therapieansatz dar, weil sie neben ihrer typischen, antikoagulatorischen Wirkung insbesondere auch antiinflammatorische Effekte vermitteln. In der vorliegenden Arbeit wurde in einem in vitro-Modell mit kultivierten endometrialen Stromazellen (ESC) untersucht, inwiefern Heparine die Produktion proinflam-matorischer Zytokine beeinflussen. Für die Experimente wurden folgende Zytokine gewählt, welche nachweislich im Endometrium vorkommen und durch TNF -alpha in ihrer Produktion gesteigert werden: IL-8, RANTES, GRO- alpha, ENA-78, IL-15, MCP-1, SDF-1 -alpha. Die Ergebnisse zeigten, dass unfraktioniertes Heparin (UFH) und niedermolekulare Heparine (LMWH) die TNF -alpha-vermittelten Effekte der Zytokinproduktion modulieren. Dabei bestand häufig eine Korrelation zwischen dem Ausmaß der Heparinwirkung und der Molekülgröße des jeweils verwendeten Heparins: Je größer das Molekül, desto stärker war der Effekt und umgekehrt. Ein alleiniger Effekt von Heparinen bei Fehlen von TNF -alpha zeigte sich nicht. Dies wurde zudem durch die Untersuchung verschiedener Signalwege (NF-kB, Erk, Akt) bestätigt. Im Einzelnen stellte sich der Einfluss von Heparinen, abhängig vom betrachteten Zytokin, sehr differenziert dar: In vier der sieben untersuchten Fälle wurde die durch TNF -alpha-induzierte Zytokinproduktion gesteigert (RANTES, ENA-78, IL-15, MCP-1). In einem Fall (IL-8) senkten Heparine die Expressionsraten und bei wiederum einem Zytokin (SDF-1 -alpha) hatten Heparine keinen Einfluss auf TNF- alpha-vermittelte Effekte. Insgesamt kann angenommen werden, dass Heparine das Potential haben, durch ihre antiinflammatorischen Eigenschaften die Zytokinproduktion im endometrialen Stroma moderat so zu verändern, dass günstigere immunologische Bedingungen für die Implantation sowie für Wachstum und Entwicklung des Embryos geschaffen werden. Eine derartige Immunmodulation stellt einen sinnvollen Therapieansatz in der Kinderwunschbehandlung dar.
Innerhalb der Crustacea evolvierte der Landgang mindestens zehn Mal unabhängig voneinander. Die Evolution des Landganges geht mit einer Vielzahl von morphologischen und physiologischen Anpassungen einher, die sich im Vergleich mit rezenten aquatischen Taxa und ihren nächsten terrestrischen Verwandten rekonstruieren lassen. Im Rahmen des Promotionsprojektes dienten vorangegangene neuroanatomische Untersuchungen am Landeinsiedler Coenobita clypeatus (Fabricius, 1787) und dem nah verwandten Palmendieb Birgus latro (Linnaeus, 1767) sowie auch das wenige Wissen über die Lebensweise des Palmendiebes als Ausgangspunkt, Hypothesen zur Sinnes- und Orientierungsleistung zu entwickeln und mit verschiedenen Verhaltensversuchen im Labor (C. clypeatus) bzw. im Freiland (B. latro) zu testen. Morphologische und verhaltensbiologische Befunde wurden mit Daten anderer Vertreter innerhalb der Anomala, Brachyura und Isopoda verglichen. Für die neuroanatomischen Untersuchungen wurden histologische und immunhistochemische Experimente und deren Analyse mithilfe der Lichtmikroskopie, der konfokalen Laser-Scanning-Mikroskopie durchgeführt und mittels dreidimensionaler Rekonstruktion und Morphometrie gestützt. Zur Evaluierung des Wanderungsverhaltens und der Orientierungsleistung von B. latro wurden verschiedene Freilandversuche auf der Weihnachtsinsel während vier Forschungsreisen im Zeitraum von 2008 bis 2012 vorgenommen. Für die verhaltensbiologische Untersuchung des Palmendiebes wurden Experimente mithilfe von Telemetrietransmittern für die Untersuchung des Wanderungsverhaltens und der Tagesrhythmik genutzt. Die neuroanatomischen Daten terrestrischer Vertreter dieser drei Taxa im Vergleich zu ihren nächsten marinen Verwandten, lassen den Schluss zu, dass die Strukturen des primären olfaktorischen Pfades im Zuge des Landgangs unterschiedlichen morphologischen Transformationen unterlagen. Hierbei fällt auf, dass die Strukturen des primären Riechsystems bei terrestrischen Vertretern innerhalb der Anomala stark vergrößert sind, wohingegen diese innerhalb der Brachyura deutlich geringere Dimensionen aufweisen. Innerhalb der Landasseln (Isopoda: Oniscidea) scheinen die primären Verarbeitungszentren der Olfaktion, die deutocerebralen chemosensorischen Loben im Gehirn, reduziert zu sein, da sie sich mit den hier verwendeten Methoden nicht identifizieren ließen. Die ersten Antennen der terrestrischen Isopoda sind im Vergleich zu den untersuchten marinen Asseln, aber auch im Vergleich zu den anderen beiden Taxa deutlich reduziert. Es wird in diesem Zusammenhang vermutet, dass andere sensorische wie verarbeitende Strukturen des Nervensystems es vermögen, das Fehlen bzw. die starke Reduktion des primären olfaktorischen Systems zu kompensieren. Es wurden Versuche durchgeführt, um die Reaktion des Palmendiebes auf verschiedene Duftstoffe im Freiland zu analysieren. Hierbei zeigten Acetoin, Trimethylamin und Dimethyltrisulfid die höchsten Attraktionswirkungen. Zusätzlich wurden Laborexperimente im Windkanal an Coenobita clypeatus etabliert, die das Ziel hatten, das Duftspektrum dieser dem Palmendieb nahe verwandten Tiere zu evaluieren und geruchsgesteuertes Suchverhalten zu analysieren. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Tiere sich bei der Stimulation durch natürliche Duftstoffe entlang der Duftfahne entgegen der Strömungsrichtung zielgerichtet zum Stimulus bewegten. Durch die Telemetrieversuche konnte gezeigt werden, dass der Palmendieb auch außerhalb der Reproduktionszeit zum Teil weite Distanzen zurücklegt, aber auch über eine gewisse Ortstreue verfügt und dieses Verhalten somit als semi-nomadisch charakterisiert werden kann. Während der Wanderungen wird vermutlich die Spurverfolgung als Navigationsstrategie genutzt, wobei auch Hinweise auf Pfadintegration als eine weitere Navigationsstrategie hindeuten. Dabei wird aufgrund der bevorzugten Nachtaktivität der Tiere davon ausgegangen, dass die Orientierung bei der Spurverfolgung chemisch gesteuert sein könnte. Diese These wird auch durch einfache Attraktionsversuche gestützt, bei denen einige Versuchstiere, trotz Blendung, den Köder erfolgreich aufsuchen konnten. Die lokomotorische Aktivität im Tagesgang, welche mithilfe von Beschleunigungssensoren (Akzellerometer) aufgezeichnet werden konnte, scheint besonders unter dem Einfluss der relativen Luftfeuchtigkeit zu stehen. Dabei konnte im Beobachtungszeitraum neben stabilen diurnalen, crepuscularen bis nocturnalen Aktivitätsmustern, auch kathemerales Verhalten dokumentiert werden. Neben individuellen Abweichungen im Tagesgang der lokomotorischen Aktivität, konnte für die meisten der Versuchstiere ein Aktivitätsmaximum während der Zeit des Sonnenuntergangs festgestellt werden, wohingegen während der Mittagszeit das überwiegende Aktivitätsminimum lag. Dies stützt wiederum die Hypothese, dass es einen Zusammenhang zwischen der Dynamik der Aktivität und der Dynamik der relativen Luftfeuchtigkeit geben könnte.
Der traumatische Spannungspneumothorax stellt eine akut lebensbedrohliche Komplikation eines Thoraxtraumas dar und kann durch eine massive intrathorakale Druckzunahme zum Kreislaufversagen führen. Einzige Behandlungsmöglichkeit ist die notfallmäßige Entlastung des erhöhten intrathorakalen Druckes. Die sogenannte Nadeldekompression, das heißt die Druckentlastung durch Punktion der Thoraxwand mittels einer Hohlnadel an definierter anatomischer Lokalisation, ist fester Bestandteil notfallmedizinischer Behandlungsleitlinien. So wird in der aktuellen S3-Leitlinie Polytrauma / Schwerverletzten-Behandlung der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie die Entlastung eines Spannungspneumothorax im zweiten Interkostalraum in der Medioklavikularlinie unter Verwendung einer 4,5 cm langen Venenverweilkanüle, gefolgt von einer chirurgischen Eröffnung des Pleuraspaltes mit oder ohne Thoraxdrainage, empfohlen. Das ATLS (Advanced Trauma Life Support) Ausbildungskonzept des American College of Surgeons empfiehlt die Nadeldekompression im zweiten Interkostalraum, Medioklavikularlinie, mittels eines 5,0 cm langen Katheters. Hauptgrund für die in der notfallmedizinischen Literatur berichtete relativ hohe Versagensrate durchgeführter Nadeldekompressionen, scheint ein Missverhältnis zwischen empfohlener Nadellänge und tatsächlicher Dicke der Thoraxwand zu sein. So war es Ziel dieser als assoziiertes SHIP (Study of Health in Pomerania) – Projekt durchgeführten Studie (SHIP/2011/117/D), anhand standardisierter Ganzkörper-MRT-Daten die Dicke und Zusammensetzung der vorderen Thoraxwand am empfohlenen Punktionsort zu untersuchen und zu prüfen, ob die Empfehlungen zur Notfallpunktion eines Spannungspneumothorax hinsichtlich der Nadellänge aufrechterhalten werden können. Ferner wurde die Entfernung der Punktionsstelle zum anatomischen Verlauf der Arteria thoracica interna ermittelt, um so die Gefahr einer iatrogenen Läsion abzuschätzen. In die Studie wurden n = 2 574 Probanden (48,1 % männlich) eingeschlossen. Die Messungen der Gesamtdicke der Thoraxwand, der Dicke des Fettgewebes sowie des Abstandes des Punktionsortes zur Arteria thoracica interna erfolgten jeweils für den linken und rechten Hemithorax an T2-gewichteten axialen und an rekonstruierten sagittalen Schnittbildsequenzen unter Verwendung des DICOM (Digital Imaging and Communications in Medicine) - Betrachters OsiriX (v3.9.2). Eine mögliche Abhängigkeit der totalen Thoraxwanddicke von Geschlecht, Alter, Körpergröße, Körpergewicht und Body-Mass-Index (BMI) wurde durch Ermittlung des Spearman-Rangkorrelationskoeffizienten untersucht. Die durchschnittliche Dicke der Thoraxwand betrug 5,1 cm (rechts 5,1 cm [Spannweite 1,5 - 12,1 cm, Standardabweichung 1,4 cm], links 5,1 cm [Spannweite 1,8 - 10,5 cm, Standardabweichung 1,3 cm]). Bei weiblichen Probanden war die Dicke der Thoraxwand signifikant größer als bei männlichen (p < 0,0001). Am rechten bzw. linken Hemithorax überstieg die Wanddicke in 61,1 % bzw. 61,5 % aller untersuchten Probanden die Grenze von 4,5 cm. Dabei war dies signifikant häufiger bei Frauen (63,9 %) als bei Männern (58,7 %) (p < 0,0001) der Fall. Es zeigte sich eine hochsignifikante Korrelation zwischen Thoraxwanddicke und Körpergewicht (r = 0,532; p < 0,0001) sowie zwischen Thoraxwanddicke und BMI (r = 0,727; p < 0,0001). Eine Korrelation zwischen Alter bzw. Körpergröße und Dicke der Thoraxwand fand sich hingegen nicht. Die Arteria thoracica interna verlief durchschnittlich 5,5 cm medial des potentiellen Punktionsortes. Die Untersuchung zeigt, dass bei einem Großteil der untersuchten Probanden eine suffiziente Druckentlastung mit den bisher empfohlenen Nadellängen aufgrund einer zu großen Thoraxwanddicke technisch nicht möglich wäre. Eine Anpassung der entsprechenden Ausbildungskonzepte und Leitlinien wird empfohlen.
Adjuvante Poetry-Therapie in der Psychiatrie : eine Analyse von 50 Poetry-Gruppentherapiesitzungen
(2015)
Problem: In dieser Doktorarbeit werden 50 protokollierte Gruppentherapiestunden in der Psychiatrie aus den Jahren 1985 bis 1987 von SCHRÖDER (unveröff.), in denen Poetry-Therapie (PT) angewendet wird, in mehreren Ebenen analysiert. Methode: Die ersten 25 PT-Gruppenstunden werden in der geschlossenen Psychiatrie, die letzten 25 Stunden in der offenen Psychiatrie durchgeführt. Nach dem reihum Vorlesen eines vom Therapeutenteam ausgewählten dichterischen Textes folgt ein teils freies, teils vom Gruppentherapeuten strukturiertes Gruppengespräch über den zuvor gelesen Text. Währenddessen protokolliert der Gruppentherapeut anfangs schematisch, in späteren Stunden detailliert das PT-Gruppengespräch. Der PT-Gruppenstunde schließt sich eine ca. 15minütige Therapeutenteambesprechung ohne Anwesenheit der Patienten an. In den Gesprächsprotokollen lässt sich ein regelmäßiger PT-Gruppengesprächsverlauf beobachten, der in dieser Arbeit zu der Entwicklung einer Fünf-Phasen-Regel führt: Phase 1: Interpretation des Textes, Phase 2: Bewertung des Textes oder des Protagonisten, Phase 3: Einbringen von eigenen Erlebnissen in Bezug auf Inhalt des Textes, Phase 4: Gruppengespräch löst sich vom Text, Phase 5: Austausch von Erfahrungen, Gefühlen, Meinungen, Erinnerungen, Wünschen und Hoffnungen unabhängig vom Text. Des Weiteren ist bei der Bearbeitung der Gesprächsprotokolle eine Klassifizierung der ausgewählten Texte entstanden: in sehr gute, gute, mittelmäßige PT-Literatur. Die Einteilung erfolgt anhand von 10 Bewertungskriterien. Abschließend wird mithilfe der statistischen Tests von Kendalls Tau und Goodman und Kruskals Gamma überprüft, ob eine Korrelation zwischen der Literaturklassifizierung und der Fünf-Phasen-Regel existiert. Ergebnis: Es werden die einzelnen PT-Texte, die Gruppentherapieverläufe, die anschließende Teambesprechung sowie tabellarisch das Erreichen der verschiedenen Gesprächsphasen mit Gesprächsauszügen dargestellt. 75% der sehr gut geeigneten Literatur, 64% der gut geeigneten und 45% der mittelmäßig geeigneten Literatur führen zu einer guten Entwicklung des Gesprächs (Gesprächsphasen 4 und 5). 25% der sehr guten Literatur, 36% der guten und 54% der mittelmäßig geeigneten Literatur führen zu gering entwickelten Gesprächen (Gesprächsphasen 2 und 3). Es zeigt sich keine statistisch signifikante Korrelation zwischen angewendeter Literaturklassifizierung und Gesprächsentwicklung nach der Fünf- Phasen-Regel. Diskussion: Eine solche oder ähnliche Einteilung bei angewendeter dichterischer PT findet sich bisher nicht in der Literatur, wohl aber testpsychologische Untersuchungen, die einen Erfolg adjuvanter PT mit verhaltenstherapeutischen Texten in der Behandlung z.B. von Depression, von Panikstörungen und zur Suizidprophylaxe, etc. verzeichnen. Aufgrund von Effektivität und Kostenersparnis sollte über einen breiteren Gebrauch von adjuvanter Poetry-Therapie in Deutschland nachgedacht werden.
Die Arbeit beschäftigt sich mit den Bereichen Verkehrs- und Raumentwicklung sowie den demographischen und wirtschaftlichen Veränderungen. Dabei wurde mit der verknüpfenden Betrachtung zwischen alternativen Antriebskonzepten im Pkw-Markt und der Erzeugung von erneuerbaren Energien ein bisher nur wenig betrachtetes Forschungsfeld bearbeitet. Für eine derartige Betrachtung bieten sich die ländlichen Räume an, da der motorisierte Individualverkehr dort eine besondere Bedeutung besitzt. Die Mobilitätswende kann einen wichtigen Beitrag zur Regionalentwicklung für die Untersuchungsgebiete leisten, da so die regional erzeugte Energie als direkter Wertschöpfungsbeitrag vor Ort verbleibt. Darüber hinaus könnten die privaten Haushalte von einem nicht weiter steigenden Mobilitätsbudget profitieren. Somit kann die Mobilitätswende einen Beitrag zur Sicherstellung der verkehrsräumlichen Mobilität leisten und die Chancen zur Teilhabe am gesellschaftlichen Leben im ländlichen Raum verbessern. Aus ökologischen Gesichtspunkten erscheint die lokale Mobilitätswende ebenfalls vorteilhaft. Einerseits werden durch den Technologiewandel die Pkw-Emissionen gesenkt. Andererseits sinken die CO2-Emissionen durch die Verwendung regional nachhaltig erzeugter Energie. Für den erforderlichen Infrastrukturaufbau wurde ein Vorschlag gemacht, der einen Kompromiss zwischen Ausbauzielen, Kostenverträglichkeit und Flächenabdeckung darstellt.
MRP4 (multi drug resistance protein 4) ist ein Transporter aus der ATP-binding-cassette Familie (ABCC4) und verfügt über ein sehr breites Substratspektrum. Dieses beinhaltet Xenobiotika u.a. Cephalosporine, Diuretika und Zytostatika sowie endogene Substanzen wie Gallensäuren, Steroide, Eicosanoide und auch Nukleotide, wie den second messenger zyklisches AMP (cAMP). MRP4 wird in einer Vielzahl von Geweben exprimiert u.a. in der Niere, in der Leber, im Gehirn, in Blutzellen und in vaskulären glatten Muskelzellen. Über die Regulation von MRP4 ist weniger bekannt, daher war es das Ziel dieser Arbeit die transkriptionelle Regulation von MRP4 näher zu betrachten. Zur Bearbeitung dieser Zielstellung wurde die Promoter-Region des ABCC4/MRP4-Gens in ein Luciferase-Reporter-System kloniert. Anschließend wurde in Zellversuchen mit HeLa und HepG2-Zellen der Einfluss verschiedener Substanzen auf die Transkription von MRP4 untersucht. Zusätzlich wurde mittels Western Blot und quantitativer RealTime-PCR die Expression von MRP4 auf Protein- und mRNA-Ebene betrachtet. Keine bzw. nur geringe Effekte auf die Promoteraktivität wurden in den erwähnten Zelllinien u.a. nach Behandlung mit Glucocorticoiden, Zytokinen, cGMP, Nrf2-/AhR-Aktivatoren und unter dem Einfluss verschiedener Glucose-Konzentrationen beobachtet. Dagegen zeigte sich ein signifikanter Einfluss des zellulären cAMP-Spiegels. MRP4 vermittelt physiologisch einen Auswärtstransport von cAMP. Bei Inkubation mit dem membranpermeablen cAMP-Analogon Dibutyryl-cAMP zeigte sich eine signifikante Steigerung der Promoter-Aktivität von MRP4. Auch auf mRNA- und Protein-Ebene konnte eine signifikante Steigerung der Expression nach Behandlung mit cAMP detektiert werden. Durch Ko-Inkubation mit Inhibitoren der Proteinkinase A (PKA) und der Extracellular signal-regulated kinases 1/2 (Erk1/2) konnte weiterhin gezeigt werden, dass dieser Effekt nicht über die PKA, dem häufigsten Effektor von cAMP, sondern über Erk1/2 vermittelt wird. Die Induktion von MRP4 durch cAMP, welches selbst Substrat des Transporters ist, könnte eine Art Feedback-Mechanismus darstellen und darauf hinweisen, dass MRP4 eine größere Rolle im zellulären cAMP-Stoffwechsel zukommt, als bisher angenommen. Der zelluläre Export stellt neben dem Abbau von cAMP durch Phosphodiesterasen einen alternativen Mechanismus der Signalregulation dar, der entweder nur als Ventilmechanismus bei hohen cAMP-Spiegeln oder Zelltyp- und Kompartiment-abhängig möglicherweise auch als hauptsächlicher Eliminationsweg dient. MRP4 könnte somit neben der Inhibition der Phosphodiesterasen einen weiteren Angriffspunkt zur Erhöhung zellulärer cAMP-Spiegel z.B. im Rahmen der Therapie von Erkrankungen wie der pulmonalen Hypertonie darstellen.
Im ersten Teil der Arbeit wird der erfolgreiche Aufbau einer Diagnostik zur quantitativen Bestimmung von Oberflächenladungsdichten beschrieben. Das Messprinzip bedient sich des elektro-optischen Pockelseffekts eines BSO-Kristalls, der in der Entladungszelle als Dielektrikum eingesetzt ist. Diese Methode arbeitet zeitlich und lateral aufgelöst, was die Untersuchung der Dynamik von Oberflächenladungen auf drei verschiedenen Zeitskalen ermöglicht. Die erste Zeitskala liegt in der Größenordnung von einigen 100 ns. Damit kann erstmals die Deposition von elektrischer Ladung auf einer dielektrischen Oberfläche während eines Entladungsdurchbruchs beobachtet werden. Die Deposition beginnt im Zentrum eines zuvor deponierten Ladungsspots. Die Polarität der neudeponierten Ladung ist der des ursprünglichen Ladungsspots entgegengesetzt. Die Folge ist, dass die absolute Ladungsdichte im Zentrum im Verlauf einiger hundert Nanosekunden kleiner wird als in den Randbereichen. Der Umladungsprozess wird so lange fortgesetzt, bis das elektrische Feld der neu deponierten Ladungen dem äußeren Feld so stark entgegenwirkt, dass die Spannung zur Aufrechterhaltung der Entladung unterschritten wird und die Entladung erlischt. Die zweite untersuchte Zeitskala liegt in der Größenordnung der Periodendauer der externen Spannung. Im Nulldurchgang der Spannung liegen zeitlich stationäre Ladungsdichteverteilungen auf dem Dielektrikum vor. Die Geometrie eines mittleren Ladungsspots wird in Abhängigkeit der anliegenden Spannungen und des Gasdrucks untersucht. Einerseits ist der Spotradius abhängig von den Ionisationsprozessen im Volumen, weil die Dichte der Raumladungen die Stärke des Elektronenfokus in das Innere der Entladung steuert. Andererseits wird die Spotbildung durch eine laterale Drift von Ladungsträgern kurz vor der Oberfläche aufgrund des elektrischen Feldes deponierter Ladungsträger beeinflusst. Die dritte untersuchte Zeitskala liegt in einer Größenordnung von Sekunden. Im Fall einer initial homogenen Oberflächenladungsverteilung nimmt die mittlere Ladungsdichte in einer Größenordnung von Sekunden monoton ab. Dieser Prozess stellt einen Ladungsabbau dar, dessen zeitliches Verhalten durch zwei überlagerte Exponentialfunktionen beschreiben ließ. Dadurch werden zwei Ladungsträgerpopulationen im BSO angenommen, die verschieden abgebaut werden. Im Fall einer initial inhomogenen Ladungsdichteverteilung wird ein Transport elektrischer Ladung auf der BSO-Oberfläche in einer Größenordnung von Sekunden beobachtet. Es wird weiterhin erstmals die durch einen Atmosphärendruck-Plasmajet deponierten Ladungen auf BSO zeitaufgelöst gemessen. Die zeitliche Entwicklung der Oberflächenladungen kann mit der Messung des elektrischen Stroms an einer der Ringelektroden des Jets korreliert werden. Dadurch wird geschlossen, dass der Ladungsaustauch nicht direkt durch einen Bullet verursacht wird. Er erzeugt stattdessen einen elektrisch leitfähigen Kanal zwischen der Düse des Jets zur BSO-Oberfläche. Infolgedessen kann Ladung, die sich auf der Innenseite der Jetkapillare befindet, auf den BSO-Kristall transportiert werden. Im zweiten Teil der Arbeit werden Kenngrößen entwickelt, die den Ordnungszustand einer aus Einzelobjekten zusammengesetzten Entladungsstruktur quantitativ beschreiben. Die Kenngrößen werten dabei die laterale Leuchtdichteverteilung der Entladungsemisssion, u.a. auf Basis der Tripel-Korrelationsfunktion. Dabei werden zwei separate Bifurkationsspannungen zwischen einer hexagonalen und einer ungeordneten Anordnung beobachtet: Bei der Verringerung der Spannung wird zunächst der Bifurkationspunkt der azimutalen Ordnung durchlaufen und anschließend der Bifurkationspunkt der radialen Ordnung. Die Systeme gehen jeweils in einen Zustand geringerer Ordnung über. Die Ursache des Ordnungsverlusts ist das zunehmende Fehlen von Entladungsspots, was im Mittel zu einer geringeren Wechselwirkung der Spots untereinander führt und das System an Freiheitsgraden gewinnt. Im dritten Teil dieser Arbeit wird erstmals ein Ansatz verfolgt, der die Steuerung lateral strukturierter Entladungen ermöglicht. Dafür wurde ein Aufbau konstruiert, bei dem ein gekühlter Halbleiter als Dielektrikum in der Entladungszelle dient. Dessen externe Beleuchtung führt bei einer anliegenden Spannung zu einer Änderung des Spannungsteilerverhältnisses der kapazitiven Elemente und schließlich zu einer lokalen Erhöhung der Spannung über dem Entladungsraum. Die Größe und Leuchtintensität der durch die Beleuchtung gezündeten Entladung ist stark abhängig von der beleuchteten Fläche, der Leistungsdichte der Beleuchtung und der anliegenden Spannung.
Influenzaviren zählen zu den gefährlichsten Infektionserregern, die im Menschen weltweit schwere respiratorische Erkrankungen auslösen. Von großer Relevanz sind allerdings auch Reservoirwirte, in denen die Infektionen häufig mild verlaufen, aber durch Mutationen und Reassortierung einzelner Genomsegmente neue, potentiell auch humanpathogene Influenzaviren entstehen können. Die im Jahre 2009 aufgetretene humane Influenzapandemie, welche durch ein H1N1 „swine origin“ Influenza A Virus (SoIV) ausgelöst wurde, verdeutlichte die besondere Bedeutung porziner Reservoirwirte. Da Schweine sowohl für aviäre als auch humane Influenza A Viren empfänglich sind, wird ihnen eine wichtige Rolle als „mixing vessel“ für die Entstehung neuer Influenzaviren zugeschrieben. Aufgrund vielversprechender Entwicklungen auf dem Gebiet der Lebendvirus-Vektor-Vakzine war es das Ziel dieser Arbeit, einen neuartigen Vektor-Impfstoff für Schweine gegen das pandemische H1N1 SoIV auf der Basis eines attenuierten porzinen Virus zu generieren. Da das Pseudorabies Virus (PrV) nicht humanpathogen ist und in seinem natürlichen Wirt, dem Schwein, hervorragend repliziert, eignete es sich besonders für die Entwicklung eines rekombinanten Vektor-Impfstoffs. Hierzu wurde der bewährte Impfstamm PrV-Bartha genetisch so verändert, dass anstelle des nicht essentiellen herpesviralen Glycoproteins gG immunogene Influenzavirusproteine wie die Hüll-Glykoproteine Hämagglutinin (HA) und Neuraminidase (NA), aber auch das Nukleoprotein (NP) und die Matrixproteine (M1 und M2) des pandemischen H1N1 SoIV exprimiert werden. Die Expression erfolgte unter der Kontrolle des humanen oder murinen Cytomegalievirus immediate-early Promotors, wobei sich letzterer als stärker erwies. Durch Insertion eines synthetischen Introns in der 5´-nicht-translatierten Region konnte die Expression der Transgene weiter gesteigert werden. Zu einer substantiellen Verbesserung der Expression führte die Insertion synthetischer HA- (synH1) und NA-Gene (synN1), deren Sequenzen an die Codon-Präferenzen von PrV angepasst waren. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass sowohl die optimierte HA- (PrV-BaMI-synHI), als auch die optimierte NA-exprimirende PrV-Rekombinante (PrV-BaMI-synN1) nach intramuskulärer prime-boost Vakzinierung sieben Wochen alter Saugferkel deutlich höhere Antigen-spezifische Antikörpertiter induzierte als eine intranasale Infektion mit H1N1 SoIV. Auch die ein- bzw. zweimalige intranasale Impfung mit PrV-BaMI-synH1 führte in allen Tieren zur Bildung HA-spezifischer Serumantikörper, allerdings in deutlich geringen Mengen. In allen Fällen führte die 3 Wochen nach Erstimmunisierung durchgeführte Auffrischungsimpfung zu einem beträchtlichen Anstieg der HA- bzw. NA-spezifischen Antikörpertiter. In durchflusszytometrischen Analysen peripherer Blutlymphozyten konnte ebenfalls eine vermehrte Aktivierung und Proliferation von B-Zellen zu Antikörper-produzierenden Plasmazellen nach der Auffrischungsimpfung beobachtet werden. Außerdem wurde festgestellt, dass die durch PrV-BaMI-synN1 induzierte NA-spezifische Immunantwort deutlich später einsetzte als die durch PrV-BaMI-synH1 vermittelte HA-spezifische Reaktion. Versuchstiere, die gleichzeitig mit PrV-BaMI-synH1 und PrV-BaMI-synN1 geimpft wurden, entwickelten sowohl HA- als auch NA-spezifische Antikörper zu vergleichbaren Titern wie mit den einzelnen Viren immunisierte Tiere. Drei Wochen nach der letzten Immunisierung wurden alle mit PrV-BaMI-synH1 und/oder PrV-BaMI-synN1 geimpften Schweine sowie mit dem leeren Vektor PrV-Bartha vakzinierte und naive Kontrolltiere einer Belastungsinfektion mit dem pandemischen H1N1 SoIV A/California/7/09 unterzogen. Beide potentiellen Vektor-Impfstoffe verhinderten die Ausbildung klinische Symptome und hemmten die Replikation und Ausscheidung des Belastungsvirus signifikant, wie real-time RT-PCR Analysen von Nasentupferproben zeigten. Allerdings war die durch intramuskuläre prime-boost Vakzinierung mit PrV-BaMI-synN1 bewirkte Reduktion der Viruslast deutlich geringer als die mit PrV-BaMI-synH1. Die kombinierte intramuskuläre Applikation beider Vektor-Vakzine zeigte keine additiven Effekte, sondern eine ähnliche Schutzwirkung wie PrV-BaMI-synH1 allein. Während die zweimalige intramuskuläre Immunisierung mit PrV-BaMI-synH1 oder beiden Viren die Übertragung des Belastungsvirus auf naive Kontakttiere zwar erheblich verzögerte, aber nicht verhinderte, wurde dieses Ziel durch eine zweimalige intranasale Immunisierung mit PrV-BaMI-synH1 erreicht. Die RNA-Analysen der Tupferproben zeigten dabei eine fast vollständige Inhibition der Belastungsvirusreplikation, obwohl die HA-spezifischen Antikörper in diesen Tieren weitaus geringer waren als in intramuskulär geimpften Versuchstieren. Auch im Vergleich zu einer einmaligen intranasalen Vakzinierung reduzierte die intranasale Auffrischungsimpfung mit PrV-BaMI-synH1 die Replikationsdauer und die nachweisbaren Mengen des H1N1 SoIV erheblich.
Diese Arbeit schafft ein Verständnis für die Notwendigkeit und Inhalte von Regelungen zum Thema Sicherheit im Medizinproduktesektor. Sicherheit als Basis für Gesundheit und somit Bestandteil des höchsten Guts des Menschen ist eine wesentliche Herausforderung für jeden Hersteller von Medizinprodukten. Dies wird durch europäische Richtlinien und Verordnungen auch auf europäischer Ebene geregelt, um den Binnenmarkt zu überwachen. Durch diese Festlegungen wird ein vergleichbares Niveau im europäischen Wirtschaftsraum erzielt. Dies lässt sich auch bis in deutsche Gesetze nachvollziehen. Dort sind die wesentlichen Anforderungen inklusive der Notwendigkeit der CE Kennzeichnung und die Einbeziehung von speziellen Organisationen festgesetzt. Neben den gesetzlichen Anforderungen wurden in dieser Arbeit die normativen Rahmenbedingungen aufgezeigt. Dadurch kann das Sicherheitsniveau deutlich gehoben und vereinheitlicht werden. Auf Basis der gesetzlichen und normativen Anforderungen wurden Entwic klungsphasen und ein roter Faden für die sichere Entwicklung beschrieben. Um spezielle Themen rund um die Sicherheit zu erläutern, wurden anhand eines Beispiels ausgewählte Schritte zur Erhöhung der Sicherheit dargestellt. Die als Beispiel herangezogene Software zur Zellzahlbestimmung bei Leukämiepatienten stellt nach der auf der Homepage der Universitätsmedizin Greifswald veröffentlichten Nutzungsbedingung kein Medizinprodukt dar. Zwar lässt das Medizinproduktegesetz ausdrücklich zu dass Software auch ohne die dafür benötigte Hardware ein Medizinprodukt ist, doch wird die Zweckbestimmung auf lediglich nicht medizinische Zwecke beschränkt. Ursache für diese Einschränkung ist die Unsicherheit bezüglich der Umsetzung des Medizinproduktegesetzes. Diese Arbeit leistet einen Beitrag um die Entwicklung Gesetzeskonform zu gestalten. Die Software selbst ist eine Bereicherung für die Medizin. Allerdings kann die Software auch erheblichen Schaden anrichten. Bei falscher Verwendung kann es in letzter Konsequenz sogar zum Tod des Patienten führen. Dies führt zu einer Einstufung in die Klasse C gemäß IEC62304 und zu einer Einstufung in die Klasse IIb gemäß 93/42/EWG. Möchte man die Zweckbestimmung ändern und die Nu tzung der Software für den Einsatz in der onkologischen Diagnostik und Therapie freigeben, muss ein Risikomanagementprozess instanziiert und durchgeführt werden. Die wesentlichen Schritte wurden exemplarisch in dieser Arbeit dargestellt. Unabhängig davon muss die Konformität zur IEC 62304 hergestellt und nachgewiesen werden. Hierbei sind die Maßnahmen gemäß Klasse C zu wählen. Eine klinische Bewertung, eine Konformitätsbewertung und eine CE Kennzeichnung sind erforderlich. Das Beispiel der Software zur Zellzahlbestimmung bei Leukämiepatienten verdeutlicht drei Problemkreise: 1. Wird eine relevante medizinische Fragestellung erforscht, sind Antworten mit wissenschaftlichen Methoden nachvollziehbar zu begründen. Dazu gehört insbesondere die Publikation der Resultate, die Voraussetzung ihrer Nachprüfbarkeit ist. Für die vorgestellte Methode zur Zellzahlbestimmung ist dies erfolgt. 2. Die Nutzbarmachung wissenschaftlichen Fortschrittes für die Behandlung von Patienten führt oft auf die Entwicklung von Arzneimitteln, Medizingeräten, die Anwendung von Softwarelösungen u.Ä.. Die hierbei zu beachtenden aufwendigen Regularien sind, speziell für Software, Gegenstand dieser Arbeit. Die Umsetzung der Berechnungsmethode in Software ist technisch gelöst, ihre Bereitstellung als Medizinprodukt erfordert einen Aufwand, den eine Klinik nicht leisten kann. 3. Den Aufwand für Forschung und Entwicklung durch kommerzielle Nutzung der Ergebnisse zu kompensieren ist legitim, wenn nicht gar notwendig. Hierbei entsteht ein Widerspruch zwischen der wissenschaftsethisch unverzichtbaren Transparenz der Beweise der Resultate und der vom Patentrecht geforderten Geheimhaltung der Erfindung. Eine Refinanzierung des Aufwandes für Zulassung und Inverkehrbringung erscheint unrealistisch, da eine Patentierung des Verfahrens wegen der bereits erfolgten Veröffentlichungen entfällt.
Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) weisen ein vergleichsweise erhöhtes Risiko für depressive Episoden auf. Es ist anzunehmen, dass diese den Verlauf der Grunderkrankung ungünstig beeinflussen und das Auftreten neuer Krankheitsschübe provozieren können. Durch gezieltes Vorbeugen dieser Episoden könnte positiv Einfluss auf die Grunderkrankung genommen werden. Im Rahmen der vorliegenden, randomisierten Kontrollgruppenstudie wurde ein Gruppenprogramm zur Prävention depressiver Episoden auf Basis der kognitiven Verhaltenstherapie (KVT) für Patienten mit CED adaptiert und durchgeführt. 71 Teilnehmer wurden in die Studie eingeschlossen. Davon wurden 35 in die Interventionsgruppe (IG) und 36 in die Kontrollgruppe (KG) randomisiert. 18 Teilnehmer beendeten die Intervention. Ziel der Studie war es, dieses für CED-Patienten adaptierte Depressionspräventionsmanual hinsichtlich seiner Wirksamkeit zu überprüfen. Der Erfolg der Intervention wurde anhand der Reduktion der Depressivität auf den Ergebnismaßen Allgemeine Depressionsskala (ADS) und Beckschem Depressionsinventar (BDI) zum Zeitpunkt des 12-Monats-follow-ups überprüft. Ein weiteres Ergebnismaß stellte der Inflammatory bowel disease questionnaire (IBDQ-D) stellte dar. Im Anschluss an die Intervention wurde zusätzlich eine Evaluation durchgeführt. Die Gruppenunterschiede auf genannten Messinstrumenten wurden nicht statistisch signifikant. Es ließen sich jedoch kleine Effektstärken (d [BDI] = 0,189; d [ADS] = 0,271]) nachweisen. Im Rahmen der Evaluation zeigte sich innerhalb des Probandenkollektivs eine durchweg positive Resonanz auf die Intervention in Bezug auf unterschiedliche Teilaspekte. Zusätzlich wurde die Wirksamkeit der Intervention unter Berücksichtigung des Geschlechtes überprüft, wobei sich kein signifikanter Unterschied feststellen ließ. Im Rahmen der Nebenergebnisse zeigte sich wiederum kein signifikanter Unterschied der Diagnosegruppen in Bezug auf die Wirksamkeit. Die Verlaufskontrolle der Depressivität unmittelbar nach der Intervention zeigte für die Interventionsteilnehmer eine deutliche Reduktion im prä-post-Vergleich.
Mit der Entwicklung von sanften Ionisierungsverfahren wie der MALDI ist es seit Ende der 1980er Jahre möglich, Proteine und Peptide effizient in die Gasphase zu überführen, zu ionisieren und einer massenspektrometrischen Untersuchung zuzuführen. Dennoch bleibt die massenspektrometrische Proteomanalyse aufgrund seiner hohen Komplexität und hohen Konzentrationsunterschiede von bis zu 10 Zehnerpotenzen eine Herausforderung. Wegen ihrer leichten Zugänglichkeit werden Körperflüssigkeiten wie Plasma und Serum in der Medizin routinemäßig für diagnostische Zwecke eingesetzt. Die Entwicklung von Biomarkern aus Plasma und Serum wird allerdings durch die extrem unterschiedlichen physiologischen Konzentrationen verschiedener Plasmaproteine sehr erschwert. Die Zusammensetzung des menschlichen Plasmas ist in zahlreichen Studien intensiv analysiert worden, wohingegen für das Rind bis auf einige 2D-elektrophoretische Kartierungen nur wenige Studien vorliegen. Das im Vergleich zu Humanproben geringere Interesse an Proben z.B. bovinen Ursprungs zeigt sich auch am Mangel spezifischer Reagenzien zu deren Analyse und führt zu einer vergleichsweise schlechten Dokumentation der Zusammensetzung boviner Plasmen. Für eine detaillierte Analyse des bovinen Plasmaproteoms wurde daher ein dreistufiger Arbeitsablauf entwickelt. In einem ersten Schritt sollte die Proteinkonzentration im Ausgangsmaterial angeglichen werden. Dazu wurden zwei Methoden miteinander verglichen. Die bei humanen Proben angewandte Standardmethode der Extraktion von Albumin mit CB-modifizierten Matrizen ergab keine zufriedenstellende Bindungsspezifizität für BSA und ist daher für das Rind und andere getestete Nutztiere nicht anwendbar. Im Gegensatz dazu führte die Egalisierung mittels CPLL zu der gewünschten Angleichung der Proteinkonzentration und zu einer deutlichen Erhöhung der Ausbeuten an identifizierten Proteinen in der MS-Analyse. Der zweite Schritt des Arbeitsablaufes dient der Reduktion der Probenkomplexität durch Fraktionierung der Proben mit den folgenden drei Verfahren: (i) die SDS-PAGE mit anschließendem In-Gel-Verdau („geLC-MS“), (ii) die gelfreie präparative isoelektrische Fokussierung („offgeLC-MS“) der Plasmaproteine oder (iii) die Fraktionierung der proteolytischen Peptide durch präparative gelfreie Fokussierung. Die dabei erhaltenen Fraktionen wurden im dritten Schritt durch nLC-MALDI-TOF/TOF MS analysiert. Alle drei Fraktionierungsstrategien führten nochmals zu einer verbesserten Ausbeute an Proteinidentifizierungen, wobei sich die gelfreie Peptidfokussierung als leistungsfähigstes Verfahren erwies. Die drei Fraktionierungsmethoden sind teilweise komplementär, da von den insgesamt 296 identifizierten Proteinen lediglich 96 in allen drei Ansätzen mittels MS nachweisbar waren. Nach einer weiteren Shotgun-Analyse mit einer anderen Protease wurde aus allen verfügbaren Daten schließlich ein Gesamtkatalog von 480 bovinen Plasmaproteinen erstellt. Während der Plasmaproteomstudie wurde auf Basis einer Zufallsbeobachtung eine alternative Methode zur Abreicherung von abundanten Serumproteinen entwickelt. Die Verdünnung oder Dialyse von Serumproben führte bei leicht sauren pH-Werten reproduzierbar zur Bildung eines Niederschlags, in dem die Konzentrationen der einzelnen Proteine ähnlich ausgeglichen schienen wie nach einer Extraktion mit CPLL. Das Präzipitat wurde mittels qualitativer und quantitativer MS näher charakterisiert. Im Vergleich mit einem parallel analysierten CPLL-behandeltem Serum wurde eine ähnlich effiziente Entfernung von BSA aufgezeigt. Die Proteinzusammensetzung beider Präparate erwies sich jedoch nach Analyse mittels 1D und 2D Gelelektrophorese und nLC-MALDI-TOF/TOF MS als signifikant unterschiedlich. Bezüglich der Abreicherung von abundanten und der Anreicherung von weniger abundanten Proteinen wiesen beide Verfahren unterschiedliche Profile auf, die nach Einführung einer Isotopenmarkierung mittels quantitativer MS charakterisiert wurden. Beide Verfahren waren exzellent reproduzierbar. Für eine eingehende Analyse des Präzipitats wurden nach erfolgtem tryptischen Verdau die Peptide durch präparative gelfreie Fokussierung fraktioniert und die Fraktionen sowohl durch nLC-MALDI-TOF/TOF MS als auch mit einem Orbitrap Massenspektrometer analysiert. Auf diese Weise konnten im Präzipitat insgesamt 306 Proteine identifiziert werden. Die GO-Analyse zeigte, dass darin typische Plasmaproteine angereichert sind. Die Methode eignet sich damit hervorragend als Ergänzung zum CPLL-Verfahren. Virusbedingte Erkrankungen von Wildtieren und Nutztieren werden zunehmend auch unter dem Aspekt der Übertragbarkeit auf den Menschen betrachtet. Zu solchen Erregern mit zoonotischem Potential gehören auch die zur Gattung Henipavirus zählenden Arten Hendravirus (HeV) und Nipahvirus (NiV). Das Matrixprotein dieser Viren ist für den vollständigen Zusammenbau des Viruspartikels und den Budding-Prozess bei der Virusfreisetzung verantwortlich und unterliegt einer nukleo-zytoplasmatische Passage. Welche Interaktionen zwischen Virus und Wirt während dieses Prozesses genau ablaufen und welche zellulären Faktoren dabei eine Rolle spielen, ist bisher nicht bekannt. Um solche Faktoren zu identifizieren wurden daher Proteinkomplexe charakterisiert, die durch Affinitätsreinigung mit Strep-markiertem HeV M isoliert wurden. Dabei wurde die Interaktion von ANP32B mit HeV M mit Hilfe der MALDI-TOF/TOF MS nachgewiesen und durch weitere Analysen bestätigt. So gelang in reziproken Co-Immunpräzipitationen die Fällung des jeweils anderen Bindungspartners und in fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen wurde gezeigt, dass M nur bei Anwesenheit des ANP32B im Zellkern akkumuliert. Dies wurde für HeV M und NiV M sowohl in transfizierten als auch in virusinfizierten Zellen nachgewiesen. Die Unterdrückung der ANP32B Expression in infizierten Zellen hatte keinen Einfluss auf den Budding-Prozess, so dass die Hypothese, die nukleo-zytoplasmatische Passage des M-Proteins sei essentiell für die Virusfreisetzung, nicht bestätigt werden konnte.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden die von der WHO im Jahr 2003 publizierten Faktoren mit Einfluss auf die nichtmedikamentöse (Bewegungsverhalten, Nikotin- bzw. Alkohol-Konsum, Ernährungsanpassung/Reduktion des Körpergewichts) und medikamentöse Therapietreue (Compliance) bei Patienten mit essentieller arterieller Hypertonie u. W. erstmals in der Region Greifswald untersucht. Hauptzielstellung war die Untersuchung der Einflussfaktoren auf die Compliance anhand der von der WHO proklamierten fünf Dimensionen (sozioökonomisch, therapiebezogen, gesundheitssystembezogen, krankheitsbezogen, patientenbezogen) insbesondere hinsichtlich der „strikten Compliance“. Als Nebenfragestellung war zu klären, ob die Umstellung auf ein wirkstoffgleiches Medikament während der Bluthochdrucktherapie die medikamentöse Compliance beeinflusst. Die Ergebnisse sollen einen Beitrag zur Optimierung der Therapie der essentiellen Hypertonie liefern. Die Erfassung der Daten erfolgte in einer Querschnittsstudie (Feldstudie) mittels Fragebogen (Rückgabe ohne Einsicht Dritter; versiegelte Urnen), der nach einem Pretest optimiert wurde. Im Zeitraum vom 03. April 2010 bis zum 11. Januar 2011 wurden in drei allgemeinmedizinischen Praxen in Greifswald insgesamt 150 Fragebögen an Patienten mit manifester essentieller Hypertonie ausgegeben. 101 (67,3 %) wurden zurückerhalten, davon waren 97 auswertbar. Für die Mitwirkung der Patienten wurde durch das Praxispersonal sowie ein Informationsplakat geworben. Nach der deskriptiv-statistischen Auswertung und der univariaten Beschreibung der gewonnenen Daten wurden für das Verhalten der Patienten bei der nichtmedikamentösen und medikamentösen Therapie (generell sowie nach Umstellung auf ein wirkstoffgleiches Medikament) innerhalb von 6 Score-Systemen die entsprechenden Compliance-Scores gebildet (strikt compliant, partiell compliant und non-compliant). Anschließend erfolgte eine bivariate Datenbeschreibung unter Erstellung der Kreuztabellen mit den entsprechenden Compliance-Scores und die Berechnung der Überschreitungswahrscheinlichkeiten (bei Irrtumswahrscheinlichkeit α = 5 %) zur Beurteilung der jeweiligen Nullhypothesen H0. Die Wirkung der Einflussfaktoren auf das Compliance-Verhalten wurde aus der prozentualen Verteilung der strikten, partiellen und Non-Compliance der Studienteilnehmer innerhalb der Items ermittelt. Durch Zusammenfassen der Compliance-Scores „stritkt compliant“ und „partiell compliant“ zu „compliant“ sowie von Items bei den Einflussfaktoren in jeweils zwei inhaltlich sinnvoll strukturierte Kategorien wurden Vier-Felder-Kontingenztafeln erstellt, aus denen über die Verhältnisse der jeweiligen Raten für „compliant“ und „non-compliant“ (Prevalence Rate Ratios hier als Compliance Rate Ratios) Aussagen zur Beeinflussung der Non-Compliance abgeleitet wurden. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Bezug auf das Bewegungsverhalten, das Nikotin- bzw. Alkoholkonsum-Verhalten, die Ernährungsanpassung/Reduktion des Körpergewichts als nichtmedikamentöse therapeutische Maßnahmen und die medikamentöse Therapie diskutiert und Folgerungen für mögliche praktische Ansätze zur Verbesserung des Compliance- Verhaltens gezogen. Bei zehn (71 %) von den 14 untersuchten patientenbezogenen Faktoren wurden im Vergleich zu den anderen Faktoren (sozioökonomisch bzw. krankheitsbezogen: 67 %, gesundheitssystembezogen: 57 % und therapiebezogen: 50 %) am häufigsten entsprechende signifikante Zusammenhänge und deutlich ausgeprägte Assoziationen gefunden. Im Bereich der nichtmedikamentösen Therapie wird deutlich, dass die Ansatzpunkte für eine Optimierung der Bluthochdrucktherapie vor allem bei der Verbesserung des Compliance-Verhaltens bei der Ernährungsanpassung und der Reduktion des Körpergewichts, gefolgt vom Bewegungsverhalten und dem Alkohol-Konsum liegen. Das Compliance-Verhalten bei der medikamentösen Therapie im allgemeinen lässt sich insbesondere über die gezielte Ausgestaltung der gesundheitssystembezogenen und der therapiebezogenen Einflussfaktoren verbessern, die wiederum fördernd auf die patientenbezogenen Einflussfaktoren wirken (Vermittlung der Sinnhaftigkeit von therapeutischen Maßnahmen, Verbesserung der Motivation). Dieser Aspekt betrifft in gleichem Maße das Compliance-Verhalten bei der nichtmedikamentösen Therapie. Zusammenhänge und eine Assoziation in Bezug auf die Compliance bei der medikamentösen Therapie nach Umstellung auf ein wirkstoffgleiches Medikament als Nebenfragestellung der Arbeit wurden vor allem bei den patientenbezogenen Faktoren (Sinnhaftigkeit von therapeutischen Maßnahmen, Motivation) und therapiebezogenen Faktoren (Abweichungen von der Einnahmevorschrift) aufgefunden. Die Raten der strikten Compliance lagen hier unerwartet deutlich über denen der medikamentösen Therapie generell. Auch dieses Ergebnis wird eingehend diskutiert.
Einleitung Das kolorektale Karzinom ist eine der häufigsten Tumorerkrankungen der westlichen Welt und die zweithäufigste tumorassoziierte Todesursache bezogen auf die Gesamtbevölkerung. Im Stadium IV beträgt das 5-Jahresüberleben unbefriedigende 12%. Minnelide™ ist das wasserlösliche Prodrug des pflanzlichen Wirkstoffs Triptolid, der vielversprechende Ergebnisse in der Behandlung des Pankreaskarzinoms zeigt. Über die Effektivität von Minnelide™ im Kolonkarzinom und den Mechanismus von Triptolide ist nur wenig bekannt. Material und Methoden Der Einfluss von Minnelide™ auf das Tumorwachstum, das Fortschreiten der Metastasierung und das Gesamtüberleben wurde in einem subkutanen und einem Lebermetastasen-Xenograftmodell mit humanen HCT116-Zellen in nu/nu-Mäusen untersucht. In vitro Studien zum Mechanismus von Triptolid wurden in HCT116 und HT29 Zelllinien durchgeführt und mit Pankreaskarzinomzelllinien S2-VP10 und MiaPaCa-2 verglichen. Zellviabilität wurde mittels CCK-8, Caspaseaktivität fluorometrisch und der Zellzyklusarrest mittels FACS bestimmt. Autophagie und die Expression von anti-apoptotischen und proliferationsfördernden Proteinen XIAP, Survivin, BCL-Xl, c-Myc, Cyclin D1 und Cdk-4 in Zelllysaten und Tumorhomogenaten wurden im Western Blot bestimmt. C-myc mRNA wurde mittels Real-Time-PCR gemessen. Jak-2-Aktivierung wurde durch Bestimmung von P-Jak-2 im Western Blot bestimmt und die physische Interaktion zwischen Jak-2 und STAT-3 in Co-Immunopräzipitationen untersucht. Der Einfluss auf die STAT-3-Aktivität wurde mit STAT-3-Dual-Luciferase-Reporter-Assay erfasst. Als spezifischer Jak2-Inhibitor kam WP1066 zum Einsatz. Ergebnisse Minnelide™ hemmt das Wachstum von subkutanen Tumoren und von Lebermetastasen signifikant und verlängert das Überleben von Mäusen mit Lebermetastasen. Triptolid führt dosisabhängig zu Zelltod durch Apoptose und G1-Zellzyklusarrest in dem es die Expression von XIAP, Survivin, BCL-Xl und c-Myc, nicht jdeoch Cyclin D1 und Cdk-4 hemmt. Dies geht mit einem Verlust von P-Jak-2 und STAT-3-Aktivität einher und der Effekt läßt sich durch Verwendung eines Jak2-Inhibitors validieren. Die Inhibtion des Jak-2/STAT-3-Signalweg ist in Kolon- und Pankreaskarzinomzellen gleichermaßen nachvollziehbar. Diskussion In dieser Arbeit wird gezeigt, dass Minnelide™ in Analogie zu den Ergebnissen in Pankreaskarzinommodellen das Tumorwachstum signifkant hemmt, die Metastasierung bremst und das Überleben der Versuchstiere verbessert und damit eine vielversprechende Substanz für die Behandlung des metastasierten Kolonkarzinoms darstellt. Weitere Studien zum Vergleich mit Standardsubstanzen und in nicht-immundefizienten Tiermodellen sind jedoch notwendig. Eine Inhibtion von Jak-2 durch Triptolid war bisher weder für das Kolon- noch für das Pankreaskarzinom beschrieben. Jak-2, als Zielstruktur von Triptolid, reiht sich damit in eine ständig wachsende Liste von möglichen Wirkmechanismen ein. In welcher Weise Triptolid mit Jak-2 und anderen Signalwegen interagiert, bleibt weiter unverstanden und bedarf weiterer Forschung.