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Background: Despite the growing concern over its potentially severe side effects and considerable economic burden, stress ulcer prophylaxis (SUP) is still frequently prescribed to patients in medical non-intensive care units. Recent data indicate that the situation is similar in surgical departments. Currently, data on the concepts within and regulation of routine SUP practice in surgical departments are sparse. The present study was designed to examine the current practice of SUP in Mecklenburg West Pomerania, Germany, and to identify possible reasons for the dissociation of medical literature and clinical practice. Methods: A questionnaire-based survey was conducted to elucidate current SUP practices in surgical departments of acute care hospitals in Mecklenburg Western Pomerania, Germany. Results: In most surgical departments (68%), a standard operating procedure (SOP) for SUP had not been developed. In departments with an existing SOP, 47.6% of responding medical staff members (MSM) with prescribing authority did not know of its existence. Of the MSMs aware of the existence of an SUP-SOP, only 42.9% indicated that they were familiar with its content. Critical re-evaluation of SUP indications upon transfer from the intensive care unit (ICU) to the general hospital ward (GHW) and before hospital discharge was performed frequently or systematically by only about half of the responding MSMs. Discussion: In the face of continued massive over-prescription of SUP in the perioperative routine, the development of easy-to-use local guidelines and their strict implementation in the clinical routine, as well as intensified medial education on this subject, may be effective tools to reduce acid-suppressive medication (ASM) associated side effects and economic burden.

Die steigende Inzidenz und Prävalenz von Vorhofflimmern mit dem gleichzeitig erhöhten Risiko thrombembolischer Ereignisse macht eine Antikoagulation in einer immer größer werdenden Population nötig [1-3]. Das intraoperative Blutungsmanagement stellt bei Patienten, welche eine Antikoagulation erhalten, eine Schwierigkeit dar [4, 5]. Insbesondere für die direkten oralen Antikoagulantien sind Antidote häufig nicht verfügbar oder kostenintensiv [6, 7]. Die aktuell verwendete elektrische Kauterisation geht mit dem Risiko der Bildung von Nekrosen einher, welche unter Umständen zu Nachblutungen, Strikturen oder Perforationen führen können [8, 9]. Dies untermauert den Bedarf an neuen sicheren Techniken zur intraoperativen Hämostase. Eine mögliche Alternative scheint nicht-thermisches Plasma darzustellen [10]. Dies ist ein energiereiches Gas, welches eine Reihe reaktiver Komponenten enthält und eine gewebeschonende Anwendung am Menschen ermöglicht [11]. In der vorliegenden Arbeit wurde demonstriert, dass nicht-thermisches Plasma des gut charakterisierten kINPen MEDs [11] ex vivo eine Blutkoagulation im murinen Blut induzieren kann. Hierbei spielt vor allem die direkte Aktivierung der Thrombozyten eine Rolle. Nachweise der plasmatischen Gerinnung konnten ex vivo nicht gezeigt werden. Während einer murinen Leberteilresektion wurde in der vorliegenden Arbeit in nativen und Rivaroxaban-antikoagulierten Tieren eine suffiziente Blutungskontrolle durch nicht-thermisches Plasma erzielt, welche mit der elektrischen Kauterisation vergleichbar war. Weiterhin war das nicht-thermische Plasma der elektrischen Kauterisation dahingehend überlegen, als dass es zu keiner akuten Schädigung des umliegenden Gewebes und keiner zeitversetzten Nachblutung geführt hat. Die histologischen Analysen der mit nicht-thermischem Plasma behandelten Wunden zeigten die Ausbildung eines Blutkoagulums, welches am ehesten der natürlichen Koagulation entsprach. Nach Inhibition der Thrombozyten-Funktion durch Clopidogrel war das nicht-thermische Plasma in vivo nicht in der Lage, eine suffiziente Hämostase zu induzieren. Daher konnten die Thrombozyten auch in vivo als wichtige Regulatoren der durch nicht-thermisches Plasma vermittelten Hämostase herausgearbeitet werden. Auf der Basis einer ausführlichen Literaturrecherche wurde weiterhin die Hypothese aufgestellt, dass vor allem Reduktions-Oxidations-Reaktionen an der durch nicht-thermisches Plasma induzierten Blutkoagulation beteiligt sind. In folgenden Arbeiten sollte darauf hingearbeitet werden, den Mechanismus weiter zu verstehen und effizienter zu gestalten, um dieser Methode einen Einsatz in der Zukunft der Medizin zu ermöglichen.

Untersucht wird der Einfluss des CCR-4-Antagonisten AF399/420/18 025 auf das Pankreaskarzinom im syngenen murinen orthotopic Pankreaskarzinommodell. Es konnte gezeigt werden, dass eine Verwendung des CCR-4-Antagonisten in unseren Pankreaskarzinommodell zu einem signifikant kleineren Tumorwachstum führt und einen positiven Einfluss auf das Überleben hat und es zu einer Reduktion der Tumor assoziierten Makrophagen-Dichte kommt.

Aufgrund der schlechten Prognose des Pankreaskarzinoms ist die Etablierung sowohl neuer Diagnostika als auch Therapieansätze von hoher Wichtigkeit. Große Hoffnungen in der Therapie wurden in TRAIL gesetzt, da es selektiv in zahlreichen Tumorzellen Apoptose induziert, physiologische Zellen aber nicht wesentlich beeinflusst. Daher erschien TRAIL als ein vielversprechender Kandidat für eine künftige systemische nebenwirkungsarme Therapie des Pankreaskarzinoms und anderer Malignome. Das Vorliegen diverser Resistenzmechanismen in Tumorzellen schränkt die Aussicht auf einen zeitnahen Therapieeinsatz allerdings ein. Darüber hinaus sind anti-apoptotische und sogar tumorförderne Effekte von TRAIL entdeckt worden. Ziel dieser Arbeit war es, die vielseitigen Effekte von TRAIL im Geschehen des Pankreasadenokarzinoms anhand eines Maus Knockout-Modells weiter zu ergründen. Dafür wurden murine Pankreasadenokarzinomzellen bezüglich deren Expression von TRAIL und TRAIL-Rezeptoren sowie der Sensibilität gegenüber TRAIL-induzierter Apoptose durchflusszytometrisch untersucht. Anschließend erfolgte die orthotope Inokulation der genannten Tumorzellen in den Pankreaskopf und die Untersuchung der Tumoren bzw. des Immunsystems. Es wurden C57BL/6-Wildtypen mit dem TRAIL-defizienten Mausstamm 129/C57BL/6.TRAIL/Apo2L-/- verglichen. Die erhaltenen Resultate wurden durch Wildtypen, welche einer TRAIL-Behandlung unterzogen wurden, überprüft. Die Arbeit konnte zeigen, dass die murine Tumorzelllinie 6606PDA den TRAIL- Rezeptor 2 auf der Oberfläche exprimiert. Dennoch stellt sich diese Linie gegenüber TRAIL in Konzentrationen bis 1000 ng/ml resistent dar bzw. zeigt eine im Vergleich zur unbehandelten Kultur verminderte Apoptoserate. Eine Änderung des Ausmaßes der oberflächlichen Rezeptorendichte kann unter dem Einfluss von TRAIL nicht beobachtet werden. Neben dem Rezeptor wurde auch TRAIL von der Zelllinie 6606PDA exprimiert. Unter Anwendung einer Kleintier-MRT-gestützten Volumetrie zeigte sich in vivo eine von TRAIL abhängige Tumorprogression, wobei TRAIL mit der Entstehung größerer Tumoren und größerer bzw. tendenziell mehr Metastasen einherging. Diesbezüglich konnte ein ursächlicher Einfluss von TRAIL auf das Immunsystem tumortragender Tiere nachgewiesen werden. TRAIL-abhängig kommt es zu Änderungen im Anteil der Gesamtpopulation tumorinfiltrierender Lymphozyten im Tumor. Im Einzelnen stellen sich Treg und NK-Zellen in Tumoren TRAIL-/- Mäuse im Vergleich zu Wildtypen vermindert dar. Unter diesem Eindruck kommt es zu Veränderungen der Apoptoseraten von CD4+- und CD8+ T-Lymphozyten, welche im Tumor TRAIL-defizienter Individuen geringer ausgeprägt sind als im WT. Gleichzeitig konnten in den TRAIL-/-- Mäusen ebenfalls geringere Apoptoseraten in den Tumorzellen gemessen werden. Die definitiven Mechanismen, die zu den beobachteten Unterschieden der Tumorprogression führen, bleiben weiter unklar. Die widersprüchlich erscheinenden Resultate kleinerer Tumoren mit zeitgleich weniger antitumoralen NK-Zellen bzw. dem anteilig geringeren Apoptosegrad der Tumorzellen deuten auf eine negative Bilanz von NK-Zellen hin. Ein kausaler Zusammenhang zwischen den geringeren Anteilen von Treg und NK-Zellen in Tumoren von TRAIL-/- Tieren mit der besseren Prognose dieser Versuchsgruppe kann postuliert werden. Darüber hinaus könnte das Fehlen von TRAIL über die Behinderung tumorautokriner proliferationsfördernder Stimulationsvorgänge an der verminderten Tumorprogression beteiligt sein. Das ausgeprägte Ausmaß des Unterschiedes der Überlebenskinetik könnte auf bisher unbekannte Mechanismen der Tumor-Immunosurveillance hindeuten.
In weiteren Studien müssen das Aktivitätsniveau beteiligter Immunzellen, die Bedeutung natürlicher Killerzellen an der Tumorabwehr und der Einfluss von TRAIL auf weitere Immunpopulationen weiter untersucht werden. In Anbetracht der pleiotropen Wirkweise von TRAIL ergeben sich vielfältige Zielorte, um therapeutische Fortschritte im Rahmen des Pankreaskarzinoms zu erlangen. Dabei sollte die Entwicklung neuer Therapien solche einschließen, die zu einer Sensibilisierung der Tumorzellen gegenüber TRAIL führen. Hierdurch könnte TRAIL einen völlig neuen Stellenwert in der Therapie derzeit TRAIL-resistenter Malignome, insbesondere des Pankreaskarzinoms, erreichen. Auch deshalb muss der weiteren Erforschung der zugrunde liegenden Signalkaskaden von TRAIL eine hohe Priorität zugewiesen werden.

Die postoperative Sepsis als fatale Komplikation mit potentiell tödlichem Ausgang kam in der Vergangenheit in den USA bei 0,9% aller durchgeführten Operationen vor, mit steigender Tendenz. Die Mortalität der Sepsis oder schweren Sepsis lag in Deutschland bei ca. 50%. Die postoperative Immunsuppression als Risikofaktor für das Entwickeln einer Sepsis spielt hierbei eine entscheidende Rolle. Da mit ansteigender Operationsdauer sowie Intensität einer Bauchoperation ein verschlechtertes Outcome in der Sepsis gezeigt werden konnte [88], wurde eine postoperative Immunsuppression postuliert. Um dieses Phänomen der Grundlagenforschung zugänglich zu machen, wurde ein Mausmodell entwickelt, dass nach Laparotomie eine Ileus-Dekompressionsoperation nachbildet. Der Nervus Vagus als elementarer Bestandteil des Cholinergen Anti-inflammatorischen Signalwegs (CAP) wurde in der Vergangenheit ausführlich untersucht und sein Potential in diesem Zusammenhang aufgezeigt. Zur weiteren Charakterisierung der postoperativen Immunsuppression wurde die SID-Operation mit einer subdiaphragmalen Vagotomie kombiniert und erstmalig die hierdurch aufgetretenen Veränderungen auf Zellebene charakterisiert. So konnte gezeigt werden, dass die SID-Operation zu einem massiven Einstrom von Zellen des angeborenen Immunsystems in die Darmwand 24 Stunden nach Intervention führte, in vergleichbarem Ausmaß wie nach Induktion einer abdominellen Sepsis. Ebenfalls war eine Migration von B- und T-Lymphozyten in geringerem Ausmaß zu beobachten. In der späten Phase 5 Tage nach Intervention wurde eine erhöhte Zellzahl des adaptiven Immunsystems in der Darmwand nachgewiesen. Die SID-Operation führt somit zu einer prolongierten Immunantwort, welche sehr ausgeprägt die Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems einbindet. Die subdiaphragmale Vagotomie konnte diesen Effekt an Tag 5 deutlich reduzieren bis aufheben. Im Serum ebenso wie in der Milz zeigte sich nach SID-Operation eine mehrheitlich signifikante Reduzierung der Zellen des adaptiven Immunsystems, insbesondere verstärkt an Tag 5 nach Intervention. Dieser Effekt wurde durch die subdiaphragmale Vagotomie ebenfalls abgeschwächt bzw. komplett aufgehoben. In der Antwort des angeborenen Immunsystems zeigte sich der Einfluss des N. vagus differenzierter mit Akkumulation von Neutrophilen Granulozyten im Blut 5 Tage nach SID-Operation mit intaktem N. vagus, bei vagotomierten Tieren zum gleichen Zeitpunkt signifikant erhöhten Zahlen von Neutrophilen Granulozyten in der Milz. In dieser Arbeit konnte somit gezeigt werden, dass die Operation der Surgically Induced Immune Dysfunction eine über 5 Tage anhaltende Leukozytenmigration in die Darmwand nach sich zieht. Als Reservoir dieser Migration an den Ort des Traumas dienen möglicherweise Serum und Milz, da hier äquivalent reduzierte Level vor allem der Lymphozyten nachgewiesen wurden. Somit konnte durch das SID-Modell gezeigt werden, dass neben der Senkung der HLA-DR- Antigene auf Leukozyten der schiere Verbrauch von Immunzellen sowohl des angeborenen als auch des adaptiven Immunsystems ein weiterer Mechanismus der postoperativen Immunsuppression zu sein scheint. Die langanhaltende Zellmigration zum Ort des Traumas zeigt sich zumindest zum Teil vermittelt durch den Nervus vagus, da die Lymphozyteninfiltration der Darmwand an Tag 5 nach Vagotomie fast vollständig aufgehoben ist. Die Verminderung der Zellzahlen in Serum und Milz scheint ebenfalls vagal beeinflusst zu werden. Somit zeigt sich der Nervus vagus als möglicher pharmakologischer Angriffspunkt, indem durch spezifische, bereits verfügbare, Hemmstoffe des Nervus vagus die zelluläre Immunantwort möglicherweise gebremst und somit das Ausmaß einer postoperativen Immunsuppression abgeschwächt werden könnte.

Das Gallenblasenkarzinom ist der häufigste maligne Tumor des biliären Systems und hat eine außerordentlich schlechte Prognose. In der hier vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Aspekte der Krankheitsschwere und des Krankheitsverlaufs von 42 Patienten im Rahmen einer Einzel-Zentrums-Studie retrospektiv analysiert. Durch Anwendung der Kaplan-Meier-Methodik wurden die Überlebensraten der verschiedenen Patientengruppen berechnet. Mit Hilfe des „Gemeinsamen Krebsregisters der Länder Berlin, Brandenburg, Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen-Anhalt und der Freistaaten Sachsen und Thüringen“ wurden die Anzahl Patienten und die Ausprägung der Erkrankung unserer Studiengruppe mit den Daten des Registers verglichen, um eine Aussage über die Verteilung der Erkrankung und der Erkrankungsschwere der untersuchten Studiengruppe treffen zu können. Die Ergebnisse zeigen, dass das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen oder Lebermetastasen zu einer deutlich schlechteren Überlebensrate von im Mittel 8.9 Monaten führt, im Gegensatz zu 47.2 Monaten in der Gruppe ohne aufgetretene Metastasen. Das mittlere Gesamtüberleben der Patienten innerhalb dieser Dissertation lag bei 9.1 Monaten. Weiterhin wurde das Gallenblasenkarzinom als Erkrankung des alten Menschen charakterisiert: In unserer Untersuchung lag das mittlere Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei 68.1 Jahren. Bei der Betrachtung der Geschlechterverteilung zeigte sich, dass die Mehrheit mit der von einem Gallenblasenkarzinom betroffenen Patienten mit einer Anzahl von 37 weiblich war. Betrachtet man das Tumorstadium, so hatten 64% der operativ behandelten Patienten fortgeschrittene Tumore in den Stadien T3 und T4. Dementsprechend dem häufig asymptomatischen Verlauf früher Erkrankungsstadien zeigten Patienten mit einem Zufallsbefund Gallenblasenkarzinom signifikant häufiger niedrigere Tumorstadien (T1 und T2). Darüber hinaus zeigte sich bei diesen Patienten eine signifikant geringere Anzahl von Metastasen. Demzufolge hatten Patienten mit dem Zufallsbefund Gallenblasenkrebs einen signifikant besseren klinischen Verlauf. Insgesamt war die Inzidenz des Gallenblasenkarzinoms im Bereich Vorpommern nicht höher als statistisch in dieser ländlich geprägten Region zu erwarten ist. Es konnte in der vorliegenden Arbeit auch gezeigt werden, dass das T-Stadium, das M- und das R-Stadium unabhängige prognostische Faktoren des Gallenblasenkarzinoms darstellen. Der wichtigste prognostische Faktor ist die R0-Resektion, die bei 87.9% der in dieser Kohorte untersuchten Patienten durchgeführt werden konnte, und die einzige Möglichkeit für eine potentiell vollständige Genesung darstellt. Diese Tatsachen zeigen, dass dringend effektivere Screening-Ansätze zur möglichst frühen Erkennung von Gallenblasenkarzinomen notwendig sind. Zusätzlich sind zur Verifizierung der vorgestellten Daten weitere Untersuchungen im Rahmen von Multicenterstudien oder großen retrospektiven Studien unerlässlich.

Background: ‘Quality in medicine' is a term used in a broad sense. In this work the definition and dimensions of quality in medicine and the implementation of a measurement and reporting system in Germany are discussed. Existing applications are described and possible future effects are pointed out. Methods: The ongoing process of implementing a quality reporting system into the German healthcare system is studied by publicly available legal texts, published reactions of stakeholders and publications of G-BA and IQTIG. Definitions of quality, dimensions of quality and quality measurement in medicine are studied by using textbooks as well as the world wide web and PubMed search. Results: Donabedian‘s ‘dimensions of quality' are fundamental in dealing with quality in medicine. Existing measurement and reporting systems have immanent strengths and weaknesses, as the definition of quality is affected by one‘s point of view. The legislator will have to decide which ‘dimension of quality' is mandatory and how to measure it. Conclusion: Quality has become a control instrument with unforeseeable consequences. A clear definition of the used quality concept is as essential as the use of feasible measurement and reporting systems. The use of routine data could be an interesting option.