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Abstract
Nanoscale multilayer thin films of W and PC (Polycarbonate) show, due to the great difference of the components’ characteristics, fascinating properties for a variety of possible applications and provide an interesting research field, but are hard to fabricate with low layer thicknesses. Because of the great acoustic mismatch between the two materials, such nanoscale structures are promising candidates for new phononic materials, where phonon propagation is strongly reduced. In this article we show for the first time that W/PC-multilayers can indeed be grown with high quality by pulsed laser deposition. We analyzed the polymer properties depending on the laser fluence used for deposition, which enabled us to find best experimental conditions for the fabrication of high-acoustic-mismatch W/PC multilayers. The multilayers were analyzed by fs pump-probe spectroscopy showing that phonon dynamics on the ps time-scale can strongly be tailored by structural design. While already periodic multilayers exhibit strong phonon localization, especially aperiodic structures present outstandingly low phonon propagation properties making such 1D-layered W/PC nano-structures interesting for new phononic applications.
Editorial
(2016)
Zerstückte Laufbahn
(2016)
Karl Philipp Moritz’ Roman Anton Reiser (1785–1790) schildert die Laufbahn
seines Titelhelden.1 Trotz aller Bewegungsmetaphorik, die bereits in dessen Namen eingetragen ist, erscheint diese – der zeitgenössischen Semantik entsprechend2 – dabei zumindest nicht als rein linearer Prozess: Reisers Laufbahn ist
nämlich nicht nur durch progredierende, sondern auch durch zirkuläre, retardie
The antigen in heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is expressed on platelet factor 4 (PF4) when PF4 complexes with polyanions. In recent years, biophysical tools (e.g. circular dichroism spectroscopy, atomic force microscopy, isothermal titration calorimetry, x-ray crystallography, electron microscopy) have gained an important role to complement immunological and functional assays for better understanding the interaction of heparin with PF4. This allowed identification of those features that make PF4 immunogenic (e.g. a certain conformational change induced by the polyanion, a threshold energy of the complexes, the existence of multimeric complexes, a certain number of bonds formed by PF4 with the polyanion) and to characterize the morphology and thermal stability of complexes formed by the protein with polyanions. These findings and methods can now be applied to test new drugs for their potential to induce the HIT-like adverse drug effect by preclinical in vitro testing. The methods and techniques applied to characterize the antigen in HIT may also be helpful to better understand the mechanisms underlying other antibody-mediated disorders in thrombosis and hemostasis (e.g. acquired hemophilia, thrombotic thrombocytopenic purpura). Furthermore, understanding the mechanisms making the endogenous protein PF4 immunogenic may help to understand the mechanisms underlying other autoimmune disorders.
Little is known about mechanics underlying the interaction among platelets during activation and aggregation. Although the strength of a blood thrombus has likely major biological importance, no
previous study has measured directly the adhesion forces of single platelet-platelet interaction at different activation states. Here, we filled this void first, by minimizing surface mediated plateletactivation and second, by generating a strong adhesion force between a single platelet and an AFM cantilever, preventing early platelet detachment. We applied our setup to measure rupture forces between two platelets using different platelet activation states, and blockade of platelet receptors. The rupture force was found to increase proportionally to the degree of platelet activation, but reduced with blockade of specific platelet receptors. Quantification of single platelet-platelet interaction provides major perspectives for testing and improving biocompatibility of new materials; quantifying the effect of drugs on platelet function; and assessing the mechanical characteristics of acquired/inherited platelet
defects.
Im Rahmen eines assoziierten Projektes zur Study of Health in Pomerania wurde die Lage des Auges in der Orbita bestimmt. Wir arbeiteten dabei mit der Probandenkohorte SHIP-Trend. Insgesamt standen MRT-Datensätze von 2152 Probanden zu Verfügung. Die Daten lagen im DICOM-Format vor. Für die Bildauswertung nutzten wir den DICOM-Betrachter OsiriX (v3.9.2, 32-bit). Da eine große Achsenlänge des Sehorgans einen Exophthalmus vortäuschen kann, bestimmten wir neben der Lage des Bulbus oculi jeweils auch die Bulbusachsenlänge. Die Messung der Bulbusachsenlänge erfolgte ebenfalls anhand der MRT-Aufnahmen. Anschließend konnten die Messwerte auf eine Assoziation mit diversen weiteren gesundheitsbezogenen Parametern überprüft werden. Die transversale T1-gewichtete MRT-Serie mit einer Voxelgröße von 1mm x 1mm x 1mm erwies sich für die Datenerhebung als am besten geeignet. Die Messungen wurden an derjenigen Bildebene durchgeführt, in der das Auge die größte Ausdehnung aufwies und sowohl der Hornhautscheitel als auch der Sehnervenkopf am Bulbus oculi dargestellt waren. Da es sich bei geschlossenen Augenlidern oftmals schwierig gestaltete, den äußeren Rand der Hornhaut auf den radiologischen Schnittbildern zweifelsfrei zu erkennen, nutzten wir die Rückseite der Kornea als Bezugspunkt für unsere Messungen. Die Bulbusachsenlänge war durch eine Strecke definiert, die von der Rückseite der Kornea bis zum Krümmungsmittelpunkt am posterioren Pol des Bulbus oculi reichte. Für die Lageermittlung des Sehorgans wurden zwei verschiedenen Vorgehensweisen angewandt. Zunächst führten wir eine Verbindungslinie zwischen den seitlichen Begrenzungen beider Augenhöhlen (interzygomatische Linie) ein. Die vordere Exophthalmometrie beschrieb die Lage des Augapfels durch den senkrechten Abstand der interzygomatischen Linie von der Rückseite der Hornhaut. Die Messstrecke musste dabei auf Höhe des Hornhautapex liegen. Die hintere Exophthalmometrie war durch eine Strecke definiert, die sich zwischen der interzygomatischen Linie und dem posterioren Augenpol ausdehnte.
Insgesamt konnten die Messdaten von 1808 Probanden in die darauffolgende statistische Analyse übernommen werden. Das Durchschnittsalter betrug 51,5 Jahre. In der vorderen Exophthalmometrie unterschieden sich die Mittelwerte beider Geschlechter signifikant (m.: r.: 16,4mm, l.: 16,3mm/w.: r.: 15,2mm, l.: 15,0mm). Auch bei der hinteren Exophthalmometrie ergaben sich geschlechtsspezifische Unterschiede (m.: rechts: 6,7mm, links: 6,8mm / w.: rechts: 7,3mm, links 7,4mm). Zwischen dem rechten und linken Auge war für keinen Parameter ein statistisch signifikanter Unterschied zu beobachten. Demgegenüber beeinflusst die Bulbusachsenlänge das Hervorstehen der Augen sehr wohl (p<0,001). Um einen Pseudoexophthalmus zukünftig sicher von einem Exophthalmus mit Krankheitswert unterscheiden zu können, führten wir einen Quotient aus dem Ergebnis der vorderen Exophthalmometrie und der Bulbusachsenlänge eines Auges ein (Quotient Ex/Al). Darüber hinaus besteht ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem BMI eines Menschen und der individuellen Position des Auges innerhalb der Orbita. Studienteilnehmer mit einem BMI >30kg/m² wiesen im Vergleich zu Studienteilnehmern mit einem BMI <25kg/m² im Mittel eine rund 2 mm höhere Protrusion des Bulbus oculi auf. Mit dem gewählten Auswertungsalgorithmus konnte erstmals veranschaulicht werden, dass der Einfluss des BMI unabhängig von der Bulbusachsenlänge, dem Alter und Geschlecht besteht. Ebenso fand sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Taillen- bzw. Hüftumfang und der Augenposition. Steigt der Taillen- bzw. Hüftumfang um einen Zentimeter geht das mit einer Vorverlagerung des Bulbus oculi um 0,05 Millimeter einher. Die Körpergröße hatte innerhalb unserer Untersuchung keine Auswirkung auf die Position des Augapfels. Vielmehr war die Körpergröße mit der Bulbusachsenlänge der Probanden assoziiert. Die Zunahme der Körpergröße um einen Zentimeter ging mit einer rund 0,03 mm höheren Achsenlänge des Sehorgans einher. Innerhalb der Kohorte war eine gewisse Altersabhängigkeit der Bulbusachsenlänge zu beobachten. Im hohen Probandenalter nahm die Achsenlänge ab (0,008 mm/Jahr). Auch die Exophthalmometrie ließ Alterskorrelationen erkennen. Das Hervorstehen der Augen nahm bis zu einem Probandenalter von 50 Jahren zu, um anschließend auf einem Plateau zu verweilen. Als besondere Beobachtung fällt jedoch auf, dass die Resultate der hinteren Exophthalmometrie bei den über 70-Jährigen wieder ansteigen, während die Ergebnisse der vorderen Exophthalmometrie nahezu unverändert bleiben. Die statistische Analyse konnte keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Schilddrüsenparametern und der Lage des Sehorgans aufzeigen. Für diesen Zweck wurden Interviewdaten, Sonografiebefunde der Schilddrüse sowie die TSH- und Anti-TPO-Konzentration im Blutplasma ausgewertet.
Editorial
(2016)
Ausbildung des Charakters
(2016)
Zerstückte Laufbahn
(2016)
High-Frequency Binaural Beats Increase Cognitive Flexibility: Evidence from Dual-Task Crosstalk
(2016)
Increasing evidence suggests that cognitive-control processes can be configured to optimize either persistence of information processing (by amplifying competition between decision-making alternatives and top-down biasing of this competition) or flexibility (by dampening competition and biasing). We investigated whether high-frequency binaural beats, an auditory illusion suspected to act as a cognitive enhancer, have an impact on cognitive-control configuration. We hypothesized that binaural beats in the gamma range bias the cognitive-control style toward flexibility, which in turn should increase the crosstalk between tasks in a dual-task paradigm. We replicated earlier findings that the reaction time in the first-performed task is sensitive to the compatibility between the responses in the first and the second task—an indication of crosstalk. As predicted, exposing participants to binaural beats in the gamma range increased this effect as compared to a control condition in which participants were exposed to a continuous tone of 340 Hz. These findings provide converging evidence that the cognitive-control style can be systematically biased by inducing particular internal states; that high-frequency binaural beats bias the control style toward more flexibility; and that different styles are implemented by changing the strength of local competition and top-down bias.
This multi-methodological study applied functional magnetic resonance imaging to investigate neural activation in a group of adolescent students (N = 88) during a probabilistic reinforcement learning task. We related patterns of emerging brain activity and individual learning rates to socio-motivational (in-)dependence manifested in four different motivation types (MTs): (1) peer-dependent MT, (2) teacher-dependent MT, (3) peer-and-teacher-dependent MT, (4) peer-and-teacher-independent MT. A multinomial regression analysis revealed that the individual learning rate predicts students’ membership to the independent MT, or the peer-and-teacher-dependent MT. Additionally, the striatum, a brain region associated with behavioral adaptation and flexibility, showed increased learning-related activation in students with motivational independence. Moreover, the prefrontal cortex, which is involved in behavioral control, was more active in students of the peer-and-teacher-dependent MT. Overall, this study offers new insights into the interplay of motivation and learning with (1) a focus on inter-individual differences in the role of peers and teachers as source of students’ individual motivation and (2) its potential neurobiological basis.
Observed recent and expected future increases in frequency and intensity of climatic extremes in central Europe may pose critical challenges for domestic tree species. Continuous dendrometer recordings provide a valuable source of information on tree stem radius variations, offering the possibility to study a tree's response to environmental influences at a high temporal resolution. In this study, we analyze stem radius variations (SRV) of three domestic tree species (beech, oak, and pine) from 2012 to 2014. We use the novel statistical approach of event coincidence analysis (ECA) to investigate the simultaneous occurrence of extreme daily weather conditions and extreme SRVs, where extremes are defined with respect to the common values at a given phase of the annual growth period. Besides defining extreme events based on individual meteorological variables, we additionally introduce conditional and joint ECA as new multivariate extensions of the original methodology and apply them for testing 105 different combinations of variables regarding their impact on SRV extremes. Our results reveal a strong susceptibility of all three species to the extremes of several meteorological variables. Yet, the inter-species differences regarding their response to the meteorological extremes are comparatively low. The obtained results provide a thorough extension of previous correlation-based studies by emphasizing on the timings of climatic extremes only. We suggest that the employed methodological approach should be further promoted in forest research regarding the investigation of tree responses to changing environmental conditions.
Connectivity-Based Predictions of Hand Motor Outcome for Patients at the Subacute Stage After Stroke
(2016)
Background: Connectivity-based predictions of hand motor outcome have been proposed to be useful in stroke patients. We intended to assess the prognostic value of different imaging methods on short-term (3 months) and long-term (6 months) motor outcome after stroke.
Methods: We measured resting state functional connectivity (rsFC), diffusion weighted imaging (DWI) and grip strength in 19 stroke patients within the first days (5–9 days) after stroke. Outcome measurements for short-term (3 months) and long-term (6 months) motor function was assessed by the Motricity Index (MI) of the upper limb and the box and block test (BB). Patients were predominantly mildly affected since signed consent was necessary at inclusion. We performed a multiple stepwise regression analysis to compare the predictive value of rsFC, DWI and clinical measurements.
Results: Patients showed relevant improvement in both motor outcome tests. As expected grip strength at inclusion was a predictor for short- and long-term motor outcome as assessed by MI. Diffusion-based tract volume (DTV) of the tracts between ipsilesional primary motor cortex and contralesional anterior cerebellar hemisphere showed a strong trend (p = 0.05) for a predictive power for long-term motor outcome as measured by MI. DTV of the interhemispheric tracts between both primary motor cortices was predictive for both short- and long-term motor outcome in BB. rsFC was not associated with motor outcome.
Conclusions: Grip strength is a good predictor of hand motor outcome concerning strength-related measurements (MI) for mildly affected subacute patients. Therefore additional connectivity measurements seem to be redundant in this group. Using more complex movement recruiting bilateral motor areas as an outcome parameter, DTV and in particular interhemispheric pathways might enhance predictive value of hand motor outcome.
Induction of Central Host Signaling Kinases during Pneumococcal Infection of Human THP-1 Cells
(2016)
Streptococcus pneumoniae is a widespread colonizer of the mucosal epithelia of the upper respiratory tract of human. However, pneumococci are also responsible for numerous local as well as severe systemic infections, especially in children under the age of five and the elderly. Under certain conditions, pneumococci are able to conquer the epithelial barrier, which can lead to a dissemination of the bacteria into underlying tissues and the bloodstream. Here, specialized macrophages represent an essential part of the innate immune system against bacterial intruders. Recognition of the bacteria through different receptors on the surface of macrophages leads thereby to an uptake and elimination of bacteria. Accompanied cytokine release triggers the migration of leukocytes from peripheral blood to the site of infection, where monocytes differentiate into mature macrophages. The rearrangement of the actin cytoskeleton during phagocytosis, resulting in the engulfment of bacteria, is thereby tightly regulated by receptor-mediated phosphorylation cascades of different protein kinases. The molecular cellular processes including the modulation of central protein kinases are only partially solved. In this study, the human monocytic THP-1 cell line was used as a model system to examine the activation of Fcγ and complement receptor-independent signal cascades during infection with S. pneumoniae. Pneumococci cultured either in chemically defined or complex medium showed no significant differences in pneumococcal phagocytosis by phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) differentiated THP-1 cells. Double immuno-fluorescence microscopy and antibiotic protection assays demonstrated a time-dependent uptake and killing of S. pneumoniae 35A inside of macrophages. Infections of THP-1 cells in the presence of specific pharmacological inhibitors revealed a crucial role of actin polymerization and importance of the phosphoinositide 3-kinase (PI3K) and Protein kinase B (Akt) as well during bacterial uptake. The participation of essential host cell signaling kinases in pneumococcal phagocytosis was deciphered for the kinase Akt, ERK1/2, and p38 and phosphoimmunoblots showed an increased phosphorylation and thus activation upon infection with pneumococci. Taken together, this study deciphers host cell kinases in innate immune cells that are induced upon infection with pneumococci and interfere with bacterial clearance after phagocytosis.
This paper reviews the first part of the outcomes of the ORCA Saturday Afternoon Symposium 2014 dealing with ‘caries epidemiology and community dentistry: chances for future improvements in caries risk groups'. After the caries decline in many countries, there are remaining pockets of higher caries levels, mostly in the primary dentition and/or linked to a low socio-economic status (SES). The review into the evidence of caries-preventive measures clearly points to the use of fluorides, especially toothbrushing with fluoridated toothpaste and collective measures such as water fluoridation. In contrast to several unsuccessful high-risk approaches, community and public health programmes seem to be able to ensure a population-wide access and compliance in risk groups. Their simple and evidence-based measures mostly combine regular plaque removal and fluoride applications via toothbrushing, at least for children and adolescents. For the future, the common risk factor approach which addresses associations between oral health, social deprivation, diet, hygiene, smoking, alcohol use and stress should lead to combined efforts with other community health and education specialists. Further engagement with public policy, community leaders and administration is needed in order to strengthen healthy choices and behaviour, e.g. in ‘healthy' schools and kindergartens. It seems advisable that these population programmes also aim at improving upstream factors.
Background: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the 4th leading cause of cancer death worldwide and compared to other malignancies its share in cancer mortality is expected to rise further. This is due to a lack of sensitive diagnostic tools that would permit earlier detection in a potentially curable stage and the very slow progress in finding effective drug treatments for pancreatic cancer. Key Messages: Aside from genetic predispositions and environmental agents, chronic pancreatitis is by far the greatest risk factor for PDAC. It also shares several etiological factors with pancreatic cancer and represents its most challenging differential diagnosis. Biomarkers that can distinguish between chronic pancreatitis and PDAC may therefore be suitable for the latter's early detection. Moreover, targeting the natural history of chronic pancreatitis would be one approach to prevent PDAC. Targeting tumor-cell signaling directly by interfering with receptor tyrosine kinases has shown some efficacy, although the results in clinical trials were less encouraging than for other cancers. Other compounds developed have targeted the formation of extracellular matrix around the tumor, the proteolytic activity in the tumor environment, histone deacetylases, hedgehog signaling and heat shock proteins, but none has yet found its way into routine patient care. Attempts to individualize treatment according to the tumor's somatic mutation profile are novel but so far impractical. Conclusions: Progress in the treatment of pancreatic cancer has been exceedingly slow and mostly dependent on improved pharmaceutical preparations or combinations of established chemotherapeutic agents. The promise of major breakthroughs implied in targeting tumor signal transduction events has so far not materialized.
Introduction: Recently, FOLFIRINOX and gemcitabine + nab-paclitaxel have been introduced as a novel intensified chemotherapy regimen for patients with metastasized pancreatic cancer. This study aims to analyze the real-world clinical practice with FOLFIRINOX and gemcitabine + nab-paclitaxel across Europe. Methods: Invitations to participate in an anonymous web-based questionnaire were sent via e-mail to 5,420 doctors in 19 European countries through the network of national gastroenterological, oncological, surgical and pancreatic societies as well as the European Pancreatic Club. The questionnaire consisted of 20 questions, 14 regarding the use of intensified chemotherapy, 4 regarding demographics of the participants, and 1 to verify the active involvement in the management of metastatic pancreatic cancer. Results: Two hundred and thirteen responses were received and 153 entries were valid for analysis. Of those, 63.4% came from an academic institution, 51% were oncologists, and 52% treated more than 25 cases per year. A majority of responses (71%) were from Italy (40%), Germany (23%), and Spain (8%). As first-line therapy, 11% used gemcitabine +/- erlotinib, 42% used FOLFIRINOX, and 47% used gemcitabine + nab-paclitaxel. Of the intensified regimens, both were applied to equal parts, but the likelihood of protocol deviation was higher when using FOLFIRINOX (p < 0.01). FOLFIRINOX was considered more toxic than gemcitabine + nab-paclitaxel (neutropenia 88 vs. 68%; polyneuropathy 42 vs. 41%; rapid deterioration 42 vs. 31%). FOLFIRINOX was rated to achieve longer survival with an acceptable quality of life (52 vs. 44%). Moreover, 57% of participants thought that gemcitabine + nab-paclitaxel should be the backbone for further clinical trials in pancreatic cancer. Conclusion: Intensified chemotherapy is widely used in pancreatic cancer patients in Europe following its recent clinical approval. Interestingly, nab-paclitaxel and FOLFIRINOX were used at comparable frequency although the latter had to be de-escalated more often.
Complement resistance is an important virulence trait of Yersinia enterocolitica (Ye). The predominant virulence factor expressed by Ye is Yersinia adhesin A (YadA), which enables bacterial attachment to host cells and extracellular matrix and additionally allows the acquisition of soluble serum factors. The serum glycoprotein vitronectin (Vn) acts as an inhibitory regulator of the terminal complement complex by inhibiting the lytic pore formation. Here, we show YadA-mediated direct interaction of Ye with Vn and investigated the role of this Vn binding during mouse infection in vivo. Using different Yersinia strains, we identified a short stretch in the YadA head domain of Ye O:9 E40, similar to the ‘uptake region' of Y. pseudotuberculosis YPIII YadA, as crucial for efficient Vn binding. Using recombinant fragments of Vn, we found the C-terminal part of Vn, including heparin-binding domain 3, to be responsible for binding to YadA. Moreover, we found that Vn bound to the bacterial surface is still functionally active and thus inhibits C5b-9 formation. In a mouse infection model, we demonstrate that Vn reduces complement-mediated killing of Ye O:9 E40 and, thus, improved bacterial survival. Taken together, these findings show that YadA-mediated Vn binding influences Ye pathogenesis.
Background: Pancreatic cancer is the fourth leading cause of cancer-related mortality in both genders. More than 80% of patients suffer from significant weight loss at diagnosis and over time develop severe cachexia. Early nutritional support is therefore essential. Summary: This review evaluates the different nutritional therapies, such as enteral nutrition, parenteral nutrition and special nutritional supplements, on nutritional status, quality of life and survival. Key Message: Due to the high prevalence of malnutrition and the rapid development of anorexia-cachexia-syndrome, early nutritional intervention is crucial and supported by clinical data. Practical Implications: Enteral nutrition should be preferred over parenteral nutrition. Omega-3 fatty acids and <smlcap>L</smlcap>-carnitine are promising substances for the prevention of severe cachexia, but further randomized controlled trials are needed to establish generally accepted guidelines on nutrition in pancreatic cancer.
Background: Abdominal obesity is a major driver for adverse medical conditions. While an interaction between adipose tissue and thyroid function is thought to exist, to our knowledge, no study has examined the effect of thyroid-stimulating hormone (TSH) on visceral adipose tissue (VAT) in a population-based context. Objective: We determined an association between serum TSH levels and VAT. Methods: A sample of 1,021 female and 956 male adults aged 20-79 years was drawn from registry offices in the cross-sectional, population-based Study of Health in Pomerania Trend (SHIP Trend) in Northeast Germany from 2008 to 2012. Our main exposure was serum TSH levels. Our main outcome was VAT measured using magnetic resonance imaging. The possibly mediating role of leptin on the TSH-VAT association was also assessed. Results: A total of 1,719 participants (87.9%) had serum TSH levels within the reference range. The mean volume of VAT was 5.33 liters for men and 2.83 liters for women. No association between TSH and VAT (β = 0.06, 95% CI: -0.02, 0.14) was observed, and there were no differences detected between sexes. VAT was strongly associated with leptin with a greater effect in women than in men. Leptin was strongly associated with TSH. Conclusions: No association between TSH and VAT was observed. Other biomarkers such as leptin may play a role in the relationship between thyroid function and metabolic risk.
Glucocorticoid Receptor Gene Variants and Neonatal Outcome in Very-Low-Birth-Weight Preterm Infants
(2016)
Background: Induction of lung maturation by prenatal steroid treatment has become the standard of care for pregnant women at risk for preterm birth. In addition to the beneficial effects on lung maturation, prenatal steroids have been shown to reduce the incidence of neonatal death, necrotizing enterocolitis, sepsis, and intraventricular hemorrhage. However, little is known about the role of interindividual differences in corticoid sensitivity arising from polymorphisms in the glucocorticoid receptor (GR) gene. Objectives: To assess the impact of GR polymorphisms N363S (rs56149945), R23K (rs6190), and BclI (rs41423247) on neonatal outcome. Methods: The GR polymorphisms N363S, R23K, and BclI were examined in 10,490 very-low-birth-weight (VLBW) preterm infants from 49 German tertiary level neonatal units (German Neonatal Network, GNN) with respect to neonatal outcome. Results: Infants carrying the BclI genotype were at higher risk to develop bronchopulmonary dysplasia (BPD) (OR 1.12 per BclI allele, 95% CI: 1.02-1.23, p = 0.013) in a logistic regression model adjusted for gestational age, mechanical ventilation, and small for gestational age status. A similar relative risk was seen in the children (89.4%) who received antenatal betamethasone treatment (OR 1.16, 95% CI: 1.05-1.27, p = 0.003), whereas no such effect was detectable in infants without antenatal steroids. N363S and R23K did not show any stable association with neonatal outcome parameters. Conclusion: Except for a slightly higher risk of BPD in carriers of the GRBclI variant, the GR gene polymorphisms BclI, N363S, and R23K did not affect neonatal outcome parameters in this large multicenter cohort of VLBW preterm infants.
Cerebral cavernous malformations (CCMs) are prevalent slow-flow vascular lesions which harbour the risk to develop intracranial haemorrhages, focal neurological deficits, and epileptic seizures. Autosomal dominantly inherited CCMs were found to be associated with heterozygous inactivating mutations in 3 genes, CCM1(KRIT1), CCM2(MGC4607), and CCM3(PDCD10) in 1999, 2003 and 2005, respectively. Despite the availability of high-throughput sequencing techniques, no further CCM gene has been published since. Here, we report on the identification of an autosomal dominantly inherited frameshift mutation in a gene of thus far unknown function, FAM222B(C17orf63), through exome sequencing of CCM patients mutation-negative for CCM1-3. A yeast 2-hybrid screen revealed interactions of FAM222B with the tubulin cytoskeleton and STAMBP which is known to be associated with microcephaly-capillary malformation syndrome. However, a phenotype similar to existing models was not found, neither in fam222bb/fam222ba double mutant zebrafish generated by transcription activator-like effector nucleases nor in an in vitro sprouting assay using human umbilical vein endothelial cells transfected with siRNA against FAM222B. These observations led to the assumption that aberrant FAM222B is not involved in the formation of CCMs.
Background: Newborns are prone to infections, which are independent predictors of neonatal mortality and morbidity. Neutrophil extracellular traps (NETs) are structures composed of chromatin and antimicrobial molecules that capture and kill pathogens. NETs may play an important role in the innate immune system and, thus, might be associated with impaired neonatal immune function. Objectives: This study aimed to compare NET formation between term neonates and healthy adults. We additionally investigated the effects of gestational age, birth weight, mode of delivery, gender, and perinatal infections. Methods: We collected cord blood from 57 term infants (mean gestational age, 39.1 weeks) and 9 late preterm infants (35 weeks), and peripheral blood from 18 healthy adult donors. Neutrophils were isolated, and then NET formation was induced using three different stimulants: N-formylmethionine-leucyl-phenylalanine, phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA), or lipopolysaccharide. NETs were immunohistochemically stained and analyzed with regard to NET percentage and NET area. Results: With all three stimuli, healthy term infants showed a lower NET percentage than the adult control group (p < 0.0001 each). The groups also differed in NET area, but the significance level was lower. Following PMA stimulation, we observed greater reductions in NET percentage and NET area in preterm than term infants. Conclusions: The lower NET formation observed in term infants compared to adults likely contributes to the reduced neonatal immune response. NET formation appeared to be even further decreased in late preterm neonates. There remains a need for further investigations of NET formation in more immature preterm infants.
Background: The mechanism of how childhood trauma leads to increased risk for adult dissociation is not sufficiently understood. We sought to investigate the predicting effects and the putatively mediating roles of PTSD and alexithymia on the path from childhood trauma to adult dissociation. Methods: A total of 666 day-clinic outpatients were administered the Childhood Trauma Questionnaire (CTQ), the Toronto Alexithymia Scale (TAS-20), the Posttraumatic Diagnostic Scale (PDS), and the Dissociative Experiences Scale (DES) and controlled for sex, age, and the Global Symptom Index (GSI). Linear regression analyses and mediation analyses were applied. Results: Independent predictive effects on dissociation were found for childhood trauma, alexithymia and PDS, even after adjusting for GSI. Effects of childhood neglect on dissociation were slightly stronger than of abuse. Alexithymia did not mediate the path from childhood trauma to dissociation. Mediation by PDS was specific for childhood abuse, with all PTSD symptom clusters being significantly involved. Conclusions: Childhood abuse and neglect are important predictors of dissociation. While the effects of abuse are mediated by PTSD, the mechanism of how neglect leads to dissociation remains unclear. The results further support the predictive value of alexithymia for adult dissociation above and beyond the effects of childhood trauma, PTSD, and GSI scores.
Background: Strategies to improve the life of patients suffering from recurrent major depression have a high relevance. This study examined the efficacy of 2 Internet-delivered augmentation strategies that aim to prolong symptom-free intervals. Methods: Efficacy was tested in a 3-arm, multicenter, open-label, evaluator-blind, randomized controlled trial. Upon discharge from inpatient mental health care, 232 adults with 3 or more major depressive episodes were randomized to 1 of 2 intervention groups (SUMMIT or SUMMIT-PERSON) or to treatment as usual (TAU) alone. Over 12 months, participants in both intervention arms received, in addition to TAU, intense monitoring via e-mail or a smartphone, including signaling of upcoming crises, assistance with personal crisis management, and facilitation of early intervention. SUMMIT-PERSON additionally offered regular expert chats. The primary outcome was ‘well weeks', i.e. weeks with at most mild symptoms assessed by the Longitudinal Interval Follow-Up Evaluation, during 24 months after the index treatment. Results: SUMMIT compared to TAU reduced the time with an unwell status (OR 0.48; 95% CI 0.23-0.98) through faster transitions from unwell to well (OR 1.44; 95% CI 0.83-2.50) and slower transitions from well to unwell (OR 0.69; 95% CI 0.44-1.09). Contrary to the hypothesis, SUMMIT-PERSON was not superior to either SUMMIT (OR 0.77; 95% CI 0.38-1.56) or TAU (OR 0.62; 95% CI 0.31-1.24). The efficacy of SUMMIT was strongest 8 months after the intervention. Conclusions: The fully automated Internet-delivered augmentation strategy SUMMIT has the potential to improve TAU by reducing the lifelong burden of patients with recurrent depression. The fact that the effects wear off suggests a time-unlimited extension.
Background: Stereotactic electroencephalography (SEEG) is an invasive diagnostic tool for localizing the epileptic zone in patients with medically refractory focal epilepsy. Despite technical and imaging advances in guiding the electrode placement, vascular injury is still one of its most serious complications. Object: To investigate the usefulness of intraoperative cerebral C-arm CT angiogram (CCTA) in avoiding intracranial hemorrhagic complications during SEEG electrode implantation. Methods: Trajectory data from 12 patients who underwent SEEG electrode implantation were studied in detail. This included an analysis of the implantation of 146 SEEG electrodes, which were guided by intraoperative CCTA, as well as the standard planning based on preoperative contrast-enhanced MRI. In addition, a prospective analysis of SEEG hemorrhagic complications using the studied methodology was performed in a total of 87 patients receiving 1,310 electrodes. Results: There was no complication related to the CCTA itself. Intraoperative CCTA entailed modification of the original trajectory based on the preoperative MRI in 27 of 146 electrode implantations (18.5%). In 10 of them, a severe vascular complication was adverted by intraoperative CCTA. The safety of this new approach was also confirmed by the analysis of postinterventional CT, which revealed a symptomatic hematoma caused by 1 single electrode out of the 1,310 implanted. Conclusions: This study showed that intraoperative CCTA in addition to preoperative MRI is useful in guiding a safer SEEG electrode implantation. The combination of both imaging modalities essentially minimizes the risk of serious hemorrhagic complications.
Previous studies on the antimicrobial activity of cold atmospheric pressure argon plasma showed varying effects against mecA<sup>+</sup> or mecA<sup>-</sup>Staphylococcus aureus strains. This observation may have important clinical and epidemiological implications. Here, the antibacterial activity of argon plasma was investigated against 78 genetically different S. aureus strains, stratified by mecA, luk-P, agr1-4, or the cell wall capsule polysaccharide types 5 and 8. kINPen09® served as the plasma source for all experiments. On agar plates, mecA<sup>+</sup>luk-P<sup>-</sup>S. aureus strains showed a decreased susceptibility against plasma compared to other S. aureus strains. This study underlines the high complexity of microbial defence against antimicrobial treatment and confirms a previously reported strain-dependent susceptibility of S. aureus to plasma treatment.
Urological Complications and BK Virus-Associated Diseases Under Allogenic Stem Cell Transplantation
(2016)
Every year 50,000 patients receive a stem cell transplantation worldwide, but there is lack of data pertaining to urological complications. Methods: We performed a retrospective analysis of all adult patients undergoing their first allogenic stem cell transplantation from January 2011 to June 2013 in our institution. Statistical tests performed were Pearson's correlation, chi-square testing and logistic regression using SPSS 22.0. Results: We identified 39 patients (22 males, 17 females). Twenty four patients (61.5%) had a urological complication. Most frequent urologic complications were bacterial urinary tract infection (n = 13; 33.3%), acute renal failure (n = 6; 15.4%) and BK virus-associated haemorrhagic cystitis (n = 5; 12.8%). BK viruria was detected in 12 patients (30.8%). We observed an association of creatinine increase (about 20 µmol/l at time of onset of BK viruria) with BK viruria (Pearson's correlation 0.64; p = 0.01), and BK viruria is significantly linked to acute renal failure (Pearson's correlation 0.35; p = 0.029). In univariate regression, BK viruria is significantly linked to urological complication (p = 0.025). Conclusions: We suggest that BK virus infection during stem cell transplantation can lead to BK virus associated nephropathy, which is so far only known from patients after kidney transplantation.
Introduction: Inhibition of androgen synthesis by abiraterone acetate (AA) entails enhanced overall survival rates and clinical benefit for patients with locally advanced and metastasized prostate cancer (PC). The expression of heat shock protein 27 (HSP27) is generally associated with cytoprotection and was demonstrated to mediate chemoresistance under cytostatic therapy, for instance, docetaxel treatment. In this study, we investigated the impact of AA treatment on HSP27 expression and PC cell growth. Materials and Methods: HSP27 expression levels in docetaxel and AA-treated PC cell lines LNCaP and PC-3 were determined by SDS PAGE and Western blot analysis. Proliferation assays were performed using a CASY Cell Counter and Analyzer Model TT (Roche Applied Science). Results: Despite significantly increased HSP27 expression in PC cells incubated with docetaxel, Western blot analysis implicated a significant reduction of the cytoprotective HSP27 in AA-treated PC cells. Notably, HSP27 stably overexpressed in PC-3-HSP27 cells did not appear as an HSP27-mediated proliferation benefit in the presence of AA as shown in docetaxel incubation studies. Conclusion: In contrast to repeatedly demonstrated HSP27-driven chemoresistance related to chemotherapeutics, our results may constitute a broader molecular mode of action of AA chemotherapy. AA efficacy may exert an HSP27 suppressive role that goes beyond the primarily assumed inhibition of androgen biosynthesis.
Zerebrale kavernöse Malformationen (CCM) sind autosomal-dominant vererbbare zerebrovaskuläre Fehlbildungen, die mit unvollständiger Penetranz zu Kopfschmerzen, Krampfanfällen und hämorrhagischen Schlaganfällen führen können. Bisher wurden drei Gene mit CCM assoziiert: CCM1 (KRIT1), CCM2 (Malcavernin) und CCM3 (PDCD10). Trotz stringenter Einschlusskriterien bleiben etwa 40 % der nicht-familiären CCM-Fälle in der molekulargenetischen Standarddiagnostik mutations-negativ.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mittels Hochdurchsatzsequenzierung die bisher wenig untersuchten, nicht-kodierenden Bereiche der drei Gene auf das Vorliegen putativ pathogener Varianten hin zu untersuchen. Zur Anreicherung der Zielregionen wurde hierfür ein Long-Range-PCR-Ansatz (LR-PCR) etabliert. Dessen Praktikabilität und Zuverlässigkeit wurde durch die Sequenzierung mehrerer mutations-positiver Kontrollproben bestätigt. Mit diesem Ansatz wurden 20 mutations-negative Probanden auf der MiSeq®-Plattform reanalysiert. Dabei konnten 36 bisher nicht beschriebene oder seltene Varianten in heterozygotem Zustand detektiert werden. Nach einer mehrstufigen Filterstrategie wurden 14 dieser Sequenzveränderungen als putativ pathogen priorisiert, die bei zehn Probanden auftraten.
Untersuchungen zum familiären Auftreten konnten eine Kausalität der Varianten nicht untermauern. Auch Transkriptanalysen bei fünf der zehn Probanden mit priorisierten Varianten führten nicht zum Nachweis einer funktionellen Relevanz. Für die verbleibenden fünf Fälle lagen RNA-Proben nicht vor und weitere Analysen müssten sich anschließen, um eine Kausa-lität detektierter Varianten zu bewerten.
Zusammenfassend konnte die Verlässlichkeit des bisher in der CCM-Analytik nicht beschriebenen Ansatzes einer Hochdurchsatzsequenzierung nach LR-PCR-Anreicherung zur Detektion von Sequenzvarianten in kodierenden und nicht-kodierenden Genbereichen von CCM1, CCM2 und CCM3 belegt werden. Sichere tief-intronische Spleißmutationen ließen sich in einer Zusammenschau der bioinformatischen Bewertungen und der durchgeführten experimentellen Untersuchungen jedoch nicht nachweisen. Der klinische Nutzen einer standardmäßigen Analyse der großen intronischen Bereiche der drei Gene scheint daher begrenzt. Für die mutationsnegativen Probanden müssen damit weitere genetische und nicht-genetische Ursachen in Erwägung gezogen werden.
Die Anwendung von Niedrigtemperatur-Atmosphärendruckplasmen im Bereich der
Wundversorgung gewinnt stetig an Bedeutung und so steigt das Interesse an den damit
ausgelösten biologischen Vorgängen im Organismus. Es bestehen zahlreiche Studien zum
Einfluss von Plasma auf verschiedene Zellen in Kultur. In der vorliegenden Arbeit wurde die
Wirkung von Plasma auf einen intakten Zellverband, der menschlichen Haut, umfangreich
molekularbiologisch untersucht.
Es wurde der Atmosphärendruck-Plasmajet kINPen® MED verwendet, um ex-vivo
Hautproben von insgesamt 9 Patienten zu behandeln. Mittels Fluoreszenzmikroskopie wurden die Hautbiopsien hinsichtlich Differenzierung, Proliferation, Apoptose und DNA 24 Stunden nach Plasmaexposition beurteilt. Weiterhin wurde die Sekretion von Zytokinen mittels ELISA erforscht. Die Dauer der punktuellen Plasmabehandlungen betrug 1 Minute, 3 Minuten und 5 Minuten.
Die größten Limitationen im Studiendesign waren der geringe Probenumfang sowie die
Inhomogenität der Versuchsgruppen. Es konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen
behandelter und unbehandelter Hautprobe nachgewiesen werden. Trotz allem wurden
wichtige Tendenzen beobachtet. Die Anwendung des Plasmas scheint das grundsätzliche
Differenzierungsmuster der Epidermis kaum zu beeinflussen. Bei längerer Behandlung bis 5
Minuten stieg die Anzahl basaler apoptotischer Zellen, während es kaum Änderungen im
Auftreten von DNA Doppelstrangbrüchen sowie der Sekretion von IL6 oder IL8 gab. Die
Anzahl proliferativer basaler Zellen stieg bis zu einer Plasmaexposition von 3 Minuten.
Möglicherweise wirken kurzzeitige Plasmabehandlungen proliferationsfördernd auf
Keratinozyten. Dies könnte eine weitere Erklärung für den positiven Einfluss von Plasma auf
die Heilung von Wunden sein. Längere Behandlungen lösen womöglich Apoptosen aus,
jedoch ohne DNA Schäden herbeizuführen.
Um Nebenwirkungen zu minimieren, bedeutet dies für die klinische Praxis, möglichst kurze
Expositionszeiten einzuhalten. Um eine optimale therapeutische Anwendung
unterschiedlicher Plasmaquellen, die sich in Zusammensetzung und Intensität unterscheiden,
zu ermöglichen, sind weitere Studien bezüglich Behandlungszeit und entsprechender
biologischer Wirkung notwendig.
Wichtige Ergebnisse dieser Arbeit sind in die Publikation von Hasse et al. eingeflossen
(Hasse et al. 2016).
Die ausgeprägte Therapieresistenz des Glioblastoms (GBM) stellt eine der Hauptgründe für die nach wie vor sehr schlechte Prognose der Glioblastompatienten dar. Die Aufklärung der für die Resistenz ursächlichen Mechanismen ist entscheidend für die Entwicklung effektiverer Behandlungsstrategien. Studien aus den letzten Jahren belegen, dass OCTN2 und sein Substrat L-Carnitin (LC) neben ihrer bekannten Schlüsselfunktion im Fettstoffwechsel auch als zytoprotektives System fungieren und die zelluläre Abwehr über diverse Mechanismen stärken können. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Expression und prognostische Relevanz des OCTN2/LC-Systems in Tumorresektaten von Patienten mit neu diagnostiziertem primärem GBM und Rezidiv-GBM im Vergleich zu gesundem Hirngewebe. Eine Überexpression von OCTN2 in den Tumorresektaten korrelierte mit einem signifikant kürzeren Gesamtüberleben der Glioblastompatienten, insbesondere bei Patienten mit einem ganzheitlichen therapeutischen Ansatz (totale Tumorresektion, kombinierte adjuvante Radiochemotherapie nach dem Stupp-Protokoll). Die durchgeführten in vitro-Analysen deuteten auf eine zytoprotektive Wirkung des OCTN2/LC-Systems in GBM-Zellen hin; eine Hemmung des Systems führte zu einer erhöhten Sensibilität der Tumorzellen gegenüber hypoxischem, metabolischem und zytotoxischem Stress. Die in dieser Arbeit erhobenen Daten weisen auf eine Rolle des OCTN2/LC-Systems bei der GBM-Progression und der Resistenz gegenüber der Standardtherapie hin und identifizieren OCTN2 als prognostischen Marker bei Patienten mit primärem Glioblastom. Das OCTN2/LC-System stellt ein potenzielles therapeutisches Ziel dar, um die Progression des GBM zu verlangsamen.
Einleitung
Das Nervenwurzel-Sedimentationszeichen (SedSign) ist ein neues radiologisches Zeichen in der Diagnostik zentraler lumbaler Spinalkanalstenosen (LSS). Aufgrund der überlegenen Ergebnisse operativ versorgter Patienten gegenüber konservativ Behandelten mit positivem SedSign, stellt das Zeichen ein Entscheidungskriterium zur Behandlung von LSS-Patienten dar. Diese Studie untersucht die mögliche Rückbildung eines positiven Zeichens nach einer Operation und die Korrelation zum klinischen Ergebnis.
Material und Methoden
Dreißig konsekutive LSS-Patienten mit einem positiven SedSign wurden prospektiv in die Studie eingeschlossen und operativ dekomprimiert. Präoperativ und drei Monate postoperativ wurden die funktionelle Einschränkung (Oswestry Disability Index; ODI), der Bein- und Rückenschmerz (Visuelle Analogskala; VAS), die Gehstrecke im Laufbandtest und das SedSign im lumbalen MRT erfasst. Ein früher Nachuntersuchungstermin wurde gewählt, um einen Einfluss der Operationstechnik oder der Erkrankung angrenzender Segmente auf das klinische Ergebnis auszuschließen.
Ergebnisse
Die Patienten (mittleres Alter 73 Jahre [IQR 65-79], 16 männlich) wiesen median präoperativ einen ODI von 66% [IQR 52-78], einen VAS von 8 [IQR 7-9] und eine Gehstrecke von 0m [IQR 0-100] auf. Zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung zeigten 27 Patienten ein negatives Zeichen, verbunden mit einer medianen klinischen Verbesserung in ODI (21% [IQR 12-26]), VAS (2 [IQR 2-4]) und Gehstrecke (1000m [IQR 500-1000]). Ein insuffizient dekomprimierter Patient wies postoperativ neben persistierenden Schmerzen ein positives SedSign auf, das sich nach Revisionsoperation bis zur Nachuntersuchung zurückbildete. Drei Patienten zeigten aufgrund epiduraler Lipomatose (n=2) bzw. einer Duraverletzung mit Ausbildung einer duralen Zyste (n=1) ein positives Zeichen. Bei diesen drei Patienten betrug das klinische Outcome median 16% im ODI, 0 auf der VAS und 500m bei der Gehstrecke.
Diskussion
Nach Operation der betroffenen Segmente von Patienten mit LSS beobachteten wir eine Rückbildung des präoperativ positiven SedSigns verbunden mit einer Verbesserung der klinischen Parameter. Die unmittelbare Änderung des SedSigns beweist, dass eine mechanische Kompression ursächlich für die fehlende Sedimentation der Nervenwurzeln ist. Ein bestehendes positives Zeichen könnte das Resultat einer inkompletten Dekompression oder einer operativen Komplikation sein. Das SedSign kann bei Patienten mit epiduraler Lipomatose nicht angewendet werden.
Zusammenfassung
Die postoperative Rückbildung des SedSigns könnte bei LSS-Patienten zukünftig als Indikator für eine effektive Dekompression eingesetzt werden.
202 Patienten (113 Frauen und 89 Männer im Alter von 25 bis 95 Jahren) mit einem ischämischen, supratentoriellem und territorialen Schlaganfall vorwiegend im Mediastromgebiet, wurden 9/2007 bis 6/2012 aus dem Patientengut der Stroke Unit der Neurologischen Klinik der Universitätsmedizin Greifswald für die monozentrische Studie zur Häufigkeit epileptischer Anfälle sowie ihrer Provokationsfaktoren rekrutiert.
Bei einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 36,5 Monaten erlitten 39 Patienten (19,3%) mindestens einen epileptischen Anfall. Davon hatten 12 Patienten einen akut symptomatischen Anfall und 27 einen unprovozierten Anfall. Bei 21 Patienten traten rezidivierende Anfälle auf. Wendet man die aktualisierte Definition der ILAE für Epilepsie an, so hatten 31 (15,3%) Patienten eine Epilepsie und 8 (4%) einen einzelnen akutsymptomatischen Anfall. Damit hatte unsere Studie die bisher höchste dokumentierte Rate an Epilepsie nach einer Ischämie. Der erste epileptische Anfall trat dabei überwiegend im 1. Jahr nach erlittenem Schlaganfall auf. Es zeigte sich, dass Patienten mit einer geringeren Schwere des Schlagfalls (erfasst mittels NIHSSS und mRS) ein geringeres Risiko für die Entwicklung eines epileptischen Anfalls hatten. Alter und Geschlecht zeigten keine Korrelation zum Auftreten eines epileptischen Anfalls.
96 Patienten (53 Frauen und 43 Männer) erhielten innerhalb der ersten 6 h nach dem Schlaganfall eine auswertbare PCT, davon hatten 17 (17,7%) mindestens einen epileptischen Anfall. Mit Hilfe der PCT wurden für die einzelnen Perfusionsparameter CBF, CBF und TTP der ASPECTS, das Perfusionsdefizit und die relativen Perfusionsparameter bestimmt. Bei dem ASPECTS CBF und ASPECTS CBV zeigte sich, dass die vorderen Mantelregionen M1 und M4 bzw. nur M1 bei den Patienten mit einem epileptischen Anfall signifikant häufiger einen geringeren CBF oder ein geringeres CBV hatten. Ein signifikanter Unterschied ergab sich auch beim Betrachtung der Perfusionsdefizite in Bezug auf den CBF und das CBV: Patienten mit einem epileptischer Anfall zeigten ein größeres Perfusionsdefizit als die Patienten ohne epileptischen Anfall. In die relativen Perfusionsparameter fließt neben dem Perfusionsdefizit noch die Infarktgröße ein. Zwar ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf die Infarktgröße, trotzdem konnte eine Korrelation zwischen einem erniedrigten R[CBF] bzw. einem erniedrigten R[CBV] und dem Auftreten von epileptischen Anfällen nach einem ischämischen Schlaganfall feststellt werden.
Funktionelle Ergebnisse nach Makulaforamenchirurgie: Peeling-Farbstoffe und andere Einflussfaktoren
(2016)
Die Arbeit untersucht retrospektiv die Langzeitergebnisse der Chirurgie an Makulaforamina an der Universitätsaugenklinik in Greifswald im Zeitraum 1. Januar 2006 bis 31. Dezember 2013. Zentral wird dabei der Einfluss von zwei verschiedenen Farbstoffen, die zum Peeling der Membrana limitans interna verwendet wurden (Indocyaningrün, Brilliant Blue G) beobachtet. Daneben steht die Frage nach weiteren Faktoren aus der Gesamtsituation des Patienten, Geschlecht, häufige Begleiterkrankungen oder Komplikationen, die auf das Ergebnis der Operation Einfluss nehmen können.
Bei individueller Tumorprogression und Kastrationsresistenz des Prostatakarzinoms (PCa) sind der Wachstumsfaktor „Transforming growth factor-beta“ (TGF-beta), die TGF-beta-Rezeptoruntereinheiten 1 & 2 (TGF-betaR1 & TGF-betaR2) und die Homologe der Proteine SMA und MAD (Smad-Proteine) wesentliche molekulare Schalter. Ihrem Wirken werden sowohl pro- als auch antionkogene Eigenschaften zugeschrieben. Leitliniengerecht kommen beim kastrationsresistenten PCa u.a. das antiandrogene Therapeutikum Abirateron sowie die Zytostatika Cabazitaxel und Docetaxel zum Einsatz. Ein Versagen der Wirkstoffe in diesem Stadium reduziert die Überlebenswahrscheinlichkeit des Patienten drastisch. Einen möglichen Anhaltspunkt für ein Versagen der Chemotherapie liefert die vorliegende Arbeit.Untersucht wurde, inwiefern eine Inkubation mit o.g. Wirkstoffen Einfluss auf TGF-beta und Smad-Signalkaskade, und somit auf Proliferation und Progression beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom einnimmt.
Veränderte Blutfettprofile sind ein Risikofaktor für die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen und eine Komponente des metabolischen Syndroms. Vorangegangene Studien mit Patienten, welche von einer Störung der Wachstumshormon (GH) - Synthese betroffen sind, weisen auf einen Einfluss von Insulin like Growth Factor-I (IGF-I) und IGF-Binding Protein-3 (IGFBP-3) auf den Fettstoffwechsel hin. Populationsbasierte Studien zeigten dabei widersprüchliche Ergebnisse. Ziel der Arbeit war die Analyse der querschnittlichen und längsschnittlichen Zusammenhänge zwischen IGF-I bzw. IGFBP-3 und Blutfetten (Gesamt-, Low density lipoprotein (LDL) -, High density lipoprotein (HDL) - Cholesterin, Triglyceride) in einer großangelegten Bevölkerungsstudie.
Grundlage der Datenerhebung bildete die populationsbasierte Study of Health in Pomerania (SHIP), bei welcher Daten von 2935 Personen (1356 Frauen und 1579 Männer) im Alter von 20-79 Jahren ausgewertet wurden. Zur statistischen Analyse wurden Varianzanalysen, lineare, logistische und Poisson Regressionsmodelle herangezogen. Die Analysen wurden für Alter, Taillenumfang, körperliche Aktivität und Alkoholkonsum adjustiert.
Im Ergebnis zeigten sich in der Querschnittanalyse eine positive Assoziation von IGF-I und IGFBP-3 zu Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie eine inverse Beziehung zu HDL-Cholesterin bei beiden Geschlechtern. Zudem zeigte sich eine positive Beziehung von IGFBP-3-Werten zu Triglyceriden. Insgesamt waren die Werte des IGFBP-3 stärker mit Blutfettwerten assoziiert als die des IGF-I. In der längsschnittlichen Analyse zeigte sich kein Einfluss der anfänglichen Serumkonzentration von IGF-I oder IGFBP-3 auf die Inzidenz erhöhter oder verminderter Blutfettwerte, wobei ein Zusammenhang zwischen initial erhöhten IGFBP-3-Werten und dem späteren Auftreten erhöhter Triglyceridwerte bei Frauen die statistische Signifikanz nur knapp verfehlte.
Zusammenfassend zeigte sich in der querschnittlichen Analyse ein deutlicher Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration von IGF-I wie auch IGFBP-3 und Blutfettwerten, welcher keinen Einfluss auf die Ergebnisse der longitudinalen Analyse aufwies. Aus diesem Grund zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Studie, dass IGF-I und IGFBP-3 eher als Risikomarker und nicht als Risikofaktor für Veränderungen im Blutfettprofil zu werten sind. Es bedarf weiterer Studien zur Klärung der kausalen Zusammenhänge in der Beziehung zwischen der GH-IGF-I-Achse und dem Lipidmetabolismus.
In der vorliegenden Untersuchung konnte bestätigt werden, dass die bisher aus dem Schrifttum bekannten Risikofaktoren für eine Kolonisation/Infektion von Patienten durch MRSA bei Krankenhausaufnahme nach wie vor zutreffen.
Ferner konnte in der vorliegenden Untersuchung nachgewiesen werden, dass die Verlegungshäufigkeit MRSA positiver Patienten von 2007-2010 abnahm. Damit nahm die Wahrscheinlichkeit einer nosokomialen Weiterverbreitung auf Patienten sowie der Übertragung von MRSA auf das Personal ab. In wie weit das und die vermutlich angestiegene Compliance bei der Einhaltung der SAA durch Hygieneschulungen und Supervision zur Abnahme einer MRSA- Kolonisation bei den Mitarbeitern führte, kann anhand der vorliegenden Daten nicht beantwortet werden.
Da die MRSA-Last im Jahr 2010 im Vergleich zum Jahr 2007 deutlich angestiegen ist, müssen die Präventionsmaßnahmen in ihrer Gesamtheit gegriffen haben. Zur Aufklärung der Bedeutung einzelner Präventionsmaßnahmen innerhalb der Multibarrieren-Strategie der MRSA- Prävention sind weitere Untersuchungen notwendig, um die Präventionsstrategie gegebenenfalls zu adjustieren.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit dem Gebrauch von Silikonöl innerhalb der Augenheilkunde. Silikonöl wird seit ca. 50 Jahren zur Versorgung instabiler Netzhautsituationen angewendet. Das Öl, welches nach Glaskörperentfernung in das Innere des Auges instilliert wird, verkörpert eine Tamponade, die einer Netzhautablösung entgegen wirkt. Indikationen für diese Silikonölinstillation reichen daher von der “klassischen“ rhegmatogenen Amotio bis hin zu subretinalen Blutungen. Da ein längerer bis dauerhafter Verbleib des Silikonöls im Auge mit starken Problemen einhergeht, ist die Entfernung des Öls indiziert. Komplikationen nach dieser Silikonölentfernung sind beschrieben und wurden in dieser Arbeit untersucht. Diese Arbeit hat einen Umfang von 229 Augen, bei denen nach erfolgter Therapie mittels Silikonöl, dieses wieder entfernt wurde. Indikationen für die Silikonölinstillationen waren dabei die rhegmatogene Amotio (70 Augen, 30,6%), die Pseudophakieamotio (65 Augen, 28,4%), die traumabedingte Amotio (26 Augen,11,4%), die traktive Amotio (23 Augen, 10,0%), die Glaskörpereinblutung (15 Augen, 6,6%), die entzündlich bedingte Veränderung (10 Augen, 4,4%), die kindlich-juvenile Amotio (7 Augen, 3,1%), das Makulaforamen (6 Augen, 2,6%), die exsudative Amotio (5 Augen, 2,2%), die Makularotation (1 Auge, 0,4%) und die subretinale Blutung (1 Auge, 0,4%). Unter denen, die im Verlauf keinen Silikonölaustausch bekommen haben, befand sich das Öl im Schnitt 10,59 Monate im Auge. Die Komplikationen nach Silikonölentfernung waren die Re-Amotio (14%), das Sekundärglaukom (3,9%), die oberflächliche Läsion (3,5%), der traktive Prozess (3,1%), die Linsen Dezentrierung (2,2%), das Restöl in der Vorderkammer oder im Glaskörperraum (1,3%) oder die postoperative Blutung (0,4%). Komplikationszeitpunkte wurden zwischen intraoperativ (24,6%), früh (53,8%), mittelfristig (10,8%) und spät (10,8%) unterschieden. Zwischen den Gruppen, gebildet durch die unterschiedlichen Indikationen einer Silikonölinstillation, war lediglich bei den Glaskörpereinblutungen ein signifikanter Unterschied in der Häufigkeitsverteilung der Komplikationen nach Silikonölentfernung zu erkennen. Allerdings waren darüber hinaus einige Auffälligkeiten, wie ein vermehrtes Auftreten an traktiven Prozessen unter den Augen mit einer Pseudophakieamotio, eine insgesamt geringe Rate an Komplikationen unter den Augen mit traumatischer Vorgeschichte, die höchste anteilsmäßige Komplikationsrate bei den Augen mit einer Glaskörpereinblutung und die erhöhte Re-Amotio Rate unter den kindlich-juvenilen Augen, zu beobachten. In den Komplikationsverteilungen gab es im Vergleich zwischen frühzeitiger und anderszeitiger Silikonölentfernung sowohl ein signifikant vermehrtes Auftreten einer Re- Amotio (24,4%) als auch eine signifikant erhöhte Gesamtkomplikationsrate (53,7%).
Die SDAF/SARS ist eine Option in der Therapie der neurogenen Blasenfunktionsstörung bei Patienten mit einer kompletten Querschnittlähmung. Ziel dieser Arbeit war die Auswertung der Langzeitergebnisse dieser Therapie.
Material und Methoden In einer retrospektiven Analyse wurden von 30 Patienten die prä- und postoperativen Daten aus den Patientenakten der Jahre 1993-2009 ausgewertet. Mit einem Fragebogen wurde die Infektionsrate, das Blasen- und Darmmanagement, die Inkontinenzhäufigkeit und die präoperativen Erwartungen und postoperative Zufriedenheit erfragt.
Ergebnisse Die Nachbeobachtungszeit betrug im Mittel 95 Monate. Eine autonome Dysreflexie wurde präoperativ bei 23 und postoperativ bei 3 Patienten beobachtet. Das präoperative Reflexievolumen lag bei 27 Patienten unter 250 ml. Präoperativ inkontinent waren 22, postoperativ 6 Patienten. Ein Vergleich der prä- und postoperativen Nierenszintigrafie von 18 Patienten zeigte bei 15 Patienten postoperativ eine stabile Nierenfunktion. Bei 2 Patienten normalisierte sich die Nierenfunktion, bei einem verschlechterte sie sich. Das durchschnittliche Blasenvolumen erhöhte sich von präoperativ 197 ml auf postoperativ 476 ml. Den Fragebogen beantworteten 15 Patienten. 8 Patienten hatten weniger Harnwegsinfektionen. 12 bzw. 10 Patienten nutzten die SARS zur Blasen- und Darmentleerung. 10 Patienten beurteilten die Operation als Erfolg. 5 Patienten waren postoperativ eher unzufrieden.
Schlussfolgerungen Die Langzeitergebnisse zeigen, dass diese Therapie weiterhin eine Option ist. Die Erwartungen der Patienten wurden jedoch nicht vollständig erfüllt.
Trotz der Verfügbarkeit von verschiedenen Impfstoffen zählen Influenza-A-Viren (IAV) nach wie vor zu den gefährlichsten humanpathogenen Krankheitserregern weltweit. Ebenso verursachen einige animale IAV-Stämme bei zahlreichen Wild- und Nutztierarten schwerwiegende und teilweise tödlich verlaufende Infektionen. Daher ist die Entwicklung moderner und effektiver Impfstoffe gegen IAV für die Tier- und Humanmedizin von größter Wichtigkeit. Im ersten Teil der Arbeit wurde auf Basis des IAV-Stamms A/Bayern/74/2009 (pH1N1) eine doppelt-attenuierte IAV-Mutante, genannt BY74-NS1-99-E, mit einem Elastase-sensitiven HA-Spaltmotiv und einer C-terminalen Verkürzung des Interferon-Antagonisten NS1 generiert und hinsichtlich ihrer Eignung als IAV-Lebendimpfstoff untersucht. In vitro zeigte sich BY74-NS1-99-E streng Elastase-abhängig und replizierte ausschließlich unter dessen Zugabe zu ähnlich hohen Titern wie der Wildtyp unter Zugabe von Trypsin. Aufgrund der geringen Elastase-Verfügbarkeit in vivo war die Mutante in ihrer Replikationsfähigkeit stark eingeschränkt und zeigte sich im Gegensatz zum Wildtyp sowohl im Mausmodell als auch im Schwein vollkommen apathogen. In der Maus führte die einmalige intranasale Applikation von BY74-NS1-99-E zu einer deutlichen Bildung von H1-spezifischen Serumantikörpern. Ihr Auftreten korrelierte mit dem Schutz der Mäuse gegen eine Belastungsinfektion mit dem homologen Wildtyp-Virus. Während eine singuläre Immunisierung mit einer Dosis von 106 TCID50 BY74-NS1-99-E komplett vor einer Replikation des homologen Belastungsvirus schützte, verhinderten Dosen ab 104 TCID50 die Ausbildung klinischer Symptome, einen Gewichtverlust und reduzierten die pulmonale Viruslast. Im Schwein erwies sich die Mutante als wenig immuogen. So ließ sich selbst nach zweifacher intranasaler Applikation mit der Mutante keine H1- oder NP- spezifische Antikörper-Antwort nachweisen. Um künftig leichter Fragen zum Zelltropismus und zur Virusausbreitung auch in Echtzeit sowohl in vitro als auch in vivo untersuchen zu können, wurde im Rahmen des zweiten Teils der Arbeit ein replikationsfähiges IAV mit einem membranständigen eGFP generiert. Die Strategie zur Herstellung des rekombinanten, Fremdgen exprimierenden Virus, basierte auf einer Veröffentlichung von Gao et al. (2010), in welcher ein IAV mit einem zusätzlichen neunten Gen-Segment beschrieben wird. Bei den in vitro Untersuchungen zum Wachstumsverhalten der mittels reverser Genetik hergestellten Mutante BY74-eGFP, wurde eine im Vergleich zum parentalen Wildtyp verminderte Replikationseffizienz festgestellt. Genetisch zeigte sich BY74-eGFP weitgehend stabil. Die Ergebnisse der Western-Blots sowie die Immunfärbungen zur konfokalmikroskopischen Auswertung deuteten stark auf eine Inkorporation des NA-eGFP-Fusionsproteins in die virale Membran der Mutante hin. Ein solches Reportergen-exprimierendes Virus könnte zukünftig als molekulares Werkzeug bei der Untersuchung und Aufklärung der genauen Verläufe einer IAV-Infektion in vitro und in vivo dienen. Ziel des dritten Teils dieser Arbeit war es, auf Grundlage der Arbeiten von Gao et al. (2010) und Stech et al. (2005), ein Elastase-abhängiges IAV, welches zwei verschiedene Hämagglutinine (H1 und H3) exprimiert, zu generieren und auf seine Eignung als LAIV im Mausmodell zu untersuchen. Als Basis für das generierte Neunsegmentvirus BY74-H1H3-E diente der Stamm A/Bayern/74/09 (pH1N1). Das zusätzlich bereitgestellte neunte Gensegment codierte für das H3-HA des Stammes A/Swine/Bissendorf/IDT1864/2003 (H3N2) (SB03). Bei den In-Vitro-Untersuchungen zur Expressions-Stabilität konnte zwar zunächst eine schwache H3-HA-Expression in den infizierten Zellen beobachtet werden, jedoch reduzierte sich diese von Passage zu Passage und verschwand letztendlich. Die Genomanalyse zeigte, dass das H3-tragende Gensegment letztlich verloren ging. Im Vergleich zum Wildtyp wies das potentielle Impfvirus in vitro eine stark verringerte Replikationsfähigkeit auf. Im Mausmodell erwies sich die BY74-H1H3-E-Mutante im Gegensatz zu A/Bayern/74/09 (pH1N1) und A/Swine/Bissendorf/IDT1864/2003 (H3N2) als vollkommen apathogen. Eine zweifache intranasale Immunisierung mit 103 TCID50 der dualen Virusmutante induzierte eine deutliche H1-spezifische und zum Teil eine moderate H3-spezifische Antikörper-Antwort. Sie schützte die Tiere bei einer homologen Belastungsinfektion BY74-Wildtyp (H1N1) komplett vor einem Gewichtsverlust und der Ausbildung klinischer Symptome. Bei einer heterosubtypischen Belastungsinfektion mit SB03-Wildtyp (H3N2) reduzierte sie den Gewichtsverlust und die klinischen Symptome. Die Doppelimmunisierung führte sowohl bei den Tieren, die einer homologen als auch bei den Tieren die einer heterologen Belastungsinfektion unterzogen worden waren zu einer Reduktion der pulmonalen Viruslast. Insgesamt erfüllte BY74-H1H3-E die Anforderungen eines potentiellen dualen LAIV-Kandidaten nur bedingt.
The role of uptake and efflux transporters in the pharmacokinetics of ß1-receptor blocker talinolol
(2016)
Introduction: The β1-adrenergic receptor antagonist talinolol is a probe drug for P-glycoprotein (P-gp). It is absorbed erratically and incompletely from the gastrointestinal tract. However, its pharmacokinetics might also be influenced by further uptake and efflux transporters as concluded from interaction studies with naringin and verapamil in human. Additionally, the transcellular transport through the different tissues, including enterocytes, hepatocytes and kidney tubular cells, is not completely understood so far. Therefore, we aimed to measure the affinity of talinolol to drug transporting proteins (OCT1-3, PEPT1, OCTN2, ASBT, NTCP, MRP 1-3 and P-gp as well as OATP 1B1, 1B3, 2B1 and 1A2) and some of their genetic variants known to be of pharmacokinetic relevance (OATP1A2 *2 and*3 as well as OATP2B1 V201M, R312Q and S486F). In a further step, we retrospectively evaluated the impact of clinically relevant genetic polymorphisms of transporters on the pharmacokinetics of talinolol in healthy subjects. Materials and Methods: Time and concentration-dependent uptake assays with [3H]-talinolol were performed either in stable transfected HEK293 or MDCKII cells expressing OATP1A2 *1, *2 and *3, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 (and its genetic variants p.V201M, p.R312Q and p.S486F), NTCP, ASBT, PEPT1, OCTN2, OCT 1-3 and the respective vector control or in inside-out lipovesicles expressing the efflux transporters MRP1-3 and P-gp. Talinolol was quantified by liquid scintillation counting. The transport rates were then corrected by the transporter proteomics measured in the cellular membrane. Regarding the pharmacogenomic evaluation, it was carried out retrospectively in 39 healthy subjects who had participated in former pharmacokinetic studies with talinolol. This evaluation included a variety of transporter related genetic variants, known to be of a clinical meaning for their substrates. Results: Among the uptake transporters, talinolol was shown to be a substrate of OATP1B3 (Km= 153 ± 137 μmol/l; Vmax= 168 ± 30.3 μmol/mgxmin), OATP1B1 (Km= 301 ± 133 μmol/l; Vmax= 1135 ± 348 μmol/mgxmin), OATP2B1 (Km= 459 ± 260 μmol/l; Vmax= 4.32 ± 1.33 μmol/mgxmin), OATP1A2 (Km= 477 ± 158 μmol/l; Vmax= 0.61 ± 0.1 μmol/mgxmin) and NTCP (Km= 2560 ± 781 μmol/l; Vmax= 15944 ± 3741 μmol/mgxmin) but not a substrate of OCT1-3, OCTN2, PEPT1 or ASBT. When it comes to the efflux transporters, talinolol was transported by both P-gp (Km = 175 ± 206 mol/l; Vmax = 14 ± 10.8 nmol/mgxmin) and MRP3 (Km= 86.8 ± 62.8 μmol/l; Vmax= 133 ± 51.5 μmol/mgxmin) but not by MRP2. The pharmacogenomic analysis supported the in-vitro results, as it showed a significant decrease in talinolol absorption (AUC and Cmax) in subjects with the loss of function variant MRP3 211C>T and in those with a decreased P-gp function due to having less than 5 T-allels in the haplotype P-gp 1236-2677-3435-TTT. No significant changes were found associated with other transporters’ genetic variants. Conclusion: Our in-vitro results suggested the vectorial transport of talinolol through the enterocytes to consist mainly of apical OATP2B1 and P-gp and basolateral MRP3. Additionally in the hepatocytes, apical OATP1B1, OATP1B3 and NTCP seem to be involved as well. This vectorial transport was demonstrated in-vivo for the first time by our pharmacogenomic analysis, where talinolol absorption was significantly influenced by both P-gp and MRP3 genetic variants.
Die Lebensqualität ist ein Einflussfaktor, welcher im heutigen Gesundheitswesen immer mehr an Bedeutung gewinnt. In den letzten Jahren gab es einen sprunghaften Anstieg in der Entwicklung von Messinstrumenten zur Erfassung der Lebensqualität. Ziel soll dabei sein, genau passende Messinstrumente zu finden, um damit im Umkehrschluss für jeden Patienten im Rahmen seiner Erkrankung die maximal mögliche Lebensqualität zu erreichen. Bei Patienten mit einem Glaukom stellt dabei eine wichtige Säule die Krankheitsaufklärung dar. Damit kann dann ggf. auch eine Verzögerung des Krankheitsverlaufs erreicht werden, und diese kann wiederum einen positiven Einfluss auf die Lebensqualität haben. In zahlreichen Studien ist die Lebensqualität bei Patienten mit Glaukom häufig sehr eingeschränkt. In der vorliegenden Studie wird dies ebenso bestätigt. Die Untersuchung wurde Mithilfe eines in der Universitätsmedizin Greifswald Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde entwickelten speziellen Softwareprogrammes (Multimediales Informationssystem Glaukom) durchgeführt. Dieses Programm soll zu einer höheren Gesundheitskompetenz und Aufklärung von Glaukompatienten beitragen. In diesem Rahmen wurde eine Untersuchung zur Auswirkung auf das physische und psychische Gesundheitsempfinden von Glaukompatienten durchgeführt. Die Messung der Lebensqualität erfolgte dabei mit dem zur Erfassung der gesundheitsspezifischen Lebensqualität geeigneten Fragebogen SF-36. Die ausgewerteten Daten zeigten, dass es im allgemeinem zu einer Verbesserung der Lebensqualität nach der Aufklärung gekommen ist. Nach 4 Wochen hatten die Probanden in den einzelnen Subskalen zum Teil deutlich höhere Werte als bei ihrer Befragung vier Wochen zu vor. Bei den Daten bzgl. der einzelnen Einflussfaktoren zeigten sich ganz ähnliche Ergebnisse. Ein sehr prägnanter Einfluss, auf die Beurteilung der Lebensqualität ist das Alter. Beim Alter haben die Personen meist mehrere Erkrankungen, Einbußen ihrer Leistungskraft und soziale Verluste zu erleiden. Diese Bewertung zeigte sich auch in den Zahlenwerten der Subskalen. Sie waren im Schnitt deutlich schlechter als bei jüngeren Probanden.
Der Androgen-Rezeptor ist zentraler Regulator der PCa-Zelle und maßgeblich an der Entwicklung eines kastrationsresistenten Tumorstadiums beteiligt. Daher sollten mögliche Interaktionspartner der Androgen-Rezeptor-Achse identifiziert und deren regulatorischer Einfluss untersucht werden. Im ersten Teil dieser Arbeit konnte einerseits eine positive Korrelation zwischen dem AR und dem HSP27 in PCa-Zellen als auch eine direkte Beeinflussbarkeit des AR durch das HSP27 gezeigt werden. In den Androgen-abhängigen LNCaP-Zellen war ein höheres endogenes HSP27-Level als in den Androgen-unabhängigen PC3-Zellen nachweisbar. Ein gezielter HSP27-Knock-Down in LNCaP-Zellen führte zu einer signifikanten Reduktion der AR-mRNA als auch des AR-Proteins. Darüber hinaus zeigte sich eine Reduktion der transkiptionellen Aktivität des AR in Form einer verringerten Anzahl an PSA-Transkripten. In Übereinstimmung damit führte eine HSP27-Überexpression in PC3-Zellen zu einer Re-Expression der AR-mRNA, obgleich kein funktionelles AR-Protein nachweisbar war. Auch die transkriptionelle Aktivität blieb unbeeinflusst. Als potentieller Modulator dieser AR-HSP27-Interaktion konnte die MikroRNA miR-1 identifiziert werden. Diese stand in negativer Korrelation zum AR und dem HSP27 in den verwendeten PCa-Zelllinien. So konnte in LNCaP-Zellen mit hohem endogenen HSP27-Level eine niedrigere miR-1-Nachweisrate als in den weniger HSP27 exprimierenden PC3-Zellen nachgewiesen werden. Ein Beleg für die direkte Interaktion des HSP27 mit der miR-1 ist die Tatsache, dass in PC3-HSP27-Zellen eine deutlich niedrige miR-1-Expression als in PC3-Zellen nachweisbar war. Abschließend bestätigen diese Daten die direkte Beteiligung des HSP27 und der miR-1 an der AR-Signalkaskade und die direkte Beeinflussbarkeit des AR durch HSP27. Dies unterstreicht die potentielle pharmakologische Einsatzfähigkeit beider Targets in der Therapie des Prostatakarzinoms.
Die Erhebung der Anamnese sowie die klinische Untersuchung stellen die wichtigsten Grundpfeiler der ärztlichen Tätigkeit sowie die Basis der Arzt-Patienten-Beziehung dar. Hieraus ergibt sich der besondere Stellenwert, diese Basistechniken an die Medizinstudenten und jungen ärztlichen Kollegen weiterzugeben. Im ärztlichen Alltag ist hierbei eine zeiteffiziente Befunderhebung von großer Bedeutung, da in der Chirurgie oftmals eine rasche Therapieeinleitung für den Therapieerfolg ausschlaggebend ist. Werden standardisierte Schemata bereits in der Lehre integriert, bieten sie die Möglichkeit, die Anamnese- und Befunderhebung zu optimieren. Nach selektiver Literaturrecherche wurde in Anlehnung an das im angelsächsischen Raum verbreitete Modell für die Anamnese und körperliche Untersuchung ein systematisches Schema zunächst in der Chirurgie der Universitätsmedizin Greifswald etabliert, dann durch Studenten und Dozenten evaluiert und optimiert. Im Rahmen einer bundesweiten Umfrage wurde dieses systematische Schema im Anschluss an alle Lehrstuhlinhaber der Abteilungen für Allgemein- und Viszeralchirurgie mit der Bitte um Durchsicht zur Einarbeitung von Verbesserungsvorschlägen gesandt. Von allen angeschriebenen Lehrstuhlinhabern antworteten 89 Prozent mit Kommentaren zur Optimierung der Schemata. Auf dieser Grundlage wurde das Schema erneut überarbeitet und seit dem Wintersemester 2011 in den Untersuchungskurs der Studenten des 5. Semesters im ersten klinischen Studienjahr in der Universitätsmedizin Greifswald intergriert. Im Rahmen eines multimedialen Konzeptes wurde ein Video zur Demonstration der Untersuchungsabläufe und –techniken für die Ergänzung eines Selbststudiums der Studenten gedreht, auf welches jeder Student via Internet zugreifen kann. Die positiven Evaluationen zeigten einen Anstieg sowohl in der Allgemein- und Viszeralchirurgie als auch in der Thorax- und Gefäßchirurgie. Das erarbeitete standardisierte Schema für Anamnese und körperliche Untersuchung dient den Studenten der Medizin als Leitfaden zum Erlernen sowie als Werkzeug zur systematischen Durchführung dieser ärztlichen Basistechniken. Nach bundesweiter Überprüfung und Optimierung kann es auch auf weitere Abteilungen und Fachbereiche übertragen werden und klinik- und universitätsübergreifende Anwendung finden. Durch einen standardisierten Charakter werden Patientendaten vollständiger erfasst und wichtige Untersuchungsschritte seltener vergessen, was zur Erhöhung der Patientensicherheit führt. Ebenfalls wird die Beantwortung rechtlicher oder gutachterlicher Fragestellungen durch eine vollständigere Dokumentation erleichtert.
Thrombozytenkonzentrate (TKs) sind wichtige Blutprodukte für die Therapie von Blutungen unter Thrombozytopenie oder bei Thrombozytenfunktionsstörungen. Trotz moderner Sicherheitsmaßnahmen können Infektionsübertragungen und immunologische Nebenwirkungen durch die Transfusion von Thrombozyten nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Pathogeninaktivierungsverfahren (PIV) wurden entwickelt, um Bakterien und Viren in TKs zu inaktivieren und die Sicherheit von TKs weiter zu erhöhen. Zu diesen Verfahren zählen u.a. das Intercept-Verfahren (Amotosalen und UVA-Bestrahlung) und das Theraflex-Verfahren (ausschließlich UVC-Bestrahlung). In dieser Arbeit wurde der Einfluss der PIV durch Amotosalen/UVA und durch UVC auf das Thrombozytenproteom untersucht, welches mit Massenspektrometrie (LC-ESI MS/MS) untersucht wurde.
Podozyten, die hochspezialisierten viszeralen Epithelzellen des Glomerulus, bedecken die Außenseite der glomerulären Kapillaren und sind für die Filtration des Blutes in der Niere essentiell. Eine Schädigung der Podozyten geht mit dem Verlust ihrer komplexen dreidimensionalen Struktur, dem sogenannten Fußfortsatz-Effacement einher. Effacement und Detachment, das Ablösen der Podozyten von der glomerulären Basalmembran, führen zur Ausscheidung von hochmolekularen Proteinen mit dem Urin und in vielen Fällen zu einer nicht heilbaren chronischen Nierenerkrankung (CKD). In der Vergangenheit wurde anhand von Zellkulturstudien und Versuchen an Ratten und Mäusen die These aufgestellt, dass Podozyten entlang der glomerulären Basalmembran wandern können. Da diese Experimente jedoch bisher nicht eindeutig belegen konnten, dass es sich bei den beobachteten Zellen tatsächlich um vollständig differenzierte Podozyten handelte und diese Fragestellung für das Verständnis der Pathogenese chronischer Nierenerkrankungen und damit für die Entwicklung neuer Therapieverfahren von wesentlicher Bedeutung ist, wurde im Rahmen dieser Arbeit ein Verfahren entwickelt, Fluoreszenz-markierte Podozyten in vivo in lebenden Zebrafischlarven zu beobachten. Dazu wurde zunächst durch Kreuzung ein transgener Zebrafischstamm generiert, dessen Larven vollständig transparent sind und das grün-fluoreszierende Protein unter Kontrolle des wt1a-Promoters in Podozyten exprimieren. Mit der 2-Photonenmikroskopie konnten nun in Langzeitaufnahmen einzelne Podozyten in fünf bis sechs Tage alten Zebrafischlarven beobachtet werden. Hierbei zeigte sich eindeutig, dass Podozyten über Zeiträume von bis zu 23 Stunden nicht wandern. Da mit dieser Technik auch einzelne Primärfortsätze der Podozyten beobachtet werden können, konnte erstmals gezeigt werden, dass sich auch diese nicht signifikant innerhalb eines Beobachtungszeitraums von bis zu 23 Stunden bewegten. Als Nachweis, dass mit dieser Beobachtungsmethode dynamische Podozyten nachgewiesen werden können, wurde die Bewegung einzelner Zellen während der Bildung des Glomerulus über einen Zeitraum von 3 Tagen verfolgt. Um ferner auszuschließen, dass Podozytenfortsätze sehr schnelle, oszillierende Bewegungen vollführen, wurden einzelne Podozyten in sehr kurzen Intervallen aufgenommen und das Bewegungsmuster analysiert. Auch hier zeigten sich keine dynamischen Eigenschaften der Podozyten im lebenden Organismus. Somit kann davon ausgegangen werden, dass Podozyten unter physiologischen Bedingungen in lebenden Zebrafischlarven kein dynamisches Verhalten zeigen, sondern als statische Zellen anzusehen sind.
Das Glioblastoma multiforme (GBM) ist der häufigste und zugleich aggressivste primär maligne Hirntumor des Erwachsenen. Trotz des multimodalen Therapieregimes (neurochirurgische Resektion und adjuvante Radiochemotherapie) beträgt die mediane Überlebenszeit der Patienten weniger als 15 Monate nach Diagnosestellung. Das aggressive biologische Verhalten dieses Tumors, insbesondere seine Therapieresistenz und hohe Rezidivneigung, werden zumindest partiell einer Subpopulation innerhalb der GBM-Zellen, den sog. GBM-Stammzellen, zugeschrieben. Es ist bislang nicht gelungen, GBM-Stammzellen präzise zu charakterisieren. Die Entdeckung von exklusiven und verlässlichen Markerproteinen könnte es ermöglichen, diese Zellen und damit die Ursprünge des Glioblastoms zielgerichtet zu bekämpfen. Gegenstand dieser Arbeit war deshalb die Untersuchung der Expression potenzieller Stammzell- und Differenzierungsmarker in humanem Glioblastomgewebe verglichen mit nicht-malignem Hirngewebe. Eine statistisch signifikant erhöhte Expression konnte für die Stammzellmarker Nestin, CD44 und MEF sowohl auf mRNA- als auch Proteinebene nachgewiesen werden, während CD95 vermindert exprimiert wurde. Dagegen ergaben sich für CD133 und ABCG2 keine Expressionsunterschiede. Unter den analysierten astrozytären Differenzierungsmarkern zeigte Sparc im Gegensatz zu GFAP signifikant erhöhte mRNA- und Proteinexpressionswerte. Eine Assoziation mit dem Überleben der Patienten und damit eine prognostische Relevanz konnte nur für CD95 und GFAP nachgewiesen werden, sodass sich insbesondere CD95 aufgrund seiner Tumorzell-relevanten Funktionen als neues Zielmolekül für eine targeted therapy eignen könnte. Des Weiteren erfolgte die Durchführung von in vitro-Experimenten zur Untersuchung des Einflusses einer pharmakologischen Pim1-Inhibition (mittels LY294002, Quercetagetin und TCS) auf die mRNA- und Proteinexpression von ausgewählten Stammzell- und Differenzierungsmarkern in den beiden humanen GBM-Zelllinien LN18 und U87MG. Dabei zeigte sich, dass die Expression von Nestin, MEF und CD133 signifikant herunterreguliert wird. Im Gegensatz dazu wurde der potentielle Stammzellmarker CD44 signifikant hochreguliert. Interessanterweise fand sich in beiden Zelllinien nach Applikation von TCS ein signifikanter Expressionsanstieg von GFAP auf Proteinebene. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass der Stammzellphänotyp durch eine Pim1-Inhibition verändert werden kann, was diese Kinase zu einem vielversprechenden Zielmolekül einer targeted therapy macht.
Optimierung der Zentrifugationsbedingungen für Gerinnungsproben im automatisierten Laborbetrieb
(2016)
Hintergrund: Um die Gesamtbearbeitungszeit für Laboranforderungen zu senken können für die Abarbeitung von Proben mit Hilfe von vollautomatisierten Laborstraßen hohe Zentrifugationsbeschleunigungen genutzt werden. Dies trifft für die Bearbeitung von Proben aus der klinischen Chemie zu, gilt aber nicht für die Bearbeitung von Gerinnungsproben. Dies erfordert häufig einen getrennten Probenfluss. Die CLSI Guideline und die Herstellerinformationen zu Gerinnungsassays zielen auf die Reduktion der Thrombozytenkonzentration ab. Für die Messung von Quick/INR (International Normalized Ratio) und aPTT (activated partial thromboplastin time) werden Thrombozytenkonzentrationen unter 200 Gpt/L empfohlen. Für andere Gerinnungsassays soll die Thrombozytenkonzentrationen nach Zentrifugation unter 10 Gpt/L betragen. Die Vereinheitlichung von Zentrifugationsbedingungen kann die Integration der Bearbeitung von Gerinnungsproben mit Hilfe einer vollautomatisierten Laborstraße ermöglichen. Methode: Die Zentrifugationsbedingungen für Gerinnungsproben wurden evaluiert, indem Proben einmal 5 Minuten bei 3280 x g und darauf folgend ein zweites Mal bei den selben Zentrifugationsbedingungen zentrifugiert wurden. Nach jeder Zentrifugation wurden Quick/INR, aPTT, Faktor VIII, Protein S und die Thrombozytenkonzentration gemessen und die Ergebnisse miteinander verglichen. Ergebnisse: Nach der ersten Zentrifugation wurden in allen Proben Thrombozytenkonzentration unter 200 Gpt/L gemessen. Nach der zweiten Zentrifugation wurden in 73% der Proben Thrombozytenkonzentration unter 10 Gpt/L gemessen. Der Vergleich der Messergebnisse mittels Passing-Bablok Regression zeigte eine gute Übereinstimmung der Messwerte von Quick/INR, aPTT und Faktor VIII nach der ersten und zweiten Zentrifugation. Der Vergleich der Messergebnisse der Protein S Bestimmungen zeigte eine schwächere Übereinstimmung Fazit: Gerinnungsproben können mit Hilfe einer vollautomatisierten Laborstraße und Nutzung hoher Zentrifugationsbeschleunigungen bearbeitet werden. Eine einfache Zentrifugation ist ausreichend für die Bestimmung von Quick/INR, aPTT und Faktor VIII. Für die Bestimmung von Protein S ist eine zweite Zentrifugation erforderlich.
Der Ansatz von „Space Syntax“ - einem nunmehr etablierten Werkzeug weltweiter Analyse- und Planungspraxis - geht in seinen Theorien und Methoden von der Annahme aus, dass durch Architektur definierte räumliche Anordnungen als Produkte gemeinschaftlichen Handelns aufzufassen und insofern sowohl Bedingung als auch Ausdruck sozioökonomischer Verhältnisse seien. Die Strukturen räumlicher Anordnungen als Modell analytisch zu fassen und als Ausdruck sozioökonomischer Verhältnisse zu beschreiben, ist der Anspruch dieses metatheoretischen Ansatzes, der Architektur, Soziologie und Anthropologie zusammenführt. Obgleich die Grundlagen in den 70er Jahren am University College in London entwickelt und 1984 von Bill Hillier und Julienne Hanson in dem Werk "The social logic of space" zur Diskussion gestellt wurden, beschränkt sich die bisherige Kritik zumeist auf anwendungsbezogene Aspekte. Der Fokus der vorliegenden kritischen Studie konzentriert sich auf die theoretischen Grundlagen von „Space Syntax“ im Allgemeinen. Sie untersucht sowohl die Analysemethoden des Ansatzes als auch die daran gebundene Konzeption der Wechselwirkungen zwischen Raum und Gesellschaft. So ergibt sich eine Bestandsaufnahme, die die Grenzen und Möglichkeiten einer sozialen Logik des Raumes wissenschaftstheoretisch auslotet. Da die Wechselwirkungen zwischen Raumauffassung und Gesellschaftsverständnis von vornherein durch die Methoden der Analysen selbst determiniert sind, werden zunächst die soziologischen und anthropologischen Implikationen der Analysemethoden identifiziert, um nachfolgend zu erörtern, inwieweit sie in den entsprechenden theoretischen Grundlegungen von „Space Syntax“ kohärent berücksichtigt werden. Es zeigt sich, dass die Analysemethoden auf zwei verschiedenen, indes nicht hinreichend distinkt verwendeten Raumauffassungen beruhen und einen eingeschränkten Architekturbegriff bedingen. Zudem erweisen sich die Abstraktionsregeln des Übergangs vom „erlebten“ Raum zum „mathematischen“ Raum insbesondere bei externen räumlichen Konfigurationen als unzureichend. Die Ergebnisse bezüglich der Wechselwirkungen zwischen Raum und Gesellschaft deuten insgesamt darauf hin, dass die theoretischen Bezugnahmen nicht hinreichen, um eine allgemeine soziale Logik des Raumes zu rechtfertigen. Insbesondere die unzulässige räumliche Interpretation der Durkheim–schen Unterscheidung zwischen mechanischer und organischer Solidarität sowie die Tatsache, dass die Deutung der Ergebnisse keinem allgemeinen normativen Horizont im Sinne einer klar identifizierbaren Konzeption von Gesellschaft unterliegt, dieser vielmehr von den jeweiligen Untersuchungsgegenständen und Agenten abhängt, verweist auf eine grundlegende methodisch-strukturelle Problemlage. Um dieser zu begegnen, wäre es möglich, zunächst den Anspruch der universellen Anwendbarkeit aufzugeben und sich auf ausgesuchte Anwendungsbereiche zu beschränken, die den soziologischen und anthropologischen Implikationen weitestgehend entsprechen, und des Weiteren die theoretischen Grundlagen so zu erweitern, dass sich die speziellen Situationen der Untersuchungsgegenstände hinsichtlich konkreter Wechselwirkungen zwischen Raum und Gesellschaft adäquat berücksichtigen lassen.
Bacterial infections represent an increasing threat in human health and hospital- acquired infections meanwhile account for 99,000 deaths every year in the United States (Ventola, 2015). Live-threating bacterial infections will certainly emerge to an even more serious concern in future, essentially by accelerated development of antibiotic resistance. Only recently, the discovery of plasmid-encoded mcr-1, that confers resistance against colistin, marks the point where this highly transmissible resistance mechanism is now reported for every so far developed antibiotic (Liu et al., 2016). Staphylococcus aureus is a Gram-positive bacterium and well-known for its ability to quickly acquire resistance toward antibiotics either by chromosomal mutations and/or horizontal gene transfer (Pantosti et al., 2007). Although approximately 30% of the population is colonized with S. aureus (Kluytmans et al., 1997), it can transform to an invasive pathogen that causes a wide range of severe infections including pneumonia. The success of S. aureus as opportunistic pathogen can be attributed to combinations of several beneficial properties and capabilities including the expression of an arsenal of virulence factors (Archer, 1998), intracellular persistence (Garzoni & Kelley, 2009) and subversion of host cell defense mechanisms (Schnaith et al., 2007). The airway epithelium is the first line of defense against bacterial pathogens by forming a relative impermeable physical barrier composed of epithelial cells that are linked by tight junctions, desmosomes and adherence junctions (Davies & Garrod, 1997). Additionally, the airway epithelium mediates the detection of bacterial pathogens via toll-like receptors (TLRs) that recognize a variety of bacterial molecular patterns such as lipopolysaccharide (LPS), peptidoglycan and flaggelin (Sha et al., 2012). This interaction is transduced via protein phosphorylations into the cell in order to promote adaptation to the infection by initiation of the adaptive and innate immune defense. Although few insights where obtained of the signaling host responses towards staphylococcal infections (Agerer et al., 2003; 2005; Ellington et al., 2001), a comprehensive description of the host signaling network is largely missing. Thus, this dissertation thesis focuses on the decipherment of phosphorylation-mediated signaling responses towards S. aureus infections in non- professional and professional phagocytes by mass spectrometry-based phosphoproteomic techniques. The results of this thesis are summarized in the four chapters. Chapter I introduces to recent advances in the development of methodologies applied in the field of phosphoproteomics, including quantification strategies, peptide fractionation techniques and phosphopeptide enrichment methods applied for the system-wide characterization of protein phosphorylations by mass spectrometry. Additionally, publications reporting phosphorylation-based host signaling responses towards bacterial pathogens or their molecular patterns that applied mass spectrometry-based phosphoproteomics are discussed. In chapter II, the responses of the human bronchial epithelial cell lines 16HBE14o- and S9 following challenge with staphylococcal alpha- toxin at the level of proteome and phosphoproteome are summarized. General and cell type-specific signaling events are highlighted and evidences linking the activity of the epidermal growth factor receptor (EGFR) with differences in tolerance toward alpha-toxin are provided. Chapter III describes the modulation of the host signaling network of 16HBE14o- airway epithelial cells triggered by infection with S. aureus including temporal dissection of signaling events. Several protein kinases were identified as important signaling hubs mediating the host response. Targeted pharmaceutical inhibition of these kinases was probed and resulted in reduction of intracellular bacterial load. Chapter IV describes the rearrangement of the kinome by the differentiation of THP-1 monocytes to macrophage-like cells by application of quantitative kinomics. This approach identified the kinase MAP3K7 (TAK1) as key mediator of bacterial clearance, chemokine secretion and the differentiation process itself.
Aktuelle Kompendien zu den gutartigen weiblichen Brusttumoren sind zumeist auf nur einen Schwerpunkt ausgerichtet. Daher war das Ziel dieser Promotion die Ausarbeitung eines Kompendiums mit den Schwerpunkten Diagnostik, Pathologie, Therapie und Prognose zu den gutartigen Tumoren der weiblichen Brust. Im weiteren Schritt sollte geprüft werden, ob eine allgemeingültige Empfehlung zur Diagnostik und Therapie der gutartigen Brusttumoren erstellt werden kann. Die Betrachtung der Tumoren erfolgte nach einheitlichen Gesichtspunkten. Dabei wurden zu jedem gutartigen Tumor typische Merkmale, diagnostische Methoden und therapeutische Modalitäten ermittelt. Problematisch gestaltete sich die Erarbeitung der seltenen und sehr seltenen mammären Tumoren aufgrund der nur geringen Anzahl an medizinischen Fachtexten. Bei der Erstellung der Promotion fielen sowohl die kontroversen Empfehlungen bezüglich einer weiteren Abklärung der gutartigen Brusttumoren mittels minimalinvasiver Methoden als auch die unterschiedlichen Empfehlungen hinsichtlich des therapeutischen Vorgehens (Nachsorge vs. operative Entfernung) auf. Mit Berücksichtigung dieser konnte dennoch für die gutartigen Brusttumoren ein allgemeingültiges diagnostisches Vorgehen sowie eine einheitliche Behandlungsempfehlung entwickelt werden.
Eine Vielzahl von Zeitungsartikeln, Aufsätzen, Monographien und wissenschaftlichen Arbeiten befasst sich seit 25 Jahren mit den Vorgängen, Wechselwirkungen, Herausforderungen und Konflikten des vergangenen Vierteljahrhunderts deutscher Zeitgeschichte. Im Fokus der vorliegenden Arbeit stehen Themenschwerpunkte, welche auf den ersten Blick nur bedingt miteinander in Zusammenhang gebracht werden können: Kunst, Gesellschaft, Kulturpolitik sowie der personelle Transformationsprozess, welcher nach 1990 in den neuen Bundesländern einsetzte. Die vorliegende Arbeit verbindet jene vier Aspekte und bearbeitet damit ein Themenfeld, welches bis heute im wissenschaftlichen Diskurs noch keine Beachtung fand: Vorliegend geht es um den personellen Transformationsprozess auf der Direktorenebene in den Kunstmuseen der neuen Bundesländer nach 1990. Für diese Dissertation wurden drei Kunstmuseen und die geleistete Arbeit der dortigen Direktorinnen in der Nachwendedekade untersucht: die Kunsthalle Rostock, das Staatliche Museum Schwerin sowie die Kunstsammlungen Chemnitz.
Prognostische Parameter bei Patienten mit Pulmonal Arterieller Hypertonie im Krankheitsverlauf
(2016)
Einleitung: Die Pulmonal Arterielle Hypertonie ist eine schwerwiegende, häufig tödliche Erkrankung, welche die Lebensqualität der Patienten progredient einschränkt. Sowohl um Betroffene über ihre Prognose zu informieren, als auch um mögliche Zielparameter für die Therapie zu identifizieren, sind prognostisch relevante Befunde essentiell. Diese Arbeit hat daher das Ziel, für die Prognose signifikante Parameter zu ermitteln. Methoden: Wir untersuchten retrospektiv 102 Patienten mit IPAH sowie CTD assoziierter PAH, welche in einem Zeitraum von 1996–2013 monozentrisch an der Universitätsmedizin Greifswald diagnostiziert sowie therapiert wurden. Hierbei erhoben wir patientenbezogene Parameter wie Alter, Geschlecht, initiale Therapie und Krankheitsklassifikation. Anhand dieser teilten wir die Population in Gruppen und verglichen sie mittels Log-Rank-Test. Außerdem erfassten wir Parameter verschiedener diagnostischer Verfahren sowohl vor Beginn einer PAH spezifischen Therapie, als auch 3–15 Monate nach Einleitung. Wir untersuchten die Bedeutung dieser Parameter für das Überleben mittels Cox-Regression für den Zeitpunkt vor Therapiebeginn und im Verlauf. Ergebnisse: Nach Ausschluss aufgrund eines PAPm <25 mmHg blieben 87 Patienten unter Betrachtung. Die 1-,2-,3- und 5-Jahres-Überlebensraten betrugen in der IPAH Gruppe 79 %, 65 %, 55 % und 42 %, in der CTD Gruppe 88 %, 83 %, 59 % sowie 39 %. Insgesamt waren 27 der untersuchten Patienten männlich, 60 weiblich. In der IPAH Gruppe befanden sich 62 Patienten mit einem Geschlechterverhältnis von 39 % zu 61 %, in der CTD Gruppe mit 25 Patienten lag das Verhältnis bei 12 % zu 88 %. Es zeigte sich kein signifikanter Einfluss der PAH-Subklasse auf die Prognose. Auch für das Geschlecht, die initiale Therapie sowie die Zeitlänge der Dyspnoe-Symptomatik vor Diagnosestellung konnte kein signifikanter Effekt ermittelt werden. Vor Therapiebeginn zeigten sich bei den spiroergometrischen Parametern die maximale Leistung, die Belastungsdauer, der VE/VCO2-Slope, die HFRuhe, die VO2peak, der PETCO2max, die VO2AT, der O2-Puls, das EQCO2AT und der PETCO2AT univariat als signifikant für das Überleben. Multivariat blieben die Belastungsdauer und die HFRuhe signifikant. Univariat signifikant vor Therapie waren des Weiteren das Alter, das HZV und der CI, die PVR sowie der RAPm und die SvO2, die TLCO, der Hb-Wert, der RVEDD, die TAPSE und die S´. Im Verlauf zeigten sich das Alter, die Belastungsdauer und die maximale Leistung,die VO2peak, der VE/VCO2-Slope, der PETCO2max, der O2-Puls, die TLCO und KCO sowie die TAPSE und der LVEDD als univariat signifikante Prognoseparameter.
Im Rahmen vorliegender Dissertation wurde das intrazelluläre Überleben von S. aureus in Makrophagen charakterisiert. Dabei lag ein Schwerpunkt auf der Verwendung von primären murinen Knochenmarkmakrophagen, deren Interaktion mit S. aureus bisher wenig beschrieben ist. Die Internalisierung und Persistenz von S. aureus in primären Makrophagen könnte dabei als Pathogenitätsmechanismus für die therapieresistenten und persistierenden, sowie rekurrenten Infektionen relevant sein, die der Erreger neben den klassischen Manifestationen einer S. aureus-Infektion hervorruft. In diesem Zusammenhang sollte auch diskutiert werden, ob es sich bei S. aureus um ein typisches fakultativ intrazelluläres Bakterium handelt. Zunächst wurde anhand eines in-vitro-Infektionsmodells gezeigt, dass verschiedene S. aureus–Stämme in einer murinen Makrophagen-Zelllinie, sowie in primären murinen Knochenmark-Makrophagen mindestens 5 Tage unter langsamer Reduktion der anfänglichen Keimzahl überleben können. Der als Kontrollstamm eingesetzte KNS-Vertreter S. epidermidis ATCC 12228 konnte etwa 3 Tage intrazellulär nachgewiesen werden. Die gleichen S. aureus-Stämme wurden bezüglich ihrer Internalisierungsrate untersucht. Dabei zeigte sich, dass die S. aureus-Stämme Newman und RN 6390 im Vergleich zu den S. aureus ATCC-Stämmen 25923, 12600 und 29213 deutlich geringer internalisiert wurden. Sogar S. epidermidis ATCC 12228 wies ihnen gegenüber eine höhere Phagozytoserate auf. Dies verdeutlicht die Begrenzbarkeit von Studien, in denen unterschiedliche S. aureus-Stämme untersucht werden. Die geringen Internalisierungsraten von Newman und RN 6390 lassen sich dabei aus ihren bekannten regulatorischen bzw. funktionellen Gendefekten erklären. Im Rahmen dieser Arbeit wurde darüber hinaus ein Infektionsmodell entwickelt, in dem Makrophagen von BALB/c- und C57BL/6-Mäusen vergleichend bezüglich Phagozytose und intrazellulärem Überleben von S. aureus untersucht wurden. Anders als uns von in-vivo-Infektionsmodellen mit S. aureus bekannt ist, zeigten sich in-vitro keine Unterschiede in der Eliminationsfähigkeit von primären Knochenmarkmakrophagen von C57BL/6- und BALB/c-Mäusen gegenüber intrazellulärem S. aureus. Die genetisch bedingte unterschiedliche Empfänglichkeit der verschiedenen Mausstämme gegenüber einer S. aureus-Infektion beruht wahrscheinlich nicht auf den unterschiedlichen bakteriziden Mechanismen der Makrophagen. Es erfolgten weiterhin Experimente mit primären Knochenmarkmakrophagen von Mäusen mit Defekten im iNOS Gen bzw. der gp91 Untereinheit der NADPH-Oxidase, um die Makrophagen-spezifischen Abwehrmechanismen gegenüber einer S. aureus-Infektion genauer zu charakterisieren. Dabei konnte kein Effekt von bakteriziden oxidativen, oder nitrosativen Effektormechanismen des Makrophagen auf die Phagozytose, oder das intrazelluläre Überleben von S. aureus festgestellt werden, obwohl S. aureus die NO-Produktion in Makrophagen induzierte. Zur Untersuchung der bakteriellen Regulation in der Interaktion mit Makrophagen wurden schließlich S. aureus-Stämme mit Mutationen in den globalen regulatorischen Systemen agr bzw. sae eingesetzt. Agr und sae sind essentielle Regulatoren der S. aureus-Pathogenitätsfaktoren. In vorliegenden Ergebnissen zeigte sich deren Einfluss vor allem bezüglich der Phagozytoserate. Das intrazelluläre Überleben hingegen wurde nur unwesentlich beeinflusst. Während sae sich als entscheidend für die Internalisierung erwies, zeigte agr einen gegensätzlichen Effekt. Agr zeigte sich hingegen verantwortlich für die initiale, kurzzeitige Proliferation von S. aureus in Makrophagen. Weiterhin stellten sich das S. aureus-Oberflächenprotein FnBPA, als auch das extrazelluläre Matrixprotein Fibronektin für die Internalisierung in primäre Makrophagen als essentiell heraus. Diese Ergebnisse zeigten, dass die intrazelluläre Aufnahme von S. aureus in Makrophagen durch verschiedene bakterielle Komponenten stark beein flusst wird.
Patienten mit besonderer Krankheitsschwere auf der Intensivstation sind durch beeinträchtigte okuläre Schutzmechanismen erheblich gefährdet, Komplikationen des Sehorgans zu entwickeln. Verschiedene klinische Faktoren mit Einfluss auf die natürlichen okulären Schutzmechanismen wirken als Risikofaktor. Ziel dieser Untersuchung war es, Leitsymptome und Prädiktoren zu identifizieren, um eine Verbesserung der Risikoeinschätzung am Auge und der Anwendung von Augenpflege-Verfahrensanweisungen zu erreichen. Zwischen Februar 2007 und April 2010 wurde bei 433 Intensivpatienten der Universitätsmedizin Greifswald ein augenärztliches Konsil durchgeführt. 283 Konsile konnten in der retrospektiven Untersuchung berücksichtigt werden. Schwerpunkt der Auswertung waren die klinisch-ophthalmologischen Leitsymptome sowie Risikofaktoren für die Entwicklung von ophthalmologischen Komplikationen. Ergänzend hierzu wurde eine prospektive Befragung von Pflegekräften und die Beobachtung gängiger Augenpflegepraxis auf Intensivstationen der Universitätsmedizin Greifswald durchgeführt. Ein ophthalmologisches Risikoprofil, zusammengesetzt aus validiert belegten Risikofaktoren, wurde durch die Literaturrecherche erstellt und besteht aus folgenden Parametern: Einsatz von Muskelrelaxantien, Beatmung, konjunktivales Ödem, Lagophthalmus, kardiovaskuläre und neurologische Begleiterkrankungen. Die Altersverteilung aller Patienten wies eine Häufung im 6. und 7. Lebensjahrzehnt (39,6% aller Patienten) mit einem mittleren Alter von 59,4 Jahren und einem Überwiegen der männlichen Patienten (63,3% vs. 36,7% weibliche Patienten) auf. Als statistisch signifikante Leitsymptome für die Entwicklung von ophthalmologischen Komplikationen bei Intensivpatienten konnten ein Lagophthalmus, eine Chemosis sowie eine Rötung identifiziert werden. In multiplen Analysen zeigte sich eine statistisch signifikante Assoziation von Auffälligkeiten am Auge bei Intensivpatienten, die sediert und muskelrelaxiert wurden. Auch eine Beatmung konnte als Risikofaktor heraus gestellt werden. Patienten mit konsiliarisch angeordneten Lidschlussmaßnahmen wiesen ein erhöhtes Risikoprofil für ophthalmologische Komplikationen auf. Hervorzuheben ist, dass konsiliarisch betreute Patienten mit einem ophthalmologischen Risikoprofil eine längere Verweildauer (16,8 Tage vergleichend zu 14,7 Tage ohne Risikoprofil), eine längere Sedationsdauer (7,3 Tage vergleichend zu 6,2 Tage ohne Risikoprofil) und eine längere Beatmungsdauer (12,7 Tage vergleichend zu 10,7 Tage) aufwiesen. Die Pupillenuntersuchung als regelmäßige Begutachtung des Auges wurde bei 42,5% aller Patienten in einem 6-stündlichen Intervall durchgeführt und konnte als korrelierender Faktor zu ophthalmologischen Komplikationen heraus gestellt werden. Nebenerkrankungen des Herz- und Kreislaufsystems waren unter den Komorbiditäten der Konsilpatienten mit 50,2% am häufigsten vertreten und mit einem signifikant erhöhten Risiko für ophthalmologische Auffälligkeiten assoziiert. Komorbiditäten des Nervensystems sowie von psychischen- oder Verhaltensstörungen gingen ebenfalls mit einem signifikant erhöhten Risiko für Komplikationen der Augen einher. Die Wahrscheinlichkeit, ein ophthalmologisches Krankheitsbild zu entwickeln, war ebenfalls bei Patienten mit Nebenerkrankungen der endokrinen Erkrankungen, der Ernährungs- und Stoffwechselkrankheiten statistisch signifikant erhöht. Insgesamt waren 59,0% aller untersuchten Patienten von einer Augenpflege durch das Pflegepersonal abhängig und 10,9% intermittierend unselbständig in der Augenpflege. Auf Grund steigender Patientenzahlen und Beatmungsfälle auf deutschen Intensivstationen kommt der Augenpflege und Erkennung von Risikopatienten eine besondere Rolle zu. Die hier identifizierten Risikofaktoren und Leitsymptome wirken sich auf den klinischen Verlauf und die Entwicklung von Seheinschränkungen des einzelnen Patienten aus. In diesem Bewusstsein ist es möglich, mit geeigneten Maßnahmen eine optimale patientenorientierte Prävention während des intensivmedizinischen Aufenthaltes zu gewährleisten. Der Implementierung von Augenpflege-Verfahrensanweisungen und der Schulung von Augenpflege kommt hier eine besondere Bedeutung zu.
The focus of this study is on the geochronological and paleo-climatic characterization of late Pleistocene glaciations in Turgen and the Khangai Mountains located in central and western Mongolia. These two mountain ranges form a 700 km long NW-SE transect through Mongolia and allow assumptions of the temporal and causal dynamics of the regional late Quaternary glaciations and their correlation to other mountain glacier records from Central and High Asia. In order to evaluate extent and timing of the Pleistocene glaciations in Mongolia, geomorphological mapping and cosmogenic radionuclide (CRN) surface exposure dating (10Be) were carried out in four valley systems located in the Khangai and Turgen Mountains. Additionally, a coupled 2-D surface energy balance and ice flow model was used to determine steady-state conditions for glaciers under various climatic scenarios. With this model it is possible to test combinations of temperature and precipitation settings, which would produce glacier configurations that fit the field-mapped ice extent. In total, 47 glacial boulders and roche moutonnées were sampled, prepared and AMS measured to determine the absolute timing of moraine formation and ice retreat based on 10Be surface exposure dating. Of these, 27 samples were obtained from the Khangai Mountains (three separate moraine sequences) and 20 samples were taken from the Turgen Mountains (two moraine sequences). The dating results (presented as minimum ages) give evidence for a late Pleistocene maximum ice expansion during late MIS 5 (81−78 ka) and major ice advances during MIS 2 (26−20 ka) in both mountain ranges. Only in the Khangai Mountains (central Mongolia) very significant glacier advances also occurred during mid-MIS 3 (49−35 ka), which exceeded the ice limits set during the MIS 2 glaciation. A final ice position, constructed shortly before the onset of full ice retreat was formed between 19-16 ka, and is likely to represent a recessional ice stillstand, or alternatively a final ice readvance during the early part of the last-glacial-interglacial-transition (LGIT) in both mountain ranges. Energy/mass balance and ice flow modeling results suggest that climatic conditions during the MIS 5 and MIS 3 maximum advances in the Khangai Mountains were depressed between a ∆T of -6.0 to -5.2 °C with a precipitation factor of 1.25-1.75 (P = 125-175 %, compared to modern conditions), and a ∆T of -5.3 to -4.4 °C (P = 75-125 %), respectively. For the MIS 2 ice advances modeling results from the Turgen and Khangai Mountains suggest a temperature depression ∆T of -5.7 to -4.6 °C (at 22 ka; P = 25-50 %) in the East-Turgen, and a ∆T of -7.5 to -6.6 °C (at 20 ka; P = 25-50 %) in the Chulut area (Khangai Mountains). These results document a 1.8 - 2 °C difference of the modeled temperatures required to expand the studied paleo-glaciers in the Turgen and Khangai mountains to their field-mapped MIS 2 ice limits, highlighting a spatially differentiated pattern of paleo-temperature lowering across the studied 700 km NW-SE transect. Taken together, the presented record indicates that the largest ice advance in both investigated mountain ranges occurred during the MIS 5 / MIS 4 transition, despite earlier suggestions by previous studies that the local glacial maximum would be associated with the coldest periods of the last glacial cycle (i.e. MIS 4 or MIS 2). Glacier systems in the Khangai Mountains also increased substantially during MIS 3 (local LGM) in response to cool but comparable wet conditions, probably with a greater-than-today input from winter precipitation and an additional input of recycled moisture from expanded paleo-lakes in the Valley of the Great Lakes. The lack of a severe cooling during the MIS 3 ice advances, and probably also during the late MIS 5 ice expansion, suggests that variations in atmospheric circulation patterns, with its significance for controlling the regional precipitation/moisture supply, was a key driver for these late Pleistocene ice advances in Mongolia. This notwithstanding, there is also clear evidence for the development of an extensive glaciation during MIS 2, coinciding with a period of severe cooling and hyperarid conditions. This highlights that glacier systems in Mongolia responded sensitively, both, to variations in moisture supply and its seasonal distribution, and to the marked insolation minima during the last glacial cycle.
Inwieweit wird das Krankheitsbild Depression in der Allgemeinbevölkerung als Burnout bezeichnet, und hat dies Auswirkungen auf die Einstellungen zu den Betroffenen sowie auf die Behandlungsempfehlungen, Ursachenzuschreibungen und emotionalen Reaktionen? Repräsentative Bevölkerungsumfragen in Deutschland 2001 und 2011. Die Verwendung der Bezeichnung Burnout für eine Depression hat deutlich zugenommen. Ein Burnout ist im Vergleich zu einer Depression mit einer etwas geringeren Ablehnung verbunden. Menschen mit einer Depression wird in stärkerem Maße professionelle Hilfe empfohlen. Als ursächlich für einen Burnout wird berufliche Belastung, für eine Depression Vererbung angenommen. Die Bezeichnung Burnout ist mit positiveren emotionalen Reaktionen verbunden, als die Bezeichnung Depression. Leichten Vorteilen bei der sozialen Akzeptanz stehen deutliche Nachteile hinsichtlich der Behandlungsempfehlungen gegenüber, so dass die Gefahr besteht, dass Erkrankungen übersehen und nicht behandelt werden. Vererbung als Ursache ist eher mit der Bezeichnung Depression, beruflicher Stress eher mit der Bezeichnung Burnout assoziiert. Einordung der Symptome als Extremform normaler Alltagserfahrungen ist ebenfalls mit der Bezeichnung Burnout verbunden. Der Burnout-Begriff ist mit spezifischen Krankheitsvorstellungen assoziiert, weist aber auch Überschneidungen mit dem Begriff Depression auf. Insgesamt zeigt die vorliegende Arbeit, dass die emotionalen Reaktionen eher positiver sind, wenn das Problem Burnout genannt wird und eher negativer sind, wenn es Depression genannt wird. Wir diskutieren mögliche Ursachen für diese Unterschiede.
Die disseminierte intravasale Gerinnung (DIG) ist eine häufige Komplikation einer schweren Sepsis mit nach wie vor oftmals letalen Folgen. Sie stellt eine anfänglich hyperkoagulatorische Gerinnungsstörung im Mikrogefäßsystem dar, welche, geprägt durch den exzessiven Verbrauch von Gerinnungsfaktoren, zu einer systemischen Blutungsneigung im Organismus führt. Deren Therapie wiederum ist aufgrund der simultanen Gefahr von Thrombosierung und Blutung äußerst komplex. Es sind zahlreiche selbstverstärkende Interaktionen zwischen Inflammation und Gerinnung bekannt, weshalb Untersuchungen zur medikamentösen Intervention im Gerinnungssystem sowohl unter prophylaktischen wie auch therapeutischen Aspekten besonders interessant und notwendig erscheinen. Insbesondere der Faktor Xa-Hemmer Rivaroxaban und der Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel werden in der modernen Medizin zunehmend angewandt und von einer großen Anzahl an Patienten täglich zur Verhütung thrombembolischer Ereignisse eingenommen. Vor diesem Hintergrund haben wir unter Anwendung dieser beiden Wirkstoffe untersucht, ob die jeweils selektive Blockade des plasmatischen bzw. zellulären Schenkels des Gerinnungssystems einen möglichen präventiven Effekt auf die septische Koagulopathie, respektive die Sepsis-getriggerte DIG, ausüben kann. Um die qualitative Wirksamkeit der Medikamente in vivo unter wissenschaftlichen Kautelen zu prüfen, wurde zunächst die iatrogen ausgelöste Colon Ascendens Stent Peritonitis (CASP) als bereits etabliertes Modell der schweren Sepsis angewendet und anhand der vier Kriterien der Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostase (ISTH) auf die Entwicklung einer DIG überprüft. 20 Stunden nach Sepsisinduktion trat bei den Versuchsmäusen eine signifikante Thrombozytopenie ein, verbunden mit einem D-Dimer-Anstieg sowie einem rotationsthrombelastometrisch gemessenen, systemisch-hypokoagulatorischen Zustand. Ein, entgegen den ISTH-Vorgaben, detektierbarer Fibrinogenanstieg ist mit hoher Wahrscheinlichkeit einer starken Akut-Phase-Reaktion in der murinen Sepsis geschuldet. Zum weiteren Verständnis der Gerinnungssituation in der CASP wurden Rolle und Funktionalität der Thrombozyten und deren Regeneration durch das Hormon Thrombopoietin näher beleuchtet. Mittels eines Aktivierungsassays konnten wir konstatieren, dass murine Thrombozyten in der Sepsis generell schwächer auf agonistische Reize reagierten, sich das Zellalter jedoch nicht auf deren Reagibilität auswirkte. Die prophylaktische Gabe von Rivaroxaban und Clopidogrel führte in den septischen Mäusen zu einer weniger starken Thrombozytopenie und zu geringeren Thrombozytenagglomeraten in den Lebern. Unter Clopidogrelprophylaxe zeigten sich auch weitere signifikant mildernde Effekte auf den D-Dimer-Spiegel und den Fibrinogenanstieg. Jedoch konnten der globale hypokoagulatorische Gerinnungszustand, ebenso wie die Serumaminotransferasen als Marker des Leberversagens unter beiden Medikamenten nicht auf signifikante Weise verändert werden. Allerdings manifestierte sich insbesondere unter Thrombozytenaggregationshemmung eine deutlich abgeschwächte proinflammatorische Reaktion in der CASP. Zusammenfassend ergab sich in der CASP bei Blockade des Faktors Xa ein geringer prophylaktischer Effekt durch Rivaroxaban, wohingegen sich die Thrombozytenaggregationshemmung unter Clopidogrel mit einer signifikant gedämpften septischen Inflammation und Koagulopathie und einem deutlich günstigerem Gesamtbild äußerte.
Das Lungenkarzinom ist in Deutschland die dritthäufigste Krebserkrankung und bei Männern die am häufigsten zum Tode führende Tumorentität. Zur Therapieplanung und prognostischen Einschätzung sind insbesondere das Tumorstadium und der Performance-Status des Patienten entscheidend. Derzeit beruht die Beurteilung der funktionellen Kapazitäten von Patienten noch zum großen Teil auf subjektiver Einschätzung seiner Aktivität und Leistungsfähigkeit unter Anwendung des ECOG oder des Karnofsky-Index. Diese Arbeit umfasst die Deskription und Überlebenszeitanalyse einer Patientenpopulation der Universitätsmedizin Greifswald und prüft die Frage einer prognostischen Relevanz von objektiv ermittelbaren funktionellen Werten aus Lungenfunktion und Spiroergometrie für das Gesamtüberleben der Patienten mit Bronchialkarzinom. Die Arbeit erfasst und analysiert die Daten aller Patienten mit neudiagnostiziertem Bronchialkarzinom, welche vom 01.01.2005 bis zum 31.12.2009 im Universitätsklinikum Greifswald zur Diagnostik und Therapie stationär aufgenommen wurden. Die Datenbank setzt sich aus den Daten der Dokumentation des klinischen Krebsregisters Tumorzentrum Vorpommern e.V. und den funktionellen Daten aus dem Krankenhausinformationssystem des Klinikums zusammen. Die Überlebenszeitkurven in Abhängigkeit von Tumorstadium und Histologie sind nach der Kaplan-Meyer-Methode erstellt worden. Zur Ermittlung der prognostischen Wertigkeit der Funktionsparameter ist eine Cox-Regressions-Analyse univariat und multivariat unter Adjustierung für die etablierten Prognosefaktoren Alter, Geschlecht, Gewicht, Tumorstadium, Histologie und ECOG-Grad durchgeführt worden. Im Zeitraum vom 01.01.2005 bis zum 31.12.2009 wurden im Universitätsklinikum Greifswald 515 Patienten (391 Männer) zur Diagnostik und Therapie aufgenommen. Das mittlere Erkrankungsalter lag bei 65 ± 10 Jahren und die mediane Überlebenszeit bei 8,12 Monaten. Die histologische Untersuchung ergab bei 81,2% ein NSCLC. Bei der Majorität der Patienten (68,6%) wurde ein UICC-Stadium IIIB oder IV diagnostiziert, der Anteil von Patienten mit Stadium I, II und IIIA entsprach 12,2%, 6,4% und 18,5%. Die Überlebenszeitanalyse ergab eine absolute 5-Jahres- Überlebensrate der gesamten Patientenpopulation von 11% und einen signifikanten Einfluss von Tumorstadium und Histologie. Eine Lungenfunktionsprüfung lag bei 79,6% und eine zusätzliche Spiroergometrie bei 42,2% der Patienten vor, es zeigten 84 sich mehrheitlich größere Normwertabweichungen. Die univariate Analyse ergab einen prognostischen Einfluss von 10 der 13 überprüften Funktionswerte. Differenzen von einer Standardabweichung gingen mit Senkungen des Mortalitätsrisikos von 18% (VEmax) bis 41% (VE/VCO2_AT) einher. Unabhängig von den etablierten Faktoren erwiesen sich die Funktionsparameter FEV1, TLC, VEmax und VE/VCO2_AT in der multivariaten Analyse als signifikante Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben. Eine Limitierung dieser Studie ergibt sich aus dem niedrigen Anteil an Patienten mit frühen Tumorstadien als auch aus der fehlenden Durchführung von Spiroergometrien bei allen Patienten. Wünschenswert sind die Weiterführung der Datensammlung und die Wiederholung der prognostischen Analyse für eine größere Patientengruppe. Damit wären eine Steigerung der statistischen Power, die Bestimmung soliderer Cut- Off-Werte und eventuell auch die Identifizierung weiterer signifikanter Faktoren in der multivariaten Analyse anzunehmen. Bis zum jetzigen Zeitpunkt existieren nur wenige Studien, welche die Hypothese zur prognostischen Relevanz von Parametern aus Lungenfunktion oder Spiroergometrie für alle Patienten mit Bronchialkarzinom überprüft haben. Diese Untersuchung zeichnet sich durch die Einbeziehung aller UICC-Stadien, eine verhältnismäßig große Patientengruppe und die Auswertung relativer Funktionswerte aus. Ein weiterer Vorteil ergibt sich aus der Bevölkerungs- struktur des Flächenlandes Mecklenburg-Vorpommern. Bei der im bundesweiten Vergleich geringsten Bevölkerungsdichte behandeln die Universitätskliniken als Maximalversorger Patienten eines großen Einzugsgebietes, sodass die Patientenpopulation dieser Studie eine repräsentative Grundgesamtheit darstellt. Diese Arbeit belegt bei Patienten mit Bronchialkarzinom die prognostische Bedeutung von Lungenfunktion und Spiroergometrie, welche die Leistungsfähigkeit und Funktionalität von Patienten objektiv darstellen können. Eine differenzierte Bewertung der Funktionalität von Patienten mit adäquatem ECOG-Grad oder Karnofsky-Index wird ermöglicht. Die Werte von FEV1, TLC, VEmax sowie VE/VCO2_AT haben dabei offenkundig eine besondere Relevanz. Die Ergänzung des konventionellen Patientenmanagements um die Beurteilung der funktionellen und spiroergometrischen Werte kann die Therapieplanung und die prognostische Einschätzung der Patienten optimieren.
The thesis deals with ions stored in an electrostatic ion beam trap. In the first part of the thesis the so-called self-synchronization effect is discussed. It is demonstrated that the time a bunch of injected ions is conserved by the self-synchronization effect depends on the number of injected ions. In the second part of the thesis the cooling of small anionic cobalt and copper clusters is addressed. Measurements on anionic copper clusters consisting of four to seven atoms are presented and the decay of hot clusters is observed in order to draw conclusions on the internal temperature and the cooling process itself. Afterwards measurements on Co4- are discussed and a measurement scheme based on laser induced delayed electron emission is presented enabling to monitor the internal energy distribution of the clusters over storage time in a temperature-controlled environment. The cooling of initially hot clusters as well as the heating of initially cold clusters were observed.
Wichtige Signaltransduktionswege der Zelle sind bei malignen Erkrankungen häufig gestört. Ein Beispiel hierfür ist der NFkappaB-Signalweg. NFkappaB-Aktivierung kann zur Expression immunmodulatorischer Moleküle, sowie zu Entzündung und Proliferation von Zellen führen. Das Protein A20 wurde bereits als ein bedeutender Inhibitor im NFkappaB-Weg identifiziert. In Vorarbeiten der Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass bei dem kutanen T-Zell-Lymphom, Sézary-Syndrom, genetische Veränderungen von A20 häufig sind und A20 eine mögliche tumorsuppressive Wirkung bei diesem Teil der kutanen T-Zell-Lymphome hat. Um die biologische Bedeutung eines A20-Verlustes in T-Zellen zu prüfen, wurden die Effekte von A20-Herunterregulation (Knockdown) in gereinigten peripheren T-Zellen gesunder Blutspender untersucht. Zunächst wurde die A20-Expression in nicht stimulierten und stimulierten T-Zellen verglichen. Es zeigte sich im Vergleich auf mRNA-Ebene eine verminderte A20-Expression und ein Anstieg der IL2-Expression nach Stimulation über den T-Zell-Rezeptor. Weiterhin wurde untersucht, welche biologischen Veränderungen sich in T-Zellen gesunder Blutspender nach A20-Herunterregulation durch transiente Transfektion mit siRNA nachweisen lassen. In nicht stimulierten T-Zellen zeigte sich keine messbare biologische Auswirkung des A20-Knockdowns bezüglich Zellvitalität, Zellzahl und Zellzyklus-Status. Stimulierte T-Zellen hingegen zeigten eine verminderte A20-Expression auf mRNA- und Proteinebene, aber einen deutlichen Anstieg ihrer Replikationsaktivität nach A20-Knockdown. Dies manifestierte sich in einer Akkumulation von Zellen in der S-Phase des Zellzyklus. Der Verlust der A20-Expression in T-Zellen gesunder Probanden führte zu einer erhöhten NFkappaB-Aktivität und einem Ansteigen der Proliferation. Diese Daten unterstützen die Hypothese, dass der Verlust von A20 an einer malignen Transformation von T-Zellen beteiligt sein kann.
Häufig sind Pathologien an der Aorta mit Veränderungen des Aortendurchmessers verbunden. Kenntnisse über Referenzwerte des Aortendurchmessers und deren Einflussfaktoren sind wichtige Aspekte der Prävention und optimalen Versorgung von potenziell lebensbedrohlichen Erkrankungen in diesem Abschnitt des Gefäßsystems. Die Ziele dieser Arbeit waren die Bestätigung einer ausreichenden Validität von Messungen des Durchmessers der thorakalen und abdominalen Aorta in nativen VIBE-Sequenzen der MRT, die Beschreibung von bevölkerungsrelevanten Referenzwerten des Durchmessers der abdominalen Aorta und die Untersuchung des Einflusses von kardiovaskulären Risikofaktoren auf diesen Durchmesser. Für die Analyse der Validität standen 50 männliche Probanden zur Verfügung, bei welchen im Rahmen der SHiP-Studie sowohl eine CE-MRA, als auch eine native MRT in der VIBE-Sequenz durchgeführt wurde. Die Vermessung der Aorta erfolgte dabei in der CE-MRA in orthogonaler und in der VIBE-Sequenz in axialer Darstellung. Zur Überprüfung der Validität wurde im Anschluss der Korrelationskoeffizient r nach Bravais und Pearson berechnet, wobei sich starke Korrelationen ergaben für die Aorta Ascendens mit r = 0,95 (P<0,0001), für die Aorta Descendens mit r = 0,88 (P<0,0001), für die suprarenale Aorta mit r = 0,92 (P<0,0001) und die infrarenale Aorta mit r = 0,87 (P<0,0001). Beim Arcus Aortae zeigte sich eine moderate Korrelation mit r = 0,78 (P<0,0001). Bei einer durchgeführten Bland-Altman-Analyse lag der größte mean bias bei 5,55% für die infrarenale Aorta, was einer Abweichung von unter 0,1cm entspricht. Bei allen weiteren Abschnitten war der mean bias geringer. Die 95% LOA lagen für alle Abschnitte unter 15% mit maximal 14,29% bei der infrarenalen Aorta, was weniger als 0,5cm entspricht. Die Analyse der Intraoberservervariabilität erbrachten einen maximalen mean bias von 1,32% und die 95% LOA immer unter 13%. Bei der Interobservervariabilität ergab sich ein maximaler mean bias von 1,61% und die 95% LOA lagen stets unter 10%. Demensprechend besitzt die axiale Durchmesserbestimmung der Aorta in der nativen VIBE-Sequenz eine ausreichende Validität und Reliabilität und kann für epidemiologische Studien genutzt werden. Für die Erstellung von Referenzwerten des Durchmessers der abdominalen Aorta konnten Bilddaten von 1759 Probanden der SHiP-Studie genutzt werden. Die erstellten Referenzwerte sind nach Geschlecht aufgeteilt, an die Körperoberfläche angepasst und beinhalten den Median und die 5. und 95. Perzentile des Durchmessers der subphrenischen, suprarenalen und infrarenalen Aorta. Zur Untersuchung des Einflusses von kardiovaskulären Risikofaktoren wurden Modelle der linearen Regression genutzt. Hier zeigten sich konstante Zunahmen des angepassten Aortendurchmessers in Verbindung mit dem Alter, dem Rauchverhalten, dem diastolischen Blutdruck und dem HDL-Cholesterin. Konstant negative Korrelationen ergaben sich bei der Untersuchung des Einflusses des systolischen Blutdrucks, des HbA1c, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride. Das männliche Geschlecht war lediglich bei der infrarenalen Aorta mit einer Durchmesserzunahme assoziiert und der angepasste Durchmesser war bei Männern im Bereich der subphrenischen und suprarenalen Aorta kleiner als bei Frauen. Durch die in dieser Arbeit beschriebenen Referenzwerte und die Untersuchung des Einflusses von kardiovaskulären Risikofaktoren wird eine individuellere Beurteilung des Durchmessers der abdominalen Aorta ermöglicht. Zusätzlich können durch die Validierung der Durchmesserbestimmung in nativen MRT-Aufnahmen zukünftige Studien auf diesem Gebiet erleichtert werden.
Mechanische Beatmung als lebensnotwendige intensivmedizinische Maßnahme kann die intestinale Mikrozirkulation schädigen und einen beatmungsassoziierten Lungenschaden verursachen. Der Einfluss von Pressure Support Ventilation (PSV) versus kontrolliert mechanischer Beatmung (CMV) auf die intestinale Mikrozirkulation, den alveolären Lungenschaden, den Gasaustausch und die Zytokinaktivierung in der bronchoalveolären Lavage (BAL) bei experimenteller Sepsis und experimenteller Lungenschädigung wurde untersucht. 60 männliche Sprague-Dawley Ratten wurden je einer Kontrollgruppe, einer Säuregruppe oder einer Sepsisgruppe randomisiert zugeteilt. 15 Stunden vor Beginn der Experimente wurde bei 20 Tieren zur Induktion einer experimentellen Sepsis die Colon Ascendens Stent Peritonitis (CASP) - Operation unter sterilen Bedingungen durchgeführt. 20 Tiere dienten als Kontrolltiere und bei 20 Tieren wurde ein Lungenschaden mittels intratrachealer Applikation von 2,5 ml/kg HCL pH 1,25 induziert. Pro Versuchsreihe wurde je eine Gruppe mit 10 Tieren druckunterstützt (PSV) und die andere Gruppe volumenkontrolliert (CMV) beatmet. Die Hämodynamik und der Gasaustausch wurden überwacht. Mittels intravitaler Fluoreszenzmikroskopie im Bereich des terminalen Ileums wurden die Leukozytenadhärenz (n/mm2) und die funktionelle Kapillardichte (mm/mm2) analysiert. Nach der Tötung der Versuchstiere mittels KCl erfolgte die Autopsie mit Entnahme der BAL zur Zytokinbestimmung und Gewinnung von Gewebeproben für die Bestimmung des alveolären Lungenschadens. Bei den CASP-Tieren zeigte sich eine signifikante Einschränkung der intestinalen Mikrozirkulation, jedoch ohne Entwicklung eines indirekten Lungenschadens. Tiere mit Säure-induzierter Lungenschädigung zeigten eine steigende Elastance und einen signifikanten Abfall des Oxygenierungsindex, der jedoch stets bei Werten oberhalb 300 mmHg lag. Trotz der nur milden Reduktion des Oxygenierungsindex bei den Tieren der Säuregruppe kam es zu einer ähnlich ausgeprägten Schädigung der intestinalen Mikrozirkulation wie bei den Sepsistieren. Im Vergleich zur PSV zeigte sich für die CMV ein protektiver Effekt auf das Ventilations-Perfusion-Verhältnis. Bei Tieren der Säuregruppe ließen sich unter kontrollierter Beatmung niedrigere Zytokinkonzentrationen in der bronchoalveolären Lavage nachweisen. Die erhaltene Spontanatmung (PSV) zeigte einen positiven Effekt bezogen auf die Dehnbarkeit des Lungengewebes. Zusätzlich zeigte sich ein Trend zu einer milderen Ausprägung des alveolären Lungenschadens. Verglichen mit CMV, konnte bei Tieren mit PSV eine niedrigere Leukozytenadhärenz und eine bessere funktionelle Kapillardichte in der Intravitalmikroskopie gezeigt werden. Unsere Arbeit konnte einen protektiven Effekt der erhaltenen Spontanatmung (PSV) auf die intestinale Mikrozirkulation nachweisen. Weiterhin zeigte sich, dass bereits ein mildes Aspirationstrauma die intestinale Mikrozirkulation schwerwiegend schädigen kann, was den Stellenwert der Prävention von Aspirationsgeschehen im klinischen Alltag verdeutlicht.
Ziel dieser Studie ist es, Informationen über das Änderungsverhalten pulmonaler arteriovenöser Shunts bei Patienten mit Morbus Osler zu gewinnen, um daraus Konsequenzen für die Diagnostik, insbesondere für die Wahl geeigneter Kontrol-lintervalle nicht okkludierter Shunts ableiten zu können. Dazu wurden Untersuchungen (CT, DSA) von 39 Patienten (180 Shunts) über individuelle Beobachtungszeiträume von bis zu 20 Jahren ausgewertet.
TGF-ß ist ein pleiotrophes Molekül das nicht nur im Immunsystem eine wesentliche Funktion in der Aufrechterhaltung immunologischer Toleranz besitzt, sondern auch Differenzierung und Expansion in vielen Geweben reguliert. Von TGF-ß sind drei Isoformen beschrieben, die alle an den gleichen Rezeptor binden. Dieser TGF-ß Rezeptor I kann für sich allein zwar TGF-ß binden, aber kein Signal in die Zelle übermitteln. Hierfür ist der TGF-ß Rezeptor II erforderlichlich. Die Arbeitsgruppe von Prof. Yeh beschäftigt sich intensiv mit der Entwicklung des fetalen humanen Ovars. Zum Zeitpunkt der von mir durchgeführten Untersuchungen war nicht bekannt ob und wenn ja in welchen Reifestadien TGF-ß an der Regulation der Entwicklung von fetalen Ovarien beteiligt ist. Ziel dieser Studie war es daher die Translation und Expression der TGF-ß Isoformen und der TGF-ß Rezeptoren I und II im fetalen humanen Ovar zu untersuchen. Die Transkription wurden mittels rtPCR untersucht und die Proteinexpression mittels Immunhistochemie nachgewiesen. Ich konnte zu allen untersuchten Zeitpunkten eine Expression der TGF-ß Isoformen und ihrer Rezeptoren nachweisen. Die Immunhistochemie zeigte darüber hinaus, dass die Verteilung in den Zelltypen (Oozyten und Granulosazellen) in Geweben des ersten und des zweiten Trimenons unterschiedlich reguliert ist. Im zweiten Trimenon zeigte sich, im Vergleich mit jüngeren Ovarien, eine insgesamt höhere Färbeintensität sowie eine Bevorzugung der Oozyten für alle hier untersuchten Proteine. Diese Ergebnisse stützen unsere ursprüngliche Hypothese, dass TGF-ß in der untersuchten Entwicklungsperiode auch im Ovar eine Bedeutung besitzt. In einem zweiten Teil der Untersuchungen wurde die Expression von TGF-ß und seiner Rezeptoren in der reifen humanen Placenta untersucht. Es war bekannt, dass TGF-ß exprimiert wird, ob auch die für die biologische Wirkung erforderlichen TGF-ß RI und RII vorhanden sind, war jedoch nicht bekannt. Hier konnte im Rahmen meiner Arbeit die Expression aller TGF-ß Isoformen als auch der Rezeptoren nachgewiesen werden. Spätere Arbeiten konnten die von uns gefundenen Ergebnisse im Wesentlichen bestätigen. Zusammenfassend zeigen die hier vorgelegten Daten, dass TGF-ß zu kritischen Zeitpunkten der fetalen Ovarentwicklung exprimiert wird. Ob sich hier Ansatzpunkte ergeben um Krankheitsbilder deren Ursprung in der fetalen Entwicklungsperiode vermutet werden, wie z. B. das Polycystische Ovar besser zu verstehen, müssen zukünftige Untersuchungen zeigen.
Mithilfe der hochauflösenden funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) wurde die neuronale Respräsentation des Schluckens in zwei Altersgruppen von insgesamt 51 gesunden ProbandInnen (SeniorInnen: Durchschnittsalter 64 Jahre; junge Erwachsene: Durchschnittsalter 24 Jahre) untersucht. Zwei statistische Vergleiche (klassischer und Bayesscher Rückschluss) zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Altersgruppen. Einzig eine erhöhte kortikale Aktivierung im Frontalpol 1 des Brodmann-Areals 10 bei den SeniorInnen konnte mittels der Bayesschen Statistik gezeigt werden. SeniorInnen wiesen im Vergleich mit den jungen ProbandInnen zudem eine längere Reaktionszeit und eine höhere Hautleitfähigkeitsreaktion (SCR) während des Schluckens auf. Gleichzeitig konnte nur bei der Gruppe der alten Gesunden eine positive Assoziation der SCR mit fMRT-Aktivierung in Arealen gezeigt werden, welche sensomotorische Leistung, Erregung und emotionale Wahrnehmung verarbeiten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das hoch automatisierte Schlucknetzwerk auch im Alter seine Funktionalität beibehält. Allerdings scheinen SeniorInnen mit einer erhöhten Hautleitfähigkeit während des Schluckens kortikale Areale in Anspruch zu nehmen, welche bei der Aufmerksamkeitskontrolle und Emotionsregulation eine Rolle spielen. Dies kann möglicherweise eine erhöhte Aufmerksamkeit und emotionale Anforderung während der Erfüllung der Schluckaufgabe nahelegen.
Ischemic stroke is the second leading cause of death worldwide and a disease with a variety of risk factors including hypotension, nutrition/obesity, and smoking but also increased age. In an ageing society stroke is a great challenge and leaves the survivors with disabilities. The aim of this dissertation was to investigate the immunologic changes post ischemic stroke, in order to use a better understanding for new therapeutic approaches as well as for improvement of translation of results from bench to bedside. Ischemic stroke leads to a local and peripheral immune activation. On the other side an immune dysfunction/suppression occurs, that leads to a higher risk of stroke-associated infections. In this dissertation, a long-lasting elevation of HMGB1 after stroke and a correlation with blood leukocyte numbers could be shown. HMGB1 seems to be an important mediator of an endogenous inflammation and an interesting target for post-stroke immunomodulation. In a further study we showed that the quality of the immune response of infiltrating T cells has an impact on the neurologic outcome and functional recovery after experimental stroke. Importantly, a mechanism of how infections, mimicked by LPS injections, could worsen the outcome of stroke patients was revealed. In the context of stroke-induced immunosuppression regulatory T cells as an immunosuppressive T cells subset seem to not play a role as their suppressive capacity is reduced after stroke. Interestingly, the CD39 expression on Tregs is similarly increasing with age in humans and mice. This shows the importance of an age equivalent in experimental studies. In search of predictors for the outcome after stroke as well as the risk of infections, we performed single nucleotide polymorphism genotyping in the IL-1RN and TLR4 gene of stroke patients. Functional significant variants in the IL-1RN and TLR4 genes may have an impact on outcome and systemic markers of inflammation post stroke but these findings need to be replicated in studies with much larger cohorts.
Hintergrund: Die Phototherapie hat sich bereits in den Leitlinien zur Therapie entzündlicher und immunvermittelter dermatologischer Erkrankungen wie Psoriasis oder dem atopischen Ekzem etabliert. Eine neuere Anwendung ist die intranasale Phototherapie mit mUV/VIS (70 % sichtbares Licht, 25 % UVA, 5 % UVB) zur Behandlung der allergischen Rhinitis. Verschiedene Arbeiten zeigen eine Reduktion der Symptome der allergischen Rhinitis durch mUV/VIS. In der vorliegenden Arbeit wurden die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen und Veränderungen auf Proteomebene in humanen respiratorische S9-Epithelzellen untersucht. Methoden: Respiratorische S9-Epithelzellen wurden mit mUV/VIS für 4 min bestrahlt und nach 0, 30 und 60 min (Kurzzeitbereich) sowie nach 24, 48 und 72 h (Langzeitbereich) geerntet. Zum Vergleich unterschiedlicher Dosen wurden zusätzlich Zellen für 2 und 6 min bestrahlt und nach 24, 48 und 72 h geerntet. Die Proteine der Proben wurden extrahiert und mittels 2D-DIGE aufgetrennt. Die resultierenden Gel-Bilder wurden mittels Delta2D-Software analysiert, die detektierten Spots ausgestanzt und mit Trypsin proteolytisch verdaut. Anschließend konnten sie mittels Massenspektrometrie (MALDI-TOF-MS) und dem Datenbankvergleich mit virtuell verdauten Proteinen identifiziert werden. Ergebnisse: Von 1665 detektierten Spots wurden 897 identifiziert und weiter statistisch analysiert. Für die weiteren Analysen wurden nur die im Vergleich zur Kontrolle signifikant veränderten Proteine berücksichtigt (p ≤ 0,05 und Fold Change ≥ 1,5). Die Ergebnisse zeigen eine deutliche Induktion von oxidativem Stress nach mUV/VIS. Dies konnte dosisabhängig mit der Induktion des Nrf2-Pathways, der Hitzeschockproteine und der Induktion der Thioredoxinreduktase 1 nachgewiesen werden. Proteinschäden und Proteinreparatur konnten anhand der Induktion von Hitzeschockproteinen und der Induktion von Proteinen, die mit der Ubiquitin-vermittelten proteasomalen Degradation fehlgefalteter Proteine assoziiert sind, gezeigt werden. Dosisabhängig werden direkt und indirekt durch oxidativen Stress DNA-Schäden induziert. Dies bestätigte sich anhand der dosisabhängigen Induktion von DNA-Reparaturmechanismen (NER). Die Induktion der Apoptose bei massiven Schäden wurde mittels Ingenuity Pathway Analyse (IPA) nachgewiesen. Die Induktion der Tumorgenese ist anhand der dosisabhängig induzierten Anzahl der Tumor-assoziierten Proteine und der induzierten Protoonkogene wie CRK oder des Tumorantigens p53 nachweisbar. In IPA zeigt sich eine dosisabhängige Beeinflussung immunologischer/inflammatorischer Prozesse wie der Psoriasis oder des atopischen Ekzems. Im Zeitverlauf kommt es zum Anstieg der Proteine, die mit solchen Erkrankungen assoziiert sind. Es zeigte sich auch eine dosisabhängige Induktion von Proteinen, die mit Mechanismen der Virusfreisetzung aus der Wirtszelle assoziiert sind. Dies könnte einige klinische Berichte über eine Herpes simplex Virusreaktivierung nach einer mUV/VIS-Bestrahlung erklären. Fazit: Eine Beeinflussung immunologisch/inflammatorischer Prozesse konnte bestätigt werden. Somit ist mUV/VIS zur Therapie der allergischen Rhinitis einsetzbar. Nach aktueller Literatur scheint die Rhinophototherapie nicht für die Karzinogenese zu prädisponieren. Aber es fehlen bisher Langzeit-Studien, die dies bestätigen. Aufgrund der genannten Veränderungen sollte eine mUV/VIS-Behandlung nur nach sorgfältiger Nutzen- und Risikoanalyse erfolgen.
In unserer Studie konnte gezeigt werden, dass ein erheblicher Teil der Patienten von einer knieendoprothetischen Versorgung profitieren kann. Wir konnten keinen signifikanten Unterschied bezüglich der Prothesentypen fixed bearing (Journey BCS) und mobile bearing (LCS RPS) feststellen und sehen beide Prothesengruppen als annährend gleich erfolgreich an. Die Patienten die über 65- Jahre waren erzielten in vielen Testpunkten ein signifikant besseres Outcome, als die jüngere Vergleichsgruppe (< 65 Jahre).
In dem verwendeten Pankreasinseltransplantationsmodel wirkt ein lokaler Hyperinsulinismus bei gleichzeitig bestehender diabetischer Stoffwechsellage kanzerogen. Die transplantierten Pankreasinseln gelangen über die Pfortader in die Portalvenen der Portalfelder und erzeugen hier den Hyperinsulinismus im Abstromgebiet der Transplantate von Azinuszone 1 zu Azinuszone 3. Dieser führt nach einiger Zeit zu hepatozellulären Präneoplasien und später zu hepatozellulären Adenomen und Karzinomen. Zu dieser Entwicklung führt eine Überexpression von TGF-alpha, welche wiederum den EGFR stimuliert. Dessen Folge ist eine Proliferationsaktivierung der Hepatozyten. Eine selektive Blockierung des EGFR wäre ein möglicher Therapieansatz. Um zu untersuchen, welche Effekte diese Blockade auf die Progression im hormonellen Modell der Ratte zeigt, erfolgte die orale Applikation des intrazellulären Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib über 2 Wochen (20 mg/kg Körpergewicht) bzw. 3 Monate (10 mg/kg Körpergewicht) vor den Tötungszeitpunkten, welche 3 Wochen bzw. 6 Monate lebten, jeweils bei transplantierten und nicht transplantierten Tieren. Gefitinib blockiert die intrazelluläre Tyrosinkinase des EGFR, führt somit zu einer Unterbrechung der Signalkaskade der über TGF-alpha vermittelten Proliferationsaktivierung und induziert Apoptose sowie Zellzyklusarrest. Es sollte untersucht werden, inwieweit sich die Proliferationsrate in veränderten Leberherden durch die Gefitinibgabe beeinflussen lässt. Die Proliferationsaktivität der Herde und des extrafokalen Lebergewebes wurden mittels des BrdU-Labeling-Index nach intravitaler BrdU-Applikation und die Expressionsmuster von EGFR und TGF-alpha immunhistochemisch ermittelt. In allen Hauptgruppen entwickelten sich präneoplastische Herde nach Transplantation. Im Kurzzeit- wie auch im Mittellangzeitexperiment ließ sich nach intraportaler Pankreasinseltransplantation durch 2-wöchige höher-dosierte Gefitinibgabe eine Reduktion der Proliferationsaktivität in den präneoplastischen Herden erreichen. Die längere niedriger-dosierte Gefitinibgabe über 3 Monate führte im Mittellangzeitexperiment nicht zu einer Reduktion der Proliferationsaktivität in den Herden. Gefitinib kann also in frühen Stadien der Hepatokarzinogenese die Initiation auf Ebene der präneoplastischen Herde hemmen. Dabei spielt der Signalweg des EGFR und seines Liganden TGF-alpha eine wichtige Rolle.
Im Laufe der menschlichen Evolution sind Populationsunterschiede der Schädelmorphologie entstanden. Als eine Ursache dieser unterschiedlichen Schädelmorphologie werden neben phylogenetischen Faktoren auch Adaptionsprozesse durch geographische Bedingungen vermutet. Die genauen Auswirkungen geographischer und insbesondere klimatischer Einflüsse auf viele einzelne Schädelstrukturen sind jedoch nicht abschließend geklärt. Speziell wird der Einfluss der Umgebungstemperatur auf die Schädelpneumatisation kontrovers diskutiert. Während diesbezüglich Studien zum Volumen der Kieferhöhlen zu widersprüchlichen Ergebnissen kommen, liegen für die Volumina der Keilbeinhöhlen und der Siebbeinzellen keine Untersuchungen vor. In dieser Arbeit wurde deshalb die Beziehung der Morphologie aller Nasennebenhöhlen zum Gesichtsschädel unter Berücksichtigung klimatischer Faktoren untersucht. Die Untersuchung erfolgte an 63 mazerierten Schädeln von vier menschlichen Populationen, welche sich in der zeitlichen Einordnung und der geographischen Herkunft unterscheiden. Die Individuen der Population Jena lebten in der Jungsteinzeit und Bronzezeit in der zentralen Elbe-Saale-Region. Zwei weitere Populationen stammen aus Litauen. Die Population Plinkaigalis repräsentiert eisenzeitliche Dorfbewohner, während die Population Alytus einer mittelalterlichen Stadtbevölkerung zugeordnet ist. Die rezente Population Kyoto entstammt dem Gebiet der gleichnamigen japanischen Metropole. Anhand koronarer computertomographischer Schichtaufnahmen wurde das Volumen der einzelnen Nasennebenhöhlen mit Hilfe der Winsurf-Software errechnet. Zur Einordnung der erhobenen Volumina wurden alle Schädel extern vermessen. Ausgewählte Messwerte wurden zur Berechnung zweier Gesichtsschädelvolumina verwendet. Das erste Gesichtsschädelvolumen basiert auf den Maßen Gaumenlänge, Mittelgesichtsbreite und Obergesichtshöhe, während das zweite Gesichtsschädelvolumen aus den Werten der Gesichtslänge, Schädelbasislänge, Mittelgesichtsbreite und Obergesichtshöhe berechnet wurde. Um den Anteil der einzelnen Nasennebenhöhlen am Pneumatisationsgrad des Gesichtsschädels festzustellen, wurden die Volumina der einzelnen Sinus in Form von Indizes in Beziehung zu den Gesichtsschädelvolumina gesetzt. Die Messwerte wurden mittels H-Test (Kruskal-Wallis-Test) und Mann-Whitney-U-Test auf Populationsunterschiede untersucht. Zur Beurteilung von Merkmalszusammenhängen wurden Korrelations- und lineare Regressionsanalysen durchgeführt. Für die Korrelations- und Regressionsanalysen wurden die Populationen zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen enge Zusammenhänge der Nasennebenhöhlenvolumina mit vielen externen Schädelmaßen. Während für das Volumen der Siebbeinzellen enge Zusammenhänge mit externen Maßen der Schädelbasis bestehen, korrelieren die Volumina der anderen Nasennebenhöhlen stärker mit den berechneten Gesichtsschädelvolumina. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen Populationsunterschiede der absoluten und relativen Volumina der Nasennebenhöhlen. Die Volumina aller vier Nasennebenhöhlen sind umso größer, je niedriger die mittlere Januartemperatur im Lebensraum der jeweiligen Population ist. Vergleicht man die absoluten und relativen Nasennebenhöhlenvolumina der Population mit der niedrigsten Temperatur mit den Volumina der Population mit der wärmsten Umgebungstemperatur, so sind die Unterschiede fast durchgängig signifikant. Die Ergebnisse deuten an, dass klimatische Einflüsse auf die Größe aller Nasennebenhöhlen nicht auszuschließen sind. Es sind weiterführende Untersuchungen notwendig, um den Zusammenhang zu belegen.
Die vorliegende Arbeit ist im Bereich der parameterfreien Statistik anzusiedeln und beschäftigt sich mit der Anwendung von ordinalen Verfahren auf Zeitreihen und Bilddaten. Die Basis bilden dabei die sogenannten ordinalen Muster in ein bzw. zwei Dimensionen. Der erste Hauptteil der Arbeit gibt einen Überblick über die breiten Einsatzmöglichkeiten ordinaler Muster in der Zeitreihenanalyse. Mit ihrer Hilfe wird bei simulierten gebrochenen Brownschen Bewegungen der Hurst-Exponenten geschätzt und anhand von EEG-Daten eine Klassifikationsaufgabe gelöst. Des Weiteren wird die auf der Verteilung der ordinalen Muster beruhende Permutationsentropie eingesetzt, um in Magnetresonanztomographie (MRT)-Ruhedaten Kopfbewegungen der Probanden zu detektieren. Der zweite Hauptteil der Arbeit befasst sich mit der Erweiterung der ordinalen Muster auf zwei Dimensionen, um sie für Bilddaten nutzbar zu machen. Nach einigen Betrachtungen an fraktalen Oberflächen steht eine automatisierte und robuste Einschätzung der Qualität struktureller MRT-Daten im Vordergrund.
In this Ph.D. project a method is developed to measure the magnetic field and to derive variations in the total plasma pressure due to (dia-) magnetic effects. For this purpose a plasma diagnostic has been set up at the fusion experiment ASDEX Upgrade to measure spectroscopically polarized light. The light is emitted from fast beam-particles excited by the plasma. Since the fast atoms travel through a magnetic field at high velocity, a strong Lorentz field is seen in the moving frame. This electric field gives rise to the so-called motional Stark-effect (MSE) and it is possible to conclude from the Stark-spectrum on the magnetic field.
Im Rahmen der Karlsburger Typ-1-Diabetes-Risikostudie wurden 11.986 Schulkinder in einem kombinierten Screening auf die diabetes-assoziierten Autoantikörper (AAk) GADA, IAA und IA-2A mittels Radioliganden-Bindungsassays untersucht, AAk-positive Probanden HLA-DQB1 genotypisiert und hinsichtlich der Entwicklung eines Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) über fast 20 Jahre beobachtet. Die vorliegende Untersuchung zeigt, dass ein Screening auf diese biochemisch definierten AAk das T1DM-Risiko in der Allgemeinbevölkerung ebenso gut differenzieren kann, wie dies bereits in anderen Studien bei Probanden mit einer genetischen Prädisposition beschrieben wurde. Die starke positive Assoziation der AAk mit immungenetischen diabetes-assoziierten Risikomarkern (HLA-DQB1*0302 und/oder *02) konnte in der vorliegenden Studie auch für die Allgemeinbevölkerung bestätigt werden. Positivität für multiple diabetes-assoziierte AAk hatte das größte kumulative T1DM-Risiko und ist vergleichbar mit Ergebnissen von Studien bei erstgradigen Verwandten. Die Ergebnisse konnten außerdem zeigen, dass Studien, welche Probanden aufgrund genetischer Vorselektion rekrutierten, eine substantielle Anzahl der im Rahmen der Karlsburger Typ-1-Diabetes-Risikostudie manifestierten Kinder übersehen hätten. Diabetes-assoziierte HLA-DQB1-Allele hatten zwar eine hohe Sensitivität, aber nur eine geringe Spezifität zur Identifizierung von späteren Diabetikern in dieser Kohorte. Das AAk-Screening mit Nachweis von multipler AAk-Positivität war somit mit hoher Sensitivität und Spezifität zur Identifizierung von Diabetikern der Analyse der HLA-DQB1-Risikoallele bei AAk-positiven Probanden überlegen. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass ein kombiniertes Populationsscreening auf die diabetes-assoziierten Autoantikörper geeignet ist, um Probanden aus der Allgemeinbevölkerung mit höchstem T1DM-Risiko für Präventionsprogramme zu identifizieren. Dies könnte, sobald sichere und effektive Strategien zur Prävention des T1DM zur Verfügung stehen, zum Beispiel im Rahmen der gesetzlichen Vorsorgeuntersuchungen im Kleinkindalter flächendeckend realisiert werden.
Zur Reproduzierbarkeit von Augeninnendruckmessungen am Tiermodell mittels Ocular Response Analyzer
(2016)
Hintergrund: Für die Bestimmung des intraokularen Drucks stehen verschiedene Messprinzipien zur Verfügung. Alle Messmethoden, die von außen den Augeninnendruck (IOD) ermitteln, werden durch individuell variierende biomechanische Gewebeeigenschaften der HH beeinflusst. Die berührungslose Luft-Puls-Tonometrie gilt als ein von der Hornhaut-dicke weniger abhängiges Verfahren, welches den Intraokulardruck jedoch im Vergleich zur Goldmann-Applanationstonometrie (GAT) eher überschätzen soll. Vor diesem Hintergrund wurden die Reliabilität und der Einfluss des IOD auf die korneale Hysterese (CH) und den kornealen Resistenzfaktor (CRF) des Ocular Response Analy-zer (ORA) an einem tierexperimentellen Augenmodell untersucht. Methodik: Die Kontrolleinheit eines neu entwickelten biomechanischen Augenmodells (IAM) wurde für das Experiment am ORA an 10 Bulbi junger Schweine genutzt, um die ORA- Parameter IOPg (analog GAT), IOPcc (korrigierter IOD), CH und CRF zu ermitteln. Die Steuerungseinheit regelte in 5-mmHg-Schritten den wahren IOD zwischen 10 und 40 mmHg mithilfe von 2 Schrittmotoren über ein bidirektionales System. Nach der Ult-raschallpachymetrie wurden die Bulbi anhand der zentralen Hornhautdicke (CCT) in zwei Gruppen (Gruppe 1 CCT≤1450 μm, Gruppe 2 CCT>1450 μm) unterteilt. Bei stu-fenweiser Erhöhung und Absenkung (jeweils immer 5 mmHg) des wahren Intraokulard-ruckes (Istdruck) wurden die ORA-Parameter ermittelt. Ergebnisse: Die Differenz IOPg/Istdruck verhielt sich stets negativ und nahm mit steigendem Druck zu. Besonders groß war die Differenz bei den Schweinebulbi der Gruppe 1. Der IOPcc stand im niedrigen Druckbereich bis ca. 15 mmHg in einem positiven Verhältnis zum Istdruck. Mit steigendem IOD wurde die Differenz zum Istdruck negativ. Die Verhält-nisänderung war im Vergleich zum Kurvenverlauf des IOPg konstant. Die Hornhäute der Gruppe 2 waren fehleranfälliger. Die Differenz IOPg/Istdruck betrug im Median in der Gruppe 1 -7,9 mmHg und in der Gruppe 2 -7,0 mmHg. Der IOPcc wurde in geringe-rem Maße von der zentralen Hornhautdicke beeinflusst. Die Differenz war in der Grup-pe 1 im Median bei -1,8 mmHg und in der Gruppe 2 bei -2,8 mmHg. Die CH war mit einem Mittelwert von 5,5±2,7 mmHg in der Gruppe 1 und 7,1±2,1 mmHg (Gruppe 2) bei allen Drucklagen konstant. Schlussfolgerung: Die Untersuchungen am tierexperimentellen Augenmodell (IAM) zeigen, dass der IOPcc in einem Bereich zwischen 10 und 25 mmHg den wahren intrakameralen vor-herrschenden Druck misst. In diesem „physiologischen Bereich“ kann der ORA einen wichtigen diagnostischen Nutzen für die „Zieldruckbereich“-Einstellung zahlreicher Glaukompatienten haben. Bei höheren Druckwerten sind Abweichungen zu beobachten. Die CH in der Gruppe 2 ist größer, jedoch in beiden Gruppen über den gesamten Druckverlauf ohne signifikante Abweichung. Die CH ist demnach ein IOD- und CCT-unabhängiger Faktor. Das gemessene Verhalten der CH steht im Widerspruch zu den bislang in der Literatur veröffentlichten Daten. Die in dieser Arbeit dargestellten Ergeb-nisse zeigen die Bedeutung zusätzlicher, noch nicht identifizierter Einflussfaktoren auf die CH. Umfangreichere Evaluierungen des ORA wären daher zur Analyse systemati-scher Abweichungen hilfreich, um dementsprechend die Software des ORA optimieren zu können.
Die Physiologie des Magens mit den unterschiedlichen Gegebenheiten im proximalen und distalen Magen stellt einen relevanten Einflussfaktor auf die Pharmakokinetik von oral applizierten Wirkstoffen dar. Innerhalb der peroralen Pharmakotherapie nimmt die Sondenapplikation von Arzneimitteln dabei eine Sonderrolle ein, da je nach Lokalisation des Sondenendes die Applikation tendenziell eher in proximale oder distale Anteile des Magens erfolgt. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Pharmakokinetik bei Sondenapplikation hinsichtlich der Variablen Sondenlage‚ Nahrungsaufnahme und Nüchternmotilität. Hierzu wurde in einer kontrollierten, randomisierten, drei-armigen Cross-Over-Studie an zwölf gesunden, männlichen Probanden 540 mg einer Paracetamol-Suspension über einen Zeitraum von sechs Stunden jeweils in den distalen und proximalen Magen infundiert. Unsere Ergebnisse konnten zeigen, dass die Bedingungen „proximale Applikation“ und „Nahrungsaufnahme“ die Wahrscheinlichkeit einer Retention im proximalen Magen erhöht. Merkmale hierfür waren größere Abweichungen der Invasionskinetik von der Applikationsrate im Sinne einer verspäteten Anflutung, vermehrt Schwankungen der Invasionsrate und mehr Nachflutungen in der Eliminationsphase. Umgekehrt ging die distale Applikation mit einer größeren Kontinuität der Invasion einher. Hinsichtlich der Invasionskinetik häuften sich bei Nahrungskarenz und proximaler Sondenlage Merkmale, die für einen Einfluss der interdigestiven Motilität auf die Pharmakokinetik sprechen. Limitiert wurde die Aussagekraft zum Einfluss der Nüchternmotilität durch das Fehlen einer simultanen Aufzeichnung der Motilität, zum Beispiel mittels elektrischer Impedanzmessung. Die angewandte Methodik mit kontinuierlicher Infusion der Prüfsubstanz, regelmäßigen Messungen der Serumkonzentration und Berechnung der Invasionskinetik mittels schneller Fouriertransformation erwies sich zur Untersuchung der Fragestellung als gut geeignet und kann als Grundlage zukünftiger Forschungen dienen.
Background: Cardiovascular disease (CVD) remains the major cause of mortality and morbidity worldwide and produces large productivity loss. The majority of CVD mortality could be prevented with changes in modifiable risk factors including tobacco use, physical inactivity, unhealthy diet and harmful use of alcohol. Successful behavioral prevention of CVD requires the identification of relevant target behaviors and reach of populations at risk. Presenteeism i.e. attending work while ill is discussed as a work-related risk factor for CVD. However, little is known about the interplay of presenteeism with established health risk behaviors. The first aim of this dissertation was to examine the association of presenteeism with health behaviors (study 1). The second aim was to examine factors that can enhance the public health impact of CVD prevention efforts. Therefore, the effect of recruitment strategy used on reach (study 2) and of communication channel used on intervention usage (study 3) was examined. Methods: Study 1 comprised data from 710 Australian employees aged 18 years and older who completed an online-survey. Linear regression analysis was used to examine the association of health behaviors (physical activity, work and non-work-related sitting time, sleep duration and sleep quality) with presenteeism. For study 2 individuals aged 40-65 years were invited to a two-stage cardio-preventive program including an on-site health screening and a cardiovascular examination program (CEP) using face-to-face recruitment in general practices (n = 671) and job centers (n = 1,049), and mail invitations from a health insurance company (n = 894). Recruitment strategies were compared regarding three aspects of reach: (1) participation rate, (2) participants’ characteristics i.e. socio-demographics, self-reported health and CVD risk factors, and (3) predictors of program participation. Study 3 compromised 16,948 users (aged 18 years and older) of the feely available physical activity promotion program 10,000 Steps. Users were grouped based on which platform (website, app) they logged their physical activity: Web-only, App-only, or Web-and-app. Groups were compared on socio-demographics, engagement parameters and logged physical activity. Non-usage attrition i.e. discontinued program usage over the first three months was examined using Kaplan-Meier survival curves. A Cox regression model was used to determine predictors of non-usage attrition. Results: Analyses from study 1 revealed that presenteeism was associated with poor sleep quality and suboptimal sleep duration after controlling for socio-demographics, work and health-related variables. Engaging in three health risk behaviors was associated with higher presenteeism compared with engaging in none or one. Study 2 showed screening participation rates of 56.0%, 32.8%, 23.5% for general practices, job centers and the health insurance company, respectively. Participation rate for the CEP among eligible individuals was 80.3%, 65.5%, and 96.1%, respectively. Job center clients showed the lowest socio-economic status and the most adverse CVD risk pattern. Whereas being female predicted screening participation across all strategies, higher age predicted screening participation only within individuals recruited via the health insurance company. Within general practices and job centers CEP participants were less likely to be smokers than non-participants. Study 3 revealed that engagement with the program was highest for Web-and-app users. Cox regression showed that user group predicted non-usage attrition: Web-and-app users (hazard ratio = 0.86; P < .001) and App-only users (hazard ratio = 0.63; P < .001) showed a reduced attrition risk compared to Web-only users. Further, older age, being male, being non-Australian, higher program engagement and higher number of steps logged were associated with reduced non-usage attrition risk. Conclusion: The results of this dissertation have three implications for designing CVD behavioral interventions with a high public health impact. First, employees suffering from presenteeism may require interventions addressing health risk behaviors including suboptimal sleep behaviors. Second, implementing prevention efforts in job centers may be especially useful to reduce health inequalities induced by social gradient. Third, the population impact of web-based interventions may be increased when using mobile delivery channels.
Multiresistente Erreger (MRE) gelten als Auslöser schwer behandelbarer nosokomialer Infektionen. Der Großteil der MRE kann neben dem Menschen auch landwirtschaftliche Nutztiere kolonisieren oder seltener infizieren. Gegenstand der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung des Vorkommens von Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA) und Extended-spectrum β-Laktamase (ESBL) bildenden E. coli bei landwirtschaftlichen Mitarbeitern und Nutztieren in Mecklenburg-Vorpommern im Jahr 2012. In die Untersuchungen konnten 17 Schweine-, 11 Rinder- und 6 Geflügelbetriebe und 78 dort Beschäftigte einbezogen werden. Zur Untersuchung auf MRSA wurden bei den Mitarbeitern kombinierte Nasen-Rachen-Abstriche entnommen, in den Tierställen erfolgten Staubproben sowie beim Geflügel zusätzlich Choanenabstriche. Der Mikrobouillon-Verdünnungstest diente der Ermittlung des Antibiotikaresistenzphänotyps. Es erfolgten eine spa-Typisierung, Multilocus-Sequenztypisierung (MLST) sowie Polymerasekettenreaktion (PCR) auf das Vorkommen des Genes luk-PV. Insgesamt waren 20 Mitarbeiter aus schweinehaltenden Betrieben mit MRSA kolonisiert. In 6 von 17 Schweinebetrieben wurden MRSA-positive Staubsammelproben nachgewiesen. Alle MRSA-Isolate ließen sich dem klonalen Komplex (CC) 398 zuordnen, dem typischen livestock-associated (LA-) MRSA. Das für den Virulenzfaktor Panton-Valentin-Leukozidin codierende Gen luk-PV wurde nicht detektiert. Die spa-Typen t034 (9/26), t011 (7/26) und t2370 (7/26) dominierten. Alle Isolate wiesen Resistenzen gegen Oxacillin und Oxytetrazyklin auf, der häufigste Resistenzphänotyp zeigte zusätzlich eine Resistenz gegen Erythromycin und Clindamycin (16/26). Resistenzen gegen Fluorchinolone (5/26) und Gentamicin (3/26) traten deutlich seltener in Erscheinung. Ein zooanthroponotischer Transfer liegt aufgrund des ausschließlichen Nachweises des CC398 nahe; zudem wiesen drei humane Isolate die identischen spa-Typen und Resistenzmuster wie die jeweiligen korrespondierenden Isolate aus den Stallstaubproben auf. Eine Korrelation zwischen der Arbeit in der Schweinehaltung und der MRSA-Positivität der Mitarbeiter wurde nachgewiesen (p < 0,001). Zur Isolation der ESBL-bildenden E. coli von den Mitarbeitern erfolgten Leistenabstriche. In den Tierbeständen wurden Kotsammel- bzw. Sockenproben, in den Geflügelställen zusätzlich Kloakenabstriche entnommen. Zur weiterführenden Untersuchung der Isolate erfolgten eine MLST zur Charakterisierung der Housekeeping-Gene und eine Multiplex-PCR zur Detektion der β-Laktamasen CTX-M, TEM, SHV und OXA. Für ausgewählte Isolate fand eine Subtypisierung mittels Sanger-Sequenzierung statt. Insgesamt 5 der 73 Mitarbeiter wiesen ESBL-bildende E. coli auf, drei dieser Personen waren in Rinder-, zwei in Schweinebetrieben beschäftigt. Alle fünf Isolate codierten CTX-M-Gene, zwei Isolate wiesen ebenfalls TEM, ein Isolat zusätzlich OXA auf. Insgesamt wiesen 14 Schweine-, 6 Rinder- und 3 Geflügelbetriebe ESBL-bildende E. coli auf. Zudem konnten in 9 der 60 Kloakentupfer aus zwei unterschiedlichen Betrieben ESBL-Bildner detektiert werden. CTX-M war die am häufigsten in Rinder- und Schweinebetrieben nachgewiesene β-Laktamase, in den Geflügelbetrieben dominierte SHV. Ein Isolat eines Probanden und das korrespondierende Isolat aus der Kotsammelprobe des Rinderbetriebes wiesen beide den MLST ST3891 und eine CTX-M-1/-61 β-Laktamase auf. Das deutet auf einen potentiellen zoonotischen Transfer hin. Zudem wurden in drei Isolaten von Mitarbeitern und den zugehörigen tierischen Kotproben die gleichen ESBL-Allele gefunden, wodurch ein horizontaler Gentransfer möglich erscheint. Die Ergebnisse zeigen die weite Verbreitung von LA-MRSA in Schweinebetrieben (35%) in Mecklenburg-Vorpommern und die damit einhergehende Gefährdung der Mitarbeiter auf. ESBL-bildende E. coli waren in mehr als Zweidrittel der untersuchten Betriebe nachweisbar, zudem weisen die Ergebnisse erstmals auf eine potentielle zoonotische Übertragung von Rindern auf den Menschen hin. Die hohen Detektionsraten von MRSA und ESBL-bildenden E. coli bei landwirtschaftlichen Nutztieren als auch die potentielle Übertragung auf Mitarbeiter unterstreichen die Notwendigkeit einer regelmäßigen Surveillance.
We consider Iterated Function Systems (IFS) on the real line and on the complex plane. Every IFS defines a self-similar measure supported on a self-similar set. We study the transfer operator (which acts on the space of continuous functions on the self-similar set) and the Hutchinson operator (which acts on the space of Borel regular measures on the self-similar set). We show that the transfer operator has an infinitely countable set of polynomial eigenfunctions. These eigenfunctions can be regarded as generalized Bernoulli polynomials. The polynomial eigenfuctions define a polynomial approximation of the self-similar measure. We also study the moments of the self-similar measure and give recursions for computing them. Further, we develop a numerical method based on Markov chains to study the spectrum of the Hutchinson and transfer operators. This method provides numerical approximations of the invariant measure for which we give error bounds in terms of the Wasserstein-distance. The standard example in this thesis is the parametric family of Bernoulli convolutions.
In der vorliegenden Arbeit wurden Zusammenhänge zwischen Sexualhormonen/SHBG und einem breiten Spektrum kardiovaskulärer Risikofaktoren, Krankheiten und Mortalität in einer gesunden weiblichen Allgemeinbevölkerung in Nordostdeutschland untersucht. Krankheiten des Herz-Kreislaufsystems sind die häufigste Todesursache bei Frauen weltweit. Risikofaktoren für kardiovaskuläre Krankheiten schließen den Typ 2 Diabetes mellitus, Übergewicht, Hypertonie und Fettstoffwechselstörungen ein. Das gemeinsame Auftreten von definierten, multiplen und metabolischen Veränderungen wird als das Metabolische Syndrom bezeichnet. Zusätzlich weisen subklinische Veränderungen des kardiovaskulären Systems auf ein erhöhtes Risiko für klinisch manifestierte, kardiovaskuläre Krankheiten hin. Es wurden Daten der populationsbasierten longitudinalen Study of Health in Pomerania herangezogen und rund 2000 Frauen im Alter zwischen 20 und 79 Jahren analysiert. Um die Assoziation zwischen Sexualhormonen und kardiovaskulären Risikofaktoren sowie Mortalität zu untersuchen, wurden verschiedene multivariable Regressionsmodelle verwendet. Die Ergebnisse zeigen, dass die untersuchten Sexualhormone/SHBG mit verschiedenen klinischen Korrelaten wie zum Beispiel BMI, Blutdruck oder Lipoproteinen in Beziehung stehen. Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass SHBG, unabhängig von relevanten Kofaktoren, mit prävalentem und inzidentem Metabolischem Syndrom sowie prävalentem Typ 2 Diabetes mellitus assoziiert ist. Es wurde kein unabhängiger Zusammenhang zwischen Sexualhormonen/SHBG mit inzidenten subklinischen oder klinischen kardiovaskulären Krankheiten oder der Mortalität gefunden. Die meisten dargestellten Ergebnisse bestätigen frühere internationale Studien und erweitern sie um den Aspekt der großen weiblichen Studienstichprobe. Für die zukünftige Forschung wäre es von großem Interesse, das prädiktive Potential von SHBG als Biomarker des Metabolischen Syndroms in anderen populationsbasierten bzw. patientenbasierten Studien zu bestätigen, um somit neue Biomarker für kardiovaskuläre Krankheiten zu etablieren. Zusammenfassend bekräftigen die durchgeführten Analysen die Hypothese, dass zunehmende Androgenisierung der Frau mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergeht.
Neben dem Langzeitparameter HbA1c steht mit der Glukosevariabilität ein Beurteilungsparameter für die kurzfristige Stoffwechseleinstellung des Patienten zur Verfügung. Mit DIABETIVA bot die ehemalige TAUNUS BKK im Rahmen eines IV-Vertrages einen Beitrag zur Diabetestherapieoptimierung an. Unter Nutzung von Selbstkontrolldaten und kontinuierlichem 72-Stunden-Glukosemonitoring (CGM) konnten mit dem Entscheidungsunterstützungssystem KADIS®Therapieoptionen in-silico entsprechend den DDG-Leitlinien personalisiert simuliert und die abgeleiteten, individuellen Empfehlungen dem behandelnden Arzt zur Verfügung gestellt werden. Ziel der Anwendungsbeobachtung war es, den Einfluss der KADIS®-Anwendung auf die Glukosevariabilität von CGM-Profilen zu prüfen. Zur Quantifizierung der Glukosevariabilität in CGM-Profilen wurden die Parameter mittlere Sensorglukose (MSG), MAGE, Standardabweichung (SD), IQR, Range der Sensorglukose und MODD (MeanOf Daily Differences) sowie die Zeit ober- und unterhalb des Zielbereiches von 3,9–8,9 mmol/l bestimmt. Die über die jeweils drei gemessenen CGM-Einzelprofiltage gemittelten Parameter wurden als Mittelwert±SD bzw. Median (Interquartilbereich) dargestellt. 869 Patienten waren im DIABETIVA-Programm eingeschrieben. Bei 250 Patienten lagen drei auswertbare CGM (Untersuchungsbeginn, nach zwölf und 24 Monaten) und jeweilige KADIS®-Therapieempfehlungen vor. Bei durchgängiger Umsetzung der KADIS®-Empfehlung verminderten sich die MSG nach zwei Jahren von 7,7±1,7 auf 7,3±1,2 mmol/l (p<0,01) und der Range von 7,5±2,9 auf 6,6±2,4 mmol/l (p<0,05), ebenfalls SD (p<0,05), MAGE (p<0,01) und MODD (p<0,05). Daneben verringerten sich die Zeiten im hyperglykämischen (p<0,001) und hypoglykämischen Bereich (p<0,001). Die Vergleichsgruppe, welche die KADIS®-Vorschläge nicht umsetzte, wies in allen Parametern Tendenzen zur Verschlechterung auf, die aber nicht signifikant waren. Bei Umsetzung der KADIS®-basierten Empfehlungen verringerten sich die Glukosevariabilität und die Zeit im hyperglykämischen Bereich bei den Teilnehmern des DIABETIVA-Programms signifikant.
An der Klinik und Poliklinik für Orthopädie und orthopädische Chirurgie der Universitätsmedizin Greifswald wurde im Untersuchungszeitraum vom 01.04.2012 bis zum 01.05.2013 das Outcome durch die Infiltrationstherapie bzw. der konservativen Therapie an insgesamt 220 Rückenschmerzpatienten anhand 6 verschiedener Scores evaluiert. Ziel war es erstens festzustellen, ob die in die Studie eingeschlossenen Patienten direkt nach der Therapie und 4-6 Wochen postinterventionell von den durchgeführten Injektionen profitieren und zweitens zu klären ob akut dekompensierte Patienten von der zugeführten Therapie besseren Nutzen ziehen als chronische Schmerzpatienten. Für diese Untersuchung wurden 95 Patienten in die Studie eingeschlossen. Diese wurden in drei Gruppen eingeteilt. Gruppe A stellte die Fraktion der chronischen Schmerzpatienten dar (n=57). Diese Patienten zeigten degenerative Wirbelsäulenerkrankungen und klagten seit ≥ 3 Monaten über Kreuzschmerzen. Sie wurden mit epiduralen und/oder Facetteninfiltration therapiert. Die Gruppe B bestand aus 22 akut dekompensierten Patienten. In diese Gruppe wurden alle Patienten eingeschlossen, die entweder unter einem erstmaligen Ereignis litten oder nach einem beschwerdefreien Intervall von 6 Monaten unter akut aufgetretenem Rückenschmerz klagten. Gruppe C setzte sich aus 16 konservativ behandelten Patienten zusammen. Diese wurden durch medikamentöse und physiotherapeutische Maßnahmen stationär versorgt. Die Studienteilnehmer füllten jeweils 6 Fragebögen zum Zeitpunkt T1, vor der Therapie, zum Zeitpunkt T2, direkt postinterventionell, und zum Zeitpunkt T3, nach einer vergangenen Zeit von 4-6 Wochen, aus. Die Fragebögen ermittelten die objektive funktionelle körperliche Einschränkung mit Hilfe der Scores des FfbH-R (Funktionsfragebogen Hannover Rückenschmerz) und des ODI (Oswestry Disability Index), die Lebenszufriedenheit allgemein und mit der Gesundheit mit Hilfe des FLZ (Fragen zur Lebenszufriedenheit), die körperliche und mentale Lebenszufriedenheit wurden mit dem SF-12 Score ermittelt und depressive und Angstsymptome wurden mit den psychologischen Fragebögen CES-D (Center for Epidemiological Studies Depression Scale) und HADS-D (Hospital Anxiety and Depression Scale-deutsche Version) eruiert. Zusätzlich wurde zu allen Untersuchungszeitpunkten der subjektiv empfundene Schmerz mit Hilfe der Numerischen Analogskala (NAS) ermittelt. Die in dieser Studie ermittelten Ergebnisse konnten nachweisen, dass die jeweils zugeführte Therapie eine signifikante Schmerzreduktion sowohl direkt nach der Intervention als auch nach 4 bis 6 Wochen in allen drei Gruppen erbrachte. Weiterhin konnte bei chronischen Schmerzpatienten eine signifikante Steigerung der funktionellen Kapazität auf den Skalen des FfbH-R und ODI direkt nach der Injektion (Zeitpunkt T2) beobachtet werden. Es zeigte sich, dass zu diesem Zeitpunkt chronische Schmerzpatienten signifikant besser von der Therapie profitieren als akut Dekompensierte und konservativ Behandelte. Die funktionelle Kapazität wurde zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung im Vergleich zur Ausgangssituation in allen drei Gruppen signifikant gesteigert. Es konnte also eine langfristige Wirkung über 4-6 Wochen der Infiltration und der konservativen Therapie in Bezug auf die körperliche Einschränkung (ODI und FfbH-R) nachgewiesen werden. Weiterhin steigerte sich die körperliche Lebenszufriedenheit (Sf-12, PCS) zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung in allen drei Gruppen signifikant. In der „allgemeinen Lebenszufriedenheit“, ermittelt mit Hilfe des FLZ, konnten keine signifikanten Unterschiede durch die Therapie erreicht werden. Dafür wurde bei chronischen Schmerzpatienten eine signifikante Steigerung der „Zufriedenheit mit der Gesundheit“ (FLZ-G) durch die Infiltrationstherapie sowohl direkt nach der Intervention als auch zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung erreicht. Es konnte zudem nachgewiesen werden, dass die Intervention bei chronischen Schmerzpatienten zu einem signifikanten Rückgang von depressiven Symptomen führt. Es kam zu den Zeitpunkten T2 und T3 zu einer Verringerung der in den Fragebögen CES-D und HADS ermittelten Depressivität. Die eingangs vermutete Hypothese, dass Patienten mit akuten Rückenschmerzen besser von den Infiltrationen profitieren als chronische Schmerzpatienten muss durch die hier ermittelten Ergebnisse abgelehnt werden. Zusammenfassend ist zu sagen, dass alle Patienten der drei Gruppen in Bezug auf die Schmerzreduktion und die Reduktion der körperlichen Einschränkung von der Therapie Nutzen erzielen können. Bei Patienten mit chronischen Rückenschmerzen kann sogar eine Reduktion von depressiven Symptomen und eine Steigerung der Zufriedenheit mit der Gesundheit erzielt werden. Sowohl die konservative Therapie als auch die Infiltrationen an der Wirbelsäule sind im klinischen Alltag weiterhin bei Patienten mit sowohl akuten als auch chronischen Kreuzschmerz empfehlenswert.
Decades after international guidelines to approach Universal Health Coverage and Access for All to essential health care services have been formulated by the global community, social protection in health remains a major global challenge. This implies the devastating situation of having less than 15% of the global population benefiting of any kind of social protection in health, while more than 70% of the world population lacks any type of social protection coverage. 36 years after the famous and often-cited Alma-Ata Declaration proclaimed that „the promotion and protection of the health of the people is essential to sustained economic and social development and contributes to a better quality of life and to world peace”, people of the informal sector – which forms up to 90% of the population in many countries of sub-Saharan Africa – are still forced to take out loans or sell their assets to settle their hospital bills and in the end fall into poverty because of unbearable health care costs. While private health insurance schemes are mainly serving people living in urban areas and offer products and services that are not tailored to the needs of people of low-income from rural and/or remote areas, public social health insurance schemes are usually designed to serve the formal sector or are exclusively catering for public servants. At the same time, social protection in health is increasingly regarded to be a guarantor for development and economic growth of the national economy. In this context, some authors are convinced that community-based health financing is to be seen as a promising approach to insure parts of the population, which are normally excluded from any type of social protection in health, against catastrophic health care costs. With a focus on low-income people, Community-based Health Financing (CBHF) schemes offer products, processes and institutions that are tailored to the specific needs of their low-income target group, usually situated in the informal sector. In the aim to meet international standards and comply with the global development agenda, governments in sub-Saharan Africa are increasingly acknowledging the need to include the informal sector and people of low-income into their public health financing systems. As a result, innovative health systems evolved, which often comprise of hybrid sub-systems to cover various target groups of the society. While some governments – such as the governments of Rwanda, Ghana and Tanzania – have already implemented integrated national Social Health Insurance (SHI) systems that consider CBHF schemes to cover the informal sector, others are aiming at implementing this innovative idea in the near future, e.g. Burkina Faso and Togo. Given the above-illustrated situation, the overall research objective of this thesis is to explore the potential contribution of CBHF schemes towards Universal Health Coverage (UHC) in low- income countries of sub-Saharan Africa. Furthermore, the specific research objectives are set as follows; (1) To establish common lessons learnt from low-income countries in sub-Saharan Africa which implemented integrative SHI systems by combining efforts of national SHI schemes and CBHF schemes, or which are in an advanced stage of designing and implementing the same. (2) To comprehensively analyze the Kenyan health financing system and design adequate interventions towards the design and implementation of an integrative national SHI scheme in Kenya which is favoring UHC. (3) To develop a standard model for implementing integrative SHI systems in low-income countries of sub-Saharan Africa and the world. This thesis will at first provide a comprehensive topical background containing evidence about different relevant concepts such as Development, Universal Health Coverage, Social Protection, Health Financing and Micro Health Insurance. On this basis, the potential of combining community-based and national efforts towards tailored health care financing at national level will be explored by analyzing strengths and weaknesses of both approaches and providing brief insights from low-income countries of sub-Sahara Africa in this area. Furthermore, a comprehensive background to common development initiatives as well as the social protection and health care financing sectors in Kenya is provided to introduce the case study of chapter four. In the third chapter, common efforts of governments and other stakeholders involved in health care financing in sub-Saharan African countries to integrate CBHI schemes into public SHI schemes will be reviewed and analyzed. In the scope of this review, Tanzania, Rwanda, Burkina Faso and Ghana will serve as practical country case examples. Based on this extensive cross-country analysis, common lessons learnt regarding the complex process of designing integrative SHI systems in low-income countries of sub-Saharan Africa will be presented. In chapter four, through a comprehensive country case study, the Kenyan health and health financing sector and its stakeholders will be analyzed regarding its potential towards UHC, aiming at the development of most promising interventions towards the design and implementation of an integrated SHI scheme in Kenya, considering CBHF schemes as one building block of the system. A multi-stage model as well as a multi-level structure of a national SHI system to approach UHC in Kenya will be outlined and presented. The thesis will be concluded in chapter five by transferring the Kenyan experience to a global level and suggesting a standard model for implementing integrated SHI schemes in similar contexts as given in Kenya and the presented case examples. In the conclusion, common opportunities and limitations of community-based approaches towards UHC are highlighted and a way forward for the Kenyan context is suggested.
Das MRP4 ist ein Mitglied der ABCC-Subfamilie der ATP-binding cassette transporters. Es transportiert eine große Vielfalt an endogenen und xenobiotischen Verbindungen aus der Zelle. Des Weiteren vermittelt MRP4 den Transport von Signalmolekülen wie z.B. zyklische Nukleotide. Das einzigartige Substratspektrum, die Regulation und die zelluläre Lokalisation des MRP4 stehen in Verbindung mit seiner möglichen Funktion beim Zell-Schutz und dem zellulären Signaling. MRP4 ist abhängig vom Zelltyp entweder in der basolateralen (Prostata, Leber) oder apikalen (Nieren, Kapillaren des Gehirns) Membran von polarisierten Zellen lokalisiert. Des Weiteren wird MRP4 auch in Thrombozyten und Erythrozyten exprimiert. Protein-Protein-Interaktionen können die Funktion, Lokalisation und Expression von Transportern in der Plasmamembran beeinflussen. Viele Interaktionen beinhalten die stabile Assoziation von Proteinen innerhalb von Multi-Untereinheitskomplexen sowie die vorübergehende Assoziation von regulatorischen Proteinen. MRP4 weist u.a. ein sogenanntes PDZ-Bindemotiv auf, welches durch die Aminosäuren ETAL charakterisiert wird und die Interaktion mit PDZ-Adaptorproteinen vermitteln kann. Speziell in Thrombozyten ist MRP4 neben der Plasmamembran auch in den δ-Granula lokalisiert. Hier könnten interagierende Proteine eine wichtige Rolle spielen. Änderungen in diesen Proteinen könnten eine Ursache für Störungen der Thrombozytenfunktion mit einer Fehllokalisation von MRP4 sein. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Identifizierung möglicher Interaktionspartner von MRP4, insbesondere in Thrombozyten. Dafür wurde ein Fusionsprotein aus einem c-terminalen Fragment (117 Aminosäuren) des MRP4 mit der Glutathion-S-Transferase (GST) generiert. Nach Aufreinigung des Fusionsproteins (GST-MRP4) mittels Glutathion-Sepharose wurden pull-down-Experimente mit Thrombozytenlysat durchgeführt. Mittels Western Blot und LC-MS/MS-Analyse konnten als mögliche Interaktionspartner das EBP50/NHERF1, das PSD95, SNX27, die β-Untereinheit des AP3B1 und das HSP90 identifiziert werden. Durch indirekte Immunfluoreszenz konnte außerdem eine partielle Ko-Lokalisation der genannten möglichen Interaktionspartner und MRP4 in den Thrombozyten dargestellt werden. Ein weiterer Ansatz zur Untersuchung der Protein-Interaktion war die Ko-Präzipitation des MRP4 und der daran gebundenen Proteine mittels eines anti-MRP4-Antikörpers, der an magnetische beads gebunden war. Mithilfe der Ko-Immunpräzipitation konnten SNX27, HSP90, AP3B1, EBP50 und PSD95 unterschiedlich stark ko-präzipitiert werden. Es wurde untersucht, inwiefern das PDZ-Bindemotiv des MRP4 für die Interaktion der detektierten Interaktionsproteine essentiell ist. Dafür wurde ein GST-MRP4-Konstrukt ohne das C-terminale PDZ-Motiv generiert. Damit konnte gezeigt werden, dass das PDZ-Bindemotiv nur für die Interaktion mit SNX27, EBP50 und PSD95 notwendig ist, während die Bindung von AP3B1 und HSP90 unabhängig davon erfolgte. Nachdem auf Proteinebene mit verschiedenen Versuchen dargestellt werden konnte, welche Adaptorproteine mit dem MRP4 interagieren, sollte im letzten Abschnitt auf funktioneller Ebene gezeigt werden, inwiefern sich die Lokalisation des MRP4 verändert, sofern das Bindemotiv des MRP4 nicht mehr vorhanden ist bzw. die Adaptorproteine herunterreguliert werden. In Bezug auf das Herunterregulieren der Adaptorproteine wurde die megakaryoblastische Leukämie-Zelllinie M07e als Modell für Thrombozyten-Vorläuferzellen verwendet. Des Weiteren lag das Interesse bei den Interaktionsproteinen AP3, PSD95 und SNX27. Nach Transfektion der M07e-Zellen mit der entsprechenden siRNA und der sich anschließenden Immunfluoreszenz konnte gezeigt werden, dass die Ko-Lokalisation des MRP4 mit den Adaptorproteinen nach knock-down verringert und die Plasmamembran-Lokalisation von MRP4 signifikant gesteigert war. Umgekehrt sollte die Überexpression dieser Adaptorproteine die Plasmamembran-Lokalisation verringern. Dies wurde exemplarisch für SNX27 in MDCK-Zellen untersucht. Dabei sollte auch nochmals die Rolle des PDZ-Bindungsmotivs für die MRP4-Lokalisation gezeigt werden. Dafür wurden die Fluoreszenz-markierten Fusionsproteine CFP-MRP4, SNX27-YFP und das CFP-MRP4(-PDZ) synthetisiert, in MDCK-Zellen transfiziert und ihre Lokalisation mittels konfokaler Fluoreszenzmikroskopie analysiert. Es zeigte sich, dass nach Ko-Transfektion des CFP-MRP4 mit SNX27-YFP das MRP4 hauptsächlich im Zell-Inneren lokalisiert war. Außerdem wurde verdeutlicht, dass das PDZ-Bindemotiv für die Internalisierung des MRP4 in das Innere der Zelle durch das Interaktionsprotein SNX27 essentiell ist. Zusammenfassend liefert diese Arbeit wichtige grundlegende Erkenntnisse zu möglichen Protein-Interaktionen von MRP4 und deren Einfluss auf die Lokalisation des Transporters. Deren mögliche physiologische und pathophysiologische Rolle für die MRP4-Funktion in Thrombozyten sollte in weiterführenden Studien näher untersucht werden.
Nach der Identifizierung einer Frameshift-Mutation im FAM222B-Gen im Rahmen einer Exomstudie bei einem familiären Fall sollte in der vorliegenden Arbeit die Hypothese geprüft werden, ob das Gen FAM222B im mutierten Zustand zerebrale kavernöse Malformationen verursachen kann. Mittels SANGER-Sequenzierung des kodierenden Abschnitts sollte geklärt werden, ob bei weiteren für CCM1-3 mutationsnegativen Kavernompatienten kausale Mutationen in FAM222B vorliegen. 2013 waren in FAM222B zwar Missense- und synonyme Varianten bekannt, jedoch keine Loss-of-Function-Mutationen. Als Ergebnis der hier durchgeführten Sequenzierung wurden sowohl im kodierenden als auch im nicht-kodierenden Bereich zwar seltene oder nicht beschriebene Varianten identifiziert. Der Abgleich mit Referenzdatenbanken und die bioinformatische Bewertung ließen deren Einfluss jedoch unwahrscheinlich erscheinen. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit war die quantitative Untersuchung des FAM222B-Gens zum Nachweis von größeren Deletionen. Auch hier konnten jedoch keine größeren Allelverluste nachgewiesen werden. Letztlich konnte bei keinem der 27 mutationsnegativen Indexpatienten eine sicher kausale Mutation in FAM222B identifiziert werden. Die gefundenen Genvarianten sind nicht als ursächlich für die Ausbildung von zerebralen Kavernomen zu werten. In Zusammenschau des Datenbankabgleiches mit aktuellen Vergleichskohorten, der bioinformatischen Bewertung, der quantitativen Analyse und der parallel durchgeführten in vivo Studie gibt es keine sichere molekulargenetische Evidenz für FAM222B als neues Kandidatengen für zerebrale kavernöse Malformationen.
In der französischen Spätaufklärung standen sich zwei ethische Strömungen gegenüber. Die physiokratisch-liberale Fraktion vertrat eine utilitaristische Moralauffassung im Sinne des "wohlverstandenen Eigeninteresses", eine "éthique de l’intérêt personnel bien entendu". Ihre Kritiker verfochten dagegen verschiedene Formen des Egalitarismus und traten für eine Ethik der gesellschaftlichen Solidarität und individueller Opferbereitschaft ein, die "éthique du sacrifice". Diese unterschiedlichen Positionen wurden von Zeitgenossen beschrieben, blieben jedoch in der Aufklärungsforschung unbeachtet. Reinhard Bach thematisierte diese Auseinandersetzung. Er prägte hierfür den Begriff Ethikdebatte der Spätaufklärung. Diese Arbeit betrachtet die theoretischen Schriften Mme de Staëls unter dem Blickwinkel der Ethikdebatte. Mme de Staël entwickelt hier ein eigenes Tugendkonzept, das sowohl durch ihre Auseinandersetzung mit Philosophen der französischen Aufklärung wie Montesquieu, Rousseau, Helvétius, Roederer, Sieyès und Le Mercier de la Rivière, als auch von Vertretern des deutschen Idealismus wie Kant, Fichte und Jacobi beeinflusst ist. Sie verstand ihr Ethikkonzept zugleich als Kritik und Antwort auf die utilitaristische Moral des wohlverstandenen Eigeninteresses, die nach ihren Beobachtungen im Frankreich des 18. Jahrhunderts weit verbreitet war. Wesentlich für Mme de Staëls Auffassung von Tugend sind die Selbstlosigkeit, das Gewissen, die Pflicht, die Religion, das Glück, die Freiheit, die Bildung, das Geschlecht und die Regierungsform. Mme de Staël versuchte darüber hinaus, ihr Tugendkonzept einerseits anhand von realen Personen zu exemplifizieren und es andererseits aus dem Verhalten realer Personen zu konstruieren. Dabei stilisiert sie Persönlichkeiten wie ihren Vater Jacques Necker und Mme Elisabeth, die Schwester Ludwig XVI., zu Vorbildern männlicher und weiblicher Tugend, während Napoleon ihrer Ansicht nach das Laster und somit die Moral des wohlverstandenen Eigeninteresses verkörpert. Nicht nur in Mme de Staëls theoretischen Texten spielt die Beschäftigung mit der Ethikdebatte eine zentrale Rolle, sondern dies lässt sich auch für ihre fiktionalen Texte feststellen. Die diesbezügliche Analyse beschränkt sich auf Mme de Staëls Novellen, verweist aber gegebenenfalls auf Verbindungen zu ihrem literarischen Hauptwerk, den Romanen Delphine und Corinne ou l’Italie.
In der durchgeführten Studie wurde untersucht, ob mittels Selbstwertbestätigungs-Interventionen der Konsum von Obst und Gemüse signifikant gesteigert werden kann. Des weiteren wurde die Einflussnahme von Selbstwertbestätigungs-Interventionen auf Selbstkontrolle überprüft. In der Gesamtgruppe fand sich kein Effekt von Self-affirmation auf den Konsum von Obst und Gemüse. Erst ab einer Mindestwörterzahl von 150 gaben die Teilnehmerinnen der Interventionsgruppe einen signifikant höheren Obst- und Gemüsekonsum an, als die Teilnehmerinnen der Kontrollgruppe. Selbstwertbestätigungs-Interventionen bewirkten kleine, nicht signifikante Effekte auf Selbstkontrolle.
In der hier vorliegenden Studie wurde die Nasenhöhle von Strepsirrhini (Feuchtnasenprimaten) anhand von Mikro-CT-Aufnahmen untersucht. Für die Untersuchungen lagen uns 24 überwiegend adulte Schädel der beiden strepsirrhinen Infraordnungen Loriformes und Lemuriformes zur Verfügung. Mit Hilfe der Software WinSurf® 4.0 konnten das Volumen der Nasenhöhle bestimmt und 3D-Rekonstruktionen der Cavitas nasi angefertigt werden. Die Nasenhöhle der Strepsirrhini besitzt eine langgestreckte Form. Die anterior schmale, hohe Nasenhöhle erscheint dorsal eher breit und abgeflacht. Es ragen mehrere zum Teil verzweigte und eingerollte Turbinalia in die Nasenhöhle. Einige strepsirrhine Familien, wie Galagonidae, Loridae, Cheirogaleidae, Lepilemuridae und Lemuridae unterscheiden sich in ihrer Nasenhöhlenmorphologie von den Übrigen. Bei ihnen lassen sich neben dem Hiatus maxillaris zusätzliche Verbindungen zur angrenzenden Kieferhöhle darstellen. Dorsal wird die Cavitas nasi durch die Lamina horizontalis in einen kranialen Recessus olfactorius und einen kaudalen Ductus nasopharyngeus unterteilt. Bei den Loriformes ist der Recessus olfactorius größer als bei den Lemuriformes. Das absolute Nasenhöhlenvolumen der Lemuriformes ist ebenfalls größer als das der Loriformes. Um die Nasenhöhlenvolumina beider Infraordnungen besser miteinander vergleichen zu können, wurde aus dem Nasenhöhlen- und Gesichtsschädelvolumen ein Index berechnet. Die geringen Index-Abweichungen lassen darauf schließen, dass Loriformes und Lemuriformes tendenziell gleich große Nasenhöhlen in Bezug zum Gesichtsschädelvolumen besitzen. Das Nasenhöhlenvolumen korreliert mit allen von uns gemessenen Schädelmaßen. Das unterstreicht die besondere Rolle der Nase als zentrales Bauelement des Gesichtsschädels. Der statistische Vergleich zwischen dem Nasenhöhlenvolumen der Strepsirrhini mit den aus der Literatur entnommenen Daten der Catarrhini und Platyrrhini ergibt, dass zwischen den drei Primatengruppen hinsichtlich der Schädelbasislänge ähnliche Zusammenhänge bestehen. Die hier erhobenen Datensätze ermöglichen Einblicke in die funktionelle Morphologie der Nasenhöhle relativ basaler Primaten und können für das bessere Verständnis der stammesgeschichtlichen Entwicklung des Menschen herangezogen werden. Zudem bildet diese Studie aufgrund der exakten Volumenbestimmungen der Cavitas nasi die Grundlage für weitere biometrische Studien.
Das Teddybärkrankenhaus ist ein weltweites Projekt, welches bei Kindern die Angst vor dem Arzt reduzieren soll und einmal im Jahr durch Medizinstudenten in Greifswald durchgeführt wird. Da es deutschlandweit zuvor noch keine systematische Studien zu diesem Projekt gab, sollte mit dieser Arbeit herausgefunden werden, wie viel Angst die Kinder vor medizinischen Situationen zeigen und ob diese durch einen Besuch im Teddybärkrankenhaus reduziert werden kann. Außerdem wurde der Einfluss verschiedener Faktoren untersucht. Als Instrument wurde ein fünfteiliger Bilderfragebogen entwickelt, bei dem typische Situationen (Abhorchen, Zahnarzt, Kind mit Gipsbein, Spritze, Rettungswagen) dargestellt waren. Die Einschätzung durch die Kinder erfolgte auf einer dreistufigen Teddygesichtsskala. Einige Kinder wurden zusätzlich mit der etablierten „Hospital Fears Rating Scale“ (HFRS) befragt. Insgesamt 569 Kinder aus 18 Kindertagesstätten und einer Schule in Greifswald wurden zwei Wochen vor dem Besuch im Teddybärkrankenhaus interviewt. Unmittelbar nach der Intervention durch das Teddybärkrankenhaus wurden 481 der zuvor befragten Kinder erneut befragt. Die Probanden waren zwischen zwei und acht Jahren alt. „Viel Angst“ gaben die meisten Kinder (40%) beim Item „Spritze“ an. Die meisten Kinder gaben „keine Angst“ beim Item „Abhorchen“ an (82%). Die HFRS und der Bilderfragebogen korrelierten mäßig miteinander. Die Angstausprägung der Kinder wurde im Wesentlichen durch die innerstädtische Lage der Kindertagesstätte beeinflusst, sowie dem Geschlecht des Kindes und der Vorbereitung durch die Erzieher. Der Vergleich der beiden Testzeitpunkte ergab, dass die Angst bei 206 von 481 Kindern reduziert und nur bei 149 vergrößert wurde. Diese Tendenz ist für alle Items zu erkennen, für das Item „Abhorchen“ war die Reduktion der Angst nach dem Besuch im Teddybärkrankenhaus statistisch signifikant. Eine multivariate Regression wurde zur Untersuchung der simultanen Auswirkung aller Einflussfaktoren auf die Angstreduktion durchgeführt. Als wichtigster Einflussfaktor stellte sich die Stärke der angegebenen Angst bei der ersten Befragung heraus. Weitere Einflussfaktoren stellten sich dagegen im multivariaten Modell als nicht signifikant heraus. Die Ergebnisse zeigen, dass das Teddybärkrankenhaus die Angst der Kinder reduziert. Zudem bekommen die Kinder im Vorschulalter die Gelegenheit, sich mit den Themen Krankheit und Gesundheit auseinanderzusetzen. Die Ergebnisse sprechen insgesamt für eine Ausweitung des Projektes.
Theoretischer Hintergrund Panikattacken (PA) sind ein in der Bevölkerung häufig auftretendes Phänomen, wie repräsentative epidemiologische Studien zeigen: Bis zu 20% der Personen erleben mindestens einmal im Leben einen Angstanfall oder eine Panikattacke; davon erfüllen aber nicht alle die geforderten Symptomkriterien einer klinisch relevanten »vollständigen Panikattacke«. Ein Teil der betroffenen Personen (ca. 2 – 4 %) erlebt weitere Panikattacken und erfüllt zudem die weiteren Diagnosekriterien einer Panikstörung. Lerntheoretische Modelle sehen eine besonders intensive, sogenannte initiale Panikattacke (iPA) als entscheidendes konditionierendes Ereignis für die Entwicklung einer Panikstörung. Dabei wird angenommen, dass neben der symptomatischen Schwere der Panikattacke weitere Faktoren die Krankheitsentwicklung beeinflussen. Relevant scheinen in dem vermuteten multifaktoriellen ätiologischen Geschehen u. a. sowohl Belastungen durch kritische Lebensereignisse als auch in zeitlicher Nähe zur iPA vorliegende psychische Erkrankungen zu sein. Eine weitere wichtige Rolle scheinen Charakteristika der iPA selbst sowie die Verarbeitung der Attacke und die Reaktion auf sie zu spielen. Die vorliegende Arbeit dient der vergleichenden Untersuchung initialer Panikattacken in einer bevölkerungsbasierten und in einer klinischen Stichprobe. Sie zielt auf die Identifizierung und Differenzierung möglicher, die Entwicklung einer Panikstörung begleitender Faktoren ab. Methode Die vorliegende Untersuchung basiert auf zwei Stichproben. Befragungsdaten der Study of Health in Pomerania – Life-Events and Gene-Environment Interaction in Depression (SHIPLEGENDE) bilden die Grundlage der bevölkerungsbasierten Stichprobe (N = 2400). Die Daten der klinischen Stichprobe (N = 234) wurden einerseits der Studie Mechanism of Action in CBT (MAC) entnommen; andererseits stammen sie von Patienten des ZPP des Instituts für Psychologie an der Universität Greifswald. Für die Untersuchung wurden übereinstimmende Erhebungsinstrumente und Auswertungsmethoden verwendet. Die iPA wurde mit dem neu entwickelten Interview zur Erfassung der initialen Panikattacke (iPA-Interview) erhoben. Psychische Störungen wurden strukturiert mittels der computergestützten Version des Münchener Composite International Diagnostic Interview (M-CIDI) erfasst. Die Stralsunder Ereignisliste (SEL) diente zur strukturierten Erhebung kritischer Lebensereignisse. Ergebnisse Rund 16 % der Befragten gaben an, mindestens einmal im Leben anfallartige Ängste erlebt zu haben. Knapp die Hälfte dieser Personen (7.6% aller Befragten) erlebte vollständige PA. Von diesen erfüllten ca. 46% die Kriterien einer Panikstörung (PD), ca. 18.4% im Zusammenhang mit einer komorbiden Agoraphobie. Initiale Panikattacken am Beginn einer Panikstörung waren nicht nur symptomatisch schwerer, sondern auch häufiger von einem Gefühl der Hilflosigkeit und Todesangst begleitet – insbesondere, wenn sie außerhalb des eigenen Zuhauses au traten. Sie verunsicherten anhaltend, initiierten als Bewältigungsversuche Selbstbeobachtung, häufige Arztbesuche und – sofern eine komorbide Agoraphobie vorlag – die Vermeidung von Situationen. Bereits im Vorfeld, aber auch nach der iPA, zeigte sich in beiden Stichproben eine erhöhte Komorbiditätsrate – vor allem bei Personen, die die Kriterien von PD und Agoraphobie erfüllten. Kritische Lebensereignisse traten häufiger im Vorfeld der Entwicklung von PD auf. Anhaltend belastende Lebensbedingungen schienen die Entwicklung einer komorbiden Agoraphobie zu begünstigen. Schlussfolgerungen Auf der Basis der vergleichenden Untersuchung einer bevölkerungsbasierten und einer klinischen Stichprobe unter Verwendung einer übereinstimmenden Methodik konnte bestätigt werden, dass initiale Panikattacken ausschlaggebende Ereignisse in der Entwicklung von PD darstellen, was im Einklang mit lerntheoretischen Modellen der PD steht. Zudem konnte gezeigt werden, dass nicht nur die iPA an sich, sondern auch Faktoren im zeitlichen Umfeld der iPA Einfluss auf die Krankheitsentwicklung haben können. Die erhöhte Komorbiditätsrate bei Vorliegen sowohl isolierter PA als auch PD zeigt, dass Panik häufig im Umfeld weiterer psychischer Auffälligkeiten auftritt. Diese Erkenntnis sowie der Befund, dass besonders anhaltende Belastungen schweren Formen der Panik vorausgehen, könnte als Ansatzpunkt zur Prävention und (Früh-)Intervention genutzt werden. Die Befunde dieser Untersuchung dürfen aufgrund der Erhebung im Querschnitt nicht kausal interpretiert werden und müssen noch durch eine Erhebung im Längsschnitt bestätigt werden. Dennoch sprechen die Ergebnisse dieser Arbeit für ein multifaktorielles Bedingungsgefüge der Ätiologie der Panikstörung.
Sepsis zählt zu den führenden Todesursachen in Deutschland und die optimale Blutzuckerkontrolle bei Sepsispatienten in Hinblick auf ein verbessertes Outcome ist immer wieder Gegenstand vieler klinischer Studien. In unserer gemeinsamen Arbeit untersuchten wir den Einfluss von Blutzuckerspiegel und Insulingabe auf die intestinale Mikrozirkulation im Rattenmodell unter Endotoxinämie. Als Sepsismodell diente die LPS-induzierte Endotoxinämie. Wir teilten die Versuchstiere zum einen in Gruppen mit niedrig dosierter Glukoseinfusion bzw. Placebogabe in Form von 0,9%iger Kochsalzlösung, in denen wir (hoch)normale Blutzuckerwerte zwischen 3-8 mmol/l messen konnten und zum anderen in Gruppen mit hoch dosierter Glukoseinfusion mit 2g/kg/h, wodurch wir hyperglykäme Werte über 10 (bis maximal 15) mmol/l erzielen konnten. Zu Beginn und am Ende des Experiments erfolgten jeweils eine arterielle Blutgasanalyse und Zytokinbestimmung (IL-1-alpha, MCP-1, TNF-alpha, IFN-gamma, GM-CSF, IL-4). Um die intestinale Mikrozirkulation beurteilen zu können, untersuchten wir mittels Intravitalmikroskopie zum einen die Leukozyten-Endothel-Interaktion in Form von „Rolling“ und „Sticking“, zum anderen die Funktionelle Kapillardichte in den 3 Muskelschichten des terminalen Ileums. Wir konnten feststellen, dass Insulingabe sowohl bei niedrig - als auch hoch dosierter Glukoseinfusion die Anzahl an fest adhärierenden Leukozyten („Sticker“) unter Endotoxinämie signifikant reduziert. Eine mögliche antiiflammatorische Wirkung. Ebenfalls zeigte sich eine deutliche Erholung der unter LPS-Einfluss verminderten Funktionellen Kapillardichte durch Insulin. IFN-gamma-, GM-CSF- und IL-4-Konzentrationen verringerten sich unter Endotoxinämie, wenn hochdosierte Glukoseinfusion appliziert wurde in Kombination mit - oder ohne Insulinbolus. Insgesamt sahen wir unter Insulineinfluss eine erhebliche Verbesserung der intestinalen Mikrozirkultion unter LPS-induzierter Endotoxinämie im Tiermodell. Zusätzlich verringerten sich die Konzentrationen obengenannter Zytokine unter Hyperglykämie in unserem LPS-Sepsismodell. Ob diese Veränderungen durch erhöhte Insulinfreisetzung der Versuchstiere hervorgerufen wurden, lässt sich für uns nicht klären.
Die transkutane Vagusnervstimulation (tVNS) findet als Methode zur Schmerzlinderung zunehmend mehr Beachtung, allerdings ist der zugrunde liegende Wirkmechanismus noch weitgehend unklar. Das Ziel dieser Dissertation war es daher, die potentiellen hypoalgetischen Effekte der tVNS in einer Kohorte aus gesunden Probanden zu untersuchen und anschließend mittels funktioneller Bildgebung den zerebralen Wirkmechanismus zu erforschen. Für die Studien wurden junge, gesunde, rechtshändige Probanden ausgewählt. Experimentelle elektrische oder thermische Schmerzen wurden mittels eines zertifizierten Schmerzgenerators am rechten Mittelfinger oder am Unterarm zugefügt. Für die tVNS fanden TENS-Geräte Verwendung. In einem Cross-Over-Design wurde die Reaktion der Probanden auf tVNS- und Placebo-Anwendung untersucht. Die Analyse der erhobenen Daten zeigte ein unterschiedliches Verhalten der Probanden auf tVNS. Während einige Probanden mit der erwarteten Hypoalgesie reagierten (Responder), zeigten Andere eine Hyperalgesie (Non-Responder). Unter Placebo- Bedingungen unterschieden sich die Probanden nicht. Die Vitalparameter, wie Blutdruck und Herzfrequenz, änderten sich während der gesamten Untersuchung nicht signifikant. Die Gruppenanalyse der zerebralen Antwort ergab keine signifikanten Ergebnisse. Erst nach Selektion der Responder (8/20 Probanden) zeigte sich unter tVNS eine reduzierte Aktivität in Arealen der affektiven Schmerzverarbeitung. Die Existenz von Respondern und Non-Respondern auf tVNS ist eine plausible Erklärung für die widersprüchlichen Ergebnisse in den vorausgegangenen experimentellen und klinischen Studien. Aufgrund von anatomischen Voraussetzungen der Methode ist eine reduzierte Wirkung, z.B. bei abweichender Innervation des Ohres oder unterschiedlicher Ausgangsaktivierung des Vagusnerven, möglich. Das nächste Ziel sollte daher sein, die Responder der Methode bereits vor der Behandlung zu ermitteln.
Die Doktorarbeit befasst sich mit den Ergebnissen einer klinisch, mono-zentrisch, randomisierten, prospektiven Studie im Cross-over Design. geprüft wurden medizinische Kompressionsstrümpfe (MKS) gemäß RAL und CE-Zulassung in der Ausführung A-D CcL 1 (18 – 21 mmHg / 2,4 - 2,8 kPa) und CcL2 (23 – 32 mmHg / 3,1 - 4,3 kPa) mit geschlossener Fußspitze, unterschiedliche Modelle der Hersteller Medi, Juzo, Sigvaris und Bauerfeind hinsichtlich Schwierigkeiten im Anziehverhalten bei Bewegungseinschränkung (z.B. Hüft-TEP, bandscheibensymptomatik, Arthrose, etc.) im Vergleich auch zu herkömmlichen Kniestrümpfen. Die Studie erfolgte im Rahmen von 2 Visiten (1. Screeningvisite/Studieneinschluss, 2. Visite1 mit 3Anziehkomplexen der o.g. Strumpfvarianten mit und ohne Anziehhilfe (textil, Gestell) randomisiert); gezeigt werden konnte dass das Anziehverhalten auch die Compliance und somit auch das Therapieziel beeinflusst. Daher wird bei gehandikapten Patienten, unabhängig von der Kompressionsklasse, oft eine individuelle Hilfeleistungen benötigt, z.B. Anziehhilfen oder auch Hilfe durch Dritte (z.B. Pflegedienst)