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Moderne Arzneistoffentwicklungsprogramme erbringen in zunehmendem Maße schwer wasserlösliche Arzneistoffe. Dies bringt pharmazeutisch-technologische und biopharmazeutische Probleme für deren Formulierung mit sich. Eine ausreichende Löslichkeit ist notwendig für die Herstellung von intravenös zu applizierenden Zubereitungen und die Durchführung von in vitro Untersuchungen z.B. im Rahmen der Arzneistoffentwicklung. Eine schlechte Löslichkeit kann die Resorption verzögern und so die Bioverfügbarkeit von oral verabreichten Arzneistoffen beeinträchtigen. Lösungsvermittler bieten eine Möglichkeit, die Wasserlöslichkeit von Arzneistoffen zu verbessern und finden breite Anwendung in vielen zugelassenen Arzneimitteln und v.a. in der präklinischen und klinischen Entwicklung. Trotz des Anspruchs der pharmakologischen Inaktivität wurde in der Literatur für verschiedene Lösungsvermittler jedoch ein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneistoffen beschrieben. Die Absorption, Verteilung und Elimination eines Arzneistoffes wird zu großen Teilen von Transportproteinen und metabolisierenden Enzymen bestimmt. Als Ursache für die pharmakokinetischen Veränderungen wurde eine Interaktion der Hilfsstoffe mit dem Effluxtransporter P-Glykoprotein (ABCB1) und dem metabolisierenden Enzym Cytochrom P450 (CYP) 3A4 erkannt. Zum Einfluss auf Aufnahmetransporter gab es bisher nur wenige Erkenntnisse für Cremophor EL. Da sie dem Metabolismus und Efflux vorgelagert sind, spielen Aufnahmetransporter eine besondere Rolle. Daher gab es einen speziellen Bedarf an Wissen über den Einfluss von Lösungsvermittlern auf Aufnahmetransporter. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss der Lösungsvermittler Polyethylenglykol (PEG) 400, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPCD), Solutol HS15 (SOL) und Cremophor EL (CrEL) auf die Aufnahmetransporter organic anion transporting polypeptide (OATP) 1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 und Na+ / taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) an zellulären Transportermodellen untersucht. PEG 400 hemmte selektiv OATP1A2. HPCD hemmte bei allen Transportern nur die Aufnahme von Substraten mit Sterangrundgerüst vermutlich durch Komplexbildung, stimulierte jedoch die NTCP-abhängige Aufnahme von Bromosulfophthalein (kein Steran). SOL und CrEL hemmten alle Transporter. Für OATP1B1 und NTCP (Hemmung oberhalb der kritischen Mizellbildungskonzentration (CMC)) ist ein mizellares trapping als Ursache wahrscheinlich. Für OATP1A2, OATP1B3 und OATP2B1 (Hemmung unterhalb der CMC) müssen spezifische Mechanismen involviert gewesen sein. Pharmakokinetische Interaktionen mit Hilfsstoffen können also auch auf Ebene der Aufnahmetransporter stattfinden. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die in vivo Relevanz der Befunde überprüft. In einer Studie wurde der Einfluss von PEG 400, HPCD und SOL auf die Pharmakokinetik der Modellarzneistoffe Paracetamol, Talinolol, Colchicin und Ciclosporin A nach intravenöser Applikation an Ratten untersucht. Dabei erwies sich keiner der Hilfsstoffe als vollständig inert. Es wurde eine Vielzahl unterschiedlicher Effekte beobachtet. Häufig traten Veränderungen in der AUC, der Halbwertzeit und der Verteilung auf. Grundsätzlich schienen alle in Frage kommenden Mechanismen auch in vivo eine Rolle zu spielen. Die in der Literatur beschriebene Hemmung von Effluxtransport und Phase I Metabolismus konnte bestätigt werden. Die in vitro beobachtete Hemmung von Aufnahmetransportern konnte in vivo belegt werden. Auch unspezifische Mechanismen wie Komplexbildung und mizellares trapping schienen in vivo relevant zu sein. Durch die Überlagerung verschiedener Mechanismen ergab sich jedoch ein sehr komplexes Bild, das sowohl von den Eigenschaften des jeweiligen Hilfsstoffes als auch von denen des Arzneistoffes geprägt war. Daher konnten in den meisten Fällen nur allgemeine Hypothesen zu den möglichen Ursachen der Interaktion aufgestellt werden. Aus demselben Grund ist keine Extrapolation der Daten auf andere Lösungsvermittler und Arzneistoffe im Sinne einer Vorhersage möglich, da die wenigsten Substanzen ausreichend gut charakterisiert sind. Dennoch lässt sich schlussfolgern, dass Lösungsvermittler ein gewisses Interaktions-potenzial besitzen, das sich nicht nur auf ABCB1 und CYP3A4 beschränkt. Damit können sie an Arzneimittelinteraktionen beteiligt sein. Diese Effekte sollten somit auch in der Arzneimittelentwicklung berücksichtigt werden.
Die Zellen des menschlichen Körpers sind von einer Membran umgeben, durch die das Cytoplasma vom Umgebungsmilieu abgegrenzt wird. Für die Aufrechterhaltung ihrer Stoffwechselfunktionen sind sie jedoch auf eine ständige Aufnahme und Abgabe verschiedenster Moleküle angewiesen. Für immer mehr Substanzen kann inzwischen gezeigt werden, dass deren Membranpassage durch spezifische Transportproteine vermittelt wird. Auch das Herzgewebe ist Ziel- und Wirkort einer Reihe endogener und exogener Moleküle wie beispielsweise Hormone oder Arzneistoffe, die für den Eintritt in die Zelle Transportproteine, sogenannte Carrier, benötigen. Die vorliegende Arbeit sollte daher dazu beitragen, die Expression des Anionentransporters "Organic Anion Transporting Polypeptide B" (OATP-B/OATP2B1), eines Mitglieds der Transporterfamilie OATP (SCL21), im humanen Herzen aufzuklären. Dazu wurde zunächst ein sequenzspezifischer Antikörper gegen das OATP-B hergestellt und an Plazentagewebe charakterisiert. Mit diesem Antiserum wurde anschließend im Westernblot und immunhistologisch die Expression und die zelluläre Lokalisation des OATP-B Proteins in humanen Herzgewebeproben untersucht. Weiterhin wurde die mRNA Expression des OATP-B in 46 Vorhof- und 15 Ventrikelproben überwiegend herzkranker Patienten mittels Real time PCR bestimmt und Unterschiede in der Expression im Hinblick auf anamnestische und klinische Daten statistisch analysiert. In allen untersuchten Proben wurde OATP-B nachgewiesen. Dabei zeigte sich eine starke Expression im Bereich des Endothels kleiner Gefäße, Kardiomyozyten wiesen eine deutlich schwächere OATP-B Expression auf. Zwischen Vorhof- und Ventrikelproben zeigte sich kein signifikanter Unterschied, ebenso hatten kardiale Erkrankungen oder allgemeine Merkmale wie das Körpergewicht, Alter oder Geschlecht, keinenn Einfluss auf die OATP-B Expression. Es fand sich jedoch bei Patienten, die CSE-Hemmer und hierbei insbesondere Atorvastatin einnahmen, eine signifikant geringere Expression der OATP-B mRNA als bei Patienten ohne CSE-Hemmer Medikation (p < 0,05). Mit dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass das OATP-B regelmäßig im humanen Herzen exprimiert ist, so dass eine Beteiligung des OATP-B an der kardialen Aufnahme seiner Substrate wie beispielsweise Steroid-Sulfate und CSE-Hemmer wahrscheinlich ist. Außerdem deuten die statistischen Ergebnisse auf mögliche Regulationsprozesse durch CSE-Hemmer bei der Expression des OATP-B hin.