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Ziel: In der retrospektiven Studie soll anhand der BI-RADS-Klassifikation die diagnostische Wertigkeit von Mammographie, Mammasonographie und Palpation bei Fibroadenomen unter BerĂŒcksichtigung der Variablen Dichte der Brust, Alter der Patientin, sonographischer GröĂe und Palpierbarkeit des Befundes dargestellt werden. Material und Methoden: Es wurden im interdisziplinĂ€ren Brustzentrum der UFK Greifswald 339 fĂŒr diese Studie verwendbare Fibroadenome diagnostiziert und histologisch gesichert. Die DignitĂ€tsbeurteilung nach BI-RADS wurde in benigne vs. maligne vereinfacht und mit der Histologie verglichen. Die SpezifitĂ€ten wurden in AbhĂ€ngigkeit von den o.g. Variablen getrennt beurteilt. FĂŒr den Chi2-Test wurde ein p-Wert < 0,05 als signifikant angenommen. Die Ăbereinstimmung von Mammographie und Sonographie wurde mit der Kappa-Statistik nach Cohen berechnet. Ergebnisse: Bei den GesamtspezifitĂ€ten von 100% fĂŒr Palpation, 83,9% fĂŒr Mammographie und 88,2% fĂŒr Sonographie zeigten sich auch unter BerĂŒcksichtigung der Variablen deutliche Vorteile der Sonographie gegenĂŒber der Mammographie. Es konnte fĂŒr die Sonographie eine AbhĂ€ngigkeit zwischen DignitĂ€tseinstufung und Alter sowie Palpierbarkeit dargestellt werden (p = 0,001 und p = 0,025). GröĂte Ăbereinstimmungen in der DignitĂ€tseinstufung zeigten Mammographie und Sonographie bei ACR 1 - 2 sowie Befunden > 1,9 cm. Schlussfolgerung: FĂŒr die Diagnostik von Fibroadenomen zeigt die Sonographie auch unter BerĂŒcksichtigung von den Variablen eine höhere SpezifitĂ€t als die Mammographie und sollte daher vor allem bei jĂŒngeren Patientinnen der Vorrang gegeben werden. Bei der Sonographie ist die AbhĂ€ngigkeit bei der DignitĂ€tseinstufung von Alter und Palpierbarkeit des Befundes zu beachten; in angezeigten FĂ€llen sollte somit trotzdem die Mammographie als ergĂ€nzende Methode in ErwĂ€gung gezogen werden.
Einfluss von Paclitaxel und Carboplatin auf das Hitzeschockprotein 27 in Ovarialkarzinomzellen
(2020)
Die hohe MortalitĂ€t und spĂ€te Erstdiagnose im oft fortgeschrittenen Stadium des OvCas unterstreichen die Notwendigkeit der Identifizierung geeigneter Biomarker. HSP27, Schutzfaktor der Zelle vor gefĂ€hrdenden UmwelteinflĂŒssen im gesunden Gewebe, Indikator fĂŒr Tumorprogress und Vermittler von Resistenzen, könnte im Rahmen der Verbesserung diagnostischer und therapeutischer MaĂnahmen genutzt werden. Um einerseits geeignete FrĂŒherkennungsmaĂnamen zu etablieren, andererseits eine mögliche Resistenzbildung zu detektieren und gegen HSP27 gerichtete Therapiemöglichkeiten effizient einsetzen zu können, ist die Charakterisierung des HSP27 Umsatzes von Bedeutung. Die genauen Mechanismen der Resistenzentwicklung, ausgelöst durch Chemotherapie, sind noch nicht vollstĂ€ndig verstanden und wurden in dieser Arbeit in einem Zellkulturmodell untersucht. Dazu wurden die vier Zelllinien OVCAR-3, SK-OV-3, TOV-21G und TOV-112 im Zeitfenster von 120 h mit den mittleren inhibitorischen Konzentrationen der Standardchemotherapeutika Paclitaxel und Carboplatin inkubiert. Nach erreichter Wachstumshemmung konnten die VerĂ€nderungen der intra- und extrazellulĂ€ren HSP27-Konzentrationen mittels Western Blot und ELISA analysiert werden. Es zeigte sich nicht nur ein zellspezifisches, sondern auch ein wirkstoffspezifisches Antwortverhalten der vier Zelllinien. Insgesamt stellte sich im Rahmen einer schnellen Zellantwort im Intrazellularraum eine Tendenz zum Konzentrationsabfall und im Extrazellularraum eine Tendenz zum Konzentrationsanstieg von HSP27 heraus. Womöglich greifen die Medikamente in Regulationen der HSP27 Synthese ein oder fĂŒhren durch Nekrose-induzierte Wirkung zur vermehrten Freisetzung in den Extrazellularraum. Die genauen Freisetzungsmechanismen sind noch unklar. Eine Induktion von HSP27 blieb zumindest im durchgefĂŒhrten Zeitfenster aus. Womöglich tritt diese zu einem spĂ€teren Zeitpunkt ein. Vorliegende Ergebnisse beleuchten das individuelle Antwortverhalten jeder einzelnen Zelllinie auf Ă€uĂere Stimuli in Form von Chemotherapie. ZukĂŒnftige Untersuchungen im OvCa ĂŒber einen beispielsweise lĂ€ngeren Zeitraum sind erforderlich, um die Eignung von HSP27 als Indikator fĂŒr Resistenzbildung weiter zu analysieren und zu bewerten.
Tumorpatienten haben ein erhöhtes Risiko fĂŒr thrombembolische Ereignisse und werden deshalb oft prophylaktisch mit Heparinen behandelt. Klinische Beobachtungen zeigen, dass Heparine bei Tumorpatienten positive Effekte haben, die ĂŒber die klassische antikoagulatorische Wirkung hinaus gehen und möglicherweise einen davon unabhĂ€ngigen Ăberlebensvorteil bieten. Die genauen Mechanismen sind nicht vollstĂ€ndig geklĂ€rt. Diskutiert werden gĂŒnstige EinflĂŒsse der Heparine auf die Tumorzellen selbst, auf das umgebende Tumormikromilieu oder auch auf die Metastasierung.
Diese Arbeit untersucht, ob Heparine allein oder in Kombination mit dem Chemotherapeutikum Paclitaxel (PTX) einen direkten Einfluss auf das Ăberleben und das Wachstum humaner Endometriumkarzinomzellen (ECa-Zellen) in vitro haben. Des Weiteren wird ĂŒberprĂŒft, inwieweit diese Substanzen Auswirkungen auf den Zytokinhaushalt der ECa-Zellen haben.
Anhand von VitalitĂ€ts- und ZytotoxizitĂ€tsmessungen zeigte sich, dass Heparine keine VerĂ€nderung der Wachstums- und Ăberlebensraten der untersuchten ECa-Zelllinien in vitro bewirken. Eine Modulation der antimitotischen Wirkung von PTX durch Heparine war nicht nachweisbar. Unter der Behandlung mit PTX kam es bei einigen der untersuchten Zelllinien zu einer signifikant stĂ€rkeren Expression und Sekretion der Zytokine RANTES, MCP-1 und IL-6, wĂ€hrend der Einsatz von unfraktioniertem Heparin (UFH) keinen generalisierbaren Effekt auf den Zytokinhaushalt der ECa-Zellen erbrachte. Die Kombinationsbehandlung aus PTX und UFH zeigte lediglich bei RL95-2-Zellen eine synergistische Wirkung bei der Zunahme der RANTES-Sekretion.
Um eine genauere Bewertung dieser in vitro beobachteten Effekte zu ermöglichen, sollten weitere Untersuchungen zur Rolle von RANTES, MCP-1 und IL-6 im Tumormikromilieu des Endometriumkarzinom angestrebt werden. Auch wenn sich kein verallgemeinbarer Effekt von Heparinen auf den Zytokinhaushalt der untersuchten ECa-Zellen zeigte, sind einzelne modulatorische EinflĂŒsse denkbar, weil die individuellen Merkmale von Tumorzellen und deren Umgebungscharakteristika eine Vielzahl von Interaktionsmöglichkeiten bieten.
Die Plazenta als funktionstĂŒchtiges Organ ist fĂŒr einen unkomplizierten Schwangerschaftsverlauf sowie die Geburt eines gesunden Kindes unabdingbar. WĂ€hrend der Organogenese ist die korrekte Differenzierung der einzelnen Trophoblast-Subpopulationen zu villösen oder extravillösen Zytotrophoblasten und Synzytiotrophoblasten sowie eine ungestörte Vaskulogenese und Angiogenese der Plazenta enorm wichtig. Eine entscheidende Rolle spielt hierbei das Gleichgewicht von Wachstumsfaktoren, Hormonen und Zytokinen. Störungen der Entwicklungsprozesse können weit reichende Folgen wie z.B. PrĂ€eklampsie, Schwangerschaftsdiabetes, intrauterine Wachstumsretardierung bis hin zum Abort haben. Das in dieser Arbeit untersuchte Protein CXCL12 gehört zur Familie der chemotaktischen Zytokine und wird deshalb den Chemokinen zugeordent. Seine Wirkung entfaltet CXCL12 ĂŒber seinen spezifischen G-Protein-gekoppelten Rezeptor CXCR4. Um die Rolle des CXCL12/CXCR4-Systems wĂ€hrend der plazentaren Entwicklung besser zu verstehen, erfolgten im Rahmen dieser Arbeit mittels immunhistochemischer Methoden zunĂ€chst Expressions- und Kolokalisationsstudien von CXCL12 und CXCR4 mit spezifischen plazentaren Markern. Hierbei zeigte sich in der frĂŒhen Schwangerschaft wĂ€hrend der Proliferationsphase eine starke CXCR4-Expression in allen Trophoblast-Subpopulationen, insbesondere in Zytotrophoblasten, welche im Verlauf der Plazentareifung abnimmt. CXCL12 hingegen ist wĂ€hrend der gesamten Schwangerschaft in allen plazentaren Trophoblast-Subpopulationen sowie z. T. in Assoziation mit BlutgefĂ€Ăen nachweisbar. Mittels Fusions-Assays und Proliferationsstudien in Explantat- und Zellkulturen wurde in dieser Arbeit die Rolle des CXCL12/CXCR4-Systems in der Plazenta ex vivo und in vitro weiterfĂŒhrend charakterisiert. Um den natĂŒrlichen Bedingungen wĂ€hrend der Plazentaentwicklung möglichst genau zu entsprechen, erfolgten die Experimente bei unterschiedlichen SauerstoffpatialdrĂŒcken (pO2). Es konnte ein eindeutiger pro-proliferativer Effekt von CXCL12 auf Trophoblasten nachgewiesen werden. Des Weiteren fördert CXCL12 die synzytiale Fusion, wobei die Fusion vom Zytotrophoblasten zum Synzytium erst durch Kontakt zum mĂŒtterlichen Blut und damit steigendem pO2 (etwa ab der 10. SSW) intensiv durch CXCL12 stimuliert wird. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen zudem auf einen möglichen Zusammenhang mit der Ătiologie der PrĂ€eklampsie hin. Durch eine mögliche CXCL12-vermittelte Dickenzunahme der Synzytiumschicht könnte die verĂ€nderte Plazentaschranke zu einer Mangelversorgung des Feten beitragen.
In dieser Arbeit wurden die seit dem Jahr 2000 mit der laparoskopischen Sakropexie gemachten Erfahrungen evaluiert. Es zeigt sich, dass diese Operationsmethode konkurrenzfĂ€hig gegenĂŒber den vaginalen und abdominal offenen Eingriffsmethoden hinsichtlich der Erfolgsquote ist. Bei einer sehr geringen Komplikationsrate kommen zusĂ€tzlich die Vorteile des minimal invasiven Vorgehens wie niedrige Infektionsraten,geringer Wundschmerz und eine kurze Krankenhausverweildauer zum tragen. Bei zunehmend Ă€lteren Patientinnen bewĂ€hrt sich eine schonende laparoskopische Operation, was sich mit der hohen Zufriedenheitsrate von ĂŒber 90 % bestĂ€tigen lieĂ. Der Vorteil des laparoskopischen Vorgehens besteht auch darin, dass bei begleitenden Pathologien eine minimal invasive Sanierung bzw. eine Exploration dieser vorgenommen werden kann. Die Selektion der Patientinnen, bei denen ein simultaner Korrektureingriff erfolgt, sollte stets in AbhĂ€ngigkeit des Operationsrisikos und des individuellen Leidensdrucks der Patientinnen erfolgen. Bei gleichzeitig bestehender Harninkontinenz kann die Sakropexie durch Wiederherstellung der anatomischen Lage der Beckenorgane die Symptomatik verbessern oder sogar völlig beheben. Die Patientinnen sollten ĂŒber eine mögliche Beschwerdepersistenz informiert sein, um die Compliance bei einem notwendigen Folgeeingriff zu erhöhen.
Die Ergebnisse nach mikrochirurgischen SterilitĂ€tsoperationen bei 143 Patientinnen an der UniversitĂ€tsfrauenklinik Greifswald zwischen 1987 und 1997 wurden dargestellt. Zu den Operationsverfahren zĂ€hlten mikrochirurgische Tubenoperationen einschlieĂlich Refertilisierung, Myomektomie und Metroplastik. Es resultierten 60 Schwangerschaften entsprechend einer Konzeptionsrate von 42,0 %. Die Lebendgeburtenrate betrug 25,2 %, die Abortrate und Rate an ektopen GraviditĂ€ten 6,3 % respektive 10,5 %.
Uterine Leiomyosarkome, Epidemiologie, Klinik, pathologisch anatomische Befunde und PrimÀrtherapie
(2016)
Das LMS ist das hĂ€ufigste uterine Sarkom. Nach unseren Daten liegt der Alter bei Erstdiagnose zwischen 31 und 90 Jahren (median 52, im Mittel 53,5 Jahre). Das LMS tritt im Vergleich zum LM damit etwa 10-15 Jahre spĂ€ter auf. Wenn man das Menopausealter etwa bei 52-53 Jahren annimmt, befinden sich etwa 50 % der LMS-Patientinnen bereits in der Postmenopause. Es gibt mehrere GrĂŒnde, warum sich eine prĂ€operative LMS-Diagnose schwierig gestaltet. Erstens sind die LMS-Symptome sehr unspezifisch. Mit Blutungsstörungen (33,1 %), Myom-Ă€hnlichen Beschwerden (14,9 %) und Schmerzen (14,3 %) im Vordergrund passt der Bild zu anderen, nicht zwingend malignen, Krankheiten. Zweitens liefert die bei Blutungsstörungen indizierte HSK mit fraktionierter Abrasio im Fall des regelhaft innerhalb des Myometriums entstehenden LMS in 54,5 % falsch negative und nur etwa 25 % richtig positive Ergebnisse. Bei der regulĂ€ren gynĂ€kologischen Untersuchung werden die o.g. Symptome meist nur bestĂ€tigt und in 23,6 % ein vergröĂerter Uterus bzw. ein Uterustumor getastet. Erst eine ausfĂŒhrliche sonographische AbklĂ€rung unter BerĂŒcksichtigung sonographischer Charakteristika von uterinen LMS kann behilflich sein. In der von uns untersuchten Gruppe wurde im Ultraschall in 77,2 % ein auffĂ€lliger Tumor bzw. suspektes Myom beschrieben. Mittels einer CT kann keine spezifische Diagnose gestellt werden. Sie eignet sich am besten einer Ausbreitungsdiagnostik. Die Aussage ĂŒber den Nutzen von MRT ist bei einer Fallzahl von 6 Befunden sehr eingeschrĂ€nkt. Das LM ist die wichtigste Differentialdiagnose beim Verdacht auf ein LMS. In insgesamt 72,3 % aller analysierten FĂ€lle war das LMS ein Tumor mit einer mittleren GröĂe von 9,1 cm. In 41 von 148 FĂ€llen (27,7 %) wurden neben einem LMS ein oder mehrere LM diagnostiziert. Obwohl die LM keine Vorstufen des LMS darstellen und die Inzidenz der LMS in keinem Zusammenhang mit der der LM steht, fanden sich in unserer Kohorte in 6 FĂ€llen Hinweise auf einen pathogenetischen Zusammenhang zwischen diesen zwei EntitĂ€ten. Nur in 14,6 % wird prĂ€operativ die Verdachtsdiagnose LMS richtig gestellt. Vorrangig aus diesem Grund werden die LMS in 50,6 % der FĂ€lle unter der Diagnose eines Myoms bzw. Uterus myomatosus operiert. Die Folge ist zwangslĂ€ufig eine fĂŒr LMS inadĂ€quate operative Therapie. Diese Ergebnisse zeigen, dass bei jedem neu aufgetretenen LM und bei jedem LM mit auffĂ€lligem Wachstum nach Risikofaktoren fĂŒr ein LMS gesucht werden bzw. eine exakte Anamnese erhoben werden muss. Die LMS-Prognose ist insgesamt schlecht und hĂ€ngt von mehreren Faktoren ab. Laut unseren Daten wird die Erstdiagnose vor allem im Stadium I (68,9 %) und im Stadium IV (14,2 %) gestellt (FIGO Stadieneinteilung ab 2009). Eine primĂ€re Metastasierung liegt bei ca. 18 % der Patientinnen vor. Sonst betrĂ€gt Zeit bis zum Auftreten der ersten Metastasen weniger als 1 Monat bis maximal 10 Jahre, die meisten Tumoren metastasieren jedoch in den ersten 18. Monaten nach der primĂ€ren Operation. Die Prognose hĂ€ngt von der Korrektheit der primĂ€ren Operation, der TumorgröĂe und dem Alter der Patientinnen ab. Bei 27,7 % der adĂ€quat operierten und bei 28,3 % der inadĂ€quat operierten Patientinnen kam zu einem Progress. Dabei fiel auf, dass in der Gruppe mit adĂ€quater Operation die Tumoren primĂ€r gröĂer und die Frauen Ă€lter waren. Aufgrund dieser Befunde errechnete sich nach dem Prognosescore nach Zivanovic eine primĂ€r schlechtere Prognose fĂŒr diese TumorentitĂ€t. TatsĂ€chlich war diese, wenn auch nur im Trend besser als nach einer inadĂ€quaten Operation. Diese Daten lassen einen ungĂŒnstigen prognostischen Einfluss inadĂ€quater Operationen auf die Prognose vermuten. Nach adĂ€quater Therapie wurden mit zunehmenden Abstand zur Operation die Metastasen bzw. Rezidive zudem deutlich seltener (ĂŒber 5 Jahre 0,00 %). Anhand unserer Daten fanden sich die LMS-Metastasen mehrheitlich in der Lunge (41,2 %), in dem Darm (13,7 %) und in der Leber (11,8 %). Alle uterinen Tumoren, die in irgendeiner Weise auf ein LMS im Besonderen bzw. auf ein uterines Sarkom im Allgemeinen verdĂ€chtig sind, sollen ohne Tumor- bzw. Uterusverletzung mittels totaler HE operiert werden. In dem von uns untersuchten Material wurden insgesamt 101 von 147 Patientinnen (68,7 %) vom Umfang (!) her mittels totaler abdominaler bzw. laparoskopische HE adĂ€quat operiert. Trotzdem erfolgte auch in diesen FĂ€llen in etwa 15 % ein Morcellement. ZusĂ€tzliche operative MaĂnahmen wie eine Adnexektomie, eine LNE und eine Omentektomie sind bei auf den Uterus begrenzten LMS nicht indiziert. In unserer Gruppe wurden sie trotzdem in 63,9 %, 29,1 % und 20,9 % aller operierten Patientinnen durchgefĂŒhrt. Bei der Ovarektomie muss aber bedacht werden, dass sich ein groĂer Teil der Frauen in der Postmenopause befunden hat. Zusammenfassend besteht das gröĂte Problem fĂŒr die exakte operative Therapie eines LMS darin, diesen Tumor prĂ€operativ zu erkennen. Laut der vorliegenden Analyse ist in 72,7 % die primĂ€re Operationsindikation nicht korrekt. Die meisten LMS sind somit intraoperative Zufallsbefunde. Um diese unbefriedigende Situation zu Ă€ndern, wurde von Seiten des DKSM ein entsprechendes diagnostisches FlieĂschema vorgeschlagen. Diese Arbeit ist in Rahmen der âPromotions- und Forschungsgruppe genitale Sarkomeâ des DKSM entstanden (http://www.medizin.uni-greifswald.de/gyn/dksm/).
Im 19. Jahrhundert etablierte sich die Geburtshilfe und wurde Teil der universitĂ€ren Ausbildung. Durch das Wirken Professor Berndts an der UniversitĂ€t Greifswald und das unter seiner Leitung stehende geburtshĂŒlfliches Institut, wurde die Geburtshilfe Teil der studentischen Lehre. So entstand die Dissertation Schoemanns ĂŒber den ersten dokumentierten Kaiserschnitt bei der Patientin Kraetzer in Greifswald im Jahre 1841. Neben der geschichtlichen Entwicklung und einer Zusammenfassung des damaligen Wissensstandes ist darin die Indikation, DurchfĂŒhrung der Operation sowie die Nachbehandlung enthalten. Der Kaiserschnitt war in der Mitte des 19. Jahrhunderts eine seltene Operation. Es bestanden bereits Statistiken zur MortalitĂ€t. Diese waren jedoch unzuverlĂ€ssig, weil weder die Dauer des Geburtsstillstandes noch bestehende Vorerkrankungen berĂŒcksichtigt wurden. Die Auswertung war meist interessenbedingt den jeweiligen Lehrmeinungen angepasst. Dazu kamen oft nur gelungene Operationen zur Veröffentlichung. Als unbedingte Indikation galt die absolute Beckenenge, wenn andere operative alternative Methoden nicht mehr angewandt werden konnten. Die praktische DurchfĂŒhrung war durch Berichte bekannt und blieb seit dem 18. Jahrhundert praktisch unverĂ€ndert. Die Uterusnaht wurde zwar erprobt, war aber nicht ĂŒblich. Da der Kaiserschnitt eine sehr seltene Operation war, gab es bei den einzelnen Operateuren kaum praktische Erfahrungen. Bedingt durch die hohe MortalitĂ€t war ein Erfolg sehr ungewiss; dabei dennoch juristische Konsequenzen möglich. Ebenso unsicher war auch die Schnittentbindung an der Toten oder Sterbenden, da sichere Todeszeichen nicht abgewartet werden konnten. Schon seit dem 18. Jahrhundert gab es heftige Diskussionen um die ethische Vertretbarkeit des Kaiserschnitt. Die immer wieder gestellten Fragen nach dem Sinn der Operation; ob das Leben des Kindes dem Leben der Mutter vorzuziehen wĂ€re und ob ein einfaches Zuwarten besser als ein so gefahrvoller Eingriff wĂ€re, lieĂen sich in der vorantiseptischen Zeit nicht beantworten. Bei der Patientin Kraetzer war die unbedingte Indikation zum Kaiserschnitt gegeben. Der Grund war die absolute Beckenenge, bedingt durch Pseudoachondroplasie. Keine andere alternative Operationsmethode wĂ€re möglich gewesen. Ohne die Operation wĂ€ren zweifelsfrei Mutter und Kind verstorben. Durch die Hebamme wurde Professor Berndt unverzĂŒglich nach Wehenbeginn informiert, sodass der Kaiserschnitt rechtzeitig vorgenommen werden konnte. Dieser war ein erfahrener Operateur. Die Mutter hatte, bis auf das Minderwachstum, keinerlei Vorerkrankungen. Postoperativ erfolgte die Nachbehandlung in der Klinik des Professor Berndt nach dem Wissensstand der Zeit. Dieser Kaiserschnitt war notwendig und berechtigt. Schoemann beendete seine Dissertation mit den Worten: âAm 10. Mai konnte die Mutter als völlig geheilt entlassen werden. Das Kind ist gesund und krĂ€ftig.â.
Hintergrund: Die Duktoskopie bei pathologischer Mamillensekretion nimmt in der medizinischen Literatur einen immer höheren Stellenwert in der Diagnostik intraduktaler Befunde ein. Im Rahmen einer Multicenterstudie wurde die Wertigkeit dieser Technik gegenĂŒber den Standardverfahren verglichen. Material und Methoden: Zwischen 09/2006 und 05/2009 wurde im Rahmen einer prospektiven Multicenterstudie in 7 teilnehmenden deutschen Brustzentren 214 Patientinnen eingeschlossen, die alle eine selektive Duktektomie nach Duktoskopie bei pathologischer Milchgangssekretion erhielten. Die Duktoskopie wurde gegenĂŒber der Standardverfahren Mammasonografie, Mammografie, MRT, Galaktografie, Mamillenabstrich und SpĂŒlzytologie evaluiert. Die histologischen und bildgebenden Ergebnisse wurden verglichen und der Zytologie und dem Mamillenabstrich gegenĂŒbergestellt. Ergebnisse: Die Sonografie erreichte mit 82,9% die höchste SensitivitĂ€t, gefolgt von MRT (82,5%), Galaktografie (81,3%), Duktoskopie (71,2%), SpĂŒlzytologie (57,8%), Mammografie (57,1%) und Mamillenabstrich (22,8%). Die höchste SpezifitĂ€t zeigte der Mamillenabstrich (85,5%), gefolgt von SpĂŒlzytologie (85,2%), Duktoskopie (49,4%), Galaktografie (44,4%), Mammografie (33,3%), Sonografie (17,9%) und MRT (11,8%). Schlussfolgerung: Die Duktoskopie ist derzeit als einziges diagnostisches Verfahren in der Lage intraduktale LĂ€sionen intraoperativ direkt zu visualisieren. SensitivitĂ€t und SpezifitĂ€t sind gleichwertig gegenĂŒber den Standarddiagnostiken. Die Technik erlaubt gegenĂŒber der unselektiven Milchgangsexstirpation nach Urban eine selektive Duktektomie. Somit stellt die Duktoskopie eine Erweiterung des Spektrums diagnostisch-interventioneller Methoden dar.
Einleitung: Die Hysterektomie (HE) gehört zu den Standardeingriffen in der GynĂ€kologie und ist einer der am hĂ€ufigsten durchgefĂŒhrten Operationen weltweit. Es existieren drei verschiedene Methoden der GebĂ€rmutterentfernung: die vaginale, die laparoskopische und die abdominale HE. Das geeignete Verfahren der HE bei Patientinnen mit einem groĂen Uterus wird immer noch kontrovers diskutiert. Ein groĂes Uterusgewicht wird hĂ€ufig als Kontraindikation fĂŒr ein laparoskopisches OP-Verfahren gewertet. Ziel dieser Arbeit war es zu ĂŒberprĂŒfen, ob die laparoskopisch assistierte suprazervikale Hysterektomie (LASH) auch bei Patientinnen mit einem groĂen Uterus (Uterusgewicht von ≥ 500 g) ein geeignetes Verfahren darstellt. Material und Methoden: Im Zeitraum vom 27. Juni 1998 bis zum 31. Juli 2012 erhielten insgesamt 9077 Patientinnen in der MIC-Klinik in Berlin eine LASH, hiervon hatten 693 Patientinnen (7,6 %) ein Uterusgewicht von ≥ 500 g. Die Daten wurden retrospektiv aus den Patientenakten erhoben und ausgewertet. Indikation zur LASH waren ein Uterus myomatosus mit Beschwerden bzw. Wachstumstendenz oder therapieresistente dysfunktionelle Blutungsstörungen. Ausgeschlossen wurden Patientinnen mit einem malignen Befund. Erfasst wurden Alter, BMI, ASA Klassifikation, ParitĂ€t, Voroperationen, OP-Indikation, intraoperative Zusatzeingriffe, OP-Dauer, MorcellatorgröĂe, Uterusgewicht, Histologie, Operateur, intra- und postoperative Komplikationen, stationĂ€re Aufenthaltsdauer sowie die Konversionsrate. Alle statistischen Parameter wurden mit Hilfe von Windows-Excel (Microsoft 2010) und SPSS-Version 20.0 (SPSS Inc., Chicago, USA) ausgewertet. Ergebnisse: Die LASH-Patientinnen hatten ein mittleres Alter von 46,7 ± 5,3 Jahren (27-76) und ein BMI von 25,6 ± 4,7 kg/m2 (13,3-45,2). Die mittlere OP-Dauer betrug 110,3 ± 38,5 Minuten (42-310) und das mittlere Uterusgewicht lag bei 722,4 ± 263,1 g (500-2665) bei einer mittleren stationĂ€ren Aufenthaltsdauer von 2,5 ± 0,6 Tagen (2-7). Bei 42% der Patientinnen erfolgte eine reine LASH. Die Konversionsrate lag bei 3,8 %. Die Komplikationsrate lag bei 5,0 %, 1,7 % intraoperative und 3,3 % postoperative Komplikationen. Schlussfolgerung: Die LASH ist auch bei Patientinnen mit einem sehr groĂen Uterus (≥ 500 g) ein geeignetes Verfahren, welches erfolgreich und sicher durchzufĂŒhren ist. Weitere groĂe prospektive Studien sind notwendig, um die Ergebnisse der vorliegenden Studie zu bestĂ€tigen.
Beim Endometriumkarzinom (EC) bieten sich gemÀà aktueller Leitlinie (AWMF) wenige Möglichkeiten einer Chemotherapie. Tumormarker und targeted therapy rĂŒcken daher in den Fokus. In diesem Zuge erlangen molekulare Signalkaskaden und deren Modulatoren einen wachsenden Stellenwert. Die PI3-Kinase/AKT-Signalkaskade mit ihrem Regulator MikroRNA 21 (miR-21) ist in vielen TumorentitĂ€ten von Mutationen betroffen und bietet dabei verschiedene Angriffspunkte. Ziel dieser Arbeit war es, die Signalkaskade im EC darzustellen und die regulatorische Rolle von miR-21 nĂ€her zu charakterisieren.
Um eine möglichst umfassende Aussage bezĂŒglich der TumorentitĂ€t EC zu treffen, wurde je eine Zelllinie vom prognostisch gĂŒnstigen Typ I und ungĂŒnstigen Typ II nach der Klassifikation von Bokhman (1983) ausgewĂ€hlt. Die Zelllinien wurden hinsichtlich der Morphologie und ihrer molekularen Eigenschaften charakterisiert. Mittels Transfektion von pmiR-21 wurde in den EC-Zellen miR 21 ĂŒberexprimiert und die Proteinexpressionen der PI3K/AKT-Signalkaskade nach 6 96 h mittels Gelelektrophorese und anschlieĂendem Western Blot analysiert. In der Zelllinie MFE 296 kam es zu den erwartenden VerĂ€nderungen der Signalkaskade. Die Expression der Phosphatase PTEN wurde inhibiert und der Zellzyklus enthemmt. Die Zelllinie MFE 280 zeigte keine VerĂ€nderungen nach Transfektion. Ursachen sind vermutlich die unterschiedliche PTEN-AktivitĂ€t aufgrund von Mutationen und andere Regulationsmechanismen. miR-21 greift neben der direkten Inhibition von PTEN posttranskriptionell indirekt in die StabilitĂ€t des Proteins ein. p85α, die regulatorische Untereinheit der PI3K, ist ein weiteres Target von miR-21. Neben der Interaktion mit den katalytischen Untereinheiten kann p85α Dimere mit PTEN bilden und dessen Ubiquitinierung reduzieren. Die Wirkmechanismen von miR-21 sind vielfĂ€ltig und die genauen ZusammenhĂ€nge bisher nicht komplett verstanden.
Diese Arbeit stellt die unterschiedliche Gewichtung von miR-21-Modulationen auf die PI3K/AKT-Signalkaskade in den beiden EC-Typen dar. miR-21 kann im EC-Typ-I als Marker fungieren. AuĂerdem wurden einige Möglichkeiten der targeted therapy in der PI3K/AKT-Signalkaskade angedeutet. Um diese Aussage und die therapeutischen Konsequenzen in den klinischen Alltag zu integrieren, bedarf es weiterfĂŒhrender Arbeiten.
Etwa 1% der Frauen mit Kinderwunsch leidet an habituellen Aborten. Die Ursachen zur Genese habitueller Aborte sind vielfĂ€ltig und bei etwa 50 % aller FĂ€lle verbleibt sie unklar (ESHRE Capri Workshop Group, 2008). Im peripheren Blut betroffener Frauen ist ein erhöhtes Th-1/Th-2 ZellverhĂ€ltnis nachweisbar (Raghupathy et al., 2000). Dieser Umstand lĂ€sst eine Implikation immunologischer und inflammatorischer Prozesse in dieses Krankheitsgeschehen vermuten. Unfraktioniertes Heparin und niedermolekulare Heparine (NMHs) â Substanzen der klassischen Thromboseprophylaxe â kommen immer hĂ€ufiger in der Behandlung von habituellen Aborten mit und ohne angeborener Gerinnungsstörung zum Einsatz (Rai et al., 1997). Es gibt Hinweise darauf, dass der Benefit von Heparin dabei nicht durch seine antikoagulatorische Wirkung hervorgerufen wird, sondern auf seinen antiinflammatorischen und somit auch immunmodulatorischen Eigenschaften beruht (Young, 2008). Vor diesem Hintergrund wurden die in der vorliegenden Arbeit dargestellten in vitro Experimente durchgefĂŒhrt. Die dabei eingesetzten humanen endometrialen Stromazellen stammten aus HysterektomieprĂ€paraten. Durch die Quantifizierung von IGF-1, cAMP sowie den Dezidualisierungsmarkern IGFBP-1 und PRL konnten wir zeigen, dass unfraktioniertes Heparin und NMHs einen zeit- und dosisabhĂ€ngigen Effekt auf den Dezidualisierungsprozess in vitro ausĂŒben (Fluhr et al., 2010). In weiteren Experimenten verglichen wir die beobachteten Heparineffekte mit denjenigen heparinĂ€hnlicher Substanzen. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Effekte von Heparin auf die Dezidualisierung von ESCs unabhĂ€ngig von dessen antikoagulatorischer Wirkung sind. Sie beruhen vielmehr auf dessen Molekulargewicht und der Menge an negativer Ladung (Fluhr et al., 2011a). Die Signalwege der beiden inflammatorischen Zytokine IFN-Îł und TNF-α können durch Heparin in mechanistisch unterschiedlicher Weise beeinflusst werden. Heparin interferiert mit IFN-Îł bei der Bindung an seinen Rezeptor und verhindert dadurch die Expression des IFN-Îł induzierten Gens IRF-1 (Fluhr et al., 2011b). Weiterhin hemmt Heparin die Expression der beiden TNF-α induzierten Zytokine IL-6 und IL-8, indem es mit dem NF-ÎșB Signalweg im Zellkern interferiert (Spratte et al., unveröffentlichte Daten). Trotz immenser Verbesserungen auf dem Gebiet der Kinderwunschbehandlung in den letzten Jahren, bleibt die Behandlung von Frauen mit habituellen Aborten eine Ă€rztliche Herausforderung. Besonders weil die Datenlage zum Einsatz von Heparin bei Implantationsstörungen und habituellen Aborten nicht eindeutig ist (Badawy et al., 2008; Clark et al., 2010). Auf dem Gebiet der Grundlagenforschung mĂŒssen deshalb neue Erkenntnisse gewonnen werden, welche die Basis fĂŒr weitere klinische Studien mit standardisierten Bedingungen und somit vergleichbaren Ergebnissen darstellen.
WHO und UNICEF empfehlen, dass alle SĂ€uglinge in den ersten sechs Lebensmonaten ausschlieĂlich gestillt werden sollten. Es sollte herausgefunden werden, welche Einflussfaktoren das begĂŒnstigen. Die prospektive Stillstudie dauerte von Dezember 2005 bis Juni 2007. Die erste persönliche Befragung fand auf der Entbindungsstation der UniversitĂ€ts- Frauenklinik Greifswald statt. Nach sechs Wochen und sechs Monaten erfolgten Telefonbefragungen. Am Ende lagen von 258 Mutter-Kind-Paaren vollstĂ€ndige DatensĂ€tze vor. Die RĂŒcklaufquote betrug 91 Prozent. Nach sechs Monaten stillten 13 Prozent ausschlieĂlich. Es wurden viele Einflussfaktoren gefunden, die das lĂ€ngere ausschlieĂliche Stillen begĂŒnstigten (z. B. Stillberatung, hoher Bildungsstand, Umfeld, PartnerunterstĂŒtzung).
Einleitung: Die PeriduralanĂ€sthesie gilt als Goldstandard in der geburtshilflichen AnĂ€sthesie. Sie stellt unter den möglichen Schmerztherapien sub partu das sicherste und effektivste Verfahren fĂŒr Mutter und Kind dar. Trotzdem werden immer wieder Fragen diskutiert, ob es unter PDA zu einer signifikant erhöhten Rate an instrumentellen und operativen Entbindungen und zu einer signifikanten VerlĂ€ngerung der Geburtsdauer kommt. Methoden: In unserer Studie wurden Patientinnen mit einer PDA, mit alternativer Medikation (Vergleichsgruppe: Buscopan, Spasmo Cibalgin, Tramal) und Patientinnen ohne Medikamenteneinsatz ( Kontrollgruppe) unter der Geburt verglichen hinsichtlich Geburtsmodus, Geburtsdauer, Blutverlust, Plazentalösungsstörungen, Episiotomierate, stattgefundenem vorzeitigen Blasensprungs, Fetal Outcome und Notwendigkeit wehenfördender Medikation. Unsere retrospektive Analyse umfasste1952 Geburten der Jahre 1997-2001. Die erhobenen Daten wurden untereinander hinsichtlich der StörgröĂe âAlterâ 1:4 gematcht und mit Hilfe des Chi- Quadrat- und des Wilcoxon- Tests ausgewertet. Ergebnisse: Unsere Studie zeigt, dass sich der kĂŒrzeste Geburtsverlauf, die höchste Rate an Spontanentbindungen, die niedrigste Komplikationsrate und ein optimales fetal outcome bei Patientinnen ohne Medikation unter der Geburt nachweisen lĂ€sst. Unter PDA stellten wir bei Erst- und ZweitgebĂ€renden eine signifikante VerlĂ€ngerung der Geburtsdauer und eine signifikant erhöhte Rate an instrumentellen und operativen Entbindungen fest. Eine negative Beeinflussung des Neugeborenen unter PDA konnte ausgeschlossen werden. Ebenfalls konnten wir ausschlieĂen, dass es unter PDA zu einer Erhöhung der Menge des Blutverlustes, zu Plazentalösungsstörungen oder zu einer signifikant erhöhten Rate an Episiotomien kommt. Patientinnen mit PDA wiesen signifikant hĂ€ufiger einen vorzeitigen Blasensprung auf und es kam signifikant hĂ€ufiger zum Einsatz wehenfördender Medikation. Diskussion: Bewirkt die PDA eine motorische und sensorische Blockade mit folgender VerlĂ€ngerung der Geburtsdauer und einer Zunahme an operativen Schnittentbindungen oder bestimmt ein bereits bestehender protrahierter Geburtsverlauf das Management der Analgesie und nicht die Analgesie den Geburtsverlauf?
Die Modulation TNFalpha-induzierter Chemokine in humanen endometrialen Stromazellen durch Heparine
(2015)
Die GrĂŒnde ungewollter Kinderlosigkeit können sehr vielschichtig sein und reichen im weiblichen Organismus von allgemeinen Risikofaktoren (z.B. Lebensalter) ĂŒber anatomische Fehlbildungen, bis hin zu Autoimmunerkrankungen des Gerinnungssystems. DarĂŒber hinaus können funktionelle Störungen im Hormonhaushalt oder im Immunsystem einen erfolgreichen Schwangerschaftsverlauf behindern. Trotz rasanter Fortschritte in der Kinderwunschbehandlung bleiben nach wie vor viele Paare kinderlos - ohne genau geklĂ€rte Ursache. Wie Forschungen belegen, liegt Schwangerschaftskomplikationen hĂ€ufig ein Immunmilieu zugrunde, in welchem proinflammatorische Mediatoren ĂŒberwiegen. Nachweislich bestehen erhöhte Werte von TNF -alpha, einem typischen Vermittler von EntzĂŒndungsreaktionen. An diesem Punkt stellen Heparine einen interessanten Therapieansatz dar, weil sie neben ihrer typischen, antikoagulatorischen Wirkung insbesondere auch antiinflammatorische Effekte vermitteln. In der vorliegenden Arbeit wurde in einem in vitro-Modell mit kultivierten endometrialen Stromazellen (ESC) untersucht, inwiefern Heparine die Produktion proinflam-matorischer Zytokine beeinflussen. FĂŒr die Experimente wurden folgende Zytokine gewĂ€hlt, welche nachweislich im Endometrium vorkommen und durch TNF -alpha in ihrer Produktion gesteigert werden: IL-8, RANTES, GRO- alpha, ENA-78, IL-15, MCP-1, SDF-1 -alpha. Die Ergebnisse zeigten, dass unfraktioniertes Heparin (UFH) und niedermolekulare Heparine (LMWH) die TNF -alpha-vermittelten Effekte der Zytokinproduktion modulieren. Dabei bestand hĂ€ufig eine Korrelation zwischen dem AusmaĂ der Heparinwirkung und der MolekĂŒlgröĂe des jeweils verwendeten Heparins: Je gröĂer das MolekĂŒl, desto stĂ€rker war der Effekt und umgekehrt. Ein alleiniger Effekt von Heparinen bei Fehlen von TNF -alpha zeigte sich nicht. Dies wurde zudem durch die Untersuchung verschiedener Signalwege (NF-kB, Erk, Akt) bestĂ€tigt. Im Einzelnen stellte sich der Einfluss von Heparinen, abhĂ€ngig vom betrachteten Zytokin, sehr differenziert dar: In vier der sieben untersuchten FĂ€lle wurde die durch TNF -alpha-induzierte Zytokinproduktion gesteigert (RANTES, ENA-78, IL-15, MCP-1). In einem Fall (IL-8) senkten Heparine die Expressionsraten und bei wiederum einem Zytokin (SDF-1 -alpha) hatten Heparine keinen Einfluss auf TNF- alpha-vermittelte Effekte. Insgesamt kann angenommen werden, dass Heparine das Potential haben, durch ihre antiinflammatorischen Eigenschaften die Zytokinproduktion im endometrialen Stroma moderat so zu verĂ€ndern, dass gĂŒnstigere immunologische Bedingungen fĂŒr die Implantation sowie fĂŒr Wachstum und Entwicklung des Embryos geschaffen werden. Eine derartige Immunmodulation stellt einen sinnvollen Therapieansatz in der Kinderwunschbehandlung dar.
Postoperative Therapien, rezidivfreies Intervall und GesamtĂŒberleben von uterinen Adenosarkomen
(2018)
Uterine Adenosarkome (AS) sind eine sehr seltene Variante der uterinen Sarkome. Sie bestehen aus einer benignen, epithelialen und einer malignen, mesenchymalen Komponente. Ein wichtiges histopathologisches Merkmal ist das sarcomatous overgrowth (SO), welches bei den fĂŒr gewöhnlich low-grade Tumoren mit einer aggressiveren Verlaufsform assoziiert ist. Aktuell existieren fĂŒr Deutschland praktisch keine Daten zu wirksamen Therapieregimen und zum LangzeitĂŒberleben.
In diese Studie konnten 53 AS, eine fĂŒr diese EntitĂ€t hohe Fallzahl, aus der Bundesrepublik Deutschland eingebunden werden. Die Datenerhebung erfolgte gemischt retro- und prospektiv ĂŒber neun Jahre. Mittels der Kaplan-Meier-Methode und des multivariaten Cox-Regression-Modells wurden mögliche Prognosefaktoren fĂŒr das rezidivfreie Intervall (RFI) und das GesamtĂŒberleben (OS) identifiziert. Zum Vergleich der einzelnen Ăberlebenskurven wurde der log-Rank-Test verwendet. Das Signifikanzniveau aller Tests lag bei p=0,005.
Von den 53 beobachteten AS konnten 33 (62,3%) als AS ohne SO und 20 (37,7%) als AS mit SO (AS-SO) diagnostiziert werden. Unser medianes Follow-up betrĂ€gt 19 Monate (Spanne 1-144 Monate). Insgesamt verstarben elf Frauen (20,8%), wobei in neun FĂ€llen das AS todesursĂ€chlich war. Es wurde ein medianes OS von 68 Monaten bzw. ein tumorspezifisches Ăberleben von 34 Monaten ermittelt. Das SO ist sowohl hinsichtlich des OS (p=0,195) als auch des tumorspezifischen GesamtĂŒberlebens (p=0,083) mit einer schlechteren Prognose assoziiert. WĂ€hrend das 1- und 2- JahresĂŒberleben beider Gruppen sehr Ă€hnlich liegt, ist das LangzeitĂŒberleben nach fĂŒnf Jahren fĂŒr AS-SO drastisch reduziert, sodass insbesondere hier eine lange Nachbeobachtungszeit erforderlich ist.
Insgesamt entwickelten 15 Frauen (28,3%) nach median 79 Monaten (95%-KI) ein Rezidiv, welches einer Rezidivrate von 27,3% (n=9) fĂŒr AS ohne SO und 30% (n=6) fĂŒr AS-SO entspricht. Zudem kann nĂ€herungsweise ein negativer Einfluss fĂŒr das Vorliegen eines SO auf das RFI registriert werden (p=0,098).
Eine R1/2-Resektion und eine G3-Klassifizierung sind mit einem signifikant schlechteren Outcome (RFI und OS) verbunden. Zudem zeigen AS mit einem Ki67-Proliferationsindex â„ 30 einen Trend frĂŒher Rezidive zu entwickeln (p=0,164). Prognostisch vorteilhaft, mit lĂ€ngerem RFI und OS, ist das Fehlen eines Lymphknotenbefalls zu werten. Jedoch fĂŒhrt eine systematische Lymphonodektomie nicht zu einem Ăberlebensvorteil. Im Gegenteil: Die Lymphonodektomie fĂŒhrt sogar zu einem 5,6-fach höheren Sterberisiko als ein Unterlassen der selbigen. Eine BSO erbringt ebenfalls keinen Ăberlebensvorteil.
Zusammenfassend ist die Therapie der Wahl die totale Hysterektomie. Eine R0-Resektion ist bei ausgedehnten AS anzustreben. Eine Lymphonodektomie bzw. bilaterale Salpingoophorektomie hingegen erbringen keinen prognostischen Vorteil. GrundsĂ€tzlich fĂŒhrt die generelle Anwendung einer postoperativen Therapie zu keiner Verbesserung des RFI und OS. Bei ausgeprĂ€gtem postoperativen Therapiewunsch oder fortgeschrittenen Stadien kann am ehesten eine Radiotherapie zur Reduktion von Lokalrezidiven angewendet werden.
Sieben (n=7/15; 46,6%) Frauen mit einem Rezidiv verstarben (medianes Ăberleben 64 Monate), wobei auch hier das prognostisch schlechtere AS-SO mit einem kĂŒrzeren Ăberleben einhergeht. Prozentual wurden mehr Fernmetastasen (60,9%) gegenĂŒber Lokalrezidiven (39,1%) registriert, wobei am hĂ€ufigsten eine Fernmetastasierung in die Lunge stattfand. Die Rezidivlokalisation zeigt keinen Einfluss auf das Outcome der Frauen. Analog zur PrimĂ€rtherapie ist das maximale Tumordebulking mit einer Resektion aller Tumorherde die beste Rezidivtherapie. Multimodale Therapiekonzepte, die ein maximales Tumordebulking beinhalten, erzielen Ă€hnlich gute Ergebnisse. Chemotherapeutika waren nur in EinzelfĂ€llen wirksam und haben insgesamt den gleichen Effekt wie eine reine Beobachtung. HĂ€ufig musste eine Chemotherapie aufgrund der ToxizitĂ€t und starken Nebenwirkungen, bei meist unter Therapie progredienter Krankheit, abgebrochen werden. Die lĂ€ngste partielle Remission konnte mit einer Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel bei einer Patientin mit AS ohne SO fĂŒr 13 Monate erreicht werden.
ZukĂŒnftig werden noch gröĂere Studien benötigt um konsequente Therapiestrategien, insbesondere postoperative Therapien nach inadĂ€quat erfolgter Operation, zur Verbesserung des OS und des RFI abzuleiten oder zu entwickeln. Um auch verlĂ€sslichere Aussagen bezĂŒglich des Rezidivverhaltens und âtherapie machen zu können, muss ein langes Follow-up möglichst vieler Frauen gewĂ€hrleistet werden. Insbesondere sollte auch ein stadienabhĂ€ngige Betrachtung der einzelnen Therapieverfahren erfolgen, um einen besseren Vergleich zu ermöglichen.
Klinische Studien haben gezeigt, dass Heparin das Ăberleben von Karzinompatienten unabhĂ€ngig von seiner antikoagulatorischen Wirkung verlĂ€ngern konnte. Aufgrund seiner Eigenschaften wie die stark negative Ladung ist eine Interaktion mit vielen MolekĂŒlen möglich. Zytokine, zumeist positiv geladen, spielen eine wichtige Rolle im Tumormikromilieu. Sie können die Proliferation, die Invasion sowie das Ăberleben von Tumorzellen fördern. Die Tumorprogression wird bspw. durch die Zytokine IL-8, RANTES, MCP-1 und HGF verstĂ€rkt. FĂŒr diese MolekĂŒle ist eine Bindung bzw. Interaktion mit Heparin beschrieben. Ebenfalls werden IL-8, RANTES und MCP-1 vermehrt von endometrialen Adenokarzinomzellen sezerniert, wohingegen HGF vorwiegend von Stromazellen freigesetzt wird. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Heparin auf die Spontanproliferation, Zytokinsekretion und Invasion von humanen endometrialen Adenokarzinomzelllinien untersucht. Die fĂŒnf unterschiedlich differenzierten humanen endometrialen Adenokarzinomzelllinien AN3 CA, ECC-1, HEC-1-A, KLE sowie RL95-2 wurden mit verschiedenen Dosen unfraktioniertem Heparin inkubiert. Es erfolgte die Bestimmung der relativen Zellzahl mit Hilfe des VitalitĂ€tsassays CellTiterBlueÂź, der Zytokinsekretion mittels ELISA sowie der Zytokinexpression mithilfe der real-time RT-PCR. Ebenfalls wurde der Einfluss von verschiedenen niedermolekularen Heparinen und Fondaparinux auf die Zytokinsekretion mittels ELISA untersucht. Des Weiteren wurde das Invasionsverhalten der Zelllinien gegenĂŒber Heparin und Zytokinen im Invasionsassay ermittelt. Der Einfluss von TNF alpha, IL-6 und Heparin auf die HGF-mRNA in endometrialen Stromazellen wurde mittels real time RT- PCR bestimmt. Die Experimente wurden meist sowohl unter Normoxie (21 % Sauerstoff) als auch unter Hypoxie (1 % Sauerstoff) durchgefĂŒhrt. Heparin hat einen geringen Einfluss auf die Spontanproliferation, der abhĂ€ngig von der Zelllinie, Heparinkonzentration sowie Dauer der Inkubationszeit war. Ebenfalls beeinflusste es die Zytokinsekretion auf Protein- und Genebene zelllinien- sowie zytokinspezifisch. Bei RL95-2, HEC-1-A und AN3 CA kam es zu einer dosisabhĂ€ngigen Hochregulation der RANTES Sekretion, wohingegen bei KLE eine Abnahme der MCP-1 und IL-8-Sekretion schon bei der geringsten Dosis nachweisbar war. Diese Effekte waren sowohl unter Normoxie als auch Hypoxie gleichermaĂen nachweisbar. Die niedermolekularen Heparine sowie Fondaparinux beeinflussten ebenfalls die Zytokinsekretion. In AbhĂ€ngigkeit von der jeweiligen Zelllinie, der verwendeten Dosis und der Sauerstoffkonzentration zeigte sich eine Hoch-, eine Herunterregulation oder gar keine Beeinflussung des entsprechenden Zytokins. HGF erhöhte die InvasivitĂ€t von KLE sowie unter Hypoxie von HEC-1-A. Die Kombination von HGF und Heparin erhöhte die Anzahl der invadierten Zellen bei HEC-1-A und RL95-2 im Vergleich zu unbehandelten Zellen. TNF alpha und IL-6 konnten die HGF-Sekretion in endometrialen Stromazellen teilweise erhöhen, wohingegen Heparin alleine keinen Einfluss hatte. Dahingegen konnte Heparin den durch TNF alpha und IL-6 erhöhten HGF mRNA-Gehalt in endometrialen Stromazellen auf das Ausgangsniveau wieder absenken. Heparin konnte sowohl die Spontanproliferation, die Zytokinsekretion und die InvasivitĂ€t endometrialer Adenokarzinomzelllinien zelllinienspezifisch modulieren. Ebenfalls konnte es den mRNA-Gehalt endometrialer Stromazellen regulieren. Dadurch kann Heparin das Tumormikromilieu beeinflussen und so in wichtige Prozesse der Karzinogenese wie Wachstum sowie Metastasierung eingreifen. Da dem umliegende Gewebe wie karzinomassoziierte Fibroblasten und Makrophagen eine wesentliche Rolle in der Tumorprogression zukommt, mĂŒssen weitere Untersuchungen in Kokulturexperimenten erfolgen, um die Bedeutung von Heparin auf das Tumormikromilieu besser zu verstehen. Diese Beobachtung zeigt die FĂ€higkeit Heparins neben seiner Rolle als Antikoagulanz in wichtige Prozesse der Tumorinitiation und âprogression einzugreifen und macht somit seine Anwendung in weiteren Gebieten neben der Antikoagulation vorstellbar.
Das Endometriumkarzinom ist das hĂ€ufigste Karzinom des weiblichen Genitaltraktes und steht an 6. Stelle aller malignen Tumoren der Frau. Bei einer global gesehen guten Prognose gibt es eine Subgruppe, die aufgrund verschiedener prognostischer Faktoren, zum Beispiel den Differenzierungsgrad, durch signifikant schlechtere Ăberlebensraten charakterisiert ist. Hinsichtlich des aktuellen Forschungsstandes gibt es Hinweise, dass eine adjuvante Radiochemotherapie das Ăberleben dieser Patientinnen verbessern kann. Wir fĂŒhrten eine Phase-II-Studie zur sequentiellen Radiochemotherapie beim High-risk-Endometriumkarzinom durch, um ToxizitĂ€t, TolerabilitĂ€t und LebensqualitĂ€t der Patientinnen unter der Behandlung zu evaluieren. SekundĂ€r sollten Ăberlebensdaten ermittelt werden. Im Zeitraum von Dezember 2004 bis Mai 2008 konnten wir 35 Patientinnen mit der Diagnose High-risk-Endometriumkarzinom aus acht deutschen Studienzentren in die Studie einschliessen. Das adjuvante Therapieprotokoll umfasste vier Zyklen einer Chemotherapie mit Carboplatin AUC 5 und Paclitaxel 175 mg/mÂČ gefolgt von einer perkutan pelvinen Radiatio mit 45 Gy (1,8 Gy/d; d1-5) sowie einer Brachytherapie mit 15 Gy (3x5 Gy). Optional waren eine paraaortale Bestrahlung und ein vaginaler Strahlenboost. Daten zur LebensqualitĂ€t wurden mittels QLQ-C30 nach EORTC erhoben. Die Nachbeobachtungszeit betrug 24 Monaten. Das mediane Alter unserer Studienpopulation betrug 65 Jahre. In der Mehrzahl der FĂ€lle stellten wir die Diagnose endometrioides Endometriumkarzinom. BezĂŒglich der schweren hĂ€matologischen ToxizitĂ€ten stand die Leukopenie im Vordergrund. Bei den schweren nicht-hĂ€matologischen Nebenwirkungen sind Alopezie, Schmerz und Obstipation zu nennen. Insgesamt erreichte die LebensqualitĂ€t nach dem dritten Zyklus der systemischen Therapie ihren Tiefpunkt. Die aktuelle mediane Nachbeobachtungszeit liegt bei 21 Monaten, zwei Patientinnen sind âLost to Follow Upâ. Das mediane rezidivfreie Ăberleben betrĂ€gt 18 Monate und das mediane GesamtĂŒberleben 21 Monate. Unser Therapieregimen ist durch ein moderates ToxizitĂ€tsprofil und gute LebensqualitĂ€t gekennzeichnet. Eine weitere Evaluation erscheint viel versprechend.
TGF-Ă ist ein pleiotrophes MolekĂŒl das nicht nur im Immunsystem eine wesentliche Funktion in der Aufrechterhaltung immunologischer Toleranz besitzt, sondern auch Differenzierung und Expansion in vielen Geweben reguliert. Von TGF-Ă sind drei Isoformen beschrieben, die alle an den gleichen Rezeptor binden. Dieser TGF-Ă Rezeptor I kann fĂŒr sich allein zwar TGF-Ă binden, aber kein Signal in die Zelle ĂŒbermitteln. HierfĂŒr ist der TGF-Ă Rezeptor II erforderlichlich. Die Arbeitsgruppe von Prof. Yeh beschĂ€ftigt sich intensiv mit der Entwicklung des fetalen humanen Ovars. Zum Zeitpunkt der von mir durchgefĂŒhrten Untersuchungen war nicht bekannt ob und wenn ja in welchen Reifestadien TGF-Ă an der Regulation der Entwicklung von fetalen Ovarien beteiligt ist. Ziel dieser Studie war es daher die Translation und Expression der TGF-Ă Isoformen und der TGF-Ă Rezeptoren I und II im fetalen humanen Ovar zu untersuchen. Die Transkription wurden mittels rtPCR untersucht und die Proteinexpression mittels Immunhistochemie nachgewiesen. Ich konnte zu allen untersuchten Zeitpunkten eine Expression der TGF-Ă Isoformen und ihrer Rezeptoren nachweisen. Die Immunhistochemie zeigte darĂŒber hinaus, dass die Verteilung in den Zelltypen (Oozyten und Granulosazellen) in Geweben des ersten und des zweiten Trimenons unterschiedlich reguliert ist. Im zweiten Trimenon zeigte sich, im Vergleich mit jĂŒngeren Ovarien, eine insgesamt höhere FĂ€rbeintensitĂ€t sowie eine Bevorzugung der Oozyten fĂŒr alle hier untersuchten Proteine. Diese Ergebnisse stĂŒtzen unsere ursprĂŒngliche Hypothese, dass TGF-Ă in der untersuchten Entwicklungsperiode auch im Ovar eine Bedeutung besitzt. In einem zweiten Teil der Untersuchungen wurde die Expression von TGF-Ă und seiner Rezeptoren in der reifen humanen Placenta untersucht. Es war bekannt, dass TGF-Ă exprimiert wird, ob auch die fĂŒr die biologische Wirkung erforderlichen TGF-Ă RI und RII vorhanden sind, war jedoch nicht bekannt. Hier konnte im Rahmen meiner Arbeit die Expression aller TGF-Ă Isoformen als auch der Rezeptoren nachgewiesen werden. SpĂ€tere Arbeiten konnten die von uns gefundenen Ergebnisse im Wesentlichen bestĂ€tigen. Zusammenfassend zeigen die hier vorgelegten Daten, dass TGF-Ă zu kritischen Zeitpunkten der fetalen Ovarentwicklung exprimiert wird. Ob sich hier Ansatzpunkte ergeben um Krankheitsbilder deren Ursprung in der fetalen Entwicklungsperiode vermutet werden, wie z. B. das Polycystische Ovar besser zu verstehen, mĂŒssen zukĂŒnftige Untersuchungen zeigen.