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Postoperative Therapien, rezidivfreies Intervall und Gesamtüberleben von uterinen Adenosarkomen
(2018)
Uterine Adenosarkome (AS) sind eine sehr seltene Variante der uterinen Sarkome. Sie bestehen aus einer benignen, epithelialen und einer malignen, mesenchymalen Komponente. Ein wichtiges histopathologisches Merkmal ist das sarcomatous overgrowth (SO), welches bei den für gewöhnlich low-grade Tumoren mit einer aggressiveren Verlaufsform assoziiert ist. Aktuell existieren für Deutschland praktisch keine Daten zu wirksamen Therapieregimen und zum Langzeitüberleben.
In diese Studie konnten 53 AS, eine für diese Entität hohe Fallzahl, aus der Bundesrepublik Deutschland eingebunden werden. Die Datenerhebung erfolgte gemischt retro- und prospektiv über neun Jahre. Mittels der Kaplan-Meier-Methode und des multivariaten Cox-Regression-Modells wurden mögliche Prognosefaktoren für das rezidivfreie Intervall (RFI) und das Gesamtüberleben (OS) identifiziert. Zum Vergleich der einzelnen Überlebenskurven wurde der log-Rank-Test verwendet. Das Signifikanzniveau aller Tests lag bei p=0,005.
Von den 53 beobachteten AS konnten 33 (62,3%) als AS ohne SO und 20 (37,7%) als AS mit SO (AS-SO) diagnostiziert werden. Unser medianes Follow-up beträgt 19 Monate (Spanne 1-144 Monate). Insgesamt verstarben elf Frauen (20,8%), wobei in neun Fällen das AS todesursächlich war. Es wurde ein medianes OS von 68 Monaten bzw. ein tumorspezifisches Überleben von 34 Monaten ermittelt. Das SO ist sowohl hinsichtlich des OS (p=0,195) als auch des tumorspezifischen Gesamtüberlebens (p=0,083) mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Während das 1- und 2- Jahresüberleben beider Gruppen sehr ähnlich liegt, ist das Langzeitüberleben nach fünf Jahren für AS-SO drastisch reduziert, sodass insbesondere hier eine lange Nachbeobachtungszeit erforderlich ist.
Insgesamt entwickelten 15 Frauen (28,3%) nach median 79 Monaten (95%-KI) ein Rezidiv, welches einer Rezidivrate von 27,3% (n=9) für AS ohne SO und 30% (n=6) für AS-SO entspricht. Zudem kann näherungsweise ein negativer Einfluss für das Vorliegen eines SO auf das RFI registriert werden (p=0,098).
Eine R1/2-Resektion und eine G3-Klassifizierung sind mit einem signifikant schlechteren Outcome (RFI und OS) verbunden. Zudem zeigen AS mit einem Ki67-Proliferationsindex ≥ 30 einen Trend früher Rezidive zu entwickeln (p=0,164). Prognostisch vorteilhaft, mit längerem RFI und OS, ist das Fehlen eines Lymphknotenbefalls zu werten. Jedoch führt eine systematische Lymphonodektomie nicht zu einem Überlebensvorteil. Im Gegenteil: Die Lymphonodektomie führt sogar zu einem 5,6-fach höheren Sterberisiko als ein Unterlassen der selbigen. Eine BSO erbringt ebenfalls keinen Überlebensvorteil.
Zusammenfassend ist die Therapie der Wahl die totale Hysterektomie. Eine R0-Resektion ist bei ausgedehnten AS anzustreben. Eine Lymphonodektomie bzw. bilaterale Salpingoophorektomie hingegen erbringen keinen prognostischen Vorteil. Grundsätzlich führt die generelle Anwendung einer postoperativen Therapie zu keiner Verbesserung des RFI und OS. Bei ausgeprägtem postoperativen Therapiewunsch oder fortgeschrittenen Stadien kann am ehesten eine Radiotherapie zur Reduktion von Lokalrezidiven angewendet werden.
Sieben (n=7/15; 46,6%) Frauen mit einem Rezidiv verstarben (medianes Überleben 64 Monate), wobei auch hier das prognostisch schlechtere AS-SO mit einem kürzeren Überleben einhergeht. Prozentual wurden mehr Fernmetastasen (60,9%) gegenüber Lokalrezidiven (39,1%) registriert, wobei am häufigsten eine Fernmetastasierung in die Lunge stattfand. Die Rezidivlokalisation zeigt keinen Einfluss auf das Outcome der Frauen. Analog zur Primärtherapie ist das maximale Tumordebulking mit einer Resektion aller Tumorherde die beste Rezidivtherapie. Multimodale Therapiekonzepte, die ein maximales Tumordebulking beinhalten, erzielen ähnlich gute Ergebnisse. Chemotherapeutika waren nur in Einzelfällen wirksam und haben insgesamt den gleichen Effekt wie eine reine Beobachtung. Häufig musste eine Chemotherapie aufgrund der Toxizität und starken Nebenwirkungen, bei meist unter Therapie progredienter Krankheit, abgebrochen werden. Die längste partielle Remission konnte mit einer Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel bei einer Patientin mit AS ohne SO für 13 Monate erreicht werden.
Zukünftig werden noch größere Studien benötigt um konsequente Therapiestrategien, insbesondere postoperative Therapien nach inadäquat erfolgter Operation, zur Verbesserung des OS und des RFI abzuleiten oder zu entwickeln. Um auch verlässlichere Aussagen bezüglich des Rezidivverhaltens und –therapie machen zu können, muss ein langes Follow-up möglichst vieler Frauen gewährleistet werden. Insbesondere sollte auch ein stadienabhängige Betrachtung der einzelnen Therapieverfahren erfolgen, um einen besseren Vergleich zu ermöglichen.
Das uterine Karzinosarkom ist eine hochmaligne Erkrankung des weiblichen Genitale. Insbesondere in Europa existieren nur wenige Studien, die dieses Krankheitsbild umfassend hinsichtlich der Klinik, der Primärtherapie, der postoperativen Behandlung und der Überlebensdaten beschreiben.
Diese Arbeit ist im Rahmen der ´Promotions- und Forschungsgruppe genitaler Sarkome´ des ´Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumoren´ entstanden. In die Studie wurden insgesamt 192 Patientinnen mit einem uterinen Karzinosarkom eingeschlossen. Die Datenauswertung der gemischt retro- und prospektiven Studie erfolgte longitudinal über einen Zeitraum von zehn Jahren [04/2006 – 05/2016]. Der Schwerpunkt dieser Promotion lag in der Charakterisierung und der Interpretation von epidemiologischen, klinischen und diagnostischen Befunden sowie von therapeutischen und postoperativen Maßnahmen mit Bezug auf das progressionsfreie- und das Gesamtüberleben.
Zur Erfassung der Rezidiv- bzw. Progresshäufigkeit und der adjuvanten Therapie wurde ein Fragebogen [siehe Anhang] an 181 Patientinnen bzw. behandelnde Ärzte versendet, deren Beratung mindestens sechs Monate zuvor erfolgt war. Die Anzahl der Rücksendungen belief sich auf 133, was einer Rücklaufquote von 73,5% [133/181] entspricht. Die Schätzung der Überlebensrate erfolgte mittels des Kaplan-Meier-Modells. Eine statistische Signifikanz wurde unter Anwendung des Log-rank-Tests [univariate Analyse] bei p ≤ 0,05 festgelegt.
Das Alter der Frauen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose betrug im Mittel 63,8 Jahre. 85,9% der Patientinnen [165/192] befanden sich in der Postmenopause. Die Berechnungen ergaben, dass jüngere Frauen [< 70 Jahre] ein signifikant geringeres Rezidiv- und Progressrisiko sowie einen späteren Todeszeitpunkt aufwiesen als ältere Frauen [≥ 70 Jahre].
Am häufigsten stellten sich unspezifische Symptome wie Unterbauchschmerzen und Blutungsauffälligkeiten dar. In der bildgebenden Diagnostik [Magnetresonanztomografie, Computertomografie, Sonografie] zeigten sich bei nur etwa Dreiviertel der Patientinnen Auffälligkeiten. Von insgesamt 157 durchgeführten fraktionierten Abrasiones wurde primär nur in 65,0% der Fälle [102/157] die korrekte Diagnose gestellt. Die häufigsten Fehldiagnosen waren ein Endometriumkarzinom [36/157; 22,9%] und ein reines Sarkom [12/157; 7,6%].
Das uterine Karzinosarkom hatte im Mittel einen Durchmesser von 6 cm. Eine primäre Fernmetastasierung lag bei 23,4% der Fälle [45/192] vor. Patientinnen mit einem uterinen Karzinosarkom und heterologer Tumorkomponente leben weder signifikant kürzer, noch treten mögliche Rezidive bzw. Progresse früher ein.
Insgesamt 2,1% der Karzinosarkome [4/192] wurden mittels einer suprazervikalen Hysterektomie, 49,0% [94/192] mittels einer totalen und 42,2% [81/192] mittels einer radikalen Hysterektomie operiert. Letztere zeigte gegenüber einer totalen Hysterektomie keinen Vorteil betreffs des progressionsfreien- und Gesamtüberlebens.
70,3% der Patientinnen [135/192] erhielten eine Lymphadenektomie. Bei durchschnittlich 31 entfernten Lymphknoten stammte der überwiegende Anteil [2855/4164; 68,6%] aus dem kleinen Becken. Eine Lymphadenektomie hatte weder einen Einfluss auf das Überleben, noch auf das Auftreten möglicher Rezidive bzw. Progresse.
41,1% der Patientinnen [79/192] erhielten eine postoperative Therapie: 31,6% [25/79] eine Chemotherapie, 25,3% [20/79] eine Radiotherapie und 40,5% [32/79] eine Chemoradiotherapie. Nur in zwei Fällen erfolgte eine zusätzliche Hormontherapie.
Etwa ein Drittel der Frauen [66/192; 34,4%] verstarb bis Mai 2016 an den Folgen der Tumorerkrankung. Das durchschnittliche Zeitintervall von der Erstdiagnose bis zum Tod betrug 20,6 Monate. Das mediane Gesamtüberleben über alle FIGO-Stadien lag bei 28,8 Monaten. Aufgrund der hohen Anzahl an Zensierungen innerhalb der ersten 500 Tage der Nachbeobachtungszeit und des sogenannten ´Lost to Follow-Up´ bei den überlebenden Patientinnen wird die Berechnung aller Überlebensraten vermutlich unterschätzt. Weder eine alleinige Radio- noch eine alleinige Chemotherapie konnten das Gesamtüberleben verbessern oder das Risiko eines Rezidivs bzw. Progresses verringern im Gegensatz zu einer kombinierten Radiochemotherapie. Bei der Hälfte der Patientinnen [96/192; 50%] trat ein Rezidiv oder Progress auf. Das rezidivfreie Intervall betrug durchschnittlich 11,6 Monate. Ein zweites Rezidiv wurde bei 45,8% [44/96], ein drittes bei 29,5% der Frauen [13/44] diagnostiziert.
Die wesentlichen Erkenntnisse der vorliegenden Promotion lauten zusammengefasst:
- Ein Alter ≥ 70 Jahren ist mit einem verkürzten progressionsfreien- und Gesamtüberleben verbunden.
- Der prognostische Nutzen einer regionären Lymphadenektomie lässt sich nicht belegen.
- Eine postoperative Radiochemotherapie ist mit einem signifikant verlängerten progressionsfreien- und Gesamtüberleben verbunden.
- Im Stadium FIGO I kann eine radikale gegenüber einer totalen Hysterektomie, jeweils mit bilateraler Salpingo-Oophorektomie, keine Verbesserung der Prognose erzielen.