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Zusammenfassung
Es existieren viele unterschiedliche Operationstechniken, die mit einzelnen oder kombinierten Wirkprinzipien zur Korrektur eines Entropiums eingesetzt werden. In der vorliegenden Untersuchung sollten retrospektiv am Patientenkollektiv der Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde der Universitätsmedizin Greifswald Charakteristika der Entropiumerkrankungen, Operationstechniken, Auftreten von Rezidiverkrankungen und individuelle Einflussfaktoren auf das Operationsergebnis analysiert werden. Ziel war es, Empfehlungen im Sinne der Qualitätssicherung für Korrekturoperationen beim Vorliegen eines Entropiums zu geben.
Patienten und Methode: In der Greifswalder Studie wurden sämtliche Patienten erfasst, die sich in den Jahren 2006 bis 2010 einer Entropiumkorrekturoperation unterziehen mussten. Die Datenauswertung beinhaltete wesentliche Charakteristika der Entropiumerkrankung wie Art und Lokalisation des Auftretens. Die durchgeführten Operationen wurden nach einzelnen Methoden unterteilt und entsprechend der addressierten Wirkprinzipien zu solitären oder kombinierten Techniken zusammengefasst. Ebenso erfolgte eine Zuordnung der den Eingriff durchführenden Operateure zu den Operationsmethoden bzw. -techniken, um so eine eventuelle Korrelation zwischen Operationsart, Operateur und Rezidivrate bestimmen zu können. Bezüglich der Rezidiverkrankung wurden die Zeitdauer bis zum Auftreten, die allgemeine Rezidivrate und diejenige für die einzelnen Operationsmethoden aus der Datensammlung extrahiert. Anhand der eigenen Ergebnisse und von Literaturempfehlungen wurde ein Dokumentationsbogen zur Qualitätssicherung bei der chirurgischen Therapie des Entropiums erarbeitet.
Ergebnisse: Die Daten von 126 Patienten (126 Augenlider) mit Entropiumoperation wurden ausgewertet. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre, bei 90% der Probanden bestand ein E. senile, 52% waren weiblichen Geschlechts. Die Lokalisation war zu 97% am Unterlid und mit 52% etwas häufiger am rechten Auge. Nach Wirkprinzip unterteilt, wurden zu 46% solitäre und zu 54% kombinierte operative Korrekturtechniken angewendet. Das häufigste Operationsverfahren war die Prozedur nach Wies-Quickert mit 48%, gefolgt von der Traktionsnaht mit 24% aller operativ versorgten Patienten. Die allgemeine Rezidivrate betrug 23%. Diese unterschied sich aber deutlich, in Abhängigkeit vom gewählten Eingriff, mit 2% für die Operation nach Wies-Quickert und 43% für die Traktionsnaht. Eine eventuell notwendige Rezidivoperation wurde im Median 30 Monate nach der Erstoperation durchgeführt. Der späteste Zeitpunkt eines Rezidivs wurde mit im Durchschnitt 77 Monaten nach vorausgegangener Traktionsnaht festgestellt. Die Analyse der insgesamt sechs beteiligten Operateure erbrachte als wichtigstes Ergebnis, dass die häufigste Operationsmethode nach Wies-Quickert zu 92% von ein- und demselben Ophthalmochirurgen angewendet worden ist. Anhand der gewonnenen Erkenntnisse wurde ein Dokumentations- und Fragebogen erstellt, der sowohl Aspekte der Diagnosestellung und Operationsplanung beim Entropium, als auch die postoperative Fremd- und Selbstbeurteilung durch den Patienten einbezieht.
Schlussfolgerungen: Die demografischen Angaben und Ergebnisse zur Lokalisation der Entropiumerkrankung deckten sich weitgehend mit denen aus der Literatur. Die relativ hohe allgemeine Rezidivrate war bedingt durch die häufige Anwendung des solitären Wirkprinzips der Traktionsnaht, wohingegen die Operation nach Wies-Quickert mit kombiniertem Wirkprinzip eine sehr niedrige Rezidivrate hatte. Da an der Entstehung eines Entropiums regelhaft mehrere Pathomechanismen beteiligt sind, sollte künftig noch häufiger eine kombinierte Operationsmethode zur Entropiumkorrektur eingesetzt werden. Das späte Rezidiv bei der Traktionsnaht weist auf zu berücksichtigende Einflussfaktoren wie Allgemeinzustand, Begleiterkrankungen und zumutbaren Operationsumfang bei der individuellen Entscheidung zu einem operativen Korrekturverfahren hin. Die Erfahrung des Operateurs spiegelte sich in einer häufigen operativen Praxis und niedrigen Rezidivrate wider. Der Dokumentations- und Patientenbegleitbogen kann künftig helfen, neben der kliniksinternen Qualitätssicherung die Therapie von Patienten mit Entropiumerkrankung weiter zu optimieren.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der genetischen Grundlage der essentiellen Hypertonie. Viele Experimente konnten Genorte finden, die an der Blutdruckregulation beteiligt sind und bei Mutation zu Anstiegen des Blutdruckes führen. Bisher wurden jedoch keine Gene gefunden, die eine essentielle Hypertonie verursachen. Mittels der phänotypischen Selektion auf Bluthochdruck wurden Rückkreuzungshybriden aus normotensiven BB/OK Ratten und spontanhypertensiven SHR/Mol Ratten gezüchtet und im Anschluss mit Mikrosatellitenmarkern auf Veränderungen im Genom untersucht. Der Tierexperimentelle Teil dieser Arbeit und eine erste Untersuchung des Genoms mit 259 Mikrosatellitenmarkern wurde bereits 1997 durchgeführt [Klöting I. et al. 1997]. Die genaue Beschreibung des Rattengenoms und daraus resultierend die Vervielfachung der Mikrosatellitenmarker zur Analyse des Genoms machten eine Weiterführung der Arbeit sinnvoll. Im Rahmen dieser Arbeit wurde das Genom der Rückkreuzungshybriden mithilfe von weiteren 509 Mikrosatellitenmarkern auf Unterschiede im Vergleich zu normotensiven BB/OK Ratten untersucht. Wie bereits 1998 konnten auf Chromosom 14 Genorte ausgemacht werden, die nicht ausschließlich BB/OK zuzuordnen waren, sondern stattdessen Eigenschaften der spontanhypertensiven SHR-Mol Rattenlinie zeigten. Mithilfe der DNA-Sequenzierung konnten auf Chromosom 3 Mutationen entdeckt werden, die im kodierenden Bereich für das Gen Rnd3 liegen. Dieses Gen spielt eine Rolle bei der Hemmung der Ausbildung von Stressfasern. Diese Proteine verankern Zellen über Fokalkontakte an der Plasmamembran und sind unter anderem in den großen Gefäßen und dem Myokard zu finden. Hieraus lässt sich eine Relevanz für die Ausprägung von Hypertonie ableiten. Weitere Veränderungen im Genom der Rückkreuzungstiere konnten nicht gefunden werden. Hieraus kann man schlussfolgern, dass bei guter Abdeckung des Genoms der Ratten nur wenige bestimmende Gene eine Rolle bei der Ausprägung der Hypertonie spielen. Die Annahme, dass die essentielle Hypertonie über eine Vielzahl von Genen vererbt wird, erscheint anhand der gefundenen Ergebnisse unwahrscheinlich und bestätigt Ergebnisse der Entwicklung einer hypertonen Wistarratte von Okamato et al. 1966 [Udenfriend S. Et al. 1976]. Ob es sich bei den Veränderungen, die entdeckt wurden, um hauptursächliche Gene der essentiellen Hypertonie handelt, kann mit dieser Arbeit nicht geklärt werden. Klöting I. et al 1997: Klöting I, Kovacs P, Kuttler B, Phenotypic consequences after restoration of lymphopenia in the diabetes-prone BB/OK rat, Biochem Biophys Res Commun, 1997, Vol. 239 No. 1, 106-110 Udenfriend S. et al 1976: Udenfriend S., Bumpus F.M., Foster H.L., Freis E.D., Hansen C.T., Lovenberg W.M., Yamori Y., Spontaneously hypertensive (SHR) rats: Guidelines for breeding, care, and Use, ILAR
PARP-Hemmung sensibilisiert humane endometriale Karzinomzellen für Chemotherapie-induzierte Apoptose
(2023)
PARP (Poly [ADP-ribose] polymerase)-Inhibitoren sind bereits für die Therapie des Ovarialkarzinoms zugelassen und für andere Tumorentitäten in Phase II- und III-Studien. Sie erlangen beim Endometriumkarzinom zunehmend an Bedeutung. Hierbei spielte bisher die Therapie mit Taxol und Platin-haltigen Substanzen die alleinige Rolle. Während Taxol den Abbau der Mikrotubuli verhindert, bewirkt Carboplatin Doppelstrangbrüche. Die BRCA1- oder BRCA2-Mutation, die typischerweise beim Mamma- und Ovarialkarzinom auftritt, ist beispielgebend für weitere medikamentöse Angriffspunkte, die basierend auf der Hypothese von synthetischer Letalität, in Kombination mit Chemotherapie das Tumorwachstum bekämpfen können. Unter der Vermutung, dass die Mutation von PTEN beim Endometriumkarzinom hierfür eine wichtige Rolle spielt, wurden in dieser Arbeit unter Berücksichtigung der Proliferations- und Apoptoseraten die fünf unterschiedlich differen-zierten Endometriumkarzinomzelllinien AN3-CA, ECC-1, HEC-1A, KLE und RL95-2 untersucht. Sie wurden dosis- und zeitabhängig mit Paclitaxel bzw. Carboplatin und dem PARP-Inhibitor PJ34 inkubiert. Mittels Durchflusszytometrie und eines Vitalitätsassays wurden Apoptoserate, Zellzyklusverteilung und Proliferation der Zellen bestimmt. Mittels Western Blot wurde die Existenz von PARP in allen 5 Zelllinien nachgewiesen, mit einem PARP-Aktivitätsassay die Enzymaktivität gezeigt, bzw. die Wirkung von PJ34 dargestellt. Im Vitalitätsassay zeigte sich unter der Behandlung von PJ34 und Paclitaxel eine deutliche Verminderung der Vitalität bei den Zelllinien AN3-CA, ECC-1, HEC-1A. Mittels Durchflusszytometrie ließ sich teilweise ein Anstieg der Apoptoserate zeigen. Die Kombi-nation von Carboplatin und PJ34 zeigte indifferente Effekte. In Vorbereitung wurden durch Dosistitrationen subtoxische Dosen für die Chemotherapeutika ermittelt, die im Zellkultur-versuch zusammen mit PJ34 eingesetzt wurden. Es konnten wesentlich geringere Dosen Taxol zusammen mit PJ34 eine ähnliche Wirkung erzielen wie die entsprechend toxische Monotherapie. Die klassische dosisabhängige apoptotische Wirkung der Chemotherapie, vor allem die des Taxols, kann somit mittels PARP-Inhibition unterstützt werden. Die angeregte apoptotische Wirkung könnte durch die Hemmung von PARP, welches eine Schlüsselrolle bei der Einleitung der Apoptose hat, unterstützt werden. Defekte in DNA-Reparatur-mechanismen der Tumorzellen wirken synergistisch mit der Hemmung von PARP als Schlüsselenzym zur Reparatur von Einzelstrangbrüchen, wobei eine PTEN-Mutation hier nicht eindeutig als ursächlicher Defekt ermittelt werden konnte. Es zeigen sich allerdings weitere klinische Ansatzpunkte der Behandlung mit PARP-Inhibitoren bei der Therapie des Endometriumkarzioms.
Von Edmund Husserl liegt keine selbstständige Arbeit zur philosophischen Ästhetik vor, aber in seinen Schriften verstreut gibt es zahlreiche Betrachtungen, die das Gebiet der Ästhetik betreffen. Die vorliegende Dissertation ordnet Husserls ästhetische Auffassungen im Rahmen seiner Phänomenologie bewusstseinsmäßigen Erlebens ein. Husserls ästhetische Auffassungen werden in ihrem inneren Zusammenhang systematisch dargestellt. Hierbei zeichnen sich als Schwerpunkte Husserls Überlegungen zum Bildbewusstsein, zu reproduktiven und perzeptiven Phantasien sowie insbesondere zur Dimension des Wertens ab. Zum Abschluss wird im Ausgang von Husserls Betrachtungen zur Fremderfahrung sowie zur Normalität und Anomalität eine weiterführende Konzeption ästhetischen Erlebens im Kontext der Lebenswelt dargelegt.
Zur Entwicklung der cine MRT für die dynamische Handgelenksuntersuchung im MRT wurden in dieser Studie gesunde Probanden und Patienten mit V. a. eine SLD untersucht. Diese Arbeit konnte zeigen, dass die cine MRT als neue Methode zur dynamischen bildgebenden Untersuchung des Handgelenkes durchführbar ist. Mit Hilfe dieser Methode ist der Nachweis einer SLD möglich und die Ergebnisse korrelieren hervorragend mit den Ergebnissen der Kinematografie. Zusammenfassend handelt es sich bei der cine MRT des Handgelenkes, um eine schnelle und zuverlässige Technik für die Detektion der SLD, deren Diagnosegenauigkeit mit der Kinematografie vergleichbar ist. Die Methode kann leicht als klinische Routineuntersuchung im MRT durchgeführt werden und so die Diagnostik bei Patienten mit Verdacht auf eine SLD, unter Vermeidung einer Strahlenexposition, erleichtern.
Objektive Eingruppierung sequenzierter Tollwutisolate mithilfe des Affinity Propagation Clusterings.
(2018)
Das International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) reguliert die Nomenklatur von Viren sowie die Entstehung neuer Taxa (dazu gehören: Ordnung, Familie, Unterfamilie, Gattung und Art/Spezies). Dank dieser Anstrengungen ist die Einteilung für verschiedenste Viren in diese Kategorien klar und transparent nachvollziehbar. In den vergangenen Jahrzehnten sind insgesamt mehr als 21.000 Datensätze der Spezies „rabies lyssavirus“ (RABV) sequenziert worden. Eine weiterführende Unterteilung der sequenzierten Virusisolate dieser Spezies ist bislang jedoch nicht einheitlich vorgeschlagen. Die große Anzahl an sequenzierten Isolaten führte auf Basis von phylogenetischen Bäumen zu uneindeutigen Ergebnissen bei der Einteilung in Cluster. Inhalt meiner Dissertation ist daher ein Vorschlag, diese Problematik mit der Anwendung einer partitionierenden Clusteringmethode zu lösen. Dazu habe ich erstmals die Methodik des affinity propagation clustering (AP) für solche Fragestellungen eingesetzt. Als Datensatz wurden alle verfügbaren sequenzierten Vollgenomisolate der Spezies RABV analysiert. Die Analysen des Datensatzes ergaben vier Hauptcluster, die sich geographisch separieren ließen und entsprechend als „Arctic“, „Cosmopolitain“, „Asian“ und „New World“ bezeichnet wurden. Weiterführende Analysen erlaubten auch eine weitere Aufteilung dieser Hauptcluster in 12-13 Untercluster. Zusätzlich konnte ich einen Workflow generieren, der die Möglichkeit bietet, die mittels AP definierten Cluster mit den Ergebnissen der phylogenetischen Auswertungen zu kombinieren. Somit lassen sich sowohl Verwandtschaftsverhältnisse erkennen als auch eine objektive Clustereinteilung vornehmen. Dies könnte auch ein möglicher Analyseweg für weitere Virusspezies oder andere vergleichende Sequenzanalysen sein.
Zooanthroponosen, d.h. von Tieren auf den Menschen übertragene Erkrankungen, spielen in der Humanmedizin eine wichtige Rolle. Um die Gefährdung der Bevölkerung durch Zecken- und Nagetier-assoziierte Infektionskrankheiten einschätzen zu können, ist es von entscheidender Bedeutung, das räumliche und zeitliche Auftreten der Erreger in deren Reservoirwirten zu kennen. Puumala-Virus (PUUV), Leptospira spp. und Rickettsia spp. stellen wichtige, aber teilweise „vernachlässigte“ Zoonoseerreger in Deutschland dar.
Ziel der Studie war die Validierung eines für Rötelmäuse in Finnland entwickelten PUUV-Schnelltests für die Anwendung in Deutschland und die Aufklärung der Wirtsassoziation von Leptospiren und Rickettsien in Rötelmäusen und anderen Kleinsäugern in Deutschland. Dazu wurde die Prävalenz von Leptospiren und Rickettsien in wildlebenden Kleinsäugern von Wald- und Grünlandhabitaten und in mit Menschen assoziierten Wanderratten unter Berücksichtigung der Wirtsspezifität, Saisonalität und mehrjährigen Oszillation sowie der möglichen Einflüsse von Habitat- und demographischen Faktoren ermittelt.
Für den serologischen Nachweis des PUUV in Rötelmäusen wurde ein Schnelltest validiert, der auf der Basis eines rekombinanten Antigens eines finnischen PUUV-Stammes (Sotkamo, SOT) entwickelt worden ist. Die vergleichende Validierung des Schnelltests erfolgte anhand von Rötelmausseren aus Baden-Württemberg und Nordrhein-Westfalen, zwei PUUV-Endemiegebieten in Deutschland, und wurde unter Verwendung von in-house ELISAs auf der Basis rekombinanter Antigene eines deutschen, eines schwedischen und des SOT-PUUV-Stammes durchgeführt. Im Ergebnis der Untersuchungen wurden sowohl mit dem Schnelltest als auch mittels der ELISAs 10% der Rötelmausproben PUUV-seropositiv. Die Validierung des Schnelltests für Rötelmausseren aus Deutschland ergab eine Testeffektivität von 93%-95%.
Durch Anwendung der lipl32-Gen spezifischen PCR wurde in Nierenproben von 17,2% der Ratten und 13,3% der anderen Nagetiere und Spitzmäuse DNA pathogener Leptospiren nachgewiesen. Durch die secY-Gen spezifische PCR wurden drei Genomospezies, Leptospira kirschneri, Leptospira interrogans und Leptospira borgpetersenii detektiert. Das anschließende multi locus sequencing typing (MLST) führte zur Identifizierung von einem Sequenztyp (ST) in Ratten, L. interrogans, ST 17, während in anderen Nagetieren und Spitzmäusen sieben verschiedene Sequenztypen, L. kirschneri, ST 110, 117, 136 und 230; L. borgpetersenii, ST 146 und 197; L. interrogans, ST 24 nachgewiesen werden konnten. Darüber hinaus scheint L. interrogans ST 24 spezifisch für das Habitat Wald, da ausschließlich mit diesem Habitat assoziierte Nagetiere mit diesem Erreger infiziert sind. Feld- und Erdmäuse besitzen eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit einer Infektion mit L. kirschneri ST 110 (Prävalenz von 30%). Auf einer Fangfläche in Baden-Württemberg wurde im Sommer und Herbst 2014 ein neuer L. kirschneri-Sequenztyp (ST 230) entdeckt.
Ohrhaut-DNA-Proben wurde mittels einer Citrat-Synthase (gltA) Gen-spezifischen real-time PCR auf Rickettsien-DNA getestet. Die Prävalenz in Ratten lag bei 1,1%, während eine durchschnittliche Prävalenz von 8.0% in anderen Kleinsäugern nachgewiesen wurde. Die anschließend durchgeführten ompA4- und ompB-PCRs führten zur Identifizierung von Rickettsia helvetica, Rickettsia felis und Rickettsia raoultii. Rickettsien-positive Ratten (R. helvetica) stammten ausschließlich aus zoologischen Gärten. Die dominante Rickettsienart in anderen Nagetieren und Spitzmäusen stellt Rickettsia helvetica dar. Auch hier zeigt das Habitat Wald die höchsten Prävalenzen für Rickettsien-DNA. Mäuse der Gattung Apodemus besitzen eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit einer Infektion mit Rickettsien (Prävalenz von 14,2%).
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegen die große geographische Verbreitung von Leptospiren und Rickettsien in Kleinsäugern in Deutschland und den Einfluss von demographischen Faktoren auf die Prävalenz für diese Erreger. Die erfolgreiche Validierung des Schnelltests für Rötelmausseren aus Deutschland erlaubt dessen zukünftige Anwendung für die zeitnahe Ermittlung von PUUV-Seroprävalenzen in Rötelmauspopulationen und deren Nutzung in Frühwarnsystemen für die Bevölkerung und entsprechende Risikogruppen. Zukünftige Untersuchungen müssen sich insbesondere den Zusammenhängen zwischen dem Nachweis der Erreger in potentiellen Reservoiren und dem Auftreten humaner Infektionen und Erkrankungen und den damit im Zusammenhang stehenden abiotischen und biotischen Faktoren widmen.
Die Stoffwechselerkrankung Diabetes mellitus lässt sich auf eine Insulinresistenz oder einen Insulinmangel zurückführen. Da die Prävalenz des Diabetes mellitus in den letzten Jahrzehnten stark zugenommen hat, werden Diagnostik und Verlaufskontrolle der Erkrankung immer bedeutsamer.
Eines der wichtigsten Diagnosekriterien ist die Plasmaglukosekonzentration im venösen Blut. Um diese exakt messen zu können, ist es notwendig die Proben entweder sehr schnell (< 30 Minuten) zu zentrifugieren oder geeignete Blutentnahme-Röhrchen zu verwenden, um die Glykolyse zu hemmen. Die momentan auf dem Markt verfügbaren Röhrchen mit Glykolysehemmung enthalten als Additive Natrium-Fluorid(NaF) oder NaF und Citrat (NaF/Cit). Während sich NaF als alleiniges Additiv als nicht ausreichend herausgestellt hat und eine Unterschätzung der Glukosekonzentration in diesen Röhrchen berichtet wurde, wurde eine Überschätzung der Glukosekonzentration bei Anwendung der Citrat-stabilisierten Röhrchen beschrieben. Um eine etwaige Überschätzung der Glukosekonzentration in den genannten Röhrchen zu prüfen, wurden in dieser Arbeit sechs verschiedene Röhrchen: 1 x Lithium-Heparin (LH), 1 x EDTA, 1 x NaF und 3 x NaF/Cit untersucht.
In drei Studienabschnitten (A1 - A3) wurde bei insgesamt 102 Probanden unter standardisierten Bedingungen venöses Blut abgenommen. In A1 wurde ein direkter Vergleich der Glukosekonzentration in allen Blutentnahmegefäßen unter idealen präanalytischen Bedingungen vorgenommen. In A2 wurde die Stabilität der Glukosekonzentration nach zweistündiger Lagerung bei Raumtemperatur geprüft. In A3 wurde die Stabilität der Glukosekonzentration nach Lagerung bis zu 24 Stunden an 12 Zeitpunkten geprüft. In allen Studienabschnitten diente ein sofort nach Blutentnahme zentrifugiertes LH-Röhrchen als Referenz.
Im Ergebnis dieser Arbeit zeigte sich, dass unter idealen präanalytischen Bedingungen, alle Röhrchen verlässliche Glukosekonzentrationen liefern. Bei einer verzögerten Bearbeitungszeit ab 45 Minuten ist die Glukosekonzentration in den LH-, EDTA- und NaF-Röhrchen jedoch vermindert. Diese Röhrchen sind für solche präanalytischen Bedingungen nicht geeignet. Hingegen ist die Glukosekonzentration in den NaF/Cit-Röhrchen auch bei verzögerter Prozessierung bis mindestens vier Stunden stabil. Eine Überschätzung der Plasmaglukosekonzentration in den NaF/Cit-Röhrchen konnte nicht festgestellt werden. Insgesamt können alle drei auf dem deutschen Markt zugelassenen NaF/Cit-Röhrchen für die Messung der Plasmaglukosekonzentration zur Diagnose und regelmäßigen Kontrolle des Diabetesmellitus empfohlen werden, da sie eine zuverlässige Bestimmung der Glukosekonzentration im klinischen Alltag erlauben.
Die ex-vivo Wirkung von Spermin und Spermidin auf T-Lymphozyten bei Patienten mit kognitivem Defizit
(2021)
Demenzerkrankungen stellen die Medizin und die Wissenschaft vor eine der größten Herausforderungen des 21. Jahrhunderts. Aufgrund des Fehlens kausaler Therapien werden neue Therapieansätze dringend für die Bewältigung dieser medizinisch herausfordernden Erkrankung benötigt. Vielversprechende Ergebnisse im Hinblick auf ein neues Therapeutikum liefert eine Klinische Studie (Smart-Age) mit einem polyaminreichen Pflanzenextrakt als Nahrungsergänzungsmittel, eingesetzt bei Patienten mit Subjektiver kognitiver Verschlechterung (engl. Subjective Cognitive Decline).
Da die genauen Wirkmechanismen der Polyamine Spermin und Spermidin auf die kognitive Gesundheit noch unzureichend verstanden sind und das Immunsystem eine zentralen Rolle in der Pathogenese der Alzheimer-Demenz einnimmt, war es das Ziel in der vorliegenden Dissertation die Wirkung der beiden genannten Polyamine auf die Aktivierung und Autophagie von T-Lymphozyten und die Zytokinsekretion von PBMC durchflusszytometrisch, anhand einer Studienkohorte kognitiv beeinträchtigter Patienten (Subjektive kognitive Verschlechterung SCD, milde kognitive Beeinträchtigung MCI, milde Alzheimer-Demenz) (n=22) und gesunder, altersäquivalente Kontrollprobanden (n=12), zu untersuchen.
Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, dass Spermin und Spermidin die Aktivierung und die Autophagie von T-Lymphozyten dosisabhängig in der Patienten- und der Kontrollkohorte steigert. Spermin führte zu einer dosisabhängig verminderten Zytokinexpression aller 11 untersuchten Zytokine in der Patienten- und der Kontrollkohorte. Spermidin hingegen führte sowohl zu einer vermehrten als auch einer verminderten Expression einzelner Zytokine im Zellkulturüberstand.
In der vorliegenden explorativen Studie konnte somit erstmals prospektiv der Einfluss der Polyamine Spermin und Spermidin auf die T-Lymphozyten Aktivierung, Autophagie und die Zytokinexpression von Patienten im Frühstadium kognitiver Erkrankungen in in-vitro Experimenten gezeigt werden. Verglichen mit einer Kontrollkohorte kognitiv gesunder, altersentsprechender Probanden zeigten sich ähnliche Effekte von Spermin und Spermidin auf die untersuchten Parameter, wobei für einzelne Parameter der Untersuchung eine höhere Sensitivität der Polyaminbehandlung von T-Lymphozyten kognitiv erkrankter Patienten nachzuvollziehen war.
Die Daten dieser Dissertation liefern somit einen ersten Beitrag zur umfassenden Beleuchtung zellulärer Wirkmechanismen einer Polyaminsubstitution in humanen, peripheren Immunzellen bezüglich kognitiver Gesundheit, um hierdurch neue therapeutische Ansätze zur Behandlung dementieller Erkrankungen zu entwickeln.
In dieser Arbeit beschäftigen wir uns mit symplektischen Lie-Algebren und metrischen, symplektischen Lie-Algebren. Wir erweitern ein bestehendes Klassifikationsschema mittels quadratischer Erweiterungen für metrische Lie-Algebren mit halbeinfachen, schiefsymmetrischen Derivationen so, dass damit sämtliche metrischen, symplektischen Lie-Algebren auf Isomorphie untersucht werden können. Damit bestimmen wir die Isomorphieklassen aller nichtabelschen, metrischen, symplektischen Lie-Algebren, der Dimension kleiner als zehn, sowie alle mit einem Index von kleiner oder gleich drei. Anschließend wird in Analogie zur Herangehensweise für metrische Lie-Algebren ein Klassifikationsschema für symplektische Lie-Algebren mit ausgeartetem Zentrum mittels quadratischer Erweiterungen aufgebaut, was uns zudem ein Klassifikationsschema für nilpotente, symplektische Lie-Algebren liefert. Abschließend berechnen wir konkret ein Repräsentantensystem der Isomorphieklassen aller sechsdimensionalen, nilpotenten, symplektischen Lie-Algebren.
Ziel der Arbeit war es, Mono-Dithiolen-Vanadiumkomplexe zu synthetisieren, die als Katalysatoren in Oxidationsreaktion von prochiralen Sulfiden zu chiralen Sulfoxiden getestet werden sollten.
Es konnten verschiedene Ansätze entwickelt werden, die vielversprechend waren, um durch weitere Forschung Mono-Dithiolen-Vanadiumkomplexen erhalten zu können.
Insbesondere konnte eine universell anwendbare Syntheseroute für die Verwendung von aliphatischen Dithiolenen in der Komplexsynthese erfolgreich gezeigt werden. Außerdem wurden neue Kristallstrukturen verschiedener Dithiolen-Vanadiumkomplexe erhalten.
Diese Studie liefert einen umfassenden Überblick über die Assoziationen der fünf Adipokine Adiponektin, Chemerin, Galektin-3, Leptin und Resistin mit der Menge unterschiedlicher Fettkompartimente sowie metabolischer Risikofaktoren und Phänotypen. Dafür wurden Daten von 4116 Teilnehmern der bevölkerungsbasierten SHIP-TREND-Studie mittels multivariabler linearer und logistischer Regressionsmodelle analysiert.
Adipöse Teilnehmer weisen verglichen mit normalgewichtigen Probanden höhere Chemerin-, Galektin-3- und Leptinkonzentrationen sowie niedrigere Adiponektinkonzentrationen auf. Der Leberfettgehalt sowie die Menge des subkutanen (SAT)- und viszeralen Fettgewebes (VAT) waren jeweils unabhängig voneinander invers mit der Adiponektinkonzentration assoziiert. Zusätzlich konnten unabhängige positive Assoziationen zwischen dem Leberfettgehalt, der Menge des SAT und der Chemerinkonzentration sowie zwischen SAT und der Galektin-3- und Leptinkonzentration beobachtet werden. Bei körperlich inaktiven Teilnehmern vs. körperlich aktiveren Probanden wurde eine höhere Chemerin- und Leptinkonzentration festgestellt. Darüber hinaus wiesen Raucher vs. Nichtraucher eine höhere Chemerin- und Galektin-3-Konzentration sowie eine niedrigere Leptin- und Adiponektinkonzentration auf. Der Alkoholkonsum war positiv mit dem Adiponektin- und invers mit dem Resistinspiegel assoziiert. Alle untersuchten Adipokine zeigten zudem signifikante Assoziationen mit mindestens einem Lipidmarker auf. Mit Ausnahme von Resistin wurden für alle untersuchten Adipokine signifikante Assoziationen mit dem Glukosestoffwechsel festgestellt. Insgesamt war eine hohe Adiponektinkonzentration mit einem vorteilhaften Stoffwechselprofil verbunden, wohingegen eine hohe Chemerin-, Galektin-3- bzw. Leptinkonzentration mit ungünstigen Stoffwechselbedingungen assoziiert war. Interessanterweise scheint eine hohe Leptinkonzentration aber hauptsächlich auf Übergewicht hinzuweisen, wohingegen eine hohe Adiponektin- oder Chemerinkonzentration mit einem breiteren Spektrum metabolischer Phänotypen assoziiert ist. Galektin-3 und Resistin scheinen dagegen nur eine untergeordnete Rolle in Zusammenhang mit metabolischen Phänotypen zu spielen.
Insgesamt trägt die vorliegende Untersuchung zu einem besseren Verständnis der Assoziationen von Adipokinen mit unterschiedlichen Fettkompartimenten, Verhaltensrisikofaktoren und metabolischen Phänotypen bei. Allerdings ist bisher sehr wenig über das gesamte Spektrum der komplexen Physiologie der Adipokine bekannt. Daher sind weitere Studien erforderlich, um Klarheit in diese Zusammenhänge zu bringen.
Bisphenol A (BPA) ist ein Umweltschadstoff, der für die Produktion von Polykarbonatplastik und Epoxydharzen verwendet wird. Aufgrund seiner weltweiten Verbreitung, seiner Persistenz in der Umwelt und vor allen Dingen wegen seiner endokrinen Wirkung, stellt diese Verbindung eine große Gefahr für die Tier- und Pflanzenwelt sowie für den Menschen dar. Deshalb wurde aus einem bepflanzten Festbettreaktor, welcher mit BPA behandelt wurde, der Bakterienstamm RW4 isoliert, der fähig ist Bisphenol A als alleinige Kohlenstoff- und Energiequelle zu nutzen. Das Gram-negative Bakterium wurde mittels 16S rRNA-Analyse als Cupriavidus basilensis identifiziert und mittel der BIOLOG-Methode charakterisiert. Der Bakterienstamm kann ein sehr großes Spektrum an aliphatischen Stoffen wie Aceton, Ethanol, 1-Oktanol und aromatischen Verbindungen wie Phenol, Mono- und Dihydroxybenzoesäuren für das Wachstum nutzen. C. basilensis RW4 baut Bisphenol A nur sehr langsam ab. Es ist jedoch möglich den BPA-Abbau sowohl in Schüttelkulturen und als auch in kontinuierlich laufenden Sandsäulen durch Zugabe von Phenol als Co-Substrat und Wachstumsstimulanz deutlich zu steigern. Die erfassten Abbauintermediate wie 4-Hydroxyacetophenon und 2-(4-Propanol)-phenol wiesen darauf hin, dass C. basilensis RW4 einen ähnlichen Abbauweg nutzt wie Sphingomonas sp. TTNP3 von Kolvenbach et al. (2007) nutzt. In weiteren Untersuchungen, wurde die toxische Wirkung von Bisphenol A auf den Standardmikroorganismus Pseudomonas putida P8 in Schüttelkulturen und in kontinuierlich laufenden Sandsäulen analysiert. Es zeigte sich, dass BPA das Wachstum von P. putida P8 hemmt und Modifikationen in der Zusammensetzung der Phospholipide in der Membran hervorruft. P. putida P8 reagierte unmittelbar auf das Einwirken von BPA auf der Membranebene durch Veränderung des Verhältnisses der trans-ungesättigten Fettsäuren zu den cis-ungesättigten Fettsäuren, was schon in früheren Untersuchungen für andere organische Lösungsmittel beschrieben wurde. Dementsprechend wurde eine Korrelation zwischen der BPA-Konzentration und dem Anstieg des trans-cis-Verhältnisses ermittelt. Weil diese Anpassungsreaktion eine kurzfristige Antwort auf den einwirkenden Stressor ist, konnte der Anstieg des trans-cis-Verhältnisses nur kurz nach BPA-Zugabe erfasst werden. Somit kann das trans-cis-Verhältnis nur als temporärer Biomarker für die Toxizität von BPA in Schüttelkulturen genutzt werden, jedoch nicht in langfristig laufenden Sandsäulen.
Die Hüft-TEP-Implantation ist eine der erfolgreichsten Standardprozeduren in der orthopädischen Chirurgie. Durch die immer häufigere Verwendung bei muskelschwachen älteren, aber auch bei jüngeren und aktiveren Patienten werden auch in Hinblick auf Wechseloperationen muskelschonende und knochensparende Prozeduren zunehmend relevanter. Hierfür verspricht die Mayo-Kurzschaftprothese mit ihrer Möglichkeit zur minimalinvasiven Implantation und ihrem speziellen Design optimale Ergebnisse. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Ergebnisse und damit die Funktionalität nach Implantation der Mayo-Kurzschaftprothese, implantiert in minimalinvasiver Technik, im direkten Vergleich mit der Geradschaftprothese vom Typ Zweymüller, in Verwendung eines lateralen transglutealen Zuganges, zu erfassen und zu beurteilen. Dazu wurden 42 Patienten, aufgeteilt in zwei Gruppen (24 Mayo-Schaft, 18 SL-Schaft) nach durchschnittlich 21,4 Monaten (12 bis 37 Monate) nachuntersucht. Hierbei wurden zur Erfassung der klinischen und subjektiven Parameter der Harris Hip Score und der Score nach Merle d’Aubigné und Postel erhoben. Zur Erfassung der objektiven Parameter erfolgte die computergestützte Ganganalyse. Die Ergebnisse wurden im Vergleich der Untersuchungsgruppen, sowie zwischen operierter und Gegenseite analysiert. Im Harris Hip Score und dem Score nach Merle d’Aubigné und Postel wurden in beiden Gruppen gute bis sehr gute Werte, ohne signifikanten Vorteil einer der Gruppen gefunden. In den ganganalytisch erfassten Bewegungsumfängen konnten, bis auf gewisse Tendenzen hinsichtlich geringerer Asymmetrien in der Mayo-Gruppe, kaum Vorteile zu Gunsten eines Prothesensystems gefunden werden. Die Gangzyklusparameter Ganggeschwindigkeit und Doppelschritt-länge zeigten signifikante Vorteile der Mayo-Prothese gegenüber der SL-Gruppe. Auch in den Bodenreaktionskräften wurden in einigen Parametern signifikante Vorteile zu Gunsten der Mayo-Prothese gefunden. Die gefundenen Unterschiede zeigten somit einen gewissen Vorteil der minimalinvasiv implantierten Mayo-Prothese gegenüber der Zweymüller-Prothese mit transglutealem Zugang. Der Mayo-Schaft ist somit vor allem für ältere Patienten (>65 Jahre) eine vielversprechende Alternative zum Standardschaft und möglicherweise besser als Erstimplantat geeignet.
Hintergrund und Ziele:
Nach Schätzung des Bundesamtes für Strahlenschutz erhielt in Deutschland im Jahr 2012 jeder Einwohner ca. 1,6 Röntgenuntersuchungen bzw. eine Strahlendosis von 1,8 mSv. Etwa ein Drittel aller Untersuchungen entfiel dabei auf den Skelettapparat. Auch die Hüftdiagnostik wird bisher primär anhand konventioneller Röntgen- oder CT-Bilder durchgeführt. Daher existieren bislang nur hierfür validierte Norm- und Referenzwerte. Da in Deutschland inzwischen fast flächendeckend die Option einer Diagnostik über die Magnetresonanztomographie (MRT) vorhanden ist, besteht die Möglichkeit, Patienten ohne Strahlenbelastung zu untersuchen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es daher eine wissenschaftliche Grundlage zur Auswertung von MRT-Bildern der Hüfte zu schaffen.
Methodik:
Zur Referenzwertbestimmung wurden der Center-Edge-Winkel (CE), der Centrum-Collum-Diaphysen-Winkel (CCD), der modifizierte Alpha-Winkel (AA), der Trianguläre Index (TI) und der Femurkopfdurchmesser (HD) an 3.226 coronalen MRT-Bildern (1.587 Männer, 1.639 Frauen) der SHIP-Studie untersucht. Des Weiteren wurden Abhängigkeiten der Winkel untereinander sowie zu somatometrischen Daten (Geschlecht, Alter, BMI, Körpergewicht, Körpergröße und Taillenumfang) analysiert. Aufgrund dieser Abhängigkeiten konnten zudem adjustierte Referenzwerte ermittelt werden. Zusätzlich wurden die Prävalenzen verschiedener Schwellenwertüberschreitungen in der Region Vorpommern bestimmt.
Ergebnisse:
Die Readerzertifizierung wurde anhand von 25 MRT-Datensätzen durchgeführt. Die nach der Bland-Altman-Methode bestimmten Qualitätsanforderungen an die Intra- und Interreader-Reliabilität wurden erfüllt.
Der aus den Messungen ermittelte durchschnittliche CE lag bei 31,1 Grad (± 7,02), der abgeleitete Normbereich, entsprechend dem 95 %-Referenzbereich (Mittelwert ± 1,96 * SD), bei 17,6 – 44,9 Grad. Für den CCD ergab sich ein Mittelwert von 126,9 Grad (± 6,66), der abgeleitete Normbereich betrug 113,9 – 140,0 Grad. Beim modifizierten AA wurde ein mittlerer Wert von 54,5 Grad (± 8,15) sowie ein Referenzbereich von 38,5 – 70,5 Grad gefunden. Im Mittel konnte für den TI -2,29 mm (± 0,667) errechnet werden, der HD betrug durchschnittlich 44,6 mm (± 3,94).
Unter den gemessenen Hüftparametern fanden sich, außer zwischen CE und AA bzw. TI sowie zwischen HD und CCE bzw. TI, auffällige Zusammenhänge. Die dabei ermittelten Effekte zwischen den Winkeln waren jedoch überwiegend geringer als die von somatometrischen Parametern. Hierbei waren die Effekte von Geschlecht und Alter auf die ermittelten Hüftparameter am größten. Deshalb wurden für CE, CCD und AA darauf adjustierte Referenzwerte ermittelt.
Die hier ermittelten Prävalenzen der Schwellenwertüberschreitungen umfassen einen großen Bereich, da derzeit unterschiedlichste Schwellenwerte Anwendung finden.
Schlussfolgerung:
In der Hüftdiagnostik an MRT-Daten können der CE, der CCD, der modifizierte AA, der TI, und der HD verlässlich bestimmt werden. Die hier ermittelten Messwerte der MRT-Diagnostik stimmen im Wesentlichen mit den etablierten Normwerten der röntgenologischen und computertomographischen Bildgebung überein. Die erwarteten Abhängigkeiten der ermittelten Parameter untereinander sowie mit somatometrischen Parametern sind zum großen Teil gegeben. Zur genaueren Interpretation der Werte sollte aufgrund der Abhängigkeiten adjustierte Referenzwerte verwendet werden. Die Ergebnisse gelten für eine norddeutsche Population. Für allgemeingültige Normwerte sollte die Bevölkerung weiterer Regionen und Ethnien untersucht werden.
Die Ergebnisse zeigen, dass das Schmerz- und Angsterleben bei ambulanten Eingriffen in Lokalanästhesie durch die Operationsarten beeinflusst wird. Hier sind besonders die „Osteotomie Weisheitszahn“ und die „Wurzelspitzenresektion Seitenzahn“ mit einem hohen Score zu beachten. Weiterhin wird die Ausprägung durch bestimmte Persönlichkeitsmerkmale moduliert, so dass Patienten mit einer hohen Grundängstlichkeit als Persönlicheigenschaft, jüngere Patienten und das weibliche Geschlecht besonders im Fokus stehen sollten.
Die zerebrale Ischämie zählt weltweit zu den wichtigsten kardiovaskulären
Erkrankungen und bedarf einer kontinuierlichen Optimierung der Prävention und der
Therapie. Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist ein mögliches therapeutisches
Target, da die Angiotensin-vermittelte Initiation fibrotischer und nekrotischer
Prozesse sowie die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) die Genese diverser
kardiovaskulärer und neurologischer Erkrankungen begünstigt. Die kürzlich
entdeckten alternativen Renintranskripte, die ein Bestandteil lokaler RAS z.B. des
zentralen Nervensystems (ZNS), des Herzens und der Lunge sind, könnten von
Bedeutung sein. So werden dem alternativen zytosolischen Renintranskript
(Ren[1a-9]) am Herzen unter ischämierelevanten Bedingungen anti-nekrotische und
zytoprotektive Effekte attestiert. Daher ergab sich die übergeordnete Fragestellung,
wie die Expression der Renintranskripte im ZNS in Abhängigkeit von
ischämierelevanten Bedingungen reguliert wird und welche Bedeutung das lokale
RAAS des Gehirns innehat. Die Grundvoraussetzung der angestrebten
Untersuchungen bildete die Etablierung eines geeigneten neuronalen Zellmodells. Im
Anschluss wurden die basale Reninexpression und deren Abhängigkeit vom
Zellzyklus und dem Differenzierungsgrad der Zellen untersucht. Abschließend
erfolgte die Analyse der Reninexpression und deren Regulation nach Kultivierung der
Zellen unter Glukose- und Sauerstoffdepletion.
Im Rahmen dieser Arbeit konnten die adhärenten PC12 Zellen als zentrales
Zellmodell etabliert werden, um die molekularen Mechanismen und die funktionellen
Zusammenhänge der Reninexpression in neuronalen Zellen zu untersuchen. Die non
adhärenten PC12 Zellen eignen sich für diese Zwecke nicht. Die mHippo18 Zellen
sind für die funktionellen Analysen des sekretorischen Renintranskripts zu
empfehlen. In Abhängigkeit von der Zellzyklusphase war eine Regulation der Renintranskripte
zu beobachten. Der Übergang der stationären und der NGF-stimulierten
Zellen in die G0/G1-Phase korrelierte mit einer Induktion der exprimierten Renintranskripte.
Die zugrunde liegenden Mechanismen bleiben durch weiterführende
funktionelle Analysen zu klären. Abschließend war in den PC12 Zellen eine
Stimulation der zytosolischen Reninexpression unter OGD nachzuweisen. Insgesamt
legen die Ergebnisse dieser Arbeit eine mögliche Relevanz des intrazellulären RAS
für das Verständnis und die Therapie der zerebralen Ischämie nahe.
Die vorliegende Arbeit untersucht drogenassoziierte Strafdelikte außerhalb des Straßenverkehrsgesetzes mit Hilfe einer deskripitiv beschriebenen Gesamtpopulation aus dem Zeitraum 1998 – 2004. Anhand von Kasuistiken wurde die Bedeutung des Konsums psychoaktiver Wirkstoffe einschließlich Alkohol für die Rechtsprechung unter Berücksichtigung des gutachterlichen Einflusses herausgearbeitet.
Die ausgeprägte Therapieresistenz des Glioblastoms (GBM) stellt eine der Hauptgründe für die nach wie vor sehr schlechte Prognose der Glioblastompatienten dar. Die Aufklärung der für die Resistenz ursächlichen Mechanismen ist entscheidend für die Entwicklung effektiverer Behandlungsstrategien. Studien aus den letzten Jahren belegen, dass OCTN2 und sein Substrat L-Carnitin (LC) neben ihrer bekannten Schlüsselfunktion im Fettstoffwechsel auch als zytoprotektives System fungieren und die zelluläre Abwehr über diverse Mechanismen stärken können. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Expression und prognostische Relevanz des OCTN2/LC-Systems in Tumorresektaten von Patienten mit neu diagnostiziertem primärem GBM und Rezidiv-GBM im Vergleich zu gesundem Hirngewebe. Eine Überexpression von OCTN2 in den Tumorresektaten korrelierte mit einem signifikant kürzeren Gesamtüberleben der Glioblastompatienten, insbesondere bei Patienten mit einem ganzheitlichen therapeutischen Ansatz (totale Tumorresektion, kombinierte adjuvante Radiochemotherapie nach dem Stupp-Protokoll). Die durchgeführten in vitro-Analysen deuteten auf eine zytoprotektive Wirkung des OCTN2/LC-Systems in GBM-Zellen hin; eine Hemmung des Systems führte zu einer erhöhten Sensibilität der Tumorzellen gegenüber hypoxischem, metabolischem und zytotoxischem Stress. Die in dieser Arbeit erhobenen Daten weisen auf eine Rolle des OCTN2/LC-Systems bei der GBM-Progression und der Resistenz gegenüber der Standardtherapie hin und identifizieren OCTN2 als prognostischen Marker bei Patienten mit primärem Glioblastom. Das OCTN2/LC-System stellt ein potenzielles therapeutisches Ziel dar, um die Progression des GBM zu verlangsamen.
In der vorliegenden Arbeit wurden 32 humane Lungenresektate mit nicht-kleinzelligen Lungentumoren im isolierten humanen Lungenperfusionsmodell (IHLP) unter annähernd physiologischen Bedingungen perfundiert und ventiliert. Zehn Präparate dienten als Kontrollgruppe, an 11 Präparaten wurde eine Laserablation mit einer oder zwei Laserfasern durchgeführt und an weiteren 11 Präparaten eine Laserablation mit anschließender Instillation einer Doxorubicinlösung durchgeführt. Ein Ziel der Arbeit war die Analyse der Wärmeausbreitung während der Laserablation. Dazu wurden drei Thermosonden in definierten Abständen zu den Laserfasern positioniert und die Temperatur gemessen. Ein weiteres Ziel war die makroskopische Analyse der laserinduzierten Gewebeveränderungen und der Ausbreitung der Doxorubicinlösung. Zu diesem Zweck wurden die Präparate nach Beendigung der Versuche (Laserablation und weitere sechs Stunden Perfusion und Ventilation) entlang der Laserfaser aufgeschnitten und drei verschiedene Zonen der Gewebszerstörung (Höhle, Koagulationszone und Intermediärzone) ausgemessen sowie anhand der roten Verfärbung die Ausbreitung des Doxorubicins ermittelt. Anschließend wurden die Präparate mit HE-Färbung behandelt und mikroskopisch das Ausmaß der Gewebszerstörung bestimmt. Bei allen Versuchen wurden logarithmische Temperaturverläufe beobachtet. In den meisten Fällen wurde die Zieltemperatur von 80°C trotz einsetzender Karbonisation erreicht. Makroskopisch wurde eine Höhlenbildung mit umgebender Koagulationszone und angrenzender Intermediärzone gesehen. Die Koagulationszone war bei kleinen und mittleren Tumoren signifikant größer als bei großen Tumoren. Eine Korrelation zwischen dem Volumen der laserinduzierten Gewebszerstörung und der zugeführten Energie sowie der Dauer der Laserablation bestand nicht. Die Doxorubicinlösung diffundierte 1 - 2 mm in das umgebende Gewebe. Histologisch wurden Koagulationsnekrosen von durchschnittlich 1 mm um den induzierten Gewebedefekt (Höhle) herum beobachtet.
Die Umsetzung der Leitlinien zu hüftgelenknahen Frakturen wird anhand der Daten der externen Qualitätssicherung (BQS) aus den Jahren 2003-2005 in Nordrhein-Westfalen untersucht. 48831 Datensätze konnten ausgewertet werden. Untersucht wurden die Parameter präoperative Verweildauer, Thrombose- und Antibiotikaprophylxe und im Hinblick auf das Risiko für Thrombembolie und Letalität bewertet. 64% der Eingriffe erfolgen zeitgerecht, eine Thromboseprophylaxe wird in 99% der Fälle durchgeführt. Es kann kein Zusammenhang zwischen der präoperativen Liegezeit und der Thrombembolie- sowie Letalitätsrate hergestellt werden. Die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie werden in Nordrhein-Westfalen in den Jahren 2003-2005 nahezu umgesetzt.
Shuntkriterien in der Karotis- Chirurgie auf der Basis somatosensorisch evozierter Potentiale (SSEP), die in der aktuellen Literatur veröffentlicht werden unterscheiden sich beträchtlich, erscheinen willkürlich festgelegt und teilweise konträr. Diese Studie untersucht die Validität von SSEP- Signalen im Vergleich zu klinisch- neurologischer Examinierung des Patienten unter der Operation. Wir untersuchten prospektiv 102 Patienten (Pts), die unter Regionalanaesthesie des Plexus cervicalis an der A. carotis operiert wurden. 11 Pts schieden auf Grund technischer Schwierigkeiten des SSEP aus. Die 50%ige Reduktion der kortikalen Primärantwort als Schwellenwert der zerebralen Minderdurchblutung war mit einer Sensitivität von 87% und einer Spezifität von 66% behaftet, der Totalverlust der kortikalen Primärantwort mit einer Sensitivität von 85% und einer Spezifität von 89%. Die Verlängerung der zentralen Überleitzeit um mehr als 20% ergab eine Sensitivität von 87% bei einer Spezifität von 40%, der Need-to- Shunt- Index ergab eine Sensitivität von 85% bei enier Spezifität von 88%. Diese Untersuchung zeigt eine wesentlich geringere Validität für die Detektion kritischer zerebraler Perfusionsminderungen als frühere Untersuchungen, so dass ihre Anwendung kontrovers diskutiert bleibt.
Das Phänomen der aktuellen nordischen Museumslandschaft, zu welcher die drei hier vorgestellten Protagonisten in Dänemark (ARKEN Museum for Moderne Kunst, 1996), in Schweden (Moderna Museet och Arkitekturmuseet, 1998) und schließlich in Finnland (KIASMA nykytaiteen museo (Museum für zeitgenössische Kunst), 1998) zählen, partizipiert am europäischen und internationalen Museumsboom der 90er-Jahre des 20. Jahrhunderts mit seinen avantgardistischen Museumsbauten. Die nordische Architektur wird mit der allgegenwärtigen Präsenz und Ästhetik international renommierter Architektur und Architekten, wie Frank O. Gehry, Richard Meier oder Renzo Piano, und ihren spektakulären Hightechkonstruktionen konfrontiert. Gleichfalls bereichern internationale Architekten, wie José Rafael Moneo Vallés und Steven Holl, mit ihren Ideen und Bauten die nordeuropäische Architektur. Generell stellt sich auch kunsthistorisch die Frage immer wieder neu, wie Architekten auf ganz unterschiedliche kulturelle Kontexte reagieren: Ob sie mit brachialer Gewalt ihr individuelles Architekturrepertoire global über die Welt verstreuen, ob sie einfach dem Mainstream oder der Tradition folgen oder sich auch noch dem kleinsten abseitigen kulturellen Reservat anpassen. Die sich architektonisch abzeichnende Polarität zwischen individueller und gesellschaftlicher Identität wurde in den letzten Jahrzehnten zu einem eklatant globalen Phänomen. Im Kontext einer gegenwärtig vom Begriff der Globalisierung geprägten Welt, scheinen sich kulturelle und regionale Besonderheiten nordischer Kunst und Architektur mit dem Konzept von Modernität und Funktionalität und einer intensiven Naturverbundenheit als Konstante kultureller Identität innerhalb der internationalen Architektur im Allgemeinen und in der Museumsarchitektur im Besonderen – trotz der offensichtlichen Tendenz zum individuellen, auf dem schwankenden Untergrund eines »fehlenden Postulats stilistischer Einheitlichkeit« mit seinem durch exaltierte Form- und Farbgebung determinierten Architekturrepertoire – behaupten zu können. Schon die Antezedenzien der Kunstmuseen in Nordeuropa legen eine manifeste Relation zwischen den Kunstsammlungen und der kulturellen Identität nahe, wobei sich innerhalb der europäischen Sphäre unvermutet frühe öffentliche Kunstmuseen in Schweden und Dänemark bildeten. Daraus entwickelt sich ein Phänomen nordischer Architektur: ein Prozess von monarchischer über nationaler zu supranationaler Identität. Komplexität und Differenzen aller unter dem Begriff Norden vereinten Länder sind bei exakter Analyse der länderspezifischen Topografie und Historie deutlich, doch gibt es ein latentes identitätsstiftendes Moment: die Natur des Nordens. Am Ende des 20. Jahrhunderts kulminiert dieser Prozess und das Missing Link supranationaler kultureller Identität erhält durch das komplexe Ideenkonstrukt für das Bauensemble der Nordischen Botschaften ein nordisches globales Bekenntnis. An den drei großen Museumsbauten des ausgehenden 20. Jahrhunderts in Helsinki, Kopenhagen (Ishøj) und Stockholm wird der künstlerisch-individuelle und gesellschaftliche Prozess von dem ästhetischen Bedürfnis nach einem Museum zum architektonischen Typus nachgezeichnet, um ihre unterschiedlichen Positionen innerhalb der internationalen Museumslandschaft zu verorten und sowohl ihre Ähnlichkeiten als auch ihre Unterschiede sowie Diskontinuität und Kontinuität in der Konstruktion kultureller Identitäten in den drei nordischen Ländern zu konstatieren.
Wir verglichen das Therapie-Outcome von jeweils 21 Patienten, die entweder mit PEEK-Cage oder PMMA nach zervikaler Diskektomie bei degenerativen Veränderungen der HWS fusioniert wurden, nach mindestens 2 Jahren. Wir untersuchten retrospektiv die neurologische Verbesserung, Schmerzreduktion, das subjektive funktionelle Outcome gemäß ODI und SF-36 sowie den Fusionsstatus und die Anschlussdegeneration in der Computertomografie. Der Anteil der präoperativen myelopathischen Symptome war in der PMMA-gruppe diskret höher (14,3 vs. 23,8%). Das Follow-Up-Intervall war in der PMMA-gruppe signifikant länger (27,9 vs. 42,6 Monate). Das Durchschnittsalter zum OP-Zeitpunkt betrug 48,65 Jahre und 59,5% der Patienten waren männlich. In beiden Gruppen erreichten wir akzeptable Erfolge und eine gute Patientenzufriedenheit (81% Cage vs. 76,2% PMMA). Unsere Ergebnisse zeigen ähnlich der bisherigen Literatur eine Tendenz zu einem besseren Outcome in der Cagegruppe. Die Verbesserung der sensiblen bzw. motorischen Defizite war in der Cagegruppe nicht signifikant höher als in der PMMA-gruppe (sensibel: Cage 71,4% vs. PMMA 63,2% bzw. motorisch: Cage 72,8% vs. PMMA 53,3%). Allerdings traten auch bei 4 Cage- und 3 Palacos®patienten neue motorische Defizite, vor allem mit Ursprung in den Nachbarsegmenten, auf. Die Cagegruppe hatte zum Follow-Up einen unsignifikant höheren Anteil an Schmerzpatienten (76,2% vs. 57,1%), jedoch hatten sie präoperativ signifikant mehr Schmerzpatienten (90,5% vs. 61,9%). Der durchschnittliche VAS-Score konnte von 6,1 in der Cage- und 5,0 in der PMMA-gruppe auf 3,3 in der Cage- und 2,6 in der PMMA-gruppe gesenkt werden. 72,2% der Cage- und 57,1% der PMMA-patienten konnten ihre VAS-Scores um mindestens 2 Punkte reduzieren. Der Oswestry Disability Index (Cage 19,9%; PMMA 19,1%) war in beiden Gruppen nahezu identisch. Das Gros der Patienten (Cage 65%, PMMA 73,7%) hatte zum Follow-Up eine minimale Beeinträchtigung. Die Ergebnisse des SF-36 (Cage: PCS 37,5/ MCS 51,1; PMMA: PCS 38,4/ MCS 47,6) sind in beiden Gruppen sehr ähnlich. Unsere Ergebnisse bestätigen die bekannte Tendenz zur mangelnden Fusion mit PMMA im Vergleich zum Cage (Non-Fusion bei Cage 4,8%, PMMA 23,8%). Außerdem zeigen unsere Daten, dass eine sichere knöcherne Fusion signifikant mit mehr Anschlussinstabilität assoziiert ist (72,7 vs. 20%). Der Anteil der Patienten mit mindestens 3 Degenerationszeichen im Anschlusssegment stieg signifikant: in der Cagegruppe von 19,1% präoperativ auf 52,4% beim Follow-Up und in der Palacos®gruppe von 9,5% auf 28,6%. 9,5% der PMMA-patienten mussten wegen symptomatischer Anschlussdegeneration erneut operiert werden. Es konnte kein signifikanter Einfluss des Fusionsstatus und der Anschlussdegeneration auf das Therapieoutcome festgestellt werden. Patienten mit verstärkter Anschlussdegeneration hatten in allen Outcome-Parametern ein tendenziell schlechteres Outcome. Patienten mit Fusion hatten tendenziell weniger Schmerzen und waren signifikant älter als nicht-fusionierte. Zusammenfassend ist eine leichte Tendenz zu einem besseren funktionellen und subjektiven Outcome sowie einer höheren Fusionsrate in der PEEK-Cagegruppe zu erkennen. Nachteilig ist jedoch die erhöhte Rate der Anschlussdegeneration mit PEEK-Cage, welche durch die knöcherne Fusion verstärkt zu sein scheint. Aufgrund des signifikanten Zusammenhangs von Anschlussdegeneration und Fusionsstatus ist die Untersuchung des Langzeit-Therapie-Outcomes mit künstlichen Bandscheibenprothesen durchaus vielversprechend. Um mehr signifikante Unterschiede zwischen der Fusion mit Cage und der mit PMMA erkennen und daraus eine Schlussfolgerung für die operative Therapie ziehen zu können, sind prospektive Studien mit größeren Patientenkollektiven nötig.
Untersuchungen zur Bewertung der Geometrie des nasalen Diffusors mittels Akustischer Rhinometrie
(2007)
Ziel der Arbeit war die Geometrische Darstellung des Naseninnenraumes und die Festlegung der Kennzahl PHI. PHI beschreibt die Querschnittsflächenzunahme des Naseninnenraumes und deren Auswirkung auf die Strömungsverhältnisse in der Nase. Dabei ist das Turbulenzverhalten der nasalen Strömung entscheidend für die Funktionsfähigkeit des Organs. Die Untersuchungen wurden in dem Abschnitt der Nase vorgenommen, der die größte Querschnittserweiterung erfährt, dem Diffusor. Es wurden 448 Diffusoren an Probanden mittels Akustischer Rhinometrie und Rhinoresistometrie vermessen. Die Kennzahl PHI ergab in den anschließenden Berechnungen signifikante Korrelationen zur Turbulenzvariablen Lambda. Durch die Einteilung der Naseninnenräume nach ihren Querschnittsflächen-zunahmen in 3 Gruppen (PHI<7°, PHI 7°-9° und PHI >9°) ist es möglich, Aussagen über das Turbulenzverhalten in der Nase zu machen. Wir konnten belegen dass Nasen mit kleinen Diffusoren, beschrieben durch PHI<7°,ein geringeres Turbulenzverhalten (Lambda) aufweisen als Nasen mit größeren Diffusoren (PHI 7°-9° bzw. PHI >9°). Es wurden signifikante Unterschiede zwischen allen 3 Gruppen festgestellt. Die Erkenntnisse der Arbeit haben Bedeutung für die Praxis (Diagnostik) sowie für die vergleichende Forschung.
Ziel dieser tierexperimentellen Studie war es, die Auswirkungen der häufig verwendeten Anästhetika Ketamin und Propofol auf die intestinale Mikrozirkulation während Endotoxinämie zu untersuchen. Endotoxinämie bewirkt Abfall des mittleren arteriellen Blutdrucks, induziert permanente Leukozytenadhärenz (Sticking) und bewirkt die Ausschüttung von Zytokinen (TNF-a, IL-1ß, IL-6 und IL-10). Diese endotoxinämietypischen Veränderungen werden weder von Ketamin noch von Propofol beeinflusst.
Die Auswirkungen eines abdominalchirurgischen Eingriffs auf das Immunsystem stellen im klinischen Alltag ein bedeutendes Problem dar. Ein operatives Trauma stört das Gleichgewicht des Immunsystems und verursacht eine Immundysfunktion. So ist die Mortalität einer postoperativ erworbenen Sepsis um ein Vielfaches höher als die einer spontan auftretenden. Deshalb sind dringend Modelle erforderlich, die es ermöglichen, die Mechanismen der postoperativen Immundysfunktion zu charakterisieren. Beim Intestinalen Manipulationsmodell (IMM), an der Universität Bonn ursprünglich als Ileusmodell konzipiert, wird bei eröffnetem Abdomen des Versuchstiers der Darm durch moderate Kompression manipuliert. Das simuliert die klinische Situation eines bauchchirurgischen Eingriffs. Unter der Fragestellung, ob sich IMM als Modell der postoperativen Immundysfunktion eignet, wurden verschiedene Parameter der systemischen Immunantwort untersucht. Um die Effekte durch die Manipulation des Darms darzustellen, verglichen wir verschiedene Schweregrade des operativen Traumas. In einem nächsten Schritt sollte geklärt werden, ob durch die Kombination IMM mit einem Sepsis-Modell, der problematische klinische Verlauf einer postoperativ auftretenden Sepsis simuliert werden kann. 1) Jede Form des chirurgischen Eingriffs führte zu einer Immundysfunktion. Dies konnte sechs Stunden postoperativ anhand einer erhöhten IL6-Konzentration im Serum, der supprimierten Sekretionsleistung stimulierter Splenozyten und einer Reduktion zirkulierender Lymphozyten gezeigt werden. Dabei war die Immunreaktion bei weitem nicht so schwer, dass eine gesteigerte Apoptoserate von Thymozyten beobachtet werden konnte. 2) Bei den genannten Effekten handelte es sich um weniger als drei Tage anhaltende Phänomene. Diese waren zudem abhängig vom Ausmaß des operativen Traumas, wie die protrahierte und verstärkte Zytokin-Sekretionsstörung stimulierter Splenozyten aus Mäusen mit dreimaliger Manipulation des Darms zeigte. 3) Die Überlebensrate einer postoperativ induzierten Sepsis war in den vor der Sepsisinduktion operierten Mäusen gegenüber den zuvor nicht operierten erhöht. Weiterhin unterschieden sich die operierten Gruppen voneinander abhängig vom Zeitpunkt der Sepsisinduktion. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass IMM wichtige Merkmale einer postoperativen Immundysfunktion nachstellen kann. Zusätzlich erfüllt dieses Modell die Voraussetzungen, um die Auswirkungen einer postoperativ erworbenen Sepsis künftig untersuchen zu können.
Serome sind eine der häufigsten Komplikationen nach Mamma chirurgischen Eingriffen bei Brustkrebs. Ihre Entstehungsursachen sind multifaktoriell. Zur Verbesserung des Wohlbefindens der Patienten, wie auch aus wirtschaftlichen Aspekten, werden Herkunft und Zusammensetzung, sowie Risikofaktoren und Behandlungsmöglichkeiten von Seromen untersucht. Die Arbeit untersucht, bewertet und vergleicht Studien, die sich mit der Zusammensetzung, Entstehung und Therapie von Seromen beschäftigen. Des Weiteren werden Patienten, bei denen sich postoperative Serome gebildet hatten, in einer Fallstudie im Hinblick auf verschiedene Risikofaktoren untersucht. Ziel ist es die Pathogenese und damit die Herkunft der Serome genauer zu verstehen, sowie aus den Risikofaktoren ein Risikoprofil zu erstellen und die Therapiemöglichkeiten zu bewerten. Bei der Untersuchung der Zusammensetzung der Seromflüssigkeit kommt man zu dem Ergebnis, dass ein Serom eine lokal begrenzte Entzündungsreaktion darstellt. Die Seromflüssigkeit ist ein Filtrat aus afferent verletzten Lymphgefäßen, welche sich in einer Wundhöhle sammelt. Als Risikofaktoren, die einen Einfluss auf die Serombildung haben, können erhöhter BMI bzw. Übergewicht, Hypertonus und die Operationstechnik identifiziert werden. Beeinflussbare Faktoren, die zur Senkung der Serominzidenz führen können sind die Schneidetechnik, die Operationszeit, die intraoperative Vernähung von Wundlappen, die patienteninduzierte Analgesie, die Anwendung von postoperativen Drainagen, die Schulterimmobilisation und der Gewebekleber. Durch Anwendung dieser Techniken und Verfahren kann das Seromentstehungsrisiko gesenkt werden. Keinen Einfluss auf die Serombildung ist bei folgenden Parametern festzustellen: Tumorgröße, Resektionsumfang, präoperativen Hämoglobin- und Albuminwerte sowie Hormonstatus, Diabetes mellitus, Rauchen, Alter, neoadjuvante Chemotherapie und Kompressionsverbände. Bei der Untersuchung der Therapiemöglichkeiten gibt es neben der klassischen Punktion mehrere Alternativen. Nachteile der Punktion des Seroms sind die Infektionsgefahr durch die Eröffnung der Wundhöhle und das oftmalige Nachlaufen der Seromflüssigkeit nach der Punktion. Alternativ gibt es die Sklerotherapie, die in Studien gute Ergebnisse erzielt haben, allerdings für den Patienten schmerzhaft ist und ebenfalls Risiken einer Infektion mit sich bringen. Ähnliche Ergebnisse können bei der Therapie mit Octreotid und der prophylaktischen Therapie mit Kortison festgestellt werden. Problematisch bei der Kortisontherapie sind vor allem die häufigen Nebenwirkungen und die vielen Kontraindikationen.
Durch die multifaktorielle Pathogenese der Serome können die Risikofaktoren nicht einzeln betrachtet werden. Durch ein Zusammenspiel der Risikofaktoren ist eine Potenzierung möglich. Zu den wichtigsten Einflussparametern zählen die Schneidetechnik, Nahttechnik und die Anwendung von Drainagen. Bei Seromen, die sich nach einer Punktion wieder mit Flüssigkeit füllen, sind Therapiemethoden wie Sklerotherapie, Anwendung von Octreotid oder Kortison in Betracht zu ziehen. Eine prophylaktische Therapie kann bei entsprechendem Risikoprofil angewendet werden.
Es besteht der Bedarf weiterer Studien und Forschungsarbeiten, die die Senkung der Serominzidenz zum Ziel haben und die Wirksamkeit von Therapiemöglichkeiten genauer untersuchen.
Mit PREMAX DRG wurde ein Analysetool entwickelt, welches die ökonomischen Auswirkungen medizinischen Handelns, bezogen auf die Arzneimitteltherapie, im Vergleich zu anderen Krankenhäusern aufzeigt. Damit kann artikelkonkret analysiert werden, welche Produkte für Kostenabweichungen zu Vergleichshäusern verantwortlich sind. Für die Arzneimittel, für die durch die innerbetriebliche Dokumentation der Arzneimittelkosten kein unmittelbarer Kostenverantwortlicher hinterlegt ist, kann aufgezeigt werden, welche Artikel welcher Kostenstellen davon betroffen sind, und wie hoch der Anteil in vergleichbaren Krankenhäusern ist. Die arzneimitteltherapeutische Leistungsintensität wurde pro Fachabteilung bestimmt und zur Gruppierung in die Vergleichsgruppen verwendet. Damit kann bei der Interpretation der Ergebnisse davon ausgegangen werden, dass Vergleiche auf gleicher Leistungsintensität beruhen und somit statthaft sind. Der in dieser Arbeit entwickelte Arzneimittelbenchmark mit Bezug zu den erbrachten Leistungen befindet sich in einer Reihe deutscher Krankenhäuser in praktischer Anwendung zur Unterstützung der Analyse der Wirtschaftlichkeit des Arzneimitteleinsatzes.
In dieser Studie aus dem Jahre 2012 wurden zwei verschiedenen Operationsmethoden zur Therapie des zervikalen Radikulärsyndroms verglichen im Bezug auf klinische, radiologische und bewegungsanalytische Operationsergebnisse/ Parameter. Dabei wurde die Goldstandardmethode der Fusion, die seit 1950 angewendet wird mit der neuen Innovation der Bandscheibenendoprothetik verglichen. Insgesamt nahmen 80 Patienten an dieser Studie teil. Von diesen 80 Patienten erhielten 35 Patienten die ACDA- Methode (anterior cervical decompression and arthroplasty) und 45 Patienten die ACDF- Methode (anterior cervical decompression and fusion). Diese beiden Hauptgruppen wurden dann entsprechend der Anzahl der versorgten Segmente in ihre Untergruppen unterteilt. Diese waren: Gruppe A= monosegmentale ACDA (n= 18), Gruppe B= bisegmentale ACDA (n= 17), Gruppe C= monosegmentale ACDF (n= 16), Gruppe D= bisegmentale ACDF (n= 17) und Gruppe E= trisegmentale ACDF (n= 12). Dann wurden sowohl die beiden Hauptgruppen, als auch alle Untergruppen im Bezug auf klinische (40), radiologische (15) und bewegungsanalytische (12) Parameter mit einander verglichen. Anschließend wurden beide Hauptgruppen und alle Untergruppen mit einer Kontrollgruppe (n= 25) verglichen hinsichtlich der bewegungsanalytischen Parameter. Die Statistik für diese Studie wurde in dem Institut für Biometrie und medizinische Informatik der Ernst- Moritz- Arndt- Universität Greifswald angefertigt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass wir bei der Notwendigkeit einer monosegmentalen Versorgung die ACDA- Methode empfehlen müssen hinsichtlich klinischer und bewegungsanalytischer Parameter. Ist aber eine bisegmentale Versorgung notwendig, dann ist die ACDF- Methode das bessere Verfahren im Bezug auf klinische und bewegungsanalytische Parameter. Kernaussage dieser Studie ist: Die Anzahl der zu versorgenden Segmente stellt einen wesentlichen Parameter bei der Entscheidung zw. ACDA und ACDF da.
Depressive Störungen führen zu den größten individuellen und sozialgesellschaftlichen Kosten weltweit. In der vorliegenden Arbeit, basierend auf der epidemiologischen bevölkerungsrepräsentativen SHIP-LEGENDE Studie, betrachteten wir den Einfluss kritischer Lebensereignisse bezüglich Anzahl, Zeitpunkt des Eintretens und subjektiver sowie objektivierter Bewertung als Risikovariablen und sozialer Unterstützung als potentiell protektivem Faktor auf das Auftreten von Depressivität im Lebensverlauf. Unser Ziel war es, auf dieser Grundlage ätiologische Modelle und adäquate therapeutische Interventionsstrategien zu prüfen und weiterzuentwickeln. Die Stralsunder Ereignisliste (SEL) konnte dabei als ein potentielles Standardverfahren zur Erfassung kritischer Lebensereignisse erprobt und im Weiteren validiert werden. Herausragend ist bei diesem strukturierten Interviewverfahren insbesondere die Bezugnahme auf subjektive und objektive Bewertungen von Lebensereignissen und die zeitliche Einordnung der Lebensereignisse.
Dies ist die erste populationsbasierte Beobachtungs- und Langzeitstudie, bei der endogene Androgene mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) gemessen wurden, um einen potentiellen Zusammenhang zwischen Androgenen und SHGB sowie den kardiometabolischen Risikofaktoren bei Frauen in der allgemeinen Bevölkerung zu ermitteln.
Die Ergebnisse zeigen eine inverse Assoziation der SHBG-Konzentrationen mit dem MetS im multivariablen und mit T2DM im alters-adjustierten Modell im weiblichen Geschlecht auf. Niedrige SHBG-Konzentrationen könnten somit einen wesentlichen Risikofaktor für die Entwicklung dieser Outcomes bei Frauen darstellen. Im Gegensatz zu vorherigen Publikationen konnten wir allerdings keine Assoziation zwischen T und T2DM bzw. MetS in der allgemeinen Bevölkerung detektieren.
Um diese Beziehungen des SHBG und der Sexualhormone hinsichtlich des inzidenten MetS und T2DM weiter aufzuklären, sollten weitere Meta-Analysen, vor allem in speziellen Risikogruppen, wie der des PCOS durchgeführt werden. Außerdem sollten in den zukünftigen Studien einheitliche Messung zur adäquaten Erfassung der entsprechenden Hormonkonzentration durch LC-MS/MS etablieren werden, wie es die Arbeitsgruppe der „Endocrine Society“ bereits empfiehlt [3].
Prozess- und Kostenanalyse der Verpackungsoptionen von Sterilgütern in deutschen Krankenhäusern
(2021)
Die Sterilgutversorgung durch die Wiederaufbereitung von Medizinprodukten liegt als ein patientenferner Prozess häufig außerhalb des Fokus von Krankenhausmanagern, obwohl dieser Bereich sowohl medizinisch als auch ökonomisch von wesentlicher Bedeutung für die Qualität des Behandlungsprozesses ist. Der Einsatz verschiedener Erhebungstechniken, wie die Dokumentenanalyse und Zeitmessung, kann zu einem umfassenden Gesamtüberblick beitragen und damit eine Entscheidung unterstützen.
Die vorliegende Arbeit untersucht die unterschiedlichen Verpackungsoptionen von Sterilgütern in sechs Krankenhäusern in Deutschland. Mit Hilfe einer umfangreichen Zeitmessstudie werden zunächst die zeitlichen Unterschiede sowohl bei den verpackungsbezogenen Prozessen als auch bei den infrastrukturellen Prozessen verdeutlicht. Weiterhin werden alle relevanten Kostenpositionen ermittelt, sodass im Ergebnis Kosten für jede Verpackungsoptionen resultieren. Sowohl für die erhobenen Zeiten als auch für die Kosten wird eine Verteilungsanpassung und anschließend auf dieser Grundlage eine Monte-Carlo-Simulation durchgeführt. Um die gewonnen Ergebnisse auf ihre Stabilität zu prüfen, erfolgt eine ausführliche Szenarioanalyse, in der verschiedenste Inputparameter, wie die Personal- und Materialkosten, aber auch die Umschlagshäufigkeiten verändert werden und somit aufzeigen, unter welchen Umständen die Vorteilhaftigkeit einer einzelnen Verpackungsoption gegeben ist. Ergeben sich beispielsweise durch einen Wechsel der Verpackungsoptionen freie personelle Kapazitäten, können diese für eine Ausweitung des Leistungsspektrums sowohl im eigenen Haus als auch für Dritte genutzt werden.
Die Arbeit zeigt, dass nicht allein die Wahl der Verpackungsoption entscheidend ist, sondern ebenso ein optimaler Prozessablauf maßgeblichen Einfluss auf den Zeitaufwand und die Kosten haben kann. Darüber hinaus liefert die Arbeit Handlungs- und Optimierungsansätze und kann damit bei Entscheidungsprozessen unterstützen.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, eine real-time PCR für den direkten quantitativen Nachweis der t(8;21)-Translokation an mRNA, isoliert aus den Zellen des peripheren Blutes oder Knochenmarks, zu etablieren. An peripheren Blut- und Knochenmarksproben von Patienten mit t(8;21)-positiver akuter myeloischer Leukämie wurde AML1-ETO mRNA in Relation zur Kontroll-mRNA Porphobilinogen Deaminase (PBGD) quantitativ bestimmt. Die quantitative Analyse beider Gene wurden in einem einzelnen Röhrchen simultan unter Verwendung spezifischer Primer und zwei verschieden fluoreszenzmarkierter Oligonukleotidsonden, die mit unterschiedlichen Reporter-Farbstoffen gekennzeichnet waren, durchgeführt. Es wurde ermittelt, bis in welchen Grenzbereich der simultane Nachweis beider mRNA's möglich ist. Insgesamt konnten 36 periphere Blutproben von vier Patienten analysiert werden. Femer sollte ein Beitrag zu den Fragen geliefert werden, ob Patienten in Langzeitremission PCR-negative Ergebnisse aurweisen, mit welcher Empfindlichkeit diese erkannt werden können und ob sich aus diesen Untersuchungen prognostische Aussagen ergeben.
Die lungenprotektive Beatmung reduziert die Mortalität bei Patienten mit Acute Respiratory Distress Syndrom (ARDS). Um den beatmungsinduzierten Lungenschaden (Ventilator Induced Lung Injury (VILI)) zu minimieren, werden Tidalvolumina limitiert, hohe Plateaudrücke vermieden und ein positiv endexspiratorischer Druck entsprechend der Leitlinien angewandt. Doch der Einfluss spezifischer Beatmungsschemata auf den VILI ist nicht genau definiert.
Die Erhöhung der Inspirationszeit und somit des Verhältnisses zwischen Inspiration und Exspiration kann die Oxygenierung zwar verbessern, erhöht jedoch auch die Zeit der Einwirkung von Stress und Strain auf die Lunge. Die Hypothese dieser Arbeit ist, dass die Erhöhung der Inspirationszeit und damit des Verhältnisses von Inspiration zu Exspiration (I:E) sich besonders im ARDS schädlich auf die Lunge auswirkt und VILI weiter verstärkt.
VILI wurde im murinen Experimentalmodell durch Beatmung mit hohen Tidalvolumina (HVT: 34ml/kg) induziert. Die Beatmung mit niedrigen Tidalvolumina (LVT 9ml/kg) wurde als Kontrolle benutzt. In allen Gruppen erfolgte die Beatmung mit 50 % Sauerstoffkonzentration in der Einatemluft (FiO2) und einem PEEP von 2 cmH2O. HVT- und LVT-Mäuse wurden mit einer I:E-Ratio von 1:2 oder 1:1 für eine Gesamtdauer von 4 Stunden oder bis zum einem alternativen Endpunkt, definiert durch einen Blutdruckabfall unter 40mmHg, beatmet. Eine dynamische Hyperinflammation bedingt durch ein erhöhtes I:E-Verhältnis wurde in einer separaten Gruppe ausgeschlossen. Ausgewertet wurden das Überleben bei Beatmung über 4 Stunden, die Lungencompliance, Oxygenierung, sowie nach Versuchsende die pulmonale Permeabilität, die Konzentrationen gängiger Mediatoren der pulmonalen und der systemischen Inflammation (Leukozytendifferenzierung in Lunge und Blut; Messung von IL-6, IL1-ß, KC, MCP-1 in BAL und Blut) und histopathologische Veränderungen des Lungengewebes.
In den Kontrollgruppen mit protektiver Beatmung (LVT 1:2 und LVT 1:1) wurden keine VILI typischen Veränderungen festgestellt und alle Tiere überlebten die Beatmungsdauer. Die HVT 1:2-Gruppe zeigte im Vergleich eine verringerte Lungen-Compliance, eine vermehrte Expression von entzündungstypischen Zytokinen und Einwanderung von neutrophilen Granulozyten, sowie deutliche histologische Zeichen des Lungenschadens. Auch hier überlebten alle Tiere die Beatmung von 4 Stunden. Die Tiere der HVT 1:1-Gruppe zeigten eine signifikant schlechtere Oxygenierung, Lungen-Compliance und eine vermehrte Expression proinflammatorischer Zytokine, sowie eine erhöhte Anzahl neutrophiler Granulozyten in Blut und Lunge. In der HVT 1:1-Gruppe kam es zu einer signifikant höheren Mortalität aufgrund der mechanischen Beatmung.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Erhöhung der Inspirationszeit und damit das I:E-Verhältnis den mit der maschinellen Beatmung assoziierten Lungenschaden bei Mäusen signifikant verschlimmert. Daraus lässt sich ableiten, dass das Produkt aus Stress/Strain und Inspirationszeit ein entscheidender Faktor in der Pathogenese des VILI im ARDS ist und somit so gering wie möglich gehalten werden sollte. Dementsprechend sollte jeder Anlass bei der Beatmung eines Patienten, die Inspirationszeit zu erhöhen, kritisch hinterfragt werden.
Es wird untersucht, ob ein Einfluss der diabetes-typisch veränderten Stoffwechsel-parameter auf die Rezidivstenose-Rate nach Perkutaner Transluminaler Koronarangioplastie bei Diabetikern besteht. Hierzu werden die Parameter HbA1c, Nüchtern-Blutzucker, C-Peptid, HDL, LDL und der Body Mass Index von 218 Diabetikern mit einer Koronaren Herzkrankheit hinsichtlich der Rezidivstenose-Häufigkeit retrospektiv untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass eine Stentimplantation das Rezidivstenose-Risiko bei Diabetikern signifikant reduziert. Des weiteren kann ein Zusammenhang zwischen der glykämischen Stoffwechseleinstellung und der Entstehung einer Rezidivstenose für Insulin-behandelte Diabetiker aufgedeckt werden. Ein Einfluss des Parameters HDL kann für Nicht-lnsulin-behandelte Diabetiker nachgewiesen werden.
Lungenkrebs ist die weltweit häufigste Ursache eines krebsassoziierten Todes und nimmt weiter stetig in seiner Prävalenz zu. Das Versagen der Standard-Chemotherapie ist besonders im fortgeschrittenen Stadium für viele Todesfälle verantwortlich. Neue Therapiewege werden daher dringend benötigt. Auch die Behandlung von Medulloblastomen stellt sich gerade bei erkrankten Kindern unter 3 Jahren als schwierig dar, auch weil durch die oftmals sehr intensiven Therapieregime mit schwerwiegenden Spätfolgen gerechnet werden muss. Es muß dementsprechend ebenso für diese Erkrankung nach innovativen Behandlungsansätzen gesucht werden. TRAIL verkörpert solch einen neuen, vielversprechenden Ansatz, da es in der Lage ist selektiv in Tumorzellen eine Apoptose zu bewirken. In ersten klinischen Studien hat es bereits seine gute Verträglichkeit bewiesen. Jedoch sind in zahlreichen Tumoren Resistenzen gegenüber TRAIL gefunden worden, welche die therapeutische Nutzung einschränken könnten. Die Proteinkinase C-Familie wurde schon mehrfach mit einer TRAIL-Resistenz in Verbindung gebracht. In dieser Arbeit wurde daher die TRAIL-Resistenz von A549 Lungenkarzinom- und DAOY Medulloblastomzellen in Hinblick auf ihre Beeinflussbarkeit durch die Proteinkinase C (PKC) untersucht. Sowohl in A549, als auch in DAOY Zellen, die zuvor noch nicht in diesem Zusammenhang untersucht wurden, konnte durch eine Inhibition der PKC die TRAIL-Resistenz durchbrochen werden. NPC 15437, ein PKC-Inhibitor, der vor allem die neuen Isoformen der PKC hemmt, verstärkte sehr deutlich den TRAIL-induzierten Zelltod und den Verlust des mitochondrialen Membranpotentials in beiden Zelllinien, ohne selbst wesentlich eine Apoptose auszulösen. Durch den pan-Caspase-Inhibitor z-VAD-fmk war dieser Effekt komplett unterdrückbar. Anschließend wurde versucht die verantwortliche PKC-Isoform zu bestimmen. Die Vorbehandlung mit Phorbol-12-myristat-13-acetat (PMA), Phorbol-12,13-didecanoat (PDD), sowie 12-Deoxyphorbol-13-phenylacetat-20-acetat (dPPA) verminderte den TRAIL-sensibilisierenden Effekt von NPC 15437 signifikant um etwa die Hälfte, während die Vorbehandlung mit Phorbol-13-monoacetat (PA) und Phorbol-12-monomyristat (PMM) keine Wirkung zeigte. Gö6976 und der membrangängige PKCα/β-spezifische Peptidinhibitor myr-ψ-PKC waren zudem nicht in der Lage eine Sensibilisierung für TRAIL zu bewirken. Es ergab sich daraus die Vermutung, dass PKCε eine herausragende Funktion in der TRAIL-Resistenz der Zelllinien ausübt. Der Einsatz von gegen PKCε gerichteter siRNA bestätigte dies und der membrangängige Peptidinhibitor myr-PKCε-V1-2 erfüllte von allen getesteten Substanzen am besten die Funktion eines TRAIL-Wirkungsverstärkers. Außerdem wurde durch Western Blot-Analysen eine mögliche Rolle von cFLIP/CFLAR für die TRAIL-Resistenz von A549 und DAOY Zellen weitestgehend ausgeschlossen. Die vorliegende Arbeit stellt die Proteinkinase C(ε) als einen wichtigen Resistenzfaktor der TRAIL-induzierten Apoptose heraus und zeigt wie deren Hemmung die zukünftige Krebstherapie verbessern könnte.
Vergleichende Analyse von Gonarthrosepatienten vor und nach Knie-TEP-lmplantation Im Rahmen einer prospektiven Studie wurden 35 Patienten mit fortgeschrittener Gonarthrose prä- und postoperativ neben klinischer Untersuchung und subjektiver Befragung einer Ganganalyse (GANGAS) unterzogen. Ziel der Arbeit war es, pathologische Gangveränderungen von Gonarthrosepatienten gegenüber einem physiologischen Gangbild sowie die postoperative Annäherung des Gangbildes an ein normales Ganbild zu erfassen. Die präoperative Analyse erfolgte wenige Tage präoperativ, die zweite Untersuchung im Mittel etwa ein Jahr postoperativ. Alle Patienten wurden mit einer Oberflächenersatzprothese vom Typ Miller-Galante II versorgt. Die Ergebnisse der Ganganalyse wurden mit denen einer gesunden Probandengruppe von ebenfalls n = 35 verglichen. Ergebnis: Wie zu erwarten verbesserte sich der klinische und subjektive Befund postoperativ erheblich. Während sich die klinischen und subjektiven Parameter der Arthrosepatienten deutlich verbesserten ließen sich hinsichtlich der Ganganalyse folgende Erkenntnisse ermitteln: Postoperativ zeigt sich eine Steigerung der Gehgeschwindigkeit, ein physiologisches Tempo von 3,5 km/h wird jedoch nicht erreicht. Statische Global-, Längs- und Querbelastung ist postoperativ der physiologischen angeglichen. Die dynamische Fußsohlenbelastung weist postoperativ eine unverändert unphysiologische Belastungsform auf. Die Maximalbelastung nähert sich aber der physiologischen an. Die postoperative Standphasendauer gleicht sich der physiologischen nahezu an. Eine Verbesserung der dynamischen Kniewinkel ist postoperativ sowohl im vergleich zu präoperativ als auch zum physiologischen nur minimal nachweisbar. Die Ergebnisse führen zu der Forderung einer verlängerten intensiveren postoperativen Gangschulung nach Knie-TEP-lmplantation
Die bedeutende Rolle eines insulinomimetischen Stoffwechsel- und Signalmilieus in glykogenotischen hepatozellulären Präneoplasien konnte in zwei etablierten Rattenmodellen der Zirrhose-unabhängigen Hepatokarzinogenese unlängst belegt werden. Trotz des Einwirkens unterschiedlicher Karzinogene verläuft dieser Prozess sowohl im Modell der niedrigdosierten intrahepatischen Pankreasinseltransplantation in diabetischen Ratten als auch im chemischen Modell mit nicht-diabetischen Ratten nach N-Nitrosomorpholin (NNM)-Exposition nach der typischen glykogenotisch-basophilen Entwicklungssequenz mit ausgeprägten Ähnlichkeiten bezüglich Morphologie und molekularbiologischen Veränderungen. Welche Bedeutung insulinomimetische Mechanismen während der weiteren Karzinogenese in diesen Modellen noch haben und welche zusätzlichen pathogenetischen Faktoren hinzukommen, ist bisher weitgehend unbekannt und soll durch eine globale Genexpressionsanalyse näher beleuchtet werden. Dazu wurden verschiedene morphologische Karzinogenesestadien von Ratten aus dem Inseltransplantations- und NNM-Modell mit Hilfe der komparativen cDNA-Mikroarray-Technik auf intraindividuelle Expressionsveränderungen mehrerer tausend Gene untersucht. Neben glykogenotischen Präneoplasien, weiter fortgeschrittenen gemischtzelligen Präneoplasien und hepatozellulären Karzinomen (HCC) aus dem Transplantationsmodell Streptozotocin (Stz)-diabetischer Ratten sowie glykogenotischen Präneoplasien und HCC aus dem NNM-Modell befand sich auch eine Gruppe autoimmun-diabetischer Ratten mit glykogenotischen Präneoplasien nach Inseltransplantation unter den Versuchstieren. Mit Hilfe dieser Versuchsgruppe sollten potentiell relevante Unterschiede der Expressionsveränderungen zwischen den glykogenotischen Präneoplasien der verwandten Transplantationsmodelle aufgedeckt werden, welche auf die einmalige Stz-Applikation im klassischen Transplantationsmodell zurückzuführen sein könnten. Die Expressionveränderungen betreffen in beiden Modellen mehrere hundert Gene aus zahlreichen zellulären Prozessen, wobei insgesamt (2512 versus 1717) und bei Gegenüberstellung der korrespondierenden Stadien im klassischen Inseltransplantationsmodell stets mehr Gene alteriert sind als im NNM-Modell. Am geringsten ist die Zahl alterierter Gene in den glykogenotischen Präneoplasien der autoimmun-diabetischen Ratten. Die in allen Versuchsgruppen prozentual am stärksten von den Expressionsveränderungen betroffenen Gene stammen von intrazellulären Signalmediatoren, Transkriptionsregulatoren und Membranrezeptoren. Aus dem Bereich des Grundstoffmetabolismus sind Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel am stärksten betroffen. Insgesamt gibt es bezüglich der alterierten Zellprozesse keine wesentlichen Unterschiede zwischen den einzelnen Versuchsgruppen. Die Expressionsveränderungen nehmen bis zur Vervierfachung im Karzinomstadium im Verlauf der Karzinogenese in beiden Modellen zu (kumulativer Effekt). Unter den alterierten Genen finden sich neben solchen des Glukose-Turnovers und der Insulin-Signaltransduktion zahlreiche weitere Karzinogenese-assoziierte Gene, darunter lipogene Mediatoren, mehrere Wachstumsfaktoren (ErbB-, FGF- und Annexin-Familie), Mediatoren der Angiogenese, Apoptoseregulation und der intrazellulären Signaltransduktion, onkogene Transkriptionsfaktoren, DNA-Reparaturgene sowie einige bekannte Protoonko- und Tumorsuppressorgene. Die Expressionsveränderungen sprechen auch für eine Rolle von insulinomimetischen Mechanismen in der späten experimentellen Hepatokarzinogenese, wobei diese eher durch andere Karzinogenese-assoziierte Phänomene als durch direkte Insulinrezeptor-Signalübertragung aufrechterhalten werden könnten. So ließen sich einige Expressionsveränderungen des Glukosestoffwechsels zum Beispiel mit Hilfe des Warburgeffekts oder als Hypoxie-induziert erklären. Darüber hinaus liefern vorliegende Ergebnisse Anhaltspunkte für weitere pathogenetisch relevante Mechanismen während der Karzinogeneseprogression in den untersuchten Modellen. Dazu gehören unter anderem der wachstumsfördernde Einfluss von überexprimierten Wachstumsfaktoren der ErbB-Familie und lipogenen Mediatoren aber auch die Dysregulation des intrazellulären Signalkaskadennetzwerks und des programmierten Zelltods. Die Alteration derselben zellulären Prozesse im Transplantations- und NNM-Modell bestätigt eine große Übereinstimmung im Verlauf der Karzinogenese in beiden Modellen auf Transkriptionsebene. Insgesamt sind die Alterationen im Stz-Modell stärker ausgeprägt. Sowohl die Anzeichen für mögliche vorübergehende Stz-induzierte Genexpressionsveränderungen in den klarzelligen Präneoplasien als auch Ursache und tatsächliche kausalpathogenetische Bedeutung der hier nachgewiesenen Expressionsveränderungen müssen durch weitere Untersuchungen validiert und gezielter analysiert werden.
Die Zusammenhänge zwischen der Aktivität Epigenetik-assoziierter Enzyme und Krankheitsgeschehen neoplastischer Art konnten nicht nur experimentell bestätigt, sondern auch spätestens mit der Zulassung von Inhibitoren der DNA-Methyltransferase und Histon-Desacetylasen kausal bewiesen werden. Die weniger gut untersuchten 2-Oxoglutarat- und Eisen(II)-abhängigen JumonjiC-Domänen enthaltenden Histon-Demethylasen (KDMs) werden aufgrund von Überexpression in einigen Tumorzellen ebenfalls als mögliches epigenetisches Target in der Tumortherapie angesehen.
Die in dieser Arbeit synthetisierten KDM4-Inhibitoren basierten zum einen auf Tetrazol- und Hydrazid-haltigen Motiven, für welche synthetische Routen in weitergehenden Untersuchungen entwickelt wurden, um das aliphatische Rückgrat der Moleküle mit aromatischen Resten zu modifizieren oder komplett durch eines auf Basis der Anthranilsäure zu ersetzen. Zum anderen sollten Synthesewege für verschiedenartige (1H-Tetrazol-5 yl)pyridine gefunden werden. Dafür wurde ein Tetrazol in Position vier des Pyridinrings eingefügt, um anschließend systematische Untersuchungen der Seitenkette in Position zwei des Pyridinrings vorzunehmen. Neben direkten Heteroatomverknüpfungen wurden auch Carbonylverbindungen wie Carbonsäureamide oder eine Hydroxamsäure dargestellt. Über zahlreiche Wege konnten ebenfalls Methylengruppen-haltige Verbindungen erfolgreich synthetisiert werden.
Die biologische Testung der Verbindungen erfolgte mit einem Antikörper-basierten LANCE-Assay gegen KDM4A. Zusätzlich konnten vier der Substanzen röntgenkristallographisch in der Isoform KDM4D vermessen werden. Eine in Position zwei des Pyridinrings eingefügte Hydroxamsäure zeigte relevante Interaktionen im Enzym und veranschaulichte zugleich, dass (1H-Tetrazol-5 yl)pyridine zu einer hohen Affinität bestimmter Isoformen der Histon-Demethylasen neigen können.
Zusätzlich zu den bereits ansatzweise verstandenen Zusammenhängen zwischen Epigenetik und neoplastischen Krankheiten, weisen Experimente im Nagermodell darauf hin, dass epigenetisch modifizierende Enzyme auch an der Entstehung von depressionsartigen Phänotypen beteiligt sind. Die grundsätzliche Erforschung neuer Therapieoptionen abseits der Monoaminhypothese für die Indikation Depression ist jedoch auch deshalb notwendig, weil zugelassene medikamentöse Behandlungsoptionen zum Teil zu starken Nebenwirkungen führen und bis zur Entfaltung der vollen Wirkung oftmals mehrere Wochen vergehen können. Mit dem NMDA-Rezeptorantagonisten Ketamin behandelte depressive Patienten zeigten häufig eine rasche Symptomlinderung bei vergleichsweise günstigem Nebenwirkungsprofil. Welche Moleküle für diese Effekte ursächlich sind, ist noch Gegenstand aktueller Forschung, da neben Ketamin selber auch Metaboliten wie 2R,6R-Hydroxynorketamin mit antidepressiven Wirkungen assoziiert werden. Für die qualitativen und quantitativen Analyse von R- und S-Ketamin sowie den Metaboliten R- und S-Norketamin, R- und S-Dehydronorketamin und 2R,6R- und 2S,6S Hydroxynorketamin in menschlichem Urin wurde in der vorliegenden Arbeit eine chromatographische Methode entwickelt und validiert, welche die Techniken der überkritischen Fluidchromatographie und Massenspektrometrie nutzt (SFC-MS). Die für die SFC charakteristischen Eigenschaften wie hohe Flussraten und Trenneffizienz sowie die Nutzung von Kohlenstoffdioxid als mobile Phase konnten ausgenutzt werden, um das Trennproblem in nur einer Methode mit kurzer Laufzeit zu lösen. Gleichzeitig wurde der Verbrauch von organischen Lösungsmitteln reduziert. Damit kann die erarbeitete Methode einen nachhaltigen Beitrag für zukünftige Ketaminforschung leisten.
Die Gruppe der solute carrier (SLC) Transportproteine hat 396 Mitglieder unterteilt in 53 Familien. Die Familie SLC35 fasst die Nukleosidzucker-Transporter zusammen. Einer der Mitglieder ist SLC35F1. Die Funktion von SLC35F1 ist bislang unbekannt, jedoch konnte gezeigt werden, dass SLC35F1 mRNA im Gehirn und der Niere stark exprimiert wird.
Das Ziel dieser Arbeit war es, die Lokalisation und Funktion von SLC35F1 im murinen Gehirn genauer zu charakterisieren. Hierfür wurden an Schnitten muriner Gehirne Immunfluoreszenzfärbungen durchgeführt. Im Anschluss erfolgte eine quantitative Analyse des Verteilungsmusters in verschiedenen Hirnarealen. Weiterhin sollte die subzelluläre Lokalisation von SLC35F1 geklärt werden. Hierfür wurden die Glioblastomazellen der Reihe U251-MG genutzt. Diese wurden mit einem t-grün-fluoreszierenden Protein (GFP) gekoppelten SLC35F1 Plasmid transfiziert. Mit den transfizierten Zellen wurden Lokalisationsstudien sowie in vivo Beobachtungen durchgeführt.
Diese Arbeit konnte zeigen, dass es sich bei SLC35F1 um ein neuronenspezifisches Protein handelt. Es wird im ZNS ubiquitär exprimiert. Auf subzellulärer Ebene scheint SLC35F1 im Gegensatz zu den meisten Nukleosidzucker-Transportern nicht im ER oder Golgi-Apparat vorzukommen. Stattdessen scheint SLC35F1 mit dem recycling Endosomenmarker Rab11 assoziiert zu sein. In diesem Kontext kann spekuliert werden, dass SLC35F1, vermittelt über Rab11, an verschiedenen Prozessen, die die neuronale Plastizität und die Bildung von LTP und dendritischen Dornen beeinflussen, beteiligt ist. Auch erscheint ein Einfluss auf die neuronale Entwicklung und die Entwicklung von Störungen wie der pädiatrischen Epilepsie möglich. Die genaue Funktion von SLC35F1 bleibt jedoch weiterhin ungeklärt.
Die Prävalenz von Untergewicht (Body Mass Index < 18,5 kg/m2) bei Frauen im
gebärfähigen Alter variiert zwischen 3% in den USA und 17% in Asien. Maternales Untergewicht ist mit Risiken für das neonatale Outcome assoziiert. In der populationsbasierten Neugeborenenkohorte SNiP I untersuchten wir, welche Risikofaktoren mit einem maternalen Untergewicht zu Beginn der Schwangerschaft assoziiert waren und, ob das Untergewicht Einfluss auf das Outcome der Schwangerschaft und des Neugeborenen hatte. Wir analysierten die BMI-Kategorien bei Beginn der Schwangerschaft unter Verwendung von Daten aus SNiP I in Vorpommern aus den Jahren 2002 - 2008. Die für Confounder adjustierte multivariable Regressionsanalysen wurden verwendet, um a) sozioökonomische Risikofaktoren für Untergewicht bei ausschließlich Einlingsschwangerschaften und b) Assoziationen von Untergewicht mit perinatalen Faktoren auf das Schwangerschafts- und neonatale Outcome zu untersuchen. Dabei wurden die Ergebnisse für die Gruppe der untergewichtigen Schwangeren mit den Ergebnissen der Gruppe der normalgewichtigen Schwangeren (Referenzgruppe) verglichen. In SNiP I waren 6,9% der Schwangeren bei Beginn der Schwangerschaft untergewichtig. Die Ergebnisse zeigten, dass chronische Erkrankungen vor der Schwangerschaft bei untergewichtigen Schwangeren nicht häufiger auftraten als bei normalgewichtigen Frauen. Die bivariate Analyse ergab, dass untergewichtige Frauen um drei Jahre jünger waren (p<0,001), doppelt so oft geraucht haben (p<0,001) und mit geringerer Wahrscheinlichkeit die Schule der Sekundarstufe II abgeschlossen haben (p<0,001) als Frauen mit normalem Gewicht. Erstere waren häufiger arbeitslos (p<0,001) und besaßen über ein viel geringeres verfügbares Äquivalenzeinkommen (p<0,001). Bei Anwendung einer multivariablen um Confoundern bereinigten Regressionsanalyse wurden das jüngere Alter (RRR 0,90; 95% CI 0,87-0,93; p<0,001) und das Rauchen als Risikofaktoren ermittelt (RRR 2,52; 95% CI 1,89-3,41; p<0,001). Im Vergleich zu Frauen mit Normalgewicht vor der Schwangerschaft wiesen untergewichtige Frauen ein erhöhtes Risiko für vorzeitige Wehen (OR 1,74; 95% CI 1,29-2,36; p<0,001) und ein reduziertes Plazentagewicht (β -36,3 g; 95% CI -58,45g - -14,09g; p<0,001) auf. Das Risiko für LGA-Geburten war erniedrigt (OR 0,51; 95% CI 0,29-0,90 p=0,021). Es wurde kein Zusammenhang zwischen schwangerschaftsinduzierter Hypertonie, Gestationsdiabetes, Präeklampsie und dem Geburtsmodus ermittelt. Die Neugeborenen der untergewichtigen Schwangeren waren einem erhöhten Risiko für
Frühgeburten zwischen der 32. - 36. Gestationswoche (OR 1,79; 95% CI 1,17-2,73; p=0,007), einer Geburt mit einem LBW (OR 1,99; 95% CI 1,24-3,21; p=0,004) und häufigeren stationären Aufnahmen ausgesetzt (OR 1,58; 95% CI 1,18-2,12; p=0,002).
Zusammenfassend wurden das Rauchen während der Schwangerschaft und ein jüngeres Alter der Mutter als Risikofaktoren für ein Untergewicht der Schwangeren bei Beginn der Schwangerschaft identifiziert. Das maternale Untergewicht wiederum erhöhte die Risiken für eine späte Frühgeburt, ein LBW und die stationäre neonatologische Behandlung des Kindes. Gezielte Maßnahmen wie Programme zur Raucherentwöhnung und verstärktes Bewusstsein von Gesundheitsdienstleistern für die nichtmedizinischen, sozioökonomischen Risiken, die eng mit dem Rauchen verknüpft sind, sind Ansatzpunkte für eine Verbesserung des Schwangerschaftsoutcomes.
1. Intensivpatienten mit protrahiertem, langwierigem Verlauf (ca 11% aller ITS-Patienten) konsumieren einen hohen Anteil an ITS-Resourcen (51% in der vorliegenden Arbeit) und haben eine unklare Prognose hinsichtlich Letalität und langfristige Lebensqualität. 2. Wir betrachteten das kardiochirurgische/kardiologische Patientengut des Klinikum Karlsburg mit langwierigem ITS- Aufenthalt hinsichtlich Letalität (vor Entlassung und 2 Jahre nach Entlassung aus dem Krankenhaus) und Lebensqualität (2 Jahre nach Therapieende, gemessen mit dem SF 36) 3. Das durchschnittliche Alter betrug 71,19 Jahre, die durchschnittliche Liegezeit betrug 20,7 Tage (männlich 17,9 Tage und weiblich 29,2 Tage) 4. Die Gesamtletalität betrug 46,2 %, die Letalität im Krankenhaus betrug 22,3% und die Letalität 2 Jahre nach Enlassung betrug 23,9%. Diese Angaben decken sich mit weiteren Literaturangaben. 5. Die Letalität der 50-60 Jährigen war am höchsten (66,7%), gefolgt von den 60-70 Jährigen (60,5%) und den 70-80 Jährigen (36,0%, dem Hauptanteil der Patienten). 6. Patienten mit der längsten Verweildauer (>32 Tage) haben die höchste Letalität. 7. Die Letalität ist abhängig von der Diagnose. Patienten mit Endokarditis/Sepsis haben die höchste Letalität, gefolgt von Patienten, die eine CVVH langfristig benötigten (66,7%) und Patienten mit kardiogenem Schock (65,7%). 8. Beim Betrachten der Überlebenskurven (Zeitraum 2 Jahre) zeigt sich eine hohe Letalität in den ersten 4-6 Monaten nach Entlassung und ein starkes Abflachen der Kurve im restlichen Zeitraum. Geschlechts-/Verweildauer- und Altersunterschiede sind auch hier zu verzeichnen. 9. Bei dem Vergleich der gemessenen Lebensqualität mit der ostdeutschen Normalbevölkerung ergaben sich keine signifikanten Unterschiede in den Kategorien: körperliche Rollenfunktion, Schmerz, Allgemeine Gesundheitswahrnehmung, Vitalität, soziale Funktionsfähigkeit und psychisches Wohlbefinden. Signifikant erniedrigte Werte bestanden lediglich in den körperlichen Kategorien (körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Summenskala). 10. Männliche Patienten schnitten signifikant besser ab in den körperlichen Kategorien der Lebensqualität als weibliche Patienten sowie in der Kategorie emotionale Rollenfunktion. In der differenzierten Betrachtung nach Alter gab es keine wesentlichen Unterschiede der Lebensqualität (Ausnahme: Kategorie emotionale Rollenfunktion beim Alter >70 Jahre). Patienten mit der längsten Verweildauer hatten signifikante Verschlechterungen in den Kategorien körperliche Rollenfunktion und körperliche Summenskala, verglichen mit Patienten mit kürzerer Verweildauer. 11. Somit ist die Prognose von Patienten mit protrahiertem ITS-Afenthalt hinsichtlich Letalität und Lebensqualität besser als unter medizinischem Personal (Ärzte und Pflegepersonal) und in der Bevölkerung angenommen. Sie ist akzeptabel im Vergleich zur Normalbevölkerung mit einigen Einschränkungen im körperlichen Bereich. 12. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit rechtfertigen den hohen personellen und finanziellen Aufwand bei der Therapie dieses Patientengutes und können zur Motivation der ärztlichen und pflegerischen Mitarbeiter dienen.
Heute stirbt hier Kainer
(2022)
Die Grundlamelle der mittleren Nasenmuschel – dreidimensionale Struktur und klinische Anatomie
(2021)
Die Basallamelle der mittleren Nasenmuschel (3BL) ist eine anatomische Landmarkenstruktur, welche in der endoskopischen transnasalen Schädelbasischirurgie verstanden werden muss. Sie besteht aus einem vorderen vertikalen und einem hinteren horizontalen Anteil und erscheint in ihrer einfachsten Darstellung – wenn man sie von der Seite betrachtet – „L“-förmig. In dieser Studie analysierten wir ihre dreidimensionale (3D) Morphologie sowie Variationen mit Fokus auf eine präzise und systematische Beschreibung der angewandten Anatomie.
Digitale Volumentomographien (DVT) von 25 Erwachsenen, 19 Kadaver und 6 Schädeln (insgesamt: 100 Kopfhälften) wurden mit der 3DSlicer-Software untersucht und somit 3D-Modelle der 3BL erstellt. Wir haben eine geometrische Klassifizierung der Form der 3BL eingeführt, basierend auf Segmenten. Wir analysierten ihre Parameter und Beziehung zu benachbarten anatomischen Strukturen.
Bei seitlicher Betrachtung gab es kein konsistentes „L“-förmiges Erscheinungsbild der 3BL, wie es sonst oft zitiert wird. Zur Beschreibung der 3BL wurde eine Klassifikation von 9 Segmentarten verwendet. Die 3BL hatten durchschnittlich 2,95 ± 0,70 Segmente (Median: 3), am häufigsten war die Horizontalplatte (23,05 % aller Segmente), danach die konkav-konvexe Platte (22,71 %) und die Sigmaplatte (22,37 %). Weitere Arten waren selten. Wir identifizierten eine Horizontalplatte in 68 % der Basallamellen, während 32 % der 3BL vertikal gerichtet waren. Die sigma – konkav-konvex – horizontale trisegmentale 3BL war der häufigste Phänotyp (27 %). Insgesamt war das sigma – konkav-konvexe Muster in 42 % erkennbar. 87 % der 3BL hafteten an der Bulla ethmoidalis.
Die Segmentierungsmethode erschien geeignet, die Morphologie der 3BL adäquat zu beschreiben. Diese Studie kann helfen, durch die Klassifizierung der anatomischen Variationen die intraoperative Orientierung während der Siebbeindissektion zu verbessern.
Diese kumulative Doktorarbeit fasst unsere kürzlich erschienene Publikation zusammen [1].
Als eine der häufigsten Arthrosen des Menschen gewinnt die Gonarthrose mehr und mehr an Bedeutung in unserer Gesellschaft. Ursächlich hierfür ist die demographische Entwicklung mit einer steigenden Lebenserwartung. Häufig steht die Implantation einer Knietotalendoprothese am Ende des Behandlungspfades. In die vorliegende Studie wurden zunächst prospektiv alle 599 Primärimplantationen der Jahre 2003 bis 2005 in der Klinik für Orthopädie der Universität Greifswald eingeschlossen. Alle Patienten mit perioperativen oder postoperativenKomplikationen nach primärer Implantation einer Knietotalendoprothese wurden erfasst und anschließend statistisch ausgewertet. Desweiteren erfolgte die Erhebung von Knee-Society-Score, Hospital for Special Surgery-Score und Patella-Score nach Turba präoperativ und nach Abschluß der Anschlußheilbehandlung, durchschnittlich nach 6,2 Wochen postoperativ (5-8 Wochen). Insgesamt wurden 91 Komplikationen bei 82 Patienten mit einem Altersdurchschnitt von 67,1 Jahren erhoben. Die Gesamtkomplikationsrate lag bei 15,1%. Der Anteil an major-Komplikationen lag bei 8,1%, der Anteil an minor-Komplikationen 7,0%. Am häufigsten traten postoperative Hämatome, Bewegungseinschränkungen und Wundheilungsstörungen auf. Im differenzierten Vergleich von patellarem Vorgehen (mit / ohne PRF-Ersatz), Implantationsart (vollzementiert / Hybrid), der beiden häufigsten Prothesenmodelle (TC-Plus / Natural Knee II) und Oberflächenersatz mit entsprechender Achsdeviation gegen teilgekoppelte Prothesen zeigte sich sowohl in der Komplikationsrate, als auch im Schweregrad der Komplikationen kein signifikanter Unterschied. Bei der Scoreauswertung wurde der KSS von präoperativ 101,17 Punkten auf postoperativ 150,81 Punkte gesteigert. Der HSS stieg von präoperativ 51,9 Punkten auf 72,5 Punkte postoperativ und der Turba-Score verbesserte sich von präoperativ 10,3 Punkten auf 4,7 Punkte postoperativ. Bei den Gruppenvergleichen zeigte sich als einzige Signifikanz ein schlechterer präoperativer KSS (knee-score) und HSS der teilgekoppelten Prothesen, bedingt durch ein geringeres Bewegungsausmaß,gegenüber Oberflächenersatzprothesen mit entsprechender Achsdeviation. Unsere Score-Ergebnisse und Komplikationsraten stimmen mit der internationalen Literatur überein. Die Risikofaktoren Diabetes mellitus und Adipositas für Wundheilungsstörungen und Infektionen konnten bestätigt werden. Im Vergleich der einzelnen Gruppen bleibt die Frage, ob ein primärer Patellarückflächenersatz erfolgen sollte, bleibt weiterhin offen. Zwar zeigte sich keine erhöhte Komplikationsrate bei Prothesen mit PRF-Ersatz, was für einen Ersatz sprechen würde, aufgrund des gleich guten Outcomes ohne PRF-Ersatz zeigte sich in unseren Untersuchungen jedoch auch kein Vorteil des PRF-Ersatzes. Hinsichtlich der Frage, ob Hybridtechnik oder vollzementierte Implantationstechnik zu präferieren sind, zeigte sich in unseren Untersuchungen kein Vorteil einer der beiden Implantationstechniken. Bei Oberflächenersatzprothesen mit Achsdeviationen, welche grenzwertig an der Indikation zur teilgekoppelten Prothese sind, zeigten sich vergleichbare Ergebnisse zu teilgekoppelten Prothesen. Signifikant war das geringere präoperative Bewegungsausmaß der teilgekoppelten Prothesen, was bei vergleichbaren Achsdeviationen den Ausschlag für die Teilkopplung gegeben zu haben scheint. Aufgrund der in der Literatur beschriebenen höheren Komplikationsrate im längeren follow-up sollte jedoch der geringstmögliche Kopplungsgrad bei stabilen Gelenkverhältnissen gewählt werden. Auch bei der Beurteilung aller anderen Ergebnisse muß das kurzfristige follow-up der vorliegenden Studie bedacht werden. Eine mögliche Patella-Problematik tritt meist erst nach längerem follow-up als dem unserem auf. Ebenso ergibt sich die heutige Präferenz zur vollzementierten Technik aus längerfristigen Überlegungen wie Lockerungen und Revisionsstrategien, welche in unserem kurzen follow-up keine Rolle spielen.
Der Einfluss körperlicher Aktivität auf das Kortexvolumen – Ergebnisse einer Bevölkerungsstudie
(2021)
Die graue Substanz unterliegt einem altersbedingten Rückgang, welcher in Teilen durch körperliche Betätigung ausgeglichen beziehungsweise verlangsamt wird. In dieser Studie wurde die Beziehung zwischen körperlicher Aktivität und der Gehirnstruktur im Rahmen einer großen Bevölkerungsstudie untersucht. Sie trägt hiermit zum Verständnis der Auswirkung alltäglicher körperlicher Bewegung auf das GMV bei.
In der Zusammenschau bestätigt die vorliegende Arbeit Ergebnisse aus vorliegenden Quer- sowie Längsschnittstudien und unterstützt die These, dass Sport eine wirksame Methode ist, dem altersabhängigen Rückgang des GMV vorzubeugen. Zudem wurden die bekannten Ergebnisse vorliegend, obgleich die Kohorte zum Messzeitpunkt nicht mehr repräsentativ war, auf eine größere Population mit einer breiteren Altersspanne übertragen. Die Ergebnisse zeigen einen weit stärken Effekt der Bewegung auf den altersbedingten Rückgang des GMV in älteren als in jüngeren Probanden. Spezifisch wurde mithilfe der großen populationsbasierten Kohorte gezeigt, dass das GMV in einem fronto-parietalen Netzwerk mit einer kleinen bis mittleren Effektstärke sensitiv für sportliche Aktivität ist. Die vorliegenden Ergebnisse ermutigen zur Steigerung der körperlichen Aktivität älterer Menschen zur Erhaltung der Hirngesundheit.
Große epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit einem Diabetes mellitus oder einem metabolischen Syndrom ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines Hepatozellulären Karzinoms (HCC) besitzen. In einem in der Arbeitsgruppe von F. Dombrowski entwickelten Tiermodell konnte gezeigt werden, dass eine dauerhaft erhöhte Insulin- und Glukosekonzentration nach niedrig-dosierter portal-embolischer Pankreasinseltransplantation in diabetischen Ratten einen karzinogenen Effekt auf die Hepatozyten ausübt. Da der Signalweg über die Proteinkinase AKT und seine Effektormoleküle wie mTOR (mammalian target of Rapamycin) einerseits in der humanen Hepatokarzinogenese aktiviert ist, andererseits aber auch einen typischen intrazellulären Mediatorweg des Insulinsignals darstellt, war das Ziel dieser Arbeit, die funktionelle Bedeutung einer AKT/mTOR-Aktivierung in diesem Tiermodell mittels Western Blot und Immunhistochemie zu charakterisieren. AKT und seine Effektormoleküle (mTOR, NFkB, Bcl-2) sind dabei bereits in den frühesten Präneoplasien verstärkt exprimiert, durch AKT in ihrer Funktion negativ-regulierte Effektormoleküle (FOXO1, 4EBP1 und BAD) werden hingegen inhibiert. Diese Effekte nehmen im Verlauf der Karzinogenese vom Stadium der Präneoplasien zu den HCC deutlich zu. Daher lässt sich schlussfolgern, dass in der Insulin-induzierten Hepatokarzinogenese nach Pankreasinseltransplantation in diabetischen Ratten der AKT/mTOR-Signalweg als intrazellulärer Mediator des Insulinsignals von Beginn an aktiviert ist und an der Entstehung der Präneoplasien und der nachfolgenden Transformation in hepatozelluläre Tumoren eine wesentliche Bedeutung haben dürfte. Die AKT/mTOR Aktivierung ist ferner für die Induktion des lipogenen Phänotyps und die Heraufregulation der lipogenen Enzyme FASN, ACAC, ACLY, ähnlich wie beim HCC des Menschen und im Mausmodell, verantwortlich. Zum einen bietet dieses Modell somit auf molekularer Ebene Erklärungsansätze für die epidemiologisch gesicherte aber bisher pathogenetisch nicht verstandene Entstehung des HCC beim Menschen mit hyperinsulinämischen Diabetes mellitus. Zum anderen bleibt darüber hinaus abzuwarten, inwieweit sich durch Hemmung dieses onkogenen Signalwegs Ansätze für die Therapie des HCC bei Patienten mit dereguliertem Insulinstoffwechsel ergeben könnten.
Im Rahmen einer prospektiven Studie von Mai 2012 bis Juni 2013 an 206 Patienten mit lumbalem Facettensyndrom an der Klinik für Orthopädie und orthopädische Chirurgie wurde die Symptomlinderung durch eine stationäre Komplextherapie mit Bildwandler verstärkten Facetteninfiltrationen anhand standardisierter Fragebögen (im Folgenden: Funktionsfragebogen Hannover Rücken, Oswestry Disability Index, Numerische Rating-Skala für Bein- und Rückenschmerz, Center for Epidemiological Studies - Depression Scale, Hospital Anxiety and Depression Scale - deutsche Version, Fragebogen zur Lebenszufriedenheit-Module, SF-12 Health Survey) zu den drei Zeitpunkten vor Infiltration (T1), nach Abschluss der Infiltration – „kurzfristig“ (T2), sowie vier bis sechs Wochen nach Infiltration – „mittelfristig“ (T3) erhoben. Die Patienten wurden entsprechend des Vorhandenseins einer Deformität (in Form einer degenerativen [adulten] Skoliose/ Spondylolisthese) in zwei Gruppen unterteilt und deren Ergebnisse verglichen. Bei 115 Patienten bestand zum Untersuchungszeitpunkt keine Wirbelsäulendeformität, bei 91 Patienten bestand eine Wirbelsäulendeformität. Als statistisches Verfahren kam der Kruskal-Wallis-Test zum Einsatz, mit dem getestet wurde, ob zwischen den zwei Gruppen zu den drei Befragungszeitpunkten signifikante Unterschiede bestanden. Innerhalb einer jeden Gruppe wurden die drei Befragungszeitpunkte untereinander mithilfe des Vorzeichen-Rang Tests auf signifikante Unterschiede getestet. Betrachtet man die wesentlichen Ergebnisse, so zeigt sich, dass das subjektive Schmerzempfinden (NAS-Rücken, NAS-Bein) durch die Therapie signifikant kurz- und mittelfristig sinkt. Hierbei spielt das Vorliegen einer Wirbelsäulendeformität keine Rolle. Die körperliche Funktionsfähigkeit (FFbH-R, ODI) steigert sich signifikant kurz und mittelfristig bei Patienten ohne Deformität, die Gruppe mit Deformität profitiert nur kurzfristig und weist zu beiden Nachuntersuchungszeitpunkten signifikant schlechtere Funktionswerte auf. Die Fragebögen zur depressiven Symptomatik weisen einen kurz- und mittelfristigen Rückgang der depressiven Symptome ohne Gruppenunterschied auf (CES-D), wobei ein Fragebogen (HADS-D) Hinweise auf eine Unterlegenheit der Patienten mit Deformität zum Untersuchungszeitpunkt T3 gibt. Keine signifikanten Veränderungen und Gruppenunterschiede kann der Score zur allgemeinen Lebenszufriedenheit ausmachen, während die Zufriedenheit mit der Gesundheit sich bei allen Patienten kurzfristig und bei Patienten ohne Deformität auch mittelfristig verbessert, wobei diese nur präinterventionell eine signifikant bessere Zufriedenheit zeigen.
Aufgrund dessen sind bei lumbaler Infiltrationstherapie eines Facettensyndroms, insbesondere zur Prognose der Entwicklung der körperlichen Funktionsfähigkeit, die biomechanischen Veränderungen zu beachten. Unabhängig vom Vorliegen einer Deformität hingegen ist die durch die Therapie signifikant verminderte subjektive Schmerzwahrnehmung. Weiterhin gibt das Vorhandensein einer Deformität, in verschiedener Ausprägung im jeweiligen Score, Hinweise auf die Dauer der Symptomverbesserung.
Hintergrund: Obwohl einige Wissenschaftler vorschlagen, dass Zwangsstörung eine Störung der Impulskontrolle darstellt, konnten noch keine eindeutigen Befunde über den Zusammenhang yon Impulsivität und Zwangsstörung erbracht werden. Diese Arbeit untersucht -neben der Familiarität- Temperamentsfaktoren, die auf individueller und familiärer Ebene mit Zwangsstörung assoziiert sind. Methode: Es konnten 171 Zwangsprobanden (Indices) und 117 Kontrollen in einer Multicenter-Studie (Bonn, Köln, Homburg, Greifswald) rekrutiert werden. Diese und deren Angehörige (535 Index- und 396 Kontrollangehörige) wurden yon Psychiatern, Psychologen und Doktoranden der Medizin mit semistrukturierten Interviews diagnostiziert und auf DSM-IV Basis evaluiert. Von 123 Indices und 97 Kontrollen und ihren Angehörigen liegen Fragebögen zur Selbstbeschreibung yon Zwangssymptomen (PADUA), Impulsivität (BIS) und Temperament (TPQ) vor. Die Ergebnisse wurden mittels Chi-Quadrat Tests, Cox-Regression, t-Tests, Varianzanalysen und Korrelationen ermittelt. Ergebnisse: Die Lebenszeitprävalenz der klinischen Zwangsstörung ist bei Angehörigen yon Indices signifikant höher als bei Kontrollangehörigen (6.4% vs.1.3%, p<=.001). Zwangsprobanden zeigen signifikant höhere kognitive Impulsivität, eine signifikant höhere Schadensvermeidung und niedrigeres Neugierverhalten als Kontrollen. Angehörige von Indices zeigen ähnliche Muster in ihren Temperamentsfaktoren, nicht aber in der Impulsivität. Es konnte kein Nachweis gemeinsamer familiärer Risikofaktoren von Zwangsstörung und Impulsivität gefunden werden.
Burkholderia pseudomallei ist ein gram-negatives Stäbchenbakterium, das in tropischen und subtropischen Gebieten endemisch ist. Bedeutung erlangte das Bakterium als Modellorganismus für intrazelluläres Überleben. Als solches ist B. pseudomallei in der Lage in Wirtszellen einzudringen, sich aus dem Phagolysosom zu befreien, im Zytosol zu replizieren, Aktinschweife zu induzieren und sich von Zelle zu Zelle auszubreiten. B. pseudomallei ist der Verursacher der Melioidose, einer Erkrankung mit sehr unterschiedlichen klinischen Verläufen. Sowohl schwere, septische Formen mit hoher Mortalität aber auch milde chronische Manifestationen treten auf. Trotz zunehmender Beachtung in der Öffentlichkeit sind die molekularen Details seiner Virulenz weitestgehend unverstanden. Deswegen beschäftigt sich diese Forschungsarbeit mit der Identifizierung und Charakterisierung von neuen Virulenzfaktoren und -mechanismen bei B. pseudomallei. Dazu wurden mittels Tn5-Transposonmutagenese 2344 Mutanten hergestellt und auf ihre Fähigkeit Plaques in einem Agarose-überschichteten Zellmonolayer zu induzieren gescreent. Mutanten mit Defekten in Genen, die in den intrazellulären Lebenszyklus involviert sind, bilden weniger, kleinere oder keine Plaques im Vergleich zum Wildtyp. Insgesamt 44 Tn5-Transposonmutanten fielen im Screening durch eine veränderte Plaquebildung auf. Durch molekularbiologische Methoden wurden die Transposoninsertionsstellen ermittelt. Es lagen Defekte in Genen vor, die für Stoffwechselproteine, Strukturkomponenten oder hypothetische Proteinen kodieren. Weiterführend wurden die Mutanten auf ihre intrazelluläre Invasion und Replikation in Epithelzellen sowie auf ihre Aktinschweifbildung untersucht. Bei insgesamt vierzehn Mutanten konnte nach intranasaler Infektion eine starke Attenuierung in der Maus nachgewiesen werden, darunter beispielsweise eine Mutante mit einem Defekt in BPSL0918, einer Peptidyl-Proly-cis-trans-Isomerase und fünf Mutanten mit Defekten in Genen unbekannter Funktion. Um polare Effekte auszuschließen, wurde die Komplementation mit dem mini-Tn7-System für diese Tn5-Mutanten etabliert und exemplarisch an der BPSL0918-Mutante durchgeführt. Diese Forschungsarbeit zeigt, dass es möglich ist mit den hier genutzten Methoden Tn5-Transposonmutagenese und anschließendem Plaquescreening neue Virulenzgene zu identifizieren, die essentielle Funktionen im intrazellulären Überleben von B. pseudomallei übernehmen. Die weitere Charakterisierung dieser Gene kann Hinweise darauf geben, mit welchen Strategien das Pathogen sich im menschlichen Körper etabliert, ausbreitet und die Wirtsabwehr außer Kraft setzt.
Makrophagen spielen eine essentielle Rolle bei Entzündungsprozessen sowie bei der Aktivierung von Abwehrmechanismen gegenüber bakteriellen Infektionen. Als Antwort auf inflammatorische Cytokine und bakterielle Produkte setzen Makrophagen Stickstoffmonoxid (NO) und reaktive Sauerstoffverbindungen (ROS) frei, die sowohl redox-sensitive Signaltransduktionswege vermitteln als auch Zellschäden induzieren. Ein wichtiger Bestandteil des zellulären Abwehrsystems stellen unter anderem die ubiquitär exprimierten Peroxiredoxine (Prxs) dar. Sie bilden eine Familie von sechs Thiol-abhängigen Peroxidasen, die Wasserstoffperoxid, organische Peroxide sowie reaktive Stickstoffverbindungen reduzieren können. Neben ihrer antioxidativen Funktion sind sie in die Regulation der Zellproliferation, Signaltransduktion sowie Apoptose involviert. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass Peroxiredoxine in Knochenmarkmakrophagen (bone marrow-derived macrophages; BMM) von BALB/c- und C57BL/6-Mäusen konstitutiv exprimiert werden und die Stimulation mit Lipopolysaccharid (LPS) und Interferon γ (IFNγ) zu einer Änderung der Genexpression von Prxs führt. Während in C57BL/6 BMM die Induktion der Genexpression von Prx 1, 2, 4 und 6 durch LPS und IFNγ von der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) abhängig war, konnte in BALB/c BMM nur eine iNOS-abhängige Induktion der Prx 1- und Prx 6-Genexpression nachgewiesen werden. Des Weiteren wurde untersucht, ob die Tyrosinkinase JAK2, Tyrosinkinasen der Src-Familie, die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K), Proteinkinase C-Isoenzyme sowie p44/42 MAPK, p38 MAPK und c-Jun-N-terminalen Kinase (JNK) an der LPS- und IFNγ-induzierten Genexpression von Prx 1, 5 und 6 beteiligt sind. Außerdem konnte erstmals gezeigt werden, dass die Genexpression von Prx 6 durch Nrf2- (nuclear factor-erythroid 2p45 (NF-E2)-related factor 2-) Aktivatoren induzierbar ist und der Genknockout von Nrf2 die LPS- und IFNγ-vermittelte Induktion von Prx 6 in Makrophagen herabsetzt. Des Weiteren war die cytosolische Phospholipase A(2) (cPLA(2)) in die Regulation der LPS- und IFNγ-induzierten Transkription von Prx 5 und Prx 6 involviert. Die Hemmung der stromabwärts der cPLA(2)-gelegenen Cyclooxygenase-Enzyme (COX) führte zu einer signifikanten Abnahme der Prostaglandin (PG) E2-Sekretion sowie der Genexpression von Prx 6. Im Gegensatz dazu resultierte exogen zugeführtes PGD(2)-, PGE(1)-, PGE(2)-, PGF(2α), PGA(1), PGA(2) oder 15-deoxy-Δ12,14-PGJ(2) in einer konzentrations- und zeitabhängigen Zunahme des Prx 6-Transkriptes. Es konnte festgestellt werden, dass an der Regulation der PGD2- und PGE2-induzierten Prx 6-Genexpression die Adenylylzyklase und durch sie generiertes cAMP beteiligt sind, aber die durch cAMP-aktivierbare Proteinkinase A sowie Epac (exchange protein directly activated by cAMP) keine essentielle Bedeutung für die Prx 6-Genregulation besitzen. Die Untersuchungen der Regulation der PGE2- oder PGD2-induzierten Prx 6-Transkription zeigten weiterhin die Beteiligung der JAK2, PI3K, p38 MAPK und einiger Isoenzyme der PKC sowie die Bedeutung von Nrf2 für die Induktion der Genexpression von Prx 6 durch konventionelle und Cyclopentenon-Prostaglandine. In dieser Arbeit wurde zudem der Nachweis erbracht, dass durch die Infektion mit dem Pathogen Burkholderia pseudomallei, das als Modellorganismus Gram-negativer, intrazellulärer Erreger dient, die Genexpression von Prx 1, 5 und 6 in IFNγ-aktivierten Makrophagen von C57BL/6- und BALB/c-Mäusen induziert wird, wobei die mRNA-Induktion von Prx 1 und Prx 6 stärker in C57BL/6 als in BALB/cBMM erhöht wird. In IFNγ-aktivierten und B. pseudomallei-infizierten Makrophagen zeigte sich sowohl eine NO-abhängige Induktion der Prx 1- und Prx 6-Transkription und eine Abhängigkeit der Prx 5- und Prx 6-Genexpression von der NADPH-Oxidase-gebildeten ROS als auch eine Beteiligung von COX-1 und COX-2 an der durch B. pseudomallei-erhöhten mRNA-Expression von Prx 6. IFN&gamma-aktivierte Makrophagen, die mit Stämmen der virulenten Burkholderia-Spezies pseudomallei infiziert wurden, verfügten in den meisten Fällen über eine verstärkte Geninduktion von Prx 6, sowie iNOS- und COX-2-Proteinexpression gegenüber Makrophagen, die mit Stämmen der avirulenten Burkholderia-Spezies thailandensis infiziert wurden. Darüber hinaus zeichneten sich B. thailandensis- im Vergleich zu B. pseudomallei-infizierte BMM überwiegend durch eine geringere Genexpression und Sekretion verschiedener proinflammatorischer Cytokine wie IL-1beta, IL-6 und TNFalpha aus.
Die kraniomandibuläre Dysfunktion ist eine häufige Erkrankung die mit Beschwerden im Kiefergelenk und Kaumuskelbereich einhergehen. Zur Behandlung werden Aufbissschienen eingesetzt. Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, wie sich eine dreimonatige Therapie mit einer Unterkieferaufbissschiene vom DIR-Typ bei CMD Patienten auswirkt. Dreizehn Patienten mit kraniomandibulärer Dysfunktion und moderater Schmerzausprägung wurden zu Beginn der Therapie, nach zwei Wochen und zum Ende der Therapie (12 Wochen) mittels funktioneller Magnetresonanztomographie bei okklusalen Bewegungen mit und ohne eingesetzte DIR-Schiene untersucht. Zusätzlich wurden an den Messzeitpunkten jeweils eine kinematographische Messung des Kiefergelenks, sowie ein Elektromyogramm der Kiefergelenksmuskulatur durchgeführt. Über den kompletten Therapiezeitraum wurde die Schmerzausprägung von den Patienten in einem Schmerztagebuch (VAS Skala 0-100) dokumentiert.
Obwohl die Schmerzintensität nach der Therapie um fast 60% abnahm, konnten keine signifikanten Veränderungen bei den kinematographischen und elektromyographischen Daten festgestellt werden. Im Verlauf der Therapie wurde eine Abnahme der fMRT Aktivität im primären und sekundären somatomotorischen Kortex, sowie im Inselkortex beobachtet. Zudem korreliert eine fMRT Aktivitätsabnahme in der linken anterioren Insel und im zerebellaren Kortex mit einer Abnahme der Schmerzintensität während der Therapie. Des Weiteren wurde bei der Eingliederung der DIR-Schiene eine Ökonomisierung im primären motorischen Kortex und in der rechten anterioren Insel festgestellt.
Nach Berücksichtigung der Limitationen kann man aus dieser Studie schlussfolgern, dass es durch die DIR-Schienentherapie nicht nur zu einer Reduktion der Schmerzen kommt, sondern auch neuronale Prozesse stattfinden die sowohl diskriminative als auch affektive Areale der Schmerzverarbeitung beeinflussen und sich auf der Krankheitsverlauf positiv auswirken können.
Das Pankreaskarzinom weist unter allen Krebsarten eine der niedrigsten Überlebensraten auf. Der einzige kurative Therapieansatz ist die chirurgische Resektion, unterstützt durch chemotherapeutische Regime. In den aktuellen Leitlinien findet sich keine Empfehlung für eine immunmodulatorische Therapie.
Im Rahmen dieser Dissertation sollte die Wirkung des CCR4-Chemokin-Rezeptors auf die Progression des murinen Pankreaskarzinoms untersucht werden.
Es wurden unter Verwendung der Tumorzelllinie 6606PDA in einem murinen orthotopen Pankreaskarzinommodell CCR4-Knockout-Mäuse und Wildtypmäuse verglichen. Der Rezeptor ist in die gezielte Migration von Immunzellen involviert und wurde unter anderem auf Makrophagen beschrieben. Hierzu liegen im Mausmodell keine Erkenntnisse vor. Daher wurden die Tumoren verglichen, um die Rolle der tumorassoziierten Makrophagen zu analysieren.
In der Tumorvolumenmessung mittels 7-Tesla-MRT zeigten die Wildtypmäuse nach 5 Wochen größere Tumoren (442.1 ± 57.86 mm3) im Vergleich zu den CCR4-Knockout-Mäusen (114.0 ± 19.24 mm3, p<0,0001). Nach Induktion orthotoper Pankreaskarzinome zeigten die CCR4-Knockout-Mäuse in der Überlebenskinetik ein längeres medianes Überleben (76 Tage) im Vergleich zu den Wildtypmäusen (33 Tage, p=0,0039). In der histopathologischen Auswertung zeigte sich bei den Pankreaskarzinomen der CCR4-Knockout-Mäuse eine geringere Makrophagendichte (0,14±0,026 %F4/80+Tumorfläche) im Vergleich zu denen der Wildtypmäuse (0,390± 0,060 %F4/80+ Tumorfläche, p=0,0019). In vitro zeigten Makrophagen mit Verlust des CCR4-Chemokin-Rezeptors (6622 ± 839 Makrophagen) im Vergleich zu Wildtyp-Makrophagen (49230 ± 11080 Makrophagen) in modifizierten Boyden-Kammern eine geringere Migration von Makrophagen auf 6606-Tumorzellen hin (p=0,0018).
Im Rahmen dieser Dissertation konnte die Beeinflussung von Makrophagen durch das murine Pankreaskarzinom nachgewiesen werden. Der Verlust des CCR4-Chemokin-Rezeptors führte zu einer verlangsamten Progression des Pankreaskarzinoms, zu einem längeren Überleben der Versuchstiere und zu einer geringeren Makrophagendichte im Tumorgewebe.
Wären diese neuen Erkenntnisse aus dem Mausmodell auf den Menschen übertragbar, so könnten chirurgische und chemotherapeutische Therapien unterstützt und um einen immunmodulatorischen Therapieansatz ergänzt werden. Ein anti-CCR4 Antikörper wurde in aktuellen Studien erfolgreich bei humanen hämato-onkologischen Tumoren angewendet. Zukünftig sollte eine Erforschung des Antikörpers beim Pankreaskarzinom erwogen werden.
Diese Dissertation handelt von den zerebralen Repräsentationen des professionellen Kreativen Schreibens. Mit einem neuen Paradigma, bestehend aus verschiedenen Schreibphasen („Nachdenken“ und „Kreatives Schreiben“; „Lesen“ und „Abschreiben“ als Kontrollbedingungen), wurde das Kreative Schreiben eines literarischen Textes möglichst wirklichkeitsnah in einem Setting der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) ermöglicht. Damit wurden 20 professionell ausgebildete Studenten des Kreativen Schreibens (Expertengruppe) untersucht und mit 28 ungeübten Probanden (Kontrollgruppe) verglichen. Zudem wurden Analysen zur funktionellen Resting-State-Konnektivität (rFC) durchgeführt. Die Expertengruppe aktivierte beim „Nachdenken“ vermehrt zerebrale Areale, die mit der Sprachproduktion (rechtes Putamen, rechte posteriore Insel, prä- und supplementär-motorische Areale) assoziiert sind. Beim „Kreativen Schreiben“ unterschieden sich die Experten von den Ungeübten durch eine verstärkte Aktivierung eines linksseitigen fronto-striatalen Netzwerkes (medialer präfrontaler Kortex, dorsolateraler präfrontaler Kortex und linker Nucleus caudatus). Dies deutet auf eine höhere Arbeitsgedächtnisleistung und kognitive Kontrolle bei den Experten hin und legt auch eine bessere Verarbeitung der Schreibfertigkeiten durch automatisierte Prozesse nahe. Dagegen waren bei den Ungeübten verstärkt die okzipitalen Regionen des primären visuellen Kortex involviert, was erhöhte visuelle Wahrnehmungsprozesse anzeigt. Die Expertengruppe wies eine reduzierte links- und interhemisphärische rFC (vor allem BA 44 links) und eine erhöhte rFC im rechten Nucleus caudatus auf, so dass wiederum die Expertise im Umgang mit verbalen Informationen betont wird. Die kreative Leistung wurde mittels einer qualitativen Beurteilung der Schriftstücke und eines standardisierten verbalen Kreativitätstestes gemessen und korrelierte positiv mit der Schreiberfahrung. Insgesamt stellen diese Ergebnisse einen ersten Schritt zur Erforschung erfahrungsbedingter Veränderungen im Gehirn beim Kreativen Schreiben dar, die auch mit einer besseren kreativen Ausdrucksfähigkeit einhergehen. Dieser kumulativen Dissertation liegen drei Peer-Review-Artikel zugrunde, die in renommierten, neurowissenschaftlichen Journalen veröffentlicht worden sind.
Zur Analyse der Beziehung zwischen Parodontitis, Fettleibigkeit und Körperkraft in der Allgemeinbevölkerung Nordostdeutschlands wurden zwei Kohorten (SHIP-2 und SHIP-Trend) aus der Region Vorpommern herangezogen. Es zeigt sich eine starke Abhängigkeit der sinkenden Muskelkraft bei steigendem Alter. Der paradontale Destruktionsgrad nimmt ebenfalls mit dem Alter zu. Die Parodontitis ist mit der Greifkraft assoziiert. Parodontal gesündere Frauen haben eine geringere Greifkraft als Männer. Aus dem Attachmentverlust resultiert ein höherer Muskelkraftverlust. Die Muskelkraft fällt umso geringer aus, je weniger Zähne vorhanden sind. Sie steigt mit zunehmendem Gewicht, sinkt jedoch bei ansteigendem Körperfettanteil. Die Fettleibigkeit scheint ein gemeinsamer Risikofaktor für die Parodontitis und für die Muskelkraftschwäche zu sein. Ein erhöhter Spiegel an Entzündungsmediatoren ist sowohl bei der Fettleibigkeit, als auch bei der Parodontitis und bei Körperkraftverlust nachweisbar. Somit spielt die Entzündung vermutlich eine zentrale Rolle in der Beziehung zwischen Parodontitis, Fettleibigkeit und Körperkraft.
Das Bewusstsein dafür, dass mit Zufallsbefunden, d.h. nichtintendierten Befunden aus medizinischen Untersuchungen, vielschichtige ethische Herausforderungen einhergehen können, hat in den letzten Jahren zugenommen; dennoch sind Entscheidungen hinsichtlich eines ethisch verantwortlichen Umgangs mit Zufallsbefunden nach wie vor mit großen Unsicherheiten behaftet: Der einschlägige ethische Regulierungsstand bleibt zum Teil vage, die Perspektive der Betroffenen selbst weitestgehend unberücksichtigt. Die vorliegende empirisch-ethische Arbeit untersucht vor diesem Hintergrund am Beispiel von Zufallsbefunden aus dem Kontext der Ganzkörper-MRT-Untersuchung in SHIP, welche Auswirkungen Zufallsbefunde auf die betroffenen StudienteilnehmerInnen haben können; darüber hinaus soll eine Einschätzung der Leistungsfähigkeit des gegenwärtigen ethischen Regulierungsstandes vorgenommen werden. Für den empirischen Teil der Untersuchung wurden, unter Anwendung eines Mixed-Methods-Ansatzes, SHIP-ProbandInnen, die sich im Zeitraum vom 3. März bis zum 23. Juli 2010 in Greifswald einer Ganzkörper-MRT unterzogen hatten, befragt. Das zweistufige Vorgehen beinhaltete zunächst die zweimalige Befragung mittels eines Selbstausfüller-Fragebogens: Der erste (Pre-) Fragebogen wurde den ProbandInnen unmittelbar nach der MRT ausgehändigt und von diesen noch im Untersuchungszentrum ausgefüllt (n=439). Der zweite (Post-) Fragebogen wurde postalisch verschickt, nachdem die ProbandInnen entweder eine Mitteilung über einen Zufallsbefund erhalten hatten oder feststand, dass sie keine Mitteilung erhalten würden (n=409). Die Erhebung abschließend, wurden außerdem noch 20 Face-to-Face Interviews mit ProbandInnen geführt, die in den Fragebogen angeben hatten, dass sie bestimmte Phasen des Untersuchungs- bzw. Mitteilungsprozederes als sehr belastend empfunden haben und/oder eine erneute Teilnahme verweigern würden. Im normativ-theoretischen Teil der Arbeit erfolgt eine Darstellung des derzeitigen forschungsethischen Regulierungs- und Diskussionsstandes. Im Fokus stehen dabei die als besonders relevant identifizierten Problembereiche „Informed Consent“, „Fragen des Umgangs mit Zufallsbefunden“ und „Risk-Benefit-Assessment“. Die Zusammenführung der Ergebnisse der empirischen Untersuchung mit den Überlegungen aus der theoretischen Grundlegung ermöglicht schließlich eine ethische Reflexion in Form eines Abgleichs zwischen dem forschungsethisch Gebotenen (Sollen) und dem über die empirische Untersuchung zugänglich werdenden Ist-Stand (Sein). Ergebnis dieses Abgleichs sind insbesondere ethisch begründete Einschätzungen im Hinblick auf Optimierungspotentiale beim Umgang mit Zufallsbefunden aus bildgebenden Verfahren in populationsbasierter Forschung. Die im Rahmen der vorliegenden Untersuchung durchgeführten Analysen berechtigen insgesamt zu folgenden Schlussfolgerungen: 1) Das häufig in ProbandInnenstudien auftretende Phänomen der Therapeutic Misconception tritt trotz eines sorgfältigen und mehrstufigen Aufklärungsprozederes vor der Ganzkörper-MRT auch im Studienkontext von SHIP auf und stellt eine Gefährdung des Informed Consent dar. 2) Die Anfälligkeit der ProbandInnen für Therapeutic Misconception schränkt deren Fähigkeit zu einem realistischen Risk-Benefit-Assessment ein, zumal ein solcher Abwägungsprozess insgesamt durch viele Unwägbarkeiten in der Einschätzung von potentiellen Risiken und Nutzen einerseits und durch fundamentale methodische Unklarheiten erschwert ist. Die größte Herausforderung stellt 3) der Umgang mit den Zufallsbefunden dar und zwar sowohl auf einer konkreten als auch auf der theoretisch-regulatorischen Ebene: Belastung entsteht bei den MRT-ProbandInnen vor allem durch die Folgen eines rein schriftlichen Mitteilungsmodus sowie durch lange Zeiten der Ungewissheit bis zur Abklärung der mitgeteilten Ergebnisse. Aber gerade zum Mitteilungs- oder Abklärungsmodus von Zufallsbefunden liegen auf regulatorischer Ebene keine verbindlichen Empfehlungen vor; ebenso wenig abschließend geklärt sind die grundsätzlicheren Fragestellungen, a) was überhaupt als Zufallsbefund angesehen werden soll, b) durch wen Ergebnisse aus ProbandInnenstudien auf Zufallsbefunde untersucht werden sollen und c) wie valide ein Zufallsbefund sein muss, damit er überhaupt mitgeteilt wird. Hier wäre eine Einigung auf eine verbindliche und die Interessen der ProbandInnen berücksichtigende Vorgehensweise wünschenswert.
Transportproteine und metabolisierende Enzyme sind wesentliche Bestandteile der intestinalen Absorptionsbarriere und entscheidend für die Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Exkretion von Nährstoffen, Arzneimitteln oder Xenobiatika. Es gibt Hinweise darauf, dass sowohl deren Expression als auch Funktion im Zusammenhang mit entzündlichen Prozessen beeinträchtigt sind. Um die Auswirkung von Colitis Ulcerosa auf das lokale Expressionsmuster klinisch relevanter intestinaler Transporter und Enzyme abschätzen zu können, wurde in der vorliegenden Arbeit u.a. deren Genexpression, Proteingehalt sowie mögliche krankheitsbezogene Regulationsmechanismen untersucht. Mit Biopsien aus entzündetem und nicht entzündetem Gewebe von 10 Colitis Ulcerosa-Patienten als auch mit gesundem Kolongewebe ohne Entzündungszeichen wurden mittels real-time quantitative PCR mRNA- (9 Enzyme, 15 Transporter, 9 Zytokine) und microRNA- (N = 54) Expressionsanalysen durchgeführt. Der Proteingehalt wurde durch validierte HPLC-MS/MS targeted proteomics Verfahren ermittelt. Die Genexpression folgender Enzyme und Transporter zeigten sich während intestinaler Entzündung signifikant reduziert: CYP2B6, CYP2C9, UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7, UGT2B15, ABCB1, ABCG2, SLC16A1 und SLC22A3. Ein signifikanter Anstieg der mRNA-Level im entzündeten Gewebe von Colitis Ulcerosa-Patenten konnte für ABCC1, ABCC4, ORCTL2 und OATP2B1 nachgewiesen werden. Bezogen auf den Proteingehalt ließen sich die auf mRNA Ebene beobachteten Expressionsunterschiede nur für MCT1 bestätigen. Korrelationsanalysen demonstrierten den möglichen Einfluss von Zytokinen und microRNAs auf die Regulation intestinaler Enzym- und Transporterexpression. Insbesondere scheinen TNFα, IL17 A sowie miR-142-3p/5p, miR-146a-5p und miR 223-3p starken Einfluss auf krankheitsbezogene Expressionsmuster zu besitzen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Colitis Ulcerosa mit komplexen Veränderungen in der intestinalen Expression von metabolisierenden Enzymen, Transportern, Zytokinen und microRNAs einhergeht, welche sowohl Auswirkungen auf die medikamentöse Therapie als auch auf die Pathogenese der Erkrankung selbst haben können.
Einleitung: Eingriffe und postoperative Nachblutungen gehen im Kopf-Hals-Bereich für HNO-Patienten mit erheblichen Einschränkungen einher und sind daher hinsichtlich der Detektion von Risikofaktoren und Behandlung von Blutungskomplikationen im aktuellen Interesse der Forschung. Neben der Routine-Labordiagnostik wurde bereits die präoperative Gerinnungsanamnese etabliert. Im Rahmen dieser prospektiven Studie soll nun die Nachblutungs-häufigkeit und die Wertigkeit der standardisierten Gerinnungsanamnese untersucht werden.
Methodik: Im Untersuchungszeitraum eines halben Jahres einer HNO-Universitätsklinik wurden 1486 Patienten in Betrachtung präoperativ erhobener Labordiagnostik und Gerinnungsanamnese untersucht und postalisch mittels standardisiertem Fragebogen zu Schmerzen, Nachblutungen, Liegedauer und postoperativem Verhalten interviewt. Bei fehlender Rücksendung erfolgten bis zu viermalige telefonische Kontaktversuche. 583 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen.
Ergebnisse: Die Gesamtnachblutungsrate (15,61%) ist abhängig von Ge-schlecht (14,93 vs. 16,67%), Schmerzen (10,19 vs. 31,91%) und Operations-gebiet (6,67-33,33%). Ein signifikanter Einfluss von Patientenalter, Schmerz-stärke, präoperativen Laborparametern und postoperativem Verhalten konnte nicht festgestellt werden.
Diskussion: Die Nachblutungsrate unterliegt dem Status einer Universitätsklinik und dem subjektiven Empfinden der Patienten. Bei hohem negativem prä-diktiven Wert ist die Gerinnungsanamnese ein geeignetes Instrumentarium, Blutungsrisiken zu erfassen und die Patienten ggf. einem Gerinnungskonsil zu-zuführen. Es erscheint daher möglich, auf Routineblutentnahmen zu verzichten. Die mäßige Rücklaufquote (39,23%) schränkt die Aussagekraft der Studie ein.
Ausblick: Die Studie liefert interessante Referenzdaten für verschiedene HNO-Operationsgebiete, die bei geringer Datenlage für das gesamte OP-Spektrum weitergehend hinsichtlich gesellschaftskulturellen, beruflichen und lokalen Risikofaktoren untersucht werden sollten. Für folgende Nachblutungsstudien bleibt allgemein die Frage nach einer subjektiven Kalibrierung, die in der prä-operativen Aufklärung stärker berücksichtigt werden könnte.
Zur Erfassung von Normwerten und Referenzbereichen für die Rhinoresistometrie, Rhinomanometrie und akustische Rhinometrie wurden im Rahmen einer Prospektiven Studie 105 gesunde Probanden einer kaukasischen Population im Alter zwischen 17 und 45 Jahren untersucht. Mithilfe der visuellen 10-Punkte-Analogskala wurde das subjektive Empfinden der Probanden ermittelt und anschließend auf eine Übereinstimmung mit den objektiven Daten hin untersucht. Für die errechneten Parameter ergaben sich signifikante Unterschiede zwischen dem momentanen und abgeschwollenen Nasenschleimhautzustand. Ebenso zeigten sich signifikante Unterschiede für die linke und rechte Nasenseite vor Gabe abschwellender Nasentropfen. Eine Übereinstimmung zwischen dem subjektiven Empfinden und den objektiven Daten ergaben sich für die Parameter Widerstand und Volumenstrom bei seitengetrennter Analyse der Nasenatmung vor Abschwellen der Nasenschleimhaut.
In aktuellen Studien aus den letzten Jahren mehren sich die Hinweise auf metabolische Einflüsse
von Osteocalcin. Neben dem Skelettsystem scheint besonders der Energiestoffwechsel,
speziell auf der Ebene der Distribution und des Verbrauchs von Glucose mit Osteocalcin
zu interagieren. In der vorliegenden Studie wurden Blutplasma- und Urinproben von 931
gesunden Probanden mittels Massenspektrometrie (Tandem-Massenspektroskopie mit vorgeschalteter
Flüssigkeitschromatographie) auf niedermolekulare Substanzen untersucht, um
dann auf systemische Effekte von Osteocalcin zu schließen. Diese Methodik erlaubt eine
breite Untersuchung von Wirkungen von Osteocalcin in allen Organsystemen, auch in jenen,
für die bisher noch keine Interaktionen mit Osteocalcin bekannt sind. Die Berechnung eines
ersten Modells zeigte viele Zusammenhänge. Diese waren jedoch stark durch die Nierenfunktion
beeinflusst. Nach Adjustierung für die Nierenfunktion blieben insgesamt 29 signifikante
Ergebnisse erhalten. Zu diesen Ergebnissen zählten zuvorderst Zwischenprodukte des
Kollagenstoffwechsels, besonders Prolinderivate, was die Bedeutung von Osteocalcin im
Knochenstoffwechsel unterstreicht. Die weiteren Ergebnisse umfassten eine Assoziation mit
Kynurenin, ein Hinweis auf die Möglichkeit, dass Entzündungen Einflüsse auf zirkulierendes
Osteocalcin haben könnten. Weitere Hinweise auf die bereits bekannte Verknüpfung zwischen
dem Energiestoffwechsel und Osteocalcin bietet die vorliegende Studie durch die Detektion
einer Assoziation zwischen Osteocalcin und Abbauprodukten von verzweigtkettigen
Aminosäuren. Auch scheint Osteocalcin vom Lebensstil, wie beispielsweise dem Tabakrauchen,
beeinflusst zu werden. Zusammenfassend bietet die vorliegende Studie einen umfassenden
Überblick über die metabolischen Einflüsse von Osteocalcin. Darin war eine Vielzahl
von Assoziationen nachweisbar, die jedoch insgesamt für eine eher geringe Rolle von Osteocalcin
im menschlichen Stoffwechsel sprechen.
Die Haupttodesursache bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz stellen kardiovaskuläre Ereignisse dar. Diese sind auf eine vaskuläre Kalzifizierung (VC) im Rahmen der CKD-MBD zurückzuführen. Pathophysiologisch scheinen im Rahmen der vaskulären Kalzifizierung u.a. TGF-ß1 und der Calcium-sensing Rezeptor eine tragende Rolle zu spielen. Calcimimetika, allosterische Modulatoren des Calcium-sensing Rezeptors, stellen hierbei in vitro einen möglichen Therapieansatz der vaskulären Kalzifizierung dar.
Ziel dieser Arbeit war es den Einfluss von Calcimemitika und TGF-ß1 auf die vaskuläre Kalzifizierung zu untersuchen. Methodisch wurde hierfür ein in vitro Modell mittels Anzucht von humanen glatten Gefäßmuskelzellen (hVSMCs) aus koronararteriellen Gefäßen gewählt. Eine Simulation der CKD-MBD erfolgte durch Zugabe von Calcium und anorganischem Phosphat. Qualitative und quantitative Calciummessungen erfolgten durch eine von Kossa Färbung und ein O-Cresolphthalein-Complexon-Assay. Die Analyse der intrazellulären Signalkaskade erfolgte mittels Westernblot. Die Darstellung der Apoptose wurde durch einen TUNEL-Assay realisiert.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass in vitro das Calcimimetikum R568, wie auch TGF-ß1 als Einzelsubstanz die VC signifikant verringern konnten. Die Co-Inkubation von R568 mit TGF-ß1 führt jedoch zum Verlust der kalzifizierungsinhibierenden Wirkung der Einzelsubstanzen. Ursächlich zeigte sich hier eine Interferenz von R568 und TGF-ß1 im ERK 1/2 Signalkaskadeweg. So führte die Stimulation von hVSMCs mit R568 zu einer Aktivierung von ERK 1/2. Durch Co-Inkubation von R568 mit TGF-ß1 wird die R568 vermittelte ERK-Phosphorylierung inhibiert. Durch ERK-Inhibition wird wiederum die Wirkung von R568 auf die VC vollständig aufgehoben. Im TUNEL-Assay konnte zudem gezeigt werden, dass die Einzelsubstanzen R568 und TGF-ß1 zur Reduktion der Apoptose im Rahmen der VC führen, durch Co-Inkubation von R568 und TGF-ß1 der antiapoptotische Effekt jedoch wieder verloren ging.
Weitere Untersuchungen, insbesondere im Hinblick auf die intrazellulären Signalwege sind nötig, da der ERK 1/2 Signalkaskadeweg ein potentielles Ziel in der Behandlung der VC darstellt. Eine Übertragung der hier generierten Erkenntnisse sollte zudem im Tiermodell erfolgen.
Phospholipide wie Phosphatidylinositol und Phosphatidylcholin sind essenzielle Bestandteile aller biologischen Membranen und für deren Integrität und Funktion unerlässlich. Sind Inositol und Cholin (IC) im Medium vorhanden, ist die Hefe Saccharomyces cerevisiae in der Lage, diese aufzunehmen und zu verarbeiten. Unter Mangelbedingungen können diese Stoffe von der Zelle selbst synthetisiert werden. Daher ist es sinnvoll, die Phospholipid¬biosynthese-Gene differenziell zu exprimieren, was auf der Ebene der Transkriptions¬initiation geschieht. Bei IC-Mangel werden die Gene (z. B. das Inositol-3-Phosphat Synthase Gen INO1) durch Bindung des heterodimeren Aktivatorkomplexes Ino2/Ino4 an das Promotorelement ICRE („inositol/ choline responsive element“) aktiviert, um die Biosynthese zu gewährleisten. Sowohl Ino2 als auch Ino4 sind für die ICRE-Bindung nötig, während die transkriptionale Aktivierung nur durch Ino2 mit Hilfe zweier Transkriptionsaktivierungsdomänen TAD1 und TAD2 vermittelt wird. Ist dagegen ausreichend IC vorhanden, werden die Gene reprimiert, indem der Repressor Opi1 an den Aktivator Ino2 bindet, sodass es zu einer Konformationsänderung kommt und eine Dimerisierung mit Ino4 nicht mehr möglich ist.
Um eine erfolgreiche Transkriptionsinitiation zu gewährleisten, bilden neben der RNA-Polymerase II eine Reihe genereller Transkriptionsfaktoren (A, B, D, E, F und H) sowie der Mediatorkomplex im Promotorbereich der Zielgene den sog. Präinitiationskomplex (PIC). Die von diesen basalen Faktoren gewährleistete geringe Grundexpression kann von Aktivatorproteinen, die an positiv-regulatorische Elemente („upstream activation site“, UAS) binden, deutlich verstärkt werden. Hierzu nutzen Aktivatorproteine verschiedene Mechanismen, zu denen die Auflockerung der Chromatinstruktur durch Histonmodifikationskomplexe wie SAGA oder Chromatinremodellierungskomplexe wie SWI/SNF, die bessere Bindung der Transkriptionsfaktoren am Basalpromotorbereich oder die Beschleunigung des Übergangs vom geschlossenen zum offenen PIC gehören.
Im Verlauf dieser Arbeit konnten zahlreiche Interaktionen zwischen dem Aktivator Ino2 und Faktoren der Transkriptionsmaschinerie nachgewiesen werden, die vermutlich die Häufigkeit der Trans¬kriptions-initiation beeinflussen. Einige der Untereinheiten des Transkriptionsfaktors TFIID interagie¬ren mit Ino2. Ein Schwerpunkt dieser Arbeit lag auf der Charakterisierung der Interaktion der Ino2-TAD1 mit Taf1 und Taf12. Der Austausch der Aminosäuren Asparaginsäure-20 und Phenyl¬alanin-21 in Ino2 führte zu einem Interaktionsausfall mit beiden Tafs. In Taf1 konnten zwei basisch-hydro¬phobe Aminosäure-Bereiche (K206 Y207 und L208 L209 K210) innerhalb der minimalen Aktivator¬binde¬domäne 2 (ABD2) identifiziert werden, die kritisch für den Kontakt zum Aktivator sind. Es konnte ferner gezeigt werden, dass basische und hydrophobe Aminosäuren in Kombination für die Bindung an den Aktivator verantwortlich sind und dass der Austausch gegen Alanin (KY-AA) zu einem Abfall der Expression des INO1-Gens auf 44% führt. Darüber hinaus konnte der Bromo¬domänen¬faktor Bdf1 als Interaktionspartner von Ino2 identifiziert werden. Bdf1 vervollständigt Hefe-Taf1, während Säuger-Taf1 selbst Bromodomänen zur Erkennung von Histonacetylierungen beinhaltet. Innerhalb der Taf12-Minimaldomäne sind die Aminosäuren K150 L151 R175 und L176 wesentlich für die Bindung an Ino2. Eine Teildeletion von Taf12, die unter anderem den Verlust dieser Aminosäuren zur Folge hat, führt zu einer auf 76% reduzierten INO1-Expression.
Ein weiterer Transkriptions¬faktor, der von Ino2 kontaktiert wird, ist TFIIA mit seinen Untereinheiten Toa1 und Toa2. Die Proteine kontaktieren beide TADs des Aktivators, allerdings konnten innerhalb der minimalen Interaktionsdomänen der Toa-Proteine keine für diese Interaktion verantwortliche Aminosäuren identifiziert werden. Veränderungen der Toa1-Sequenz hatten keinen phänotypischen Einfluss auf die Phospholipidbiosynthese, allerdings führten einige Veränderungen (RKRK-Motiv im AS-Bereich 253-259) zu letalen Folgen für das Wachstum der Zellen, weil die Bildung des TFIIA-TBP-TATA-Komplexes beeinträchtigt ist. Wahrscheinlich hat die Interaktion zwischen Ino2 und TFIIA eine verstärkende Wirkung auf die Transkriptionsinitiation der Phospholipidbiosynthese-Gene, indem die Interaktion zwischen TFIIA und TFIID stabilisiert wird und TFIIA die interaktive Oberfläche am Promotor für Interaktionen mit anderen Proteinen vergrößert.
Die Verschiebung der Nucleosomen in Promotorbereichen durch Chromatinremodellierungs¬kompexe wie SWI/SNF ist ein weiterer Mechanismus der Transkriptionsaktivierung. In früheren Arbeiten wurde bereits die Interaktion zwischen Ino2, Aro80 bzw. Gal4 und der SWI/SNF ATPase-Untereinheit Swi2 beschrieben. Im Zuge dieser Arbeit konnte eine minimale Interaktionsdomäne im AS-Bereich 238-307 kartiert werden. Essenzielle Aminosäuren für die Bindung an Ino2 und andere Aktivatoren konnten nicht identifiziert werden.
Sug1 und Sug2 sind ATPasen der regulatorischen 19S-Untereinheit des 26S Proteasoms. Neben der Degradation fehlgefalteter polyubiquitinierter Proteine haben sie auch eine nicht-proteolytische Bedeutung für die Transkriptionsinitiation. Bekannt ist, dass proteasomale ATPasen an aktiven Promotoren zu finden sind und mit Aktivator¬proteinen (z. B. Gal4) interagieren können. Die vorlie¬gende Arbeit zeigt, dass auch Ino2 von Sug1 und Sug2 kontaktiert wird. Möglicherweise dienen sie am INO1-Promotor als Stabilisatoren und Vermittler zwischen Ino2 und der Transkriptionsmaschi¬nerie und erleichtern den Übergang des Präinitiationskomplexes in den Elongationskomplex.
Unter reprimierenden Bedingungen bindet Opi1 an Ino2 und rekrutiert die Corepressorkomplexe Sin3 und Cyc8/Tup1, die ihrerseits Histondeacetylasen in Promotornähe bringen und die Transkrip¬tion durch lokale Chromatinverfestigung reprimieren. Frühere Arbeiten hatten gezeigt, dass die Corepressoren auch mit Ino2 und weiteren Aktivatoren (Hac1 und Pho4) interagieren und dass sie in Abhängigkeit von Ino2, nicht aber von Opi1, am INO1-Promotor vorliegen. In dieser Arbeit wurde die Interaktion zwischen Ino2 und Sin3 bzw. Cyc8 charakterisiert. Sin3 und Cyc8 kontaktieren einen Bereich des Aktivators, der die TAD2 und die RID (Repressorinteraktionsdomäne) enthält. Es war bekannt, dass die Aminosäuren Phenylalanin-130, Leucin-131 und Asparaginsäure-132 essenziell für die Interaktion mit Opi1 sind. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass deren Austausch gegen Alanin auch einen Interaktionsverlust mit Cyc8 und Sin3 bewirkt. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass diese FLD-AAA-Mutation zu einer praktisch konstitutiven Expression des INO1-Gens führt, allerdings auf niedrigerem Niveau als im Fall dereprimierter Zellen mit einem Wildtyp Ino2. In Hac1 und Pho4 konnten Aminosäuren mit vergleichbarer Bedeutung für die Corepressorbindung nicht identifiziert werden. Offenbar können die Corepressoren je nach physiologischer Situation in der Zelle positiv oder negativ auf die Transkriptionsinitiation wirken.
Die bakterielle Schleimkrankheit hervorgerufen durch Ralstonia solanacaerum, sowie die bakterielle Pelargonienwelke, verursacht durch Xanthomonas hortorum pv. pelargonii, sind zwei bedeutende Bakteriosen an Pelargonien. Für beide Krankheiten gibt es keine zugelassenen Bekämpfungsmethoden, so dass diese nur durch Einhalten phytosanitärer Maßnahmen kontrolliert werden können. Vor allem in Jungpflanzenbetrieben verursacht das Auftreten dieser beiden Schaderreger erhebliche finanzielle Einbußen. Ziel dieser Arbeit war es, ein breites Pelargonium-Sortiment hinsichtlich der Resistenz gegen X. hortorum pv. pelargonii und R. solanacearum zu testen. Folgende Ergebnisse wurden erzielt: Es konnten effektive Inokulationsmethoden entwickelt werden, die es ermöglichten reproduzierbare und zuverlässige Ergebnisse zu erzielen. Von insgesamt 114 getesteten Pelargonien–Genotypen konnten drei Genotypen mit einer Resistenz gegen beide Schaderreger selektiert werden. Das heißt, dass die Pflanzen nach der Inokulation mit dem jeweiligen Erreger keine Symptome zeigten und auch eine Bakterienvermehrung und –ausbreitung in der Pflanze nicht nachgewiesen werden konnte. Erstmals wurde im Rahmen dieser Arbeit eine Resistenz in Pelargonien gegenüber Ralstonia solanacearum nachgewiesen. Die gefundenen Resistenzen sollten anschließend in die anfällige Kultursorte Pelargonium x hortorum eingekreuzt werden. Eine Kreuzung zwischen den resistenten Genotypen und P. x hortorum konnte – jedoch nach mehreren Versuchen- aufgrund des phylogenetischen Abstands zwischen den einzelnen Genotypen nicht erfolgreich durchgeführt werden. Als Alternative zur natürlichen Kreuzung wurde die Protoplastenfusion verwendet. Hierfür wurden zunächst In-vitro-Kulturen von den resistenten und den anfälligen Ausgangspflanzen angelegt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden sowohl chemische Fusionen mit Hilfe von PEG als auch Elektrofusionen mit Pelargonium-Protoplasten durchgeführt. Durch eine Weiterentwicklung des Regenerationssystems für Pelargonium konnten erfolgreich Pflanzen aus der Protoplastenfusion regeneriert werden. Insgesamt wurden 320 Regeneratpflanzen aus der In-vitro-Kultur ins Gewächshaus überführt. Davon zeigten 43 Pflanzen phänotypische Auffälligkeiten, 277 Pflanzen konnten vom Phänotyp der Wildform (609) zugeordnet werden. Im Rahmen des Regenerationsprozesses wurden diverse Zusatzstoffe hinsichtlich ihrer fördernden Eigenschaften getestet. Unter anderem wurde die Wirkung von Chitosan unterschiedlicher Herkunft sowie zwei Konzentrationen von Nitroprussid auf die Regeneration geprüft. Die Regeneratpflanzen wurden ins Gewächshaus überführt und phänotypisch, molekular mit Mikrosatelliten, flowzytometrisch mit GISH sowie anhand des Inhaltsstoffmusters charakterisiert. 13 Pflanzen zeigten phänotypische Auffälligkeiten in der Blattform und –struktur, die auf eine Polyploidisierung des Materials hinweisen. Sechs der auffälligen Regenratpflanzen wurden verklont und in einem Resistenztest hinsichtlich ihrer Eigenschaften gegenüber Ralstonia solanacearum und Xanthomonas hortorum pv. pelargonii getestet. Ein Teil der Pflanzen waren resistent gegen beide Erreger die restlichen Pflanzen wurden als tolerant gegen beide Erreger eingestuft. Im Rahmen der molekularen Untersuchungen wurden bisher Homofusionate des resistenten Genotyps ermittelt. Die untersuchten Pelargonium-Regenerate mit höherer Ploidie wiesen des Weiteren Veränderungen im Inhaltsstoffmuster in Bezug zu den Ausgangspflanzen auf.
Moderne Arzneistoffentwicklungsprogramme erbringen in zunehmendem Maße schwer wasserlösliche Arzneistoffe. Dies bringt pharmazeutisch-technologische und biopharmazeutische Probleme für deren Formulierung mit sich. Eine ausreichende Löslichkeit ist notwendig für die Herstellung von intravenös zu applizierenden Zubereitungen und die Durchführung von in vitro Untersuchungen z.B. im Rahmen der Arzneistoffentwicklung. Eine schlechte Löslichkeit kann die Resorption verzögern und so die Bioverfügbarkeit von oral verabreichten Arzneistoffen beeinträchtigen. Lösungsvermittler bieten eine Möglichkeit, die Wasserlöslichkeit von Arzneistoffen zu verbessern und finden breite Anwendung in vielen zugelassenen Arzneimitteln und v.a. in der präklinischen und klinischen Entwicklung. Trotz des Anspruchs der pharmakologischen Inaktivität wurde in der Literatur für verschiedene Lösungsvermittler jedoch ein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneistoffen beschrieben. Die Absorption, Verteilung und Elimination eines Arzneistoffes wird zu großen Teilen von Transportproteinen und metabolisierenden Enzymen bestimmt. Als Ursache für die pharmakokinetischen Veränderungen wurde eine Interaktion der Hilfsstoffe mit dem Effluxtransporter P-Glykoprotein (ABCB1) und dem metabolisierenden Enzym Cytochrom P450 (CYP) 3A4 erkannt. Zum Einfluss auf Aufnahmetransporter gab es bisher nur wenige Erkenntnisse für Cremophor EL. Da sie dem Metabolismus und Efflux vorgelagert sind, spielen Aufnahmetransporter eine besondere Rolle. Daher gab es einen speziellen Bedarf an Wissen über den Einfluss von Lösungsvermittlern auf Aufnahmetransporter. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss der Lösungsvermittler Polyethylenglykol (PEG) 400, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPCD), Solutol HS15 (SOL) und Cremophor EL (CrEL) auf die Aufnahmetransporter organic anion transporting polypeptide (OATP) 1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 und Na+ / taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) an zellulären Transportermodellen untersucht. PEG 400 hemmte selektiv OATP1A2. HPCD hemmte bei allen Transportern nur die Aufnahme von Substraten mit Sterangrundgerüst vermutlich durch Komplexbildung, stimulierte jedoch die NTCP-abhängige Aufnahme von Bromosulfophthalein (kein Steran). SOL und CrEL hemmten alle Transporter. Für OATP1B1 und NTCP (Hemmung oberhalb der kritischen Mizellbildungskonzentration (CMC)) ist ein mizellares trapping als Ursache wahrscheinlich. Für OATP1A2, OATP1B3 und OATP2B1 (Hemmung unterhalb der CMC) müssen spezifische Mechanismen involviert gewesen sein. Pharmakokinetische Interaktionen mit Hilfsstoffen können also auch auf Ebene der Aufnahmetransporter stattfinden. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die in vivo Relevanz der Befunde überprüft. In einer Studie wurde der Einfluss von PEG 400, HPCD und SOL auf die Pharmakokinetik der Modellarzneistoffe Paracetamol, Talinolol, Colchicin und Ciclosporin A nach intravenöser Applikation an Ratten untersucht. Dabei erwies sich keiner der Hilfsstoffe als vollständig inert. Es wurde eine Vielzahl unterschiedlicher Effekte beobachtet. Häufig traten Veränderungen in der AUC, der Halbwertzeit und der Verteilung auf. Grundsätzlich schienen alle in Frage kommenden Mechanismen auch in vivo eine Rolle zu spielen. Die in der Literatur beschriebene Hemmung von Effluxtransport und Phase I Metabolismus konnte bestätigt werden. Die in vitro beobachtete Hemmung von Aufnahmetransportern konnte in vivo belegt werden. Auch unspezifische Mechanismen wie Komplexbildung und mizellares trapping schienen in vivo relevant zu sein. Durch die Überlagerung verschiedener Mechanismen ergab sich jedoch ein sehr komplexes Bild, das sowohl von den Eigenschaften des jeweiligen Hilfsstoffes als auch von denen des Arzneistoffes geprägt war. Daher konnten in den meisten Fällen nur allgemeine Hypothesen zu den möglichen Ursachen der Interaktion aufgestellt werden. Aus demselben Grund ist keine Extrapolation der Daten auf andere Lösungsvermittler und Arzneistoffe im Sinne einer Vorhersage möglich, da die wenigsten Substanzen ausreichend gut charakterisiert sind. Dennoch lässt sich schlussfolgern, dass Lösungsvermittler ein gewisses Interaktions-potenzial besitzen, das sich nicht nur auf ABCB1 und CYP3A4 beschränkt. Damit können sie an Arzneimittelinteraktionen beteiligt sein. Diese Effekte sollten somit auch in der Arzneimittelentwicklung berücksichtigt werden.
Jährlich erkranken in Deutschland etwa 130 Kinder neu an einem Neuroblastom. Mit einem Anteil von 7 % aller malignen Tumorerkrankungen im Kindesalter stellt es damit den häufigsten soliden extrakraniellen Tumor bei Kindern unter 15 Jahren dar. Leider ist zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits jedes zweite Neuroblastom metastasiert und die Diagnose für fortgeschrittene Stadien noch immer besonders schlecht. Die Verbesserung von Lebenserwartung und -qualität dieser Patienten ist somit von großer Bedeutung und Gegenstand gegenwärtiger Forschung. In den letzten Jahren zeigten sich bereits große Erfolge auf dem Gebiet der Tumorimmunologie. Nach dem Prinzip der passiven Immunisierung wird der monoklonale Antikörper ch14.18/CHO (Dinutuximab beta) eingesetzt, welcher sich gegen das auf Neuroblastomzellen hoch exprimierte tumorassoziierte Antigen GD2 richtet. Die Wirksamkeit wurde in mehreren klinischen Studien bestätigt, zeigte jedoch auch erhebliche Nebenwirkungen dieser Therapie, insbesondere in Form neuropathischer Schmerzen.
Diese Arbeit zeigt die Ergebnisse eines unizentrisch an der Universität Greifswald durchgeführten Programms mit dem Ziel, die Nebenwirkungen durch eine veränderte Applikationsart zu senken. Verabreicht wurde eine verlängerte kontinuierliche Infusion von ch14.18/CHO in Kombination mit subkutaner Applikation von Proleukin (IL-2) und oraler Isotretinoin (13-cis-RA)-Gabe. Gemessen an der Schmerzintensität und dem Morphinbedarf der Patienten konnte ein niedriges Schmerzniveau mit stark rückläufiger Tendenz im Therapieverlauf beobachtet werden. Im Studienvergleich war eine Schmerzreduktion messbar. Es ließen sich ein Anstieg der Antikörper- und Effektorzellspiegel sowie eine korrelierende anti-tumorale Aktivität über den gesamten Behandlungszeitraum von sechs Monaten verzeichnen. Hohe zytolytische Werte in der ADCC in vitro korrelierten mit einem verbesserten Outcome der Patienten in Form eines längeren EFS und OS. In Zusammenschau der Daten bestätigt dies eine effektive Immuntherapie bei Langzeitinfusion des Antikörpers. Bei kontinuierlicher Infusion des Antikörpers und niedrigen Nebenwirkungen ist in Zukunft eine ambulante Therapie mit gesteigerter Lebensqualität für die Patienten denkbar.
Die vorliegende Arbeit stellt eine genaue Methode zur Vermessung des Unterkiefers anhand von digitalen Volumentomogrammen vor und beantwortet Fragen nach der Quantifizierung vertikaler und transversaler Dimensionen teilbezahnter bzw. zahnloser Unterkiefer. Es wird dargestellt, welches Knochenangebot atrophierte Unterkiefer aufweisen, um die Indikationsstellung für die funktionelle Rehabilitation durch dentale Implantate zu präzisieren.
Dafür wurden 68 Patienten aus 715 DVT-Datensätzen, die zwischen 2008 und 2014 in einer kieferchirurgischen Praxis in Zwickau/Sachsen angefertigt wurden, nach entsprechenden Kriterien ausgewählt. Es erfolgte eine Einteilung in zwei Untersuchungsgruppen, sodass einer Gruppe bestehend aus 43 im Unterkiefer zahnlosen Patienten (Alter ca. 69,8 Jahre) einer zweiten Gruppe von 25 Patienten (Alter ca. 62,8 Jahre) mit anteriorem Restgebiss gegenübergestellt werden konnte. Jedes DVT wurde durch eine standardisierte Methode zunächst dreidimensional ausgerichtet und dann an sechs Seitenzahn- sowie fünf Frontzahnpositonen in zwei vertikalen und drei bzw. fünf horizontalen Strecken vermessen. Zur Bestimmung des methodischen Messfehlers wurden fünf DVT-Datensätze dreifach vermessen und entstandene Messdifferenzen ausgewertet.
Ein nicht signifikanter durchschnittlicher Altersunterschied von ca. fünf Jahren trennt Gruppe 1 und Gruppe 2. Die Anzahl von Frauen überwiegt in beiden Gruppen. Die Knochenhöhe ist im seitlichen Frontzahnbereich zahnloser Patienten mit ca. 23 ± 1 mm am größten und die kaudale Kortikalis durchschnittlich 4,1 mm dick. In der Unterkiefermitte ist sie mit 6,2 mm 50% stärker. Nach distal fällt die Unterkieferhöhe kontinuierlich zur Position des ersten Molaren ab. Die Angulation der maximalen kranio- kaudalen Ausdehnung bewegt sich durchschnittlich zwischen 11° und 19° gegenüber der Axialachse und entspricht damit der von den Implantatherstellern vorgesehenen Standard-Sekundärteilen. Patienten mit anteriorem Restgebiss weisen in allen Messpositionen des Seitenzahnbereichs ca. 5,2 mm signifikant mehr Knochenhöhe auf als zahnlose Patienten. In allen Messungen beider Gruppen kann signifikant weniger Knochenhöhe bei Frauen als bei Männern festgestellt werden, dabei beträgt die Differenz durchschnittlich 2,2 mm. Es wird gezeigt, dass im Frontzahnbereich die Unterkieferbreite und im Seitenzahnbereich die Unterkieferhöhe reduziert ist.
Den Ergebnissen dieser Arbeit zufolge kann durch Ausnutzen von 75 % der kaudalen Kortikalis im Frontzahnbereich deutlich häufiger implantiert werden. Bezogen auf die einzelnen Messpositionen können 25 % mehr Miniimplantate (Ø 2,1 mm) und 21 % mehr Standardimplantate (Ø 4,1 mm) inseriert werden. Sieben von 43 Patienten, bei denen eine Versorgung mit zwei interforaminalen Implantaten angestrebt wird, profitieren von einer bikortikalen Verankerung, da ansonsten ihr Knochenangebot für eine monokortikale Implantation nicht ausreicht. Weiterhin kann durch die bikortikale Verankerung bei 20 statt nur sieben von 43 zahnlosen Patienten die prothetische Versorgung auf vier interforaminalen Ø 4,1 mm Standardimplantaten realisiert werden. Das entspricht in dieser Studie 30 % mehr Patienten, die mit Implantaten versorgt werden können.
Der therapeutische Nutzen der bikortikalen Verankerung ist zum einen die Möglichkeit der Verwendung längerer Implantate, zum anderen die Erweiterung der Indikation der Versorgung mit Implantaten bei reduziertem Knochenangebot. Bei der Analyse des Knochenangebotes im Seitenzahnbereich wird dargestellt, dass kurze Implantate mit einer Länge von unter 8 mm im Vergleich zu einer Länge von 10 mm zwei bis drei Mal bzw. bei ultrakurzen Implantaten (Länge 4 mm) sogar vier Mal so oft gesetzt werden können. Grundsätzlich gilt: Je kürzer das Implantat, umso häufiger kann es inseriert werden. Eine bikortikale Implantation im Seitenzahnbereich ist nur in Ausnahmefällen, d.h. bei ausreichendem Knochenangebot lateral des Canalis mandibulae, möglich. Auch hier wird mit der vorgelegten Arbeit gezeigt, dass dieser Platz vestibulär zu 7 % (zahnlose Unterkiefer) bzw. zu 18 % (Unterkiefer mit anteriorem Restgebiss) breiter als 6 mm ist.
In der vorliegenden Studie wird eine reproduzierbare Methode vorgestellt, deren Messfehler unter Einsatz von softwarebasierten Werkzeugen der Längen- und Winkelmessung mit den Werten vorheriger Studien zur Genauigkeit der DVT korreliert. Angesichts der hohen Anzahl an zahnlosen Patienten, die nur durch die bikortikale Verankerung mit Implantaten versorgt werden können, sind weitere klinische Studien zum Langzeiterfolg erforderlich. Ferner sollten die genauen biomechanischen Auswirkungen der bikortikalen Verankerung verschiedener Implantatsysteme im Unterkiefer untersucht werden. Durch die wachsende klinische Bedeutung kurzer bzw. ultrakurzer Implantaten im atrophierten Unterkiefer-Seitenzahnbereich sind Langzeitstudien notwendig, um die Ergebnisse der bisherigen, maximal fünf Jahre umfassenden Beobachtungen erneut einschätzen, Komplikationen und Limitationen abwägen und verlässliche Aussagen zur Erfolgsrate treffen zu können.
FTY720 ist ein Immunsuppressivum, das zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose (MS) zugelassen ist. FTY720 dämpft das adaptive Immunsystem, indem es durch seinen funktionellen Antagonismus am Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor 1 zu einer Sequestration von T-Zellen in sekundär lymphatischen Organen führt. Bislang ist allerdings unklar, ob durch diese FTY720-induzierte Lymphopenie Patienten mit MS einem erhöhten Risiko für schwerere Verläufe postoperativer infektiöser Komplikationen, wie zum Beispiel einer abdominellen Sepsis, ausgesetzt sind. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es die Auswirkung einer FTY720-induzierten Lymphopenie auf den Verlauf einer postoperativen polymikrobiellen Sepsis im murinen colon ascendens stent peritonitis (CASP)-Modell zu untersuchen. Zunächst erfolgte eine ausführliche Charakterisierung verschiedener Leukozytenpopulationen und Zytokine im Verlauf der CASP, welche die Grundlage für die Untersuchung der FTY720-induzierten Veränderungen bildete. Anschließend erfolgte eine ausführliche Charakterisierung der Auswirkung von FTY720 auf Zellpopulationen und Zytokine in sekundär lymphatischen Organen nach Induktion einer CASP. Darüber hinaus wurde eine Überlebenskinetik mit FTY720- und Placebo behandelten Tieren im CASP-Modell durchgeführt. Hierbei wurde die Hälfte der Tiere der jeweiligen Gruppe mit einem Breitspektrumantibiotikum behandelt. Die Behandlung mit FTY720 nach CASP-Induktion bewirkte eine Umverteilung der Zellpopulationen im peripheren Blut, in der Peritonealhöhle und in der Milz. Sowohl die lymphoide als auch die myeloide Zellreihe waren hierbei betroffen. Allerdings gab es keinen Unterschied im Überleben zwischen FTY720- und Placebo behandelten Tieren nach CASP-Induktion. Die Behandlung mit einem Breitspektrumantibiotikum erhöhte das Überleben in FTY720- und Placebo behandelten Tieren gleichermaßen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass eine Hemmung der T-Zellmigration sowie die Induktion einer peripheren Lymphopenie mit einer verminderten Anzahl an T- und B-Zellen das Überleben im CASP-Modell nicht beeinflusste. Es kann daher vermutet werden, dass die Behandlung mit FTY720 in Patienten mit MS, die an einer Sepsis leiden, wahrscheinlich mit keiner erhöhten Mortalität einhergeht.
Aktinische Keratosen sind in der Dermatologie auf Grund ihrer Häufigkeit, ihrer bevorzugten Lokalisation in kosmetisch sensiblen Gebieten, wie im Gesicht und ihrer Neigung zur malignen Entartung von großer Bedeutung im klinischen Alltag. Daher sollten sie frühzeitig erkannt und effektiv therapiert werden. Zu dem gegenwärtigen Spektrum der Therapieoptionen gehören unter anderem die Kryotherapie, die operative Entfernung, topische Behandlungen mit Diclofenac/ Hyaluronsäure und Imiquimod, sowie die photodynamische Therapie. In dieser Arbeit wurde der hohe Stellenwert der PDT durch Erfassung von Effektivitäts und Verträglichkeitsparametern in der Behandlung aktinischer Keratosen ermittelt. 62 Patienten wurden mit 5-Aminolävulinsäure und Rotlicht einer Wellenlänge von etwa 630 nm behandelt. Die Datenerhebung erfolgte mit Hilfe eines eigens entwickelten Fragebogens. Fotodokumentationen und Biopsien wurden durchgeführt um den Behandlungserfolg zu objektivieren. Die kosmetischen Ergebnisse wurden sowohl in der Selbstbewertung durch die Patienten, als auch in der Fremdbewertung der Fotodokumentationen durch 105 Medizinstudenten und einen unabhängigen Oberarzt mit langjähriger klinischer Erfahrung als sehr gut gewertet. Klinisch wurde durch zwei PDT-Behandlungen mit 5-ALA und einer Energiedosis von 80 J/cm2 eine Vollremission bei 51 der 62 behandelten Patienten erzielt (82%). Die histologische Kontrolle von 15 der 62 Patienten ergab eine Vollremission bei 12 von 15 Patienten (80%). Somit gab es eine hohe Übereinstimmung zwischen der gestellten klinischen und histologischen Diagnose. Die PDT erscheint insgesamt in Hinblick auf die Wirksamkeit, das kosmetische Ergebnis, das Nebenwirkungsprofil und die akute und langfristige Verträglichkeit den oben genannten Therapien ebenbürtig oder sogar überlegen zu sein. Aus diesen Gründen geht die PDT mit einer hohen Akzeptanz durch die Patienten einher. Ein eindeutiger Vorteil der PDT liegt in der Behandlung der so genannten „field cancerization“. Durch ihre flächenhafte Wirkung lassen sich neben den sichtbaren Läsionen auch subklinische Läsionen in ausgedehnten, chronisch UV-geschädigten Hautarealen effektiv therapieren, und es treten weniger Rezidive bzw. Neoplasien in unmittelbarer Nähe der Primärläsion auf. Auf Grund der Tatsache, dass die PDT nicht invasiv ist und theroretisch beliebig oft wiederholt werden kann, eignet sie sich hervorragend für die Behandlung von Hautveränderungen mit einer schwierigen anatomischen Lokalisation und in kosmetisch sensiblen Arealen, wo andere Therapien, wie eine Operation oder die Kryotherapie auf Grund einer Narbenbildung oder Pigmentveränderung zu unbefriedigenden kosmetischen Ergebnissen führen könnten. Weiterhin ist die PDT äußerst praktikabel. Aufgrund dieser Tatsachen hat die PDT zu Recht einen festen Platz im Therapiespektrum bei aktinischen Keratosen verdient und sollte unter bestimmten Umständen als Therapie der ersten Wahl angesehen werden.
Abschnitt I: Die Klasse II-Adenylylcyclasen (AC) stellen eine Gruppe von löslichen Toxinen dar, welche die Pathogenität einer ganzen Reihe von Krankheitserregern vermitteln, darunter Bacillus anthracis (Milzbrand), Bordetella pertussis (Keuchhusten) und Pseudomonas aeroginosa (u. a. Pneumonien). Im Rahmen des ersten Abschnittes dieser Arbeit wurde der aus B. anthracis stammende, sogenannte "Ödemfaktor" als Modellenzym ausgewählt, um die biologische Aktivität eines experimentellen Nucleotidanalogons gegenüber Adenylylcyclasen zu testen. Die gestellten Anforderungen an diese Verbindung, sowie die entsprechenden Lösungsansätze waren: 1) Einführung einer sterisch anspruchslosen, fluoreszierenden Reporterfunktion für in vitro-Bindungsstudien (N-Methylanthranylsäure), 2) Verhinderung von Acylübertragungsreaktionen des Fluorophors (Amid- statt Esterbindung) und 3) Erhöhung der Hydrolysestabilität des Triphosphatrestes (bioisosterer Austausch der terminalen Phosphoranhydridbindung). Die Synthese des Nucleotides ging von 2'-Amino-2'-Desoxyadenosin aus und wurde in zwei Schritten vollzogen. Zunächst wurde mit Hilfe eines Festphasenreagenz-unterstützten Protokolls N-Methylanthranilsäure amidartig an die 2'-Position geknüpft. Anschließend wurde dann in einem Ein-Topf-Verfahren an die 5'-Position eine triphosphatanaloge Seitenkette angebracht, in der die beta- und gamma-Phosphoratome statt über eine Dichlormethylenbrücke verbunden waren. Der Ki-Wert der so erhaltenen Verbindung (2'-MANT-2'-dAppCCl2p) gegenüber der isolierten AC-Domäne des B. anthracis-Ödemfaktors wurde in einem alpha[32P]-ATP-basierten kinetischen Assay mit 8,8 mM ermittelt. Diese Untersuchungen wurden durch einen FRET-basierten Bindungsassay ergänzt. Obwohl die Aktivität der Zielverbindung damit um ein bis zwei Größenordnungen niedriger war, als die von unmittelbar verwandten Substanzen, konnten nichtsdestotrotz die gestellten strukturellen Anforderungen an ein molekulares Werkzeug realisiert werden. Abschnitt II: Die Entstehung reaktiver Sauerstoffspezies, wie z. B. von Wasserstoffperoxid, ist ein unvermeidbarer Vorgang in allen anaerob lebenden Organismen. Daher entstanden im Laufe der Evolution eine ganze Reihe von biologischen Mechanismen, welche diese i. d. R. toxischen Verbindungen effektiv zu beseitigen vermögen. Ein Vertreter ist das selenhaltige Enzym Glutathionperoxidase (GPx), welches Wasserstoffperoxid und andere organische Hydroperoxide zu Wasser bzw. den korrespondierenden Alkoholen unter Verbrauch von Glutathion abbaut. Darüber hinaus wird aber auch zunehmend die Rolle von Wasserstoffperoxid als einem proapoptotischen Signalstoff diskutiert, was GPx zu einem interessanten pharmakologischen Ziel werden lässt. Durch Überexpression von GPx könnte die Apoptoseneigung eines Tumors gesenkt und somit dessen Vitalität erhöht werden, was sich unter anderem in einer gesteigerten Resistenz gegenüber bestimmten Zytostatika äußern kann. Auf dieser Arbeitshypothese aufbauend wurde die Synthese eines reversiblen GPx-Inhibitors angestrebt. Als Leitstruktur diente N'-(4-Hydroxybenzyliden)-2-(2-Methylimidazol-1-yl)essigsäurehydrazid, welches in einer Vorarbeit in einem in silico-Screening aufgedeckt worden war. In einem kombinatorischen Ansatz wurde sowohl die Arylessigsäure-Untereinheit (5 Varianten), als auch die Benzyliden-Komponente (7 Varianten) abgewandelt. Zur Darstellung der so projektierten Substanzbibliothek mussten zunächst die benötigten Arylessigsäurehydrazide synthetisiert werden. Diese wurden anschließend unter Einsatz eines Mikrowellen-gestützten Syntheseprotokolls mit den entsprechenden Benzaldehyden kombiniert. Von allen theoretisch möglichen Kombinationen konnten 30 Acylhydrazone in ausreichender Menge und Reinheit synthetisiert werden. Aufgrund technischer Probleme bei der Durchführung des Mikrotiterplatten-basierten GPx-Assays lagen zum Abschluss dieser Arbeit noch keine biologischen Daten vor.
Das Gallenblasenkarzinom ist der häufigste maligne Tumor des biliären Systems und hat eine außerordentlich schlechte Prognose. In der hier vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Aspekte der Krankheitsschwere und des Krankheitsverlaufs von 42 Patienten im Rahmen einer Einzel-Zentrums-Studie retrospektiv analysiert.
Durch Anwendung der Kaplan-Meier-Methodik wurden die Überlebensraten der verschiedenen Patientengruppen berechnet. Mit Hilfe des „Gemeinsamen Krebsregisters der Länder Berlin, Brandenburg, Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen-Anhalt und der Freistaaten Sachsen und Thüringen“ wurden die Anzahl Patienten und die Ausprägung der Erkrankung unserer Studiengruppe mit den Daten des Registers verglichen, um eine Aussage über die Verteilung der Erkrankung und der Erkrankungsschwere der untersuchten Studiengruppe treffen zu können.
Die Ergebnisse zeigen, dass das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen oder Lebermetastasen zu einer deutlich schlechteren Überlebensrate von im Mittel 8.9 Monaten führt, im Gegensatz zu 47.2 Monaten in der Gruppe ohne aufgetretene Metastasen. Das mittlere Gesamtüberleben der Patienten innerhalb dieser Dissertation lag bei 9.1 Monaten. Weiterhin wurde das Gallenblasenkarzinom als Erkrankung des alten Menschen charakterisiert: In unserer Untersuchung lag das mittlere Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei 68.1 Jahren. Bei der Betrachtung der Geschlechterverteilung zeigte sich, dass die Mehrheit mit der von einem Gallenblasenkarzinom betroffenen Patienten mit einer Anzahl von 37 weiblich war.
Betrachtet man das Tumorstadium, so hatten 64% der operativ behandelten Patienten fortgeschrittene Tumore in den Stadien T3 und T4. Dementsprechend dem häufig asymptomatischen Verlauf früher Erkrankungsstadien zeigten Patienten mit einem Zufallsbefund Gallenblasenkarzinom signifikant häufiger niedrigere Tumorstadien (T1 und T2). Darüber hinaus zeigte sich bei diesen Patienten eine signifikant geringere Anzahl von Metastasen. Demzufolge hatten Patienten mit dem Zufallsbefund Gallenblasenkrebs einen signifikant besseren klinischen Verlauf.
Insgesamt war die Inzidenz des Gallenblasenkarzinoms im Bereich Vorpommern nicht höher als statistisch in dieser ländlich geprägten Region zu erwarten ist.
Es konnte in der vorliegenden Arbeit auch gezeigt werden, dass das T-Stadium, das M- und das R-Stadium unabhängige prognostische Faktoren des Gallenblasenkarzinoms darstellen.
Der wichtigste prognostische Faktor ist die R0-Resektion, die bei 87.9% der in dieser Kohorte untersuchten Patienten durchgeführt werden konnte, und die einzige Möglichkeit für eine potentiell vollständige Genesung darstellt.
Diese Tatsachen zeigen, dass dringend effektivere Screening-Ansätze zur möglichst frühen Erkennung von Gallenblasenkarzinomen notwendig sind. Zusätzlich sind zur Verifizierung der vorgestellten Daten weitere Untersuchungen im Rahmen von Multicenterstudien oder großen retrospektiven Studien unerlässlich.
Monodithiolenkomplexe des Wolframs und des Molybdäns des Typs [M(CO)2(dt)(PP)] (M= Mo, W; dt= Dithiolen; PP= Bisphosphan) waren bisher nur wenig zugänglich und entsprechend kaum untersucht. Im Rahmen dieser Arbeit wurden diverse Variationen an Dithiolen- und Phosphan-Liganden eingeführt und die erhaltenen Komplexe umfassend charakterisiert. Ein besonderer Fokus wurde hierfür auf die redoxbasierte Reaktivität dieser spannenden Komplexklasse gelegt, sodass eine Aktivierung von molekularem Stickstoff im Rahmen einer Kleinmolekülaktivierung ermöglicht werden sollte. Während der Untersuchungen konnte ein erstes Beispiel für die Generierung eines Dithiolen-Sulfonium-Liganden basierend auf einer Reaktivität gegenüber dem Kleinmolekül Dichlormethan erhalten werden.
Im Laufe der Jahre haben viele wissenschaftliche Studien bewiesen, dass bei der Bearbeitung von Wurzeloberflächen die Handinstrumenten und die maschinell betriebenen Instrumente gleich gute Resultate erzielen. Die Ergebnisse dieser und weiterer Studien zeigten, dass die Erfahrung der Behandler eine wichtige Rolle bei der Bearbeitung von Wurzeloberflächen spielt, um zufrieden stellende Ergebnisse zu erreichen. Die Behandler mit unterschiedlicher klinischer Erfahrung erreichten auch signifikant unterschiedliche Ergebnisse in der Güte der Wurzeloberflächenbehandlung. Die Unterschiede zwischen den Behandlern traten bei der erreichten Effektivität, dem Abtrag und der Bearbeitungszeit auf. Obwohl die Studenten am wenigsten erfahren waren, haben sie die wenigste Bearbeitungszeit in Anspruch genommen. Bei der Bearbeitung von Wurzeloberflächen lässt sich ein Abtrag der Zahnhartsubstanz nicht vermeiden. Dieser Abtrag der Zahnhartsubstanz kann durch die richtige Anwendung der Schall- bzw. Ultraschallgeräten reduziert werden. Die Zahnstellung spielt eine große Rolle bei der Erreichbarkeit und Effektivität der eingesetzten Instrumente bzw. Spitzen. In dieser Arbeit hat das Vorhandensein großer Interdentalräume die Effektivität der Wurzeloberflächenbearbeitung positiv beeinflusst. Die approximalen Flächen, die Furkationen und die apikalen Drittel der Wurzeloberflächen bereiten die größten Probleme bei der Erreichbarkeit und Bearbeitung von Wurzeloberflächen. Mit den geraden Spitzen haben die Behandler aller drei Gruppen die besten Ergebnisse bezüglich der Effektivität der Wurzeloberflächenbearbeitung und des Abtrags der Zahnhartsubstanz erreicht. Mit der Kombination aus den geraden und den gebogenen Spitzen wurde besser gearbeitet, als nur mit den gebogenen Spitzen, aber schlechter als nur mit den geraden Spitzen. Die gebogenen Spitzen versprechen mehr als was sie halten. Die schlechtesten durchschnittlichen Ergebnisse traten bei der Anwendung von den gebogenen Spitzen. Es konnte keine Korrelation zwischen der Effektivität der Wurzeloberflächenbearbeitung und dem Abtrag von Zahnhartsubstanz nachgewiesen werden.
Die Ergebnisse dieser Arbeit sollen dazu dienen, das Tragen eines Maulkorbs bei Diensthunden als möglichen Stressor zu analysieren und das Verhalten von Passanten auf Maulkorb tragende Hunde weiter zu erforschen.
123 Diensthunde wurden dafür in drei verschiedenen Situationen (Ablage (N=103), Stadtspaziergang (N=51) und Schutzdienst (N=35)) untersucht. Hierzu wurden das Ausdrucksverhalten und die Cortisolwerte videografiert und gemessen. Die Situatio-nen wurden jeweils einmal ohne und einmal mit Maulkorb durchgeführt, um gegebenenfalls eine Veränderung im Verhalten oder in den Cortisolwerten der Hunde durch den Maulkorb zu erkennen. Die Cortisolproben wurden vor der Situation im oder am Auto von den Diensthunden von den jeweiligen Hundeführern entnommen. 10-15 Minuten nach der Situation wurde die zweite Speichelprobe entnommen. Die Speichel-Cortisolwerte vorher und nachher dienten dem Vergleich und der Beurteilung, ob der Maulkorb einen Einfluss auf die Cortisolwerte hatte. Ausgewertet wurden die Proben mit Hilfe eines Enzymimmunoassays in Wien.
Während des Stadtspaziergangs wurde das Verhalten der Passanten auf die Hunde videografiert und ausgewertet. Auch hierbei wurde der Vergleich im Verhalten der Menschen auf die Diensthunde „ohne Maulkorb“ (N=1010) und „mit Maulkorb“ (N=1011) angestellt.
Die Fragestellungen dieser Arbeit waren:
• Zeigt der Diensthund in drei unterschiedlichen Übungssituationen durch das Tragen des Maulkorbes andere Verhaltensweisen als ohne Maulkorb?
• Steigt der Pegel des Stresshormons Cortisol beim Diensthund durch das Tragen des Maulkorbes in drei unterschiedlichen Übungssituationen im Vergleich zu den gleichen Situationen ohne Maulkorb an?
• Sind die Reaktionen von Passanten auf einen maulkorbtragenden Hund anders, als auf einen Hund ohne Maulkorb?
In dieser Studie konnte in keiner der drei Situationen ein Anstieg der Cortisolwerte bei den Hunden durch das Tragen des Maulkorbes festgestellt werden. Bei den Ver-haltensbeobachtungen konnten hingegen Unterschiede erkannt werden. Die Ohr- und Rutenhaltung wurden während des Stadtspaziergangs mit Maulkorb häufiger in einer defensiveren und submissiveren Stimmungslage getragen. Zusätzlich wurde ohne Maulkorb mehr gewedelt und geschnüffelt.
Der Einsatz des Maulkorbes bei der Polizei erzeugt nach dieser Studie bei Dienst-hunden keinen zusätzlichen Stress und stellt vielfach ein unersetzliches Hilfsmittel dar. Auch bei der Verwendung im Privathundebereich ist der Maulkorb deshalb mit hoher Wahrscheinlichkeit ein gutes Hilfsmittel, das der Hund, bei guter Gewöhnung und für einen begrenzten Zeitraum, ohne gesundheitliche Bedenken tragen kann.
Das Verhalten der Passanten auf die Hunde unterschied sich nur in dem Verhalten „keine Reaktion“. Auf Hunde ohne Maulkorb wurde häufiger nicht reagiert. Ein Anzeichen für erhöhte Furcht oder Wachsamkeit bei einem potentiell gefährlichen Hund mit Maulkorb, wie es in der Studie von Racca & Baudoin (2009) festgestellt wurde, konnte nicht beobachtet werden.
Der Vergleich von den in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnissen mit anderen Studien, ist fast nur in dem Bereich der Stressforschung beim Hund möglich. Arbeiten über die Auswirkungen des Maulkorbes auf das Verhalten von Hunden oder Passanten sind bisher kaum durchgeführt worden. Diese Arbeit bietet in diesem Bereich einen bisher einzigartigen Ansatz und konnte darüber hinaus mit einer großen Anzahl von Hunden durchgeführt werden.
Die vorgelegte Studie wurde auch im Hinblick auf Tierschutzaspekte durchgeführt und diskutiert. Es ist zu berücksichtigen, dass für die hier getesteten Situationen nur ein kurzes Tragen des Maulkorbes vom Hund notwendig war. Die Vielfältigkeit der unterschiedlichen Ausbildungsmethoden in den Polizeidienststellen und auch die vielfältigen Persönlichkeiten von Hunden und Hundeführern machen die Arbeit so anwendungsrelevant. Gerade auch die unterschiedliche Gewöhnung und Gewöhnungszeit an den Maulkorb, spiegelt die Realität im Umgang mit diesem Hilfsmittel wider und bietet, durch die große Zahl an teilgenommenen Hunden, trotzdem aussagekräftige Ergebnisse.
In einer parallel durchgeführten Studie von I. Spitzley werden das Verhalten und die Cortisolwerte von Haushunden während eines 45 minütigen Freilaufs, jeweils Hunde mit und ohne Maulkorb, ausgewertet und analysiert.
In der Geschichte der Sinne führt der Tastsinn ein Schattendasein und steht immer wieder hinter dem Sehsinn zurück. In den Medien-, Bild- und Literaturwissenschaften haben der Tastsinn und das Berühren in den letzten Jahren jedoch
vermehrt Aufmerksamkeit erfahren – die soziale und politische Dimension des
Berührens in der Literatur wurde hierbei meistens nur am Rande thematisiert.1
Das vorliegende Themenheft setzt an dieser Stelle an.
Der Naturstoff Splitomicin war als selektiver Inhibitor (der Aktivität) der NAD+- abhängigen Histon-Desacetylase des Sir2-Proteins Ausgangspunkt der Untersuchungen, ist aber an humanen Enzymen inaktiv und aufgrund der im menschlichen Körper zu erwartenden Hydrolyse der Verbindung weder als Arzneistoff noch als Grundgerüst für Analoga geeignet. Da die Stabilität der Verbindung Voraussetzung dafür ist, dass die Verbindungen ihre Wirkung entfalten können, und eine Verschiebung der Selektivität hin zu humanen Enzymen beabsichtigt war, wurde im Rahmen dieser Arbeit Splitomicin zwar als Leitstruktur übernommen aber das heterocyclische Ringsystem auf der Grundlage von Struktur-Aktivitätsbeziehungen modifiziert. Der in Splitomicin enthaltene Sechsring des Pyranons wurde durch einen Fünfring ersetzt. Neben anellierten Imidazolonen wurden Imidazolthione und Chinolinimidazolthione dargestellt, um die Stabilität der Verbindungen gegenüber Hydrolyseeinflüssen zu erhöhen.
Zerebrale kavernöse Malformationen (CCM) sind Gefäßfehlbildungen des zentralen Nervensystems. Diese können durch Blutungen zu rezidivierenden Kopfschmerzen, epileptischen Anfällen oder hämorrhagischen Schlaganfällen führen. CCMs treten sowohl sporadisch als auch familiär mit autosomal-dominantem Erbgang auf. Die Prävalenz für symptomatisch erbliche Kavernome liegt bei 1:5400 bis 1:6200. Es wurden pathogene Sequenzveränderungen in den Genen CCM1, CCM2 und CCM3 mit der familiären Kavernomatose assoziiert. MicroRNAs (miRNA) sind kurze, nichtkodierende RNAs, die die Expression von vielen Zielgenen regulieren können. Bisher ist wenig über die posttranskriptionale Regulation der CCM3-Expression durch miRNAs bekannt.
Durch in silico Analysen wurde die Regulation von CCM3 durch die miRNAs miR- 103a-3p, miR-30a-5p und let-7f-2-3p vorhergesagt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte die Bindung dieser miRNAs an die 3'-UTR von CCM3 bestätigt werden. Die Transfektion von miR-103a-3p, miR-30a-5p- und let-7f-2-3p-Analoga in humane Nabelschnurvenenendothelzellen (HUVECs) führte zudem zu einer signifikanten oder tendenziellen Herunterregulation der CCM3-Expression auf mRNA-Ebene. Auf Protein-Ebene wurden ähnliche Ergebnisse erzielt. In vitro-Untersuchungen zur Wirkung der miRNA-Analoga auf die angiogenetischen Eigenschaften von Endothelzellen zeigten besonders nach miR-30a-5p-Transfektion einen proangiogenen Effekt auf HUVECs. Daher wurde die Wirkung dieser miRNA nachfolgend durch Transfektion eines miR-30a-5p-Inhibitors weiter untersucht. Diese führte zu einer Erhöhung der CCM3-Proteinmenge, nicht jedoch zu einer gesteigerten Expression auf mRNA-Ebene. In Übereinstimmung mit der Annahme einer proangiogenen Wirkung dieser miRNA zeigten sich negative Auswirkungen auf die angiogenetischen Eigenschaften von HUVECs nach Transfektion des miR-30a- 5p-Inhibitors. Zusammenfassend ergeben sich Hinweise, dass CCM3 von miR-103a- 3p, miR-30a-5p und let-7f-2-3p reguliert wird und dass besonders miR-30a-5p proangiogene Eigenschaften aufweist. Die Rolle der ausgewählten miRNAs bei der Pathogenese der CCMs ist jedoch nicht abschließend geklärt, wobei die Regulation von CCM3 durch ein großes, größtenteils noch unbekanntes Netzwerk von miRNAs anzunehmen ist.
Hintergrund: Bei Anwendung von Implantaten zur kieferorthopädischen Verankerung ist die Primärstabilität von großer Bedeutung. Der Nutzen der Knochenkondensation zur Erhöhung der Primärstabilität wird kontrovers diskutiert. Material und Methode: Bei dieser Studie wurden an 22 menschlichen Leichenköpfen 10 Frialit®-2 Stufenschraubenimplantate Synchro und 12 Frialit®-2 Stufenzylinderimplantate mit Titanbeschichtung in die Sutura palatina mediana gesetzt. Bei der Hälfte der beiden Implantattypen wurde das Implantatbett durch Knochenkondensation mittels Frialit®-2; Bone Condenser nach Herstellerprotokoll vorbereitet. Bei beiden Implantattypen betrug der Durchmesser 4,5mm und die Länge 8 mm. Die Primärstabilität wurde mit der non-invasiven Resonanzfrequenzanalyse bestimmt, ferner wurde der Kontaktbereich Implantat/Knochen histomorphometrisch und radiographisch untersucht. Ergebnisse: Bei der Vorbereitung des Implantatbettes durch Knochenkondensation konnte gegenüber der konventionellen Technik bei beiden Implantattypen zwar mittels Resonanzfrequenzanalyse ein erhöhter ISQ (implant stability quotient) gemessen werden, jedoch waren diese Unterschiede nicht signifikant. Histomorphometrisch zeigte sich allerdings eine signifikante Zunahme des Knochen-Implantat-Kontaktes (p<0.001) im spongiösen Knochen bei beiden Implantattypen, während im Bereich der Kompakta keine Vorteile durch Knochenkondensation entstehen. Ebenso signifikant ist die Zunahme der Knochendichte (p<0.001) im spongiösen Knochen bei der radiographischen Knochendichtebestimmung, während im Bereich der Kompakta keine signifikanten Veränderungen nachweisbar sind. Schlussfolgerung: Die Studie zeigt, dass histologisch durch Kondensation im Bereich der Spongiosa ein besserer Implantat-Knochen-Kontakt erzielt werden kann, der auch durch radiographische Dichtemessungen bestätigt wird. Die Ergebnisse der histomorphometrischen Implantat-Knochen-Kontakt-Bestimmung und der radiographischen Dichtebestimmungen korrelieren. Mögliche Vorteile der Knochenkondensation können nur in spongiösem Knochen gesehen werden.
Wie Menschen ihre Mundgesundheit wahrnehmen ist für die zahnärztliche Versorgung von großer Bedeutung. Besonders die Selbsteinschätzung der Mundgesundheit bestimmt darüber, ob Individuen zahnmedizinische Probleme erkennen und Präventionsmöglichkeiten und Therapien in Anspruch nehmen. Um ein umfassendes Bild zur Selbsteinschätzung der Mundgesundheit in Deutschland zu ermitteln, wurden die Deutschen Mundgesundheitsstudien aus den Jahren 1997 (DMS III) und 2005 (DMS IV) herangezogen und die beiden Altersgruppen der 35-44-jährigen Erwachsenen und der 65-74-jährigen Senioren untersucht. Die Selbsteinschätzung wurde mit der Frage “Wenn sie an ihre Zähne denken, wie ist der Zustand ihrer Zähne?” erfasst. Die Ergebnisse wurden mit den folgenden klinisch ermittelten Variablen assoziiert: die Anzahl kariöser, fehlender und gefüllter Zähne, der Anteil der Flächen mit Blutung, der mittlere Attachmentverlust (AV) und die mittlere Sondierungstiefe (ST), der Anteil der Flächen mit AV und ST ≥4mm sowie das Vorhandensein und Fehlen von festsitzendem und herausnehmbarem Zahnersatz. Ein Großteil der klinischen Variablen war signifikant mit der Selbsteinschätzung der Mundgesundheit assoziiert. Die Variable Anzahl fehlender Zähne zeigte den stärksten Einfluss auf die Selbsteinschätzung. Dies ließ die Schlussfolgerung zu, dass Individuen durchaus in der Lage sind, ihre Mundgesundheit wahrzunehmen. Insgesamt lag jedoch auch eine sehr positive Selbsteinschätzung der Mundgesundheit vor. Besonders hervorzuheben ist, dass mehr als die Hälfte der Probanden ihren Mundgesundheitszustand besser einschätzte als dies ihr tatsächlicher klinischer Zustand aufwies. Die Ergebnisse zeigen, dass die Motivation zur Prävention oraler Erkrankungen weiter gefördert und das Wissen um diese Erkrankungen weiter ausgebaut werden sollten. Aspekte der subjektiven Einschätzung der Mundgesundheit und individuell wahrgenommene Bedürfnisse sollten dabei berücksichtigt werden.
Staphylococcus aureus, einer der häufigsten Erreger von Pneumonien, Endokardien und Sepsen (Frank et al. 2010), gehört bei nahezu einem Drittel der Bevölkerung zur normalen Nasenschleimhautflora (van Belkum et al. 2009) und kann unter bestimmten Risikobedingungen, vor allem in nosokomialer Umgebung, weiter in die unteren Atemwege vordringen und sich dort vermehren (van Belkum et al. 2009, Ahmed et al. 2015). Da das respiratorische Epithel von einer dicken, viskösen Mukusschicht bedeckt ist (Knowles & Boucher 2002), die Bakterien aufgrund ihrer Größe kaum durchdringen können, liegt die Hypothese nahe, dass es die sehr viel kleineren, löslichen Virulenzfaktoren der Bakterien sind, die den Mukus überqueren und einen ersten Pathogen-Wirt-Kontakt herstellen können. Das lösliche, porenbildende α-Hämolysin (Hämolysin a, Hla) ist einer der Haupt-Virulenzfaktor von S. aureus (Spaulding 2012). Studien hatten gezeigt, dass Hla auch in sublytischer Konzentration zu einer Auflösung der Zell-Zell- (Inoshima et al 2012) und Zell-Matrix-Kontakte (Hermann et al. 2015) humaner Atemwegsepithelzellen führte und so eine Lückenbildung im Zellverband induzierte. In vivo könnten solche Hla-vermittelten Prozesse dazu beitragen, dass eine erste Schädigung des Epithels erfolgt und die Überwindung der epithelialen Barriere für S. aures erleichtert wird. Die vorliegende Arbeit konnte in einem ersten Teil zeigen, dass diese Unfähigkeit von humanen Atemwegsepithelzellen (16HBE14o- und S9), nach Inkubation mit rHla den epithelialen Zusammenhalt aufrecht zu erhalten und entstandene parazelluläre Lücken durch aktive Migration zu schließen, auf eine rHla-induzierte Hyperphosphorylierung des fokalen Kontaktproteins Paxillin an Tyrosin 118 (und damit erhöhten Turnover der fokalen Kontakte) und Hypophosphorylierung des Actin-depolymerisierenden Faktors Cofilin an Serin 3 (und damit verstärkten Abbau von Stressfasern) zurückzuführen war. Der Hla-Effekt konnte so in fünf Prüfgrößen quantifizierbar erfasst werden: (1) Verlust des epithelialen Zusammenhalts, (2) Reorganisation des Actinzytoskeletts, (3) Auflösung fokaler Kontakte, (4) Hyperphosphorylierung von Paxillin und (5) Hypophosphorylierung von Cofilin. Im zweiten Teil der Arbeit wurden diese Prüfgrößen herangezogen, um den Mechanismus der Hla-Wirkung genauer aufzuklären. Durch Einsatz einer nichtporenbildenden Mutante rHla-H35L und dem Porenblocker IB201 konnte zunächst gezeigt werden, dass für die schädigenden Effekte auf den epithelialen Zusammenhalt der Zellen Ausbildung einer funktionellen Hla-Pore notwendig war und nicht Bindungsereignisse der Monomere, der Vorpore oder der Pore allein den Hla-Effekt auslösen konnten. Um die porenabhängigen Ereignisse zu untersuchen, wurden Ionenströme durch die Hla-Pore identifiziert und mit Ionomycin (erzeugt einen Calciumeinstrom) und Gramicidin (erzeugt einen Natriumeinstrom und Membrandepolarisierung) nachgebildet. Beide Ionenströme zusammen konnten den Hla-Effekt nahezu vollständig erzeugen. Die Ergebnisse wiesen darüber hinaus darauf hin, dass die Hla-erzeugten ionalen Veränderungen an der Membran unterschiedliche Signalveränderungen in der Zelle vermittelten: Calciumaktivierte Signalwege schienen vor allem für die beobachtete Paxillin-Phosphorylierung verantwortlich zu sein, während ein Natriumeinstrom zu einer Cofilin-Dephosphorylierung führte. Die genaue Signaltransduktion zwischen Einstrom der Ionen und (De-)Phosphorylierungsereignissen erfordert jedoch noch eine genauere Aufklärung. Des Weiteren konnte die Modellierung der Ionenströme den Hla-Effekt nicht komplett nachbilden, sodass wahrscheinlich zusätzliche porenabhängige Signalwege nach Hla-Behandlung (z.B. Verlust von ATP, Baaske & Richter et al. 2016) aktiviert werden.
Charakterisierung plasmamembrangebundener Proteasen von Nicotiana tabacum und Hordeum vulgare
(2012)
Es wurden erstmals zwei plasmamembrangebundene Proteaseformen in den Wurzeln der Gerste massenspektrometrisch identifiziert und den Metalloaminopeptidasen der Peptidasefamilien M17 und M24 zugeordnet. Ausgehend von Enzymaktivitätstests mit verschiedenen Substraten und gelelektrophoretischer Fraktionierungen existieren darüber hinaus weitere PM-Proteasen des Aminopeptidase-, Carboxypeptidase- und Endoproteasetyps an der pflanzlichen Plasmamembran (PM). Die untersuchten PM-Proteasen stellen Triton X-114-resistente Proteine dar, die erfolgreich mit Octylglucosid solubilisiert wurden und sowohl an der inneren als auch an der apoplastischen Seite der PM lokalisiert sein könnten. Durch endogene Proteolyse werden andere PM-Proteine wie Aquaporine und P-Typ-H+-ATPasen durch die PM-Proteasen reguliert. Dabei zeigen einige dieser Proteolyseprodukte Proteaseaktivität, die für vier Proteaseformen der Gerste erst nach der Abtrennung von der PM nachweisbar war.
Orale Kontrazeptiva wurden 1960 zugelassen und erfreuen sich seitdem einer großen Beliebtheit. So gelten sie als eine der sichersten Verhütungsmethoden und haben auch weitere positive Effekte wie zum Beispiel eine Zyklusregulation und Abschwächen von Menstruationsbeschwerden. Nichtsdestotrotz leiden auch viele Nutzerinnen an Nebenwirkungen. In unserer und weiteren Studien konnte gezeigt werden, dass die Einnahme von oralen Kontrazeptiva die Serumcortisolkonzentration erhöht. Cortisol ist ein Steroidhormon, welches in Stresssituationen nötig ist, um die Homöostase beizubehalten und hat somit einen Einfluss auf den Stoffwechsel. Metabolite sind messbare Bestandteile des Stoffwechsels, da sie als Substrate und Produkte von Stoffwechselwegen Auskunft über die Prozesse des Körpers geben können. Sie unterliegen den vielfältigsten Einflussgrößen. Daher behandelt diese Dissertation den Einfluss von oralen Kontrazeptiva auf die Serumcortisolkonzentration und die Veränderung des Metaboloms. In einem weiteren Schritt wurde die Beeinflussung des Effekts von oralen Kontrazeptiva auf das Metabolom durch Cortisol berechnet.
Die Teilnehmerinnen der Studie waren prämenopausale Frauen, die im Rahmen einer Datenerhebung in der Durchschnittsbevölkerung im Nordosten Deutschlands rekrutiert wurden und zwei unabhängigen Stichproben angehörten (SHIP-TREND und SHIP-2).
Auch hier zeigten sich erhöhte Serumcortisolkonzentrationen bei Frauen, die orale Kontrazeptiva einnahmen. Des Weiteren konnten Metabolitveränderungen festgestellt werden, wie zum Beispiel 12 erhöhte Phosphatidylcholine, fünf erniedrigte und ein erhöhtes Lysophosphatidylcholine, fünf erniedrigte Aminosäuren und ein Carnitin, sowie ein erhöhtes Sphingomyelin. Auf den Großteil dieser Veränderungen hatte Cortisol einen signifikanten Einfluss in der Mediationsanalyse, wogegen die Menstruation nicht als Einflussfaktor nachgewiesen werden konnte.
Diese Studie stellt einen ersten Schritt zur Charakterisierung des Metaboloms bei der Einnahme von oralen Kontrazeptiva dar. Orale Kontrazeptiva haben einen systemischen Effekt und das Profil des Metaboloms könnte bei einer immer weiter individualisierten Medizin dazu beitragen, Frauen mit einem erhöhten Risiko für starke Nebenwirkungen der oralen Kontrazeptiva zu identifizieren, was zu einer Einnahme von besser geeigneten alternativen Verhütungsmethoden führen könnte.
Die vorliegende Arbeit gibt Aussage über die Ergebnisse anamnestischer, klinischer und röntgenologischer Untersuchungen an 33 Patienten mit unilateraler Lippen-Kiefer- Gaumen- Segelspalten. Sie wurden durch das Operationsteam der Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgie in Greifswald durch eine sekundäre oder tertiäre Osteoplastik versorgt und auch gleichen Ortes kieferorthopädisch und zum Teil implantologisch behandelt. Aus den Ergebnissen geht hervor, dass die Tendenz zur Resorption des augmentierten Knochens durch das Vorhandensein oder Fehlen des spaltseitigen seitlichen Schneidezahns stark beeinflusst wird. Fehlt dieser und ist die entstandene Lücke kieferorthopädisch oder durch eine implantatgetragene Krone verschlossen, so ist dies prognostisch günstiger, als der Lückenschluss durch eine Brücke. Die Mundhygiene hat keinen direkten Einfluss auf den Erhalt des Transplantates. Die Untersuchung wirft die Frage auf, ob der Lückenschluss die Mundhygiene beeinflusst oder die Art des Lückenschlusses abhängig von der Mundhygiene gemacht wird. Vergleicht man Ergebnisse aus der Literatur mit den eigenen, stellt man fest, dass es unzählige, schwer differenzierbare Faktoren gibt, die den Erfolg der Osteoplastik ausmachen. Fest steht, dass die interdisziplinäre Zusammenarbeit unabdingbar für die bestmögliche Versorgung des Patienten ist. Die Implantologie stellt dabei ein richtungweisendes Fachgebiet dar.
Aus früheren populationsbasierten Studien ist bekannt, dass IGF-I womöglich einen schützenden Einfluss auf die kardiovaskuläre Gesundheit ausübt, wobei die genauen Wirkmechanismen auf zellulärer Ebene noch nicht identifiziert wurden. Die Endpunkte dieser umfangreichen Studien entsprachen in der Regel definierten kardiovaskulären Erkrankungen. Vor dem Hintergrund der nach wie vor nicht eindeutigen Wissenslage war es das Ziel der hier präsentierten Arbeit, Serumkonzentrationen von IGF-I oder IGFBP-3 in Zusammenhang mit Veränderungen subklinischer kardiovaskulärer Parameter über die Zeit zu untersuchen. Analysiert wurden dazu Daten der populationsbasierten Study of Health in Pomerania (SHIP). In SHIP wurden initial die Serumkonzentrationen von IGF-I und IGFBP-3 ermittelt. Weiterhin wurden bis zu drei Mal, mit mehrjährigen Abständen, die Intima-Media-Dicke der A. carotis communis (IMD) mittels Sonografie untersucht, der linksventrikuläre Massenindex (LVMI) durch Sonografie sowie Kalkulation bestimmt und NT-proBNP als bekannter Herzinsuffizienzmarker quantifiziert. Durch die mehrmaligen Untersuchungen konnten Rückschlüsse auf Veränderungen dieser drei kardiovaskulären Parameter über die Jahre festgestellt und statistisch in Bezug zu den ursprünglichen IGF I- und IGFBP-3-Spiegeln gesetzt werden. Während keine Relationen zwischen IGF-I und dem LVMI entdeckt wurden, waren niedrigere Ausgangskonzentrationen von IGF-I insbesondere bei Frauen mit einer vermehrten Zunahme der IMD assoziiert. Außerdem konnten eine positive Assoziation zwischen IGF I und NT-proBNP bei Frauen sowie eine U-förmige Assoziation zwischen IGF-I und NT proBNP bei Männern detektiert werden. Damit stützt und erweitert die vorliegende Studie zum Teil die überwiegende Annahme ähnlich konzipierter Studien, wonach niedrige IGF-I-Serumkonzentrationen einen eher ungünstigen Einfluss auf das kardiovaskuläre System nehmen. Gleichzeitig legen die hier präsentierten Ergebnisse geschlechtsspezifische sowie endpunktspezifische Unterschiede in Bezug auf Assoziationen zwischen dem IGF-I-System und dem kardiovaskulären System nahe. Da die präsentierte Arbeit nach unserer Kenntnis die erste große populationsbasierte Studie ist, die sich längsschnittlich dem Thema Geschlechterunterschiede widmete, sind diese bisher nicht ausreichend erforscht und erklärt. Insgesamt deuten die Ergebnisse an, dass IGF-I als laborchemischer Biomarker für subklinische kardiovaskuläre Veränderungen interessant sein könnte und dass die Interpretation dieses Laborwerts im Hinblick auf jene Veränderungen in Abhängigkeit vom Geschlecht des Patienten erfolgen sollte.
Die Physiologie des Magens mit den unterschiedlichen Gegebenheiten im proximalen und distalen Magen stellt einen relevanten Einflussfaktor auf die Pharmakokinetik von oral applizierten Wirkstoffen dar. Innerhalb der peroralen Pharmakotherapie nimmt die Sondenapplikation von Arzneimitteln dabei eine Sonderrolle ein, da je nach Lokalisation des Sondenendes die Applikation tendenziell eher in proximale oder distale Anteile des Magens erfolgt. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Pharmakokinetik bei Sondenapplikation hinsichtlich der Variablen Sondenlage‚ Nahrungsaufnahme und Nüchternmotilität. Hierzu wurde in einer kontrollierten, randomisierten, drei-armigen Cross-Over-Studie an zwölf gesunden, männlichen Probanden 540 mg einer Paracetamol-Suspension über einen Zeitraum von sechs Stunden jeweils in den distalen und proximalen Magen infundiert. Unsere Ergebnisse konnten zeigen, dass die Bedingungen „proximale Applikation“ und „Nahrungsaufnahme“ die Wahrscheinlichkeit einer Retention im proximalen Magen erhöht. Merkmale hierfür waren größere Abweichungen der Invasionskinetik von der Applikationsrate im Sinne einer verspäteten Anflutung, vermehrt Schwankungen der Invasionsrate und mehr Nachflutungen in der Eliminationsphase. Umgekehrt ging die distale Applikation mit einer größeren Kontinuität der Invasion einher. Hinsichtlich der Invasionskinetik häuften sich bei Nahrungskarenz und proximaler Sondenlage Merkmale, die für einen Einfluss der interdigestiven Motilität auf die Pharmakokinetik sprechen. Limitiert wurde die Aussagekraft zum Einfluss der Nüchternmotilität durch das Fehlen einer simultanen Aufzeichnung der Motilität, zum Beispiel mittels elektrischer Impedanzmessung. Die angewandte Methodik mit kontinuierlicher Infusion der Prüfsubstanz, regelmäßigen Messungen der Serumkonzentration und Berechnung der Invasionskinetik mittels schneller Fouriertransformation erwies sich zur Untersuchung der Fragestellung als gut geeignet und kann als Grundlage zukünftiger Forschungen dienen.
Chronische Verletzungen des SL-Bands mit resultierender Instabilität des Karpus können zu progredienter Arthrose führen und im karpalen Kollaps münden. Über die Behandlung von akuten Rupturen des SL-Bandkomplexes als auch in Hinblick auf die Behandlung eintretender degenerativer Veränderungen besteht weitgehend Konsens. Für die chronische Verletzung des SL-Bands vor Eintritt degenerativer Veränderungen existiert ein solcher bisher nicht. Ein Nachweis für ein überlegenes Verfahren, das mit hoher Sicherheit die Entwicklung des karpalen Kollaps verhindert, konnte bislang nicht erbracht werden. Die in den vergangenen Jahren gebräuchlichsten Verfahren der Tenodesen modifiziert nach Brunelli (24; 181), insbesondere die 3LT-Modifikation nach Garcia-Elias (61), zeigten keinen anhaltend reproduzierbaren Therapieerfolg und stehen im Fokus der Diskussion. Eine neuere Variante der Tenodese-Bandplastiken stellt unter anderem das 2012 von Henry (77) beschriebene Operationsverfahren dar. Es adressiert neben einer Restauration der Skaphoidachse sowohl den dorsalen, biomechanisch stabileren, als auch, im Gegensatz zu den älteren Verfahren, den palmaren Aspekt des SL-Gelenks.
Ziel der vorliegenden Studie ist es, Anwendbarkeit und therapeutischen Nutzen des Verfahrens nach Henry (77) in Form einer Beobachtungsstudie zu untersuchen und in einen Kontext zu vorhandenen Ergebnissen anderer Verfahren zu bringen.
Von 40 Patienten, die im Zeitraum von Januar 2017 bis Oktober 2018 im Unfallkrankenhaus Berlin mit dieser Operationstechnik behandelt wurden, konnten 36 Patienten nachuntersucht und 34 in die Auswertung eingebunden werden. Zum Nachuntersuchungszeitpunkt lag die Operation mindestens 1 Jahr zurück. Erfasst und ausgewertet wurden prä- und postoperativ die objektiv ermittelbare Funktionalität des Handgelenks – also Bewegungsumfänge und Kraft –, subjektive Parameter in Form von Fragebögen – Schmerz (VAS), subjektiv empfundene Einschränkungen (DASH/PRWHE) und Lebensqualität (EQ-5D) – und Röntgenbefunde des Verlaufes.
Durch die Operation konnte eine signifikante Reduktion der Schmerzen erreicht und eine Verbesserung der Funktion der Hand im Alltag hergestellt werden. Es verbleiben jedoch Einbußen des Bewegungsumfanges und der Griffkraft im Vergleich zur Gegenseite. Die röntgenologischen Ergebnisse zeigen, dass eine intraoperativ erreichte Optimierung der karpalen Winkel mittelfristig nicht erhalten, die skapho-lunäre Distanz jedoch vermindert werden konnten.
Die kurz- bis mittelfristigen Ergebnisse der SL-Bandrekonstruktion der Studie sind generell vielversprechend und mit denen anderer Autoren vergleichbar. Bewegungsumfang, Griffkraft, Schmerzlinderung und Funktionsverbesserung rangieren in vergleichbarer Höhe jener anderen Studien und erscheinen sogar tendenziell günstiger.
Der langfristige Nutzen der Technik bezüglich einer sich möglicherweise entwickelnden Arthrose erscheint kritisch. Um eine Einschätzung der langfristigen Wirksamkeit abgeben zu können, sind längere Nachbeobachtungszeiträume der Kohorte notwendig. Zur Verminderung statistischer Unsicherheiten sind größere Kohorten möglichst unter prospektivem Ansatz erforderlich.
Das Endothel stellt eine Barriere und zugleich Verbindung zwischen intra- und extravasalem Raum dar. Es ist wesentlich an der Regulation des Gefäßtonus beteiligt. Über die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) wird dabei die endothelabhängige Vasodilatation gesteuert. Die Beeinflussung der Endothelzellen durch kardiovaskuläre Risikofaktoren (Hypertonie, Rauchen, Diabetes, Hyperlipidämie) kann zur Entstehung atherosklerotischer Läsionen führen. Die Wirkung dieser Risikofaktoren geht auf freie Sauerstoffradikale zurück, die zu einer endothelialen Dysfunktion führen. Diese ist das wesentliche pathogenetische Korrelat in frühen Stadien der Atherosklerose. Ein zentraler Ausgangspunkt in der Atherogenese ist die Adhäsion von Leukozyten am Endothel. Der Kontakt verläuft in mehreren Schritten, wobei in jeder Phase, vom Anheften der Leukozyten an die Gefäßwand bis zur Zellmigration aus dem Lumen in die Gefäßwand, Adhäsionsmoleküle beteiligt sind. Einzelne Adhäsionsmoleküle, die zur Gruppe der Immunglobuline und der Selectine gehören, stehen im Mittelpunkt der Untersuchungen. Bei der behandelten Fragestellung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass die Hypertonie an der Entstehung atherosklerotischer Gefäßveränderungen maßgeblich beteiligt ist. Wir prüften die Hypothese, dass bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit die Konzentration von Adhäsionsmolekülen im Plasma erhöht ist. Es wurde die Konzentration von sVCAM-1 (soluble vascular adhesion molecule-1), sICAM-1 (soluble intercellular adhesion molecule-1) und sL-Selectin bei zwei Gruppen von essentiellen, nichtdiabetischen Hypertonikern mit normaler Nierenfunktion bestimmt. Die Einteilung in Patientengruppen mit und ohne KHK erfolgte anhand eines koronarangiografischen Befundes, der innerhalb des letzten Jahres vor Studienbeginn erhoben wurde. Diese Koronarangiografie wurde im Rahmen der bisherigen Diagnostik und Therapiekontrolle, nicht jedoch extra wegen dieser Studie durchgeführt. Im Plasma von 44 Hypertonikern mit und 40 Patienten ohne KHK wurden die Adhäsionsmoleküle sVCAM-1, sICAM-1 und sL-Selectin bestimmt und miteinander verglichen. Ebenso gingen in die Auswertung weitere Laborparameter und anamnestische Daten ein, die zum Risikoprofil einer KHK gehören. Weiterhin wurden durch Diskriminanzanalyse und Regression diejenigen Risikofaktoren und/oder Laborparameter ermittelt, die unsere Gruppe der Patienten mit KHK (am besten) charakterisieren. Die Fall- (KHK-Patienten) und Kontrollgruppe (Hypertoniker ohne KHK) waren bezüglich des Alters, des Body-Mass-Index und des systolischen Blutdruckes vergleichbar. Hinsichtlich des diastolischen Blutdruckes unterschieden sich beide Gruppen signifikant. Auch die Lipidparameter Lp(a) und HDL-Cholesterol und inflammatorische Marker (vWF und CRP mit p=0,053) waren in den Gruppen signifikant unterschiedlich. Die Konzentration der löslichen Adhäsionsmoleküle sICAM-1, sVCAM-1 und sL-Selectin waren bei Hypertonikern mit einer KHK gegenüber der Vergleichsgruppe ohne KHK im Trend erhöht. Diese Unterschiede waren jedoch statistisch nicht signifikant. Hypertone Patienten mit einer angiografisch gesicherten KHK haben eine signifikant höhere Konzentration von Homocystein im Plasma (p<0,05). Aus den Diskriminanzanalysen kann abgeleitet werden, dass neben dem Blutdruck (systolisch und diastolisch) die antihypertensive und lipidsenkende Therapie sowie der sL-Selectin-Wert die Zugehörigkeit eines Patienten zur Gruppe der an KHK Erkrankten bestimmt. Wenngleich diese Ergebnisse keine Rückschlüsse auf pathophysiologische Zusammenhänge gestatten, können sie als Bestätigung der Arbeitshypothese gewertet werden, wonach sowohl der Blutdruck als auch die Adhäsionsmoleküle an der Entstehung der KHK beteiligt sind. Die multiple Regression brachte zum Ausdruck, dass neben dem systolischen Blutdruck, Alter und Homocysteinwert signifikant mit den sVCAM-1 Werten assoziiert sind. Der Zusammenhang zwischen sVCAM-1 und Homocystein kann über eine mögliche Lipidoxidation erklärt werden. Als Konsequenz aus diesen Ergebnissen rückt die Bestimmung von oxidiertem LDL in den Blickpunkt für weitere Untersuchungen. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich in das Spektrum der vielfältigen Untersuchungen zur endothelialen Dysfunktion und zur Rolle der Adhäsionsmoleküle in der Atherogenese eingliedern. Die zunehmende Häufung von kardiovaskulären Risikofaktoren und deren Folgen für Gesundheit und Lebensqualität unterstreicht die Notwendigkeit, der Erforschung pathophysiologischer Grundlagen und der Prävention von Gefäßschädigungen weiterhin große Bedeutung einzuräumen. Dabei kann die Beurteilung der endothelialen Funktion ein Bestandteil einer exakten Evaluation des kardiovaskulären Risikos werden. Die Messung der löslichen Bestandteile von Adhäsionsmolekülen stellt dabei eine aussagekräftige und relativ leicht messbare Größe dar. Bei der Interpretation der Daten ist jedoch stets der Einfluss weiterer Risikofaktoren und Confounder zu beachten.
Diese Arbeit befasst sich mit dem Einfluss des Transkriptionsfaktors ChREBP und eines
Diabetes mellitus auf die hepatische Tumorgenese sowie das Wachstum und die Glykogenspeicherung
der Hepatozyten. Im speziellen sollte untersucht werden, inwieweit sich
die in den Kurzzeitversuchen beobachteten Glykogenspeicherherde nach drei Monaten
Versuchszeitraum weiterentwickeln.
ChREBP beeinflusst als Transkriptionsfaktor maßgeblich den Zucker- und Fettstoffwechsel,
indem es unter anderem die Lipogenese, Glykolyse und den Pentosephosphatweg
aktiviert und die Glukoneogenese hemmt. Zudem ist ChREBP an der Tumorentstehung
in verschiedenen Geweben z.B. der Leber, des Kolons und der Brust beteiligt, indem es
unter anderem den zellulären Metabolismus in Richtung einer starken Proliferation und
einer erhöhten Glykolyse, Laktatbildung und Aktivierung des Pentosephosphatwegs verändert.
Mäusen mit einem durch Streptozotocin induzierten Diabetes wurden je 200 isolierte,
isologe Pankreasinseln intraportal transplantiert. Somit entstand in den Empfängertieren
lokal in der Leber sowohl eine Hyperglykämie als auch eine Hyperinsulinämie im Sinne
eines Typ 2 Diabetes. Der Einfluss von ChREBP auf die Leber wurde durch den Einsatz eines
Knockout-Stammes untersucht. Nach drei Monaten wurden die Tiere nach einer Perfusion
getötet und Paraffinschnittpräparate der Lebern angefertigt und hinsichtlich ihrer
Proliferationsaktivität, Glykogenspeicherung und Herd- bzw. Tumorentstehung histologisch
ausgewertet.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen ein deutlich geringeres Auftreten von Glykogenspeicherherden
nach drei Monaten Versuchsdauer im Vergleich zu den Kurzzeitversuchen
nach einer und vierWochen. Auch sind nach drei Monaten noch keine manifesten Leberzelltumoren
entstanden. Es gab keinen Unterschied in der Herdfrequenz zwischen den
beiden Genotypen.
Weiterhin wurde der Einfluss von ChREBP auf die Proliferationsaktivität der Hepatozyten
untersucht. In der nicht diabetischen, transplantierten Gruppe zeigten die ChREBPKnockout-
Tiere eine stärkere und bei den diabetischen nicht transplantierten Mäusen
eine geringere Proliferationsaktivität als die Wildtyp-Tiere.
Die Hepatozyten der diabetischen Knockout-Tiere speicherten weniger und die der nicht
diabetischen mehr Glykogen als ihre Vertreter aus der Wildtyp-Gruppe.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass ChREBP zu einer veränderten Glykogenspeicherung
der Hepatozyten führt. Sein Einfluss zeigt sich bei der diabetischen Stoffwechsellage
durch eine Steigerung und bei der nicht diabetischen durch eine Verminderung
dieser. Auch die Proliferationsaktivität der Hepatozyten wird von ChREBP beeinflusst,
indem es sie beim Vorliegen eines Diabetes mellitus steigert. Da sich auch aus
den vorhandenen klarzelligen Herden keine Tumoren entwickelt haben scheint die Tumorentstehung
bei der Maus bei beiden Genotypen länger als drei Monate zu dauern.
Weltumspannende Krisen, die alle signifikanten Wirtschaftsnationen vollständig erfassen, sind eher selten. Vielmehr blieben in der Vergangenheit schwerwiegende Krisen überwiegend auf einen Staat oder Region begrenzt. Mit Ausbruch der Finanz- und Wirtschaftskrise in den Vereinigten Staaten kam es zur sukzessiven Ansteckung entwickelter und aufstrebender Volkswirtschaften. Als Reaktion darauf senkte die US Zentralbank die Federal Fund Rate von 4,75% im September 2007 auf 0-0,25% im Dezember 2008. Zur Unterstützung konventioneller geldpolitischer Maßnahmen wurde in den USA verstärkt auf Forward Guidance und zusätzlich das Large Scale Asset Purchase Program als unkonventionelle Maßnahme gesetzt. In ähnlicher Weise reagierten die Zentralbanken des europäischen Währungsraums, Großbritanniens und Japans. Während die expansive Geldpolitik in den entwickelten Volkswirtschaften eine sukzessive Zinssenkung bis zum jetzigen Niedrigzinsniveau auslöste, blieb in den Schwellenländern der G20 das Zinsniveau zunächst unverändert und resultierte in einem Anstieg der Zinsdifferenz zwischen den Ländergruppen. Infolgedessen verstärkten Investoren aus den entwickelten Volkswirtschaften bei der Suche nach zinstragenden Aktiva ihr Engagement in den Schwellenländern der G 20. Gleichzeitig veränderte sich als Reaktion auf die Finanzkrise die Risikowahrnehmung der Investoren aus entwickelten Volkswirtschaften auf unerwartete Informationen und negative Preisentwicklungen. Eine Umkehr der Zinsentwicklung in Verbindung mit einer Stagnation bzw. Rezession in den entwickelten Volkswirtschaften kann Kapitalabzug aus den Schwellenländern der G 20 auslösen. Der Einsatz von weitreichenden Kapitalverkehrskontrollen zur Abschwächung oder Verhinderung des Kapitalabzuges durch die betroffenen Staaten kann aufgrund krisenbedingter Preisverfälle zu schweren Verlusten der Investoren und erhebliche Auswirkungen auf die Finanzmärkte der entwickelten Volkswirtschaften besitzen.
In der Vergangenheit ergaben sich aus zahlreichen Untersuchungen vermehrt Hinweise für eine wichtige Rolle von Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) für das Überleben, den Erhalt, sowie das Differenzierungsverhalten von verschiedenen Zelltypen. Hierbei wurden Effekte von IGF-1 auf Zellen unterschiedlicher Gewebearten, u. a. auch des Zentralen Nervensystems, festgestellt. Für viele der beobachteten IGF-1-Wirkungen konnte eine Vermittlung über den PI3-Kinase/Akt/NF-κB-Signalweg bestätigt werden. Aber auch der ERK-Signal- weg scheint an der IGF-1-vermittelten Signaltransduktion beteiligt zu sein.
Aus früheren Untersuchungen der eigenen Arbeitsgruppe mit dem auch in der vorliegenden Arbeit verwendeten Zellsystem ist bekannt, dass der PI3-Kinase/Akt/NF-κB-Signalweg die astrogliale Differenzierung der fetalen mesenzephalen neuralen Precursorzellen („fetal mesencephalic precursor cells“ [fmNPCs]) maßgeblich beeinflusst.
Hingegen wird die durch Interleukin-1β (IL-1β) induzierte dopaminerge Differenzierung von fmNPCs über den ERK/MAP-Kinase-Signalweg vermittelt und durch die Hemmung des PI3-Kinase/Akt/NF-κB-Signalweges erleichtert.
Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich vor diesem Hintergrund mit dem Einfluss von IGF-1 auf langzeitexpandierte fmNPCs der Ratte. Dazu wurde das in vitro-Modell der primären Dissoziationskultur aus mesenzephalem Gewebe 14 Tage alter embryonaler Ratten herangezogen. Es wurde der Frage nachgegangen, inwieweit IGF-1 die Überlebensfähigkeit, das Proliferationspotenzial, die Expression des IGF-1-Rezeptors, sowie das neuronale, astrogliale und oligodendrogliale Differenzierungsverhalten dieser fmNPCs der Ratte beeinflussen kann. Weiterhin sollten an der Differenzierung beteiligte intrazelluläre Signaltransduktionsmechanismen näher charakterisiert werden.
Bei der Untersuchung der Überlebensfähigkeit der Zellen zeigte sich, dass die Behandlung mit IGF-1 (50 ng/ml) sowohl während der Expansion als auch während der Differenzierung über 24 h und 72 h im Vergleich zur unbehandelten Kontrollreihe zu einer signifikanten Steigerung der Überlebensrate führte. Dieser überlebenssteigernde Effekt von IGF-1 auf die fmNPCs konnte durch die gleichzeitige Behandlung mit AG 1024 – einem Inhibitor des IGF-1-Rezeptors – während der Differenzierung, nicht jedoch während der Expansion, aufgehoben werden. Dies spricht für eine besondere Rolle von IGF-1 für den Differenzierungsprozess der fmNPCs, welche folglich während ihrer Differenzierung in höherem Maße auf die Expression des IGF-1-Rezeptors angewiesen sind als während der Expansion. Übereinstimmend mit diesem Ergebnis zeigte sich bei den Untersuchungen zur Expression des IGF-1-Rezeptors eine signifikante Hochregulierung der IGF-1-Rezeptor-Expression während der Differenzierung im Vergleich zur Expansion der Zellen. Weiterhin konnte unter IGF-1-Behandlung und Differenzierung der Zellen wiederum eine signifikante Hochregulierung der IGF-1-Rezeptor-Expression im Vergleich zur Differenzierung unter Kontrollbedingungen beobachtet werden.
Bei den Untersuchungen zum Einfluss von IGF-1 auf den Erhalt des Proliferationspotentials der fmNPCs konnte bezüglich der Ki-67-markierten Zellen nach der Expansion über 72 h ein signifikanter Effekt von IGF-1 beobachtet werden, mit einer höheren Anzahl Ki-67-positiver Zellen im Vergleich zur Kontrollreihe. Allerdings konnte dieser, das Proliferationspotential steigernde, Effekt nach der Expansion über 24 h und anschließender Markierung der Zellen mit BrdU nicht beobachtet werden. Trotzdem zeigten sich im Vergleich zur Kontrolle mehr Zellen mit Proliferationspotential (BrdU-positiv) und somit eine Tendenz in Richtung des Ergebnisses nach der Expansion über 72 h.
Ein weiterer Fokus der vorliegenden Arbeit lag auf der Untersuchung des Einflusses von IGF-1 auf das neuronale und gliale Differenzierungsverhalten von fmNPCs. Hierbei zeigte sich, dass die Behandlung der Zellen mit IGF-1 über einen Differenzierungszeitraum von 7 d zu signifikant mehr Zellen mit neuronalem Phänotyp (MAP2-positiv) im Vergleich zur Kontrollreihe führte. Bezüglich der astroglialen und oligodendroglialen Differenzierung der fmNPCs konnte eine Behandlung mit IGF-1 keine signifikanten Ergebnisse zeigen.
Schließlich beschäftigte sich die vorliegende Arbeit auch damit, die an der Differenzierung beteiligten intrazellulären Signaltransduktionsmechanismen näher zu charakterisieren. Dazu wurden ELISA-Experimente durchgeführt, um die Aktivierung ausgewählter Kinasen und Transkriptionsfaktoren in der Frühphase der Differenzierung der fmNPCs zu bestimmen. Hierbei zeigte sich unter IGF-1-Behandlung, im Vergleich zur unbehandelten Kontrollreihe, ein Abfall der Aktivität der PI3-Kinase, Akt und von NF-κB mit signifikanten Werten nach 0 h, 3 h und 6 h für die PI3-Kinase, nach 1 h und 6 h für Akt und nach 0,5 h für NF-κB. Im Gegensatz dazu konnte die Aktivität der ERK unter IGF-1-Behandlung nach 1 h, 3 h und 6 h signifikant gesteigert werden. Für die p38 MAP-Kinase zeigte sich nach 3 h Behandlung mit IGF-1 eine signifikante Reduktion der Aktivität im Vergleich zur Kontrollreihe. Auf die JNK-Aktivität zeigte die Behandlung mit IGF-1 hingegen keinen signifikanten Effekt.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit lassen folgende Schlussfolgerungen zu:
• IGF-1 erhöht die Überlebensrate von fmNPCs während deren Expansion und Differenzierung in vitro über 24 h und 72 h.
• AG 1024 inhibiert diesen überlebenssteigernden Effekt während der Differenzierung von fmNPCs, nicht aber während deren Expansion.
• IGF-1 steigert das Proliferationspotenzial von fmNPCs in vitro.
• IGF-1 induziert die Neurogenese von fmNPCs in vitro.
• Effekte von IGF-1 auf die fmNPCs werden vermittelt über den IGF-1-Rezeptor, welcher während der Differenzierung durch die Behandlung mit IGF-1 hochreguliert wird.
• IGF-1 führt in der weiteren zellulären Signaltransduktion während der Differenzierung von fmNPCs zu einer Herunterregulierung des PI3-Kinase/Akt/NF-κB-Signalwegs und zu einer Hochregulierung von ERK1/2 des MAP-Kinase-Signalwegs.
Veränderte Blutfettprofile sind ein Risikofaktor für die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen und eine Komponente des metabolischen Syndroms. Vorangegangene Studien mit Patienten, welche von einer Störung der Wachstumshormon (GH) - Synthese betroffen sind, weisen auf einen Einfluss von Insulin like Growth Factor-I (IGF-I) und IGF-Binding Protein-3 (IGFBP-3) auf den Fettstoffwechsel hin. Populationsbasierte Studien zeigten dabei widersprüchliche Ergebnisse. Ziel der Arbeit war die Analyse der querschnittlichen und längsschnittlichen Zusammenhänge zwischen IGF-I bzw. IGFBP-3 und Blutfetten (Gesamt-, Low density lipoprotein (LDL) -, High density lipoprotein (HDL) - Cholesterin, Triglyceride) in einer großangelegten Bevölkerungsstudie.
Grundlage der Datenerhebung bildete die populationsbasierte Study of Health in Pomerania (SHIP), bei welcher Daten von 2935 Personen (1356 Frauen und 1579 Männer) im Alter von 20-79 Jahren ausgewertet wurden. Zur statistischen Analyse wurden Varianzanalysen, lineare, logistische und Poisson Regressionsmodelle herangezogen. Die Analysen wurden für Alter, Taillenumfang, körperliche Aktivität und Alkoholkonsum adjustiert.
Im Ergebnis zeigten sich in der Querschnittanalyse eine positive Assoziation von IGF-I und IGFBP-3 zu Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie eine inverse Beziehung zu HDL-Cholesterin bei beiden Geschlechtern. Zudem zeigte sich eine positive Beziehung von IGFBP-3-Werten zu Triglyceriden. Insgesamt waren die Werte des IGFBP-3 stärker mit Blutfettwerten assoziiert als die des IGF-I. In der längsschnittlichen Analyse zeigte sich kein Einfluss der anfänglichen Serumkonzentration von IGF-I oder IGFBP-3 auf die Inzidenz erhöhter oder verminderter Blutfettwerte, wobei ein Zusammenhang zwischen initial erhöhten IGFBP-3-Werten und dem späteren Auftreten erhöhter Triglyceridwerte bei Frauen die statistische Signifikanz nur knapp verfehlte.
Zusammenfassend zeigte sich in der querschnittlichen Analyse ein deutlicher Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration von IGF-I wie auch IGFBP-3 und Blutfettwerten, welcher keinen Einfluss auf die Ergebnisse der longitudinalen Analyse aufwies. Aus diesem Grund zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Studie, dass IGF-I und IGFBP-3 eher als Risikomarker und nicht als Risikofaktor für Veränderungen im Blutfettprofil zu werten sind. Es bedarf weiterer Studien zur Klärung der kausalen Zusammenhänge in der Beziehung zwischen der GH-IGF-I-Achse und dem Lipidmetabolismus.
Die Millimeterwellentherapie (MWT) ist ein viel versprechendes komplementärmedizinisches Verfahren, evidenzbasierte Untersuchungen zu ihrer analgetischen Effektivität fehlen aber bisher. Das Ziel dieser Studie war zu untersuchen, ob eine MWT den Opioidverbrauch im Vergleich zu einer Scheinbehandlung im Rahmen einer postoperativen Schmerzbehandlung bei Patienten, die sich einer Knie-Totalendoprothesenimplantation unterzogen, reduzieren kann. Achtzig Patienten wurden randomisiert millimeterwellen- oder scheinbehandelt. Patienten und der die Studienbehandlung Ausführende waren gegenüber der Tatsache verblindet, welche Behandlung einer MWT entsprach. Die MWT bestand aus 6 Sitzungen von je 30min Dauer. Während jeder dieser Sitzungen wurde die Operationswunde am Knie mit elektromagnetischen Wellen mit Frequenzen von 50-75 GHz und einer Intensität von 4,2 mW/cm2 behandelt. Die medikamentöse postoperative Schmerztherapie mit Piritramid via PCA-Pumpe wurde so gesteuert, dass eine Schmerzintensität von unter 40 auf der VAS-100 resultierte. Der primäre Endpunkt war der Piritramidverbrauch bis einschließlich 3. postoperativen Tag. Als sekundäre Endpunkte wurden betrachtet: der Gesamt-Ibuprofenverbrauch vom 4. postoperativen Tag bis zur Beendigung der Studienbehandlung, der Erfolg der Patientenverblindung, die Häufigkeit der Tramadolanforderung, die Zufriedenheit mit der Studienbehandlung, die Inzidenz von Nebenwirkungen, Blutdruck und Herzfrequenz. Der Piritramidverbrauch war in beiden Gruppen gleich, wobei alle Patienten eine adäquate Schmerzreduktion angaben. Die Werte bezüglich der sekundären Endpunkte waren ebenfalls vergleichbar. Die Mehrzahl der Patienten beider Gruppen war der Überzeugung, eine Millimeterwellenbehandlung bekommen zu haben und würde sich dieser in Zukunft erneut unterziehen. Eine MWT mit den von uns angewendeten Parametern und bei Wundexposition ist nicht in der Lage, den Opioidverbrauch im Vergleich zu einer Scheinbehandlung nach Knie-Totalendoprothesenimplantation zu reduzieren.
Ziel dieser Studie ist es, die Auswirkungen von verschiedenen Desinfektionsmittel auf die Dimensionsstabilität von dentalen Abformmaterialien zu zeigen.
Hierfür werden mit den Alginaten Blueprint Xcreme (Fa. Dentsply Sirona) und HS-Maxima (Fa. Henry Schein) unter Zuhilfenahme der Material- Prüfmaschine RetroLine Z050 TH (Fa. ZwickRoell) in einem standardisierten Verfahren Abformungen von einem in Nichtedelmetall gegossenen Meistermodell genommen. Diese unbehandelten Abformungen werden mit dem Meistermodell verglichen. In einer zweiten Versuchsreihe werden Abformungen mit den Desinfektionsmitteln ORBI-Sept (Fa. Orbis), Zeta 90+ (Fa. Zhermack), MD 520 (Fa. Dürr Dental), Dentavon (Fa. Schülke) und EuroSept Plus (Fa. Henry Schein) behandelt und mit den unbehandelten Referenzabformungen verglichen. Es wurde in einer dritten Versuchsreihe auch der Einfluss der Körpertemperatur getestet. Hierfür wurde das Meistermodell unmittelbar vor der Abformung in einem Wasserbad auf 36 Grad Celsius Mundtemperatur erwärmt. Für die Vermessung werden vier Messpunkte auf dem Meistermodell festgelegt und mit A, B, C und D bezeichnet. Mit dem Messmikroskop Measuring Microscope STM (Fa. Olympus) wurden die Strecken [AB], [BC], [CD], [AD] und [BD] in den Alginatabformungen unverzüglich nach Entformung, beziehungsweise nach der Behandlung mit Desinfektionsmittel, gemessen.
In den Ergebnissen zeigt sich, dass zwischen dem Meistermodell und den unbehandelten Referenzabformungen, den Abformungen bei Raum- und Mundtemperatur und im Vergleich der mit Desinfektionsmittel behandelten mit den nicht behandelten Abformungen signifikante Unterschiede nachzuweisen sind.
Bei Betrachtung der relativen, als auch der absoluten Werte der nachgewiesenen Unterschiede zeigt sich jedoch, dass alle Werte in einem klinisch akzeptablen Bereich liegen.
Die verwendeten Desinfektionsmittel haben einen Einfluss auf die Dimension der Alginate, diese sind jedoch so gering, dass sie im klinischen Alltag vernachlässigbar sind.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Zusammenhang zwischen der Opazität und der biaxialen Biegefestigkeit von multilayer Zirkoniumdioxiden untersucht. Diese Materialwerte sind für die Indikationseinschätzung der Werkstoffe von großer Bedeutung.
Für die Untersuchung wurden neun Zirkoniumdioxide und als Vergleich ein Lithiumdisilikat ausgewählt. Insgesamt wurden 690 Prüfkörper im CAD/CAM Verfahren und mit einem Sägemikrotom hergestellt. Nachdem die Proben gesintert waren, wurden sie auf ihre Schichtstärke vermessen. Zur Messung wurde ein selbst entworfener und dreidimensional gedruckter Probenhalter eingesetzt. Zur Untersuchung der Probenoberfläche wurde das optische Rauheitsmessgerät Profilm 3D Optical Profiler (Filmetrics, San Diego, CA, USA) eingesetzt. Die Opazität wurde mit Hilfe des Mikrotiterplatten-Lesegerätes Synergy HTX (BioTek Instruments, Winooski, Vermont, Vereinigte Staaten) bestimmt. Für die eingesetzte Universalprüfmaschine Z050 (Zwick/Roell, Ulm, Deutschland) musste zunächst ein Prüfwerkzeug konstruiert und gefertigt werden. Zur Festigkeitsbestimmung wurde ein biaxialer Biegeversuch durchgeführt. Die Messwerte wurden in Form einer Excel-Tabelle gespeichert, auf ihre Normalverteilung überprüft und anschließend mit Hilfe der einfaktoriellen Varianzanalyse (ANOVA) ausgewertet.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Rauheiten der Prüfkörper dank der standardisierten Herstellung im selben Größenbereich liegen. Geringe Abweichungen können auf materialspezifische Einflussfaktoren zurückgeführt werden.
Bei den Materialien IPS e.max ZirCAD Prime und Nacera Pearl Q3 ist eine signifikant (p < 0,001) vom Schichtungsgradienten abhängige Änderung der Opazität festzustellen. Zusätzlich zum Opazitätsverlauf weist das Material IPS e.max ZirCAD Prime eine statistisch signifikante (p < 0,001) Änderung der Biegefestigkeit in Abhängigkeit der vertikalen Richtung auf. Bezüglich des Zusammenhanges zwischen der Opazität und der Biegefestigkeit verhalten sich die getesteten multilayer Zirkoniumdioxide ähnlich. Das Material Lithiumdisilikat grenzt sich durch eine geringere Opazität und geringere Biegefestigkeit von den Zirkoniumdioxiden ab. Des Weiteren hebt sich das Material priti Extra Translucent durch eine hohe Biegefestigkeit ab. Von den Firmen Kuraray Noritake Dental, pritidenta und Ivoclar Vivadent wurden jeweils zwei Materialien getestet. Beim Vergleich der beiden Materialien der drei oben genannten Hersteller ist zu erkennen, dass eine größere Biegefestigkeit mit einer größeren Opazität einhergeht. Die Materialien Cercon xt ML und Vita YZ XT Multicolor liegen hinsichtlich ihrer Biegefestigkeit und Opazität im Mittelfeld der getesteten Materialien. Das Material Lava Esthetic befindet sich im oberen Mittelfeld bezüglich der Biegefestigkeit.
Die Ergebnisse lassen schlussfolgern, dass multilayer Zirkoniumdioxide im Hinblick auf die Lichtdurchlässigkeit Lithiumdisilikat unterlegen sind. Der Nachteil einer geringeren Festigkeit von Lithiumdisilikat kann durch eine Erhöhung der Schichtstärke ausgeglichen werden, ohne große Verschlechterung der Lichtdurchlässigkeit hinnehmen zu müssen. Multilayer Zirkoniumdioxide haben ihren Vorteil in der Stabilität, wohingegen Lithiumdisilikat bei ästhetischen Indikationen ein besseres Ergebnis aufweist. Zusammenfassend ist zu sagen, dass multilayer Zirkoniumdioxide den Indikationsbereich zwischen den ästhetischen Lithiumdisilikaten und den stabileren, aber lichtundurchlässigeren Zirkoniumdioxiden schließen.
Verfärbte Stümpfe und die menschliche Wahrnehmung der Farben stellen im klinischen Alltag einen hier nicht berücksichtigten Einflussfaktor dar. In klinischen Studien ist zu klären, inwieweit eine erhöhte Lichtdurchlässigkeit die Ästhetik positiv beeinflussen kann. Des Weiteren spielt die Langzeitfestigkeit für das klinische Überleben einer Restauration eine weitere Rolle, die untersucht werden sollte. Zur genaueren Einschätzung und zum Vergleich der Ergebnisse wäre es interessant, einen direkten Vergleich der Opazitätsmessung mit Hilfe eines Mikrotiterplatten-Lesegerätes und eines Spektralphotometers durchzuführen.
Mit dieser Arbeit sollten die Auswirkungen von kommensalen Bakterien auf die frühe
Schwangerschaft untersucht werden. In der Plazenta wird ein physiologisches
Mikrobiom beschrieben, zu welchem auch das gram-negative anaerobe Bakterium
Fusobacterium nucleatum gehört. Getestet wurde mit in vitro Experimenten ob eine
niedrige Bakterienkonzentration F. nucleatum toleriert wird, ohne eine schädliche
Immunantwort auszulösen oder den Trophoblasten in seiner Funktion einzuschränken.
Als Modell wurden die virustransfizierte Trophoblastzelllinie HTR8/SVneo sowie die
Chorionkarzinomzelllinien JEG-3 und BeWo genutzt, die mit F. nucleatum und E. coli
behandelt wurden. Die Bakterien wurden inaktiviert um nicht-infektiöse Bedingungen zu
imitieren. Invasion assay, scratch assay, cell viability assay, apoptosis detection, cell
cycle analysis, ELISA, in-cell western assay, multiplex assay und Immunfluoreszenz
wurden genutzt.
Die Invasivität von HTR8/SVneo konnte durch Stimulation mit geringen Mengen F.
nucleatum gesteigert werden. Die Migration von HTR8/SVneo und BeWo wurde durch
kleine Mengen F. nucleatum nicht beeinträchtigt. Eine hohe Konzentration reduzierte die
Migration von HTR8/SVneo, nicht jedoch von BeWo. Hohe Konzentrationen F.
nucleatum reduzierten die Viabilität in HTR8/SVneo, BeWo und JEG-3. Sie erhöhten
auch die Apoptoserate in HTR8/SVneo und BeWo. F. nucleatum induzierte in
HTR8/SVneo die Sekretion invasionsfördernder Faktoren. In BeWo dagegen sank die
Produktion durch F. nucleatum-Stimulation. BeWo und JEG-3 exprimieren E-Cadherin
sehr viel stärker als HTR8/SVneo.
Aus den Experimenten ergibt sich, dass eine niedrige Konzentration von Bakterien oder
bakteriellen Bestandteilen in der fetomaternalen Einheit vorhanden sein könnte, ohne
eine schädliche Immunantwort auszulösen. Sie könnten die Funktion des Trophoblasten
sogar positiv beeinflussen indem pro-inflammatorische Zytokine induziert werden und
die Invasivität positiv beeinflusst wird.
Im Klinikalltag sind das Auftreten neuer Antibiotikaresistenzen und die steigende Anzahl an chronisch infizierten Wunden ein Problem. Um dem zu begegnen, stehen derzeit die Entwicklung neuer antimikrobieller Chemotherapeutika sowie die kalkulierte, auf Antibiogrammen begründete Antibiotikatherapie im Fokus. Auch die kombinierte Anwendung von systemisch wirksamen Antibiotika und lokal wirksamen Antiseptika auf chronisch infizierten Wunden ist bereits gängige Praxis im Klinikalltag. Untersuchungen, die Kombinationen aus Antibiotika und Antiseptika auf Wechselwirkungen bzw. Interaktionspotenziale prüfen, sind trotz ihrer häufigen Anwendung bisher aber kaum durchgeführt worden. In der vorliegenden Arbeit wurde deshalb das Interaktionsverhalten von AB/AS-Kombinationen untersucht. Getestet wurden die Antibiotika Ciprofloxacin, Gentamicin, Amikacin, Vancomycin, Mupirocin und Linezolid in Kombination mit den Antiseptika Octenidindihydrochlorid, Chlorhexidindigluconat und Polihexanid. Die Auswahl der Bakterien orientierte sich an den in chronisch infizierten Wunden häufig nachzuweisenden Erregern Staphylokokken, Enterokokken, Pseudomonaden und E. coli [17][15]. An Nährmedien kamen Isosensitest-, Müller-Hinton-, CSA- und Blut-Agar zum Einsatz. Dem Blut-Agar wurde in Hinblick auf die Problematik im Klinikalltag die größte Bedeutung bezüglich der Ergebnisinterpretation beigemessen. In Vorversuchen wurden die für die in den Hauptversuchen notwendigen MHK’s der Antiseptika mittels Mikroagardilutionsmethode bestimmt. In den Hauptversuchen wurde mit Hilfe des Agardiffusions-Dilutions-Kombitests ermittelt, wie sich die Hemmhofdurchmesser der AB/AS-Kombinationen im Vergleich zu denen der Kontrollversuche (reiner Agardiffusionstest mit Antibiotika) verändern. Anhand des Änderungsverhaltens im Hemmhofdurchmesser konnte entweder „additives/synergistisches“, „antagonistisches“ oder „indifferentes“ Interaktionsverhalten nachgewiesen werden. Aus insgesamt 372 getesteten Kombinationen (aus Antibiotika, Antiseptika, Erreger und Agar) konnten 65 als (über-)additiv und 20 als antagonistisch bewertet werden. Die hohe Anzahl sich indifferent verhaltender AB/AS- Kombinationen begründet sich in der Größe des geschätzten Standardfehlers. Additives/synergistisches Interaktionsverhalten zeigte sich am häufigsten bei der Testung gegen Staphylokokken, gefolgt von Pseudomonaden. 68 Antagonistisches Interaktionsverhalten trat weder bei Staphylokokken noch bei Enterokokken auf. Gegen Pseudomonaden zeigten die Kombinationen CIP 5/Octenidin, CIP 5/Chlorhexidin und AK 30/Chlorhexidin ein hohes Interaktionspotenzial. Die Kombination CIP 5/Octenidin wirkte maßgeblich antagonistisch, CIP 5/ Chlorhexidin und AK 30/Chlorhexidin dagegen rein additiv/synergistisch. Bei der Testung gegen Enterokokken und E. coli traten kaum Interaktionen auf. Auf Blut-Agar fielen insbesondere die AB/AS-Kombinationen CIP 5/ Chlorhexidin, LZD 30/Chlorhexidin, LZD 30/Octenidin, LZD 30/Polihexanid und VA 30/Chlorhexidin auf. Alle fünf Kombinationen zeigten bei Staphylokokken ein additives/synergistisches Interaktionsverhalten. Kann ihr Interaktionsverhalten in größeren Studien bestätigt werden, könnten diese Kombinationen als neue Therapieoptionen in der Behandlung chronisch infizierter Wunden an Bedeutung erlangen. Antagonismus wurde nur durch eine sehr geringe Anzahl an AB/AS-Kombinationen auf Blut-Agar hervorgerufen. Das stärkste Potenzial wies CIP 5 in Verbindung mit Octenidin bei Pseudomonaden auf. Der Einsatz dieser Kombination sollte daher im Klinikalltag möglichst vermieden werden. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass die Interaktionen nicht allein von der AB/AS-Kombination, sondern auch von der Art des Agars und Erregers abhängen. Dennoch sind sie richtungsweisend und sollten Anlass dazu geben, weitere Untersuchungen in der AB/AS-Kombinationstestung durchzuführen, um Fortschritte erzielen zu können.