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In der vorliegenden Arbeit wurden alters- und geschlechtsabhängige
Referenzintervalle für TSH und fT4 ermittelt. Als Referenzpopulation diente die
Studienpopulation der dänischen Inter99-Studie, welche zum Zeitpunkt der
Probenentnahme in einem Gebiet mit mildem Jodmangel lebte. Aus dieser
Population wurde nach definierten Ausschlusskriterien eine Referenzstichprobe
generiert, bestehend aus 5.845 Proben (Männer 3.036 Proben (51,9%) und
Frauen 2.809 Proben (48,1%)). Die Ausschlusskriterien wurden dabei in
Anlehnung an die von der NACB vorgeschlagenen Kriterien zur Ermittlung von
TSH-Referenzwerten gewählt. Das allgemeine Referenzintervall für TSH betrug
0,41 – 4,10 mU/l und für fT4 11,7 – 19,4 pmol/l. Während für fT4 keine Alters-
und Geschlechtsabhängigkeit der Referenzwerte gezeigt werden konnte, ergab
sich für TSH sowohl eine Alters- als auch Geschlechtsabhängigkeit: Für Männer
wurde ein TSH-Referenzintervall von 0,41 – 3,29 mU/l und für Frauen von 0,39
– 4,91 mU/l ermittelt. Es wurden ferner jeweils drei Altersgruppen gebildet.
Bei der Auswahl der Ausschlusskriterien mussten aufgrund des Studiendesigns
gewisse Einschränkungen hingenommen werden, dennoch waren die
Referenzintervalle für TSH und fT4 vergleichbar mit vorausgegangenen Studien.
Es erfolgte ein Vergleich mit anderen Studien mit Augenmerk auf den oberen
TSH-Referenzwert. Dabei wurde deutlich, dass sowohl die Auswahl der
Ausschlusskriterien als auch die Jodversorgung der vergangenen Jahre sowie
Veränderungen in der Jodversorgung einer Population bei der Bewertung von
TSH-Referenzwerte von großer Bedeutung sind. Insbesondere alters-, aber auch
geschlechtsabhängige TSH-Referenzwerte könnten für ältere Personen sinnvoll
sein, sind aber aufwändiger zu generieren.
Abstract
Background
Twenty five‐hydroxy vitamin D (25OHD) levels have been proposed to protect against periodontitis based on in vitro and observational studies but evidence from long‐term randomized controlled trials (RCTs) is lacking. This study tested whether genetically proxied 25OHD is associated with periodontitis using Mendelian randomization (MR).
Methods
Genetic variants strongly associated with 25OHD in a genome‐wide association study (GWAS) of 417,580 participants of European ancestry were used as instrumental variables, and linked to GWAS summary data of 17,353 periodontitis cases and 28,210 controls. In addition to the main analysis using an inverse variance weighted (IVW) model, we applied additional robust methods to control for pleiotropy. We also undertook sensitivity analyses excluding single nucleotide polymorphisms (SNPs) used as instruments with potential pleiotropic effects and used a second 25OHD GWAS for replication. We identified 288 SNPs to be genome‐wide significant for 25OHD, explaining 7.0% of the variance of 25OHD levels and providing ≥90% power to detect an odds ratio (OR) of ≤ 0.97.
Results
MR analysis suggested that a 1 standard deviation increase in natural log‐transformed 25OHD was not associated with periodontitis risk (IVW OR = 1.04; 95% confidence interval (CI): 0.97–1.12; P‐value = 0.297). The robust models, replication, and sensitivity analyses were coherent with the primary analysis.
Conclusions
Collectively, our findings suggest that 25OHD levels are unlikely to have a substantial effect on the risk of periodontitis, but large long‐term RCTs are needed to derive definitive evidence on the causal role of 25OHD in periodontitis.
Aus früheren populationsbasierten Studien ist bekannt, dass IGF-I womöglich einen schützenden Einfluss auf die kardiovaskuläre Gesundheit ausübt, wobei die genauen Wirkmechanismen auf zellulärer Ebene noch nicht identifiziert wurden. Die Endpunkte dieser umfangreichen Studien entsprachen in der Regel definierten kardiovaskulären Erkrankungen. Vor dem Hintergrund der nach wie vor nicht eindeutigen Wissenslage war es das Ziel der hier präsentierten Arbeit, Serumkonzentrationen von IGF-I oder IGFBP-3 in Zusammenhang mit Veränderungen subklinischer kardiovaskulärer Parameter über die Zeit zu untersuchen. Analysiert wurden dazu Daten der populationsbasierten Study of Health in Pomerania (SHIP). In SHIP wurden initial die Serumkonzentrationen von IGF-I und IGFBP-3 ermittelt. Weiterhin wurden bis zu drei Mal, mit mehrjährigen Abständen, die Intima-Media-Dicke der A. carotis communis (IMD) mittels Sonografie untersucht, der linksventrikuläre Massenindex (LVMI) durch Sonografie sowie Kalkulation bestimmt und NT-proBNP als bekannter Herzinsuffizienzmarker quantifiziert. Durch die mehrmaligen Untersuchungen konnten Rückschlüsse auf Veränderungen dieser drei kardiovaskulären Parameter über die Jahre festgestellt und statistisch in Bezug zu den ursprünglichen IGF I- und IGFBP-3-Spiegeln gesetzt werden. Während keine Relationen zwischen IGF-I und dem LVMI entdeckt wurden, waren niedrigere Ausgangskonzentrationen von IGF-I insbesondere bei Frauen mit einer vermehrten Zunahme der IMD assoziiert. Außerdem konnten eine positive Assoziation zwischen IGF I und NT-proBNP bei Frauen sowie eine U-förmige Assoziation zwischen IGF-I und NT proBNP bei Männern detektiert werden. Damit stützt und erweitert die vorliegende Studie zum Teil die überwiegende Annahme ähnlich konzipierter Studien, wonach niedrige IGF-I-Serumkonzentrationen einen eher ungünstigen Einfluss auf das kardiovaskuläre System nehmen. Gleichzeitig legen die hier präsentierten Ergebnisse geschlechtsspezifische sowie endpunktspezifische Unterschiede in Bezug auf Assoziationen zwischen dem IGF-I-System und dem kardiovaskulären System nahe. Da die präsentierte Arbeit nach unserer Kenntnis die erste große populationsbasierte Studie ist, die sich längsschnittlich dem Thema Geschlechterunterschiede widmete, sind diese bisher nicht ausreichend erforscht und erklärt. Insgesamt deuten die Ergebnisse an, dass IGF-I als laborchemischer Biomarker für subklinische kardiovaskuläre Veränderungen interessant sein könnte und dass die Interpretation dieses Laborwerts im Hinblick auf jene Veränderungen in Abhängigkeit vom Geschlecht des Patienten erfolgen sollte.
Die gestörte Glukosetoleranz (engl. impaired glucose tolerance, IGT) ist eines der präsymptomatischen Zustände des Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und erfordert zur Diagnose einen oralen Glukosetoleranztest (oGTT). Ziele dieser Arbeit waren:
1) die Identifikation einer Metabolitsignatur zur Vorhersage einer IGT,
2) die pathophysiologische Einordnung der bedeutendsten Assoziationen und
3) die Identifizierung von Untergruppen innerhalb der IGT-Population, um so erste
Hinweise auf eine Patientenstratifizierung anhand objektivierbarer Metabolitmarker im
Blut zu erlangen.
Dazu dienten Metabolomdaten basierend auf Massenspektrometrie und Kernspinresonanzspektroskopie von 827 Teilnehmern der Study of Health in Pomerania (SHIP)-TREND. Durch einen targeted und non-targeted Anlayseansatz konnte ein breites Spektrum an Metaboliten erfasst und mithilfe statistischer und bioinformatischer Methoden die Assoziationen zum oGTT-Outcome, zur 2-Stunden Insulinkonzentration und daraus abgeleitet zur IGT, ausgewertet werden. Aus über 100 assoziierten Molekülen konnten beteiligte Stoffwechselwege, wie etwa der Katabolismus von verzweigtkettigen Aminosäuren und Veränderungen im Lipoprotein- und Fettstoffwechsel herausgearbeitet werden. Zudem konnte eine integrative Signatur zur Vorhersage einer IGT abgeleitet werden. Es wurde ein verbessertes IGT-Prädiktionsmodell etabliert, welches auf einer Kombination von Metaboliten und klinischen Merkmalen basiert. Diese Befunde sind jedoch in klinischen Studien zu prüfen. Über Verfahren des maschinellen Lernens konnten zwei Cluster innerhalb der IGT-Population identifiziert werden. Die IGT-Cluster spiegeln möglicherweise unterschiedlich fortgeschrittene IGT-Stadien oder verschiedene Ätiopathogenesen wider. Metabolitsignaturen könnten demnach gegebenenfalls eine frühzeitige Patientenstratifizierung ermöglichen. Somit wären bereits IGT-Patienten einem Risikoprofil zuzuordnen, was eine zuverlässigere T2DM- Risikoprognose erlauben würde. Durch rechtzeitige Präventivmaßnahmen bei IGT-betroffenen Personen könnte die Manifestation eines T2DM unter Umständen verhindert werden.
Die hier vorgestellten Befunde sind jedoch als vorläufig zu betrachten und bedürfen einer Replikation in unabhängigen Studien. Die Subtypen-Klassifizierung sollte idealerweise in einer längsschnittlichen Follow-up-Studie examiniert werden, um eine tatsächliche klinische Relevanz zu belegen. Von besonderer Bedeutung wäre dabei die Untersuchung der IGT-Cluster im Follow-up hinsichtlich eines Ansprechens auf allgemeine Interventionsmaßnahmen wie z.B. Lebensstiländerungen aber auch hinsichtlich einer spontanen IGT-Regredienz oder Progression zu einem T2DM und damit einhergehenden Komplikationen.
Die Stoffwechselerkrankung Diabetes mellitus lässt sich auf eine Insulinresistenz oder einen Insulinmangel zurückführen. Da die Prävalenz des Diabetes mellitus in den letzten Jahrzehnten stark zugenommen hat, werden Diagnostik und Verlaufskontrolle der Erkrankung immer bedeutsamer.
Eines der wichtigsten Diagnosekriterien ist die Plasmaglukosekonzentration im venösen Blut. Um diese exakt messen zu können, ist es notwendig die Proben entweder sehr schnell (< 30 Minuten) zu zentrifugieren oder geeignete Blutentnahme-Röhrchen zu verwenden, um die Glykolyse zu hemmen. Die momentan auf dem Markt verfügbaren Röhrchen mit Glykolysehemmung enthalten als Additive Natrium-Fluorid(NaF) oder NaF und Citrat (NaF/Cit). Während sich NaF als alleiniges Additiv als nicht ausreichend herausgestellt hat und eine Unterschätzung der Glukosekonzentration in diesen Röhrchen berichtet wurde, wurde eine Überschätzung der Glukosekonzentration bei Anwendung der Citrat-stabilisierten Röhrchen beschrieben. Um eine etwaige Überschätzung der Glukosekonzentration in den genannten Röhrchen zu prüfen, wurden in dieser Arbeit sechs verschiedene Röhrchen: 1 x Lithium-Heparin (LH), 1 x EDTA, 1 x NaF und 3 x NaF/Cit untersucht.
In drei Studienabschnitten (A1 - A3) wurde bei insgesamt 102 Probanden unter standardisierten Bedingungen venöses Blut abgenommen. In A1 wurde ein direkter Vergleich der Glukosekonzentration in allen Blutentnahmegefäßen unter idealen präanalytischen Bedingungen vorgenommen. In A2 wurde die Stabilität der Glukosekonzentration nach zweistündiger Lagerung bei Raumtemperatur geprüft. In A3 wurde die Stabilität der Glukosekonzentration nach Lagerung bis zu 24 Stunden an 12 Zeitpunkten geprüft. In allen Studienabschnitten diente ein sofort nach Blutentnahme zentrifugiertes LH-Röhrchen als Referenz.
Im Ergebnis dieser Arbeit zeigte sich, dass unter idealen präanalytischen Bedingungen, alle Röhrchen verlässliche Glukosekonzentrationen liefern. Bei einer verzögerten Bearbeitungszeit ab 45 Minuten ist die Glukosekonzentration in den LH-, EDTA- und NaF-Röhrchen jedoch vermindert. Diese Röhrchen sind für solche präanalytischen Bedingungen nicht geeignet. Hingegen ist die Glukosekonzentration in den NaF/Cit-Röhrchen auch bei verzögerter Prozessierung bis mindestens vier Stunden stabil. Eine Überschätzung der Plasmaglukosekonzentration in den NaF/Cit-Röhrchen konnte nicht festgestellt werden. Insgesamt können alle drei auf dem deutschen Markt zugelassenen NaF/Cit-Röhrchen für die Messung der Plasmaglukosekonzentration zur Diagnose und regelmäßigen Kontrolle des Diabetesmellitus empfohlen werden, da sie eine zuverlässige Bestimmung der Glukosekonzentration im klinischen Alltag erlauben.
The Study of Health in Pomerania (SHIP), a population-based study from a rural state in northeastern Germany with a relatively poor life expectancy, supplemented its comprehensive examination program in 2008 with whole-body MR imaging at 1.5 T (SHIP-MR). We reviewed more than 100 publications that used the SHIP-MR data and analyzed which sequences already produced fruitful scientific outputs and which manuscripts have been referenced frequently. Upon reviewing the publications about imaging sequences, those that used T1-weighted structured imaging of the brain and a gradient-echo sequence for R2* mapping obtained the highest scientific output; regarding specific body parts examined, most scientific publications focused on MR sequences involving the brain and the (upper) abdomen. We conclude that population-based MR imaging in cohort studies should define more precise goals when allocating imaging time. In addition, quality control measures might include recording the number and impact of published work, preferably on a bi-annual basis and starting 2 years after initiation of the study. Structured teaching courses may enhance the desired output in areas that appear underrepresented.
In this retrospective, monocentric cohort study, we tested if an intrathecal free light chain kappa (FLC-k) synthesis reflects not only an IgG but also IgA and IgM synthesis. We also analysed if FLC-k can help to distinguish between an inflammatory process and a blood contamination of cerebrospinal fluid (CSF). A total of 296 patient samples were identified and acquired from patients of the department of Neurology, University Medicine Greifswald (Germany). FLC-k were analysed in paired CSF and serum samples using the Siemens FLC-k kit. To determine an intrathecal FLC-k and immunoglobulin (Ig) A/-M-synthesis we analysed CSF/serum quotients in quotient diagrams, according to Reiber et al. Patient samples were grouped into three cohorts: cohort I (n = 41), intrathecal IgA and/or IgM synthesis; cohort II (n = 16), artificial blood contamination; and the control group (n = 239), no intrathecal immunoglobulin synthesis. None of the samples had intrathecal IgG synthesis, as evaluated with quotient diagrams or oligoclonal band analysis. In cohort I, 98% of patient samples presented an intrathecal synthesis of FLC-k. In cohort II, all patients lacked intrathecal FLC-k synthesis. In the control group, 6.5% presented an intrathecal synthesis of FLC-k. The data support the concept that an intrathecal FLC-k synthesis is independent of the antibody class produced. In patients with an artificial intrathecal Ig synthesis due to blood contamination, FLC-k synthesis is lacking. Thus, additional determination of FLC-k in quotient diagrams helps to discriminate an inflammatory process from a blood contamination of CSF.
Periodontitis is one of the most prevalent oral diseases worldwide and is caused by multifactorial interactions between host and oral bacteria. Altered cellular metabolism of host and microbes releases a number of intermediary end products known as metabolites. There is an increasing interest in identifying metabolites from oral fluids such as saliva to widen the understanding of the complex pathogenesis of periodontitis. It is believed that some metabolites might serve as indicators toward early detection and screening of periodontitis and perhaps even for monitoring its prognosis in the future. Because contemporary periodontal screening methods are deficient, there is an urgent need for novel approaches in periodontal screening procedures. To this end, we associated oral parameters (clinical attachment level, periodontal probing depth, supragingival plaque, supragingival calculus, number of missing teeth, and removable denture) with a large set of salivary metabolites (n = 284) obtained by mass spectrometry among a subsample (n = 909) of nondiabetic participants from the Study of Health in Pomerania (SHIP-Trend-0). Linear regression analyses were performed in age-stratified groups and adjusted for potential confounders. A multifaceted image of associated metabolites (n = 107) was revealed with considerable differences according to age groups. In the young (20 to 39 y) and middle-aged (40 to 59 y) groups, metabolites were predominantly associated with periodontal variables, whereas among the older subjects (≥60 y), tooth loss was strongly associated with metabolite levels. Metabolites associated with periodontal variables were clearly linked to tissue destruction, host defense mechanisms, and bacterial metabolism. Across all age groups, the bacterial metabolite phenylacetate was significantly associated with periodontal variables. Our results revealed alterations of the salivary metabolome in association with age and oral health status. Among our comprehensive panel of metabolites, periodontitis was significantly associated with the bacterial metabolite phenylacetate, a promising substance for further biomarker research.
Erhebung der präanalytischen Phase laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen in 12 Krankenhäusern
(2022)
Laboratoriumsmedizinische Untersuchungen stellen ein wichtiges Element in der Patientenversorgung dar. Vorgaben zur Durchführung solcher Untersuchungen finden sich in der Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen (Rili-BÄK) wieder.
Laut Rili-BÄK werden neben der Analytik die präanalytische Phase und die postanalytische Phase unterschieden. Unter Präanalytik werden alle Arbeitsschritte verstanden, die bis zur eigentlichen Messung durchlaufen werden. Es wurde für eine standardisierte Umfrage ein Fragebogen erarbeitet und verwendet, der den o.g. Phasen der Präanalytik Rechnung trägt. Dabei wurden 12 Kliniken/Krankenhäuser verschiedener Größen mit insgesamt 41 Stationen in die Studie eingeschlossen. Bei der Auswahl der Häuser wurde darauf geachtet, dass sie deutschlandweit verteilt waren. Pro Haus wurde angestrebt, dass sich 3 Stationen sowie das Labor an der Umfrage beteiligen. Die teilnehmenden Stationen sollten sich aus einer Ambulanz, einer chirurgischen sowie einer internistischen Station zusammensetzen.
Der Fragebogen gliedert sich in 5 Teile, die den chronologischen Ablauf der Präanalytik widerspiegeln. Sie bestehen aus 1. Indikationsstellung, 2. Testanforderung, 3. Probenentnahme, 4. Probentransport, 5. Probenannahme. Die Fragen bestanden aus geschlossenen, offenen sowie halboffenen Fragetypen.
Ärzte- sowie Pflege- und Laborpersonal wurden anhand der Fragebögen persönlich interviewt und die Antworten dokumentiert. Die Ergebnisse zeigten, dass die Präanalytik zur Zeit der Befragung sehr große Differenzen hinsichtlich der angestrebten Standardisierung aufweist. Diesen Differenzen wurde mit der Novellierung der Rili-BÄK von 2014 Rechnung getragen. Kritisch zu beurteilen ist trotz größtmöglicher Standardisierung der Fragestellung die schwierige Vergleichbarkeit der Ergebnisse aufgrund sehr komplexer Sachverhalte, die sich auch in der Fragestellung bzw. den Fragetypen widerspiegeln.
Das Angiopoetin-Tie Ligand-Rezeptor System spielt eine wichtige Rolle für das Blutgefäßsystem,
wobei es an Gefäßaufbau und -rückbildung, aber auch der Vermittlung dynamischer
Anpassungsprozesse, wie der Permeabilitätsänderung, in Reaktion auf Entzündungsvorgänge,
beteiligt ist. Dem Ang2-Tie-System wird generell ein Einfluss auf Inflammationsprozesse
zugeschrieben und verschiedene Auswirkungen, wie beispielsweise die Steigerung der Bereitschaft
von Monozyten und Granulozyten zur Gefäßwandadhäsion, sind bereits nachgewiesen. Die
Erwägung von Ang2 als Biomarker in Bezug auf inflammatorische Erkrankungen ist somit
naheliegend. Bisherige, meist kleinere Studien basierend auf Patientenkollektiven ergaben
widersprüchliche Resultate hinsichtlich der Assoziationen zwischen Ang2 bzw. Tie2 und
Inflammationsmarkern. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, die Assoziationen zwischen
Ang2 sowie Tie2 und verschiedenen generellen Entzündungsmarkern (hsCRP, WBC, Fibrinogen)
in der Allgemeinbevölkerung zu untersuchen.
Als Datengrundlage dienten die Study of Health in Pomerania-1 (SHIP-1) und die unabhängige
SHIP-Trend Kohorte. Insgesamt wurden Daten von 6624 Teilnehmern herangezogen und mittels
Varianzanalysen und linearen sowie logistischen Regressionsmodellen statistisch ausgewertet. Da
sowohl Hypertonie als auch Diabetes mellitus Einflussfaktoren für Inflammationsmarker und
Ang2-Werte darstellen, wurde neben der Gesamtpopulation auch eine gesunden Subpopulation
ohne Individuen mit Hypertonie und Diabetes mellitus gesondert betrachtet (n = 3195).
Alle drei untersuchten Entzündungsmarker zeigten in der Gesamtpopulation Assoziationen zu
Ang2. Diese Beziehungen blieben mit Ausnahme der Assoziation zu hsCRP auch in der gesunden
Subpopulation bestehen. In Hinblick auf Tie2 konnte lediglich eine konsistente Beziehung zu
Fibrinogen nachgewiesen werden.
Obwohl die Wirkmechanismen hinter den jeweiligen Beziehungen nicht bekannt sind, weist die
vorliegen Studie eine deutliche Verbindung zwischen verschiedenen Markern der Inflammation
und dem Ang2-Tie-System nach. Ang2 ist besonders in der Rolle eines möglichen Biomarkers zur
Diagnose und Prognose schwerwiegender inflammatorischer Erkrankungen im Gespräch. Die
Ergebnisse unserer Studie stützen diese Überlegung. Für Rückschlüsse hinsichtlich eines
Behandlungsansatzes für inflammatorische Erkrankungen basierend auf den Parametern des Ang2-
Tie-Systems sind aber weiterführende Studien, die die ursächlichen Mechanismen für die
gefundenen Zusammenhänge untersuchen, dringend erforderlich.
Schilddrüsenhormone haben einen vielfältigen Einfluss auf den Stoffwechselmetabolismus. Die genauen molekularen Mechanismen, die mit Veränderungen der Schilddrüsenhormon-spiegel einhergehen, sind jedoch in vielen Bereichen noch unbekannt. Das Ziel der Arbeit bestand deshalb darin, auf Basis von Daten einer repräsentativen Stichprobe der Allgemein-bevölkerung die Zusammenhänge zwischen den Schilddrüsenhormonen und einem umfang-reichen Metabolitenpanel zu untersuchen, um so weitere Einblicke in die zugrunde-liegenden Ätiologien und Signal-wege zu erhalten.
Von 952 Teilnehmenden der SHIP-Trend-Studie wurden aus Plasma- und Urinproben in einem kombinierten Messverfahren (LC-MS sowie 1H-NMR) sowohl mit ungerichtetem als auch mit gerichtetem Ansatz das Metabolom quantifiziert. Um den Zusammenhang zwischen Thyroxin (fT4), Triiodthyronin (fT3) und Thyreotropin (TSH) mit den identifizierten Metaboliten zu untersuchen, wurden lineare Regressionsmodelle herangezogen. Bei Vorliegen eines signi-fikanten Interaktionseffekts zwischen fT4, fT3 bzw. TSH und dem Geschlecht wurden diese Analysen für Männer und Frauen getrennt durchgeführt. Eine Random-Forest-Analyse wurde angewendet, um die Relevanz phänotypischer Charakteristiken für die individuelle fT4-Konzentration vorherzusagen und die beobachteten Geschlechterunterschiede in den Asso-ziationen zu erklären.
Zwischen TSH und den Metaboliten im Plasma und Urin ließen sich keine signifikanten Assoziationen identifizieren. 106 von 613 Plasmametaboliten waren signifikant mit fT4 assoziiert. Assoziationen zwischen fT4 und den Urinmetaboliten ließen sich hingegen deutlich seltener beobachten (12 von 587). Die Mehrheit der mit fT4 assoziierten Plasmametabolite (n = 84) konnte den Klassen der Lipide und Lipidabkömmlingen zugeordnet werden. Die Analyse unterschiedlicher, mittels 1H-NMR-Spektroskopie quantifizierter Lipoproteinsub-fraktionen zeigte zudem in-verse Assoziationen zwischen der fT4-Konzentration und einer Reihe von großen sowie kleinen LDL- und HDL-Unterklassen auf. Dabei ließen sich auch einige geschlechtsspezifische Assoziationen beobachten. So konnten beispielsweise die Assoziationen zwischen fT4 und den HDL3-Subfraktionen nur bei Männern beobachtet werden. Assoziationen zwischen fT4 und verschiedenen mehrfach ungesättigten sowie gesättigten Fettsäuren waren hingegen nur bei Frauen sichtbar. Die identifizierten Geschlechterunterschiede in den Assoziationen lassen sich vermutlich bei Männern auf einen höheren Alkoholkonsum und bei Frauen auf Vorerkrankungen der Schilddrüse sowie den menopausalen Status zurückführen, denn die genannten phänotypischen Charakteristiken zeigten sich in den Random-Forest-Analysen als wichtige geschlechtsspezifische Faktoren für den individuellen fT4-Spiegel. Assoziationen zwischen fT3 und den Metaboliten im Plasma ließen sich im Vergleich zu fT4 deutlich seltener beobachten (55 von 613). Zudem waren 13 Urinmetabolite signifikant mit fT3 assoziiert. Die mittels 1H-NMR-Spektroskopie durch-geführte Analyse der Lipoproteinsubfraktionen zeigte positive Assoziationen zwischen fT3 und kleinen LDL-Unterklassen auf.
Die vorliegende Studie zeigte eine umfangreiche Signatur von Metaboliten auf, deren Konzentrationen im Plasma mit Serumspiegeln von fT4 und fT3, aber nicht mit TSH assoziiert waren. Somit deutet sie auf die besondere Relevanz von fT4 Spiegeln in der Therapie von Schilddrüsenerkrankungen hin, um eine ausreichende Versorgung peripherer Gewebe mit Schilddrüsen-hormonen zu gewährleisten.
Chemerin und Adiponektin sind zwei Adipokine, welche vom Fettgewebe sowie der Leber exprimiert werden und vermutlich an der Entstehung von Übergewicht und dessen metabolischen Folgeerkrankungen, wie der Steatosis hepatis, beteiligt sind. Die derzeitige Studienlage zum Zusammenhang zwischen Chemerin und Steatosis hepatis ist noch recht spärlich und aufgrund der verwendeten Datenbasis mit häufig kleinen Patientenkollektiven finden sich zudem widersprüchliche Ergebnisse. Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand daher in der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Chemerin und verschiedenen Parametern der Steatosis hepatis in einer großen, gut charakterisierten, populationsbasierten Studie unter Berücksichtigung möglicher Störfaktoren. Um diese Ergebnisse mit einem bisher gut erforschten Adipokin zu vergleichen und zu validieren, wurde zusätzlich der Zusammenhang zwischen Adiponektin und einer Steatosis hepatis analysiert.
In dieser Arbeit wurden die Daten von 3.951 Probanden der SHIP-TREND-Population mittels adjustierten, geschlechtsspezifischen quantilen und logistischen Regressionsmodellen ausgewertet, um die Assoziationen von Chemerin bzw. Adiponektin mit verschiedenen Leberenzymen, dem MRT-quantifizierten Leberfettanteil sowie dem Vorliegen einer Steatosis hepatis (definiert durch das Vorhandensein einer hyperechogenen Leber im Ultraschall oder eines MRT-quantifizierten Leberfettanteils > 5 %) zu analysieren. Die gefundenen Assoziationen bezüglich des Zusammenhangs zwischen Chemerin bzw. Adiponektin und den Leberenzymen waren in Abhängigkeit vom Geschlecht, dem Nüchternstatus der Probanden sowie dem jeweiligen Enzym sehr unterschiedlich. Deutlich konsistentere Ergebnisse fanden sich dagegen bei den Analysen der beiden Adipokine mit dem MRT-quantifizierten Leberfettanteil. Dabei zeigte sich eine signifikant inverse Assoziation mit Adiponektin bei beiden Geschlechtern sowie eine positive Assoziation mit Chemerin bei Männern, während sich diese Assoziation bei Frauen u-förmig präsentierte. Darüber hinaus ließ sich beobachten, dass eine hohe Chemerinkonzentration mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Steatosis hepatis assoziiert ist, wohingegen eine hohe Adiponektinkonzentration mit einer niedrigeren Wahrscheinlichkeit für eine Steatosis hepatis einhergeht.
Zusammenfassend legen die dargestellten Ergebnisse eine Beteiligung dieser beiden Adipokine an der Pathogenese der Steatosis hepatis nahe. Interessanterweise scheinen Chemerin und Adiponektin dabei jedoch entgegengesetzte Effekte auszuüben. Existierende experimentelle Arbeiten liefern erste Hinweise auf die zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen. Zur vollständigen Klärung bedarf es zukünftig jedoch weiterer Untersuchungen.
Hohe Aldosteron-Konzentrationen haben einen nicht zu unterschätzenden Einfluss auf kardiovaskuläre Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Störungen des Glukosemetabolismus, eingeschränkte Nierenfunktion und Fettstoffwechselstörung. In vorausgehenden Studien an speziellen Patientenkollektiven aber auch in klinischepidemiologischen Studien wurde eine Assoziation zwischen der Plasma AldosteronKonzentration (PAC) und bestimmten Komponenten des Lipidmetabolismus beschrieben. Ob dieser Zusammenhang auch in der allgemeinen Bevölkerung, und innerhalb des Referenzbereiches für die PAC besteht ist unklar. Um dies zu beantworten, beschäftigte sich die vorliegende Arbeit mit der Assoziation zwischen der PAC und ausgewählten Lipoproteinen (High density lipoprotein cholesterol (HDL-C), Low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), Triacylglyceride, gesamt Cholesterol, non-HDL-C) in der allgemeinen Bevölkerung. Hierfür wurden Daten von 793 Männern und 938 Frauen zwischen 25-86 Jahren genutzt die am ersten Follow-up der Study of Health in Pomerania (SHIP-1) teilnahmen. Die Assoziation zwischen der PAC und den oben genannten Lipoproteinen wurde anhand von multivariablen, linearen Regressionsmodellen erfasst. Diese wurden adjustiert für Geschlecht, Alter, BMI, geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) und HbA1c. Es zeigte sich, eine statistisch signifikante positive Assoziation von PAC mit LDL-C und non-HDL-C sowie eine inverse Assoziation mit HDL-C.
Erstmalig konnte in dieser Arbeit somit gezeigt werden, dass die PAC im physiologischen Bereich im engen Zusammenhang mit dem Lipidmetabolismus steht. Die beobachteten und bereits aus vorherigen Studien bekannten Assoziationen sind daher nicht auf ein bestimmtes Patientenkollektiv beschränkt, sondern auch in der allgemeinen Bevölkerung vorhanden. Weiterhin bestätigen die Ergebnisse aus SHIP-1 die bereits bekannte inverse Assoziation zwischen der PAC und HDL-C. Die hier beschriebene Assoziation zwischen der PAC und LDL-C sowie dem non-HDL-C wurde bis Dato noch nicht beschrieben.
Die Diagnostik des Diabetes mellitus erfolgt mit Hilfe festgelegter diagnostischer Grenzwerte für bestimmte Biomarker, z.B. für die Plasmaglukosekonzentration. Die DDG empfiehlt in ihrer Praxisempfehlung zur Definition, Klassifizierung und Diagnose von Diabetes mellitus, die Impräzision der Plasmaglukosekonzentrationsbestimmung mit Hilfe der Minimal Difference (MD) anzugeben. Sie leitet sich von der SD ab und beschreibt die kleinste Differenz zwischen zwei Messwerten, die erforderlich ist, um diese als voneinander verschieden zu bezeichnen. Die MD der Glukosekonzentrationsbestimmung soll 0.7 mmol/L bei einer Konzentration von 7.0 mmol/L nicht überschreiten, wenn das Ergebnis für die Diagnose des DM eingesetzt wird. Um verlässliche MD-Werte zu erhalten, wurden in der vorliegenden Studie zwei Ansätze verfolgt:
1. Langzeitauswertung von QK-Daten aus der Krankenversorgung über zehn Jahre Zeitraum Januar 2009 bis Dezember 2018 sowie
2. Kurzzeitauswertung mittels intensiviertem Schema, mit stündlichen Messungen von QK-Material über eine Woche im September 2012.
Die MD der für die Diagnose von DM relevanten Glukosekonzentration wurde in beiden Ansätzen berechnet und verglichen. Die Impräzision der Langzeitauswertung, ausgedrückt als MDcut-off 7.0, betrug 0.44 mmol/L und lag daher deutlich unter dem empfohlenen Grenzwert von 0.7 mmol/L. Stündliche Messungen über einen Zeitraum von einer Woche bestätigen diese Ergebnisse und veranschaulichen das MD-Konzept. Die von QK gemessene Impräzision ist über viele Jahre bemerkenswert stabil. Die derzeitige Impräzionsbewertung konzentriert sich auf einzelne Instrumente, wohingegen klinisch tätige Ärzte die kombinierte analytische Leistung aller Instrumente, die für eine bestimmten Messgröße in einem Labor verwendet werden, beurteilen. Aus diesem Grund wäre zu empfehlen, den MDcut-off aus allen Instrumenten und Kontrollzyklen abzuleiten, die für die Verwendung der Patientenversorgung in einem bestimmten medizinischen Labor herangezogen werden. Hier lagen nach ungefähr 30 unabhängigen Kontrollzyklen, bzw. einem Jahr, stabile Ergebnisse für MDcut-off 7.0 vor. Die Einrichtung einer kontinuierlichen Überwachung der MDcut-off kann die traditionelle Qualitätssicherung ergänzen.
Androgene sind bei Männern und Frauen hochkomplex in die Regulation des humanen
Metabolismus involviert, prägen in beträchtlichem Ausmaß die Körpermorphologie und können bei
Dysregulation in zahlreichen Erkrankungen resultieren. Jedoch ist die Rolle der Androgene auf den
Metabolismus bisher nicht vollständig erforscht und auch die detaillierten Mechanismen der
Interaktion sowie die abschließende Bedeutung für die Entstehung von Krankheiten sind
größtenteils unklar. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, mit Hilfe der Metabolomik - der
Bestimmung molekularer Stoffwechselzwischen- und endprodukte - einen Beitrag zum besseren
Verständnis der Wechselwirkungen zwischen dem Androgenhaushalt und Metabolismus zu leisten.
Die Datengrundlage der vorliegenden Arbeit wird aus einer Studienpopulation bestehend aus 430
Männern und 343 Frauen in einem Alter zwischen 20 und 79 Jahren gebildet, welche im Rahmen
der populationsbasierten Querschnittsstudie SHIP-TREND rekrutiert wurden. Unter Verwendung
von massenspektrometrischen Messmethoden und durch lineare Regressionsmodelle wurden
Assoziationen zwischen den Androgenen Testosteron, Androstendion und
Dehydroepiandrosteronsulfat beziehungsweise dem Transportprotein SHBG (sexual hormonebinding globulin) und Metaboliten aus Plasma und Urin identifiziert und anschließend ausgewertet.
Die Analysen offenbarten eine deutliche geschlechtsspezifische Differenz in Androgen-assoziierten
Metaboliten, beispielsweise bezüglich Urat, verschiedenen Lipiden und zahlreichen
Surrogatparametern für Lebensstilfaktoren, wie Piperin, Cotinin oder Trigonellin. Auffallend ist
hierbei, dass, im Vergleich zu Männern, Androgene bei Frauen, insbesondere bei Betrachtung von
postmenopausalen Frauen, eine deutlich stärkere Assoziation mit Metabolitkonzentrationen in
Plasma und Urin zeigten. Besonders deutlich wurde dieses Phänomen bei Untersuchungen
zwischen Dehydroepiandrosteronsulfat und verschiedenen Lipidderivaten. Letzterem ist eine
besonders hohe klinische Bedeutung beizumessen, da sich Veränderungen im Androgenhaushalt
bei Frauen häufig im Zusammenhang mit metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen
präsentieren. Weiterhin konnte in der vorliegenden Arbeit eine neuartige Beobachtung bezüglich
der Assoziation zwischen Androstendion und dem Metabolismus biogener Amine, wie Dopamin
oder Serotonin, dokumentiert werden. Überraschend war die geringe Überschneidung von
Androgen-assoziierten Metaboliten, insbesondere Dehydroepiandrosteron, über die Geschlechter
hinweg.
Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern neue Einblicke in die Interaktion zwischen Androgenen und dem
humanen Metabolismus und ermöglichen es, insbesondere für den weiblichen Stoffwechsel,
Rückschlüsse zu ziehen sowie etwaige klinische Fragestellungen zukünftig in isolierten Studien zu
untersuchen.
Objective
This study provides a comprehensive overview of the associations of five adipokines (adiponectin, chemerin, galectin‐3, leptin, and resistin) with fat deposits, behavioral risk factors, and metabolic phenotypes.
Methods
Using multivariable linear and logistic regression models, cross‐sectional data from 4,116 participants of the population‐based Study of Health in Pomerania were analyzed.
Results
Participants with obesity showed higher chemerin, galectin‐3, and leptin but showed lower adiponectin concentrations. Independently of other fat compounds, liver fat content, visceral adipose tissue, and subcutaneous adipose tissue (SAT) were inversely associated with adiponectin. Independent positive associations of liver fat content and SAT with chemerin as well as of SAT with galectin‐3 and leptin were observed. Physically inactive participants had higher chemerin and leptin concentrations. Smokers had higher chemerin and galectin‐3 as well as lower leptin. Alcohol consumption was associated with adiponectin (positive) and resistin (inverse). All adipokines were associated with at least one lipid marker. Associations with glucose metabolism were seen for adiponectin, chemerin, galectin‐3, and leptin.
Conclusions
High adiponectin concentrations were related to favorable metabolic conditions, whereas high chemerin, galectin‐3, and leptin were associated with an unfavorable metabolic profile. High leptin seems to be primarily indicative of obesity, whereas high adiponectin and chemerin are associated with a broader range of metabolic phenotypes.
Adipositas und Osteoporose stellen immer größer werdende Herausforderungen für
das Gesundheitssystem dar. Beide Erkrankungen gehen mit erheblichen negativen
Auswirkungen für die Betroffenen einher. Übergewicht ist mit der Entstehung von
Diabetes mellitus, sowie einer Erhöhung des Blutdrucks und dem Auftreten eines
inflammatorischen Phänotyps assoziiert. Wiederrum ist die Plasmakonzentration des
Adipokins Chemerin bei übergewichtigen oder adipösen Patienten erhöht. Kleinere
Beobachtungsstudien zeigen, dass erhöhtes Plasmachemerin zudem mit einem
Verlust an Knochensubstanz in Verbindung steht. Die Ergebnisse vorheriger Studien
zu diesem Thema waren jedoch durch ihre kleine Teilnehmerzahl, ihr Studiendesign
oder ihre ausschließlich weibliche Kohorte nicht auf die Allgemeinbevölkerung
übertragbar. Dies ist daher die erste populationsbasierte Studie, die den potentiellen
Zusammenhang zwischen Chemerin und der Knochenqualität in der
Allgemeinbevölkerung untersucht hat. Zudem wurde der Einfluss des Body-MassIndex (BMI) auf den genannten Zusammenhang berücksichtigt.
Für diese Arbeit wurden Daten von 3583 Teilnehmern der Study of Health in
Pomerania (SHIP)–Trend untersucht. Die Probanden wurden nach Geschlecht und
BMI-Gruppen in normalgewichtig (BMI<25 kg/m²), übergewichtig (BMI 25-29 kg/m²)
und adipös (≥30 kg/m²) eingeteilt. Die Plasmachemerinkonzentration wurde im EDTAPlasma der Probanden bestimmt. Die Messung der Knochenqualität erfolgte mittels
quantitativen Ultraschalls (QUS) an der Ferse.
Die statistischen Analysen (lineare und logistische Regressionsmodelle) zeigten bei
adipösen Probanden einen signifikanten inversen Zusammenhang zwischen
Chemerin und der Knochenfestigkeit (Breitbandultraschallabschwächung bei
Männern, Schallgeschwindigkeit und Steifigkeitsindex bei Frauen) sowie eine erhöhte
Chance für ein mittleres oder hohes QUS-basiertes Frakturrisiko. Bei normal- und
übergewichtigen Probanden gab es keinen Hinweis auf signifikante Assoziationen
zwischen den untersuchten Parametern. Chemerin hat somit bei adipösen Männern
und Frauen einen negativen Einfluss auf die Knochenfestigkeit.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass dies die erste Studie ist, die an einem
großen Studienkollektiv den Zusammenhang zwischen Plasmachemerin und der
Knochenqualität in Abhängigkeit vom BMI statistisch umfassend geprüft hat. Es
wurden verschiedene Hypothesen zum pathophysiologischen Zusammenhang
zwischen Chemerin und den QUS-Parametern diskutiert. Eine abschließende
Erklärung kann mit den vorhandenen Daten aber nicht geliefert werden. Um den
klinischen und therapeutischen Nutzen für den Patienten genauer herauszuarbeiten
als auch zur Findung neuer Therapie- und Diagnosekonzepte, sollten weitere Studien
folgen.
Abstract
Metabolomics studies now approach large sample sizes and the health characterization of the study population often include complete blood count (CBC) results. Upon careful interpretation the CBC aids diagnosis and provides insight into the health status of the patient within a clinical setting. Uncovering metabolic signatures associated with parameters of the CBC in apparently healthy individuals may facilitate interpretation of metabolomics studies in general and related to diseases. For this purpose 879 subjects from the population‐based Study of Health in Pomerania (SHIP)‐TREND were included. Using metabolomics data resulting from mass‐spectrometry based measurements in plasma samples associations of specific CBC parameters with metabolites were determined by linear regression models. In total, 118 metabolites significantly associated with at least one of the CBC parameters. Strongest associations were observed with metabolites of heme degradation and energy production/consumption. Inverse association seen with mean corpuscular volume and mean corpuscular haemoglobin comprised metabolites potentially related to kidney function. The presently identified metabolic signatures are likely derived from the general function and formation/elimination of blood cells. The wealth of associated metabolites strongly argues to consider CBC in the interpretation of metabolomics studies, in particular if mutual effects on those parameters by the disease of interest are known.
Abstract
Aim
The aim of this study was to evaluate the effect of non‐surgical periodontal therapy on circulating levels of the systemic inflammation‐associated biomarkers orosomucoid (ORM), high‐sensitivity C‐reactive protein (hsCRP), chemerin, and retinol‐binding protein 4 (RBP4) in overweight or normal‐weight patients with periodontitis at 27.5 months after therapy.
Materials and methods
This exploratory subanalysis includes patients from the ABPARO‐trial (ClinicalTrials.gov NCT00707369). The per‐protocol collective provided untreated periodontitis patients with high (≥28 kg/m2) or moderate (21–24 kg/m2) BMI. Out of the per‐protocol collective, 80 patients were randomly selected and stratified for BMI group, sex, and treatment group (antibiotics/placebo), resulting in 40 overweight and normal‐weight patients. Patients received non‐surgical periodontal therapy and maintenance at 3‐month intervals. Plasma samples from baseline and 27.5 months following initial treatment were used to measure the concentrations of ORM, hsCRP, chemerin, and RBP4.
Results
At the 27.5‐month examination, ORM and hsCRP decreased noticeably in the overweight group (ORM: p = .001, hsCRP: p = .004) and normal‐weight patients (ORM: p = .007, hsCRP: p < .001). Chemerin decreased in the overweight group (p = .048), and RBP4 concentrations remained stable.
Conclusion
Non‐surgical periodontal therapy reduced systemically elevated inflammation‐associated biomarkers in periodontitis patients. These improvements were more pronounced in overweight patients than in normal‐weight patients.