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Lungenkrebs ist die weltweit häufigste Ursache eines krebsassoziierten Todes und nimmt weiter stetig in seiner Prävalenz zu. Das Versagen der Standard-Chemotherapie ist besonders im fortgeschrittenen Stadium für viele Todesfälle verantwortlich. Neue Therapiewege werden daher dringend benötigt. Auch die Behandlung von Medulloblastomen stellt sich gerade bei erkrankten Kindern unter 3 Jahren als schwierig dar, auch weil durch die oftmals sehr intensiven Therapieregime mit schwerwiegenden Spätfolgen gerechnet werden muss. Es muß dementsprechend ebenso für diese Erkrankung nach innovativen Behandlungsansätzen gesucht werden. TRAIL verkörpert solch einen neuen, vielversprechenden Ansatz, da es in der Lage ist selektiv in Tumorzellen eine Apoptose zu bewirken. In ersten klinischen Studien hat es bereits seine gute Verträglichkeit bewiesen. Jedoch sind in zahlreichen Tumoren Resistenzen gegenüber TRAIL gefunden worden, welche die therapeutische Nutzung einschränken könnten. Die Proteinkinase C-Familie wurde schon mehrfach mit einer TRAIL-Resistenz in Verbindung gebracht. In dieser Arbeit wurde daher die TRAIL-Resistenz von A549 Lungenkarzinom- und DAOY Medulloblastomzellen in Hinblick auf ihre Beeinflussbarkeit durch die Proteinkinase C (PKC) untersucht. Sowohl in A549, als auch in DAOY Zellen, die zuvor noch nicht in diesem Zusammenhang untersucht wurden, konnte durch eine Inhibition der PKC die TRAIL-Resistenz durchbrochen werden. NPC 15437, ein PKC-Inhibitor, der vor allem die neuen Isoformen der PKC hemmt, verstärkte sehr deutlich den TRAIL-induzierten Zelltod und den Verlust des mitochondrialen Membranpotentials in beiden Zelllinien, ohne selbst wesentlich eine Apoptose auszulösen. Durch den pan-Caspase-Inhibitor z-VAD-fmk war dieser Effekt komplett unterdrückbar. Anschließend wurde versucht die verantwortliche PKC-Isoform zu bestimmen. Die Vorbehandlung mit Phorbol-12-myristat-13-acetat (PMA), Phorbol-12,13-didecanoat (PDD), sowie 12-Deoxyphorbol-13-phenylacetat-20-acetat (dPPA) verminderte den TRAIL-sensibilisierenden Effekt von NPC 15437 signifikant um etwa die Hälfte, während die Vorbehandlung mit Phorbol-13-monoacetat (PA) und Phorbol-12-monomyristat (PMM) keine Wirkung zeigte. Gö6976 und der membrangängige PKCα/β-spezifische Peptidinhibitor myr-ψ-PKC waren zudem nicht in der Lage eine Sensibilisierung für TRAIL zu bewirken. Es ergab sich daraus die Vermutung, dass PKCε eine herausragende Funktion in der TRAIL-Resistenz der Zelllinien ausübt. Der Einsatz von gegen PKCε gerichteter siRNA bestätigte dies und der membrangängige Peptidinhibitor myr-PKCε-V1-2 erfüllte von allen getesteten Substanzen am besten die Funktion eines TRAIL-Wirkungsverstärkers. Außerdem wurde durch Western Blot-Analysen eine mögliche Rolle von cFLIP/CFLAR für die TRAIL-Resistenz von A549 und DAOY Zellen weitestgehend ausgeschlossen. Die vorliegende Arbeit stellt die Proteinkinase C(ε) als einen wichtigen Resistenzfaktor der TRAIL-induzierten Apoptose heraus und zeigt wie deren Hemmung die zukünftige Krebstherapie verbessern könnte.
Late-onset Sepsis (LOS) betrifft bis zu 25% der Neugeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (VLBWI; GG < 1500 Gramm) ab dem 4. Lebenstag. LOS ist eine häufige Ursache neonataler Morbidität und Mortalität sowie von verlängerten Krankenhausaufenthalten. Die frühe Diagnose und rechtzeitige Behandlung sind für die Vermeidung von schweren und lebensbedrohlichen Komplikationen entscheidend. Aufgrund der geringen Spezifität früher Sepsissymptome ist eine frühzeitige Diagnostik schwierig. Diese prospektive Studie untersuchte die Eignung pro- und antiinflammatorischer Zytokine ((Interleukin-(IL)-1-Rezeptorantagonist-(RA), IL-1α, IL-1β, IL-18, Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (M-CSF), IL-6, IL-8, IL-10, Interferon-gamma-induziertes Protein 10 (IP-10) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)) im Urin von VLBWI (Gestationsalter < 32 Schwangerschaftswochen und/oder GG < 1500 g) für die frühzeitige Diagnostik einer LOS. Der verwendete Multiplex-Assay erlaubt die schnelle und sensitive Messung multipler Zytokine in einem geringen Probenvolumen. In die Studie wurden 165 VLBWI, die auf der Neugeborenenintensivstation in Greifswald oder Kaunas (Litauen) zwischen Oktober 2007 und September 2009 behandelt wurden, eingeschlossen. Vom 4. bis zum 18. Lebenstag wurden täglich Urinproben gesammelt. Anhand eines Sepsis-Scores wurden die Frühgeborenen in eine Sepsis-Gruppe (n = 39), Nicht-Sepsis-Gruppe (n = 86) und nicht-klassifizierte Gruppe (n = 40) eingeteilt. In die Analyse gingen die Daten von n = 32 Frühgeborenen der Sepsis-Gruppe und n = 8 Frühgeborenen der Nicht-Sepsis-Gruppe ein. Alle untersuchten Zytokine (außer IL-1α und GM-CSF) traten in der Sepsis-Gruppe in signifikant höherer Konzentration auf. Es gab eine deutliche Korrelation zwischen der I/T (Immature to Total Neutrophil) Ratio und der IL-1β-Konzentration im Urin. Weiter korrelierten IL-1β und IL-6 mit dem CRP-(C-reaktives Protein)-Wert. Für IL-1RA (p = 0,002) und IL-18 (p = 0,019) lagen signifikante Unterschiede zwischen der Basiskonzentration und der Konzentration am Sepsistag vor. IL-6 (p = 0,03) und IL-1RA (p = 0,03) zeigten signifikant höhere Konzentrationsanstiege in der Sepsis-Gruppe verglichen mit der Nicht-Sepsis-Gruppe. Die ROC-(Receiver Operating Characteristic)-Analyse identifizierte IL-6 (AUC-(Area under the ROC-curve)-Wert 0,72) als das Zytokin, das eine LOS in den drei Tagen vor und am Tag der klinischen Diagnosestellung am sichersten detektiert. Weitere Untersuchungen müssen klären, ob eine kombinierte Bestimmung von Zytokinen im Urin Frühgeborener es ermöglicht, erstens eine LOS vor Beginn der klinischen Symptomatik zu identifizieren und zweitens somit eine frühere Antibiotikatherapie das Outcome von LOS bei VLBWI verbessern kann.
Zusammenhänge zwischen Adipositas und maternalen Erkrankungen in der Schwangerschaft unter Berücksichtigung ausgewählter Einflussgrößen (Körpergewicht, Körperhöhe, Alter, Kinderzahl, Herkunftsland, Tätigkeit, Familienstatus, Vergleich zwischen neuen und alten Bundesländern) der Mütter für den Body-Mass-Index
Hintergrund: Viele impfpräventable Erkrankungen in der Bevölkerung der BRD weisen eine zu niedrige Durchimpfungsrate auf, um im Falle einer Infektion eine Weiterverbreitung effektiv zu verhindern [4]. Bisher sind überwiegend die Einflüsse untersucht worden, die dazu führen, dass Eltern sich gegen Impfungen entscheiden [84]. Unser Ziel war es, die regionale ärztliche Impfeinstellung und die Durchimpfungsraten der Impfungen Tetanus, Polio, Pertussis, Hepatitis B und Masern zu vergleichen und auf regionale Unterschiede zu untersuchen. Des Weiteren sollte ein möglicher Zusammenhang zwischen städtischer bzw. ländlicher Infrastruktur der Praxiseinzugsgebiete und der ärztlichen Impfeinstellung und Durchimpfungsrate analysiert werden. Zuletzt sollen die nach Meinung der Ärzte für unzureichende Durchimpfungsraten verantwortlichen Ursachen untersucht werden. Methoden: Die Erfassung der ärztlichen Impfeinstellung erfolgte als repräsentative Querschnittsstudie. Hierfür wurden 50% aller niedergelassenen Pädiater 10% aller niedergelassenen Allgemeinmediziner aus ganz Deutschland randomisiert und mit einem pseudonymisierten Fragebogen angeschrieben. Insgesamt konnten 2010 Pädiater (Responseproportion 63,65%) sowie 1712 Allgemeinmediziner (Responseproportion 38,56%) in die Studie eingeschlossen werden. Für den geographischen Vergleich wurden die Durchimpfungsraten der betrachteten Impfungen auf Landkreisebene, die Anzahl der auf Landkreisebene eingeschulten Kinder sowie die Zahl der zum 31.12.2006 als niedergelassen gemeldeten Pädiater und Allgemeinmediziner verwendet. Zur Quantifizierung der ärztlichen Impfeinstellung wurden drei Scores erstellt, in die für jeden befragten Arzt die Einhaltung der STIKO-Empfehlungen, das Impfverhalten bei den eigenen Kindern sowie die Positionierung zu verschiedenen Aussagen zum Thema Impfungen einflossen. Anschließend erfolgte die Zusammenfassung in einem Gesamtscore. Unterschiede in der Häufigkeitsverteilung wurden mittels Chi-Quadrat-Test auf statistische Signifikanz überprüft. Bei metrischen Werten wurden der Mittelwert und die Spannweite angegeben, für die Testung von Unterschieden wurde der Wilcoxon-Test verwendet. Das Signifikanzniveau bei allen Tests wurde auf α=0,05 (zweiseitig) festgelegt. Zur Beurteilung des Einflusses einzelner Faktoren auf die Durchimpfungsraten wurde ein lineares Regressionsmodell mit den Durchimpfungsraten als abhängige Variable erstellt. Berechnungen erfolgten mit Hilfe der Statistik Software SAS (Version 9.1, SAS Institute USA). Für die regionale Betrachtung der Impfeinstellung wurden die deutschen Bundesländer in Untersuchungsregionen auf Grundlage der bestehenden Landkreise (Stand 2006) eingeteilt. Bei unzureichender Repräsentierung eines solchen Landkreises durch Studienteilnehmer erfolgte nach unabhängigen objektiven Kriterien (Entfernungen der Verwaltungssitze) die Zusammenfassung mit einem oder mehreren der angrenzenden Landkreise zu einer Untersuchungsregion. Ergebnisse: Im linearen Regressionsmodell stellt sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der regionalen ärztlichen Impfeinstellung und den Durchimpfungsraten für alle betrachteten Impfungen dar. Dieser ist je nach betrachteter Impfung unterschiedlich stark ausgeprägt. D.h. eine kritischere ärztliche Impfeinstellung ist mit einer niedrigeren Durchimpfungsrate vergesellschaftet. Für die ländliche bzw. städtische Infrastruktur einer Region, dargestellt anhand der Einschulungen/km², ist bei den meisten Impfungen kein signifikanter Zusammenhang mit den Durchimpfungsraten festzustellen. Eine bei der Masernimpfung bestimmte Verringerung der Durchimpfungsrate um 0,16% je eingeschultem Kind/km² (p=0,048) ist aufgrund der in Deutschland vorhandenen Einschulungsdichten vernachlässigbar. Auffällig ist der Zusammenhang zwischen der Lokalisation einer Untersuchungsregion in einem bestimmten Bundesland und der Durchimpfungsrate. Dabei gibt es einen Ost-West Unterschied mit niedrigeren Durchimpfungsraten in den alten Ländern (im Vergleich zum Referenzbundesland Mecklenburg-Vorpommern: Tetanus: Maximum: keine Unterschiede größer -5% (Unterschied zu Hessen durch Unterschiede in der Erfassung der Durchimpfungsrate bedingt), Polio: keine Unterschiede größer -5%,Pertussis: Maximum -5.86% in Bayern, p<0.0001; Hepatitis B: Maximum -12.55% in Bayern, p<0.0001; Masern: Maximum -20.20% in Berlin, p=0.0002). Nach Meinung der befragten Ärzte ist die Hauptursache für unzureichende Durchimpfungsraten die Angst des Patienten vor Nebenwirkungen gefolgt von mangelnder Aufklärung durch die Ärzte. Schlussfolgerung: Der Zusammenhang von regionaler Durchimpfungsrate und ärztlicher Impfeinstellung scheint mit Bevölkerungsassoziierte Variablen überlagert zu sein. Zur Verbesserung der Durchimpfungsraten ist eine vermehrte Aufklärung von Ärzten und Bevölkerung nötig, insbesondere im Studium, in Schulen, bei der Hebammenausbildung und in den Medien.
In dieser Studie haben wir die Volumina definierter Hirnkompartimente und -Gewebeklassen frühgeborener Kinder am Geburtsterminäquivalent basierend auf MRT-Aufnahmen des Gehirns bestimmt und deren Korrelationen zu klinischen Parametern und therapeutischen Interventionen im Rahmen des Verlaufs auf der neonatologischen Intensiv- und Nachsorgestation untersucht. Anschließend erfolgte eine Fragebogenstudie im Sinne einer entwicklungsneurologischen Follow-up-Untersuchung.
Entsprechend unserer Fragestellungen konnten wir in unserer Studie Korrelationen zwischen dem Gestationsalter und den Volumina verschiedener Hirnkompartimente nachweisen. Insbesondere konnte eine Zunahme der Volumina von kortikaler grauer und myelinisierter weißer Substanz mit zunehmendem Gestationsalter aber auch mit zunehmendem Alter am Untersuchungszeitpunkt gezeigt werden. Letzteres ist hinweisgebend darauf, dass bei Frühgeborenen ex utero das zerebrale Wachstum im Sinne einer Volumenzunahme voranschreitet. Bei den Kindern mit geringerem Gestationsalter (23-27 SSW) ist das Wachstum der kortikalen grauen Substanz bezogen auf das Gesamtparenchym der dominierende Wachstumsprozess bis zum errechneten Termin.
Wir konnten zeigen, dass nicht nur das Gestationsalter allein, sondern insbesondere das Eintreten pathologischer Prozesse die Hirnentwicklung beeinflusst. Auffällig ist ein geringeres Kortexvolumen bei Kindern mit intrauteriner Wachstumsretardierung mit einem GA von 31-36 SSW. In dieser Gruppe ist – invers zu den Frühgeborenen geringerer Schwangerschaftswochen – die Zunahme der nicht-myelinisierten weißen Substanz dominierend.
Das Volumen der subkortikalen grauen Substanz ist negativ mit der Beatmungsdauer und Dauer der Sauerstofftherapie korreliert. Das Auftreten intraventrikulärer Blutungen war entsprechend der Pathophysiologie (Hydrocephalus internus/malresorptivus) mit einer Erweiterung des Ventrikelsystems, nicht jedoch aber der äußeren Liquorräume, assoziiert. Bei diesen Kindern zeigt sich außerdem eine beeinträchtigte quantitative Entwicklung der myelinisierten weißen Substanz.
Unter Berücksichtigung unserer Studiendaten liegt die Schlussfolgerung nahe, dass es im Rahmen der Hirnentwicklung vulnerable Perioden hinsichtlich der Reifung und des Wachstums spezifischer Hirnregionen gibt.
Außerdem haben wir gezeigt, dass unser gewähltes manuelles Segmentierungs-/Volumetrieverfahren – die „Point-Counting-Methode“ in Verbindung mit dem „Cavalieri-Prinzip“ – ein valides Verfahren ist. Dies zeigte sich bei der Anwendung auf unser Kalibrations-Phantom sowie auch in der direkten Anwendung auf die MRT-Datensätze. Die Ergebnisse dieser Methode sind vergleichbar mit denen (semi-) automatischer Verfahren.
ZIEL: Vergleich der direkt gemessenen Gesamtkörperfettmasse (FM%) mit indirekten Methoden zur Bestimmung des Gesamtkörperfettes (body mass index standard deviation score (BMI-SDS)) und des zentralen Körperfettes (Taille-Höhe-Relation (THR); Taillenumfang (TU)) anhand der Vorhersage Adipositas assoziierter Risikofaktoren (RF) in einer Population von Kindern und Jugendlichen mit hoher Prävalenz des Metabolischen Syndroms (MetS2/5). METHODEN: FM% (Dual X-ray Absorptiometrie), BMI-SDS, THR, TU und die RF Cholesterol, Triglyzeride, HDL-Cholesterol, LDL-Cholesterol, systolischer und diastolischer Blutdruck, Blutglukose, Alanin-Amino-Transferase (ALT) sowie Harnsäure wurden bei 117 übergewichtigen und adipösen deutschen Kindern und Jugendlichen bestimmt. ERGEBNISSE: In der Vorhersage eines Clusters aus RF sind FM%, BMI-SDS, THR und TU vergleichbar (Analyse der “area under receiver operating characteristic curves” zur Vorhersage von mindestens 2 von 5 Komponenten des MetS2/5). Durch die Messfunktionen des zentralen Körperfettes (THR, TU) wird mit Ausnahme der ALT ein größerer Anteil der Varianz der einzelnen RF erklärt als durch BMI-SDS oder FM% (einfache lineare Regression). Der TU erklärt für 4 von 9 RF den Hauptteil der Varianz. Er ist somit für die meisten RF ein stärkerer Prädiktor des Gesundheitsrisikos als FM%, BMI-SDS oder THR. Für etwa 1/3 der RF zeigt sich ein Vorteil in der gemeinsamen Verwendung von BMI-SDS und TU zur Abschätzung der Adipositas assoziierten Komorbidität (multiple Regression). Für die untersuchten 11- bis 16 jährige Mädchen und Jungen werden Grenzwerte für die Fettmessfunktionen vorgelegt, die sich an der Komorbidität orientieren. Für den BMI-SDS zeigt die untere und obere Grenze eine gute Übereinstimmung mit den von der International Obesity Task Force definierten Grenzen für Adipositas und extreme Adipositas. ZUSAMMENFASSUNG: Für ein “Screening” nach einem erhöhten Körperfett assoziierten Gesundheitsrisiko hat die direkt gemessene FM% keinen Vorteil gegenüber den anthropometrischen Methoden BMI-SDS, THR oder TU. Obwohl die Messmethoden zur Bestimmung des zentralen Körperfettes - besonders der TU –eine stärkere Vorhersagekraft für die Risikofaktoren als die Messmethoden des Gesamtkörperfettes zeigen, sind die Unterschiede gering und abhängig vom jeweiligen RF. Eine Kombination von BMI-SDS und TU scheint zur Abschätzung des Gesundheitsrisikos besonders geeignet.
Einleitung: Angeborene Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT – Congenital Anomalies of the Kidney and the Urinary-Tract) sind die Hauptursache chronischer Niereninsuffizienz bei Kindern. Der Ultraschall bietet eine nicht invasive, strahlenfreie Methode um diese Fehlbildungen frühzeitig zu erkennen und sie anschließend einer adäquaten Therapie zuzuführen, bevor es zu klinischen Symptomen kommt. Ziel dieser populations-basierten Studie war es zu untersuchen, ob ein zusätzliches Ultraschall-screening der Nieren und ableitenden Harnwege im Alter von 3-10 Lebenstagen (U2) die Früherkennung der renalen Fehlbildungen verbessert. Des Weiteren sollte untersucht werden, welche klinische Relevanz diese, erst später erkannten Fehlbildungen haben. Methoden: Die vorliegende, populations-basierte, Studie untersuchte zwei Geburten¬jahrgänge der Region Ost-Vorpommern. 1789 Kinder konnten von März April 2003 bis März 2005 in die Studie eingeschlossen werden. Es wurden neben Informationen bezüglich der der Schwangerschaft, der Geburt, der klinischen Untersuchung des Neugeborenen und der Familien- und Sozialanamnese auch die Ergebnisse des renalen Ultraschall-Screenings erhoben. Alle Neugeborenen mit auffälligen Befunden wurden nachkontrolliert. Die Daten wurden mit denen der Kinder verglichen, die im Screening unauffällig waren, jedoch in den ersten 6 Lebensmonaten klinisch renale Auffälligkeiten zeigten zeigten. Ergebnisse: Bei 66 (3,7%) der 1789 untersuchten Kinder wurde während des Studienzeitraumes (pränatales Screening, postnataler Ultraschall und Erfassung klinischer Symptome während der ersten sechs Lebensmonate) eine CAKUT diagnostiziert. Davon wurden 12 (18,3%) pränatal, 44 (66,7%) postnatal und weitere 10 (15.2%) innerhalb der ersten sechs Lebensmonate erkannt. Die häufigste Nephropathie war die Hydronephrose (83,3%), von diesen 55 Fällen zeigten vier (7,3%) eine bilaterale Hydronephrose, zwei (3,6%) zusätzlich eine Malformation des Ureters und fünf (9,1%) einen vesico-uretero-renalen Reflux. Männliche Neugeborene wiesen häufiger (63,6%) eine renale Fehlbildung auf als weibliche Neugeborene (36,4%) (p<0,025). Innerhalb der Gruppe der Neugeborenen mit CAKUT waren auffällige Befunde des ZNS-Ultraschallscreening häufiger (18,8%) als in der Gruppe der Neugeborenen ohne renale Fehlbildungen (5,4%) (p<0,001). Andere signifikante Unterschiede bezüglich der Fehlbildungen, Geburtsgewicht, Frühgeburtlichkeit oder anderer Geburtsparameter waren nicht feststellbar. Durch die Kombination des prä- und postnatalen Ultraschallscreenings, im Vergleich zum reinen pränatal-Screening, verbesserte sich die Sensitivität von 18,2% auf 84,8% bei nahezu gleich bleibender Spezifität. 31 (47%) der Kinder mit CAKUT erhielten eine weiterführende Diagnostik, Prophylaxe oder Therapie, 64,5% von ihnen wurden erstmalig durch das Ultraschallscreening zur U2 diagnostiziert. Diskussion: Der höchste Anteil an erkannten Fällen von CAKUT zeigte die Kombination aus prä- und postnatalem Ultraschallscreening, da 66% der obstruktiven Uropathien nur postpartal entdeckt wurden. Die Spezifität von 99,6 % und Sensitivität von 84,8% erlaubt die Diagnose einer CAKUT mit einem positiv prädiktiven Wert (PPV) von 88,8 % und den Ausschluss einer solchen Fehlbildung mit einem negativ prädiktiven Wert (NPV) von 99,4 %. Diese Vorhersagewerte sind für die gegebene Screening-Situation adäquat und unterstützen die Hypothese, dass ein flächendeckendes Ultraschallscreening in dieser Kombination ein positives Kosten-Nutzen-Verhältnis ergibt.
Das Neuroblastom (NB) stellt als Tumor des sympathischen Nervenstranges den häufigsten extrakraniellen soliden Tumor des Kindesalters dar. Ein Bedarf innovativer Therapien, welche eine effektive Anti-Tumorantwort induzieren, ergibt sich aus dessen heterogener Charakteristik, höchst aggressivem Wachstum und trotz Therapien hohen Rezidivraten der high-risk-Patient*innen. In den letzten Jahren konnten durch zunehmende Erkenntnisse im Bereich der Tumor- immunologie verschiedene immuntherapeutische Verfahren etabliert werden. So stellt die Anti-GD2-Therapie (ch14.18/CHO) einen zentralen klinischen Pfeiler der multimodalen Therapie des high-risk-NB dar. Hierbei werden Anti-GD2-AK verab- reicht, die das NB-spezifische Antigen GD2 erkennen, was zur gezielten Aktivierung des körpereigenen Immunsystems hauptsächlich durch NK-Zellen mit anschlie- ßender Tumorzelllyse führt. Herausforderungen ergeben sich aus der Überwindung der immuninhibitorischen Tumorumgebung sowie der Reduzierung natürlicher Regulationsmechanismen.
Vorherige Arbeiten der Arbeitsgruppe haben eine Anti-GD2-Immuntherapie abhängige Induktion des Immuncheckpoints PD-1/PD-L1 sowie der regulatorischen myeloiden CD11b+-Zellen (MRC) gezeigt. Für die vorliegende Arbeit war nun die Rolle der CD11b+ MRC von besonderem Interesse. Hierfür wurden CD11b+ Zellen in einem syngenen NB-Mausmodell mittels Anti-CD11b-AK blockiert oder durch 5-FU selektiv depletiert, was zu einem deutlich reduzierten Tumorwachstum und verbessertem Überleben führte. Zusätzlich wurde mittels RT-PCR die relative Gen- expression MRC-modulierender Gene (Arg1, CCL2, GM-CSF, IDO, IFNγ, IL-1β, IL-4, IL-6, IL-6R, IL-8, IL-10, M-CSF, M-CSFR, iNOS, TGF-β1 und VEGF-A) in der Tumormikroumgebung sowie der Milz evaluiert. Hier wurde eine Reduktion der modulierenden Gene nicht nur in der Tumormikroumgebung, sondern sogar peri- pher durch die Depletion von MRC nachgewiesen. Somit konnte eine negative Rolle der MRC beim NB bestätigt werden.
Diese Ergebnisse stellten eine Grundlage für die kombinierte Immuntherapie aus Anti-GD2-AK und MRC-Depletion dar. Eine Steigerung der antitumoralen Wirksam- keit im Vergleich zu den entsprechenden Monotherapien wurde gezeigt. Dabei wurden eine verbesserte Überlebenswahrscheinlichkeit und ein reduziertes Tumor- wachstum festgestellt. Die vorliegenden Ergebnisse liefern daher die Grundlage für einen neuartigen kombinierten Therapieansatz, um die immer noch schlechten Überlebenschancen der high-risk-Patient*innen zu verbessern.
Zur Evaluation der Umsetzung von Impfungen werden auf Bevölkerungsebene Durch-immunisierungsraten bestimmt. Die Einhaltung der Impfterminvorgaben der STIKO- bzw. SIKO-Empfehlungen wurden in Deutschland bisher nicht im Detail untersucht. Ziel dieser Arbeit war es, das Impfverhalten von niedergelassenen Kinder- und Jugend-mediziner*innen sowie Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen mit der Frage zu untersuchen, ob bzw. wie die termingerechte Umsetzung der STIKO- bzw. SIKO-Empfehlungen (Stand: 2016/2017) am Beispiel der Grundimmunisierung von Kindern gegen Pneumokokken und Masern gelingt. Dazu wurden im Rahmen einer retrospektiven Querschnittserhebung deutschlandweit 4.000 niedergelassene Kinder- und Jugendmediziner*innen sowie 4.000 Allgemeinmediziner*innen und Praktische Ärzt*innen randomisiert ausgewählt und mittels eines Umfragebogens zu ihrem Impfverhalten befragt. Als Einflussfaktoren wurden die Fachrichtung, das Alter, das Geschlecht und der Praxissitz (nach Bundesland) untersucht. Das Impfverhalten wurde nach einem Score beurteilt. Ein multivariables lineares Regressionsmodell (Gesamtscorewert als abhängige Variable) wurde erstellt (p = 0,05). Gründe für das Einhalten bzw. Nichteinhalten der STIKO-/SIKO-Empfehlungen wurden im Detail erfragt.
Die Antwortrate entsprach 38% bei den Kinder- und Jugendmediziner*innen (N=1510) und 12% bei den Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen (N=488) (Gesamtresponse-Proportion 25%).
Hinsichtlich der Grundimmunisierung von Kindern gegen Pneumokokken gemäß STIKO bzw. SIKO-Empfehlungen gaben 97% der Kinder- und Jugendmediziner*innen aber nur 41% der Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen an, alle Kinder zu impfen. Mit zunehmendem Alter der Ärzt*innen zeigt sich ein abnehmender Trend, alle Kin-der zu impfen. Bezüglich der Einhaltung der empfohlenen Impfschemata ergab sich, dass sich 86% aller Studienteilnehmenden an das für reifgeborene Kinder empfohlene 2+1-Schema und 77% an das für frühgeborene Kinder empfohlene 3+1-Schema hielten. In der Untersuchung der Einflussfaktoren zeigte sich, dass sich Kinder- und Jugendmediziner*innen mit über 90%, im Vgl. zu den Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen (≤40%), deutlich häufiger an die empfohlenen Impfschemata hielten. In der detaillierten Analyse der Einhaltung der einzelnen Impftermine ergab sich, dass es den teilnehmenden Ärzt*innen insbesondere für die 3. Impfdosis und bei Frühgeborenen zusätzlich für die 4. Impfdosis schlechter gelang, diese wie empfohlen zu verabreichen. Anhand des entwickelten Scores konnte gezeigt werden, dass es insgesamt nur weniger als 40% der Studienteilnehmenden gelang, früh- bzw. reifgeborenen Kindern alle Impfungen zur vollständigen Grundimmunisierung „meistens“ zeitgerecht zu verabreichen. In den Regressionsanalysen zum Einfluss der Fachrichtung, des Alters, Geschlechtes und Praxissitzes auf das Impfverhalten von Früh- und Reifgeborenen ergaben sich vergleichbar große Unterschiede in der termingerechten Umsetzung der STIKO-/SIKO-Empfehlungen. Für die Fachrichtung zeigte sich ein signifikanter und klinisch relevanter Einfluss dahingehend, dass es Kinder- und Jugendmediziner*innen gelang, deutlich mehr Impftermine zeitgerecht umzusetzen. Ein Trend zu abnehmendem Gelingen der Einhaltung der Impftermine mit zunehmendem Alter bestand in beiden Arztgruppen. Für das Geschlecht und den Praxissitz ergab sich kein klinisch relevanter Einfluss.
In der Auswertung der Daten für die Einhaltung der Impftermine zur Grundimmunisierung von Kindern gegen Masern gemäß STIKO-Empfehlungen gaben 92% aller Studienteilnehmenden an, alle Kinder gegen Masern Grund zu immunisieren. Dies betraf sowohl den überwiegenden Anteil der Kinder- und Jugendmediziner*innen (99%) als auch der Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen (70%). Mit zunehmendem Alter ergab sich ein abnehmender Trend zu impfen. Für die Einhaltung der Impftermine zeigte sich, dass es den Studienteilnehmenden insbesondere für die zweite Impfdosis schlechter gelang, diese wie empfohlen termingerecht zu verabreichen. Anhand des von uns entwickelten Scores konnte gezeigt werden, dass nur 54% der Studienteilnehmenden alle Impfterminvorgaben zur vollständigen Grundimmunisierung „meistens“ zeitgerecht einhalten. In der zum Score gehörigen Regressionsanalyse konnte ein signifikanter und klinisch relevanter Einfluss der Fachrichtung gezeigt werden. Kinder- und Jugendmediziner*innen gelang es demnach deutlich häufiger, die Impftermine zeitgerecht umzusetzen. Ein Trend zu abnehmendem Gelingen der Einhaltung der Impftermine mit zunehmendem Alter bestand in beiden Arztgruppen. Für das Geschlecht und den Praxissitz ergab sich kein klinisch relevanter Einfluss.
Als gewichtigste Gründe für die Nicht-Einhaltung der Pneumokokken- wie auch der Ma-sern-Impfempfehlung wurde von den Studienteilnehmenden, unabhängig von Fachrichtung, Alter oder Geschlecht, allen voran der Wunsch der Eltern angegeben, ferner das Vorliegen von Kontraindikation sowie gute Erfahrungen mit späteren Impfzeitpunkten bzgl. Verträglichkeit und Nebenwirkungen.
Schlussfolgernd und im Vergleich mit anderen Erhebungen spiegeln die von uns, von den teilnehmenden Ärzt*innen erhobenen Daten eine geringere Compliance zur Umsetzung der STIKO-/SIKO-Empfehlungen bei der Grundimmunisierung von Kindern gegen Pneumokokken und Masern – bezogen auf die Impftermine - wider. Als ursächlich anzu-nehmen ist, dass unser Fokus auf der Einhaltung der einzelnen Impftermine lag. Unsere Ergebnisse führen dadurch vermutlich zu einer Unterschätzung der anzunehmenden Durchimmunisierungsraten. Dagegen verleiten die vom RKI erhobenen Impfquoten, welche primär auf der zahlenmäßigen Vollständigkeit der Impfdosen basieren, eher zu einer Überschätzung der STIKO- /SIKO-konformen Umsetzung der Grundimmunisierung von Kindern gegen Pneumokokken und Masern. Die gedankliche Verknüpfung unserer Daten mit den vom RKI erhobenen Impfquoten aber bietet einen realistischeren Blick auf die Einhaltung der STIKO- bzw. SIKO empfohlenen Impfpläne bzw. -konzepte. Abschließend ergeben sich aus den in dieser Studie gewonnenen Erkenntnissen wichtige Interventionsansätze. Dazu zählen eine gezieltere Schulung von Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen sowie von älteren Ärzt*innen, eine Verbesserung der Aufklärung zögernder oder ablehnender Eltern und die konsequente Überprüfung der Kontraindikationen, welche häufig zur Nicht-Einhaltung von Impfterminen herangezogen werden sowie eine qualitativ hochwertige und transparente Information darüber.
Bisphosphonate sind Medikamente, die zur Behandlung von Knochenmetastasen eingesetzt werden. Sie hemmen die Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption und können überdies eine direkte zytotoxische Wirkung auf Krebszellen haben. In dieser Arbeit untersuchte ich, ob die antineoplastische Wirkung eines Bisphposphonats der dritten Generation, nämlich Zoledronsäure (ZOL), durch die Kombination mit dem Histondeacetylase-Inhibitor Suberoylanilidhydroxamsäure (SAHA) verstärkt werden könnte. Es zeigte sich, dass SAHA und ZOL bei der Auslösung des Zelltodes in den daraufhin untersuchten Prostatakarzinomzelllinien LNCaP und PC3 kooperierten. Dieser Effekt war synergistisch, was mit der CI-Isobologramm-Methode nachgewiesen werden konnte. ZOL und SAHA wirkten zusammen bei der Auslösung des Verlustes des mitochondrialen Membranpotentials, bei der Aktivierung der Caspase 3 und bei der Induzierung der DNA-Fragmentierung. Diese Befunde belegen, dass die Kombination von ZOL und SAHA zur Auslösung der Apoptose führte. Da ZOL durch die Hemmung des Mevalonatstoffwechselswegs wirkt und dadurch die Proteinprenylierung hemmt, untersuchte ich im Weiteren, ob der Mevalonatstoffwechselsweg auch der Angriffspunkt der kooperativen Wirkung von SAHA und ZOL sein könnte. Ich beobachtete, dass Geranylgeraniol, aber nicht Farnesol, den ZOL/SAHA-induzierten Zelltod signifikant reduzierte. Dies deutet darauf hin, dass die synergistische Wirkung von ZOL und SAHA auf der Hemmung der Geranylgeranylierung beruhte. Im Einklang mit diesem Ergebnis kooperierte ein spezifischer Inhibitor der Geranylgeranylierung, GGTI-298, mit SAHA bei der Auslösung des Zelltodes, während ein spezifischer Inhibitor der Farnesylierung, FTI-277, keinen Effekt hatte. Zudem kooperierte SAHA mit Mevastatin, einem Inhibitor des proximalen Enzyms des Mevalonatstoffwechsels. Diese In-vitro-Ergebnisse bilden eine Grundlage für In-vivo-Untersuchungen der Kombination von SAHA mit ZOL – oder mit einem anderen Hemmstoff des Mevalonatstoffwechselwegs – als einer effektiven Strategie zur Behandlung von Krebs.
Eine Vielzahl von Faktoren kann die Entwicklung des Kindes vor und nach der Geburt
beeinflussen. Um diese Faktoren zu detektieren, wurde die Studie Survey of
Neonates in Pomerania, im Nordosten von Deutschland, initiiert.
Von 2002 bis 2008 fand die Basisuntersuchung (SNiP-I) statt. Auf die gute Teilnehmerrate
von 75% konnte mit der Nachuntersuchung (SNiP-II-Follow-up) aufgebaut
und die Querschnittsstudie zu einer Längsschnittstudie umgewandelt werden. Die
nun 9- bis 16-jährigen Kinder und Jugendlichen und deren Eltern wurden erneut zu
Themen der körperlichen und seelischen Gesundheit, zu sozioökonomischen- und
Umweltfaktoren in Form eines selbstauszufüllenden Fragebogens befragt. Es wurden
im Gegensatz zur SNiP-I Untersuchung keine Bioproben genommen.
Die Nachuntersuchung fand von Dezember 2016 bis Juli 2017 statt. Es wurde eine
Wiederteilnahmerate von 28.8% (1665 von 5725) und eine Deckungsrate von 20%
erreicht. Wie in anderen Nachuntersuchungen im Rahmen von Geburtskohorten ist
eine Verschiebung zu höherem sozioökonomischen Status festgestellt worden: die
Frauen waren älter, gebildeter und hatten ein höheres Einkommen.
Abstract
Background
The health status of newborns is a major concern for parents and medical personnel. Recent studies have provided increasing evidence that factors from the foetal and perinatal periods of life influence health later in life. The “Follow‐up of the Survey of Neonates in Pomerania” (SNiP‐I‐Follow‐up) is the first follow‐up of the population‐based birth cohort study, SNiP‐I, established in north‐east Germany.
Objectives
The primary aim of SNiP‐I‐Follow‐up study was the collection of longitudinal data on children and adolescents. The associations will be analysed between risk factors in pregnancy and the perinatal period and health status in infancy and later childhood.
Population
The population‐based cohort study SNiP‐I was conducted in Pomerania in north‐east Germany between February 2002 and November 2008. All mothers from the SNiP‐I birth cohort were recontacted when their children were from 9 to 15 years of age.
Design
The SNiP‐I‐Follow‐up study was carried out between December 2016 and August 2017 and is a questionnaire‐based survey.
Methods
Physical development, health status, and social behaviour (school and leisure behaviour) of children were analysed using a questionnaire comprising medical, epidemiological, and socio‐economic data, associated health care risk factors, and life circumstances of newborns, children, and their parents.
Preliminary results
Out of 5725 children invited to participate in the SNiP‐I‐Follow‐up study between December 2016 and August 2017, 29% (n = 1665) children participated in the SNiP‐I‐Follow‐up study, providing data on 1665 mothers‐child dyads. Responders had higher socio‐economic status, especially in relation to maternal education status.
Conclusion
As a longitudinal birth cohort from rural Germany, the SNiP cohort will be a resource to address urgent research needs and contribute to overall population health.
TNF-alpha und TRAIL representieren interessante Kandidaten für die Behandlung von malignen Tumoren. Verschiedene Krebszellen weisen eine Resistenz gegenüber dem zytotoxischen Effekt von TRAIL und TNF-alpha auf, so dass eine alleinige Tumorbehandlung mit TRAIL und TNF-alpha unzureichend sein kann. In unserer Arbeit erforschten wir die Apoptoseinduktion in der Lungenkarzinomzelllinie A549 nach TRAIL und TNF-alpha-Applikation in Kombination mit der Inhibition der antiapoptotischen Proteine Bcl-xl und PKC-eta. Die Transfektion der A549-Zellen mit chimeren Antisense-ODN ergab eine zeit- und dosisabhängige Suppression von Bcl-xl und PKC-eta, wie sich in der RT-PCR und Western-Blot-Analyse zeigte. Die Suppression von Bcl-xl und PKC-eta führte zu einer verstärkten zytotoxischen Wirkung des TRAIL in Caspase-Aktivitätstests und in der Zellzyklusanalyse. Eine Apoptoseinduktion nach Gabe von TNF-alpha konnten wir in der Zelllinie A549 jedoch nicht erkennen. Unsere Schlussfolgerung ist, das Bcl-xl und die PKC-eta als wesentliche Resistenzfaktoren gegenüber TRAIL agieren und verwertbare Ziele darstellen, um die zytotoxischen Effekte von Apoptose-induzierenden Substanzen wie zum Beispiel TRAIL zu verstärken.
Nach Einführung eines neuen, kommerziell erhältlichen Fortifiers auf der neonatologischen Intensivstation der Universitätsklinik Greifswald wurde ein gehäuftes Auftreten metabolischer Azidosen beobachtet. Ein unausgeglichenes Anionen-Kationen-Verhältnis des neuen Fortifiers wurde in der Vorläuferstudie von Korinekova et al. als Ursache der hohen Rate metabolischen Azidosen diskutiert und die Komposition des Fortifiers modifiziert. Ziel der vorliegenden Dissertation war die Inzidenz metabolischer Azidosen, die Gewichtsentwicklung und die Knochendichte von Frühgeborenen unter der Ernährung mit dem modifizierten Fortifier im Vergleich zum Standardfortifier in einer doppelblinden, randomisierten Studie zu untersuchen. Es lag kein signifikanter Unterschied zwischen der Inzidenz der metabolischen Azidose beider Studiengruppen vor. Dennoch zeigten die Studiendaten, dass metabolische Azidosen bei bei 27% der VLBW, die mit supplementierter Muttermilch ernährt wurden, auftraten. Die studienübergreifende Analyse der Daten aus der Vorläuferstudie von Korinekova et al. und der vorliegenden Studie zeigten eine deutlich negative Beeinflussung von Gewichtsentwicklung und Knochenmineralgehalt durch die Säure-Basen-Imbalance. Wachstumsrate und Knochendichte waren bei den Frühgeboren mit metabolischer Azidose im Vergleich zu den Frühgeborenen ohne Azidose signifikant vermindert. Eine optimale Gewichtsentwicklung stellte sich bei ausgeglichenem Säure-Basen-Haushalt ein. Die bestehende hohe Rate metabolischer Azidosen unter Verwendung von Muttermilchsupplementen in der Neonatologie erfordert eine weitere Optimierung der Frühgeborenennahrung.
Background
Invasive mold infections are a well-known and life-threatening condition after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). While Aspergillus species are recognized as predominant pathogens, Fusarium species should also be considered due to their broad environmental distribution and the expected poor outcome of invasive fusariosis. Particularly, splenic rupture as a complication of disseminated disease has not been reported yet.
Case presentation
Two weeks after allogeneic HSCT for severe aplastic anemia, a 16-year-old boy presented with painful, erythematous skin nodules affecting the entire integument. As disseminated mycosis was considered, treatment with liposomal amphotericin B and voriconazole (VCZ) was initiated. Invasive fusariosis was diagnosed after histological and previously unpublished polymerase chain reaction-based examination of skin biopsies. Microbiological tests revealed Fusarium solani species. Despite stable neutrophil engraftment and uninterrupted treatment with VCZ, he developed mold disease-associated splenic rupture with hypovolemic shock and fungal endocarditis. The latter induced a cardiac thrombus and subsequent embolic cerebral infarctions with unilateral hemiparesis. Following cardiac surgery, the patient did not regain consciousness because of diffuse cerebral ischemia, and he died on day +92 after HSCT.
Conclusion
Invasive fusariosis in immunocompromised patients is a life-threatening condition. Despite antimycotic treatment adapted to antifungal susceptibility testing, the patient reported here developed uncommon manifestations such as splenic rupture and fungal endocarditis.
Die weltweit steigenden Zahlen von Übergewicht und Adipositas insbesondere bei Kindern und Jugendlichen sind alarmierend. Auf Grund der multifaktoriellen Genese der Fettleibigkeit und den damit verbundenen Komorbiditäten bedarf die Behandlung von Übergewicht und Adipositas eines komplexen Therapieprogrammes. Wir führten eine 52-wöchige ambulante, multimodale Adipositasintervention in den Jahren 2005 und 2006 durch. Diese beruhte auf dem evidenzbasierten Schulungskonzept für ambulante Adipositastherapien von KgAS (2004) und beinhaltet die Kombination aus Bewegungs-, Ernährungs-,Verhaltens- und Psychothera- pie. Es wurden insgesamt 31 Mädchen und 15 Jungen im Alter von 7,2 bis 17,5 (12,7 ± 2,46) Jahren untersucht. Als Vergleichsgruppen dienten eine adipöse Kontrollgruppe (n = 14, 13,06 (± 2,35) Jahre) sowie ein normalgewichtiges Kollektiv (n = 34, 13,32 (± 3,19) Jahre). Die Zuteilung erfolgte nicht-randomisiert. Nach der Intervention sank der BMI-SDS Mittelwert der Gesamtgruppe (- 0,15 BMI-SDS, p < 0,01) und der Jungen (- 0,23 BMI-SDS, p < 0,05). 44,7% (38,5% w, 58,3% m) erreichten eine BMI-SDS Reduktion (> 0,2 SDS), drei Kinder waren am Ende der Therapie normalgewichtig (BMI-SDS < 1,28). Alter, Ausgangs BMI-SDS oder Geschlecht zeigten keinen Einfluss auf den Therapieerfolg. Der BMI-SDS der adipösen Kontrollgruppe stieg an (BMI-SDS + 0,06, p < 0,1 gegenüber Interventionsgruppe). Eine BMI-SDS Verringerung führte zur Verbesserung des Serumlipidprofils (HDL-C Anstieg, LDL-C-und Triglyceridreduktion je p < 0,05, Verbesserung LDL/HDL-Cholesterinquotient p < 0,01). Die fehlende Anpassung der kardiovaskulären Leistungsfähigkeit an das Übergewicht zeigt sich insbesondere bei Aufgaben mit zunehmender Bewegungsdynamik (negative Korrelation zwischen BMI-SDS und relative Belastung Fahrradergometrie sowie relative PWC 170 je p < 0,001, Gesamtfitness p < 0,05, Standhochsprung p < 0,05, 6-Minuten-Gehtest p < 0,01). Weibliche Teilnehmer waren den Jungen in der Fahrradergometrie und im modifizier- ten Münchner Fitnesstest (p < 0,05) überlegen. Koordinative Leistungen waren im Mittel befriedigend und verbesserten sich innerhalb des Jahres signifikant. Das Bewegungsverhalten der normalgewichtigen Kontrollgruppe differenziert sich von der Interventionsgruppe im Bereich Sportpensum (p < 0,05), Medienkonsum (p < 0,05), das der Jungen zusätzlich in Sportvereinsmitgliedschaft (77,8% vs. 41,7%, p < 0,05) und alltäglicher Inaktivität (p < 0,05). Positiv wurden das Sportverhalten und der Medienkonsum beeinflusst. Diese ambulante, 12- monatige Adipositasintervention stellt eine Form der erfolgreichen Behandlung von Übergewicht und Adipositas bei 47% der Probanden dar. Therapie und Präventionsmaßnahmen sollten sich vor allem auf die Förderung eines körperlich aktiveren Lebens beziehen.
Human cytomegalovirus (HCMV) latency is typically harmless but reactivation can be largely detrimental to immune compromised hosts. We modeled latency and reactivation using a traceable HCMV laboratory strain expressing the Gaussia luciferase reporter gene (HCMV/GLuc) in order to interrogate the viral modulatory effects on the human adaptive immunity. Humanized mice with long-term (more than 17 weeks) steady human T and B cell immune reconstitutions were infected with HCMV/GLuc and 7 weeks later were further treated with granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) to induce viral reactivations. Whole body bio-luminescence imaging analyses clearly differentiated mice with latent viral infections vs. reactivations. Foci of vigorous viral reactivations were detectable in liver, lymph nodes and salivary glands. The number of viral genome copies in various tissues increased upon reactivations and were detectable in sorted human CD14+, CD169+, and CD34+ cells. Compared with non-infected controls, mice after infections and reactivations showed higher thymopoiesis, systemic expansion of Th, CTL, Treg, and Tfh cells and functional antiviral T cell responses. Latent infections promoted vast development of memory CD4+ T cells while reactivations triggered a shift toward effector T cells expressing PD-1. Further, reactivations prompted a marked development of B cells, maturation of IgG+ plasma cells, and HCMV-specific antibody responses. Multivariate statistical methods were employed using T and B cell immune phenotypic profiles obtained with cells from several tissues of individual mice. The data was used to identify combinations of markers that could predict an HCMV infection vs. reactivation status. In spleen, but not in lymph nodes, higher frequencies of effector CD4+ T cells expressing PD-1 were among the factors most suited to distinguish HCMV reactivations from infections. These results suggest a shift from a T cell dominated immune response during latent infections toward an exhausted T cell phenotype and active humoral immune response upon reactivations. In sum, this novel in vivo humanized model combined with advanced analyses highlights a dynamic system clearly specifying the immunological spatial signatures of HCMV latency and reactivations. These signatures can be merged as predictive biomarker clusters that can be applied in the clinical translation of new therapies for the control of HCMV reactivation.
Nosokomiale Infektionen, insbesondere die nosokomiale Sepsis, spielen auf der neonatologischen Intensivstation eine große Rolle, weil sie mit einer erhöhten Morbidität und Mortatlität verbunden sind. Da die Diagnosestellung bei Neonaten, insbesondere bei Frühgeborenen, schwierig ist, ist die Prävention der nosokomialen Sepsis äußerst wichtig. Die vorliegende Arbeit befasste sich mit der Analyse, ob es Risikofaktoren für eine mikrobiologische Kolonisation und dem Auftreten einer neonatalen Sepsis gibt und ob eine bakterielle Besiedlung der Neonaten mit dem Entstehen einer neonatalen Sepsis einhergeht. Zu diesem Zweck wurden in einem Zeitraum von 32 Monaten (2003-2006) alle Neonaten auf der Neo-ITS der Universitätsmedizin Greifswald, die den Kriterien für eine nosokomiale Sepsis entsprachen, in dieser Arbeit eingeschlossen (n=68). Um die erhobenen Daten dieser Kinder vergleichen zu können, wurden ebenfalls 68 Kinder, die keine Sepsis hatten, aus diesem Zeitraum nach entsprechenden Kriterien als Kontrollgruppe berücksichtigt, so dass die Gesamtfallzahl für diese Arbeit 136 betrug. Von den 136 Säuglingen wurden verschiedene peripartale Faktoren, wie beispielsweise Liegedauer, Geburtsgewicht, Mutteralter bei der Geburt, Geburtsort etc. erfasst. Zusätzlich kamen Ergebnisse eines routinemäßigen mikrobiologischen Monitorings hinzu. Die erhobenen Daten wurden mit SPSS ausgewertet. Im Ergebnis zeigten sich eine lange Liegedauer, ein geringes Aufnahmegewicht, das Vorkommen einer NEC und der Geburtsort Greifswald als signifikante Risikofaktoren für eine neonatale Sepsis. Ein weiterer tendenziell begünstigender Faktor für des Entstehen einer Sepsis war das Vorkommen von Fehlbildungen (p=0,06). Für eine mikrobiologische Kolonisation sind ebenfalls eine lange Liegedauer, ein geringes Geburts- bzw. Aufnahmegewicht und das Vorkommen einer NEC Risikofaktoren. Zusätzlich konnten auch geringes Gestationsalter und längere Dauer der Muttermilchernährung als begünstigende Faktoren für eine Besiedlung der Neonaten bestimmt werden. Nach Unterteilung der Kolonisation in einzelne Bakterienspecies ergaben sich ähnliche Risikofaktoren. Es ergab sich kein Zusammenhang zwischen einer Kolonisation und einer neonatalen Sepsis, d. h. eine Kolonisation unabhängig von der Bakterienspecies stellt kein Risikofaktor für die Entwicklung einer Sepsis dar. In der vorliegenden Arbeit konnten verschiedene Risikofaktoren für das Auftreten einer neonatalen Sepsis und für die Besiedlung der Neonaten identifiziert werden, die bereits in der Literatur beschrieben wurden wie lange Liegedauer, geringes Geburtsgewicht, Fehlbildungen und NEC. Nach aktueller Studienlage korreliert auch ein geringes Gestationsalter mit dem Auftreten einer Sepsis, was in unserer Arbeit nicht bewiesen werden konnte. Da ebenfalls kein Zusammenhang zwischen einer bakteriellen Kolonisation und dem Entstehen einer neonatalen Sepsis gefunden wurde, bedeuten die in dieser Arbeit routinemäßig durchgeführten mikrobiologischen Abstriche keinen direkt-infektiologischen Vorteil.
Das Immunsystem des Neugeborenen unterscheidet sich grundlegend von
dem des Erwachsenen. Aufgrund der unvollständig entwickelten adaptiven
Immunantwort sind Neonaten einer erhöhten Infektionsgefahr ausgesetzt,
während sie vorrangig auf das innate Immunsystem bei der Abwehr von
Erregern zurückgreifen müssen. Einen wesentlichen Bestandteil dieser
angeborenen Immunabwehr stellen die neutrophilen Granulozyten dar, die
unter anderem in Form der Phagozytose die Bekämpfung von Pathogenen
im Gewebe realisieren.
Eine weitere, 2004 beschriebene Funktion der Neutrophilen ist die Bildung von „Neutrophil Extracellular Traps“ (NETs). Bei dieser speziellen Form des Zelltods, die auch als NETose bezeichnet wird, nutzen die neutrophilen Granulozyten ihre DNA und intrazelluläre Proteine, um antimikrobiell wirksame, netzförmige Strukturen in den Extrazellularraum auszuwerfen. Diese sind dort in der Lage, Pathogene zu binden und zu zerstören. Ziel dieser Arbeit war, die NETose bei Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen zu untersuchen und wichtige perinatale Einflussfaktoren auf die NETose zu charakterisieren.
Die Neutrophilen wurden aus Nabelschnurblut isoliert und anschließend
mit entsprechenden Stimuli zur NETose angeregt. Die ausgeworfene DNA
wurde angefärbt, mittels Fluoreszenzmikroskopie analysiert und die
Ergebnisse hinsichtlich Anzahl und Größe der NETs ausgewertet.
In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass die NETose bei
Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen signifikant vermindert ist.
Darüber hinaus wurde ein Zusammenhang mit dem Gestationsalter
festgestellt, so wiesen unreife gegenüber reifen Neugeborenen ebenfalls eine eingeschränkte NET-Fähigkeit auf. Ferner wurde der Einfluss weiterer Parameter beleuchtet, wie des Geburtsgewichts und des -modus, des Geschlechts oder einer perinatalen Infektion.
Die verminderte Fähigkeit zur NETose ist Teil der unvollständig
entwickelten Immunantwort bei Neugeborenen und könnte so zu deren
Infektionsanfälligkeit beitragen.