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Microbial infections can be either caused by a single species or complex multi-species consortia. One of the most prominent opportunistic human pathogens leading to mono- or mixed-species infections is the Gram-negative bacterium Pseudomonas aeruginosa. Understanding the molecular basis of its adaptation to infection-related stresses is an essential prerequisite for the prevention and treatment of P. aeruginosa infections. We therefore employed state-of-the-art proteomics approaches to elucidate the molecular adaptation mechanisms of P. aeruginosa to infection-related conditions. Moreover, structure, function and interaction of complex microbial consortia containing P. aeruginosa and causing catheter-associated urinary tract infections were investigated by metaproteomics analyses. Our investigations revealed that the adaptation of P. aeruginosa during infection is either based on gene expression changes caused by environmental signal integration or by gene mutations leading to a selective advantage in a particular host environment. In study I, investigating the proteome response of P. aeruginosa biofilms to the clinical relevant antibiotic ciprofloxacin, global changes in the protein profile were observed. Ciprofloxacin induced the expression of proteins involved in the Lex-induced SOS-response, drug efflux pumps and gene products of the ciprofloxacin-responsive prophage cluster and repressed the expression of porins and DNA-binding proteins. In study II the transcriptome and proteome of two clonal P. aeruginosa lineages during long-term colonization of cystic fibrosis (CF) patient’s lungs were analyzed. Point mutations in global regulator genes, i.e. retS, gacS, and gacA, were identified by genomic sequencing. Inactivation of RetS, found two years after the initial colonization, induced the expression of genes involved in chronic infections and coding for the type 6-secretion system (T6SS). Additional mutations in the GacS/GacA two-component regulatory system (TCS) were found to repress the expression of T6SS proteins and to induce the expression of proteins belonging to the type 3-secretion system (T3SS). In study III we elucidated the niche-specific adaptation of P. aeruginosa isolates from different infection sites by investigating their protein expression patterns and glucose metabolic fluxes. We could show that isolates from the urinary tract express a higher amount of proteins involved in the acquisition of micronutrients (i.e. iron) and carbohydrates compared to isolates from the CF lung. In study IV 16S rDNA sequencing and metaproteomics were employed to demonstrate that the investigated CAUTI-related biofilms consisted of two to five different species with one or two species dominating the mixed community. Following this line of research, we investigated in study V structure and function of a biofilm of a long-term catheterized patient, which was predominantly composed of P. aeruginosa and Morganella morganii, but also contained a minor proportion of the obligate anaerobe Bacteroides sp.. The comparison of in vivo and in vitro protein expression profiles of P. aeruginosa and M. morganii indicated that iron and carbohydrates are the major growth-limiting factors in the bladder. These results indicate different nutritional strategies of the two pathogens in the bladder environment. A comparison of urinary protein profiles of healthy persons and catheterized patients suggested that the human innate immune system is induced by CAUTIs. Moreover, numerous proteins involved in nutritional immunity, e.g. iron-, calcium- and magnesium-binding proteins, were found to be more abundant in the urine of catheterized patients. A follow-up (meta)proteomics study (study VI) aiming at the elucidation of interspecies interactions during multi-species infections indicated that the urease-positive uropathogen Proteus mirabilis induces the precipitation of metal ions by urine alkalization and thereby limits the availability of these important micronutrients for other co-infecting bacteria. This limitation seems to be sensed by the P. aeruginosa PhoP-PhoQ two-component system (TCS) leading to an increased resistance to antimicrobial peptides and biofilm-forming capacity of the pathogen. Also during co-cultivation of P. aeruginosa with Staphylococcus aureus a slight increase in the expression of the PhoP-PhoQ TCS and the alkaline protease could be observed (study VII). In study VIII a combined metagenomics and metaproteomics approach was employed to investigate structure and function of the lichen Lobaria pulmonaria, a complex consortium consisting of a fungus, an algal partner, cyanobacteria, and a highly diverse bacterial microbiome. The results presented in this work contribute to a better understanding of the manifold and complex bacterial adaptation mechanisms to infection-related and environmental stress and thereby foster the development of novel treatment and prevention strategies.
Background: A telemedicine care concept based on telephone contacts and individualized text messages was developed for patients with mental disorders to continue treatment after therapy in a psychiatric day hospital. The primary objective of this study was to evaluate the effectiveness of the telemedicine interventions. Methods: The study had a 3-armed, randomized design with 2 intervention arms (intervention 1: telephone contacts; intervention 2: telephone contacts and short text messages; both took place over a period of 6 months and in addition to usual care), and a control group with usual care. Primary outcomes were 18-item Brief Symptom Inventory (BSI-18) scores for anxiety, depression and somatization. All participants were recruited from psychiatric day hospitals. The study was registered in the German Clinical Trials Register (DRKS00000662). Results: 113 participants were analyzed 6 months after starting the intervention. The average BSI-18 anxiety score after 6 months was -2.04 points lower in intervention group 2 than in the control group (p value: 0.042). The difference in BSI depression score between these two groups was marginally significant (p value: 0.1), with an average treatment effect of -1.73. In an exploratory sensitivity analysis restricted to the 75% of patients with the highest symptom scores at baseline, intervention group 1 yielded a significant effect for anxiety and depression compared to the control group (p = 0.036 and 0.046, respectively). Conclusions: Telemedicine provides a novel option in psychiatric ambulatory care with statistically significant effects on anxiety. A positive tendency was observed for depression, especially in cases with higher symptom load at baseline.
Clinically Relevant Depressive Symptoms in Young Stroke Patients - Results of the sifap1 Study
(2015)
Background: Although post-stroke depression is widely recognized, less is known about depressive symptoms in the acute stage of stroke and especially in young stroke patients. We thus investigated depressive symptoms and their determinants in such a cohort. Methods: The Stroke in Young Fabry Patients study (sifap1) prospectively recruited a large multinational European cohort (n = 5,023) of patients with a cerebrovascular event aged 18-55. For assessing clinically relevant depressive symptoms (CRDS, defined by a BDI-score ≥18) the self-reporting Beck Depression Inventory (BDI) was obtained on inclusion in the study. Associations with baseline parameters, stroke severity (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS), and brain MRI findings were analyzed. Results: From the 2007 patients with BDI documentation, 202 (10.1%) had CRDS. CRDS were observed more frequently in women (12.6 vs. 8.2% in men, p < 0.001). Patients with CRDS more often had arterial hypertension, diabetes mellitus, and hyperlipidemia than patients without CRDS (hypertension: 58.0 vs. 47.1%, p = 0.017; diabetes mellitus: 17.9 vs. 8.9%, p < 0.001; hyperlipidemia: 40.5 vs. 32.3%, p = 0.012). In the subgroup of patients with ischemic stroke or TIA (n = 1,832) no significant associations between CRDS and cerebral MRI findings such as the presence of acute infarcts (68.1 vs. 65.8%, p = 0.666), old infarctions (63.4 vs. 62.1%, p = 0.725) or white matter hyper-intensities (51.6 vs. 53.7%, p = 0.520) were found. Conclusion: Depressive symptoms were present in 10.1% of young stroke patients in the acute phase, and were related to risk factors but not to imaging findings.
‘Chameleonic' Serological Findings Leading to Life-Threatening Hemolytic Transfusion Reactions
(2015)
Background: The phenomena of co-incidence of transfusion-induced allo- and autoantibodies, blockage and/or loss of red blood cell (RBC) antigens are conspicuous and may result in confusion and misdiagnosis. Case Report: A 67-year-old female was transferred to the intensive care unit due to hemolysis which developed 2 days following transfusion of three Rh(D)-negative RBC units in the presence of strongly reactive autoantibodies. Standard serological testing and genotyping were performed. Upon arrival, the patient was typed as Ccddee. Her hemolysis was decompensated, and an immediate blood transfusion was required. In addition, direct and indirect antiglobulin tests (DAT and IAT) as well as the eluate were strongly positive. Emergency transfusion of Rh(D)-negative RBCs resulted in increased hemolysis and renal failure. An exhaustive testing revealed anti-D, anti-c, CCddee phenotype and CCD.ee genotype. Three units of cryopreserved CCddee RBCs were transfused, and the patient's condition immediately improved. The discrepancy between Rh-D phenotyping and genotyping was likely caused by masking of the D-epitopes by the autoantibodies. In fact, further enquiry revealed that the patient had been phenotyped as Rh(D)-positive 6 months ago and had been transfused at that time following hip surgery. Conclusion: The phenomena of transfusion-induced autoantibodies, masked alloantibodies, antigen blockage and/or loss are rare but important features which should be considered in patients presenting with autoimmune hemolytic anemia and/or hemolytic transfusion reactions.
Background: Robotic-assisted laparoscopy (RAL) is being widely accepted in the field of urology as a replacement for conventional laparoscopy (CL). Nevertheless, the process of its integration in clinical routines has been rather spontaneous. Objective: To determine the prevalence of robotic systems (RS) in urological clinics in Germany, Austria and Switzerland, the acceptance of RAL among urologists as a replacement for CL and its current use for 25 different urological indications. Materials and Methods: To elucidate the practice patterns of RAL, a survey at hospitals in Germany, Austria and Switzerland was conducted. All surgically active urology departments in Germany (303), Austria (37) and Switzerland (84) received a questionnaire with questions related to the one-year period prior to the survey. Results: The response rate was 63%. Among the participants, 43% were universities, 45% were tertiary care centres, and 8% were secondary care hospitals. A total of 60 RS (Germany 35, Austria 8, Switzerland 17) were available, and the majority (68%) were operated under public ownership. The perception of RAL and the anticipated superiority of RAL significantly differed between robotic and non-robotic surgeons. For only two urologic indications were more than 50% of the procedures performed using RAL: pyeloplasty (58%) and transperitoneal radical prostatectomy (75%). On average, 35% of robotic surgeons and only 14% of non-robotic surgeons anticipated RAL superiority in some of the 25 indications. Conclusions: This survey provides a detailed insight into RAL implementation in Germany, Austria and Switzerland. RAL is currently limited to a few urological indications with a small number of high-volume robotic centres. These results might suggest that a saturation of clinics using RS has been achieved but that the existing robotic capacities are being utilized ineffectively. The possible reasons for this finding are discussed, and certain strategies to solve these problems are offered.
Background: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is characterised by an extremely poor overall survival (OS) compared to other solid tumours. As the incidence of the disease is rising and the treatment options are limited, PDAC is projected to be the 2nd leading cause of cancer-related deaths in the United States by 2030. A majority of patients are not eligible for curative resection at the time of diagnosis, and those that are resected will often relapse within the first few years after surgery. Summary: Until recently, the nucleoside analogue gemcitabine has been the standard of care for patients with non-resectable PDAC with only marginal effects on OS. In 2011, the gemcitabine-free FOLFIRINOX regimen (folinic acid, fluorouracil, irinotecan and oxaliplatin) showed a significant survival advantage for patients with metastatic PDAC in a phase III trial. In 2013, the Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Trial phase III trial with nano-formulated albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel) in combination with gemcitabine also resulted in a significant survival extension compared to gemcitabine monotherapy. However, both intensified therapy regimens show a broad spectrum of side effects and patients need to be carefully selected for the most appropriate protocol. Key Message: In this study, recent advances in the chemotherapeutic options available to treat metastatic PDAC and their implications for today's treatment choices are reviewed.
Background: Hyperthyroidism is known to induce a hypercoagulable state. It stimulates plasma levels of procoagulative factors and reduces fibrinolytic activity. So far most of the data have been derived from patients with endogenous hyperthyroidism with a wide variability in the underlying pathogenesis and severity of the disease. Objectives: In this study we experimentally induced thyrotoxicosis in healthy volunteers to explore the effects of thyroxine excess on the plasma proteome. Using a shotgun proteomics approach, the abundance of plasma proteins was monitored before, during and after thyrotoxicosis. Methods: Sixteen healthy male subjects were sampled at baseline, 4 and 8 weeks under 250 µg/day thyroxine p.o., as well as 4 and 8 weeks after stopping the application. Plasma proteins were analyzed after depletion of 6 high-abundance proteins (MARS6) by LC-ESI-MS/MS mass spectrometry. Mass spectrometric raw data were processed using a label-free, intensity-based workflow. Subsequently, the linear dependence between protein abundances and fT<sub>4</sub> levels were calculated using a Pearson correlation. Results: All subjects developed biochemical thyrotoxicosis, and this effect was reversed within the first 4 weeks of follow-up. None of the volunteers noticed any subjective symptoms. Levels of 10 proteins involved in the coagulation cascade specifically correlated with fT<sub>4</sub>, supporting an influence of thyroid hormone levels on blood coagulation even at nonpathological levels. Conclusions: The results suggest that experimental thyrotoxicosis exerts selective and specific thyroxine-induced effects on coagulation markers. Our study design allows assessment of thyroid hormone effects on plasma protein levels without secondary effects of other diseases or therapies.
Background: There is only limited data on the potential association between thyroid dysfunction and peripheral arterial disease (PAD). Objective: The aim of our study was to investigate the potential association of thyroid function, as defined by serum concentrations of the clinically used primary thyroid function marker thyrotropin [i.e. thyroid-stimulating hormone (TSH)] and 3,5-diiodothyronine (3,5-T<sub>2</sub>), with the ankle-brachial index (ABI) as a marker of PAD. Methods: We used data from 5,818 individuals from three cross-sectional population-based studies conducted in Northeast (SHIP-2 and SHIP-TREND) and Central Germany (CARLA). Measurement of serum TSH concentrations was conducted in one central laboratory for all three studies. In a randomly selected subpopulation of 750 individuals of SHIP-TREND, serum 3,5-T<sub>2</sub> concentrations were measured with a recently developed immunoassay. ABI was measured either by a hand-held Doppler ultrasound using the Huntleigh Dopplex D900 or palpatorily by the OMRON HEM-705CP device. Results: Serum TSH concentrations were not significantly associated with ABI values in any of the three studies. Likewise, groups of individuals with a TSH <0.3 mIU/l or with a TSH ≥3.0 mIU/l had no significantly different ABI values in comparison with individuals with a TSH in the reference range. Analyses regarding TSH within the reference range or serum 3,5-T<sub>2</sub> concentrations did not reveal consistent significant associations with the ABI. No sex-specific associations were detected. Conclusions: The results of our study do not substantiate evidence for an association between thyroid function and PAD, but further studies are needed to investigate the associations of overt forms of thyroid dysfunction with PAD.
Context: 3,5-Diiodo-<smlcap>L</smlcap>-thyronine (3,5-T<sub>2</sub>) is a thyroid hormone metabolite which exhibited versatile effects in rodent models, including the prevention of insulin resistance or hepatic steatosis typically forced by a high-fat diet. With respect to euthyroid humans, we recently observed a putative link between serum 3,5-T<sub>2</sub> and glucose but not lipid metabolism. Objective: The aim of the present study was to widely screen the urine metabolome for associations with serum 3,5-T<sub>2</sub> concentrations in healthy individuals. Study Design and Methods: Urine metabolites of 715 euthyroid participants of the population-based Study of Health in Pomerania (SHIP-TREND) were analyzed by <sup>1</sup>H-NMR spectroscopy. Multinomial logistic and multivariate linear regression models were used to detect associations between urine metabolites and serum 3,5-T<sub>2</sub> concentrations. Results: Serum 3,5-T<sub>2</sub> concentrations were positively associated with urinary levels of trigonelline, pyroglutamate, acetone and hippurate. In detail, the odds for intermediate or suppressed serum 3,5-T<sub>2</sub> concentrations doubled owing to a 1-standard deviation (SD) decrease in urine trigonelline levels, or increased by 29-50% in relation to a 1-SD decrease in urine pyroglutamate, acetone and hippurate levels. Conclusion: Our findings in humans confirmed the metabolic effects of circulating 3,5-T<sub>2</sub> on glucose and lipid metabolism, oxidative stress and enhanced drug metabolism as postulated before based on interventional pharmacological studies in rodents. Of note, 3,5-T<sub>2</sub> exhibited a unique urinary metabolic profile distinct from previously published results for the classical thyroid hormones.
Cervical Artery Dissection in Young Adults in the Stroke in Young Fabry Patients (sifap1) Study
(2015)
Background: Patients with carotid artery dissection (CAD) have been reported to have different vascular risk factor profiles and clinical outcomes to those with vertebral artery dissection (VAD). However, there are limited data from recent, large international studies comparing risk factors and clinical features in patients with cervical artery dissection (CeAD) with other TIA or ischemic stroke (IS) patients of similar age and sex. Methods: We analysed demographic, clinical and risk factor profiles in TIA and IS patients ≤55 years of age with and without CeAD in the large European, multi-centre, Stroke In young FAbry Patients 1 (sifap1) study. Patients were further categorised according to age (younger: 18-44 years; middle-aged: 45-55 years), sex, and site of dissection. Results: Data on the presence of dissection were available in 4,208 TIA and IS patients of whom 439 (10.4%) had CeAD: 196 (50.1%) had CAD, 195 (49.9%) had VAD, and 48 had multiple artery dissections or no information regarding the dissected artery. The prevalence of CAD was higher in women than in men (5.9 vs. 3.8%, p < 0.01), whereas the prevalence of VAD was similar in women and men (4.6 vs. 4.7%, n.s.). Patients with VAD were younger than patients with CAD (median = 41 years (IQR = 35-47 years) versus median = 45 years (IQR = 39-49 years); p < 0.01). At stroke onset, about twice as many patients with either CAD (54.0 vs. 23.1%, p < 0.001) or VAD (63.4 vs. 36.6%, p < 0.001) had headache than patients without CeAD and stroke in the anterior or posterior circulation, respectively. Compared to patients without CeAD, hypertension, concomitant cardiovascular diseases and a patent foramen ovale were significantly less prevalent in both CAD and VAD patients, whereas tobacco smoking, physical inactivity, obesity and a family history of cerebrovascular diseases were found less frequently in CAD patients, but not in VAD patients. A history of migraine was observed at a similar frequency in patients with CAD (31%), VAD (27.8%) and in those without CeAD (25.8%). Conclusions: We identified clinical features and risk factor profiles that are specific to young patients with CeAD, and to subgroups with either CAD or VAD compared to patients without CeAD. Therefore, our data support the concept that certain vascular risk factors differentially affect the risk of CAD and VAD.
Ausgangspunkt ist die Arbeitsthese: „Für den Fall, dass Präventionsleistungen im Urlaub angeboten werden, besteht auch die Bereitschaft diese zu nutzen.“ Präventionsleistungen richten sich auf primäre und sekundäre Prävention. Als primäre Prävention wird die Vorbeugung einer Erkrankung bezeichnet, als sekundäre Prävention das rechtzeitige Erkennen dieser Erkrankung. Obwohl in der Bevölkerung ihre Vorzüge bekannt sind, hält sich die Inanspruchnahme präventiver Leistungen in Grenzen. Ursache für die geringe Inanspruchnahme könnte die Unwissenheit vieler Menschen sein. Gesundheitsberatung kann einen wichtigen Schritt zur Aufklärung und Inanspruchnahme primärer und sekundärer Präventionsangebote leisten. Eine gute Gelegenheit für die Nutzung von Präventionsangeboten und einer Gesundheitsberatung kann der Urlaub darstellen. 2009 haben vier Millionen Menschen in Deutschland ihre Urlaubsreise für einen Gesundheitsurlaub genutzt. Bis zum Jahr 2020 ist mit einem Anstieg auf ca. sieben Millionen zu rechnen. Die Studie „Befragung zu Präventionsangeboten am Urlaubsort“ kommt zu folgenden Ergebnissen: Urlaub wird für die Erhaltung und Förderung der Gesundheit genutzt. Urlauber nehmen primäre und sekundäre Präventionsangebote in Anspruch. Persönliche Faktoren wie Zeit und Gesundheitsbewusstsein beeinflussen die Inanspruchnahme primärer und sekundärer Präventionsangebote im Urlaub. Die Inanspruchnahme kann gesteigert werden durch z. B. kostengünstige oder kassengeförderte Angebote. Im Urlaub gibt es Interesse an einer Gesundheitsberatung. Mit strukturierten Maßnahmen lässt sich eine Gesundheitsberatung realisieren. Urlauber können durch Werbemaßnahmen und kostengünstige Beratungsangebote motiviert werden, eine Gesundheitsberatung in Anspruch zu nehmen.
Die adäquate Therapie und damit das Outcome von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock sind trotz intensiver Forschung nach wie vor unbefriedigend. Dabei stellt auch die Diagnose und Behandlung der sepsis-assoziierten Enzephalopathie eines der ungelösten Probleme dar. In den letzten Jahren wurden große Hoffnungen in das später vom Markt genommene Drotrecogin alpha gesetzt. In der hier vorliegenden Arbeit sollte zunächst ein geeignetes Modell zur Untersuchung der zerebralen Mikrozirkulation etabliert werden. Hierzu wurden Pia mater-Gefäße mittels Trepanation freigelegt und die bereits von der Forschung an der intestinalen Durchblutung etablierte Intravitalmikroskopie, welche als Vergleichsmethode benutzt wurde, eingesetzt. Daraufhin wurde die Anwendung zweier, in der experimentellen Forschung häufig verwendeter Sepsismodelle geprüft. Diese waren einerseits die Induktion einer Endotoxinämie mittels direkter Applikation von E.coli-Toxinen sowie andererseits die Auslösung einer Septikämie mittels CASP-Operation. In beiden Versuchsmodellen ließ sich eine adäquate septische Reaktion mit relevanter Störung der zerebralen Mikrozirkulation sowie Aktivierung der Leukozyten-Endothel-Interaktion nachweisen. In einem zweiten Schritt wurden an einem dieser beiden Modelle, der Endotoxinämie, Auswirkungen einer Therapie mit aktiviertem Protein C untersucht. Es fand sich ein protektiver Einfluss auf die Kapillarperfusion, sowie eine Reduktion der Leukozytenadhärenz. Bezüglich der Makrozirkulation sowie der Plasmaextravasation ließen sich keine signifikanten Veränderungen beobachten. Die Ergebnisse dieser Untersuchung bestätigen Effekte von aktiviertem Protein C auf die Mikrozirkulation, die bereits an anderen Organen und Geweben erhoben wurden. Trotz der Marktrücknahme des rekombinant hergestellten Wirkstoffes auf Grund nicht reproduzierbarer Effekte auf die Sepsis-Mortalität bleibt somit die Frage, ob in den kommenden Jahren eine Wiedereinführung der Medikation bei spezifischen Patientengruppen und Organdysfunktionen sinnvoll ist.
Einleitung: Vorhofflimmern (VHF) ist eine Herzrhythmusstörung, die mit einem 5-fach erhöhten Risiko thromboembolischer Schlaganfälle und einen 1,5-fach erhöhten Risiko eines tödlichen Schlaganfalls einhergeht. Internationale und eine nationale Auswertung von Routinedaten zeigen, dass ein hoher Anteil (>50%) der Patienten mit VHF keine ausreichende orale Antikoagulation (OAK) erhält. Fragestellung: Primäres Ziel der Studie ist es, die Verordnungsqualität/Leitlinienadhärenz der Verordnung von OAK bei Patienten mit VHF zu untersuchen und Routinedaten der kassenärztlichen Vereinigung Mecklenburg-Vorpommern (KV-MV) mit direkt in der Praxis erhoben Daten zu vergleichen. Sekundäres Ziel ist die Erfassung von Gründen für Nichtverordnung einer OAK. Untersuchungshypothese: Die Nutzung von Qualitätsindikatoren auf Basis von Routinedaten führt zu einer systematischen Unterschätzung der Leitlinienadhärenz bei VHF. Methode: Für eine Querschnittstudie wurden mit der Praxissoftware Patienten mit VHF (ICD I48.-) in 29 aus 182 angeschriebenen Hausarztpraxen in Vorpommern (Teilnahmerate 16%) identifiziert. Daten zur Demographie, Medikation und Komorbidität im Zeitraum von 7/2011-6/2012 wurden aus der Dokumentation extrahiert und anhand eines strukturierten Fragebogens mit dem Arzt ergänzt. Es wurde eine rohe und eine adjustierte OAK-Verordnungsrate unter Berücksichtigung bestehender Kontraindikationen und weiterer Indikatoren leitliniengerechter Versorgung ermittelt. Ergebnisse: Anhand der Praxisdaten wurden 927 Patienten (54% Männer) und auf Basis der Routinedaten 1247 Patienten (52% Männer) mit VHF identifiziert. Für beide Patientengruppen betrug das Durchschnittsalter 75 Jahre (SD=10). Häufigste Komorbiditäten in beiden Patientengruppen waren arterielle Hypertonie, Gefäßerkrankungen, Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz. Eine leitliniengestützte Indikation zur OAK lag anhand der Praxisdaten bei 93% und auf Basis der Routinedaten bei 91% der Patienten vor. Ein erhöhtes Blutungsrisiko entsprechend eines HAS-BLED-Scores ≥ 3 lag anhand der Praxisdaten bei 440 Patienten (47%) und auf Basis der Routinedaten bei 30 Patienten vor (2%). 69% der Patienten erhielten anhand der Praxisdaten eine OAK mit Phenprocoumon. 5% der Patienten erhielten ein nOAK und 32% Thrombozytenaggregationshemmer oder Heparin. Die rohe Gesamt-OAK-Verordnungsrate betrug 69%. Die rohe mittlere Behandlungsrate für eine OAK mit Phenprocoumon pro Arztpraxis betrug 71% (SD=16,6). Nach Berücksichtigung von Diagnosesicherheit, leitliniengestützter Indikation zur OAK, individueller Kontraindikationen einschließlich eines erhöhten Blutungsrisikos sowie alternativer leitliniengerechter medikamentöser Therapien lag eine adjustierte Gesamt-OAK-Verordnungsrate von 90% vor. Die mittlere adjustierte Gesamt-OAK-Verordnungsrate pro Arztpraxis betrug 91% (SD=8,3). Auf Basis der Routinedaten lag eine rohe Gesamt-OAK-Verordnungsrate von 61% vor. Die mittlere rohe Behandlungsrate für eine OAK mit Phenprocoumon pro Arztpraxis betrug 66% (SD=15,4). Nach Berücksichtigung der leitliniengestützten Indikation zur OAK und der Kontraindikation eines erhöhten Blutungsrisikos waren auf Basis der Routinedaten 63% der Patienten mit einer OAK versorgt. Dies entsprach einer mittleren Behandlungsrate für eine OAK pro Arztpraxis von 67% (SD=15,2). Häufigste Gründe für die Nichtverordnung einer OAK waren Sturzgefährdung, Demenz und ein erhöhtes Blutungsrisiko. Diskussion: Ein hoher Anteil der Patienten mit VHF wird leitliniengerecht antikoaguliert. Es liegt eine deutliche Diskrepanz zwischen roher und adjustierter OAK-Verordnungsrate vor. Diese ist insbesondere auf eine ungenügende Abbildung individueller Kontraindikationen und Komorbiditäten zurückzuführen. Aufgrund dieser Limitation führen Qualitätsindikatoren auf Basis von rohen Praxis- oder Routinedaten zu einer systematischen Unterschätzung der Leitlinienadhärenz. Eine mögliche Überversorgung im Bereich eines niedrigen Schlaganfallrisikos ist nicht auszuschließen. Anhand dieser Studie wäre ein OAK-Verordnungsrate auf Basis der Routinedaten pro Praxis zwischen 60% und 70% ein sinnvoller Zielbereich für einen Qualitätsindikator, um die Versorgungsqualität in Bezug auf die Leitlinienadhärenz gut abzubilden.
Ausgangspunkt der Untersuchung war das unterschiedliche Anforderungsverhalten der Fachkliniken für Dermatologie, Kardiologie und Neurologie bei dem psychotherapeutischen Dienst der Universitätsmedizin Greifswald. Es wird erörtert, ob das Anforderungsverhalten durch mögliche Prävalenzabweichungen psychischer Störungen sowie des Unterstützungswunsches erklärt werden kann. Aus Beobachtungen bisheriger Studien lassen sich die Prävalenz von psychischen Störungen in der Dermatologie, Kardiologie und Neurologie am ehesten miteinander vergleichen (Windemuth et al. 1999). Es wurden die drei wichtigsten psychischen Störungen ausgewählt. Depressive Störungen zählen weltweit zu den häufigsten und schwersten psychischen Erkrankungen (Wittchen and Uhmann 2010) und bei den meisten Patienten tritt eine depressive Erkrankung nicht als alleinige psychische Störung auf, sondern es besteht besonders häufig eine Komorbidität mit somatoformen Störungen und Angst (Wittchen et al. 2000). Bei bisherigen Untersuchungen wurden zur Diagnostik überwiegend Screeninginstrumente verwendet. Diese sind zwar einfach in der Handhabung, mit relativ geringem Aufwand verbunden und die Erkenntnisraten von psychischen Störungen können gesteigert werden (Wittchen et al. 2001), es ergeben sich aber auch vermehrt falsch-positive und falsch-negative Werte (Leon et al. 1999). In der Untersuchung wurden die Häufigkeiten von somatoformen Störungen und Depression mit dem Diagnostischen Interview von A-X (DIA-X) ermittelt. Ein Interview ist aufwendiger, gibt allerdings näher die wirkliche Prävalenz an. Das DIA-X gilt als Goldstandard aufgrund von guter Validität und Reliabilität. Weiterhin interessieren Zusammenhänge zwischen Alexithymie (keine Worte für Gefühle), einer vorhandenen somatischen Multimorbidität und psychischen Störungen. Es konnte bisher beobachtet werden, dass mit dem Vorhandensein einer Alexithymie das Risiko an einer psychischen Störung zu erkranken steigt (Taylor et al. 1992; Grabe and Rufer 2009) und eine vorhandene somatische Multimorbidität häufig mit einer geringen Lebensqualität und Funktionsbeeinträchtigung einhergeht. Die Untersuchung erfolgte durch eine Querschnittserhebung von Patienten mittels standardisierter Instrumente. Das Screening von somatoformen Störungen, Depression und Angst erfolgte mit Hilfe des Stamm-Screening-Questionnaire (SSQ). Hinsichtlich somatoformer Störung und Depression erfolgte bei positivem Screening zusätzlich das computergestützte standardisierte Interview DIA-X. Zusätzlich wurde der Anxiety-Screening-Questionnaire (ASQ) als Screening-Instrument für Angststörungen verwendet. Zur Diagnostik der Alexithymie wurde die Toronto Alexithymia Scale (TAS-20) angewandt, ein umfangreich validiertes Selbstbeurteilungsinstrument. Das gesamte Patientenkollektiv umfasste 316 Patienten, wovon 100 Probanden dermatologische, 111 neurologische und 105 kardiologische Patienten darstellten. Die Auswertung des SSQ und ASQ hat ergeben, dass irgendeine Angststörung am häufigsten in der Neurologie vorliegt. Vergleicht man die Auswertung des DIA-X Interviews konnten in der Neurologie und Dermatologie ähnlich hohe Prävalenzschätzungen an somatoformen Störungen und Depression beobachtet werden, die Kardiologie hingegen umfasste den größten Anteil. Psychische Störungen treten in der Dermatologie häufig zusammen mit einer Alexithymie auf. Patienten mit einer Alexithymie haben ein ca. neunfach erhöhtes Risiko auch an einer psychischen Störung zu leiden als Patienten ohne Alexithymie. Hinsichtlich des Unterstützungswunsches konnten in der Kardiologie (38 %) und Neurologie (37,5 %) ähnlich hohe Prävalenzschätzungen beobachtet werden. In der Dermatologie hingegen äußerten 16,8 % des Patientenkollektivs einen zusätzlichen Wunsch nach Unterstützung. Psychische Störungen sind somit in allen drei Kliniken hochprävalent, jedoch bestehen Prävalenzabweichungen v. a. mit der Kardiologie im Vergleich zur Dermatologie und Neurologie. Dennoch sind in der Dermatologie und Neurologie weitaus häufiger Konsilanforderungen eingegangen. Die Ursache liegt allerdings nicht, wie zunächst vermutet, in der Abneigung gegenüber professioneller Unterstützung. Demzufolge kann mit der Untersuchung gegebenenfalls die Weiche gestellt werden, die Therapie der Patienten nicht nur auf die aktuell zu behandelnde somatische Erkrankung zu konzentrieren, sondern dem Patienten auch die Möglichkeit einer multiprofessionellen Behandlung anzubieten. Es ist belegt, dass ohne eine adäquate psychotherapeutische Behandlung die körperlichen Erkrankungen oft nicht geheilt werden (Gieler 2006). Zudem geht das Nicht-Erkennen einer psychischen Störung häufig einher mit einer Verlängerung des stationären Aufenthalts, höherer Inanspruchnahme poststationärer Versorgung und Wiederaufnahmen (Gieler and Harth 2006).
Aus pharmakologischer Sicht sind unter den Aufnahmetransportern Vertreter der organic anion transporting polypeptide-Familie (OATPs) von besonderem Interesse. Transporter dieser Familie besitzen nicht nur ein breites Substratspektrum endogener und exogener Substanzen, sondern sind auch in zahlreichen Geweben exprimiert. Gut untersucht ist dabei vor allem die Leber mit den vorwiegend hepatisch exprimierten Vertretern OATP1B1 und OATP1B3, während zur Expression und Funktion der OATPs in weiteren pharmakologischen Zielstrukturen, wie beispielsweise den Blutzellen oder auch der Blut-Hirn-Schranke, weit weniger bekannt ist. Ziel dieser Arbeit war es daher, ausgewählte OATP-Transporter hinsichtlich ihrer Expression, ihrem Interaktionspotential und der Funktion in der Blut-Hirn-Schranke und zwei Blutzellpopulationen zu charakterisieren. Dabei konnte zunächst die Expression des OATP2B1 und OATP1A2 in der Blut-Hirn-Schranke bestätigt und deren funktionelle Interaktion mit ausgewählten Dopaminrezeptor-Agonisten aufgezeigt werden. Insbesondere das Ergolin-Derivat Bromocriptin wurde als potenter Inhibitor beider Transporter identifiziert, während Nicht-Ergoline wie Pramipexol hier keinen Effekt hatten. Für Bromocriptin konnte zudem ein direkter OATP1A2-abhängiger Transport nachgewiesen werden, womit dieser Transporter als zentraler Aufnahmetransporter des ZNS-aktiven Bromocriptin infrage kommt. Im zweiten Teil der Arbeit wurde zunächst die Expression des OATP1A2 und OATP2B1 in Erythrozyten nachgewiesen und charakterisiert und in der Folge deren Bedeutung für die erythrozytäre Aufnahme der Antimalaria-Substanzen Chinin, Chloroquin, Mefloquin, Primaquin, Pyrimethamin, Artemisinin und Artesunat untersucht. Dabei wurden Chinin und Chloroquin als hoch potente OATP1A2-Inhibitoren identifiziert, wobei für ersteres auch ein OATP1A2-abhängiger Transport gezeigt werden konnte. Wie für einige andere OATP1A2-Substrate ist dieser Transport pH-abhängig und Naringin-sensitiv. Für eine pharmakologische Bedeutung dieser Interaktion spricht der Befund, dass eine Naringinabhängigkeit der Chinin-Aufnahme auch in primären Erythrozyten nachgewiesen werden konnte. Der letzte Abschnitt der Arbeit befasst sich mit der Bedeutung des OATP2B1 für die Makrophagenfunktion. Hier konnte zunächst eine deutliche Aufregulation der OATP2B1-Expression bei der Makrophagen-Differenzierung aus primären Monozyten und im THP-1 Zellmodell gezeigt werden. Weiterhin wurde für den Transporter die Interaktion mit dem antiphagozytär wirksamen Polyphenol Resveratrol bestätigt und es konnte gezeigt werden, dass eine Herabregulation des OATP2B1 mittels siRNA den antiphagozytären Effekt des Resveratrol negativ beeinflusst. Zusammengefasst konnten in dieser Arbeit mit Bromocriptin und Chinin zwei neue OATP1A2-Substrate identifiziert werden. Eine Expression des Transporters in Zielstrukturen wie der BHS oder, wie hier gezeigt, der Erythrozytenmembran, legt damit eine besondere Bedeutung des OATP1A2 bei der Verteilung dieser und anderer Wirkstoffe nahe. Demgegenüber konnte mit OATP2B1 in Makrophagen aufgezeigt werden, dass zelluläre Verteilungsprozesse exogener Substanzen auch in einer Modulation der Zellfunktion resultieren können.
Mecklenburg-Vorpommern (M-V) ist seit Jahren durch einen erheblichen Bevölkerungsrückgang geprägt. Laut Prognose des Statistischen Amtes Mecklenburg-Vorpommern (2009) muss bis zum Jahr 2030 mit einem Bevölkerungsrückgang um 14,3 %, von derzeit 1,6 Mio. auf etwa 1,45 Mio. Einwohner, gerechnet werden. Im Rahmen einer Studie von Krafczyk & Hoffmann aus dem Jahr 2008 wurde jedoch festgestellt, dass auch die Zahl der Zuzüge nach M-V im Zeitraum von 1995 bis 2005 stabil geblieben ist und in allen Altersgruppen über 55 Jahren die Zahl der Zuzüge die der Fortzüge übersteigt, der Wanderungssaldo folglich positiv ausfällt. Ergebnisse einer repräsentativen Befragung von 1.340 Zuwanderern über 55 Jahren zeigten, dass die Beweggründe für den Umzug nach M-V u. a. gesundheitlicher Natur waren (Krafczyk & Hoffmann, 2008). Diese Zuwanderer stellen somit eine attraktive gesundheitswirtschaftliche Ressource für das Bundesland dar. Die Befragung ergab Hinweise auf fehlende Angebote und Angebotsinformationen für den Bereich der gesundheitsorientierten Sport- und Bewegungsangebote, die den Schwerpunkt der folgenden Arbeit darstellen. Die gesundheitsfördernde Wirkung regelmäßiger Bewegung ist unzweifelhaft belegt. Dennoch erreicht nur ein geringer Prozentsatz der Bevölkerung das empfohlene Maß körperlicher Aktivität. Dabei gibt es zahlreiche Anbieter von Sportprogrammen. Viele Anbieter haben sich in den vergangenen Jahren vermehrt dem Gesundheitssport zugewandt. Der Markt an kommerziellen Anbietern, die die gesundheitsbewusste Bevölkerung als Zielgruppe entdeckt haben, wächst stetig. Um die Bevölkerung dauerhaft an Bewegungsangebote zu binden, müssen zielgruppenadäquate Angebote vorliegen. An der Gestaltung entsprechender „Bewegungsverhältnisse“ sind vielfältige Akteure beteiligt: Neben der Politik, deren Aufgabe es ist, den gesetzlichen Rahmen vor allem für die Finanzierung des Sports zu schaffen, haben Krankenkassen und Ärzte eine wichtige Mittlerfunktion, wenn es darum geht, die Bevölkerung zu mehr Bewegung zu motivieren. Die Verantwortung für eine erfolgreiche Umsetzung von Maßnahmen innerhalb des gegebenen Rahmens liegt zuletzt bei den Anbietern von Sportprogrammen. Die folgende Arbeit geht zunächst auf die Bevölkerungsentwicklung sowie auf die Gesundheit der Bevölkerung M-Vs ein. Den konkreten Ansatzpunkt stellen dabei die Zuwanderer dar, die - wie oben beschrieben - eine interessante Ressource für das Bundesland sind und von denen repräsentative Angaben zum Interesse an Sportangeboten vorliegen. Für ein besseres Verständnis der Bedeutung von körperlicher Aktivität müssen Kenntnisse über die positiven Effekte von Bewegung vorhanden sein. Die Arbeit beschäftigt sich deshalb mit diesem Risikofaktor sowie mit Prävalenzen von Risikofaktoren und Erkrankungen, die durch regelmäßige körperliche Aktivität vermieden oder vermindert werden können. Damit verbunden ist eine Zusammenfassung physiologischer Adaptationen. Es werden konkret Sportarten identifiziert, die sich für den Bereich des Gesundheitssports eignen. Anschließend werden Maßnahmen vorgestellt, die der Qualitätssicherung bei gesundheitsorientierten Sport- und Bewegungsangeboten dienen. Die Akteure, die diese Anforderungen letztlich umsetzen müssen, werden in diesem Kontext vorgestellt. Der empirische Teil der Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, inwieweit Wünsche und Erwartungen der Zuwanderer in Bezug auf Sport- und Bewegungsangebote erfüllt werden können. Dazu werden drei Themenkomplexe herausgearbeitet: Zunächst wurden vorhandene Daten der Zuwanderer hinsichtlich bewegungs-assoziierter Beeinträchtigungen sowie bezüglich des Nutzungsverhaltens von Sportangeboten analysiert. Des Weiteren wurden gesundheitsorientierte Sport- und Bewegungsangebote in M-V ermittelt und deren Erreichbarkeit durch die Zuwanderer anhand einer geografischen Analyse betrachtet. Schließlich wurden die Inhalte sowie die Qualität der ermittelten Sport- und Bewegungsangebote untersucht. Zusammenfassend verfolgt die Untersuchung das Ziel, die Bedarfssituation auf Seiten der Zuwanderer der Angebotssituation der gesundheitsorientierten Sport- und Bewegungsangebote in M-V gegenüberzustellen. Die geografische Analyse soll die speziellen Herausforderungen eines Flächenlandes hinsichtlich Verkehrsanbindung und möglicher „blinder Flecken“ offen legen. Aus den Ergebnissen sollen Handlungsansätze zur Verbesserung der Angebotsqualität und –quantität abgeleitet und Regionen mit besonderen Bedarfslagen ermittelt werden. Krafczyk, J. & Hoffmann, W. (2008). Zuwanderungsland M-V! Motive, Wünsche und Erwartungen von Zuwanderern und Rückkehrern über 55 Jahre. Abschlussbericht. Statistisches Amt Mecklenburg-Vorpommern (2009). 4. Landesprognose (Basisjahr 2006) Bevölkerungsentwicklung in Mecklenburg-Vorpommern bis 2030. Schwerin: Statistische Berichte.
Ziel der Dissertation war die Untersuchung der physiologischen Adaptation von Staphylococcus aureus an Vancomycin und Linezolid mit Hilfe der Proteom-Analytik und die Entwicklung neuer Methoden für Proteom-Untersuchungen. Für die Untersuchung der Vancomycinstress-Antwort im ersten Teil der Doktorarbeit wurden alle vier Subproteome mit insgesamt sechs verschiedenen Methoden untersucht. Es konnte mehr als die Hälfte des theoretischen Proteoms quantifiziert werden, die Arbeit ist damit eine der umfassendsten Proteom-Studien, die bisher in S. aureus durchgeführt wurden. Es wurden verschiedene Enzyme der Biosynthese von Aminosäuren, die im Peptidoglykan-Vorläufer-Pentapeptid vorkommen, nach Vancomycin-Stress in signifikant erhöhter Menge nachgewiesen. Das ist ein Hinweis auf eine erhöhte Peptidoglykan-Synthese, wie sie auch in S. aureus Stämmen mit verminderter Vancomycin-Sensitivität beobachtet werden kann. Die Abundanz SaeRS-kontrollierter Virulenzfaktoren war nach Vancomycin-Stress vermindert. In der Vancomycin-Studie wurden extrazelluläre Proteine mit einer Trichloressigsäure (TCE)-Fällung gefällt, diese Methode ist in der Proteom-Analytik weit verbreitet. Die TCE-Fällung hat verschiedene Nachteile. Nach der Fällung muss das entstandene Pellet mehrfach gewaschen werden, hierbei kommt es zu Verlusten und die Reproduzierbarkeit sinkt. Aufgrund dieser Nachteile wurde im zweiten Teil der Dissertation ein neues Protokoll zur Anreicherung verdünnter Proteine entwickelt. Grundlage war das kommerziell erhältliche Festphasenextraktions-System StrataClean, das ursprünglich zur Entfernung von Proteinen aus PCR-Ansätzen entwickelt wurde. Im Rahmen der Doktorarbeit wurde die StrataClean-Extraktion für die gel-freie Proteom-Analytik optimiert. Der wichtigste Schritt war eine Präinkubation der StrataClean-Partikel in Salzsäure, um Kontaminationen an den Partikeln quantitativ abzubauen. Mit dem optimierten Protokoll konnten Proteine auch aus sehr stark verdünnten Lösungen (20 µg Protein in 200 ml Flüssigkeit) mit hoher Effizienz reproduzierbar angereichert werden. Diese hoch-effiziente Anreicherung ist mit keinem anderen etablierten Protokoll möglich. Zudem konnte gezeigt werden, dass die StrataClean Fällung Proteine unabhängig von ihren biophysikalischen Eigenschaften anreichert. Daher ist die StrataClean-Aufreinigung auch für absolute Quantifizierungsansätze interessant. Als weitere Anwendung können StrataClean-gebundene Proteine für mehr als 10 Tage bei Raumtemperatur gelagert werden. Das ermöglicht den Versand von Proteinproben auf dem normalen Postweg ohne aufwendige Kühlsysteme. Im dritten Teil der Doktorarbeit wurde die Linezolid-Adaptation von S. aureus USA300 analysiert. In Wachstumsversuchen konnte gezeigt werden, dass nach Linezolid-Zugabe zu exponentiell wachsenden Zellen bei OD 0.5 die Wachstumsrate sofort abnahm. Bei OD 1.6 – 2 trat ein temporärer Wachstumsarrest auf, dessen Dauer von der zugegebenen Linezolid-Konzentration abhing. Nach diesem Wachstumsarrest, der bis zu 15 Stunden anhielt, fingen die Zellen wieder an sich zu teilen. Es konnte gezeigt werden, dass die Linezolid-Konzentration im Medium während des kompletten Versuches konstant blieb. Die Hauptanpassung an Linezolid war eine verstärkte Expression der Gene ribosomaler Proteine und eine daraus folgende erhöhte Akkumulation der ribosomalen Proteine. Zudem konnte eine generelle Abnahme der Menge integraler Membranproteine und sekretierter Proteine festgestellt werden, auch wenn die Expression der codierenden Gene zunahm. Mittels elektronenmikroskopischer Analysen konnte gezeigt werden, dass die Zellen nach Linezolid-Zugabe deutlich größer wurden. Als weitere morphologische Auswirkung von Linezolid-Stress war die Dicke der Zellwand um den Faktor vier erhöht und es wurden Defekte in der Zellteilung beobachtet. Insbesondere nach Wiederaufnahme des Wachstums gab es zahlreiche zelluläre Strukturen, die mehrere, zum Teil falsch positionierte, Septen hatten. Mit Fluoreszenz-Mikroskopie wurde bewiesen, dass sich das Chromosom, das im normalen Wachstum das Cytosol ausfüllt, nach Linezolid-Zugabe komprimierte und den Kontakt zur Membran verlor. Eine Verbindung zwischen Chromosom und Membran wird durch Transertions-Komplexe gebildet. Transertion bezeichnet die simultane Transkription, Translation und Translokation integraler Membranproteine, dabei werden Komplexe aus Chromosom, mRNA, Ribosom, dem entstehendem Protein und den membranständigen SEC-Proteintransportern gebildet. Aus der Kombination der Ergebnisse wurde geschlossen, dass durch die Linezolid ausgelöste Translations-Hemmung die Transertionskomplexe aufgelöst werden und dadurch die Protein-Translokation vermindert wird. Auch die Defekte in der Zellteilung können so erklärt werden, da so das Chromosom eine Struktur-gebende Funktion für die Zellteilung verliert. Bisher war nicht vollständig bekannt, wie die strukturelle Ordnung in der Zellteilung von Staphylokokken entsteht.
Structure– and sequence–function relationships in (S)-amine transaminases and related enzymes
(2015)
Chiral primary amines are valuable building blocks for many biologically active compounds. Environmentally friendlier alternatives to the classical methods for α-chiral primary amine synthesis are highly desired. A biocatalytic alternative that recently proved beneficial for industrial applications is asymmetric synthesis utilising (S)-selective amine transaminases (S-ATAs). These enzymes can be utilized to transaminate a prochiral ketone with an amino donor (e.g. isopropylamine), to achieve a chiral amine and a carbonyl product (e.g. acetone). However, for several potential applications protein engineering is required to fit (S)-ATAS to the demands of an industrial process. Since no (S)-ATA crystal structure required for understanding the substrate recognition and thus protein engineering was available, we first aimed at obtaining structural data. Instead of solving crystal structures ourselves, we took advantage of structural genomics projects and discovered, that the protein data bank (PDB) already contained crystal structures of four enzymes with unknown function that we hypothesised to possess (S)-ATA activity. After developing a screening method, the four enzymes could be characterized as ω-amino acid:pyruvate transaminases (ωAA:pyr TAs). (S)-amine conversion was suggested to be a ‘substrate-promiscuous’ activity of these enzymes, as it is pronounced differently in the four investigated ones. By comparing the active sites of the highly and poorly active (S)-ATAs, the residues that determine the ability of amine conversion in these enzymes were discovered. Furthermore, the mechanism for dual substrate recognition, the binding of both, carboxyl and bulky hydrophobic substrates in the same active site, could be elucidated with the crystal structures. A flexible arginine side chain is able to adopt various positions thus enabling carboxylate binding and by ‘flipping’ out of the active site, to create space for amine binding. Then, a limitation of these enzymes, the restricted substrate scope caused by a small binding pocket was addressed. First, a rational protein engineering approach was set up to create more space. The tested mutations, however, destroyed most of the activity for both regular and more bulky substrates. We thus learned that the structural requirements for (S)-ATA activity are more complex than initially anticipated and a semi-rational approach was applied to broaden the substrate scope. By systematic saturation of active site positions, substantially improved mutants for bulkier amine synthesis could be obtained. As this study highlighted a lack of understanding of (S)-ATA, the functional important residues in the enzymes belonging to the class III TA family were surveyed. This family is defined by common sequence and structure features and besides (S)-ATAs mainly comprises TAs of various substrate scopes but also a few phospholyases, racemases and decarboxylases. To enable the comparison of active site residues among them, a commercial bioinformatics tool was used to create a family wide structure-based alignment of around 13,000 sequences. Based on statistical analyses of this alignment, structural inspections and literature evaluation, active site residues crucial for certain specificities within this family have been identified. By investigating the ingenious active site designs that enable such a plethora of reactions, and by identifying sets of functional important residues termed ‘active site fingerprints’, the understanding of catalysis in this enzyme family could be broadened. Furthermore, these functional important residues can on the one hand be applied to predict the specificity of uncharacterised enzymes, if a fingerprint is matched. On the other hand, if no fingerprint is matched, they can help to discover yet unknown activities or mechanisms to achieve a known specificity. We exemplified the latter case by functionally characterising a Bacillus anthracis enzyme with the crystal structure 3N5M, whose substrate specificity was unknown and could not be predicted. The 3N5M enzyme was found to possess ωAA:pyr TA and (S)-ATA activity even though it lacks the above-mentioned ‘flipping’ arginine. Based on molecular dynamics simulations we were able to propose an alternative mechanism for dual substrate recognition in the B. anthracis ωAA:pyr TA. By these findings the understanding of the requirements for (S)-ATA activity could be further broadened and a functional knowledge gap within the class III TA family was closed. The active site residue composition in 3N5M is now connected to enzymatic function and may be applied for future specificity predictions.
Ein System zu Abscheidung intermetallischer Cu-Ti basierter Schichten durch Magnetronsputtern wurde entworfen, aufgebaut und plasmadiagnostisch charakterisiert. Die duale, extern schaltbare Leistungselektronik mit hoher Parallelkapazität erlaubt den Pulsbetrieb beider Magnetrons gegeneinander mit beliebiger Frequenz f, Tastgrad t_a/T und Pulsverzögerung t_d. Auf diese Weise kann neben konventionellen Pulsmodi (dual-MS: f = 4.6 kHz, t_a/T = 50 %) das Hochenergieimpulsmagnetronsputtern (dual-HiPIMS: f = 100 Hz, t_a/T = 1 %) realisiert werden. Außerdem können die unterschiedlichen Sputterausbeuten von Ti und Cu durch individuell einstellbare mittlere Entladungsströme kompensiert werden. Die Entladungscharakteristika zeigen besonders hohe temporäre Ströme (I > 50 A) während HiPIMS. Langmuir-Sondenmessungen bestätigen höhere Elektronendichten (n_e = 10^18 m^-3) und eine breitere Elektronenenergieverteilung im Vergleich zu dual-MS. Als Folge kommt es zur verstärkten Ionisierung und Anregung von Plasmaspezies, nachgewiesen durch optische Emissionsspektroskopie (OES). Spektral integrierte OES wurde zur Beschreibung der räumlich und zeitlichen Entladungsentwicklung herangezogen, während mittels Gegenfeldanalysator die für die Schichtbildung wichtige Ionengeschwindigkeitsverteilung zeitaufgelöst erfasst wurde. Die gewonnenen Schichten wurden röntgenographisch analysiert und deren Eigenschaften in Hinblick auf ihre Bildung unter verschiedenen Entladungsmodi gedeutet. Schichtdicke, Kristallinität und Dichte zeigen eine klare Abhängigkeit vom Entladungsmodus mit vorwiegend höherer Güte durch HiPIMS. Die Variation des mittleren Cu-Entladungsstromes erlaubt Einfluss auf die Schichtzusammensetzung, maßgeblich für praktische Anwendungen. Des Weiteren wurden Kompositschichten auf Basis von Cu-Nanopartikeln (Cluster) eingebettet in einem dielektrischen Matrixmaterial (TiO2) synthetisiert und untersucht. Zunächst wurde das Cu-Clusterwachstum durch ein neues Buffergas-Pulsverfahren zeitaufgelöst untersucht und die damit einhergehende Performance der Partikelquelle auf Basis eines einfachen Modells evaluiert. Als Resultat kann die Größen-/Massenverteilung und damit die Eigenschaften der Cluster auf einfache Weise beeinflusst werden. Schließlich wurden die Cu-TiO2-Kompositschichten in einem eigens angefertigten Co-Depositionssystem erstellt. Dabei werden die aus der Gasaggregationsquelle emittierten Cu-Cluster simultan zu reaktiv (mit O2) gesputtertem Ti abgeschieden. Separat abgeschiedene Cu-Cluster zeigen vorwiegend polykristallines fcc-Cu, dass an Luft oder unter Zugabe von molekularem O2 oberflächlich Cu2O ausbildet. Während auch das separat reaktiv abgeschiedene Ti Titandioxid (TiO2) bildet, weist das Cu im Nanokomposit grundlegende strukturelle Unterschiede auf: Im Komposit liegt kein metallisches Cu mehr vor, stattdessen ist es vollständig zu CuO konvertiert. Dies ist auf die Anwesenheit eines reaktiven Sauerstoffplasmas beim Co-Depositionsprozess zurückzuführen. Es konnte gezeigt werden, dass molekularer O2 lediglich eine diffusionsbegrenzte Menge Cu2O erzeugt, während entladungsaktivierte Sauerstoffspezies zur völligen Durchoxidation der Cu-Cluster zu CuO führt. Dies ist eine wichtige Erkenntnis für die zukünftige Herstellung ähnlicher Komposite.
Demenznetzwerke versuchen mithilfe regionaler Kooperationen eine moderne, sektorenübergreifende sowie multidisziplinär ausgerichtete Demenzversorgung aufzubauen. Diese Kooperationsmodelle werden seit einigen Jahren politisch und gesellschaftlich gefordert. Obwohl es in Deutschland bereits eine Vielzahl von Demenznetzwerken gibt, ist wenig über sie bekannt. Mit dem Ziel, den MmD so lange wie möglich ein selbstständiges Leben zu ermöglichen, fordern nationale Demenzleitlinien eine integrierte Versorgung von Menschen mit Demenz (MmD). Die vorliegende Dissertation untersucht, wie häufig MmD eine integrierte, spezialisierte Demenzversorgung in deutschen Demenznetzwerken erhalten und mit welchen Faktoren diese auf Seiten des MmD und Netzwerkes assoziiert ist. Die Dissertation geht im Kern der Frage nach, inwieweit Demenznetzwerke die Versorgung von Menschen mit Demenz verbessern und ob Demenznetzwerke ein Zukunftsmodell zur Versorgung von MmD darstellen könnten. In der multizentrischen, interdisziplinären Evaluationsstudie von Demenznetzwerken in Deutschland (DemNet-D) wurden 560 Bezugspersonen von Menschen mit Demenz in n=13 Demenznetzwerken über sozio-demografische und klinische Parameter sowie die Inanspruchnahme von medizinischen, pharmazeutischen, nicht-pharmakologischen Therapien sowie die Hilfsmittelversorgung des MmD befragt. Die Daten wurden mit deskriptiven und multivariaten Regressionsmodellen analysiert. Im Ergebnis erreichen MmD in Demenznetzwerken eine hohe Quote in der Konsultation von Hausärzten (93%) und Fachärzten für Neurologie/ Psychiatrie (74%). Mit einem Antidementivum werden 52% der MmD in den untersuchten NW versorgt. Bei nicht-pharmakologischem Therapien erhalten 24% der MmD Physiotherapie und 15% der MmD Ergotherapie. Die häusliche Versorgungssituation wird u.a. mit Mobilitätshilfen bei 59% der Nutzer von Demenznerzwerken unterstützt. Weibliches Geschlecht ist innerhalb der neurologischen/ psychiatrischen Facharztversorgung mit einer geringeren Versorgungsquote (OR 0.6) assoziiert. Die Antidementivaversorgung ist u.a. signifikant positiv mit der formalen Diagnose (OR 16.8) assoziiert. Bei nicht-pharmakologischen Therapien (OR 1.2) und Hilfsmitteln (OR 1.4) sind Komorbiditäten signifikant mit der Versorgung assoziiert. Eine medizinische Affiliation des Netzwerkes zeigt sich als positiver Einflussfaktor u.a. bei der neurologischen/ psychiatrischen Facharztversorgung (8.4) und der Versorgung mit Antidementiva (OR 3.7). Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass MmD in Demenznetzwerken im Vergleich zu primärärztlicher Versorgung höhere Inanspruchnahme-Quoten erreichen. Sie zeigen nicht, ob MmD bedarfsgerecht versorgt werden oder auch ob sich Demenznetzwerke auf Institutionalisierungsraten auswirken. Die Ergebnisse weisen jedoch darauf hin, dass Nutzer von Demenznetzwerken häufiger eine demenzspezifische Versorgung erhalten. Demenznetzwerke adressieren somit zentrale Forderungen u.a. der WHO.  
Although End Stage Renal Disease (ESRD) is a disease of increasing epidemiological relevance very little is known about the cost of providing the respective dialysis services in Tanzania. This study analyses the cost of outpatient dialysis at Muhimbili National Hospital (MNH) in Tanzania in the year 2014 in order to address the question weather or not dialysis treatment should be a priority intervention in a poor resource country like Tanzania. Cost analyses were performed based on the provider’s perspective including only direct costs of dialysis treatment. Cost of drugs and consumables were obtained from the price list of Medical Stores Department in Tanzania. Overhead were collected from the respective departments and allocated to the final cost centres through step down approach. The results indicates that MNH performs on average 442 hemodialyses per month (34 patients, with three sessions per week) with a personnel placement of 20 nurses, four nephrologists, eight registrars, one nutritionist, two biomedical engineers, four health attendants and nine dialysis machines. The respective average unit cost per haemodialysis is 175.91 US$. Consequently, an average patient requiring three dialyses per week (i.e. 156 dialyses per year) will cause annual costs of 27,441.95 US$. The annual cost of dialysis is enormous for a least developed country like Tanzania where resources and technology are rather limited. Infectious diseases (such as malaria and tuberculosis) are the major health problems. Therefore, from the economic point of view, it seems rational to allocate health care budgets towards diseases that are curable, have higher cost- effectiveness and cater for the majority of the population. However, before a final decision on allocation of budget towards dialysis is made, all efforts that could improve technical efficiency and reduce the costs of materials in Tanzania must be invested. For instance, reducing the nursing time per dialysis.
Während des Replikationszyklus der Herpesviren vermittelt ein heterodimerer Proteinkomplex, welcher als nuclear egress complex (NEC) bezeichnet wird, den Transport neu synthetisierter Nukleokapside vom Zellkern ins Zytoplasma. Ziel dieser Arbeit war es, die molekularen Grundlagen des viralen Kernaustritts weiter aufzuklären und funktionelle Domänen in den NEC-Komponenten, welche beim Pseudorabies Virus als pUL31 und pUL34 bezeichnet werden, zu ermitteln. Bereits durchgeführte Analysen konnten zeigen, dass die Transmembrandomäne des pUL34, die für die Verankerung des NEC an der Kernmembran verantwortlich ist, bei HSV-1 und PrV durch heterologe Sequenzen ausgetauscht werden kann, ohne dass dabei die Proteinfunktion während des viralen Kernaustritts inhibiert wird. Beim PrV pUL34 kann sogar eine Substitution der 50 C-terminalen Aminosäuren toleriert werden, wohingegen die Substitution 100 C-terminaler Aminosäuren zum Funktionsverlust des Proteins führt. Zur Identifikation möglicher funktioneller Domänen im C-Terminus des PrV pUL34 wurde das Protein in der vorliegenden Arbeit zwischen 50 und 100 C-terminalen Aminosäuren schrittweise verkürzt. Dabei konnte gezeigt werden, dass eine Deletion von 85 C-terminale Aminosäuren keine Beeinträchtigung der Proteinfunktion verursachte, wohingegen die weitere Deletion und Substitution von 90 Aminosäuren den viralen Kernaustritt blockierte. Somit konnte ein funktionell wichtiger Bereich des Proteins auf die Aminosäuren 172 bis 176 eingegrenzt werden. In dieser Region befindet sich die Sequenz 173RQR175, die einem RXR-Motiv entspricht, das als Signalsequenz für den Transport von Membranproteinen an die innere Kernmembran beschrieben wurde. Die in der vorliegenden Arbeit durchgeführte Analyse konnte jedoch zeigen, dass es sich hierbei um ein Arginin basierendes ER-Lokalisierungssignal handelt, welches die Anreicherung von Proteinen im endoplasmatische Retikulum (ER) und der damit verbundenen Kernmembran vermittelt. Neben der konservierten C-terminalen Hälfte des PrV pUL34 wurde in dieser Arbeit auch der N-Terminus analysiert. Bereits durchgeführte Studien beim PrV pUL34 ergaben dabei, dass die ersten 161 Aminosäuren für die Interaktion mit pUL31 und damit für die NEC-Bildung verantwortlich sind. In der vorliegenden Arbeit konnte die pUL31-Interaktionsdomäne auf den Bereich von Aminosäure 5 bis 161 eingegrenzt werden. Zur Analyse wichtiger Aminosäuren oder Motive innerhalb der Interaktionsdomäne beim PrV pUL34 wurden in der vorliegenden Arbeit gezielt konservierte Aminosäuren zu Alanin ausgetauscht und die Auswirkungen auf die Bildung des NEC und der Funktion während einer Infektion analysiert. Dabei konnten zwei konservierte Motive identifiziert werden, die für die NEC-Bildung wichtig sind. Zum Einen wurde ein Motiv bestehend aus einer Glutaminsäure (E) und einem Tyrosin (Y) (EY-Motiv) detektiert, welches bereits in anderen pUL34-Homologen als essentiell für die Bildung eines funktionellen NEC beschrieben wurde. Für ein zweites Motiv bestehend aus einem Asparagin (N), einem Threonin (T) und einem Glycin (G) (NTG-Motiv) zeigte sich, dass N und G für die Funktion des NEC wichtig sind. Zusätzlich zu diesen beiden Motiven konnte ein konserviertes Asparagin an Position 103 identifiziert werden, welches zwar nicht für die Bildung des NEC benötigt wird, aber für die Funktion während des Kernaustritts essentiell ist. In dieser Arbeit wurde auch die zweite Komponente des NEC, das pUL31, untersucht. Dabei konnte die Funktion eines vorhergesagten Kernlokalisierungssignals (nuclear localization signal, NLS) im N-Terminus des Proteins bestätigt werden. Außerdem wurde ein Kernexportsignal (nuclear export signal, NES) identifiziert, welches eine wichtige Rolle bei der Knospung der Nukleokapside an der inneren Kernmembran während des Kernaustritts spielt. Hierfür wurden in dieser Studie die entsprechenden Bereiche im N- bzw. C-Terminus von pUL31 deletiert, was die Bildung eines funktionellen NEC und somit den Transport der Kapside aus dem Kern verhinderte. Ausgehend von vorherigen Untersuchungen am PrV pUL31, kann dabei spekuliert werden, dass der Bereich des NLS im N-Terminus neben der Lokalisierung im Zellkern möglicherweise auch für eine Funktion bei der Oligomerisierung von NECs bzw. pUL31-Molekülen wichtig ist. Der Bereich im C-Terminus, welcher das NES beinhaltet, scheint hingegen für die Komplexbildung mit pUL34 relevant zu sein. Zusammenfassend führten die hier durchgeführten Analysen in den beiden NEC-Komponenten pUL31 und pUL34 zu einem besseren Verständnis der molekularen Grundlagen des herpesviralen Kernaustritts. Da es bisher noch nicht gelungen ist eine Kristallstruktur des NEC zu ermitteln, sind Mutagenesestudien eine wichtige Methode funktionelle Domänen zu identifizieren. Die Aufklärung der NEC-Struktur kann in Kombination mit den bereits durchgeführten Mutagenesestudien das Verständnis der Funktion dieses Komplexes weiter komplettieren.
In dieser Arbeit wurde die Möglichkeit untersucht Kohlendioxid (CO2) durch die Rückreaktion einer Pyruvatdecarboxylase zu fixieren. Hierzu gehörte die Etablierung experimenteller Grundlagen zur Enzymexpression, Aktivitätsmessungen, Biokatalysen und die Konstruktion einer CO2-Druckanlage, die in der Lage ist auch überkritisches CO2 herzustellen. Verwendet wurden die Pyruvatdecarboxylasen aus Zymomonas mobilis und Saccharomyces cerevisiae und deren Gene rekombinant in Escherichia coli exprimiert. Am Ende sollte auf Basis der erhaltenen Daten und Erkenntnisse das Potential einer solchen Reaktion für eine industrielle Anwendung abgeschätzt werden.
HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose) based hydrophilic gel matrix tablets are one of the most commonly used monolithic extended release dosage forms used in the pharmaceutical industry. Drug release from the hydrated HPMC matrix is generally controlled by either diffusion or erosion, or a combination of both. Several studies have shown that for HPMC-based matrices with a high amount of poorly water-soluble additives, erosion is the predominant release mechanism. Erosion rates of these formulations vary significantly with changes in the matrix composition. Depending on the erosion rate, the drug delivery might occur over a shorter or longer time span and thus to different sites of action that are proximal or distal gastrointestinal tract (GIT). Erosion rates of HPMC-based matrices can be modulated by changing the amount and molecular weight of the HPMC. In the present study, four different HPMC-based hydrophilic matrix formulations developed by AstraZeneca R&D, Sweden, were investigated for in vitro as well as in vivo erosion behavior. Formulations F1, F2, and F3 consist of 40% HPMC, which is a mixture of two different HPMC viscosity grades (Methocel K100LV and Methocel K4M). Formulations F1, F2, and F3 contained 23%, 10%, and 0% of Methocel K4M, respectively, while formulation F4 was composed of 20% Methocel K100LV. Calcium hydrogen phosphate dihydrate (a poorly water-soluble compound) was used as the filling excipient. The in vitro HPMC release from the matrices was investigated using a USP dissolution apparatus II equipped with a stationary basket in a phosphate buffer (PB) pH 6.8 and simulated gastric fluid without pepsin (SGFsp) pH 1.2 at various rotation speeds. The HPMC concentration in the dissolution samples were analyzed using size exclusion chromatography coupled with multiangle light scattering and refractive index detectors (SEC-MALS/RI). In order to establish a correlation function between the magnetic moment and HPMC release, the formulations were tested in a magnetic moment dissolution tester (MMDT), a modified in vitro dissolution apparatus equipped with a magnetometer. The in vivo gastrointestinal imaging and erosion behavior of the tablets were investigated by magnetic marker monitoring (MMM) using a superconducting quantum interference devices (SQUIDs) sensor system in five healthy male volunteers at Physikalisch-Technische Bundesanstalt (PTB), Berlin. All formulations were administered after an overnight fast of at least 10 hours. However, formulations 3 and 4 were also administered 30 minutes after a standard FDA breakfast. The in vivo HPMC release was calculated using the correlation function from the recorded in vivo magnetic moment data. A linear correlation function was not observed, since the decrease of the magnetic signal was driven by both erosion and diffusion. The in vitro and in vivo erosion-time profiles show that erosion was strongly dependent on the composition of the formulation. The formulations containing a larger proportion of high molecular weight HPMC, or a higher content of HPMC, exhibited relatively slower erosion rates and vice versa. However, unlike in vitro erosion rates, the in vivo erosion rates for different formulations did not always significantly differ from each other. In vivo erosion rates of the investigated formulations were significantly higher under postprandial administration than under fasted state administration. No rapid disintegration of any of the formulations (that is, formulation failure that can potentially cause dose dumping) was observed. A good linear (point-to-point) correlation between the in vitro HPMC release at 50 rpm in PB pH 6.8 and the in vivo HPMC release was observed for all formulations in the individual volunteers for both administration conditions. The predictability of the in vivo HPMC release for all formulations in fasting as well as postprandial administrations was better with phosphate buffer pH 6.8 at 50 rpm in comparison to SGFsp pH 1.2 or higher stirring rate in phosphate buffer pH 6.8. In postprandial administrations, the gastric emptying time was significantly delayed compared to fasting administrations. For postprandial administrations, the localized erosion rate in the distal stomach was significantly higher than in the proximal stomach. The in vivo HPMC release of the investigated formulations under both intake conditions was not dependent on the motility of the tablet in the gastrointestinal tract. The in vivo HPMC release for all the investigated formulations when administered under fasting conditions was underestimated, while under postprandial conditions, the HPMC release was overestimated by the in vitro dissolution method in PB pH 6.8 at 50 rpm.
In der vorliegenden Arbeit wurden 295 Fälle von Behandlungsfehlervorwürfen untersucht, davon 256 mit und 39 Fälle ohne tödlichen Ausgang. Dazu wurden 214 Sektions- und 120 Kausalitätsgutachten ausgewertet. Häufigster Verfahrensanlass war ein Todesermittlungsverfahren gem. § 159 StPO. Konnte ein konkreter juristischer Tatvorwurf ausgemacht werden, so handelte es sich am häufigsten um die fahrlässige Tötung gem. § 222 StGB. Bei den betroffenen Patienten handelte es sich überwiegend um ältere, vorerkrankte Personen. In der Chirurgie tätige Ärzte waren vor den Ärzten der Inneren Medizin und dem Pflegepersonal besonders häufig von einem Behandlungsfehlervorwurf betroffen. Insgesamt handelte es sich um 320 mehr oder weniger konkretisierte Behandlungsfehlervorwürfe. Am häufigsten wurde das Unterlassen medizinisch gebotener Maßnahmen bemängelt, es folgten Zwischenfälle in Zusammenhang mit operativen oder invasiven Eingriffen und die Gruppe der Pflegefehler. In den Todesermittlungsverfahren war der Fehlervorwurf nicht immer ersichtlich und musste dann dem Zusammenhang entnommen werden, was nicht immer gelang. In 48,5 % aller Vorwürfe wurde ein Behandlungsfehler gutachterlich verneint, in 22,1 % bestätigt und in 19,7 % konnte mangels weiterführender Informationen bzw. der Erforderlichkeit eines Fachgutachtens noch keine Aussage zum Vorliegen einer möglichen Sorgfaltspflichtverletzung getroffen werden. 49,3 % der Fälle, in denen lediglich ein Obduktionsgutachten vorlag, konnten bereits durch die Obduktion geklärt werden, im deutlich überwiegenden Anteil der Fälle wurden Behandlungsfehlervorwürfe entkräftet. Die rechtsmedizinischen Gutachter erlangten nur in einem kleinen Teil der Fälle Informationen über den juristischen Ausgang der Ermittlungsverfahren.
Die vorliegende kumulative Dissertation beschäftigt sich mit Anwendungstechniken und Strategien in der HPLC mit dem Ziel, die Möglichkeiten moderner pharmazeutischen Analytik aufzuzeigen und zu optimieren. Schwerpunkte der Untersuchungen liegen dabei einerseits auf dem Gebiet der Enantiomerenanalytik mittels Circulardichroismus-Spektroskopie (CD) sowie ferner auf dem wichtigen Aspekt der Charakterisierung und Auswahl stationärer Phasen, unter erstmaliger Einbeziehung neuartiger calixaren-gebundener Phasen. Ein weiterer Schwerpunkt in der Arbeit war es, Optimierungsstrategien für die Entwicklung von HPLC-Methoden zu erarbeiten, wozu chromatographische Modelling-Programme genutzt wurden. Auch hier wurden neue Erkenntnisse durch die Testung der Calixarenphasen im Vergleich mit einigen anderen kommerziellen Packungsmaterialien gewonnen. Die Bewertung der Fähigkeit von verschiedenen Calixarenen zur Bildung von Wirt-Gast-Komplexen mit chiralen pharmazeutischen Wirkstoffen in verschiedenen Lösungen (Acetonitril, Methanol und Wasser), einschließlich der Vergleiche von wasserlöslichen Calixarenen und drei pharmazeutisch relevanten Cyclodextrinen mittels CD-Spektroskopie wurde durchgeführt. Dabei konnte ein Beitrag zum Verständnis des Mechanismus der Komplexbildung, basierend auf den CD-Spektren der Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirtsmakrozyklen geleistet werden. Eine systematische Bewertung der Anwendbarkeit einer chromatographischen Modellierungssoftware für calixaren- und resorcinaren-gebundene stationäre Phasen und einiger anderer relativ neuer Umkehrphasensäulen im Vergleich mit konventionellen Alkyl-gebundenen Phasen wurde erstmals durchgeführt, um die Genauigkeit der Vorhersage der Retentionszeiten zu überprüfen und die Ergebnisse von zwanzig verschiedenen Säulen zu vergleichen. Als praktische Anwendung wurden HPLC-Methoden für die simultane Trennung von einigen der wichtigsten Lokalanästhetika auf der Grundlage QbD-Prinzipien mit einer systematischen Vorgehensweise und experimentellem Design entwickelt, wobei ein oder mehrere Faktoren gleichzeitig geändert wurden. Zusammenfassend konnte im Rahmen der vorliegenden Arbeit die Relevanz moderner Anwendungstechniken und Optimierungsstrategien in der HPLC für die erfolgreiche Entwicklung von analytischen Methoden dargestellt werden. Ein grundlegendes Instrument ist die Computersimulation, die das Verständnis und die Visualisierung von chromatographischen Verhalten in silico ermöglicht und damit die experimentelle Belastung deutlich reduziert, was aber in der Regel mit der Erreichung robuster Methoden verbunden ist.
Hintergrund: Berechnungen von qualitätsadjustierten Lebensjahren (QALYs) in Kosten-Nutzwert-Analysen basieren häufig auf Bewertungen von Gesundheitszuständen durch die Allgemeinbevölkerung. Die Ergebnisse verschiedener Studien zeigen jedoch Unterschiede in den Bewertungen zwischen verschiedenen Befragungskollektiven. Fragestellungen: Es wurde zum einen die Frage untersucht, inwieweit die Nutzwerte für EQ-5D Gesundheitszustände zwischen Befragungskollektiven differieren. Zum anderen wurde geprüft, welche Konsequenzen haben diese möglichen Unterschiede für die Koeffizienten zur Berechnung des EQ-5D Indexwerts und für die Berechnung des inkrementellen Kosten-Effektivitäts-Verhältnisses (ICER). Methoden: Es wurden lineare Regressionsanalysen mit schrittweiser Einbeziehung von Interaktionseffekten durchgeführt. Grundlage waren die Daten eines Surveys zur Bewertung von 42 EQ-5D-3L Gesundheitszuständen mit dem time trade-off (TTO)- und dem visual analogue scale (VAS-Verfahren durch Patienten mit muskuloskelettalen Erkrankungen, gesunde Freiwillige und medizinisches Personal. Zusätzlich wurde eine hypothetische Kosten-Nutzwert-Analyse unter Verwendung der Daten eines RCTs durchgeführt. Ergebnisse: Für beide Erhebungsverfahren wurden signifikante Interaktionseffekte in den Bewertungen einzelner Gesundheitszustände und in den ermittelten Regressionskoeffizienten identifiziert. Ausmaß und Richtung dieser Unterschiede variierten in Abhängigkeit vom Erhebungsverfahren und dem bewerteten Gesundheitszustand. Signifikante Unterschiede zeigten sich insbesondere bei schweren Gesundheitszuständen bzw. Koeffizienten, die starke Beeinträchtigungen der Lebensqualität in den EQ-5D Dimensionen kennzeichneten. Im Rahmen der hypothetischen Kosten-Nutzwert-Analyse zeigte sich, dass geringe Unterschiede zwischen den Bewertungen zu deutlichen Unterschieden in den ICERs und zu unterschiedlichen Entscheidungen führen können. Basierend auf den Patiententarifen waren die ICERs am höchsten. Schlussfolgerungen: Trotz einiger Limitationen der Studie zeigen die Ergebnisse, dass sich die Bewertungen von EQ-5D Gesundheitszuständen zwischen Befragungskollektiven unterscheiden. Entscheidungsträger sollten sich daher bei der Interpretation der Ergebnisse von gesundheitsökonomischen Analysen mit verschiedenen Befragungskollektiven dieser möglichen Differenzen bewusst sein.
A slice is an intersection of a hyperplane and a self-similar set. The main purpose of this work is the mathematical description of slices. A suitable tool to describe slices are branching dynamical systems. Such systems are a generalisation of ordinary discrete dynamical systems for multivalued maps. Simple examples are systems arising from Bernoulli convolutions and beta-representations. The connection between orbits of branching dynamical systems and slices is demsonstrated and conditions are derived under which the geometry of a slice can be computed. A number of interesting 2-d and 3-d slices through 3-d and 4-d fractals is discussed.
Die Hände des medizinischen Personals gelten als Hauptvehikel für die Übertragung nosokomialer Pathogene. Daher nimmt die Händedesinfektion die wichtigste Stellung in der Prävention nosokomialer Infektionen ein. Die beruflich bedingte umfangreiche Exposition des medizinisch tätigen Personals mit den in Händedesinfektionsmitteln verwendeten niederen Alkoholen Ethanol, Propan1ol und Propan-2-ol erfordert die Gewährleistung einer vollständigen Anwendungssicherheit. Für Ethanol basierte Desinfektionsmittel konnte eine toxikologisch relevante Resorption ausgeschlossen werden. Aufgrund der begrenzten Datenlage über das Resorptionsausmaß bei der fachgerechten Anwendung von Propanolen erfolgte eine die Alltagsbedingungen im klinischen Operationsbereich simulierende Studie mit standardisierter Durchführung einer einmaligen hygienischen und dreimaligen chirurgischen Händedesinfektion. Da bis zum jetzigen Zeitpunkt keine Differenzierung zwischen inhalativer und dermaler Resorption vorgenommen wurde, erfolgte die Händedesinfektion unter Ausschluss der inhalativen Resorption von Alkoholdämpfen durch die Verwendung von Gesichtsmasken in Kombination mit Filtern. Ein identisches Studiendesign zu einer Vorläuferstudie ohne Trennung von dermaler und pulmonaler Resorption ermöglicht erstmals eine vergleichende Einschätzung beider Resorptionsrouten. Bei zehn Probanden wurden die Blutserumspiegel bei Verwendung drei verschiedener propanolhaltiger Desinfektionsmittel (Gehalt von 70 % [w/w] Propan-1-ol, 63,14 % [w/w] Propan-2-ol, 30 % [w/w] Propan-1-ol und 45 % [w/w] Propan-2-ol) bestimmt. Je Proband kam an drei verschiedenen Tagen jeweils ein Desinfektionsmittel zum Einsatz. Auch unter Ausschluss der pulmonalen Resorption konnten unabhängig vom verwendeten Präparat signifikante Serumspiegel ermittelt werden. Die maximale mediane Blutkonzentration wurde bei der Verwendung der Präparate mit Gehalt nur eines Wirkstoffs für Propan-1-ol mit 1,16 mg/l und für Propan-2-ol mit 1,74 mg/l bestimmt. Bei der Anwendung des Kombinationspräparats traten maximale mediane Propan-1-ol-Konzentrationen von 0,68 mg/l und Propan-2-ol-Spiegel von 1,24 mg/l auf. Ein signifikanter Anstieg der Metaboliten der Propanole Aceton und Propionaldehyd wurden nicht festgestellt. Damit kam es zu keinem Zeitpunkt zu einer Überschreitung toxikologisch bedenklicher Serumspiegel. Der Vergleich zur Vorstudie mit dermaler und pulmonaler Resorption erbrachte für die Anwendung des ausschließlich Propan-1-ol enthaltenden Präparats eine signifikant niedrigere Aufnahme des Alkohols. Dieses Ergebnis bestätigte sich bei der Anwendung des Kombinationspräparats aufgrund der gegenseitigen Beeinflussung der Propanole und der daraus resultierenden vornehmlich dermal erfolgenden Resorption allerdings nicht. Die Aufnahme von Propan-2-ol scheint vermehrt über die dermale Resorptionsroute zu erfolgen, da weder bei der Anwendung des Präparats mit Propan-2-ol noch bei der Anwendung der Wirkstoffkombination eine signifikante Verminderung der resorbierten Menge im Vergleich zur Vorstudie analysiert werden konnte. Die vorliegende Studie lässt aufgrund der zahlreichen variablen Einflüsse und der begrenzten Probandenanzahl keine allgemeingültige Aussage über die vorherrschenden Resorptionsrouten der Propanole und die gegenseitige Beeinflussung ihres Resorptionsverhaltens zu und macht weiterführende Studien erforderlich.
All-embracing human activities have transformed one-third to one-half of the Earth’s land surface. There is a strong correlation of human well-being with ecosystem function, including poverty alleviation programs as well as enhancements of the health sector. To assess and evaluate the progress and outcome of initiatives stringent periodic observation is necessary. The presented approach combines the strengths of remote sensing and GIS analysis with social research applications. The Bach Ma National Park as an area under investigation was designated as protected area in 1991 and extended in 2008. The national park is uninhabited, but in the surrounding buffer zones approximately 62000 to 79000 people live in rural areas and in mostly impoverished conditions. The comprehensive nature conservation efforts of the Vietnamese Government during the last two decades has led to growing forest coverage of both plantation and natural forests. Nevertheless, the decreasing biodiversity and ongoing illegal logging and hunting activities in the national park are seen as major threats to conservation initiatives in the future. The remote sensing component consists of an analysis of a time series of Landsat images with seven steps ranging from 1973 to 2010. The resulting land cover analysis had 13 different classes. The accuracy assessment revealed an overall accuracy ranging from 84 to 90%. The basis for the second monitoring component was the Landsat images. A total of 25 different landscape metrics on the landscape, class, and patch level were calculated by FRAGSTATS. The third monitoring component is itself divided into two parts. This part consists of a qualitative social research study with 26 expert interviews. The second part consists of 61 standardized questionnaires and an evaluation by SPSS. The assessment reveals a more or less stable forest cover, but with a considerable degradation process during the last four decades. Urban areas outside of the national park have increased in size considerably. For dense and medium forest patches an increasing fragmentation and isolation of patches was observed. Patches of natural forests and habitats of thousands of species have declined dramatically, a trend that is related to a decreasing core area characterised by its undisturbed conditions. The Landsat images and landscape metrics reveal the major differences between the national park and surrounding areas. Despite extensive alterations near the border, remaining forest patches in the national park are still bigger and less fragmented. Nevertheless, the third monitoring component revealed undiscovered changes in the forest beyond the possibilities of used images and metrics. It includes illegal logging and hunting activities. Non-timber forest products are similar to faunistic species collected for both the subsistence of the local residents and associated markets as important sources of income. Based on this bisection, local residents as well as certain strangers are responsible for the activities in the forest. The plan of national park management is to intensify existing monitoring and patrolling in the forest to limit the exploitation and impact in relevant zones. Furthermore, the importance of a network of protected areas has attracted increasing attention. The assessment of the questionnaires reveals that deforestation and also reforestation were the key aspects of historical land cover change. Additionally, for the local residents the conversion of forests into arable land as income alternative is of major importance. Capacity development is not only one priority of the Bach Ma management but also of the international community for all of Vietnam. The tourism industry, one of the most promising opportunities of recent years, stands to support both national park management as well as the local residents. For local residents the extraction of non-timber forest products is an essential portion of the income. The current pilot policy 126/QD-TTg in the extension zone of the national park and research on an appropriate sharing mechanism is of the utmost importance. The established and presented monitoring components are cost-effective and can be used to regularly assess the land cover change of a protected area. They can be implemented together or individually into existing monitoring schemes. A smart combination of pre-existing datasets is necessary to overcome the inconsequential amount of money for monitoring procedures. Supplemented by socio-economic monitoring and the demands as well as impacts of human activity need to be integrated. These extensive requirements for prospective monitoring are only feasible with comprehensive and reliable collaborations.
Compared to gun control legislation in Germany, which is supposed to be one of the most stringent in Europe, gun control legislation in Vietnam is by far stricter. Private possession of guns is not possible in Vietnam. One key point in the German weapons act is the allowance for certain facilitations for airguns that impart kinetic energy of less than 7.5 J to the projectile. These airguns are freely available for purchase by persons 18 years of age or older. The 7.5 J limit is applied to airguns without further efinition of projectile characteristics like projectile head, projectile shape or projectile mass. In the course of a possible relaxation of gun control and facilitation of private gun ownership (especially of airguns) in Vietnam, an implementation of a kinetic energy limit, similar to the German 7.5 J limit, is conceivable. It was the aim of this cumulative doctoral thesis to investigate if this energy limit was a sufficient threshold to estimate the dangerousness of a weapon or projectile, especially in cases where the characteristics of the projectiles are fundamentally different from the “standard” projectiles which were basis for the implementation of this energy threshold in the German weapons act in 1968. The first study investigated basic ballistic parameters of plastic-sleeved composite projectiles in comparison to standard diabolo pellets. Although overall results were inconsistent, for some projectile–weapon combinations (particularly for spring-piston air guns), a significant change of the kinetic energy (− 53 up to + 48 %) to the reference projectile was observed. For some projectile types the legal limit of 7.5 J was exceeded by far. The second study focused on an uncommon discarding sabot airgun projectile (SUSSEX SABO). It was demonstrated, that the sabot principle works properly in high power airguns (E > 17 J), but separation of the core projectile from the sabot cup was also observed in mid- (E = 12.5 J) and low-energy (E < 7.5 J) airguns. While muzzle velocity and kinetic energy values of discarded sabot projectiles are comparable to conventional diabolo pellets, energy density (ED) and penetration capacity are significantly higher. Finally, the ballistic performance of a carbon dioxide-actuated arrow pistol (Arcus Arrowstar) was investigated. Compared to conventional diabolo pellets of a similar kinetic energy level, the penetration depth of this arrow projectile was increased by approximately 35 %. This high penetration capacity was mainly caused by the uncommon projectile characteristics (high cross-sectional density q and pointed arrow head). The findings of this work reveal that special projectile types, like the plastic-sleeved composite pellets, might substantially increase the muzzle energy of airguns. Other uncommon projectile types (like the SUSSEX SABO projectile or the Arcus Arrowstar projectile) exert a higher penetration capacity whereas kinetic energy is similar to standard diabolo pellets and is still beneath the legal limit. For these uncommon projectile types, the 7.5 J limit implemented in the German weapons act is not a sufficient threshold. As demonstrated, next to kinetic energy E and energy density ED, the characteristics of the projectile influence their ballistic parameters. So it is strongly recommended to specify legal kinetic energy limits in gun control legislation in greater detail. The design characteristics of the projectiles (cross-sectional density q and design of the projectile head) should be appropriately taken into consideration.
Abstract:
Among Jewish scholars, Leo Baeck was the first to refer (in 1938) to the Gospels in general as “a Jewish book among Jewish books.” This statement has some plausibility for Matthew or Mark. But could it also be true for Luke, long regarded as the hero of “Gentile Christian” theology? This paper explores this question beginning first with some problems mainly concerning terminology: Does Luke have “anti-Jewish” tendencies (as postulated by many scholars)? Of what relevance is the “parting of the ways” paradigm in recent discussion? And finally, what bearing does Christology have on the “Jewishness” of the Lukan text? A second section explores motifs common to Luke and the Jewish literature of his time, such as the form of biographical narration, the validity and function of the Torah, religious institutions and geographical constellations. The final portion of the paper attempts to locate Luke anew in his world. I argue in particular that there are good reasons to see him as a diaspora Jew present somewhere in Greece, whose Jewish tradition is inherited, but whose Hellenistic education is acquired. His writing thus reflects a form of religious literature much more complex and nuanced than simple labels can attest.
Der Insulin-like growth factor I (IGF-I) vermittelt viele Effekte der hypothalamischen-hypophysären-Wachstumshormon (GH)-Achse und wirkt dabei auf verschiedenste Zellen. Die Entzündungsmarker hochsensitives C-reaktives Protein (hsCRP), Interleukin-6, Fibrinogen und Leukozytenzahl zeigen zum einen Entzündungs-zustände an und sind in dauerhaft erhöhter Konzentration mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Der Zusammenhang zwischen IGF-I beziehungsweise dem GH und den verschiedenen Entzündungsmarkern wurde schon in vielen Studien untersucht, allerdings bisher hauptsächlich bei Patienten mit einer gestörten somatotropen-Achse. Diese Studien berichteten für hsCRP und Interleukin-6 eine inverse Assoziation mit IGF-I und für Fibrinogen zum Teil widersprüchliche Ergebnisse mit Tendenz zu einer positiven Assoziation mit IGF-I. Die vorliegende Arbeit untersuchte die Assoziationen von IGF-I und dem Insulin-like growth facor binding Protein 3 (IGFBP-3) mit den Entzündungsmarkern hsCRP, Interleukin-6, Fibrinogen und Leukozytenzahl. Grundlage für die Analysen bildet die populationsbasierte Study of Health in Pomerania (SHIP) in der Region Nord-Ostvorpommern. Für die vorliegende Studie flossen Daten von 1687 Männern und 1793 Frauen im Alter zwischen 20 und 79 Jahren in die Analysen ein. Für die statistische Auswertung wurden adjustierte Varianzanalysen (ANOVA), Quantil-Regressionsmodelle und logistische Regressionsmodelle verwendet. ANOVA und Quantil-Regressionmodelle zeigten sowohl inverse Assoziationen zwischen IGF-I und hsCRP als auch positive Assoziationen zwischen IGF-I und Fibrinogen bei beiden Geschlechtern auf. Außerdem stieg die Wahrscheinlichkeit für erhöhte Fibrinogenkonzentrationen mit steigenden IGF-I-Konzentrationen bei beiden Geschlechtern an, wohingegen die Wahrscheinlichkeit für erhöhte hsCRP-Konzentrationen mit steigenden IGF-I-Konzentrationen bei Frauen sank. Die Wahrscheinlichkeit für erhöhte Interleukin-6-Konzentrationen sank mit steigenden IGF-I-Konzentrationen bei beiden Geschlechtern. Zwischen IGFBP-3 und den Entzündungsmarkern fanden sich keine signifikanten Assoziationen.
Die Hüftgelenksdysplasie wird seit Einführung der Hüftsonographie deutlich früher erkannt. Durch die sonographiegesteuerte Therapie ist sie bereits in den ersten Lebensmonaten gut behandelbar. Der Rückgang schwerer Dysplasieformen sowie eine Reduktion der Hüftoperationen im Kindesalter unterstreichen den Erfolg des generellen Screenings. In der hier vorliegenden retrospektiven, epidemiologischen Studie wurden die Ergebnisse der hüftsonographischen Untersuchungen an 288 Neugeborenen ausgewertet. Die Untersuchungen fanden im Zeitraum zwischen dem 01.06.2014 und 30.06.2015 statt und wurden in der ersten Lebenswoche, im Mittel am zweiten Lebenstag der Neugeborenen durchgeführt, sowie bei einem Teil der Säuglinge zur Verlaufskontrolle im Mittel nach 43 Tagen. Dysplastische Hüftveränderungen traten an der linken Hüfte doppelt so häufig wie an der rechten Hüfte auf. Bezüglich der Typisierung zeigte sich folgende Verteilung: (Typ Ia und Ib 34,1%, Typ IIa 61%, Typ IIc 2,1%, Typ D 2,3% und Typ IIIa 0,5%). Ein Anteil von 4,9% der Hüften wiesen den Hüfttyp IIc oder höher auf. Dies liegt über der für Deutschland angenommen Inzidenz von 2%-4%, entspricht aber der regionalen Inzidenz von ebenfalls 4,9%. Die Untersuchung der Interobserver-Varianzen, der gegenseitigen Kontrollen der Untersucher, wurde an den Erst- und Zweitsonogrammen durchgeführt und ergab eine hohe Korrelation und damit eine hohe Reliabilität. Die Ergebnisse der Kontrollen, die an den Erstsonogrammen durchgeführt wurden, wiesen eine höhere Korrelation auf, als jene, die an den Zweitsonogrammen erfolgten. Die Verlaufskontrollen zeigten eine rasche Befundverbesserung. Es konnte nachgewiesen werden, dass die tägliche Veränderung des α-Winkels unter Behandlung mittels Tübinger Hüftbeugeschiene größer war, als ohne Schienentherapie. Der Gesamtwinkel, die Summe aus α- und β-Winkel, blieb unter Ausreifung des Hüftgelenks konstant. Es kam jedoch zu einer Verlagerung der Grundlinie unter Therapie und konsekutiv zur Änderung der α- und β-Winkel zu Gunsten des α-Winkels. Für die richtige Winkelbestimmung und Typisierung ist die korrekte Einzeichnung der Grundlinie immens wichtig. Fehlerhaftes Positionieren der Grundlinie führt in den meisten Fällen zu einer positiveren Typisierung als es der reale pathologische Befund hergibt. Behandlungsbedürftige Hüftbefunde werden dadurch unter Umständen nicht erkannt. Aufgrund der hier ausgewerteten Befunde zeigt sich, dass ein zweizeitiges generelles Screening erforderlich ist, um alle Hüftgelenksdysplasien einer optimalen Therapie zuzuführen. Der erste Screeningzeitpunkt in der ersten Lebenswoche ermöglicht die frühzeitige typengerechte Therapie und nutzt das volle Wachstumspotential des Neu-geborenen in den ersten Lebenswochen. Dies verkürzt die Behandlungsdauer und reduziert die Anzahl schwerer Hüftdysplasien. Der zweite Zeitpunkt des generellen Screenings sollte zur U3 erfolgen, um initial kontrollbedürftige Hüftbefunde zu erfassen, Verschlechterungen der initial normalen Hüftbefunde zu erkennen und diese einer Behandlung zuzuführen. So würden einerseits Restdysplasien durch verspäteten Therapiebeginn vermindert und andererseits einer Übertherapie entgegengewirkt.
Cabazitaxel zählt zur Familie der Taxane und wird seit seiner Zulassung 2010 für das fortgeschrittene CRPC als second-line Medikament eingesetzt. Es zeigte eine antiproliferative Wirkung nach der first-line Docetaxel-Behandlung. In dieser Arbeit wurde die Wirkung von Cabazitaxel auf zellulärer und molekularer Ebene in unterschiedlichen PCa-Zellen charakterisiert. Hierfür wurden verschiedene PCa Zellstadien als Zellmodell eingesetzt. Zu Beginn wurde die IC50 für die hormonrefraktären PC3-, LNCaP- und 22Rv1 Zellen bestimmt. Eine antiproliferative Wirkung von Cabazitaxel konnte für alle drei Zelllinien bestätigt werden. Die Untersuchung des proliferativ wirkenden Faktors AR, welcher für die Progression des PCa verantwortlich gemacht wird, ergab eine Repression der AR-Protein Expression unter Cabazitaxel-Behandlung in AR-positiven LNCaP-Zellen. Darüber hinaus wurde auch die PSA-mRNA in LNCaP-Zellen nach kurzer Induktion weniger exprimiert. Von Bedeutung war jedoch, dass auch in den AR-negativen PC3-Zellen eine Hemmung der Proliferation zu zeigen war. Somit wurden in weiteren Westernblot-Analysen die AR-assoziierten Proteine HSP27, HSP70, HSP90alpha und beta und Co-Chaperone HSP40 und HOP sowie der AR-Corepressor PHB hinsichtlich ihrer Expression in beiden Zelllinien untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass HSP27 auf mRNA- und Protein-Ebene in beiden Zelllinien reprimiert wurde. Ein zytoprotektiver Effekt des HSP27 beim Vergleich von PC3 und PC3-HSP27 Zellen lag nicht vor. Des Weiteren konnte keine signifikante Beeinflussung der Protein-Expression der bereits genannten HSPs sowie des pro-apoptotisch wirkenden HSP60 in beiden Zelllinien nach Cabazitaxel-Inkubation gezeigt werden. Die Auswirkung von Cabazitaxel auf den Apoptoseweg konnte mit einer signifikanten Induktion der p53 Expression gezeigt werden. PARP wurde unter Cabazitaxel-Behandlung nicht gespalten. Schlussendlich muss man sagen, dass die Behandlung mit Cabazitaxel über die Repression des HSP27-Proteins einen zytostatischen Effekt bewirkt, was einen Unterschied zur Docetaxel-Behandlung von PCa-Zellen darstellt. Hierdurch kann eine Docetaxel induzierte und HSP27-vermittelte Resistenz überwunden werden, was die Wirkung des second-line Medikaments auf molekularer Ebene erklären kann.
Telemedicine at the Emergency Site – Evaluated by emergency team members in simulated scenarios
(2015)
The hypothesis of this study states that emergency medicine can benefit from telemedicine, whenever paramedics at a remote emergency site request consultation or mentoring by a distant emergency doctor. The hypothesis was semi-qualitatively evaluated in accordance with the protocol of the EU project in the setting of a medical simulation centre. Paramedics encountered simulated standardized emergency case scenarios, connected for teleconsultation and telementoring with emergency doctors by video and audio link through a newly developed real-time HD-video system called LiveCity camera. Paramedics and emergency doctors regarded the simulated scenarios as realistic and relevant and took the simulation seriously. Thus,the following conclusions can be drawn: 1.) Emergency team members encounter situations at the emergency site, in which they would like to get help by a more experienced colleague, especially help with diagnostics and treatment. 2.) The telemedical contact to an emergency doctor makes paramedics feel confirmed in their work, more secure, even in legal aspects. Paramedics do not feel controlled by telemedicine or like a puppet on a string. Their relationship to the patient is not mainly deranged or interfered by the doctor and their course of action is not mainly disrupted. The tele-emergency doctors do not feel like puppet masters and continue feeling as doctors and do not perceive themselves as interferer within the emergency team. 3.) Emergency team members call for a telemedical system providing transmission of vital signs as well as audio- and video-connection. 4.) The LiveCity camera is an effective telemedical tool. The audio quality is good and the orientation on the screen is easy. Paramedics state, that filming the emergency site is easy, does not restrict the field of vision and paramedics can communicate the emergency doctors everything they want to show and tell. Thus the emergency doctors get additional information. While the LiveCity camera is mostly perceived as not too heavy, the LiveCity camera is not easy to operate, very failure-prone and can derange the communication among team members at the emergency site. Nevertheless, the LiveCity camera is not perceived as an additional burden. 5.) Telemedicine is predominantly and largely appreciated by the members of the emergency team. Connecting the tele-emergency doctor to the remote paramedics leads to a perceived faster start of the therapy and is considered as helpful, improving the situation and the quality of patient care. The adherence to medical guidelines and therefore the quality increased, when the paramedics were connected to an emergency doctor through the telemedicine connection. In general, the quality of diagnostics, the correctness of diagnosis and the quality of therapy were rated higher. The majority of paramedics would call a tele-emergency doctor in cases, they wouldn´t normally activate medical support. The emergency team members largely agree in perceiving the tele-emergency doctor system as useful, and they can imagine, working in a tele-emergency system. As a conclusion, the general hypothesis of this study is mainly and in many items supported: Emergency medicine benefits from telemedical support via video- and audio link as studied here with a newly developed real-time HD-video system called LiveCity camera, whenever paramedics at a remote emergency site request consultation or mentoring by a distant emergency doctor.
Diese Arbeit sollte als Methodenfindungsstudie die Möglichkeiten verschiedener Untersuchungstechniken hinsichtlich ihrer Verwendbarkeit in der Rückenschmerzdiagnostik beleuchten. Genauer gesagt, sollte das gesuchte Untersuchungswerkzeug prinzipiell in der Lage sein, den Therapieerfolg stationärer Infiltrationstherapie bei chronischen Rückenschmerzpatienten objektiv nachzuweisen. Dazu wurde die Überlegung aufgestellt, dass im Zuge der Entwicklung chronischer Rückenschmerzen eine Verkrampfung der stabilisierenden Rückenmuskulatur eintritt. Diese Verkrampfung sollte als eine Veränderung des Ansatzwinkels des M. multifidus an der Fascia thorakolumbalis darstellbar sein. Für die Darstellung dieser Veränderung wurden auf der Basis theoretischer Überlegungen die Röntgentechnik, Magnetresonanztomographie, Computertomographie und Ultraschall mit einander verglichen. Aufgrund der Merkmale - Schadfreiheit des zu untersuchenden Patienten, - Kosten der Untersuchung, - Verfügbarkeit des Messinstrumentes und - Darstellbarkeit weichteiliger Strukturen wurde die Ultraschalltechnik als Mittel der Wahl erkannt. Im praktischen Teil der Arbeit wurde im Rahmen eines Intra- und Interratervergleiches die praktische Anwendbarkeit des Messverfahrens getestet. Das Ziel war zu eruieren, ob die beiden Messenden statistisch auffällige Ergebnisse bei der Messung der Ansatzwinkel aufweisen würden. Dieses Ziel konnte erreicht werden. Die Messungen zeigen eine deutliche Darstellung der anatomischen Strukturen und die Messergebnisse sind statistisch unauffällig. Die einzige Ausnahme bildet die Intraratermessung eines Untersuchers bei der Erfassung der Messwerte über eine Pause zwischen zwei Messungen. Diese Unregelmäßigkeit lässt darauf schließen, dass im Laufe einer Messung die untersuchenden Patienten so still wie möglich liegen bleiben sollten, damit die Konstanz der Messungen nicht durch Bewegung verfälscht werden kann. Hier könnten erneute Untersuchungen zur Klärung beitragen, wie weit statistische Auffälligkeiten bei anderen Untersuchern auftreten.
Die Hüft-TEP-Implantation ist eine der erfolgreichsten Standardprozeduren in der orthopädischen Chirurgie. Durch die immer häufigere Verwendung bei muskelschwachen älteren, aber auch bei jüngeren und aktiveren Patienten werden auch in Hinblick auf Wechseloperationen muskelschonende und knochensparende Prozeduren zunehmend relevanter. Hierfür verspricht die Mayo-Kurzschaftprothese mit ihrer Möglichkeit zur minimalinvasiven Implantation und ihrem speziellen Design optimale Ergebnisse. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Ergebnisse und damit die Funktionalität nach Implantation der Mayo-Kurzschaftprothese, implantiert in minimalinvasiver Technik, im direkten Vergleich mit der Geradschaftprothese vom Typ Zweymüller, in Verwendung eines lateralen transglutealen Zuganges, zu erfassen und zu beurteilen. Dazu wurden 42 Patienten, aufgeteilt in zwei Gruppen (24 Mayo-Schaft, 18 SL-Schaft) nach durchschnittlich 21,4 Monaten (12 bis 37 Monate) nachuntersucht. Hierbei wurden zur Erfassung der klinischen und subjektiven Parameter der Harris Hip Score und der Score nach Merle d’Aubigné und Postel erhoben. Zur Erfassung der objektiven Parameter erfolgte die computergestützte Ganganalyse. Die Ergebnisse wurden im Vergleich der Untersuchungsgruppen, sowie zwischen operierter und Gegenseite analysiert. Im Harris Hip Score und dem Score nach Merle d’Aubigné und Postel wurden in beiden Gruppen gute bis sehr gute Werte, ohne signifikanten Vorteil einer der Gruppen gefunden. In den ganganalytisch erfassten Bewegungsumfängen konnten, bis auf gewisse Tendenzen hinsichtlich geringerer Asymmetrien in der Mayo-Gruppe, kaum Vorteile zu Gunsten eines Prothesensystems gefunden werden. Die Gangzyklusparameter Ganggeschwindigkeit und Doppelschritt-länge zeigten signifikante Vorteile der Mayo-Prothese gegenüber der SL-Gruppe. Auch in den Bodenreaktionskräften wurden in einigen Parametern signifikante Vorteile zu Gunsten der Mayo-Prothese gefunden. Die gefundenen Unterschiede zeigten somit einen gewissen Vorteil der minimalinvasiv implantierten Mayo-Prothese gegenüber der Zweymüller-Prothese mit transglutealem Zugang. Der Mayo-Schaft ist somit vor allem für ältere Patienten (>65 Jahre) eine vielversprechende Alternative zum Standardschaft und möglicherweise besser als Erstimplantat geeignet.
Für den zukünftigen Einsatz von Niedertemperaturplasma in Bereichen der Medizin müssen potentielle genotoxische Risiken von Plasma ausgeschlossen werden. Bisherige Risikoanalysen sind durch die unterschiedlich existierenden Plasmaquellen erschwert, die in den energetischen Einstellungen und Konzentrationen der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) variieren können. Zur Untersuchung des mutagenen Risikopotentials von Argonplasma, erzeugt mit den Plasma-Jets kINPen MED und kINPen 09, wurde auf dem Micronucleustest am angebrüteten Hühnerei (HET-MN), der eine Alternativmethode zwischen in-vitro und in-vivo Tests ist, zurückgegriffen. Die Plasmabehandlung mit Argongas erfolgte in unterschiedlichen Behandlungszeiten am 8. Bebrütungstag auf der inneren Membran des Hühnerembryos. Nach der Blutentnahme am 11. Tag, wurde das Blut im Blutausstrich auf das Vorhandensein von Micronuclei (MN) untersucht. Die gezählten MN der definitiven Erythrozyten (E II) dienten zur Bestimmung der Genotoxizität (MNE II). Die Ergebnisse der Plasmabehandlung mit dem kINPen MED ergaben in der Höchstdosis von einer Behandlungszeit von 10 min keine erhöhten MNE II Werte, obwohl die akute Toxizität bei > 40 % lag. Mit dem kINPen 09 konnten bei einer maximalen Behandlungsdauer von 2,5 min ebenfalls keine erhöhten MNE II Häufigkeiten ermittelt werden. Möglicherweise haben die im Hühnerembryo vorkommenden Abwehr- und Reparatursysteme gegenüber ROS das negative Ergebnis beeinflusst.
Um eine Investition erfolgreich durchführen zu können, ist in die vorhergehende Planung der Investition die Besteuerung der Investition und/oder des Investors einzubeziehen. Diese Schrift behandelt zunächst die betriebswirtschaftlichen Grundlagen einer Investition und die Ermittlung der Vorteilhaftigkeit von Investitionen unter den Bedingungen des vollkommenen und unvollkommenen Kapitalmarktes. In den weiteren Schritten werden dann die Auswirkungen zunächst der Ertrags- und dann der Umsatzbesteuerung separat auf die Vorteilhaftigkeit von Investitionen untersucht. Dabei werden die Wirk-Effekte der Steuerarten auf die Investition und die Bedingungen, unter denen diese Effekte auftreten, dargestellt. Auch hier finden die Untersuchungen sowohl unter den Bedingungen des vollkommenen als auch des unvollkommenen Kapitalmarktes mit den in der Praxis bewährten dynamischen Rechenmethoden wie dem Kapitalwertverfahren bzw. Endwertmethode (VOFI) statt. Im Abschluss der Schrift wird anhand einer Fallstudie die Beeinflussung der Vorteil-haftigkeit von Investition durch beide Steuerarten untersucht und dabei auch auf die Wechselwirkungen der Ertrags- und Umsatzbesteuerung untereinander eingegangen.
Im Fokus der dieser Arbeit zugrundeliegenden Untersuchung steht die Entwicklung von Schülern, deren Erleben von bzw. Aufwachsen in der Ganztagsschule2 über acht Jahre hinweg (Klasse 5 bis nach dem Abitur) im Zwei-Jahres-Rhythmus erhoben und ausgewertet wurde. Der Datensatz basiert auf vier Fragebogenerhebungen während und einer abschließenden Interviewbefragung nach Beendigung der Schulzeit. Als forschungsmethodischer Anknüpfungspunkt und Datengrundlage dient die Studie der Forschungsgruppe „Schulentwicklung in Mecklenburg-Vorpommern“ (FoSE). Eine wichtige Vergleichsbasis bieten zudem die Ergebnisse der Studie zur Entwicklung der Ganztagsschule (StEG). Unter Heranziehung und Modifizierung des Pekrunschen Rahmenmodells zur Persönlichkeitsentwicklung von Schülern (1991) und dem Dimensionenmodell der Ganztagsschule von Prüß (2009) werden die Erkenntnisse aus den wissenschaftlichen Diskursen zur Schülerbiographie und zur Ganztagsschule verortet und mit den eigenen Untersuchungsergebnissen in Beziehung gesetzt. Es wird untersucht, inwieweit sich der Ganztagsschulbesuch auf die Entwicklung von jungen Menschen auswirkt und wie diese den Besuch sowie seine Wirkung zu verschiedenen Zeitpunkten ihrer Schullaufbahn bewerten. Ebenso war von Interesse, inwiefern sich durch die aktive Mitgestaltung und Partizipation an der schulischen Umwelt sowie dem Nutzungsverhalten bezüglich der Ganztagsangebote, Chancen und Impulse für den jeweiligen Bildungsweg der (ehemaligen) Schüler ergeben haben und welche Rolle die Familie in diesem Entwicklungsabschnitt einnimmt. Einen besonderen Schwerpunkt stellt dabei die retrospektive Betrachtung der Schulzeit nach dem Abitur, insbesondere hinsichtlich ihrer Bedeutung für die eigene Persönlichkeitsentwicklung, dar.
Der Replikationszyklus der Herpesviren ist sehr komplex und im Detail unzureichend verstanden. Die Funktionen und Eigenschaften einiger viraler Proteine sind bisher kaum charakterisiert. Folglich gibt es wenige Strukturmodelle dieser Proteine, wodurch beispielsweise eine rationale Medikamentenentwicklung kaum möglich war. Die Zielstellung dieser Arbeit war, neun dieser Proteine (pUL4, -7, -11, -16, -21, -26, -26.5, -32 und -33) aus dem pseudorabies virus (PrV) zu charakterisieren und nach Möglichkeit deren Struktur aufzuklären. Hierzu wurden die zur Verfügung gestellten Gensequenzen in geeignete bakterielle Expressionsvektoren umkloniert und in E. coli exprimiert. Lösliche Proteine wurden gereinigt und anschließend Kristallisationsexperimenten unterzogen, während unlösliche Proteine zum Teil auf ihre Renaturierbarkeit getestet wurden. Die Strukturen des kristallisierten N-terminalen Teils von pUL26 (Assemblin) wurden mittels Röntgenkristallographie aufgeklärt. Außerdem wurden alle Proteine in silico auf Signalsequenzen, Phosphorylierungen und Sequenzmuster untersucht. Von der N-terminalen Serinproteasedomäne (Assemblin) von pUL26 wurden drei Strukturen durch Röntgenkristallographie bestimmt: eine native dimere, eine inhibierte dimere, sowie eine native monomere Struktur. Letztere ist das erste bekannte Strukturmodell der monomeren Form eines Assemblins. In Verbindung mit den dimeren Strukturen konnte experimentell bestätigt werden, dass die Aktivierung der Assembline über die Verschiebung eines loop bei der Dimerisierung erfolgt. Die Umlagerung dieses loop basiert darauf, dass sich der in der monomeren Form teilweise flexible Dimerisierungsbereich durch die Dimerisierung etwas verändert und eine weitestgehend starre Konformation einnimmt. Die Helix α8 wird etwas verkürzt und die Helix α7 etwas verlängert und begradigt, wodurch sich der Oxyanionenloch-Loop vom Dimerisierungsbereich entfernt und ein ausgedehntes Wasserstoffbrückenbindungsnetzwerk aufbaut. In dieser Konformation stabilisiert der loop das Oxyanionenloch, wodurch die Protease aktiviert wird. Weiterhin wurde durch small-angle X-ray scattering bestätigt, dass der Dimerisierungsgrad von der Assemblin- und Mg²+;-Ionenkonzentration abhängig ist. Diese Informationen zur Dimerisierung des PrV-Assemblins können dazu beitragen, rationale Medikamentenentwicklung zu betreiben. Daraus resultierende Wirkstoffe können die Dimerisierung und somit die Aktivierung dieses Schlüsselproteins verhindern. Durch die hohe Ähnlichkeit der Assembline in anderen Herpesviren, kann die nun bekannte monomere Struktur des PrV-Assemblins als Modell für die monomere Struktur anderer, zum Teil humanpathogener Herpesviren genutzt werden. Demzufolge könnte dieses Modell auch die Entwicklung von Medikamenten beispielsweise gegen das Epstein-Barr virus oder das herpes simplex virus 1 ermöglichen. Es stellte sich zudem heraus, dass die bisher für das PrV-pUL26 bzw. -pUL26.5 vorhergesagte zweite Assemblinschnittstelle (M-site) vermutlich nicht korrekt ist. Es wurde eine andere M-site vorgeschlagen, welche ebenfalls infrage kommt. Eine Charakterisierung in vitro war bei fünf der neun zu untersuchenden Proteine möglich. Die anderen vier Proteine (pUL7, -16, -21 und -32) konnten aus verschiedenen Gründen nicht erfolgreich exprimiert werden. Die Proteine pUL4, pUL26.5 und pUL33 wurden unlöslich exprimiert, wobei pUL33 renaturiert werden konnte. Der Membrananker pUL11 und die N-terminale Serinproteasedomäne von pUL26 konnten löslich exprimiert werden. Untersuchungen in silico ergaben, dass der Membrananker pUL11 aus dem pseudorabies virus wahrscheinlich ein nukleäres Exportsignal trägt, was bisher nicht bekannt war. Es ist zudem wahrscheinlich, dass pUL11 selbst keine definierte Struktur hat, da es mit 63 Aminosäuren ein sehr kleines Protein ist und über Sequenzmuster mit anderen Proteinen interagiert.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Kombination von Dehydroepiandrosteron und Orthovanadat bei experimenteller Endotoxinämie als Tiermodell der Sepsis untersucht und das Outcome einer solchen Therapie im Hinblick auf Leukozyten- Endothel-Interaktion, Kapillarperfusion, Vitalparameter, Blutgasanalyse und Zytokinfreisetzung evaluiert. Es wurden sechs Versuchsgruppen mit je zehn Tieren in die Studie eingeschlossen. Im Versuchsablauf erfolgte 2,5 Stunden nach der chirurgischen Präparation und der Gabe der Testsubstanzen (oder Placebo) die intravitalmikroskopische Untersuchung des Intestinums. Hierbei wurde in submucosalen, postkapillären und Sammel- Venolen die Leukozytenadhäsion gemessen und die Kapillardichte in der longitudinalen und zirkulären Darmwandmuskulatur, sowie in der Darmmucosa bestimmt. Weitere Untersuchungen schlossen die kontinuierliche Messung der Vitalparameter und die Bestimmung der Zytokinlevel und Blutgaswerte zum Zeitpunkt t = 0 min und t = 180 min des Experiments ein. In den Gruppen mit LPS-Gabe kam es zu einer initialen Senkung des Blutdrucks mit einer temporären Steigerung der Herzfrequenz. Im Verlauf stabilisierten sich diese Werte. Auch zeigten die LPS-Gruppen eine signifikante Zunahme der Leukozytenadhäsion und eine Abnahme der Kapillardichte in der Intravitalmikroskopie. In den Therapie-Gruppen mit DHEA und OV konnte eine signifikante Reduktion der Leukozytenaktivierung beobachtet werden. Die Zytokine TNF-α und IL-1, sowie das Laktat waren ebenfalls rückläufig. Im Vergleich der beiden Therapiegruppen zeigte Gruppe mit der reduzierten DHEA-Dosis leichte Vorteile. Die in der Sepsis potentiell nachteilige Vasodilatation durch DHEA wurde in unserem Experiment in der Kombination mit OV nicht beobachtet. Durch diesen Effekt und/oder immunmodulatorischer Eigenschaften der Substanzkombination, scheint das positive Outcome im Hinblick auf verringerte Leukozytenaktivierung und 119 verbesserte Kapillarperfusion in unseren Experimenten bedingt worden zu sein. Dies erscheint insbesondere für die intestinale Mikrozirkulation von besonderer Bedeutung (Darm als Motor der Sepsis).
Koronare Drug-eluting Stents sind röhrenförmige, netzartig aufgebaute, medizinische Implantate aus meist metallischen Grundkörpern, die zur Vermeidung eines erneuten Gefäßverschlusses mit Wirkstoff beschichtet sind. Derzeit finden die Beschichtungen der Stents typischerweise über speziell entwickelte Einzelbeschichtungsverfahren statt, die es ermöglichen, die feingliedrige und fragile Struktur der Implantate zu beschichten. Wesentliche Nachteile dieser Verfahren liegen allerdings in hohen Materialverlusten und geringer Fertigungs¬menge, die zu hohen Produktionskosten führen. Im Rahmen dieser Arbeit sollte untersucht werden, inwieweit die Wirbelschichttechnologie zur Beschichtung von Stents eingesetzt werden kann. Die Wirbelschichttechnologie stellt ein etabliertes Verfahren zur Beschichtung von Partikeln im Großmaßstab mit geringen Verlusten dar. Obwohl in der Literatur das Verhalten verschiedener Partikel (Größe, Form, Dichte) in der Wirbelschicht beschrieben ist, wurde das Verhalten von netzartig aufgebauten Hohlkörpern noch nicht untersucht. Inwiefern sich die Wirbelschichttechnologie zur Beschichtung der fragilen Stents eignet, ist daher nicht vorhersagbar. Im Rahmen dieser Arbeit sollte eine Beurteilung hinsichtlich der Anwendbarkeit des Wirbelschichtverfahrens zur Beschichtung von Stents erfolgen. Dazu wurde das Fluidisierungs-verhalten der Körper unter Verwendung verschiedener Anströmböden untersucht. Darüber hinaus wurde der Einfluss der Prozessparameter, verschiedener Beschichtungsrezepturen und Stenttypen auf die Qualität der Beschichtung untersucht. Dazu wurden die beschichteten Körper hinsichtlich Homogenität und Defekte der Oberfläche, ihrer Robustheit gegenüber mechanischen Einflüssen, der Schichtverteilung und Gehaltsgleichförmigkeit und des Wirkstofffreisetzungsverhaltens untersucht. Im Rahmen dieser Arbeit konnten die Stents den Partikel der Geldart- Klasse D zugeordnet werden und die Beschichtungen der Stents erfolgte unter Verwendung eines speziell angefertigten konisch ausgeformten Anströmbodens. In Versuchen mit verschiedenen Beschichtungsmaterialien war es möglich typischer Weise auftretende Beschichtungsdefekte und präventive Gegenmaßnahmen zu identifizieren. So zeigte sich, dass es unter Verwendung von wässrig dispergierten Beschichtungsmaterialien die Bildung von Brücken oder Schwimmhäuten ausblieb, während diese typischer Weise unter Verwendung von organisch gelösten Beschichtungsrezepturen auftraten. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass es durch Anpassung der Prozessparameter möglich war Beschichtungen mit hoher Qualität zu erzeugen. Dabei wurden unabhängig von der Lackrezeptur leichter Abrieb, Risse oder Deformationen der Stentgrundkörper vor allem an den Stentenden beobachtet, da die Stents während des Beschichtungsprozesses einer starken mechanischen Belastung ausgesetzt waren. In Versuchen mit unterschiedlichen Auftragsmengen beziehungsweise Prozesszeiten und unterschiedlich langen Stents konnte gezeigt werden, dass die Defekte unter gleichbleibenden Bedingungen mit zunehmender Prozesszeit und abnehmender Stentlänge zunehmen. Zudem zeigte sich, dass auch die Prozessparameter und Flexibilität der Beschichtung Einfluss auf den Anteil defekter Stents nimmt. Durch Adaptierung des Beschichtungsprozesses ist es entsprechend möglich die Defekte zu reduzieren. In der Regel wurde ein etwas höherer abluminaler Schichtauftrag erzielt, wobei die Schicht homogen über die gesamte Stentlänge verteilt war. Es resultierten üblicherweise Abscheideraten des Beschichtungslackes von 40 - 50 % und darüber hinaus konnten durch die gleichzeitige Beschichtung einer hohen Stückzahl von Grundkörpern Fertigungsmengen von umgerechnet bis zu 25 Stents pro Minute erreicht werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Wirbelschichttechnologie ein vielversprechendes Verfahren zur Beschichtung von Stents im Großmaßstab darstellt, das in Bezug auf Ausbeute und Fertigungsmenge den derzeit herkömmlich verwendeten Beschichtungstechnologien überlegen ist, wobei die Qualität der erzeugten Beschichtungen vergleichbar mit der Beschichtungsqualität herkömmlich beschichteter Stents ist.
Zur Evaluation eines Gewichtsreduktionsprogramms als Therapiemöglichkeit für Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 wurde bei Diabetikern mit Übergewicht die Veränderungen der Körperzusammensetzung und der Stoffwechseleinstellung untersucht. 22 Frauen und 14 Männer (58,5 Jahre, 34,1 kg/m²) nahmen an dem 15-wöchigen Gewichtsreduktionsprogramm teil, welches zunächst eine sechswöchige niedrig-kalorische Phase mit Formula-Nahrung beinhaltete. In den folgenden Wochen wurden herkömmliche Lebensmittel langsam in den Speiseplan aufgenommen und die Energieaufnahme auf etwa 1200 kcal gesteigert. Eine bioelektrische Impedanzanalyse zur Erfassung der Körperzusammensetzung sowie eine Magnetresonanztomographie zur Erfassung des Fettgehaltes der Bauchorgane und der Fettgewebe wurden vor dem Programm sowie nach sechs und 15 Wochen durchgeführt. Blutparameter wurden sowohl vor als auch nach dem Programm erfasst. Das mittlere Gewicht der Diabetiker sank in 15 Wochen um 12 %, dabei war auch unter einer Insulintherapie eine vergleichbare Gewichtsreduktion möglich. Zwar sank unter dem Programm auch die Muskelmasse, dennoch reduzierte sich vor allem das Leberfett um 67,0 %. Zusätzlich reduzierten sich das viszerale und subkutane Fettgewebe, wobei die Reduktion des viszeralen Fettgewebes mit 41,5 % deutlich höher ausfiel. Das Gewichtsreduktionsprogramm führte zu einer Verbesserung der Stoffwechsellage, da der HbA1c-Wert um insgesamt 0,8 % von 7,3 % auf 6,5 % fiel. Des Weiteren wurde eine Verbesserung von Laborparametern wie Transaminasen, Triglyceride und Gesamt-Cholesterin sowie Vitamin-D-Werte, Geschlechtshormone und IGF-1 beobachtet. Die verbesserte Stoffwechsellage hatte eine Reduktion der Medikamenten-Therapie zur Folge, die ohne das Auftreten einer Hypoglykämie umgesetzt werden konnte. Teilnehmer mit einer Insulintherapie schränkten die Insulineinheiten pro kg Körpergewicht von 0,63 auf 0,39 ein. Zusätzlich konnte die Therapie mit oralen Antidiabetika in vielen Fällen beendet oder reduziert werden. Ein strukturiertes Gewichtsreduktionsprogramm mit Formula-Nahrung stellt eine erfolgreiche und nicht-invasive Therapiemöglichkeit für übergewichtige Diabetiker mit und ohne Insulintherapie dar.
Die vorliegende Dissertation widmete sich der Entwicklung und Validierung einer deutschsprachigen Commitment-Skala. Grundlage hierfür bildeten die Rekonzeptualisierung von Commitment als willentliche Bindung, die sich durch Zusicherung und Verantwortlichkeit gegenüber einem Bindungsziel auszeichnet (Klein, Molloy & Brinsfield, 2012) sowie die dazugehörige Skala (Klein, Cooper, Molloy & Swanson, 2014). Ziel dieser Arbeit war eine Skala, welche so, wie die Commitment-Skala von Klein et al. (2014), (1) vier Items umfasst, (2) eindimensional ist und (3) unabhängig vom Bindungsziel eingesetzt werden kann. Die Entwicklung erfolgte in aufeinander aufbauenden Teilschritten. Ausgangspunkt war ein aus verschiedenen Quellen (Übersetzungen der US-amerikanischen Items, Interviews mit Arbeitnehmern, Items bestehender Skalen, Deduktionen aus der Commitment-Definition) zusammengestellter Itempool, der in mehreren empirischen Untersuchungen sukzessive reduziert wurde. Die finalen Entwicklungsschritte, eine qualitative Untersuchung zum Itemverständnis von Arbeitnehmern (Untersuchung 1) und eine darauf aufbauende quantitative Untersuchung zur Itemselektion (Untersuchung 2), werden in der Dissertation umfassend berichtet. Die resultierende Skala ist Gegenstand einer weiteren quantitativen Untersuchung, in welcher erste empirische Belege für deren Konstruktvalidität (z. B. nomologische Validität, konvergente und divergente Validität) gesammelt wurden (Untersuchung 3). Die vier Items der deutschen Commitment-Skala bilden jeweils ein Merkmal des Konstrukts ab. Im Kontrast zur US-amerikanischen Skala (Klein et al., 2014) kann das Konstrukt für den deutschen Sprachraum nämlich nicht durch einen bestimmten Begriff operationalisiert werden. Die vier deutschen Items lauten: 1) „Wie verbunden fühlen Sie sich [Ihrem/dem/diesem Bindungsziel]?“; 2) „Wie wichtig nehmen Sie [Ihr/das/dieses Bindungsziel]?“; 3) „Wie stark haben Sie sich [Ihrem/dem/diesem Bindungsziel] verschrieben?“; 4) „Wie verantwortlich fühlen Sie sich gegenüber [Ihrem/dem/diesem Bindungsziel]?“. Die Skala wird mit dem Akronym KUTG bezeichnet, welches die Merkmale der Skala widerspiegelt. Der Buchstabe K kennzeichnet, dass die Skala auf den Arbeiten von Klein et al. (2012, 2014) basiert. Ihre Commitment-Definition wird durch die Items 3 (willentliche Zusicherung) sowie die Item 2 und 4 (Verantwortlichkeit) abgebildet. Der Buchstabe U kennzeichnet die Unidimensionalität der Skala. Die quantitativen Untersuchungen konnten zeigen, dass die Skalenitems keine Merkmale anderer, von Commitment abzugrenzender Konstrukte (z. B. Identifikation, Verhalten) abbilden. Das T bringt den von Klein et al. (2012) postulierten, allgemeinen Gültigkeitsbereich (engl. target-free) von Commitment zum Ausdruck, der sich in der Skala widerspiegeln soll. In dieser Arbeit wurde die Validität der KUTG für die Organisation, das Team und den Vorgesetzten als Bindungsziele eines Commitments gestützt, wobei sie sich als metrisch invariant erwies. G steht für German und verdeutlicht, dass die Verbundenheit mit dem Bindungsziel, welche durch Item 1 abgebildet wird, ein deutsches Merkmal von Commitment ist. Ausgehend von ihrer begrifflichen Bedeutung äußert sich die Verbundenheit im Erleben von Nähe zum Bindungsziel, die durch positiven Affekt begleitet ist. Da der Affekt nach Klein et al. (2012) zu den Einflussfaktoren von Commitment zählt, ist anzunehmen, dass im deutschen Sprachraum weniger präzise zwischen dem Erleben der Bindung und der positiv affektiven Bewertung des Bindungsziels differenziert wird als im US-amerikanischen Raum. Aus den Merkmalen der KUTG resultieren verschiedene methodologische und praktische Vorteile für Forschung und Praxis, weshalb die KUTG einem Einsatz anderer Commitment-Skalen vorzuziehen ist. Sie ermöglicht bspw. weniger konfundierte und ökonomischere Messungen und ist zudem flexibel für das jeweilig interessierende Bindungsziel einsetzbar.
Background: Common to most theory-based intervention approaches is the idea of supporting intentions to increase the probability of behavior change. This principle works only if (a) intentions can be explained by the hypothesized socio-cognitive constructs, and (b) people actually do what they intend to do. The overall aim of this thesis was to test these premises using two health behavior theories applied to reducing at-risk alcohol use. Method: The three papers underlying this thesis were based on data of the randomized controlled “Trial Of Proactive Alcohol interventions among job-Seekers” (TOPAS). A total of 1243 job-seekers with at-risk alcohol use were randomized to stage tailored intervention (ST), non-stage tailored intervention (NST), or control group. The ST participants (n = 426) were analyzed in paper 1. Paper 2 was based on the baseline and 3-month data provided by the NST participants (n = 433). Paper 3 was based on baseline, 3-, 6-, and 15-month data provided by the control and ST group not intending to change alcohol use (n = 629). Latent variable modeling was used to investigate the associations of social-cognitive constructs and intentional stages (paper 1), the extent to which intentions were translated into alcohol use (paper 2), and the different trajectories of alcohol use among people not intending to change as well as the ST effect on the trajectories (paper 3). Results: Persons in different intentional stages differed in the processes of change in which they engaged, in the importance placed by them on the pros and cons of alcohol use, and in the perceived ability to quit (ps < 0.01). The association between intentions and alcohol use was weak. The magnitude of this intention-behavior gap depended on the extent to which normative expectations have changed over time (p < 0.01) and was reduced when controlling for the mediating effect of temporal stability of intentions. The gap was also present among people not intending to change: Even without intervention, 35% of the persons reduced the amount of alcohol use after 15 months (p < 0.05) and 2% achieved abstinence. Persons with heavier drinking (33%) and persons with low but frequent use (30%) did not change. Persons with frequent alcohol use seem to benefit less from ST than those with occasional use, although differences were not statistically significant. Conclusions: Intentions can be quite well explained by the hypothesized socio-cognitive constructs. In a sample of persons who were, as a whole, little motivated to change, the precision of how well intentions predict subsequent alcohol use was modest though. Time and socio-contextual influences should be considered.
Mentale Rotationsfähigkeit ist ein wichtiger Bestandteil des räumlichen Denkens und ihre kognitive und neuronale Grundlage sind Gegenstand langjährigen Forschungsinteresses. Funktionelle Bildgebungsstudien zur mentalen Rotation haben einheitlich die Bedeutung des posterioren parietalen Kortex bei der räumlichen Verarbeitung beschrieben. Jedoch gibt es auch Hinweise darauf, dass das Putamen bei egozentrischen visuell-räumlichen Verarbeitungsprozessen eine maßgebliche Rolle spielen könnte. Zudem wurde bei der mentalen Rotation von Händen die Anwendung impliziter Bewegungsvorstellung beschrieben, welche die neuronale Beteiligung motorischer Areale nahelegt. Mentale Rotation kann durch Training verbessert werden. Therapeutische Ansätze machen sich die Tatsache zunutze, dass bei der mentalen Rotation von Händen implizit auf die neuronale Repräsentation des eigenen Körpers zurückgegriffen wird. Bislang mangelt es jedoch an Studien, die trainingsinduzierte Veränderungen auf neuronaler Ebene untersuchen. Wir untersuchten daher mittels funktioneller Magnetresonanztomographie den Einfluss von Langzeittraining auf die neuro-funktionellen Korrelate der mentalen Rotation von Händen in einer Stichprobe von gesunden Teilnehmern und verglichen die Ergebnisse mit denen einer Kontrollgruppe ohne Training. In Abhängigkeit des Trainings fanden wir eine Modulation der Aktivierung des Putamens: Während in der untrainierten Ausgangsituation verstärkt das anteriore Putamen aktiviert wurde, zeigte sich nach erfolgtem Training eine vermehrte Aktivierung des posterioren Putamens. Außerdem fanden wir nach dem Training einen Anstieg der Aktivierung in motorischen Regionen und inferior parietal im supramarginalen Gyrus. Im Gegensatz dazu zeigten die Probanden der Kontrollgruppe weder Leistungs- noch neuronale Aktivierungsunterschiede zwischen beiden Messungen. Insgesamt deuten diese Befunde darauf hin, dass sich erhöhte neuronale Effizienz nach mentalem Rotationstraining als eine Verminderung von visuell-räumlichen Vorstellungen in Verbindung mit verstärkter Rekrutierung motorisch assoziierter Areale manifestiert.
Ist die Stadtbaugeschichte Berlins bereits in vielen Facetten untersucht worden, so standen die Randbezirke, insbesondere im ehemaligen Ostteil der Stadt, bisher nicht im Fokus bauhistorischer Analysen. Diese Arbeit lenkt den Blick erstmals auf zwei dieser Randbezirke, die 1920 gegründeten nordöstlichen Verwaltungsbezirke Weißensee und Pankow, die mit ihrer heterogenen Bebauung aus urbanen Stadträumen, kleinstädtischen Siedlungsgebieten und dörflichen Gemeinden noch heute in besonderer Weise die verschiedenen Suburbanisierungsphasen seit dem letzten Drittel des 19. Jahrhunderts an der Peripherie der stetig wachsenden Metropole Berlin erkennen lassen. Eingebettet in internationale städtebaulich-architektonische Diskurse des späten 19. und des 20. Jahrhunderts einerseits, wie auch in die politische, wirtschaftliche, soziale und bauplanerische Entwicklung der Gesamtstadt Berlin andererseits werden die urbanen Besonderheiten der Bezirke Weißensee und Pankow zwischen 1870 und 1970 erstmals zusammenhängend dargestellt. Dabei wird der Frage nachgegangen, inwiefern sich die Suburbanisierung im Spannungsfeld zwischen planmäßiger Stadterweiterung auf der einen und unkoordinierter, sogenannter wilder Siedlungstätigkeit auf der anderen Seite vollzog, vor dem Hintergrund einer hier seit den 1870er Jahren intensiv betriebenen Rieselwirtschaft, die eine großflächige Erschließung und Bebauung des Berliner Nordostraumes lange Zeit verhinderte. Erst mit der schrittweisen Aufhebung der Rieselfelder setzte ab den 1970er Jahren eine zweite Phase der Stadterweiterung im Nordosten Berlins ein, die, bis in die Gegenwart hineinreichend, ausblickend skizziert wird. Drei Aspekte stehen im Fokus der bauhistorischen Untersuchung zwischen 1870 und 1970. Zunächst werden bedeutende realisierte wie auch unrealisiert gebliebene Architekturbeispiele der Bezirke Weißensee und Pankow dokumentiert. Den Schwerpunkt bildet der Wohnungsbau, dessen Entwicklung nachvollzogen wird von der Entstehung erster Villenkolonien und Mietshausviertel Ende des 19. Jahrhunderts, über den sozialen Wohnungsbau der 1920er Jahre, die Bauplanungen im Zuge der Umgestaltung Berlins zur ‚Welthauptstadt Germania‘ unter den Nationalsozialisten in den 1930er Jahren bis hin zum frühen industriellen Bauen der 1950er und 1960er Jahre im Rahmen des unter sozialistischen Vorzeichen stehenden Wiederaufbaus Ost-Berlins zur Hauptstadt der Deutschen Demokratischen Republik. Daneben werden auch im Untersuchungsgebiet entstandene Verwaltungseinrichtungen, Schulen, Sozial- und Gesundheitsbauten, Sport- und Unterhaltungsstätten sowie die Grundzüge der Grünplanung in einem Überblick zusammengetragen. Zweitens wirft die Untersuchung einen näheren Blick auf die Akteure, welche die Stadterweiterungen im Nordosten Berlins maßgeblich initiiert und durchgeführt haben. Die Strukturen und Kompetenzen der sich zu Beginn des 20. Jahrhunderts in beiden Bezirken konstituierenden kommunalen Bauverwaltungen, die Bedeutung der lokalen Terraingesellschaften und Wohnungsbauunternehmen – wie die 1919 gegründete Pankower Heimstätten-Gesellschaft mbH – sowie biografische Hintergründe wichtiger hier tätiger, jedoch heute kaum mehr bekannter Architekten und Baubeamter – wie Gemeidebaurat Carl Fenten, Magistratsbaurat Reinhold Mittmann oder die Stadtbezirksarchitektin Ludmilla Herzenstein – werden herausgearbeitet. Drittens wird der Frage nachgegangen, inwiefern im polyzentralen Gefüge Berlins sich auch im Nordosten der Stadt städtebaulich-gesellschaftliche Zentren herausgebildet haben oder diese geplant wurden. Der Bogen spannt sich vom reformorientierten ‚Kommunalen Forum‘ in Weißensee, das zu Beginn den 20. Jahrhunderts vor allem besserverdienende Bürger in die finanzschwache Berliner Vorortgemeinde locken sollte, bis hin zum bezirksüberspannenden und auf gleiche Versorgung aller Bevölkerungsschichten abzielenden, hierarchischen Konzept aus Stadtbezirks-, Wohnbezirks- und Wohnkomplexzentren der 1950er und 1960er Jahre, welches aufgrund mangelnder Ressourcen in der Bauwirtschaft der DDR über das Planungsstadium jedoch kaum hinauskam. Auf besondere bauliche Werte am nordöstlichen Berliner Stadtrand aufmerksam zu machen, dabei Kontinuitäten und Brüche der Baugeschichte der Bezirke Weißensee und Pankow über einen Zeitraum von 100 Jahren hinweg nachzuvollziehen, aber auch denkmalpflegerische Herausforderungen und strukturelle Probleme des Nordostraumes in Hinblick auf die in jüngster Zeit wieder stark wachsende Gesamtstadt Berlin aufzuzeigen ist das Anliegen dieser Arbeit.
Hintergrund: Die Duktoskopie bei pathologischer Mamillensekretion nimmt in der medizinischen Literatur einen immer höheren Stellenwert in der Diagnostik intraduktaler Befunde ein. Im Rahmen einer Multicenterstudie wurde die Wertigkeit dieser Technik gegenüber den Standardverfahren verglichen. Material und Methoden: Zwischen 09/2006 und 05/2009 wurde im Rahmen einer prospektiven Multicenterstudie in 7 teilnehmenden deutschen Brustzentren 214 Patientinnen eingeschlossen, die alle eine selektive Duktektomie nach Duktoskopie bei pathologischer Milchgangssekretion erhielten. Die Duktoskopie wurde gegenüber der Standardverfahren Mammasonografie, Mammografie, MRT, Galaktografie, Mamillenabstrich und Spülzytologie evaluiert. Die histologischen und bildgebenden Ergebnisse wurden verglichen und der Zytologie und dem Mamillenabstrich gegenübergestellt. Ergebnisse: Die Sonografie erreichte mit 82,9% die höchste Sensitivität, gefolgt von MRT (82,5%), Galaktografie (81,3%), Duktoskopie (71,2%), Spülzytologie (57,8%), Mammografie (57,1%) und Mamillenabstrich (22,8%). Die höchste Spezifität zeigte der Mamillenabstrich (85,5%), gefolgt von Spülzytologie (85,2%), Duktoskopie (49,4%), Galaktografie (44,4%), Mammografie (33,3%), Sonografie (17,9%) und MRT (11,8%). Schlussfolgerung: Die Duktoskopie ist derzeit als einziges diagnostisches Verfahren in der Lage intraduktale Läsionen intraoperativ direkt zu visualisieren. Sensitivität und Spezifität sind gleichwertig gegenüber den Standarddiagnostiken. Die Technik erlaubt gegenüber der unselektiven Milchgangsexstirpation nach Urban eine selektive Duktektomie. Somit stellt die Duktoskopie eine Erweiterung des Spektrums diagnostisch-interventioneller Methoden dar.
Ziel der vorliegenden Studie ist es, die klinische Verbesserung der Ästhetik durch nichtoperative Behandlungsverfahren aufzuzeigen. Hierfür wurden in unserer retrospektiven Analyse Daten von 70 Patientinnen der Asklepios Katharina-Schroth-Klinik Bad Sobernheim extrahiert, die in den Jahren 2008/09 aufgrund ihrer idiopathischen adoleszenten Skoliose behandelt wurden und deren Cobb-Winkel zum Beginn der konservativen Behandlung mindestens 30° betrug. Zudem lag bei allen einbezogenen Patientinnen der erste Klinikaufenthalt vor dem Ende der Wachstumsphase und es erfolgten mindestens zwei Klinikaufenthalte. Aus dem vorliegenden Patientengut wurden radiologische, oberflächenmorphologische und skoliometrische Messdaten vor und nach durchschnittlich 5,5 Jahren konservativer Behandlungsmethoden mittels Physiotherapie nach SCHROTH und Korsettversorgung nach WEIß verglichen. Die Daten wurden anhand von Prognosefaktoren wie Alter, körperlicher Reife, Krümmungsart und Krümmungsausmaß bei Behandlungsbeginn kategorisiert. Die statistische Berechnung erfolgte in Kooperation mit dem Institut für Biometrie und medizinische Informatik der Ernst- Moritz- Arndt- Universität Greifswald. Die Ergebnisse der Studie ergaben eine Diskrepanz zwischen radiologischen und klinischen Kriterien. Es fand sich eine signifikante Zunahme des Krümmungsausmaßes im radiologischen Verlauf gemessen am Winkel nach COBB nach den konservativen Behandlungsmethoden nach SCHROTH und WEIß. Hingegen zeigte sich eine deutliche Verbesserung des Krümmungsausmaßes anhand skolioserelevanter Parameter im oberflächenmorphologischen Verlauf gemessen durch das dreidimensionale Vermessungssystem Formetric sowie durch den Skoliometer nach BUNNELL. Schlussfolgernd zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Studie, dass nach einer kombinierten Skoliosebehandlung bestehend aus Physiotherapie nach SCHROTH und Korsettversorgung nach WEIß eine kosmetische Verbesserung des Erscheinungsbildes erreicht wurde. Weiterhin wurde eine radiologische Progredienz unter der Therapie nachgewiesen. Daher sind regelmäßige klinische und radiologische Kontrollen auch bei „äußerlicher Besserung“ notwendig.
Das Engagement von Pädagogen wie Friedrich Wilhelm Foerster und Rudolf Steiner gegen Antisemitismus und Krieg ist heute fast vergessen. Die Arbeit geht der Frage nach, wie es dazu kommen konnte und untersucht dazu geschichtliche Vorgänge und medial gepflegte Erinnerungskultur. Mittels der Politischen Antizipation werden historische Ereignisse als Trends dargestellt.
SHIP-Trend ist eine eigenständige populationsbasierte, epidemiologische Kohortenstudie im Rahmen der „Study of Health in Pomerania“ (SHIP). 4.420 Probanden aus dem Raum Vorpommern wurden hierfür einer umfangreichen körperlichen Untersuchung inklusive einer Fundusfotografie unterzogen. Von 3.218 Probanden lagen im Ergebnis digital auswertbare Fundusfotografien in der erforderlichen hohen Abbildungsqualität vor. Mit den darauf spezialisierten Computerprogrammen „Visualis 2.62“ und „VesselMap 3“ von IMEDOS Systems UG, Jena konnte eine Auswertung dieser Fundusfotografien erfolgen. Anhand der ermittelten Ergebnisse zur statischen Analyse der Netzhautgefäße des Sehorgans sollte der Einfluss des Diabetes mellitus auf die retinale Mikrostrombahn analysiert werden. Mittels der speziellen Software konnte für jede digitale Fundusfotografie bei der statischen Gefäßanalyse (SVA) das Arterienäquivalent (CRAE), das Venenäquivalent (CRVE) sowie die arterio-venöse Ratio (AVR) bestimmt werden. Diese Parameter wurden an Hand der auf der Fundusfotografie markierten Arterien und Venen - nach den von Parr und Hubbard erstmalig vorgestellten Formeln - berechnet. Für die untersuchte Population konnte nachgewiesen werden, dass Männer im Vergleich zu Frauen statistisch signifikant häufiger eine niedrige AVR aufweisen. Dabei steigt im höheren Alter die AVR an und das CRVE nimmt ab. Einen statistisch signifikanten Einfluss des Alters auf das CRAE konnten in der untersuchten Kohorte nicht beobachtet werden. Demgegenüber zeigte sich eine deutliche Abhängigkeit aller drei Messwerte von der vorherrschenden systolischen und diastolischen Blutdrucksituation. Die AVR, das Arterien- und das Venenäquivalent nehmen mit steigendem Blutdruck ab. Das CRAE lässt jedoch eine deutlich stärkere Reduktion als das CRVE erkennen, daraus resultiert eine geringe aber statistisch signifikante Reduktion der AVR. In der Kohorte der Probanden mit einer den Qualitätsanforderungen entsprechenden Fundusfotografie lag die Prävalenz für Diabetes mellitus bei 7,1 %. Für die Gesamtkohorte SHIP-Trend wurde ein höherer Wert mit 9,01% festgestellt. Für das Probandenkollektiv, welches in die statische Gefäßanalyse der retinalen Mikrostrombahn eingeschlossen wurde, konnte kein statistisch signifikanter Einfluss des anamnestischen Vorhandenseins eines Diabetes mellitus auf die AVR, das CRAE oder CRVE nachgewiesen werden (p= 0,54; 0,938; 0,673). Es ließ sich allerdings ein statistisch signifikanter Einfluss des HbA1c-Wertes auf das CRAE und das CRVE feststellen (p= 0,007). Mit einem höheren HbA1c-Wert konnten wir einen statistisch signifikanten Anstieg des Arterien- und Venenäquivalentes ermitteln, aber keinen Einfluss auf die AVR (p= 0,856). Für die Interpretation der Ergebnisse ist von Bedeutung, dass im Rahmen einer populationsbasierten Kohortenstudie der Anteil von Teilnehmern selbst mit häufigen Volkskrankheiten naturgemäß begrenzt ist. Von den 4.420 Probanden gaben 351 im Interview an, an Diabetes mellitus erkrankt zu sein. Davon waren von 119 Probanden keine auswertbaren Fundusfotografien zu bekommen. Es verblieben damit 232 Diabetiker für die weiteren Analysen. Pathologische HbA1c-Werte von ≥ 6,5% fand man bei 149 Probanden der 3.218 Probanden mit auswertbaren Fundusfotografien. Schwere Gefäßveränderungen an der Netzhaut konnten bei 13 Teilnehmern objektiviert werden. Außerdem reagiert der menschliche Organismus auf verschiedenste äußere und innere Einflussfaktoren mit einem begrenzten Reaktionsmuster. Das heißt auch andere Einflussfaktoren wirken sich auf die evaluierten Parameter der retinalen Mikrostrombahn aus. Im Rahmen der statistischen Datenanalyse konnte beispielsweise ein signifikanter Einfluss des aktiven Rauchens auf das Arterien- und Venenäquivalent im Sinne einer Steigerung des Äquivalents beobachtet werden. Für das Venenäquivalent war dies selbst für den anamnestisch erhobenen Faktor „früherer Raucher“ noch statistisch signifikant. Diese Ergebnisse zeigen, dass der HbA1c-Wert einen statistisch signifikanten Einfluss auf das CRAE und das CRVE hat. Entgegen unserer Vermutungen konnten wir keinen Einfluss auf die AVR nachweisen. Mit erhöhtem HbA1c-Wert zeigte sich eine Erweiterung der Arteriolen und Venolen. Jedoch setzen die Berechnungen voraus, dass die Gefäße gleichmäßig rund sind. Ovale Gefäßdurchmesser lassen sich nicht anhand der Fundusaufnahmen in allen Ausdehnungsrichtungen beurteilen. Unter diesem Vorbehalt sind die vorliegenden Resultate zu betrachten. Die Methode der statischen Gefäßanalyse macht es möglich, das Ausmaß der Gefäßveränderungen durch Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie und Rauchen auch in größeren Kohortenstudien nichtinvasiv zu beurteilen.
Polyelektrolyt-Multischichten werden durch die sequentielle Adsorption von entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten auf einem festen Substrat hergestellt. Die Präparation layer-by-layer ermöglicht die Beschichtungen von Flächen im cm-Bereich mit Schichtdicken im µm-Bereich sowie einer Kontrolle der Molekülanordnung senkrecht zur Substratoberfläche im nm-Bereich. Aus diesen Eigenschaften ergeben sich zahlreiche Anwendungsmöglichkeiten. Ein Schwerpunkt dieser Arbeit ist die Analyse der Polyelektrolyt-Adsorption bei der Präparation von Multischichten bestehend aus dem Polykation Polyallylaminhydrochlorid (PAH) und dem Polyanion Polystyrolsulfonat (PSS) bzw. Polydiallyldimethylammonium (PDADMA) und PSS. Die Untersuchung der Multischichten unter in-situ Bedingungen erfolgt mittels Ellipsometrie. Zu diesem Zweck wird ein Formalismus der ellipsometrischen Datenauswertung entwickelt, um die Messgenauigkeit bei der Untersuchung dünner, transparenter Schichten zu optimieren. Im Fall von PDADMA/PSS-Multischichten verläuft das Schichtwachstum nicht-linear mit der Anzahl an adsorbierten Doppelschichten. Der nicht-lineare Verlauf wird mit der unterschiedlichen Linienladungsdichte zwischen einer PDADMA- und einer PSS-Kette in Verbindung gebracht. Die quantitative Analyse der ellipsometrischen in-situ-Messungen ergibt, dass alle untersuchten PDADMA/PSS-Multischichten (präpariert aus 0,1 mol/L NaCl-Lösung bei Raumtemperatur) mindestens zwei verschiedene Wachstumsregimes aufweisen: Erst wächst die Schichtdicke parabolisch mit der Anzahl an deponierten Polyanion/Polykation-Schichtpaaren, nach Nlin Schichtpaaren erfolgt ein Übergang in lineares Schichtwachstum, charakterisiert durch eine konstante Dicke pro Schichtpaar dBL. Das parabolische Wachstumsregime lässt sich mit einer Asymmetrie im Adsorptionsverhalten von PDADMA und PSS erklären: Während die adsorbierenden PSS-Moleküle die Oberflächenladung lediglich neutralisieren, führt ein PDADMA-Beschichtungsschritt zu einer Ladungsüberkompensation und hinterlässt eine effektiv positiv geladene Oberfläche. Die deponierte Stoffmenge nimmt mit jeder PDADMA/PSS-Doppelschicht zu, bis nach Nlin Doppelschichten die adsorbierenden PSS-Ketten nicht mehr imstande sind alle positiven Oberflächenladungen zu neutralisieren. Die beiden Wachstumsparameter Nlin und dBL hängen in einem linearen Zusammenhang voneinander ab, da beide einem gemeinsamen Mechanismus folgen: Je mehr Doppelschichten ein parabolisches Wachstumsverhalten zeigen (Nlin), desto höher ist die Oberflächenbelegungsdichte am Ende des parabolischen Wachstumsregimes und desto größer die Doppelschichtdicke dBL. Das Adsorptionsverhalten von PDADMA- und PSS-Ketten wird analysiert, indem das Molekulargewicht Mw beider Polyelektrolyte systematisch variiert wird (zwischen Mw(PDADMA) = 24 kDa ... 322 kDa sowie Mw(PSS) = 8,6 kDa ... 168 kDa). Die Flächenbelegungsdichte pro Doppelschicht wächst proportional zu Mw(PDADMA) an, bis ab dem Schwellwert Mw(PDADMA) = 80 kDa eine Sättigung eintritt und das Schichtwachstum unabhängig vom Wert des PDADMA-Molekulargewichts wird (Nlin = 15 Doppelschichten und dBL = (12,3 ± 1,3) nm). Die Daten legen nahe, dass unterhalb des PDADMA-Schwellwerts lediglich ein Teil einer PDADMA-Kette auf der PSS-terminierten Multischicht adsorbiert und der restliche Teil der adsorbierten Kette in Lösung ragt. Oberhalb des PDADMA-Schwellwertes adsorbiert mindestens noch ein zweiter Abschnitt der Kette und es ragt mindestens ein loop in Lösung. Dies führt zu einer konstanten Gleichgewichtsdicke der Monoschicht unabhängig vom Molekulargewicht. Unterschreitet das PSS-Molekulargewicht den Schwellwert Mw(PSS) = 25 kDa, so beobachtet man den gegenteiligen Effekt: beide Wachstumsparameter Nlin und dBL nehmen deutlich zu. Die größten gemessene Werte (unter Verwendung von 8,6 kDa PSS) lauten Nlin = 33 und dBL = 28,7 nm. Neutronenreflektionsmessungen zeigen, dass dieser Effekt mit der Diffusion der kurzen PSS-Ketten innerhalb der Multischicht einhergeht. Die Ausdehnung der Diffusionszone von 8,6 kDa PSS beträgt 80 nm und nimmt bis zum Erreichen des PSS-Schwellwertes monoton mit Mw(PSS) ab. Im Gegensatz dazu bilden PSS-Ketten mit einem Molekulargewicht oberhalb des Schwellwertes klar lokalisierte, lateral homogene Schichten (mit einer Grenzflächenunschärfe von 2 ... 4,6 nm). Entgegen der intuitiven Erwartung hat eine höhere Adsorptionszeit keinen Einfluss auf die Diffusionszone. Der limitierende Faktor ist die Diffusionszone selbst. In Übereinstimmung mit der theoretischen Erwartung führt die Diffusion von kurzen PSS-Ketten während der Multischicht-Präparation zu einem exponentiellen Wachstum der PDADMA/PSS-Multischichten, sobald Mw(PSS) < 25 kDa. In diesem Fall durchläuft das Schichtwachstum nacheinander erst ein exponentielles, dann ein parabolisches und schließlich ein lineares Regime.
Zusammenfassung Die vorliegende Arbeit wurde mit dem Ziel konzipiert, Aussagen zu möglichen Subgruppenbildungen einer Stichprobe chronischer Schmerzpatienten zu treffen, die im Rahmen eines multimodalen Konzeptes behandelt wurden. Insgesamt vier Subgruppensysteme konnten bestimmt werden, welche nach unterschiedlichen Gesichtspunkten gebildet wurden. Ziel war es, diese Subgruppensysteme hinsichtlich ihrer Nachhaltigkeit und Bedeutung in der Behandlung chronischer Schmerzpatienten zu untersuchen und miteinander zu vergleichen, um Rückschlüsse auf deren Praktikabilität und Einsatzmöglichkeit in der täglichen Praxis zu ziehen und im Umkehrschluß auch zu hohe Erwartungen an den therapeutischen Verlauf und vermeintliche Behandlungsergebnisse zu relativieren. Um letztlich vier Subgruppensysteme zu erhalten, wurden zur Subgruppenbildung zu Hilfe genommen: - Hauptdiagnosen mittels der ICD. Hiervon konnten zwei Subgruppen gebildet werden, und zwar nach Lokalisation und nach Bewertung der jeweiligen Haupt- und ausgewählten Nebendiagnosen - Behandlungspfadsystem der Klinik für Manuelle Medizin Sommerfeld - Sommerfelder Diagnostiksystem Die zu prüfenden Fragestellungen wurden wie folgt formuliert: 1) Welches der 4 Subgruppensysteme ist am geeignetsten, Veränderungen im Zeitverlauf (zwei Meßzeitpunkte, zu Beginn und am Ende der Behandlung) der betrachteten Indikatoren NRS, PDI und HADS (Angst + Depression) am besten zu prädizieren und somit Aussagen über den zu erwartenden Behandlungserfolg zu treffen? 2) Welche Patientengruppen profitieren am meisten von der Behandlung im Rahmen der multimodalen Schmerztherapie in der Klinik für Manuelle Medizin und Schmerzmedizin Sommerfeld, gemessen an der Stärke der Veränderung der vier Variablen NRS, PDI und HADS (Angst + Depression)? Greift man die erste Fragestellung auf, zeigt sich, daß das Subgruppensystem Bewertung der Hauptdiagnose bei drei der vier Variablen praktisch relevante Aussagen über Behandlungsverlauf und -erfolg machen kann. Jedoch nur gemeinsam mit dem Subgruppensystem Pfadsystem gelingt es, alle vier Variablen abzudecken. Hinsichtlich der Beantwortung der zweiten Fragestellung ist die Betrachtung der errechneten Effektgrößen hilfreich. Patientengruppen mit den höchsten Effektgrößen profitieren am meisten von der Therapie. Diese finden sich in der Patientengruppe LWS-Beschwerden im Subgruppensystem Lokalisation des Hauptschmerzortes für die Variable NRS. Sobald zu den somatisch geprägten Subgruppen psychische Einflußfaktoren hinzukommen, stellen sich die Effektgrößen deutlich geringer dar. Diese Patientengruppen scheinen somit weniger von der multimodalen Schmerztherapie zu profitieren, wenn die Messung des Therapieerfolges anhand der erwähnten Variablen erfolgt. Für diese Fragestellung nicht berücksichtigt werden kann die Vielfalt an nicht meßbaren Größen wie Anbahnung einer ambulanten psychotherapeutischen Behandlung, Etablierung eines Krankheitsverständnisses oder auch Erlernen adäquater Schmerzbewältigungsstrategien.
Die Umgestaltung der Tumor-Mikroumgebung, die Modulation nicht-maligner Zellen sowie die Induktion des metastatischen Potentials sind essentielle Vorgänge im Rahmen der Tumorprogression. Exosomen sind extrazelluläre Vesikel eines Durchmessers von 50-150 nm, welche im Rahmen des interzellulären Informationsaustauschs eine möglicherweise maßgebliche Rolle in Tumorwachstum und Malignitätssteigerung innehaben. Ein genaueres Verständnis ihrer Funktion könnte zu neuen diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten in der Onkologie verhelfen. Im Rahmen dieser Arbeit erfolgte die Charakterisierung von Exosomen aus Prostatakarzinom (PCa)-Zellen auf molekularer und funktioneller Ebene. Exosomen aus den PCa-Zelllinien LNCaP, PC-3 und PC3-HSP27 wurden anhand Ultrazentrifugation angereichert. Es erfolgte eine Validierung der Präparationsmethode mittels dynamischer Lichtstreuung und Transmissionselektronenmikroskopie. Das exosomale Transkriptom wurde anhand DNA-Microarray, das exosomale Proteom anhand Massenspektrometrie analysiert. Der Auswirkung von PCa-Exosomen auf ihre Umgebung wurde mittels MTT-Vitalitätstest und LDH-Zytotoxizitätstest nachgegangen. Anhand der SILAC-Methodik erfolgte der Nachweis einer Aufnahme exosomaler Proteine in canine Zellen. Die Analyse der exosomalen Nukleinsäuren- und Protein-Zusammensetzung zeigte, dass Exosomen einerseits einen Fingerabdruck des Zytoplasmas der Ursprungszelle darstellen und, dass andererseits eine spezifische Anreicherung von Membranproteinen stattfindet. Dabei erschien vor allem die Inkorporation kleiner Proteine keinem bestimmten Sortierungsmechanismus zu unterliegen. Die Zellkultur-Experimente ließen auf einen Wachstums-inhibierenden Effekt der Exosomen kanzerösen Ursprungs auf nicht-maligne Zellen schließen. Des Weiteren konnte eine Aufnahme exosomaler, humaner Proteine in canine Zellen nach einer Inkubationszeit von 6 h nachgewiesen werden. In der Zusammenschau weisen die Ergebnisse auf eine bedeutende Funktion der Exosomen im Rahmen der Modulation der PCa-Mikroumgebung hin. Exosomen ist die Induktion multipler Effekte in Tumor-assoziierten Zielzellen zuzuschreiben, unter anderem die Regulation des Zellwachstums.
In den Jahren der Weimarer Republik erfuhr die ostpreußische Provinzialhauptstadt Königsberg i. Pr. einen tiefgreifenden städtebaulichen Wandel. Nach Analyse der funktionalen und symbolischen Bedeutung zahlreicher Großbauprojekte kommt die Studie zu dem Ergebnis, dass die 1919 entstandene Insellage der Provinz Ostpreußen sich nicht hemmend auf die Entwicklung Königsbergs i. Pr. auswirkte, sondern als Katalysator eines umfassenden Modernisierungsprozesses fungierte. Die Stadtverwaltung und das Oberpräsidium initiierten zusammen mit der hiesigen Kaufmannschaft in nur zehn Jahren einen komplexen Modernisierungsprozess, der auf eine Modernisierung der sozialen, vor allen Dingen aber (verkehrs-)technischen Infrastruktur abzielte und somit der Förderung von Handel und Gewerbe diente. Möglich war dies nur, weil die ostpreußische Provinzialhauptstadt nach der Abtrennung Ostpreußens vom Reich (1919) die besondere Aufmerksamkeit der Berliner Reichsregierung genoss. Diese wollte durch die Gewährung von Sonderkrediten neue wirtschaftliche Perspektiven in der Region schaffen und auf diese Weise eine Abwanderung der deutschsprachigen Bevölkerung eindämmen. Die Bemühungen waren also nicht nur ökonomisch motiviert, sondern dienten insbesondere dazu, Perspektiven für eine irgendwann zu vollziehende Grenzrevision zu schaffen. Trotz enormer politischer Divergenzen bemühte man sich aber auch frühzeitig nach dem Ersten Weltkrieg um eine konstruktive Lösung wirtschaftlicher Probleme und um eine Wiederbelebung der Handelsbeziehungen. Hier, aber auch als Drehkreuz im Flugverkehr zwischen Deutschland, den baltischen Staaten und der Sowjetunion, nahm Königsberg eine Brückenfunktion nach Osteuropa ein.
Late-onset Sepsis (LOS) betrifft bis zu 25% der Neugeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (VLBWI; GG < 1500 Gramm) ab dem 4. Lebenstag. LOS ist eine häufige Ursache neonataler Morbidität und Mortalität sowie von verlängerten Krankenhausaufenthalten. Die frühe Diagnose und rechtzeitige Behandlung sind für die Vermeidung von schweren und lebensbedrohlichen Komplikationen entscheidend. Aufgrund der geringen Spezifität früher Sepsissymptome ist eine frühzeitige Diagnostik schwierig. Diese prospektive Studie untersuchte die Eignung pro- und antiinflammatorischer Zytokine ((Interleukin-(IL)-1-Rezeptorantagonist-(RA), IL-1α, IL-1β, IL-18, Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (M-CSF), IL-6, IL-8, IL-10, Interferon-gamma-induziertes Protein 10 (IP-10) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)) im Urin von VLBWI (Gestationsalter < 32 Schwangerschaftswochen und/oder GG < 1500 g) für die frühzeitige Diagnostik einer LOS. Der verwendete Multiplex-Assay erlaubt die schnelle und sensitive Messung multipler Zytokine in einem geringen Probenvolumen. In die Studie wurden 165 VLBWI, die auf der Neugeborenenintensivstation in Greifswald oder Kaunas (Litauen) zwischen Oktober 2007 und September 2009 behandelt wurden, eingeschlossen. Vom 4. bis zum 18. Lebenstag wurden täglich Urinproben gesammelt. Anhand eines Sepsis-Scores wurden die Frühgeborenen in eine Sepsis-Gruppe (n = 39), Nicht-Sepsis-Gruppe (n = 86) und nicht-klassifizierte Gruppe (n = 40) eingeteilt. In die Analyse gingen die Daten von n = 32 Frühgeborenen der Sepsis-Gruppe und n = 8 Frühgeborenen der Nicht-Sepsis-Gruppe ein. Alle untersuchten Zytokine (außer IL-1α und GM-CSF) traten in der Sepsis-Gruppe in signifikant höherer Konzentration auf. Es gab eine deutliche Korrelation zwischen der I/T (Immature to Total Neutrophil) Ratio und der IL-1β-Konzentration im Urin. Weiter korrelierten IL-1β und IL-6 mit dem CRP-(C-reaktives Protein)-Wert. Für IL-1RA (p = 0,002) und IL-18 (p = 0,019) lagen signifikante Unterschiede zwischen der Basiskonzentration und der Konzentration am Sepsistag vor. IL-6 (p = 0,03) und IL-1RA (p = 0,03) zeigten signifikant höhere Konzentrationsanstiege in der Sepsis-Gruppe verglichen mit der Nicht-Sepsis-Gruppe. Die ROC-(Receiver Operating Characteristic)-Analyse identifizierte IL-6 (AUC-(Area under the ROC-curve)-Wert 0,72) als das Zytokin, das eine LOS in den drei Tagen vor und am Tag der klinischen Diagnosestellung am sichersten detektiert. Weitere Untersuchungen müssen klären, ob eine kombinierte Bestimmung von Zytokinen im Urin Frühgeborener es ermöglicht, erstens eine LOS vor Beginn der klinischen Symptomatik zu identifizieren und zweitens somit eine frühere Antibiotikatherapie das Outcome von LOS bei VLBWI verbessern kann.
Today the process of improving technology and software allows to create, save and explore massive data sets in little time. "Big Data" are everywhere such as in social networks, meteorology, customers’ behaviour – and in biology. The Omics research field, standing for the organism-wide data exploration and analysis, is an example of biological research that has to deal with "Big Data" challenges. Possible challenges are for instance effcient storage and cataloguing of the data sets and finally the qualitative analysis and exploration of the information. In the last decade largescale genome-wide association studies and high-throughput techniques became more effcient, more profitable and less expensive. As a consequence of this rapid development, it is easier to gather massive amounts of genomic and proteomic data. However, these data need to get evaluated, analysed and explored. Typical questions that arise in this context include: which genes are active under sever al physical states, which proteins and metabolites are available, which organisms or cell types are similar or different in their enzymes’or genes’ behaviour. For this reason and because a scientist of any "Big Data" research field wants to see the data, there is an increasing need of clear, intuitively understandable and recognizable visualization to explore the data and confirm thesis. One way to get an overview of the data sets is to cluster it. Taxonomic trees and functional classification schemes are hierarchical structures used by biologists to organize the available biological knowledge in a systematic and computer readable way (such as KEGG, GO and FUNCAT). For example, proteins and genes could be clustered according to their function in an organism. These hierarchies tend to be rather complex, and many comprise thousands of biological entities. One approach for a space-filling visualization of these hierarchical structured data sets is a treemap. Existing algorithms for producing treemaps struggle with large data sets and have several other problems. This thesis addresses some of these problems and is structured as follows. After a short review of the basic concepts from graph theory some commonly used types of treemaps and a classification of treemaps according to information visualization aspects is presented in the first chapter of this thesis. The second chapter of this thesis provides several methods to improve treemap constructions. In certain applications the researcher wants to know, how the entities in a hierarchical structure are related to each other (such as enzymes in a metabolic pathway). Therefore in the 3 third chapter of this thesis, the focus is on the construction of a suitable layout overlaying an existing treemap. This gives rise to optimization problems on geometric graphs. In addition, from a practical point of view, options for enhancing the display of the computed layout are explored to help the user perform typical tasks in this context more effciently. One important aspect of the problems on geometric graphs considered in the third chapter of the thesis is that crossings of edges in a network structure are to be minimized while certain other properties such as connectedness are maintained. Motivated by this, in the fourth chapter of this thesis, related combinatorial and computational problems are explored from a more theoretical point of view. In particular some light is shed on properties of crossing-free spanning trees in geometric graphs.
BTM-Konzentrationen erlauben die Abschätzung der Aktivität des Knochenstoffwechsels und können daher zur Erfolgskontrolle der Osteoporosetherapie genutzt werden. Um wiederum die Serumkonzentrationen der BTM einordnen zu können, sind alters-, geschlechts-, populations- und methodenspezifische Referenzwerte nötig. In dieser Arbeit wurden Referenzwerte für PINP-, BAP- und CTX-Serumkonzentrationen vorgestellt. Die Daten stammen aus einer gesunden Referenzpopulation von 1107 Männern, 382 prämenopausalen und 450 postmenopausalen Frauen, die an SHIP-1 teilnahmen. Gemessen wurden die BTM-Spiegel mit dem automatisierten IDS-iSYS Multi-Discipline Analyser (Immunodiagnostic Systems Limited, Frankfurt am Main). Der Referenzbereich wurde als mittleres 95%-Intervall festgelegt. Die resultierenden Referenzwerte der PINP- und CTXSerumkonzentrationen für Männer wurden mittels quantiler Regression bestimmt, sie sind altersabhängig und sinken mit steigendem Alter. So fallen sie bei PINP von 29,2–93,0 ng/ml auf 15,2–68,2 ng/ml und bei CTX von 0,12–0,82 ng/ml auf 0,05–0,61 ng/ml im Altersbereich zwischen 25 und 79 Jahren. Die BAP-Referenzwertbereiche für Männer verengen sich dezent mit steigendem Alter von 7,4–27,5 ng/ml auf 7,6–24,8 ng/ml im Altersbereich zwischen 25 und 79 Jahren. Die Referenzwerte für die Frauen sind altersunabhängig. Der Referenzwertbereich für die 30- bis 54-jährigen prämenopausalen Frauen beträgt für PINP 19,3–76,3 ng/ml, für BAP 6,0–22,7 ng/ml und für CTX 0,05–0,67 ng/ml. Für die 50- bis 79-jährigen postmenopausalen Frauen erstrecken sich die Referenzwertgrenzen für PINP von 18,2–102,3 ng/ml, für BAP von 8,1–31,6 ng/ml und für CTX von 0,09–1,05 ng/ml. Die enorm große und überdies sehr detailliert charakterisierte Referenzpopulation ermöglichte die Etablierung von robusten und aussagekräftigen Referenzwerten für BTM-Serumkonzentrationen. Diese können künftig bei der Einschätzung der aktuellen Knochenstoffwechselaktivität bei Männern und prä- sowie postmenopausalen Frauen zu Rate gezogen werden.
In Europa veröffentlicht die ESMO (European Society for Medical Oncology) in regelmäßigen Abständen, zuletzt 2014, Leitlinien zur Diagnose, Behandlung und Nachbeobachtung von Patienten mit GIST. Bislang gibt es nur wenige Untersuchungen darüber, wie und in welchem Umfang diese Empfehlungen in der alltäglichen Versorgungssituation von Patienten umgesetzt werden. Aufgrund des ländlichen Charakters und der dezentralen Versorgungsstruktur in Vorpommern ist zu vermuten, dass die Leitlinien, vor allem die dezentral stattfindende Nachsorge betreffend, nur partiell umgesetzt werden. Ziel der Arbeit war daher einerseits eine Charakterisierung des Patientenkollektives mit GIST in einem Krankenhaus der Maximalversorgung in Vorpommern, andererseits der Erwerb eingehenderer Erkenntnisse in der leitliniengerechten Umsetzung zu Diagnostik und Therapie der Patienten. Hierzu wurde ein Kollektiv von 104 Patienten (51,9% Männer, Durchschnittsalter: 66,7±11,9 Jahre) mit histopathologisch gesichertem GIST retrospektiv untersucht. Der Zeitraum erstreckte sich von 1993 bis Januar 2011. Im Vergleich mit der aktuellen Literatur zeigte sich unser Patientenkollektiv vergleichbar sowohl bzgl. Inzidenz, Geschlechtsverteilung, Erkrankungsalter, Symptomen und Lokalisation, histopathologischen Merkmalen des Tumors und Verteilung der Risikogruppen sowie dem Auftreten von weiteren malignen Tumoren. Die GIST-Inzidenz in Vorpommern betrug 1,1/100 000 Einwohner. 32% der Patienten hatten keine Beschwerden aufgrund des GIST. Bei den symptomatischen Patienten dominierte die gastrointestinale Blutung mit 55,8% betroffener Patienten. Die häufigsten Tumorlokalisationen waren mit 68,9% der Magen, mit 16,5% der Dünndarm und mit 4,9% der Ösophagus. Extragastrale GIST traten in 6,8% der Fälle auf. Die durchschnittliche Tumorgröße betrug 5,0±3,9 cm. 91,9% der GIST zeigten sich CD117 positiv. DOG-1 als neuerer Diagnosemarker wurde bei nur 3 Patienten bestimmt. Eine Mutationsanalyse wurde bei 5,8% der Patienten durchgeführt; 66,7% zeigten eine Mutation im PDGFRα-Gen, 33,3% im KIT-Gen Exon 11. Die GIST wurden den Risikogruppen nach Fletcher zugeteilt. Die Häufigkeit betrug 12,9% in der Niedrigst-, 32,3% in der Niedrig-, 29,0% in der Intermediär- und 25,8% in der Hochrisikogruppe. 85 Patienten wurden am Primärtumor operiert (85,4% R0-Resektion, 6,7% R1-Resektion, 2,2% R2-Resektion, 3,4% Tumorruptur). Bei 3 Patienten lagen bei Erstdiagnose bereits Metastasen in der Leber und bei 2 Patienten multiple Metastasen vor. Allen dieser Patienten wurde eine adjuvante Therapie empfohlen. Von Metastasen oder Rezidiven im Verlauf waren 11 Patienten betroffen. Diese traten nach durchschnittlich 3,6 Jahren vor allem in der Leber (36,4%) oder lokal mit Lebermetastasen (27,3%) auf. 63,6% dieser Patienten wurden adjuvant behandelt. Eine adjuvante Therapie mit Imatinib wurde bei 11 von 18 Patienten (61,1%) aus der Hoch- und bei 2 von 23 Patienten (8,7%) aus der Intermediärrisikogruppe durchgeführt. 36,4% der Patienten der Hochrisikogruppen erhielten eine Nachsorge. Der erste Nachsorgetermin fand im Durchschnitt nach 30,9 Monaten, der letzte nach 47,1 Monaten statt. 30,8% der Patienten hatten mindestens einen malignen weiteren Tumor (26,3% kolorektales Karzinom, 18,4% Mammakarzinom, 15,8% Magenkarzinom, 15,8% Prostatakarzinom). Die 5-Jahres-Gesamt-Überlebensrate lag bei 38,5%. Es lässt sich feststellen, dass für eine leitliniengerechte Diagnostik mehr Bestimmungen von DOG-1 und PDGFRα bei CD117-Negativität nötig sowie die häufigere Durchführung von Mutationsanalysen empfehlenswert sind. Bei Patienten mit GIST höherer Risikogruppen besteht der Datenlage nach Verbesserungsbedarf bzgl. der Einleitung einer adjuvanten Therapie und v.a. der Nachsorge in Bezug auf die Dauer und zeitlichen Abstände.
The present work examines the decision-making process of clinicians and managers in terms of pricing. This dissertation attempts to make often unconscious processes in both the clinical and economic areas more transparent. Due to this increase in transparency and an illustration of the overall decision-making process, a prioritization of the decision-drivers is enabled. Similarily, overall decision-making on stakeholder level is improved. The findings of this work are based on a dual sample: The paper primarily combines qualitative expert discussions in the clinical field with a quantitative manager survey. Therefore, the advancement of knowledge is specifically furthered in terms of pricing decision-making, as well as specific economic and thematic aspects. These form the basis for clinical/managerial decision-making. Since such specific understanding enables better acting and reacting during the negotiation processs, clients of medical device companies (eg clinics) could additionally benefit from improved understanding. Although the focus of this work rests on the clinical area, this paper also examines how companies of the medical technology industry could offer more economic medical products by means of using the instrument of pricing. Based on an interdisciplinary approach and a collection of primary data, this work also discusses a solution approach for corporate/entrepreneurial inefficiencies discovered in this paper. A final conceptual model illustrates different value allocations from both stakeholder groups (clinicians vs. managers). With regard to the research focus, the conceptual model is understood as a holistic solution for recognizing and correcting business gaps in the areas of knowledge transfer, innovation, knowledge of markets and standardization of processes.
Next Generation Sequencing (NGS)-technologies developed very fast in recent years and is used widely in current research areas. The aim of this study was to use NGS (i) for the identification of pathogens in outbreaks and (ii) for the identification of virulence-relevant sequencepolymorphisms when comparing whole genome sequences. Therefore, a previous developed workflow was used to identify a new virus of the family Bornaviridae. The generation of whole genome sequences elucidated the molecular epidemiological connection of infection of variegated squirrels (Sciurus variegatoides) and three human cases of fatal encephalitis. By generating the whole genome sequence of a Porcine Epidemic Diarrhea Virus (PEDV) in Germany it was possible to find difference compared to circulating high virulent strains in the USA. This led to potential virulence marker to distinguish strain in the USA and Germany. Connections between sequence variation and virulence were further investigated for the bovine viral diarrhea virus 2c (BVDV-2c), cowpox viruses (CPXV) and classical swine fever virus (CSFV). Here, for a highly virulent BVDV-2c strain a mixture of different genome structure variants could be found. The majority of these genomes harbors a duplication within the p7/NS2 coding region and might cause a high virulence. For CPXV virus isolated of different hosts were analyzed and a correlation between genome sequence and the A-type inclusion body phenotype could be found. Furthermore, several deletion/insertion events were detected which might influence the virulence of these strains. Finally, the virus population of CSFV strains in pigs was characterized. However, the population of the inoculum as well as of acute-lethal and chronically infected animals gave no indication that the virus itself causes the different types of disease outcome. In conclusion, this thesis shows the great potential of NGS for virus identification and characterization. Furthermore, it makes the identification of potential virulence marker possible which subsequently can be analyzed by reverse genetics.
Diese Arbeit befasste sich mit dem Einfluss der tumorassoziierten Makrophagen (TAM) auf die 6606-PDA-Pankreaskarzinomzellen in vivo und in vitro. Bei der Betrachtung der Interaktion zwischen Tumorzellen und Makrophagen in vitro zeigte sich, dass die Pankreaskarzinomzellen ein Milieu erzeugten, in dem sich M1-Makrophagen zu M2-Makrophagen differenzierten. Des Weiteren wurde anhand des Vitalitätsassays nachgewiesen, dass M2-Makrophagen einen stimulierenden Effekt auf die Tumorzellproliferation hatten, während M1-Makrophagen die Tumorzellproliferation hemmten. Im Mausmodell wurde der Einfluss der Makrophagen untersucht. Hierbei wurde die Infiltration von Makrophagen in das Pankreaskarzinom nachgewiesen. Durch medikamentöse Makrophagen-Reduktion wurde signifikant die Rekrutierung von Makrophagen in die Pankreaskarzinome der Versuchstiere verringert. Unter Reduktion der TAM kam es zu einem signifikant verminderten Tumorwachstum und zu einer deutlich verringerten Tumorangiogenese. Für das Tumorwachstum sind MMP (Matrix Metallo Proteinasen) wichtige Voraussetzung. Der Gehalt von MMP-9 und MMP-12, welche von Makrophagen produziert werden können, ergaben keinen signifikanten Unterschied in beiden Versuchsgruppen. Hier muss die Fähigkeit der Tumorzellen, diese Enzyme selbst zu produzieren, als mögliche Ursache für die ähnlich hohe Expression trotz Reduktion der TAM-Infiltration diskutiert werden. Die Bestimmung von VEGF in den Tumoren und in den Seren der Versuchstiere ergab einen Anstieg dieses Wachstumsfaktors in der Gruppe mit Makrophagen-Reduktion. Der höhere VEGF-Gehalt in den Tumoren mit verminderter Makrophagen-Infiltration kann als Ausdruck der Tumorhypoxie und der fehlenden Mikrovaskularisation sowie als Versuch der Makrophagen-Rekrutierung interpretiert werden. Die Betrachtung der Interleukin-Expression unter Makrophagen-Reduktion zeigte, dass MCP-1 im Serum der Versuchsgruppe mit TAM-Reduktion signifikant erhöht war. Ebenfalls wurde in den Tumoren selbst ein hoher Gehalt an MCP-1 nachgewiesen. MCP-1 ist ein sehr potenter Mediator der Makrophagen-Migration. Seine Expression könnte als Folge der verminderten Makrophagen-Population ebenfalls kompensato-risch erhöht gewesen sein. Mit dem Nachweis von IL-4 und IL-10 im Tumorgewebe, auch unabhängig von der Infiltration durch Makrophagen, konnte die Präsenz zweier wichtiger Induktoren der alternativen Makrophagen-Aktivierung bewiesen werden. Dies stützt die Hypothese, dass die Differenzierung der M2-Makrophagen im Tumorgewebe selbst stattfindet. Das Pankreaskarzinom ist eine maligne Erkrankung, für deren Therapie nach wie vor nur begrenzte Maßnahmen zur Verfügung stehen. Ein präziseres Verständnis der Pa-thogenese ist daher von großer Wichtigkeit. Durch nähere Betrachtungen des Tumor-mikromilieus und der Wechselwirkungen zwischen Immunsystem und Tumorzellen könnte es möglich sein, neue therapeutische Ansätze für die Behandlung von Patien-ten mit einem Pankreaskarzinom zu generieren. Insbesondere könnte die Hemmung der M2-Makrophagendifferenzierung sowie die Induktion von M1-Makrophagen im Tumor für die Therapie des Pankreaskarzinoms ein vielversprechender Ansatz sein.
Der insulinähnliche Wachstumsfaktor (IGF-I) spielt eine wichtige Rolle im Knochenstoffwechsel, indem er sowohl den Knochenauf- als auch den Knochenabbau fördert. Die Bindung an das IGF-Bindeprotein-3 (IGFBP-3) beeinflusst seine Bioverfügbarkeit und Fähigkeit, an den IGF-Zellrezeptor zu binden. Die beim Knochenstoffwechsel freigesetzten Knochenumbaumarker (BTM) können im Serum gemessen werden. Verschiedene, meist kleinere Studien brachten widersprüchliche Ergebnisse zum Zusammenhang zwischen IGF-I und verschiedenen BTM hervor. Ziel dieser Arbeit war es daher, die Assoziation zwischen IGF-I bzw. dem IGF-I/IGFBP-3 Verhältnis und drei BTM (PINP, CTX und BAP) in der erwachsenen Bevölkerung zu untersuchen. Datengrundlage bildete die Study of Health in Pomerania-1 (SHIP-1), das Follow-Up einer von 1997-2001 in Westvorpommern durchgeführten bevölkerungsbasierten Studie. Für die vorliegende Studie wurden die Daten von 2943 Teilnehmern (1463 Männer, 1481 Frauen) im Alter von 20-79 Jahren untersucht. Zur statistischen Analyse wurden Varianzanalysen und multivariabel-adjustierte Regressionsmodelle durchgeführt. Aufgrund der altersabhängigen Serumwerte für IGF-I und die BTM erfolgten die Berechnungen geschlechtsgetrennt für Männer über und unter 55 Jahren sowie für prä- und postmenopausale Frauen. Bei jüngeren Männern und prämenopausalen Frauen zeigte sich eine starke positive Assoziation zwischen IGF-I und dem Knochenaufbaumarker PINP sowie dem Knochenabbaumarker CTX. Dieser Zusammenhang stellte sich bei Berücksichtigung des IGFBP-3 umso signifikanter dar. Der Knochenaufbaumarker BAP war in beiden Gruppen nicht mit IGF-I korreliert. Bei Männern >55 Jahren und postmenopausalen Frauen ergaben sich z.T. positive, z.T. inverse oder U-förmige Zusammenhänge zwischen IGF- und den verschieden BTM. Diese Ergebnisse sind – ebenso wie die uneinheitlichen Ergebnisse ähnlicher vorheriger Studien – nicht eindeutig zu erklären. Möglicherweise spielen Sexualhormone, welche in dieser Studie nicht berücksichtigt wurden, in der älteren Bevölkerung eine entscheidendere Rolle für den Knochenstoffwechsel als das IGF-I. Es sind weitere, insbesondere auch longitudinale Studien nötig, um diese Zusammenhänge weiter zu erforschen. ¬¬
Streptococcus pneumoniae (pneumococci) are lancet-shaped, Gram-positive, alpha-hemolytic, facultative anaerobic human specific commensals of the upper and lower respiratory tract. Pneumococci may convert to pathogenic bacteria and spread to the lungs and blood. In different population groups, such as children, the elderly and immunocompromised individuals, pneumococci can cause local infections such as bronchitis, rhinitis, acute sinusitis, and otitis media as well as life-threatening invasive diseases such as community-acquired pneumonia, sepsis and meningitis. Pneumococci are surrounded by a rigid and complex exoskeleton, the peptidoglycan, also referred to as murein sacculus. The peptidoglycan (PNG) protects the cells from rupture by osmotic pressure and maintains their characteristic shape. The PNG is a heteropolymer made up of glycan strands that are cross-linked by short peptides and during growth the existing murein is continuously hydrolyzed by specific lytic enzymes to enable the insertion of new peptidoglycan. Bacterial cell-wall hydrolases are essential for peptidoglycan turnover and crucial to preserve cell shape. The D,D-carboxypeptidase DacA and L,D-carboxypeptidase DacB of Streptococcus pneumoniae function in a sequential manner. This study determined the crystal structure of the surface-exposed lipoprotein DacB, which differs considerably from the DacA structure. DacB contains a Zn2+ ion in its catalytic center located in the middle of a fully exposed, large groove. Two different conformations with differently arranged active site topology were identified. In addition the critical residues for catalysis and substrate specificity were identified. Deficiency in DacA or DacB resulted in a modified peptidoglycan peptide composition and led to an altered cell shape of the dac-mutants. In contrast, lgt-mutant lacking lipoprotein diacylglyceryl transferase activity required for proper lipoprotein maturation retained L,D-carboxypeptidase activity and showed an intact murein sacculus. Furthermore, this study demonstrated the pathophysiological effects of disordered DacA or DacB activities. Real-time bioimaging of intranasally infected mice indicated a substantially attenuated virulence of dacB- and dacAdacB-mutants pneumococci, while loss of function of DacA had no significant effect. In addition, uptake of these mutants by professional phagocytes was enhanced, while their adherence to lung epithelial cells was decreased. The second part of this study focused on the functional and structure determination of the soluble dimeric pneumococcal lipoprotein PccL. Because of its calycin fold and structural homology with the lipocalin YxeF from Bacillus subtilis, PccL was introduced as the first member of the lipocalin protein family in pneumococci and named “PccL” (Pneumococcal calycin fold containing Lipoprotein). Similar to other lipocalins, the distinct beta-barrel, which is open at one end, is significantly conserved in PccL. Moreover, the application of the in vivo acute pneumonia mouse infection model and the in vitro phagocytosis as well as adherence invasion studies revealed considerable differences in colonization and invasive infection between the wild-type D39 and the pccL-mutant. In conclusion, this study characterized the crucial role of pneumococcal carboxypeptidases DacA and DacB for PGN architecture, bacterial shape and pathogenesis. By applying in vivo and in vitro approaches, a close relationship between PGN metabolism and pathophysiological effects was discovered. In addition, the high resolution structure of DacB has been solved and analyzed and a structure model with a resolution of 2.0 Å is provided. Furthermore, analysis of the PGN composition was applied to indicate the impact of an impaired lipoprotein biogenesis pathway on localization and activity of DacB. The major impact of carboxypeptidases on cell shape and virulence proposes DacB as a promising target for the development of novel drugs or due to its surface exposition also as a promising vaccine candidate. PccL is the first pneumococcal lipocalin-like protein and this study indicated its contribution to pneumococcal virulence. However, the mechanism and the mode of action of PccL are still unknown and have to be deciphered in further studies.
Nosokomiale Infektionen, insbesondere die nosokomiale Sepsis, spielen auf der neonatologischen Intensivstation eine große Rolle, weil sie mit einer erhöhten Morbidität und Mortatlität verbunden sind. Da die Diagnosestellung bei Neonaten, insbesondere bei Frühgeborenen, schwierig ist, ist die Prävention der nosokomialen Sepsis äußerst wichtig. Die vorliegende Arbeit befasste sich mit der Analyse, ob es Risikofaktoren für eine mikrobiologische Kolonisation und dem Auftreten einer neonatalen Sepsis gibt und ob eine bakterielle Besiedlung der Neonaten mit dem Entstehen einer neonatalen Sepsis einhergeht. Zu diesem Zweck wurden in einem Zeitraum von 32 Monaten (2003-2006) alle Neonaten auf der Neo-ITS der Universitätsmedizin Greifswald, die den Kriterien für eine nosokomiale Sepsis entsprachen, in dieser Arbeit eingeschlossen (n=68). Um die erhobenen Daten dieser Kinder vergleichen zu können, wurden ebenfalls 68 Kinder, die keine Sepsis hatten, aus diesem Zeitraum nach entsprechenden Kriterien als Kontrollgruppe berücksichtigt, so dass die Gesamtfallzahl für diese Arbeit 136 betrug. Von den 136 Säuglingen wurden verschiedene peripartale Faktoren, wie beispielsweise Liegedauer, Geburtsgewicht, Mutteralter bei der Geburt, Geburtsort etc. erfasst. Zusätzlich kamen Ergebnisse eines routinemäßigen mikrobiologischen Monitorings hinzu. Die erhobenen Daten wurden mit SPSS ausgewertet. Im Ergebnis zeigten sich eine lange Liegedauer, ein geringes Aufnahmegewicht, das Vorkommen einer NEC und der Geburtsort Greifswald als signifikante Risikofaktoren für eine neonatale Sepsis. Ein weiterer tendenziell begünstigender Faktor für des Entstehen einer Sepsis war das Vorkommen von Fehlbildungen (p=0,06). Für eine mikrobiologische Kolonisation sind ebenfalls eine lange Liegedauer, ein geringes Geburts- bzw. Aufnahmegewicht und das Vorkommen einer NEC Risikofaktoren. Zusätzlich konnten auch geringes Gestationsalter und längere Dauer der Muttermilchernährung als begünstigende Faktoren für eine Besiedlung der Neonaten bestimmt werden. Nach Unterteilung der Kolonisation in einzelne Bakterienspecies ergaben sich ähnliche Risikofaktoren. Es ergab sich kein Zusammenhang zwischen einer Kolonisation und einer neonatalen Sepsis, d. h. eine Kolonisation unabhängig von der Bakterienspecies stellt kein Risikofaktor für die Entwicklung einer Sepsis dar. In der vorliegenden Arbeit konnten verschiedene Risikofaktoren für das Auftreten einer neonatalen Sepsis und für die Besiedlung der Neonaten identifiziert werden, die bereits in der Literatur beschrieben wurden wie lange Liegedauer, geringes Geburtsgewicht, Fehlbildungen und NEC. Nach aktueller Studienlage korreliert auch ein geringes Gestationsalter mit dem Auftreten einer Sepsis, was in unserer Arbeit nicht bewiesen werden konnte. Da ebenfalls kein Zusammenhang zwischen einer bakteriellen Kolonisation und dem Entstehen einer neonatalen Sepsis gefunden wurde, bedeuten die in dieser Arbeit routinemäßig durchgeführten mikrobiologischen Abstriche keinen direkt-infektiologischen Vorteil.
Zusammenfassung Ziel: Krankheitskonzepte von Doppeldiagnose-Patienten (DD) wurden untersucht und mit denen von Schizophrenie- und Suchtpatienten verglichen. Methodik: Mit 66 Patienten (nschiz=22, ndd=25, nsubst=19) wurden problemzentrierte Interviews geführt, die Tonbandaufnahmen wurden transkribiert und inhaltsanalytisch ausgewertet. Ergebnisse: Lebensgeschichtliche Faktoren, v.a. psychosoziale Belastungen, wurden in allen Gruppen präferiert. DD-Patienten gaben häufig an, dass die Psychose durch Drogen bedingt sei/aufrechterhalten werde. Schlussfolgerung: Die vielfältigen Krankheitskonzepte von DD-Patienten sollten exploriert, die Therapie individuell gestaltet werden.
Eines der zentralen Merkmale von Emotionen ist neben der Qualität ihre Intensität. Idealerweise sind Emotionstheorien daher quantitative Theorien, d. h. Theorien, die Emotionen mittels quantitativer Gesetze mit ihren Ursachen und Wirkungen verknüpfen. Bisher wurden jedoch nur wenige solcher Emotionstheorien vorgeschlagen. Ein Grund dafür könnte sein, dass man quantitative Emotionstheorien für kaum überprüfbar hält, weil zu ihrer Überprüfung präzise und außerdem metrische Messungen der Emotionsintensität benötigt werden. Die am häufigsten verwendete Methode zur Messung der Intensität (und Qualität) von Emotionen sind Selbstberichte in Form von Ratingskalen (z. B. “Wie enttäuscht fühlen Sie sich?” von 0 = “überhaupt nicht enttäuscht” bis 10 = “extrem enttäuscht”). Es ist jedoch fraglich, ob solche Ratings den genannten Ansprüchen an Präzision und Skalenniveau (zumindest auf dem individuellen Niveau) gerecht werden. Ratings haben eine hohe Fehlervarianz und möglicherweise nur ein ordinales Skalenniveau. In anderen Gebieten der Psychologie, inbesondere in der Psychophysik, werden neben Ratings und anderen direkten Skalierungsverfahren seit langem auch indirekte Skalierungsverfahren für die Messung der Intensität mentaler Zustände (z. B. Sinnesempfindungen) verwendet. Während die Versuchspersonen bei direkten Skalierungsverfahren ein absolutes Urteil über die Intensität eines mentalen Zustands abgeben, werden bei indirekten Skalierungsverfahren relative Urteile verlangt. Am häufigsten sind dies Paarvergleichsurteile, bei denen z. B. gefragt wird, ob ein Ton X lauter oder leiser ist als ein Ton Y. Die absoluten Intensitäten der Empfindungen, die diesen Vergleichsurteilen zugrunde liegen, werden anschließend mit Hilfe von passenden Skalierungsmodellen geschätzt. Theoretische Überlegungen, aber auch empirische Untersuchungen auf dem Gebiet der Psychophysik sprechen dafür, dass indirekte Skalierungsverfahren im Vergleich zu direkten Skalierungsverfahren einen geringeren Fehleranteil und ein höheres Skalenniveau erreichen. Trotz dieser Vorteile wurden diese Methoden für die Messung der Emotionsintensität bisher nicht verwendet. Vor diesem Hintergrund sollte in der vorliegenden kumulativen Dissertation, bestehend aus drei Publikationen, untersucht werden, ob ein spezielles indirektes Skalierungsverfahren, nämlich die Methode der gradierten Paarvergleiche (GPCs; engl.: graded pair comparisons) eine bessere Messung der Intensität von Emotionen ermöglicht und wenn ja, worauf diese Verbesserung zurückgeführt werden kann. Im Vergleich zu anderen Formen von Paarvergleichen sind GPCs vergleichsweise ökonomisch und gleichzeitig besonders informationshaltig. Sie sind eine Variante des klassischen Paarvergleichs, bei dem die Versuchspersonen nicht nur beurteilen sollen, welches von zwei zu beurteilenden Objekten auf der Urteilsdimension die höhere Ausprägung hat, sondern zusätzlich auch - jedoch nur auf einer ordinalen Skala - um wie viel die Ausprägung des einen Objekts die des anderen übertrifft. In der ersten Publikation wurde in zwei Studien überprüft, ob indirekte Skalierungen mittels GPCs gegenüber den üblicherweise in der Emotionsforschung verwendeten direkten Skalierungen tatsächlich eine präzisere Messung der Emotionsintensität ermöglichen. In der zweiten Publikation wurde in zwei Studien das GPC-Verfahren mit einem deutlich aufwendigeren indirekten Skalierungsverfahren verglichen, das auf direkten Quadrupelvergleichen (QCs; engl.: quadruple comparisons), d. h. direkten Vergleichen von Paardifferenzen, beruht. Es wurde überprüft, ob das QC-Verfahren zu noch präziseren Intensitätsmessungen führt als das GPC-Verfahren. In der dritten Publikation wurde in drei Studien überprüft, ob indirekte und direkte Skalierungsverfahren zu metrischen Skalen der Intensität von Emotionen führen. Zusammen genommen zeigen die Ergebnisse der drei Publikationen, dass indirekte Skalierungsverfahren eine bessere Messung der Emotionsintensität erlauben als die bisher in der Emotionspsychologie fast ausschließlich verwendeten direkten Skalierungsverfahren. Die verbesserte Messung ist sowohl auf einen reduzierten Fehleranteil als auch auf ein höheres Skalenniveau zurückzuführen. Die höhere Präzision der Intensitätsmessung kann zudem mit einem vergleichsweise ökonomischen indirekten Skalierungsverfahren, der Methode des gradierten Paarvergleichs (GPCs), erzielt werden; die Methode des wesentlich aufwendigeren Quadrupelvergleichs (QCs) bringt dem gegenüber keinen zusätzlichen Gewinn. Damit ermöglicht das verwendete indirekte Skalierungsverfahren eine genauere Überprüfung von Emotionstheorien allgemein und stellt insbesondere eine geeignete Methode zur Überprüfung quantitativer Emotionstheorien auf der individuellen Ebene dar.
Desinfektionslösungen basierend auf Guanidinthiocyanat zur Prionendekontamination von Oberflächen endodontischer NiTi-Instrumente sind derzeit nur unzureichend untersucht. In der Arbeit sollte daher die Wirkung von Guanidinthiocyanat auf Nickel-Titan-Wurzelkanalinstrumente hinsichtlich der Torsionsfestigkeit und Biegesteifigkeit untersucht werden. Die Studie zeigt, dass die Verwendung von Guanidinthiocyanat nach den empfohlenen Richtlinien keine signifikanten Auswirkungen auf die Torsionsfestigkeit und Biegesteifigkeit von NiTi-Wurzelkanalinstrumenten hat. Unter Berücksichtigung der gewonnenen Ergebnisse ist der Einsatz der 6-molaren Guanidinthiocyanatlösung nach RKI-Vorgaben zur Dekontamination von Nickel-Titan-Feilen möglich.
Der Vigileo™ Monitor bietet gemeinsam mit dem FloTrac™ Druckwandler die Möglichkeit einer minimalinvasiven Herzzeitvolumenmessung ohne vorherige Kalibration. Bei einem Bias von 0,725 L/min., einem Übereinstimmungsintervall von -2,160 L/min. bis 3,609 L/min. und einem prozentualen Fehler von 49,15% ist die Genauigkeit im Vergleich zur transpulmonalen Thermodilution vermindert. Aufgrund der Funktionsweise des zugrundeliegenden APCO-Algorithmus ergibt sich die theoretische Möglichkeit eines Fehlers auf vier Ebenen: Ein bei jeder Messsituation und jedem Patienten dem Algorithmus zugrunde liegender Fehler, ein Fehler durch individuelle Merkmale des Patienten, ein der Messsituation zuzuordnender Fehler und ein situationsunabhängiger zufälliger Messfehler. Die Modellierung einer interindividuellen und einer intraindividuellen Varianz mit einer gemischt linearen Regressionsgleichung zeigte keine bessere Anpassung gegenüber einer generalisierten linearen Gleichung, welche diese Unterschiede nicht berücksichtigt. Somit ist ein Vergleich von Studien mit einer unterschiedlichen Anzahl von Messpunkten pro Patient zulässig. Es wurde gezeigt, dass der APCO-Algorithmus zu niedrige Werte ergibt bei hohem Herzzeitvolumen oder niedrigem systemischen Widerstandsindex. Entsprechend wurden zu hohe Werte gefunden bei einem hohem systemischen Widerstandsindex, niedrigem Herzzeitvolumen, globalen enddiastolischem Index, arteriellem Mitteldruck und niedrigem kardialen Funktionsindex. Unter Berücksichtigung der o.g. Kovariablen reduzierte sich der residuelle prozentuale Fehler auf 21,48%, was eine mit der transpulmonalen Thermodilution vergleichbare Genauigkeit darstellen würde. Das mituntersuchte Online Correction System zeigte ähnliche Messwertdifferenzen mit einem Bias von 0,606 L/min., einem Übereinstimmungsintervall von -2,805 bis 4,018 L/min. und einem prozentualen Fehler von 57,78%. Im Gegensatz zum APCO-Algorithmus weist das Online Correction System eine bedeutende interindividuelle Variabilität auf, sodass bei der statistischen Analyse die Anzahl der Messpunkte pro Patient zu berücksichtigen ist. Weiterhin wurde in der Auswertung ebenfalls bei hohem Herzzeitvolumen ein zu niedriges Ergebnis für das Online Correction System gefunden, zu niedrige Werte waren ebenso bei niedrigem systemischen Widerstandsindex, hohem arteriellen Mitteldruck und hoher Dobutamindosis zu beobachten. Zu hohe Werte waren bei hohem APACHE II-Score, hohem zentralvenösem Druck und entsprechend bei hohem systemischen Widerstandsindex oder niedrigem arteriellen Mitteldruck zu erkennen. Der residuelle prozentuale Fehler verringerte sich nach Berücksichtigung der Kovariablen auf 21,36%, was ebenfalls der transpulmonalen Thermodilution vergleichbar wäre.
Ein intaktes oberes Sprunggelenk ist von großer Bedeutung für die Fortbewegung im täglichen Leben. Arthrotische Veränderungen führen zu einer Einschränkung der Funktionalität. Infolge einer endgradigen Arthrose des oberen Sprunggelenkes besteht die operative Therapie mit Funktionserhalt nur in der Implantation einer Sprunggelenkprothese. In der Klinik für Orthopädie der Universitätsmedizin Greifswald wurden zwischen 2002 und 2009 insgesamt 54 Sprunggelenkprothesen vom Modell Hintegra implantiert. Ziel der Studie war es, anhand einer prospektiven Untersuchung zu überprüfen, ob die Indikationsdiagnose (primäre vs. posttraumatische Arthrose) zur Implantation eine Sprunggelenkprothese vom Typ Hintegra Einfluss auf das Outcome hat. Es konnte 45 Patienten in die Studie eingeschlossen werden (19 Patienten mit primärer und 26 Patienten mit posttraumatischer Arthrose). Prä- und postoperativ im Verlauf erfolgte jeweils die Anamnese, klinische Untersuchung inklusive des Bewegungsausmaßes nach Neutral-Null-Methode, röntgenologische Untersuchung, sowie die Erfassung des Kitaoka-Score und die Schmerzangabe mittels visueller Analog Skala. Zusätzlich wurden die intra- und postoperativen Komplikationen erfasst. In der Gruppe der prim. Arthrose waren 89,4% nach durchschnittlich 3,98 Jahren (SD + 2,07; 1,10-8,51 Jahre) und in der Gruppe der posttraum. Arthrose 84,6% nach durchschnittlich 4,84 Jahren (SD + 2,41; 1,14-8,71 Jahre) in situ. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen in Bezug auf Geschlecht, Körpergröße und –länge, Nebendiagnosen, Bewegungsausmaß, Kitaoka-Score, radiologische Auswertung, Auftreten von Komplikationen und postoperative Schmerzangabe ergaben sich nicht. Beide Gruppe profitierten gleichermaßen von der Implantation einer Prothese vom Typ Hintegra. Die Ergebnisse der vorgelegten Studie konnten nachweisen, dass weder eine primäre noch eine posttraumatische Arthrose als Indikationsdiagnose einen Einfluss auf das Outcome nach Implantation einer Prothese vom Typ Hintegra hatte.
Die EPOS-Leitlinien empfehlen bei chronischer Sinusitis mit poyposis nasi die präoperative Gabe von Doxycyclin. Ein einheitlicher Standard für die postoperative Therapie fehlt. Es wurde daher der Frage nachgegangen, wie Doxycyclin und Kamillosan sich in einem in-vitro Wundmodell auf die Wundheilung auswirken. Drei Wundmodelle wurden verglichen und anschließend eine in-vitro Medikamententestung durchgeführt. Es handelt sich hierbei um die erste in-vitro Studie zur Wundheilung unter Einfluss von Doxycyclin und Kamillosan bei Epithelzellen und Fibroblasten. Es zeigte sich eine konzentrationsabhängige wachstumshemmende Wirkung auf Epithelzellen und Fibroblasten durch Kamillosan und ein wachstumsfördernder Trend auf Fibroblasten durch Doxycyclin. Das Wachstum von Epithelzellen blieb unter Einfluss von Dxycyclin unbeeinflusst.
Selbst bei intensiv erforschten Modellorganismen ist die Funktion von mindestens einem Drittel der codierten Proteine bis heute vollkommen unbekannt. Dies trifft auch auf das Gram-positive, fakultativ pathogene Bakterium Staphylococcus aureus zu. Mit 25.000 Molekülen pro Zelle ist das alkalische Schock Protein Asp23 eines der abundantesten Proteine in S. aureus. Abgesehen davon, dass die Expression von asp23 unter alkalischen Schock Bedingungen induziert ist, weshalb es seinen Namen erhielt, und dass es alleinig σB-abhängig transkribiert wird und somit gut als Marker für σB-Aktivität geeignet ist, war über Asp23 zu Beginn dieser Arbeit nichts bekannt. Das asp23-Gen liegt in einem tetracistronischen Operon. Bestandteil dieses Operons sind außerdem opuD2, das für einen Transporter für Osmoprotektantien codiert, und SAOUHSC_02442 und SAOUHSC_02443, die beide für Membranproteine unbekannter Funktion codieren. Interessanterweise enthalten sowohl Asp23 als auch SAOUHSC_02443 eine DUF322-Domäne. DUF322-Domänen sind in Gram-positiven Bakterien sehr konserviert und kommen normalerweise in mehreren Kopien pro Genom vor. Fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen zeigten, dass das cytoplasmatische Protein Asp23 nahe der Membran lokalisiert ist. Dabei konnte Asp23 entlang der gesamten Membran nachgewiesen werden. Auffällig war jedoch, dass in sich teilenden Zellen die Stellen frei von Asp23 blieben, wo sich das neue Septum gebildet hat. Nur in Zellen, die sich vermutlich in einem fortgeschrittenen Stadium der Zellteilung befanden, konnte auch am Septum Asp23 nachgewiesen werden. Da für Asp23 selbst keine Transmembrandomänen vorhergesagt werden, wurde untersucht, ob eines der im asp23-Operon codierten Membranproteine an der Verankerung von Asp23 an der Membran beteiligt ist. Dazu wurden Deletionsmutanten der drei Gene opuD2, SAOUHSC_02443 und SAOUHSC_02442 konstruiert und die Lokalisation von Asp23 in diesen Mutanten fluoreszenzmikroskopisch untersucht. Ein eindeutiger Einfluss auf die Lokalisation von Asp23 konnte nur für die Deletion von SAOUHSC_02443 nachgewiesen werden. Mittels BACTH-Analyse konnte außerdem eine direkte Interaktion zwischen SAOUHSC_02443 und Asp23 gezeigt werden. SAOUHSC_02443 ist somit maßgeblich an der Verankerung von Asp23 an der Membran beteiligt und wurde deshalb als „Asp23 membrane anchoring protein“, kurz AmaP, benannt. Mithilfe des BACTH-Systems wurden zudem alle theoretisch möglichen Interaktionen zwischen den im asp23-Operon codierten Proteinen untersucht. Dabei konnten Selbstinteraktionen von allen vier Proteinen, OpuD2, AmaP, SAOUHSC_02442 und Asp23, nachgewiesen werden und eine Interaktion zwischen SAOUHSC_02442 und der Membrandomäne von AmaP. Die Selbstinteraktion von AmaP wird über dessen Membrandomäne vermittelt. Für die Selbstinteraktion von Asp23 ist hingegen dessen DUF322-Domäne in Kombination mit dem C-Terminus wichtig. Die Interaktion zwischen Asp23 und AmaP konnte nur dann nachgewiesen werden, wenn AmaP intakt war, was dafür spricht, dass AmaP eine von seinem Membranteil abhängige Quartärstruktur einnehmen muss, um die Bindungsstelle für Asp23 zu bilden. Da neben der mittels BACTH-Analyse gezeigten Selbstinteraktion von Asp23 auch Ergebnisse von Gelfiltrationsexperimenten dafür sprachen, dass Asp23 polymere Strukturen ausbildet, wurde Asp23 mit einem Strep-tag in Escherichia coli exprimiert, gereinigt und mittels Elektronenmikroskopie visualisiert. So konnte gezeigt werden, dass Asp23 in vitro spiralig gewundene, bis zu mehrere Mikrometer lange Filamente bildet. Im Zuge einer strukturellen Charakterisierung der Filamente wurden drei Punktmutationen in Asp23 identifiziert (K51A, E106A, K117A), die die Filamentbildung in vitro beeinträchtigten. In einer vergleichenden Transkriptionsanalyse der asp23-Deletionsmutante und des Wildtyps konnten 16 in der asp23-Mutante hochregulierte Gene identifiziert werden. Darunter waren viele Gene, die zum Vancomycin-Stimulon gehören. Mittels Northern Blot konnte das Ergebnis der DNA-Microarray-Analysen bestätigt werden. Zudem konnte so gezeigt werden, dass die in der asp23-Mutante hochregulierten Gene auch in der amaP-Mutante hochreguliert sind, in der Asp23 vorhanden, aber delokalisiert ist. Die phänotypische Charakterisierung deutet somit ebenso wie die Lokalisation von Asp23 auf eine Zellwand-assoziierte Funktion hin.
In this thesis, the first on-line mass measurements of the isotopes 52,53K have been performed. These measurements by multi-reflection time-of-flight mass spectrometry with the ISOLTRAP setup at ISOLDE/CERN are linked to previously measured masses of exotic Ca isotopes, which had shown an unexpected large neutron-shell gap at the neutron number N = 32 for the magic proton core Z = 20. The new measurements provide the first exploration of the N = 32 neutron-shell closure below the proton number Z = 20. With a measured empirical two-neutron shell gap of about 3MeV for 51K, the N = 32 gap is smaller as compared to that of 52Ca, which measures about 4MeV, but is still significantly present. This confirms that the nuclear shell effect measured for calcium isotopes is not a phenomenon purely raised by its closed-proton-shell configuration, but is also present in potassium isotopes that possess an open proton shell and an unpaired proton. The second main objective of this thesis was the development of new techniques for efficient mass separation in Penning traps and multi-reflection devices, because the success of nuclear mass measurements with high precision depends crucially on the purity of the ion ensemble. The two main difficulties that have been addressed are, first, when the masses of the ions of interest and the masses of contaminant ions are very similar, and second, when the contaminant ions are predominantly present in the beam from ISOLDE. For the removal of contaminant ions in a high-vacuum Penning trap with high resolving power, a new technique for mass separation has been developed. A simultaneous application of a dipolar radio-frequency field at the magnetron frequency of all ions (mass independent at leading order) and a quadrupolar radio-frequency field at the cyclotron frequency (highly mass dependent) of a chosen ion species provides a new way of ion purification. The result is that the magnetron radius of all ions is increased by the effect of the dipolar excitation, and, at the same time, the quadrupolar excitation leads to a conversion of the radial eigenmotions for the chosen species. The consequence of this simultaneous process is that the wanted ions move back to the trap axes while all other ions are radially ejected from the trap. The advantage of the new method is the simultaneous ejection of all unwanted species in a high vacuum, which otherwise have to be addressed by a dipolar excitation at different frequencies, or by use of complex waveforms if a broadband ejection is required. A comparable (general) broadband ejection as achieved by the new method was previously only achieved in buffer-gas filled Penning traps. Further technical developments were performed with ISOLTRAP’s multi-reflection time-of-flight mass separator. The goal was to improve on situations when dealing with highly contaminated beams from ISOLDE during on-line Penning-trap measurements. In such cases, the number of events obtained in a limited time can be very low for the reason that only a limited number of ions, which predominantly consist of contaminant ions, can be stored and separated in the multi-reflection device at a given time to avoid non-negligible Coulomb interactions between the ions. The situation at ISOLTRAP has been significantly improved by a more efficient use of the separation cycle of the multi-reflection device. The mass-separation cycle is by far shorter (on the order of 10 ms) than a Penning-trap mass measurement (on the order of seconds). Thus, the separation in the multi-reflection device has been decoupled from the Penning-trap mass measurement and is repeated rapidly, while the purified ions are accumulated, stored, and cooled in the preparation Penning trap of ISOLTRAP. The collected ions of interest can then be transferred to the precision-measurement trap. This method increases the possible ratio of the number of contaminant ions to ions of interest by up to two orders of magnitude, i.e. the ratio of the corresponding process durations. Additionally, space-charge problems in multi-reflection devices have been investigated by setting up an off-line apparatus at Greifswald. The dynamical effects of ions in multi-reflection devices under non-negligible Coulomb interactions have been investigated in order to search for possibilities for improvements on such situations. This resulted in a new method of manipulating the ion densities in the device. The ions move in a cloud with large spatial extend for the major part of the trapping time and can later be compressed to small bunches for high-resolution mass separation. Proof-of-principle measurement have been performed with a low number of stored ions, where successful isobar separation has been demonstrated.
The main issue of this thesis was the investigation of dusty plasmas in magnetic fields. We made use of spherical paramagnetic as well as non-magnetic plastic particles in the micrometer range, so-called dust particles. The particles were then trapped in the sheath region of the driven lower electrode of an rf discharge. The plasma chamber was surrounded by coils to apply a horizontal magnetic field with field strengths of up to B=50mT at the particles’ position. In this configuration the sheath electric field and the external magnetic field were perpendicular to each other. Only the electrons could be magnetized but this leads to several forces acting on the dust particles. In some aspects the dust clusters with the magnetic particles show a behavior that is in complete contrast to those consisting of the standard non-magnetic plastic particles. Both types of particles have in common that the dust clusters were found to move either towards the positive or negative ExB-direction as a reaction to the magnetic field. Whether the positive or negative direction was preferred depended on the experimental conditions. The forces that lead to this transport are plasma-based forces induced by the magnetic field. These investigations were performed on two-dimensional horizontal particle systems. Vertically aligned dust particles due to the ion focus interaction have also been studied to determine the influence of horizontal magnetic fields on the stability of such dust pairs. Under certain conditions the vertical alignment can be broken up by the magnetic field. Some additional experiments on the interaction of non-magnetic dust particles in a plasma with UV irradiation were performed, but a significant decrease of dust charge due to a photoelectric effect was not detected. In summary, even relatively weak horizontal magnetic fields have a strong influence on dust particle systems.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Topographie der Harder-Drüse anhand von 20 adulten Köpfen von Tupaia belangeri bezüglich eines eventuellen Geschlechtsdimorphismus untersucht. Dazu wurden von allen Tupaiaköpfen MRT-Schichtaufnahmen in einem 7 Tesla ClinScan Kernspintomograph angefertigt. Mit Hilfe der Software WinSurf® 4.0 konnten die Volumina der Harder-Drüsen und der Bulbi oculi berechnet sowie 3D-Rekonstruktionen angefertigt werden. Darüber hinaus wurden verschiedene Orbita- und Schädelmaße ermittelt. Mit Hilfe von Korrelationsanalysen wurden potenzielle Zusammenhänge zwischen den verschiedenen Größen und der Größe der Harder-Drüse sowie des Bulbus oculi untersucht. Die Harder-Drüse von Tupaia belangeri befindet sich medial und posterior des Bulbus oculi und ist im retrobulbären Gewebe der Orbita eingebettet. Zudem wird sie von Fettgewebe oder einem orbitalen Sinus venosus umgeben. Die konvexe Seite der Harder-Drüse liegt der medialen Orbitawand an und die konkave Seite bedeckt den Bulbus oculi. Die Harder-Drüse verjüngt sich von ventral nach dorsal und erinnert in der dorsalen Ansicht an eine Pyramide mit dreieckiger Grundfläche. Die Harder-Drüsen der männlichen Tupaia belangeri sind doppelt so groß wie die der weiblichen Tiere. Die Harder-Drüse der männlichen Tiere dehnt sich hinter dem Bulbus oculi bis zum N. opticus aus. Bei den weiblichen Tieren zeigt sich dagegen keine Beziehung zum N. opticus. Der M. rectus ventralis, einer der äußeren Augenmuskeln, hinterlässt an der Unterseite der Harder-Drüse von Tupaia belangeri eine Impression. Bei weiblichen Tieren ist diese Impression weniger stark ausgeprägt. Unterhalb des M. rectus ventralis nimmt die Harder-Drüse fast vollständig den hinteren Teil der Orbita ein und hat hier ihre größte Ausdehnung. Die Korrelationsanalyse ergab statistisch signifikante Zusammenhänge zwischen dem Volumen der Harder-Drüse und einigen Längenmaßen der Orbita sowie mit der Jochbogenbreite. Korrelationen zwischen dem Volumen der Harder-Drüse und weiteren Schädelmaßen, zwischen den Volumina der Harder-Drüse und der Bulbus oculi und zwischen dem Volumen der Bulbus oculi und den Orbitamaßen konnten nicht festgestellt werden. Die vorliegende Arbeit liefert erstmalig eine detaillierte topographische Beschreibung der Harder-Drüse bei Tupaia belangeri mit Hilfe bildgebender Verfahren. Die beobachteten und nachgewiesenen Geschlechtsunterschiede in Form, Ausdehnung und Größe der Harder-Drüse belegen zudem, dass das 7-Tesla Kleintier-MRT hervorragend geeignet ist makroskopische Strukturen der Harder-Drüse in hoher Präzision darzustellen. Damit erschließen sich neue Untersuchungsmöglichkeiten, um weitere detaillierte Einblicke in die Kopforgane der Tupaia zerstörungsfrei zu erhalten. Der damit zu erwartende Erkenntniszuwachs ist von besonderer Bedeutung, um die Stellung der Tupaia als Schwesterngruppe der Primaten wieder stärker in den Fokus wissenschaftlicher Untersuchungen zu rücken.
Die Muskeldystrophie Duchenne wird X-chromosomal vererbt und ist die häufigste Muskelerkrankung im Kindesalter. Ursächlich ist eine Mutation im Dystrophin-Gen auf der Position Xp21. Einer der Hauptfaktoren für die Krankheitsentstehung ist die intrazelluläre Ca2+-Überladung der Dystrophin-defizienten Muskelzellen. Diese resultiert vermutlich aus einem gesteigerten Ca2+-Einstrom in die Dystrophin-defiziente Muskelzelle über spezifische Kationenkanäle. Zunehmend in Betracht gezogen werden hier die TRP- (transient receptor potential) Kanäle. Ziel dieser Arbeit war es, mittels molekularbiologischer Methoden, ausgewählte TRP-Kanäle zu untersuchen. Es sollten diejenigen Ca2+-Kanäle identifiziert werden, denen bei der Muskeldystrophie Duchenne eine pathogenetische Bedeutung zukommt. Dies soll zukünftig eine gezielte pharmakologische Interventionsmöglichkeit zur Behandlung der Muskeldystrophie Duchenne eröffnen. Zu diesem Zweck wurden Myozyten (immortalisierte Dystrophin-positive IMO-Zellen und Dystrophin-negative IMORTO-MDX- oder SC-5 Zellen) während der Muskelzellproliferation und -differenzierung betrachtet. Die mRNA-Expressionen der TRP-Kanäle TRPC3, TRPC6, TRPM4, TRPM7 und TRPV4, die intrazellulären Lokalisationen von TRPC3, TRPC6, TRPM7 und TRPV4 sowie die Protein- Expression von TRPC3 wurden bestimmt. Ferner wurde die Abhängigkeit der Expression von TRPC3, TRPM4 und TRPV4 von unterschiedlichen externen Ca2+- Konzentrationen in beiden Zelllinien untersucht. Während der Muskelzelldifferenzierung stiegen die mRNA-Expressionen von TRPC3 und TRPM4 sowohl in den SC5- als auch in den IMO-Zellen an. TRPC3 wurde darüber hinaus in den IMO-Zellen am Ende des Differenzierungszeitraumes im Myotubenstadium signifikant mehr exprimiert als in den SC-5-Zellen. TRPC3 war vornehmlich intrazellulär lokalisiert, eine Plasmamembranständigkeit in den SC-5 Zellen ist nicht auszuschließen. Für TRPC6 konnte auf mRNA-Ebene in beiden Zelllinien eine vergleichbare Expression während der Proliferation detektiert werden. Während der Differenzierung stieg die Expression von TRPC6 in den SC-5-Zellen an, fiel jedoch in den IMO-Zellen ab. TRPC6 könnte somit als Marker der Muskeldystrophie fungieren. Die Lokalisation von TRPC6 scheint in den SC-5-Zellen sowohl perinukleär als auch sarkolemmal vorzuliegen. Die Expression von TRPM7 stieg in den IMO-Zellen während der Differenzierung, blieb hingegen in den SC-5-Zellen aus. Für TRPV4 konnten keine Expressionsunterschiede det ektiert werden. Die Ergebnisse sprechen für eine Beteiligung der Kanäle TRPC3, TRPC6 und TRPM7 an der Pathogenese der Muskeldystrophie Duchenne. Sie könnten als pharmakologische Angriffspunkte in der Therapie der Duchenne-Muskeldystrophie in Betracht kommen und sollten daher weiter untersucht werden.
Das Interesse an Amin-Transaminasen stieg in den letzten Jahren stark an. Hierbei wurde der Fokus vor allem auf die Aufklärung der Strukturen der Amin-Transaminasen, aber auch auf ihre Anwendung in der Synthese von immer komplexeren Aminen gelegt. In dieser Arbeit befasste ich mich mit der Strukturaufklärung der (R)-selektiven Amin-Transaminase aus Aspergillus fumigatus und mit der Synthese von diastereomerenreinen 1 Amino-3-Methylcyclohexan. Es gelang die (R)-selektive Amin-Transaminase aus Aspergillus fumigatus zu kristallisieren und ihre Struktur mit einer Auflösung von 1,27 Å zu lösen. Der bis dato postulierte Aufbau des aktiven Zentrums von (R)-selektiven ATAs wurde bestätigt. Weiterhin wurde die duale Substraterkennung dieser (R)-ATA untersucht. Dieses erfolgte durch das Soaken mit dem Inhibitor Gabaculin und durch Mutagenesestudien. Hierbei wurde das Arginin 126 identifiziert, welches zusammen mit einem Histidin und einem Tyrosin, für die Koordinierung der Carboxylgruppe von Alanin bzw. Pyruvat in der großen Bindungstasche des aktiven Zentrums verantwortlich ist. Durch diese Erkenntnisse konnte das Verständnis über (R)-selektive Amin-Transaminasen erweitert werden und bietet nun eine gute Grundlage für zukünftige Optimierungen und Anwendungen dieser Enzyme in der Herstellung von Aminen. Zur Synthese von diastereomerenreinem 1-Amino-3-Methylcyclohexan wurde die (S)-selektive Amin-Transaminase aus Vibrio fluvialis (VibFlu) verwendet. Während hohe Enantioselektivitäten für andere Substrate bekannt waren, musste die Amin-Transaminase zunächst mit Hilfe der 3DM-Datenbank für die selektive Transaminierung von 3-Methylcyclohexanon optimiert werden. Eine Kopplung der generierten Mutanten VibFlu Leu56Ile und VibFlu Leu56Val mit verschiedenen Enoatreduktasen führte zur erfolgreichen Synthese von drei der möglichen vier Diastereomeren mit hohen Reinheiten von bis zu 97 %de und guten Umsätzen bis zu 99 %. Somit konnte die erfolgreiche selektive Synthese eines zyklischen Amins mit mehr als einem Stereozentrum durch eine Enzymkaskade gezeigt werden. Dies demonstriert die Möglichkeiten von Kaskadenreaktionen mit Amin-Transaminasen und Enoatreduktasen zur Synthese von komplexen diastereomerenreinen Aminen.
Die reverse Genetik ist ein wichtiges Werkzeug in der Grundlagenforschung und Impfstoffentwicklung der Influenza-A- und -B-Viren. Oft ist der limitierende Schritt für die Erstellung eines solchen Systems der reversen Genetik, bestehend aus mehreren Plasmiden für die einzelnen Gensegmente, die Klonierung der Virusgene in den Expressionsvektor. Für eine schnellere und einfachere Klonierung wurde in dieser Arbeit das LacZa-Fragment mittels modifizierter QuikChange-Reaktion in den Klonierungsvektor pHWSccdB inseriert. Mit dem so entstandenen Vektor pHWSccdBLacZa ist es nun möglich, zusätzlich eine Blau/Weiß-Selektion durchzuführen. Beider target-primed plasmid amplification zur Insertion des viralen Gensegmentes werden hierbei die beiden Selektionsmarker ccdB und LacZa durch das virale Gen ersetzt. Bakterienkolonien mit kloniertem Gensegment können von denen ohne komplettes Insert nun leichter und frühzeitiger durch eine nicht vorhandene Blaufärbung unterschieden werden. Schweine spielen in der Influenzavirus-Transmission eine besondere Rolle, da sie als sog. „mixing vessel“ gelten. Sie können z. B. Reassortanten aus aviären und porzinen Influenzaviren auf den Menschen übertragen, die sich bei einer zeitgleichen Infektion mit beiden Viren im Schwein bilden können. In dieser Arbeit wurden die seit 1979 in Europa zirkulierenden aviären H1N1- Schweineviren betrachtet. Sie sind Schweinestämme, deren Gene von einem aviären Vorläufervirus abstammen. Unter dem Ziel der Untersuchung der molekularen Determinanten des Wirts-Tropismus dieser aviären H1N1-Schweineviren wurden Reassortanten und Zufallsressortanten hergestellt unter Verwendung des aviären Virus A/Duck/Bavaria/1/77 (H1N1) (DkBav) und des aviären Schweinevirus A/Swine/Belgium/1/79 (H1N1) (SwBelg). Zunächst wurde die Replikationseffizienz von DkBav, SwBelg und den hergestellten Reassortanten auf einer aviären und einer porzinen Zelllinie untersucht. Hierbei wurde festgestellt, dass für das aviäre Virus DkBav das HA von SwBelg ausreicht, um in porzinen Zellen das Wachstumsniveau von SwBelg zu erreichen. Das HA-Segment ist also entscheidend für den Wirtstropismus von DkBav in einer porzinen Zelllinie. Experimente im Schwein zeigten jedoch, dass DkBav nicht alleine durch das HA von SwBelg zu einem Schweinevirus wird. Für diese Experimente wurden Schweine intranasal mit den hergestellten Viren, SwBelg und DkBav infiziert. Um die Replikation im Schwein zu steigern, benötigt DkBav zusätzlich zum HA noch das NA von SwBelg und für die Transmission von Schwein zu Schwein das NP sowie eines oder mehrere der anderen Gensegmente von SwBelg. Für eine starke Virusvermehrung in der Lunge benötigt DkBav den Polymerasekomplex, HA und NA von SwBelg. Für die Transformation in ein Schweinevirus benötigt DkBav also kein bestimmtes Gensegment, sondern eine Kombination mehrerer Gensegmente. Für hochpathogene aviäre Influenzaviren ist die polybasische Spaltstelle des Oberflächenproteins HA der wichtigste Virulenzfaktor. Das HA ist u. a. für die Bindung und die Fusion der Endosomenmembran von Influenzaviren mit der Wirtszelle zuständig. Da eine polybasische HA-Spaltstelle alleine jedoch nicht ausreicht, um die Virulenz eines LPAIV deutlich zu erhöhen, wurde in dieser Arbeit nach weiteren Virulenzdeterminanten im HA des hochpathogenen Influenzavirus A/Swan/Germany/R65/2006 (H5N1) (R65wt) zusätzlich zur polybasischen Spaltstelle gesucht. Hierzu wurden von den Viren R65wt und A/Teal/Germany/Wv632/2005 (H5N1) mit eingesetzter polybasischer Spaltstelle (TG05poly) verschiedene HA-Chimären und -Mutanten hergestellt und diese in vitro und in vivo untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass die eingefügten Mutationen nicht ausreichten, um TG05poly zu einem hochpathogenen Virus zu machen. Für das hochpathogene Virus R65wt wurden die Aminosäuren HA-R123 und HAI124 als weitere Virulenzdeterminanten identifiziert. Bei HA-Sequenz- und HAStrukturanalysen wurde festgestellt, dass die Aminosäuren HA-123 und HA-124 innerhalb des niedrigpathogenen bzw. des hochpathogenen Phänotyps hoch konserviert vorliegen. Mutationen an diesen Positionen verringern nicht nur HA-Aktivierungs-pH und Virus-Inaktivierungs-pH deutlich, sondern auch die Letalität des Virus um fast 50 % (HA-I124T) oder das Virus wurde sogar avirulent (HA-R123S). Im Falle einer polybasischen Spaltstelle ist also eine erhöhte pH-Stabilität des HA vermittelt durch die Aminosäure R123 essentiell für die Entstehung eines hochpathogenen aviären H5N1-Virus aus einem niedrigpathogenen Vorläufer.
Vom 24.09.2007 bis zum 23.04.2010 wurden insgesamt 150 Patienten (65 Männer, 85 Frauen) mit ischämischem supratentoriellen Territorialinfarkt in eine prospektive Studie bis 2 Jahre nach Schlaganfall eingeschlossen. Ziel war es, Risikofaktoren für das Auftreten epileptischer Anfälle nach Schlaganfall zu finden. In unserer Studie sind epileptische Anfälle mit 18,7 % (n=28) und Epilepsie mit 15,3 % (n=23) nach der neuen Definition der ILAE (2005) häufiger als bisher bekannt. 8,7 % (n=13) erlitten rezidivierende epileptische Anfälle. Als erstes epileptisches Ereignis zeigten 9 Patienten (6 %) einen akuten symptomatischen und 19 Patienten (12,7 %) einen unprovozierten Anfall. Das Epilepsierisiko ist nach unprovozierten Anfällen höher als nach akut symptomatischen Anfällen (p=0,002). Ein erster epileptischer Anfall trat bei fast 80 % (n=22) der Patienten innerhalb des ersten Jahres und bei 57,1 % (n=16) innerhalb der ersten 30 Tage nach Schlaganfall auf, sodass vor allem die ersten Wochen besonders vulnerabel sind. Risikofaktoren für das Auftreten eines ersten epileptischen Anfalls nach Schlaganfall konnten benannt werden: Ausgedehnte Schlaganfallfrühzeichen in der Bildgebung und folglich niedrigere ASPECTS sowie das Vorliegen mehrerer verschiedener Frühzeichen bei vorhandenen Frühzeichen; Signifikante EEG-Befunde in der Akutphase des Schlaganfalls (Tag 1-9): Ein ausgedehnter Wellenfokus, PLEDs und epilepsietypische Potentiale. PLEDs sind in unserer Studie allerdings sehr selten (n=3, 2 %) und sind daher in der individuellen Risikoabschätzung eher nicht relevant. Wenn allerdings PLEDs auftreten, dann scheinen sie mit epileptischen Anfällen in Zusammenhang zu stehen. Grundsätzlich sind Patienten gefährdet, die ein großes Infarktvolumen im cCT oder cMRT, einen NIHSS von mindestens 5 Punkten sowie 2 oder mehr cerebrovaskuläre Risikofaktoren (CVR) aufweisen. Alter und Geschlecht spielen für die Entwicklung epileptischer Anfälle keine Rolle. Das Risiko zu versterben ist in unserer Studie bei Patienten mit einem epileptischen Anfall größer (28,6 % vs. 19,7 %) und liegt innerhalb des ersten Jahres am höchsten (n=26, 17,3 %). Keinen Einfluss auf die Entwicklung epileptischer Anfälle haben kardiovaskuläre Begleiterkrankungen (koronare Herzerkrankung und Herzinsuffizienz), die Schlaganfallätiologie, eine rekanalisierende Schlaganfalltherapie, eine hämorrhagische Infarzierung sowie eine kortikale Infarktlokalisation.
Kardiovaskuläre Erkrankungen gehören zu den Haupttodesursachen in der westlichen Bevölkerung. Die Morbidität und Mortalität der Herzinsuffizienz und ischämischer Erkrankungen sind trotz vielfältiger Therapieansätze weiterhin sehr hoch. Bei Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM) konnte hinsichtlich der Genexpression des Carnitin-Transporters OCTN2 eine deutliche Reduktion festgestellt werden. Diese korrelierte signifikant mit einer verminderten Ejektionsfraktion (EF) und stellt somit einen möglichen Risikofaktor für die Entwicklung bzw. Progression einer DCM dar. Physiologisch ist die OCTN2-vermittelte Carnitin-Aufnahme von besonderer Bedeutung für die Energiegewinnung der Zelle über die Betaoxidation. Zusätzlich zu dieser endogenen Verbindung können jedoch auch zahlreiche Arzneistoffe, wie Mildronat, von OCTN2 transportiert werden und die Carnitin-Aufnahme hemmen. Ein Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es demzufolge, den Einfluss einer verminderten OCTN2-Funktion auf die Entwicklung einer DCM, anhand hämodynamischer Analysen (MRT und Konduktanz-Katheter-Technik) zu überprüfen. Dafür wurden Mäuse, die homo- oder heterozygot eine Mutation im Octn2-Gen (Slc22a5) aufwiesen (sogenannte juvenile viscerale Steatose-Mäuse) und entsprechende Kontrolltiere als Modell verwendet. Die heterozygot-defizienten Tiere unterschieden sich dabei sowohl hinsichtlich des Gehalts an freiem Carnitin im Serum und im Herzgewebe als auch hinsichtlich der hämodynamischen Parameter (wie z. B. EF, LVRI und dP/dtmin) nur wenig von den Kontrollen. Die Modulation des Carnitin-Spiegels durch pharmakologische Intervention mit Mildronat ging zwar mit einer Verminderung des Carnitin-Spiegels einher, resultierte jedoch nicht in einer pathophysiologisch veränderten Herzfunktion. Interessanterweise deuten einige kardiale und molekularbiologische Parameter (wie z. B. EF und NT-proBNP-Gehalt) unter Hemmung des OCTN2 tendenziell sogar auf eine leicht verbesserte Herzfunktion hin. Außerdem wurde in diesem Tiermodell auch der Einfluss der OCTN2-Funktion und damit der Carnitinversorgung für das Ausmaß der Gewebeschädigung beim akuten Myokardinfarkt untersucht. Diese Untersuchungen zeigten ebenfalls keine negativen Auswirkungen bei verminderter OCTN2-Funktion. Sie sprachen im Gegenteil für eine protektive Wirkung eines reduzierten Carnitin-Spiegels hinsichtlich Ischämie-bedingter kardialer Schädigungen. So zeigte sich ein deutlicher Gendosis-Effekt hinsichtlich Carnitin-Spiegel und Infarktareal, der durch Carnitin-Applikation teilweise wieder aufgehoben werden konnte. Insgesamt ist aus den Untersuchungen zur kardialen Bedeutung von OCTN2 hervorgegangen, dass eine moderate Beeinträchtigung der Transportfunktion und damit der Carnitin-Spiegel keinen negativen Einfluss auf die Herzfunktion besitzt.
In the last decade a new domain has developed in plasma physics: plasma medicine. Despite the successes that have already been achieved in this exciting new field, the interaction of plasmas with “biological materials” is not yet fully understood. Further investigations in particular with respect to the properties of the applied plasmas sources are therefore essential in order to decode this complex interaction process. Currently, a great variety of different discharge types are used in plasma medical investigation which are generally are operated in noble gases like helium and argon or with dry air. In the present work, the main focuses is on the diagnostics of reactive oxygen and nitrogen species (RONS) resulting from the plasma chemistry of an argon radio-frequency (RF) atmospheric pressure plasma jet (APPJ) and its interaction with the ambient atmosphere. To conduct this study, a commercially available plasma device, so-called kinpen is used due to its technical development maturity and its accessibility on the market. As a method of choice, diagnostic techniques are based on optical spectroscopy known to be a reliable tool to investigate plasmas. Consequently, three complementary optical laser diagnostics, namely quantum cascade laser absorption spectroscopy (QCLAS), laser induced fluorescence (LIF) and planar single shot LIF (PLIF), have been successfully applied to the plasma jet itself or its effluent. All of these diagnostics offer a high species selectivity and an excellent spatial and temporal resolution. They are used in this work for i) the characterization of the plasma chemical dynamics with respect to the generation of biological active RONS – in particular for the case of N2 and O2 admixtures. ii) the measurement of the NO density profile in the plasma effluent iii) the investigation of the flow characteristics of the neutral gas component (laminar vs. turbulent) and its influence on the plasma chemistry. Numerical analysis have been carried out in collaboration with PLASMANT (University of Antwerp) via kinetic simulations of the entire plasma chemistry. Expectingly, atomic oxygen (O) and nitric oxide (NO) turn out to be precursors of ozone (O3) and nitric dioxide (NO2). However, it was intriguing to unveil that atomic oxygen and nitrogen metastable (N2(A)) play together a key part --as intermediate species-- in the generation of more stable RONS, e.g. NO. The absolute density of NO space resolved was measured by LIF and absolutely calibrated molecular beam mass spectrometer. LIF was used to determine relative density of OH radical in the plasma plume. 2D-LIF was used to investigate the gas flow pattern with OH as a flow tracer. The results are discussed in details and show different operating mode of the jet, e.g. laminar or turbulent and that the plasma influences these regimes. The first detection and relative measurement by LIF of nitrogen metastable (N2(A)) produced by an argon APPJ is also shortly reported in this work. The outcome of this thesis will bring new insights in the field of argon APPJs chemistry and its interaction with the ambient atmosphere which can be valuable to support plasma modelling and to consider for the applications in plasma medicine.
Die Magnetresonanztomographie mit Einsatz eines entsprechenden Kontrastmittels bietet eine potentielle Möglichkeit Transportvorgänge in vivo nicht invasiv zu charakterisieren. In vorherigen Arbeiten gelang es, die Organspezifität des Leberkontrastmittels Gadoxetat (Primovist®) sowie den Einfluss genetischer Varianten der beteiligten Transporterproteine, in vivo darzustellen. Basierend darauf wurden weitere strukturähnliche, gadoliniumhaltige MRT-Kontrastmittel ausgewählt, um sie hinsichtlich ihrer Affinität zu intestinalen und hepatischen Aufnahme- und Effluxtransportern zu charakterisieren. Hierzu zählten die klinisch verwendeten Kontrastmitten Gadofosveset (Ablavar®), Gadoversetamid (Optimark®) und Gadobenat Dimeglumin (Multihance®XL). Ziel dabei war es ein Kontrastmittel zu identifizieren, das nach oraler Applikation den Absorptionsweg über die Enterozytenmembran, das Pfortaderblut bis hin zur hepatischen bzw. renalen Exkretion visualisiert. Anhand von Kompetitionsassays in stabil transfizierten Zellen, die die verschiedenen intestinalen und hepatischen Aufnahmetransporter überexprimierten, konnte gezeigt werden, dass alle drei untersuchten Kontrastmittel lediglich auf den leberspezifischen Transporter OATP1B3 einen, teils signifikanten, hemmenden Einfluss besaßen. In den durchgeführten Aufnahmeassays konnte ausschließlich für Gadofosveset eine Affinität zu den Aufnahmetransportern OATP1B1, OATP1B3 und OATP2B1 sowie zu dem Effluxtransporter MRP2 dargestellt werden. Hinsichtlich der Affinitäten zeigten sich keine Unterschiede, jedoch wurde für den Effluxtransporter eine vergleichsweise deutlich erhöhte intrinsische Clearance beobachtet. Aus vorangegangenen Arbeiten ist bekannt, dass sich Gadofosveset nach i.v. Applikation u.a. in der Gallenblase und den extrahepatischen Gallenwegen anreichert. In den Hepatozyten kommt es hingegen zu keiner Anreicherung des Kontrastmittels. Basierend auf den klinischen Beobachtungen und den in vitro gewonnenen Daten, kann auf einen vektoriellen Transport geschlossen werden, bei dem die hepatozelluläre Aufnahme des Kontrastmittels durch hepatische OATP-Transporter erfolgt und sich an der kanalikulären Membran der MRP2-vermittelte Effluxtransport der Substanz in die Gallenkanälchen unmittelbar anschließt. Ob sich Gadofosveset als probe drug zur Visualisierung der oralen Absorption, der Distribution und der Elimination eignet, ist in Abhängigkeit der Affinität von Gadofosveset zu MRP3 zu beurteilen. Die erforderlichen Untersuchungen konnten in der vorliegenden Arbeit jedoch nicht durchgeführt werden und sollten Gegenstand weiterführender Forschungsarbeiten sein.
HINTERGRUND: In der vorliegenden Arbeit wurde die Praktikabilität und Effektivität eines automatischen, individualisierten SMS-Feedbacksystem untersucht. Jüngste Studien zeigen, dass fortlaufende Therapien mit dem Ziel der Konsumreduktion mindestens so erfolgreich waren verglichen mit solchen, die Abstinenz als einziges Ziel nannten. Zusätzlich sollte überprüft werden, ob diese SMS-basierte Intervention zu einem geringeren prozentualen Anteil der Konsumtage (%DD; percent drinking days/60days) sowie zur Reduktion der Trinkmenge pro Trinktag (DDD; drinks per drinking day) und Trinkmenge pro Tag (DD; drinks per day) beiträgt. MATERIAL UND METHODEN: Das Angebot zur Teilnahme an der Studie erhielten alkoholabhängige Patienten, die sich in der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie in Stralsund zur stationären Entgiftung befanden. Als Studiendesign wurde eine randomisierte kontrollierte offene Pilotstudie gewählt. Nach der Entlassung erhielten die Patienten der Interventionsgruppe ( n = 42) zweimal wöchentlich automatisch generierte SMS, in denen sie nach ihrem Befinden befragt wurden. Bei Hilfebedarf wurde der Therapeut informiert und versuchte daraufhin telefonisch mit dem Patienten in Kontakt zu treten. Die Kontrollgruppe (n = 38) erhielt keine SMS. Nach 4 und 8 Wochen folgte die Evaluation des Verlaufs des Alkoholkonsums mit dem Fragenbogen Form 90-AI in Telefonkatamnesen. Als Endpunkte nach 8 Wochen wurden die o.g. Konsumvariablen und das Erreichen eines risikoarmen Alkoholkonsums (≤ 30 g/d für Männer, ≤ 20 g/d für Frauen) definiert. ERGEBNISSE: Das interaktive SMS-Computersystem führte während des Studienzeitraums 3.006 Operationen aus, um den Kontakt zwischen Patient und Therapeut aufrechtzuerhalten. Aus 18,1 % aller gesendeten SMS ergaben sich Telefonanrufe. Die Studie war gut in den klinischen Alltag integrierbar und wurde gut von den Patienten angenommen, was sich in der schnellen Rekrutierung widerspiegelte. Es fanden sich keine signifikanten Unterschiede in den Konsumvariablen durch die SMS-Intervention, jedoch zeigten sich verschiedene kleine Effekte: In der SMS-Gruppe erreichten 55.7% der 42 Patienten einen risikoarmen Alkoholkonsum, in der Kontrollgruppe 40% der 38 Patienten (Risikodifferenz: 0,16, 95 %-KI: -0,06-0,37; p = 0.122). SCHLUSSFOLGERUNG: Zusammenfassend konnte die Pilotstudie belegen, dass eine Anschlussbehandlung per SMS ohne größeren Aufwand in den Klinikalltag integriert werden kann. Trotz der bisher nicht möglichen Therapieempfehlung ist eine SMS-Intervention eine vielversprechende, ökonomische Option als Ergänzung zu gängigen Behandlungsmethoden. Zurzeit wird die Wirksamkeit der SMS-Intervention in einer multizentrischen Studie mit ausreichend großer Fallzahl in Mecklenburg-Vorpommern untersucht.
Dwarf spiders (Linyphiidae, Erigoninae) are especially suitable for sexual selection research as many of them exhibit sexual dimorphism, with males possessing modified prosomata. In those species that have been investigated in detail the modified structures are equipped with a glandular tissue that produces secretions, which the females contact and take up during courtship/copulation. The time of secretion release, and refilling of the reservoirs was analysed on an ultrastructural level in male Oedothorax retusus. The results suggest that the main function of the secretions is gustatorial courtship and not the emission of volatile pheromones for mate attraction. Mating decisions and reproductive success are influenced by secondary sexual traits that evolved under sexual selection. However, an individual´s nutritional status is also important for mate choice. Since spiders are regularly exposed to limited prey availability, adult feeding status can be considered an important component of spider mating behaviour. In order to test for the effects of dietary restriction, females of the closely related species O. retusus and O. apicatus were subject to a short period of food shortage. The effects of low- (LD) vs. high-diet (HD) treatment on courtship, mating probability and behaviour, and reproduction were analysed. We found that short phases of diet restriction as adults have a high impact on copulation and reproduction in the two dwarf spider species. Whenever females mate with more than one male, and sperm is stored prior to fertilization, males may suffer from sperm competition. Mating plugs that block the female genital openings after mating are a male strategy to avoid sperm competition. Although mating plugs occur in many species, their function and origin has hardly been investigated. O. retusus males transfer amorphous material onto the female genitalia during mating. We investigated the location of plug production using x-ray microtomography (μCT) as well as light and transmission electron microscopy (TEM). Furthermore, we asked whether males are limited in the production of the amorphous plug material in successive matings. The plug material is produced in a gland inside the male pedipalp and stored close to the blind end of the sperm storage compartment. The size of the first plug a male produced significantly influenced the size of subsequent plugs. Obviously, males do not possess unlimited amounts of plug material in a certain period, which may severely limit their ability to secure paternity through subsequent mating plugs. Even though mating plugs seem to be an obvious means to secure paternity, their potential in securing paternity depends on their mechanical efficacy and persistence. Consequently, the influence of the size of the plug material (mating duration as a proxy) and the age of the mating plug (time interval between successive copulations) on its efficacy was investigated. Small and fresh plugs were least effective, whereas large plugs were highly effective. We were able to show that mating plugs in O. retusus are a powerful mechanical safeguard whose efficacy varies with plug size and age. Genitalia in animals with internal fertilization are complex, species-specific, and underlie rapid evolution. In spiders, male and female genitalia are paired, and have to interact during mating, which results in an even higher complexity. Pedipalps (transformed pair of legs) in male spiders are used as secondary sperm transfer organs that are not directly connected to the gonads. Due to the high complexity of male pedipalps, it has been taken for granted that pedipalps are side specific and cannot be used flexibly into either female copulatory opening. We investigated potential flexible pedipalp use in O. retusus. Our findings demonstrate a flexible insertion mode in a dwarf spider with complex pedipalps but relatively simple female genitalia. Our findings corroborate sexual selection as the selective regime for the evolution of complex and diverse genitalia. The results of this thesis show how complex sexual selection acts in the dwarf spiders O. retusus and O. apicatus. It shapes the evolution of male and female genitalia, affects mate choice (pre- and postcopulatory), mating behaviour, and influences mating success and reproduction. All these factors and traits affect an individual´s evolutionary fitness, and their interactions help to understand how sexual selection acts.
Diese Dissertation handelt von den zerebralen Repräsentationen des professionellen Kreativen Schreibens. Mit einem neuen Paradigma, bestehend aus verschiedenen Schreibphasen („Nachdenken“ und „Kreatives Schreiben“; „Lesen“ und „Abschreiben“ als Kontrollbedingungen), wurde das Kreative Schreiben eines literarischen Textes möglichst wirklichkeitsnah in einem Setting der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) ermöglicht. Damit wurden 20 professionell ausgebildete Studenten des Kreativen Schreibens (Expertengruppe) untersucht und mit 28 ungeübten Probanden (Kontrollgruppe) verglichen. Zudem wurden Analysen zur funktionellen Resting-State-Konnektivität (rFC) durchgeführt. Die Expertengruppe aktivierte beim „Nachdenken“ vermehrt zerebrale Areale, die mit der Sprachproduktion (rechtes Putamen, rechte posteriore Insel, prä- und supplementär-motorische Areale) assoziiert sind. Beim „Kreativen Schreiben“ unterschieden sich die Experten von den Ungeübten durch eine verstärkte Aktivierung eines linksseitigen fronto-striatalen Netzwerkes (medialer präfrontaler Kortex, dorsolateraler präfrontaler Kortex und linker Nucleus caudatus). Dies deutet auf eine höhere Arbeitsgedächtnisleistung und kognitive Kontrolle bei den Experten hin und legt auch eine bessere Verarbeitung der Schreibfertigkeiten durch automatisierte Prozesse nahe. Dagegen waren bei den Ungeübten verstärkt die okzipitalen Regionen des primären visuellen Kortex involviert, was erhöhte visuelle Wahrnehmungsprozesse anzeigt. Die Expertengruppe wies eine reduzierte links- und interhemisphärische rFC (vor allem BA 44 links) und eine erhöhte rFC im rechten Nucleus caudatus auf, so dass wiederum die Expertise im Umgang mit verbalen Informationen betont wird. Die kreative Leistung wurde mittels einer qualitativen Beurteilung der Schriftstücke und eines standardisierten verbalen Kreativitätstestes gemessen und korrelierte positiv mit der Schreiberfahrung. Insgesamt stellen diese Ergebnisse einen ersten Schritt zur Erforschung erfahrungsbedingter Veränderungen im Gehirn beim Kreativen Schreiben dar, die auch mit einer besseren kreativen Ausdrucksfähigkeit einhergehen. Dieser kumulativen Dissertation liegen drei Peer-Review-Artikel zugrunde, die in renommierten, neurowissenschaftlichen Journalen veröffentlicht worden sind.
The immune system of all vertebrates primarily is responsible to maintain the organisms homeostasis by either eliminating neoplastic or altered body cells and to protect against foreign invaders (viruses, bacteria, fungi, parasites) (Murphy 2012). It is a highly regulated network of innate and adaptive mechanisms between humoral factors and leukocytes. The successful elimination or protection is crucially based on differentiation of self from non-self. Pathogens and altered body cells are recognized by different receptor complexes on immune cells. Expressed pathogen- or danger-associated molecular patterns (PAMPs or DAMPs, respectively) are bound by pattern recognition receptors (PRR) (Takeuchi and Akira 2010). Missing major histocompatibility (MHC) class I molecules or non-self (e.g. allogeneic or xenogeneic cells) MHC are recognized by natural killer cell receptors (Fischer, Koppang and Nakanishi 2013, Raulet 2006). Foreign non-self peptides are presented through MHC class I (intracellular) or through MHC class II (extracellular) to B- cell or T cell receptor complexes. This initial activation is regulated by humoral factors or cellular interactions (receptor-ligand interactions) resulting in the activation, proliferation and effector function within an immune response. Some of the cellular receptors are permanently expressed on all leukocytes on a high level (MHC class I), whereas others only are expressed during certain developmental or activation stages or on certain leukocyte populations (monocytes, granulocytes, NK cells, lymphocytes) (Murphy 2012, Biosciences 2010). For different mammals (man, mouse, rat, but also swine, cattle, dog), a system of characterized leukocyte surface molecules primarily based on the recognition of these molecules by specific monoclonal antibodies (mabs) was summarized at international workshops as clusters of differentiation (CD) (Cobbold and Metcalfe 1994, Hopkins, Ross and Dutia 1993, Haverson et al. 2001, Mason et al. 2001). Using these mabs, it is not only possible to characterize the developmental and functional stage of different leukocyte subpopulations but also to define the interactions between these populations. For bony fish, such a system does not exist. Only a limited number of mabs against leukocyte surface molecules is available and most of them are strongly specific for species (Köllner et al. 2004, Köllner et al. 2001, Zhang et al. 2010, Ramirez-Gomez et al. 2012, Wen et al. 2011, DeLuca, Wilson and Warr 1983, Toda et al. 2011, Toda et al. 2009, Takizawa et al. 2011a, Hetland et al. 2010, Araki et al. 2008). The goal of this PhD work, therefore, was to develop monoclonal antibodies against surface markers of rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) T cell population (chapter 2). The lymphocytes are characterized by the expression of a T cell receptor complex composed of TCR chains (α and β) and CD3 chains (α, β, γ, δ, ε and ζ). Cytotoxic T lymphocytes (CTLs) binds to MHC class I bound peptide on the infected host cell using their T cell receptor (TCR) and its co-receptor CD8 resulting in specific killing. Th cells recognize peptides through their T cell receptor (TCR) and their co-receptor CD4 after extracellular antigens uptake, processing and presentation via MHC class II by professional antigen presenting cells (macrophages, dendritic cells and B cells). During recent years, genes encoding MHC class I and II, TCR and their co-receptors CD8 and CD4 have been cloned in several fish species and antibodies have been developed to study protein expression in morphological and functional contexts. However, mabs specific for TCR or CD3 have not been established yet. Therefore, using pan-T cell marker specific mabs, the activation and kinetics of T cell subpopulation should be investigated (chapter 2). Moreover, a flow cytometry method was established using different lineage marker specific mabs to measure different leukocyte populations and their involvement in immune mechanisms of trout using a single tube assay (chapter 3). The first line of defense against altered body cells or pathogens is provided by evolutionarily ancient macrophages and natural killer (NK) cells. These innate mechanisms are well developed in bony fish. Two types of NK cell homologues have been described in fish: non-specific cytotoxic cells and NK-like cells (Shen et al. 2002, Shen et al. 2003, Shen et al. 2004, Fischer et al. 2013). Functional assays for innate and adaptive lymphocyte responses have been developed in only a few fish species. However, there are no tools available until now in trout to follow these cells directly in the immune response. The molecular characteristics and the expression on leukocyte subpopulations of CD56 were therefore analyzed. Furthermore, a mab that is specific for a molecule expressed only in NK cells but with uncommon expression kinetics was established (chapter 4). Overall, the established tools and methods allow a more detailed characterization of cellular immune mechanisms against intracellular pathogens in rainbow trout.
Eine erhöhte Tagesschläfrigkeit führt u.a. zu einer verminderten Lebensqualität sowie zu Konzentrations- und Aufmerksamkeitsstörungen und verursacht vermehrte Arbeits- sowie Verkehrsunfälle, aus denen sich ein erhöhter volkswirtschaftlicher Schaden ergibt. Eine Erfassung der erhöhten Tagesschläfrigkeit ist daher unerlässlich. Zur Beurteilung der global empfundenen Tagesschläfrigkeit über einen längeren Zeitraum dient die international etablierte Epworth-Schläfrigkeitsskala (ESS), welche weltweit routinemäßig und unabhängig von der momentan empfundenen Schläfrigkeit bzw. den zirkadianen Vigilanzschwankungen verwendet wird. Bisher liegen jedoch keine Daten zum Einfluss der tageszeitlichen Schwankungen der Vigilanz respektive der zirkadianen Rhythmik auf die Selbstbeurteilung der global empfundenen Tagesschläfrigkeit der vergangenen Wochen mittels der ESS vor. Die vorliegende Arbeit soll die Frage klären, inwiefern die zirkadiane Rhythmik einen Einfluss auf die Ergebnisse der ESS ausübt. Weiterführend waren differierende Ergebnisse der ESS aufgrund der Auswirkungen des zirkadianen Rhythmus zu vermuten. Hierfür wurden 112 konsekutive Patienten des Schlaflabors der Klinik und Poliklinik für HNO-Krankheiten des Universitätsklinikum Greifswald mit Verdacht auf schlafbezogene Atmungsstörungen (SBAS) als Probanden in die Studie aufgenommen. Für die Erfassung des zirkadianen Rhythmus erfolgte eine Befragung vor (Tag 1) und nach (Tag 2) einer Polysomnographie-Diagnostiknacht sowie nach einer folgenden CPAP-Therapienacht (Tag 3) zu unterschiedlichen Tageszeiten (09:30 Uhr, 15:30 Uhr, 20:00 Uhr). Als Referenzwerte dienten die Stanford- und Karolinska-Schläfrigkeitsskala (SSS, KSS), welche als numerische Skalen den Grad des aktuellen, subjektiv empfundenen Vigilanzniveaus bzw. den momentanen Schläfrigkeitsgrad messen und zirkadiane Schwankungen aufzeichnen. Darüber hinaus wurden der über die Polysomnographie (PSG) ermittelte AHI, das Alter, Geschlecht, BMI und die subjektiv eingeschätzte Schlafqualität (PSQI) als mögliche Einflussfaktoren auf die Evaluierung der ESS berücksichtigt. Den Ergebnissen nach gaben die Probanden zur Morgenmessung (9:30 Uhr) an Tag 1 und Tag 3 eine geringere aktuelle Schläfrigkeit (SSS, KSS) als 15:30 Uhr und 20:00 Uhr an. Darüber hinaus wurde am Tag 2 post-diagnostisch eine durch die erste Schlaflabornacht induzierte (erhöhte) Schläfrigkeit am Morgen (9:30 Uhr) gemessen (First Night Effect), wobei eine Aufhebung der zirkadianen Schwankungen im weiteren Tagesverlauf auszumachen war (SSS, KSS). Zudem konnte eine unmittelbare Erholung an Tag 3 durch die CPAP-Therapienacht beobachtet werden. Weder die durch SSS und KSS messbare zirkadiane Rhythmik noch die Auswirkungen der Schlaflabornächte führten zu einer Beeinflussung der Ergebnisse der ESS, deren Messwerte unabhängig von Tageszeit und Messtag im gesamten Messzeitverlauf bei annähernd konstant 10 Score-Punkten lagen. Des Weiteren war ein signifikanter Zusammenhang der Schlafqualität (PSQI) sowie des Alters auf die Evaluierung der ESS feststellbar, während ein Einfluss des Geschlechts, BMI und AHI nicht nachgewiesen werden konnte. Im Rahmen der vorliegende Arbeit konnte die Validität der ESS zur Beurteilung der globalen Tagesschläfrigkeit über einen längeren Zeitraum bestätigt und deren Aussagekraft untermauert werden.
Einleitung: Die Internationale Klassifikation der Funktionsfähigkeit, Behinderung und Gesundheit (ICF) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) mit seinem zugrunde liegenden bio-psycho-sozialen Modell wurde 2001 in Deutschland vom Gesetzgeber aufgegriffen und im Sozialgesetzbuch IX verankert sowie in das Zentrum rehabilitativer Bemühungen gestellt. Durch eine Vielzahl möglicher Erkrankungsfolgen charakterisieren unterschiedliche Behandlungs-konzepte, Struktur- und Prozessmerkmale die Umsetzung der gesetzlichen Rahmenbedingungen in den verschiedenen Phasen neurologischer Rehabilitation. Bei der Erfassung der Ergebnisqualität in der neurologischen Rehabilitation gibt es eine Reihe ungeklärter Fragestellungen. Material und Methoden: In vier empirischen Studien wurden Strukturen und Prozesse in der ambulanten neurologischen Rehabilitation in Deutschland sowie patientenbezogene Assessmentverfahren untersucht. Ergebnisse und Diskussion: In einer eigenen Untersuchung von Struktur- und Prozessdaten einer repräsentativen Stichprobe ambulanter Einrichtungen der Neurorehabilitation zeigen sich im Ergebnis vergleichbare strukturelle Voraussetzungen der Einrichtungen, die zumeist durch die Rahmenempfehlungen zur ambulanten neurologischen Rehabilitation der Bundesarbeitsgemeinschaft für Rehabilitation (BAR) und entsprechende Versorgungsverträge bedingt sind. Unterschiedliche konzeptionelle Ausrichtungen führen zu unterschiedlichen Prozessen. Es ergeben sich dabei deutliche Hinweise auf Unterschiede formaler sowie inhaltlicher Konzepte zur Umsetzung des sozialrechtlichen Rehabilitationsauftrags zwischen verschiedenen Rehabilitationseinrichtungen. Grundsätzlich zeigt sich ein oft noch ungenutztes Potenzial in der Kontextarbeit, dem durch den Einbezug des unmittelbaren personellen und materiellen Sozialraums der Rehabilitanden in die Therapie begegnet werden könnte. Bei der Untersuchung patientenbezogener Assessments zeigt sich, dass zur globalen Erfassung von Teilhabe der Index zur Messung von Einschränkungen der Teilhabe (IMET) gut geeignet ist. Die Studienergebnisse zum Selbstständigkeits-Index für die Neurologische und Geriatrische Rehabilitation (SINGER) sprechen für eine gute Eignung in der ambulanten Neurorehabilitation und eine eindeutige Überlegenheit des SINGER als Assessmentinstrument gegenüber den bisher am weitesten verbreiteten Instrumenten Barthel-Index (BI) und Funktioneller Selbstständigkeitsindex (FIM). Die Resilienzskala (RS-13) besitzt auch bei ambulanten neurologischen Rehabilitanden akzeptable psychometrische Eigenschaften und kann daher auch in der ambu-lanten neurologischen Rehabilitation eingesetzt werden. Die Beachtung des Resilienz-Konstrukts mit Blick auf therapeutische Interventionen, die auf eine Verbesserung der psychischen Widerstandsfähigkeit abzielen, erscheinen aufgrund einer Assoziation mit dem Reha-Outcome sinnvoll. Die zur Ergebnismessung eingesetzte Marburger Kompetenz Skala (MKS) erweist sich nur als bedingt geeignet. Jedoch kann der Vergleich von Selbst- und Fremdbeurteilung im Therapieprozess systematisch genutzt werden. Fazit: Die ambulante neurologische Rehabilitation in Deutschland stellt innerhalb der Rehabilitationsforschung ein Forschungsgebiet mit spezifischen Fragestellungen dar. Die bestehenden Strukturen und Prozesse zielen auf die Umsetzung des gesetzlich verankerten Rehabilitationsauftrages ab. Zur Erfassung des Rehabilitationsergebnisses existieren mittlerweile eine Reihe geeigneter patientenbezogener Assessmentverfahren. Um ihre vollen spezifischen Vorteile zu entfalten, muss die ambulante Neurorehabilitation zu einem Behandlungssetting ausgebaut und weiterentwickelt werden, in dem evidenzbasiert nicht mehr nur an Funktionen und Aktivitäten sondern übergeordnet an der Teilhabe und selbstbestimmter Lebensführung der Rehabilitanden behandelt wird. Hierzu besteht jedoch noch Forschungsbedarf.
Ziel dieser Arbeit ist die prospektive Evaluation eines Prognosescores für die chronische Pankreatitis in dem Patientenkollektiv mit einer gesicherten chronischen Pankreatitis an der Klinik A der Universitätsmedizin Greifswald. Als Arbeitshypothese wurde ein sogenannter Greifswald Score gebildet. Insgesamt konnten 111 Patienten in die Studie eingeschlossen und statistisch mittels SPSS ausgewertet werden. Es konnte gezeigt werden, dass mit der ursprünglichen Form der Greifswalder Klassifikation, bestehend aus der Elastase, dem direkten Bilirubin, dem HbA1c, dem BMI sowie der VAS, keine prognostischen Aussagen über die zukünftig zu erwartenden Hospitalisierungen sowie die zu erwartenden Krankenhaustage gemacht werden können. Ein Zusammenhang mit der Krankenhausverweildauer sowie dem Cambridge-Score konnte jedoch nachgewiesen werden. Aufgrund der fehlenden Korrelationen mit den primären Zielparametern wurde eine neue Greifswalder Klassifikation geschaffen. Grundlage dafür waren bivariate Korrelationsanalysen. Der neue Greifswald Score setzte sich zusammen aus dem BMI, der VAS, dem CRP, den Thrombozyten und dem HbA1c. In Analogie zum Child Pugh Score und wie auch schon beim ursprünglichen Score wurden bei jedem Parameter Grenzwerte festgelegt und innerhalb dieser 1-3 Punkte verteilt. Somit konnte ein Patient pro erhobenem Parameter 1-3 Punkte erhalten. Je Summe der Punkte wurden drei Gruppen mit ansteigenden Werten gebildet, Greifswald A (5-6 Punkte), Greifswald B (7-9 Punkte) und Greifswald C (10-15 Punkte). In der Auswertung zeigte sich schließlich ein signifikanter Zusammenhang mit den zukünftigen Hospitalisierungen sowie der zukünftigen Krankenhausverweildauer. Der bei der ursprünglichen Greifswalder Klassifikation nachgewiesene Zusammenhang mit der Cambridge Klassifikation ergab sich allerdings nicht mehr. Der bestehende Zusammenhang mit der initialen Krankenhausverweildauer konnte erneut nachgewiesen werden.
With the growing importance of advanced lighting technologies, customers expect additional functionality and higher comfort from fluorescent lamps. However, the ability to regulate light intensity (dimmed operation), in particular, exerts enormous stress on fluorescent lamps’ electrodes, leading to increased electrode erosion and significantly reduced lifetimes. During the operation of a fluorescent lamp, free barium (the main compound of the electrode emitter) is produced at the electrode responsible for lowering the work function in order to enable energy-efficient and durable electrodes with lifetimes of up to 20,000 hours. Despite their relatively long lifetimes, electrodes remain the lifetime-limiting factor of a fluorescent lamp. Therefore, for practical applications (e.g., maintaining quality control, adjusting operational parameters, and evaluating new electrode designs), electrode erosion is of special interest. The actual erosion-measurement methods determine a time-averaged erosion level over several hundred operation hours. Thus, a quasi-instantaneous measuring method (short measurement) is still necessary to determine erosion during operation. Such a method would allow us to compare erosion under different discharge conditions (currents, frequencies, or heating currents) from the same electrode in the same lamp. This work focuses on the determination of absolute electrode erosion during the stationary operation of commonly used fluorescent lamps. Commercial T8 lamps (fluorescent lamps with a diameter of 8/8 inch) are investigated at the operating mode of commonly used electronic ballasts with frequencies of several kHz. Operations under standard and dimmed conditions with an additional heating current to reduce electrode erosion are investigated. Electrode erosion is characterized by the erosion of barium, the main compound of the electrode. Therefore, laser-induced fluorescence (LIF), which is the most sensitive method for this application, is applied to determine the absolute densities of the eroded barium in the electrode region. These densities are affected by the plasma in the electrode region and do not directly represent the absolute barium erosion. To overcome this limitation, a new method based on a special measurement technique in combination with a barium-diffusion-model is developed to determine the absolute barium erosion based on the measured densities. It has been found that the barium densities in the electrode region are lower than the equilibrium pressures produced by the reduction of the barium oxide. This could be caused either by a reduced reaction rate, the reduced diffusion of the reactant (primarily barium oxide) or by reduced barium transport through the porous emitter. However, these results suggest that barium erosion depends on temperature and emitter structure, which vary over an electrode’s lifetime. For currents significantly higher than the nominal lamp current, a drastic increase in emitter evaporation is found. Such, an increase in the lamp current from 300 mA to 500 mA leads to an increase in emitter evaporation by a factor of five. Using the lamp for a long period of time under these conditions therefore reduces the lifetime by a factor of five. Notably, at this dramatically increased erosion level, the hot spot temperature only increases from 1120 K to 1170 K. Investigation of various frequencies from 50 Hz to 5 kHz revealed no significant dependence of emitter evaporation on frequency.
Die Applikation von Arzneistoffen erfolgt sehr häufig über die orale Gabe. Die Kenntnis der Arzneistoffkonzentration im humanen Darm ist somit essentiell für das Verständnis der oralen Arzneimitteltherapie. Die intestinale Absorption wird von verschiedenen Faktoren bestimmt. Dazu gehören die anatomischen und physiologischen Gegebenheiten des Gastrointestinaltraktes sowie die Eigenschaften des Arzneistoffes und der Arzneiform. Das komplexe Zusammenspiel dieser Faktoren kann die intestinale Konzentration des Arzneistoffes und folglich dessen Absorption und daraus abgeleitet Wirkung und Nebenwirkung beeinflussen. Zur Bestimmung der intraluminalen Arzneistoffkonzentration und zur Charakterisierung des zugehörigen Absorptionsprozesses werden bisher Systeme und Methoden verwendet, welche die Physiologie des Darmes beeinflussen können oder die im Rahmen einer chirurgischen Intervention angewendet werden. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung und Charakterisierung eines Mikrodialysesystems zur Bestimmung intraluminaler Arzneistoffkonzentrationen im humanen Dünndarm. Dabei sollte das System die positiven Eigenschaften der bisher verwendeten Methoden und Systeme kombinieren. Die verwendeten Materialien wurden so ausgewählt, dass ein flexibles aber dennoch robustes System aus biokompatiblen Bestandteilen erhalten wurde. Das entwickelte System kann zudem mit bildgebenden Verfahren, wie der MRT, kombiniert werden. Das neu entwickelte Mikrodialysesystem besteht letztendlich aus einer Mikrodialyseeinheit sowie einem Zufluss- und Ablaufschlauch. Die finale Mikrodialyseeinheit ist aus 30 semipermeablen Kapillaren mit einer Austauschlänge von 10 cm zusammengesetzt, über die der Stoffaustausch zwischen dem Perfusat als Akzeptor-Kompartiment und dem Medium als Donor-Kompartiment erfolgt. Das System kann hierbei kontinuierlich oder diskontinuierlich perfundiert werden. Für den diskontinuierlichen Perfusatfluss war es hierbei nötig, einen zusätzlichen Schlauch in das System zu integrieren, der ein Abtrennen der gewonnenen Proben im Ablaufschlauch mittels Luftblasen ermöglicht. Die vorgesehene Anwendung des Mikrodialysesystems in klinischen Studien am Menschen wurde bei dessen Entwicklung stets berücksichtigt. Die Einbettung der Mikrodialyseeinheit in ein Schlauchsystem ermöglicht die orale Applikation und vereinfacht damit die Anwendung des Mikrodialysesystems im Menschen. Mit der Kombination von zwei Mikrodialysesystemen in einem Set kann weiterhin die gleichzeitige Erfassung von intraluminalen Arzneistoffkonzentrationen in unterschiedlichen Abschnitten des humanen Darmes erfolgen. Nach der erfolgreichen Entwicklung des Mikrodialysesystems erfolgte zunächst die Charakterisierung der Funktionalität des Systems anhand der relativen Wiederfindung des Arzneistoffes in den Dialysatproben. Die Untersuchungen wurden mit den Arzneistoffen Paracetamol, Amoxicillin-Trihydrat und Valsartan, die aufgrund ihres spezifischen Absorptionsverhaltens im Gastrointestinaltrakt ausgewählt wurden, und verschiedenen biorelevanten Donor-Medien sowie Perfusaten durchgeführt. Das Mikrodialysesystem wurde dabei kontinuierlich oder diskontinuierlich vom Perfusat durchströmt. Bei Verwendung des kontinuierlichen Perfusatflusses wurden jedoch vergleichsweise geringere Werte für die relative Wiederfindung bestimmt. Die Verwendung des diskontinuierlichen Perfusatflusses resultierte dagegen in einer Equilibrierzeit von 1 bis 60 min, welches einen verlängerten Stoffaustausch zwischen dem Donor-Kompartiment und dem Perfusat ermöglichte und somit zu deutlich höheren relativen Wiederfindungen führte. Außerdem wurden die Proben im Ablaufschlauch unverzüglich durch die Zufuhr von Luft, die über den zusätzlich enthaltenen Schlauch zugeführt wurde, separiert. Ein Anstieg der Equilibrierzeit von 1 auf 5 oder 60 min resultierte hierbei allerdings nicht in einer deutlichen Erhöhung der relativen Wiederfindung. Für Amoxicillin und Valsartan wurden ähnliche Werte für die relative Wiederfindung bestimmt, während für Paracetamol höhere Werte ermittelt wurden, die mit dem geringeren Molekulargewicht und der damit verbundenen erhöhten Diffusionsgeschwindigkeit erklärt werden können. Nachdem ein deutlicher Einfluss der Temperatur auf die relative Wiederfindung nachgewiesen wurde, erfolgte die Durchführung der In vitro-Untersuchungen ausschließlich bei Körpertemperatur. Die Sensitivität des Mikrodialysesystems wurde untersucht, um dessen Eignung für In vivo-Untersuchungen zu bestimmen. Dabei sollte geprüft werden, ob und wie schnell Änderungen der Arzneistoffkonzentration im Donor-Kompartiment in den Dialysatproben nachweisbar sind. Bei Anwendung des kontinuierlichen Perfusatflusses erfolgte die Detektion der Erhöhung und Verringerung der Stoffkonzentration im Donor-Kompartiment verzögert. Im Gegensatz dazu konnte bei Nutzung des diskontinuierlichen Perfusatflusses mit einer Equilibrierzeit von 1 min eine Konzentrationsänderung im Donor-Kompartiment sofort in der nachfolgend gewonnenen Dialysatprobe nachgewiesen werden. Dies wurde für alle verwendeten Arzneistoffe bestätigt, sodass alle nachfolgenden Untersuchungen mit dem diskontinuierlichen Perfusatfluss und einer Equilibrierzeit von 1 min durchgeführt wurden. In den folgenden Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass das Mikrodialysesystem mehrmalig für In vitro-Untersuchungen genutzt werden konnte. Anhand von acht untersuchten Mikrodialysesystemen für Paracetamol und jeweils vier Mikrodialysesystemen für Amoxicillin und Valsartan konnte die reproduzierbare Herstellung der Mikrodialyse¬systeme nachgewiesen werden. Die Verwendung unterschiedlicher Donor-Medien und Perfusate führte zu ähnlichen Ergebnissen. Die anatomischen Gegebenheiten des Dünndarms wurden durch Untersuchungen in einem Röhrenmodell simuliert. Erhöhungen oder Verringerungen der Konzentration im Donor-Kompartiment wurden auch bei dieser Versuchsanordnung ohne zeitliche Verzögerung in der darauffolgenden Dialysatprobe nachgewiesen. In Zusammenarbeit mit dem Medizinproduktehersteller RoweMed erfolgte anschließend die Adaption des Mikrodialysesystems an die humane Anwendung. Dabei wurden modifizierte Bestandteile, wie zum Beispiel Schläuche mit verringerten Durchmessern verbaut, um die Anwendung für den Probanden möglichst angenehm zu gestalten. Die Möglichkeit, die Lokalisation der Mikrodialyseeinheit im Gastrointestinaltrakt über die pH-metrische Analyse der Dialysatproben zu bestimmen, wurde anschließend untersucht. Bis zu einem pH-Wert von pH 3 kann über den erniedrigten pH-Wert in den Dialysatproben der Rückschluss auf die Lage im Magen gezogen werden. Dies entspricht dem üblicherweise ermittelten pH-Wert im Magen von pH 2,7 bei nüchternen jungen, gesunden Probanden. Abschließend wurde die Eignung der Braun Infusomat® und Perfusor® Space Pumpen, die zur humanen Anwendung zugelassen sind, für die Nutzung in Kombination mit dem Mikrodialysesystem überprüft, um in einer Studie am Menschen CE-zertifizierte Geräte einsetzten zu können. Die beschränkte Programmierbarkeit beider Pumpen bei der Anwendung des diskontinuierlichen Perfusatflusses erforderte eine erneute Modifikation des Versuchsablaufes. Durch die Reduktion der Pump- und Equilibrierzeiten konnte ein Versuchsablauf ermittelt werden, der ähnliche Ergebnisse wie mit den bisher verwendeten Pumpen lieferte. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Mikrodialysesystem zur Bestimmung intestinaler Arzneistoffkonzentrationen entwickelt und in vitro charakterisiert. Die mit dem Mikrodialysesystem gewonnenen Daten könnten genutzt werden, um zukünftig das komplexe Zusammenspiel verschiedener Faktoren während der Arzneistoffabsorption besser zu verstehen. Mit diesem Wissen könnten Nebenwirkungen und Wechselwirkungen oral applizierter Arzneistoffe verringert und deren Bioverfügbarkeit erhöht werden.
Weisheitszähne, deren Behandlung und Extraktion gehören zur täglichen Arbeit von Zahnärzten, Kieferorthopäden, Oralchirurgen und Mund-, Kieferund Gesichtschirurgen. Es besteht jedoch noch immer ein Mangel an validen Daten zum Vorkommen von Weisheitszähnen, ihrer Retention, der Angulation im Unterkiefer und der Lage zur Kieferhöhle im Oberkiefer in der Allgemeinbevölkerung. Deshalb wurde diese Thematik im Rahmen der randomisierten und kontrollierten SHIP-MRT-Studie an einer sehr großen Kohorte aus Vorpommern untersucht. Da das bildgebende Verfahren der Magnetresonanztomographie in der Befunderhebung des Zahnstatus in der Praxis bisher kaum eine Rolle spielte, soll diese Studie auch dazu beitragen, weitere Anhaltspunkte über die Eignung der MRT für diese Diagnostik zu liefern.
Problem: Die effektive Reinigung der Wurzeloberfläche von bakteriellen und mineralisierten Belägen spielt eine entscheidende Rolle bei der Behandlung parodontaler Entzündungen. Die Überprüfung des Behandlungserfolgs und das Auffinden subgingivalen Zahnsteins während einer geschlossenen Behandlung ist in der täglichen Praxis und insbesondere für junge Kollegen eine Herausforderung. Neue Möglichkeiten könnten Neuentwicklungen, wie das in dieser vorliegenden Arbeit untersuchte Ultraschallgerät PerioScan® bieten. Es vereint die Eigenschaften Konkremente auf der Wurzeloberfläche zu detektieren und direkt zu entfernen. Ziel: Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung eines geeigneten in vitro Modells für die Untersuchung des Ultraschallgerätes PerioScan® hinsichtlich der Sensitivität, Spezifität, Abtragsleistung und Detektionszeit jeweils ohne oder mit Verwendung der Detektionsfunktion für subgingivalen Zahnstein bei einem unerfahrenen oder erfahrenen Behandler. Methode: Als Behandler dienten einerseits eine unerfahrene Studierende der Zahnmedizin aus dem ersten klinischen Jahr (STUDI) und auf der anderen Seite eine Dentalhygienikerin (PROFI) mit einer entsprechenden 12-jährigen Berufserfahrung. Bei dem untersuchten Ultraschallgerät PerioScan® (Sirona Dental Systems, Bensheim, Deutschland) handelt es sich um ein konventionelles, piezoelektrisches Ultraschallgerät (-DET) für die Entfernung supra- und subgingivaler Konkremente. Das Gerät verfügt zudem über eine spezielle Detektionsfunktion (+DET), die es dem Behandler ermöglicht ohne Instrumentenwechsel, nicht sichtbare, subgingivale Konkremente zu detektieren und direkt zu entfernen. Das neuentwickelte Modell verfügte über die Möglichkeit, extrahierte Zähne vergleichbar mit dem klinischen Vorgehen im Rahmen einer geschlossenen Parodontitistherapie ohne Einblick des Behandlers zu bearbeiten. Die Wurzeloberflächenbearbeitung konnte mittels des Modells ohne störende Einflüsse, wie einem Sprühnebel oder Trübungen, digital aufgezeichnet werden. Als Probenkörper dienten extrahierte humane Zähne, die in spezielle Haltevorrichtungen eingearbeitet wurden und so eine schnelle, unkomplizierte Bearbeitung als auch eine anschließende lichtmikroskopische Auswertung ermöglichten. Ergebnisse: Es konnte erfolgreich ein Modell für die Untersuchung des PerioScan® Ultraschallgerätes entwickelt und etabliert werden. Hinsichtlich des Abtrags von Konkrementen haben sowohl der STUDI als auch PROFI sowohl mit +DET als auch -DET einen deutlichen Abtrag erzielen können STUDI-DET: 29,8 %, STUDI+DET: 23,0 % und PROFI-DET: 15,3 %, PROFI+DET: 11,7 %. Hinsichtlich der Restkonkrementmenge oder Abtragsmenge gab es zwischen den Detektionsmethoden innerhalb der Behandler keine signifikanten Unterschiede. Die Unterschiede zwischen den Behandlern waren signifikant (p<0,05), so hat der STUDI unabhängig von der Detektionsmethode einen höheren Konkrementabtrag erzielt und ohne Detektion einen höheren Wert STUDI-DET: 9,6 %, PROFI-DET: 7,1 % für die Menge an Restkonkrementen. In Bezug auf die ursprünglich zur Verfügung stehende Konkrementmenge hatte der STUDI mit und ohne Detektionsfunktion einen vergleichbaren prozentualen Abtrag erzielt STUDI-DET: 73,3 %, STUDI+DET: 71,8 %. Der PROFI hat wiederum einen prozentualen Abtrag mit signifikanten Unterschied (p<0,05) hinsichtlich der Nutzung der Detektionsfunktion erzielt PROFI-DET: 76,5 %, PROFI+DET: 59,9 %. Zwischen den Behandlern gab es hinsichtlich des Abtrags keine signifikanten Unterschiede. Bei den benötigten Detektionszeiten gab es keinen signifikanten Unterschied bei der Nutzung der Detektionsfunktion STUDI-DET: 79,0 s, STUDI+DET: 73,0 s und PROFI- DET: 25,0 s, PROFI+DET: 20,5 s. Zwischen den Behandlern war der Unterschied zu Gunsten des PROFI unabhängig von der Detektionsmethode signifikant (p<0,05). Schlussfolgerung: Das in der Studie untersuchte Ultraschallgerät PerioScan® zeigt unabhängig von der Detektionsfunktion gute Abtragsleistungen bei der Reduktion subgingivalen Zahnsteins. Es konnten sowohl für einen unerfahrenen als auch erfahrenen Behandler keine signifikanten Vorteile hinsichtlich der Nutzung der Detektionsfunktion in Bezug auf die Restkonkrementmenge, Konkrementabtrag bzw. Detektionszeit ermittelt werden. Das entwickelte in vitro Modell eignet sich sehr gut, um die Wurzeloberflächenreinigung mit einem Ultraschallgerät zu untersuchen und zu dokumentieren. Eine Auswertung hinsichtlich der Sensitivität und Spezifität bedarf einiger weiterer Entwicklungsschritte, insbesondere bei der Lokalisation der Spitze und Auswertungssoftware.
Die überkommene Verwendung des Ausdrucks "Scheinproblem" wird mit dem Ziel analysiert, die Rede von Scheinproblemen und von damit zusammenhängenden Phänomenen zu klären. Es soll ein für die philosophische Praxis brauchbares Begriffsinstrumentarium resultieren, das ausgewählten historischen Wurzeln treu bleibt. Dieser explikative Versuch orientiert sich an der Methode der logischen Rekonstruktion. Da Scheinprobleme üblicherweise durch Scheinfragen zum Ausdruck gebracht werden, wird als potentielle Rekonstruenssprache für mutmaßliche Scheinprobleme eine explizite Fragesprache entworfen. Der Versuch mündet in der Gestaltung einer Rede von Scheinproblemen, deren Voraussetzungen sogleich kritisch bewertet werden. Als Resultat bleibt: Scheinproblembehauptungen und deren Zurückweisungen dürfen nicht leichtfertig vollzogen werden, sondern sind zu relativieren und erfordern substantielle interpretative Arbeit.