Refine
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (31)
Language
- German (31) (remove)
Has Fulltext
- yes (31)
Is part of the Bibliography
- no (31)
Keywords
- Prostatakarzinom (7)
- Prostatakrebs (6)
- prostate cancer (5)
- Hitzeschock-Proteine (4)
- Androgenrezeptor (3)
- Apoptose (3)
- CAP (3)
- Docetaxel (3)
- HSP27 (3)
- Metastase (3)
- Plasmamedizin (3)
- miR-1 (3)
- Abirateron (2)
- Androgen-Rezeptor (2)
- Annexin I (2)
- Annexin II (2)
- Cabazitaxel (2)
- Chemoresistenz (2)
- Enzalutamid (2)
- Harninkontinenz (2)
- Hitzeschockprotein (2)
- Nierenfunktion (2)
- Nierenkrebs (2)
- Nierenteilresektion (2)
- Nierenzellkarzinom (2)
- Penis (2)
- Peniskarzinom (2)
- Resistenz (2)
- Tumorwachstum (2)
- apoptosis (2)
- chemoresistance (2)
- heat shock protein 27 (2)
- 2D-electrophoreses (1)
- 4121138-8 (1)
- 4121944-2 (1)
- 4185874-8 (1)
- Angiogenese (1)
- Annexin IV (1)
- Annexins I (1)
- Biomarker (1)
- CAM-Modell (1)
- CRMP2 (1)
- Caspase 3 (1)
- Caspase 6 (1)
- Caspasen (1)
- Chemotherapie (1)
- DNA (1)
- DNS-DSB (1)
- Doppelstrangbruch (1)
- Emission (1)
- Epidermis (1)
- Exosomen (1)
- Fibronectin (1)
- GSTM3 (1)
- HSP (1)
- HSP60 (1)
- HSP70 (1)
- HSP70 Inhibitor (1)
- Harnblase (1)
- Haut (1)
- Histon (1)
- Hitzeschock (1)
- Hitzeschockprotein (HSP) (1)
- Hitzeschockprotein 27 (1)
- Hitzeschockprotein 60 (1)
- Hitzeschockprotein-Inhibition (1)
- II and IV (1)
- II und IV (1)
- KAI1/CD82 (1)
- KI67 (1)
- Kaltes Plasma (1)
- Kastrationsresistenz (1)
- Klinisches Experiment (1)
- Krebs <Medizin> (1)
- Ligation (1)
- Ligationstechnik (1)
- Lymphknotenresektion (1)
- Lymphozele (1)
- MSG (1)
- Metastasensuppressorgene (1)
- Metastasierung (1)
- Metastasis (1)
- MiR (1)
- Mikro-RNA (1)
- MikroRNA-1 (1)
- Multiple Sklerose (1)
- NTP (1)
- Neuronale Differenzierung (1)
- Niere (1)
- Nierentumor , Prognose (1)
- Oxidativer Stress (1)
- Penis cancer (1)
- Peroxiredoxin-1 (1)
- Phosphorylierung (1)
- Plasma (1)
- Plasmaphysik (1)
- Plattenepithelcarcinom (1)
- Prognose (1)
- Prognosis (1)
- Prohibitin (1)
- Prostata (1)
- Prostatektomie (1)
- Protein p53 (1)
- Proteomanalyse (1)
- Querschnittlähmung (1)
- RNA-Molekül (1)
- ROS (1)
- Redoxplasmid (1)
- SARS (1)
- SDAF (1)
- Seminoma (1)
- Squamöser Krebs (1)
- Steroidrezeptor (1)
- Survivin (1)
- TGF-beta (1)
- Taxane (1)
- Tenascin (1)
- Therapieresistenz (1)
- Transfektion (1)
- Tumorsuppressor (1)
- Umfrage (1)
- Urodynamik (1)
- Urologie (1)
- Urothelkrebs (1)
- VER155008 (1)
- Vesikel (1)
- Zellkommunikation (1)
- Zelltod (1)
- Zytoskelett (1)
- abiraterone (1)
- androgen receptor (1)
- biomarker (1)
- cabazitaxel (1)
- cancer (1)
- caspase 3 (1)
- caspase 6 (1)
- deutschlandweite Umfrage (1)
- docetaxel (1)
- elektiv (1)
- exosomes (1)
- glutathione S-transferase M3 (1)
- heat shock protein 60 (1)
- heatshock-proteins HSP (1)
- hens egg test (1)
- imperativ (1)
- konventionelles Nierenzellkarzinom (1)
- metastasation (1)
- metastasis suppressor genes (1)
- miRNS (1)
- microRNA (1)
- microenvironment (1)
- mikroRNA (1)
- mikroRNA1 (1)
- msg (1)
- neurogene Detrusorüberaktivität (1)
- neurogene Harninkontinenz (1)
- nm23-H1 (1)
- p53 (1)
- penile cancer (1)
- penile carcinoma (1)
- peroxiredoxin-1 (1)
- phosphorylation (1)
- prognosis (1)
- prognostischer Marker (1)
- prohibitin (1)
- prostate (1)
- protein uptake (1)
- radikale Prostatavesikuloektomie (1)
- redox signaling (1)
- resistance (1)
Institute
- Klinik und Poliklinik für Urologie (31) (remove)
Enzalutamid ist seit 2012 ein zugelassenes Medikament für die Hormontherapie nach Docetaxel-Behandlung bei kastrationsresistenten Prostatakarzinom (CRPC). Als bekannter Wirkmechanismus gilt der Antagonismus am Androgenrezeptor (AR) und die Verhinderung der Translokation in den Nukleus, sowie die Inhibition der Transkription am AR.
In dieser Arbeit wurde der Wirkmechanismus von Enzalutamid auf zellulärer und molekularer Ebene präzisiert. In der Wachstumskinetik zeigt sich eine Wachstumshemmung sowohl der AR-positiven LNCaP Zellen, als auch der AR- negativen PC-3 Zellen. Zur Untersuchung des antiproliferativen Effektes von Enzalutamid betrachtet diese Arbeit AR-assoziierte Wachstumsfaktoren, den AR selbst und Östrogenrezeptoren. Als Einflussgrößen gelten die AR-assoziierten Proteine, wie Hitzeschockprotein (HSP) 27, HSP70, HSP90α/β und die Co-Chaperone HSP40 und HSP 70/90 organizing Protein (HOP). Hierbei zeigte vor allem HSP27 aber auch HSP90β eine deutliche Suppression der Protein-Expression in beiden Zelllinien. Die Untersuchung der Proteinexpression der Co-Chaperone, HSP40 in beiden Zelllinien und HOP in LNCaP Zellen, ergab ebenfalls eine deutliche Supression. Diese Proteine, insbesondere HSP27, haben aufgrund ihrer zellulären Funktion Einfluss auf die Proliferation der PC-Zellen, somit kann ein supprimierender Effekt unter Enzalutamid die Erklärung für das eingeschränkte Wachstum der LNCaP Zellen aber auch der hormonresistenten PC-3 Zellen sein. In LNCaP Zellen konnte der supprimierende Effekt von Enzalutamid auf die AR-Expression bestätigt werden. Als weiteren möglichen Proliferationsfaktor wurde in dieser Arbeit der Östrogenrezeptor (ER) mit seinen Isoformen ERα, ERβ1 und ERβ2 untersucht. Es zeigte sich dabei eine deutliche Suppression des ERβ1, welcher in einem möglichen Zusammenhang mit dem AR stehen kann. Die Suppression der ERβ1-Expression zeigte sich aber auch deutlich in AR-negativen PC-3 Zellen, was auch als antiproliferativer Effekt gewertet werden kann. Die Untersuchung der weiteren ER-Isoformen unter Einwirkung von Enzalutamid zeigten keine Effekte.
Das Resultat dieser Arbeit ist, dass Enzalutamid nicht nur ein Hormonrezeptorantagonist ist, sondern auch auf AR-unabhängige Signalkaskaden Einfluss hat. Enzalutamid zeigt im Zellmodell einen deutlich antiproliferativen Effekt, was mit seiner effektiven Wirkung bei CRPC korreliert und auch an den in dieser Arbeit betrachteten Faktoren liegen kann.
Es erfolgte die retrospektive Analyse von 259 Patienten mit primärem Urothelkarzinom der Harnblase hinsichtlich ihres Rezidivverhaltens. Von 159 oberflächlichen Urothelkarzinomen fanden sich bei der Nachresektion 12,6% Residualtumoren. Das bedeutet, dass 87,4% der Patienten nach der Primärresektion als R0 reseziert anzusehen waren. 99,4% der 159 Patienten konnten nach bis zu vier Resektionen als tumorfrei betrachtet werden. Bei einem Patienten war nur durch eine Zystektomie Tumorfreiheit erreichbar. In der vorliegenden Arbeit wurde zwischen Residualtumoren, Narbenrezidiven und Neotumoren unterschieden. Alle Patienten sind mittels Weißlichtresektion behandelt worden. Sowohl die Residualtumorrate als auch die Rate der frühen Neotumoren mit 9,8% lag deutlich unter den Angaben in der Literatur. Somit konnten die Patienten mit oberflächlichen Urothelkarzinomen mittels der Weißlichtresektion effektiv und sicher therapiert werden. Neue Verfahren müssen sich an diesen Ergebnissen messen lassen.
Modulation der biologischen Wirkung von MikroRNA-1 mittels chemischer Modifikation des RNA-Moleküls
(2021)
In vielen Malignitäten kann eine Dysregulation von miR beobachtet werden. Die reduzierte Expression dieser kleinen, nicht-codierenden RNA resultiert in verlängertem Tumorüberleben, einer gesteigerten Proliferationsrate, verbesserter Angiogenese und Metastasierung von Tumorzellen [1, 2]. Da miR-1 in ihrer Funktion als Tumorsuppressor mehrere onkogene Signal- und Effektorkaskaden supprimieren kann, ist die Erforschung ihres therapeutischen Potenzials von gesteigertem Interesse [1]. Dies zu realisieren eignen sich Prostatakarzinomzellen in besonderem Maße, da dort endogene miR-1 enorm herunterreguliert ist [157].
Die vorliegende Arbeit untersuchte die miR-1 Re-Expressionstherapie zur Hemmung der Tumorprogression auf molekularer Ebene an Prostatakarzinomzellen mit synthetischen miR-1 Molekülen. Darüber hinaus wurde die synthetische miR-1 durch unterschiedliche Substituenten modifiziert, um zu evaluieren ob diese Modifikationen Einfluss auf die biologische Wirkung auf die untersuchten Prostatakarzinomzelllinien haben. Ein weiterer Fokus lag dabei auf der Fragestellung, ob die Position und die chemischen Eigenschaften der Substituenten selbst einen Einfluss auf die miR-1 Effekte ausüben.
Es konnte gezeigt werden, dass die Wiederherstellung der intrazellulären miR-1 Spiegel durch die unmodifizierte, synthetische miR-1 bereits einen hemmenden Effekt auf das Tumorwachstum hatte. Ausserdem deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die chemisch synthetisierte und modifizierte miR-1, der unveränderten, synthetischen miR-1 in ihrer tumorsupprimierenden Funktion überlegen sein kann.
Die antiproliferative Wirksamkeit der modifizierten miR-1 Moleküle hing jedoch eher von der Position, als von der Art des modifizierten Nukleotids ab. Es konnte gezeigt werden, dass, unabhängig vom Substituenten, Modifikationen an vermutlich kritischen Positionen sogar ein gesteigertes Tumorwachstum zur Folge hatten. Substituenten an ungünstigen Positionen konnten zu Reduktion der antiproliferativen Effekte von miR-1-Molekülen und somit sogar zu vermehrten Tumorwachstum führen. Dies bietet die Möglichkeit, durch die Auswahl gut charakterisierter miR mit hohem antiproliferativem Potenzial maßgeschneiderte, synthetisch modifizierte miR für die zukünftige, individualisierte Therapie verschiedener Krebsentitäten zu entwickeln.
Kaltes Atmosphärendruckplasma (CAP) hat in der Therapie an Bedeutung gewonnen und wird zurzeit in verschiedenen Bereichen der Medizin eingesetzt. CAP hat antiproliferative, antimikrobielle und zellstimulierende Wirkungen. Eine therapeutisch vielversprechende Einsatzmöglichkeit vom CAP ist die Behandlung maligner Tumoren. Weiterhin wird CAP klinisch in der Behandlung chronischer Wundheilungsstörungen der Haut eingesetzt.
In dieser Arbeit wurde die antiproliferative Wirkung von CAP auf zwei Haut-assoziierte Zelllinien (HaCaT und B16) untersucht. Anhand der CAP-Exposition und der Analyse der Wachstumskinetiken konnten wir bestätigen, dass die antiproliferative Wirkung von CAP von der Behandlungszeit abhängt. Ferner bestätigten die Ergebnisse, dass die antiproliferative Wirkung in der malignen Zelllinie B16 stärker ausgeprägt ist.
Weiterhin wurde die genotoxische Wirkung von CAP in einem 3D-Epidermismodell, dem epiCS® untersucht. Das Epidermismodell wurde 30s, 60s und 120s mit CAP behandelt (Plasmagerät kINPen MED). Zum Nachweis von DNA- Doppelstrangbrüchen und Apoptose wurden γ-H2AX und Caspase-3 herangezogen. Die fluoreszenzmikroskopische Analyse der Epidermis zeigte keinen höheren Anteil an γ-H2AX oder Capspase-3 positiven Zellen durch die CAP-Exposition. Lediglich waren γ-H2AX und Caspase-3 in beiden Behandlungsgruppen (Argon/CAP) nachweisbar. Ein direkter Zusammenhang zur CAP-Behandlung bzw. zur Behandlungszeit wurde jedoch nicht nachgewiesen.
Insgesamt kann man feststellen, dass die CAP-Exposition nicht zur vermehrten Apoptose in gesunden Epidermiszellen führt. Außerdem kann die CAP-Exposition gesunder Epidermis Zellen bis 120s ohne genotoxische oder zellschädigende Wirkung erfolgen.
Untersuchungen zur Expression von Annexin I, II und IV in konventionellen Nierenzellkarzinomen und deren Metastasen In der vorliegenden Arbeit wurden 28 konventionelle Nierenzellkarzinome (CRCC), die korrespondierenden Metastasen sowie nicht-neoplastisches Nierengewebe, welches an den Tumor grenzte, immunhistochemisch auf das Vorkommen der Annexine (ANX) I, II und IV untersucht, um Hinweise auf eine Beteiligung dieser Proteine bei der Metastasierung zu erhalten. Außerdem wurde untersucht, ob eine Korrelation zwischen der ANX-Expression und dem Tumorgrading/Malignität besteht, um eine mögliche Eignung der ANXs als prognostische Marker zu evaluieren. Die ANXs I, II und IV waren im nicht-neoplastischen Nierengewebe in der Bowman-Kapsel und im Tubulus renalis colligens, ANX I und II in der Henle-Schleife sowie ANX II und IV im Tubulus proximalis und distalis lokalisiert. Außerdem wurde in dieser Arbeit zusätzlich eine Immunreaktivität des ANX I im Tubulus proximalis nachgewiesen. Sowohl in den Primärtumoren als auch in den Metastasen war die Immunreaktivität für alle untersuchten ANXs im Gegensatz zum nicht-neoplastischen Gewebe deutlich stärker. Die Immunreaktion fand sich an den Zellmembranen und mehr oder weniger intensiv auch im Zytoplasma. Häufig waren innerhalb der Tumore Foci mit stärkerer Anfärbung vorhanden. Dies deutet auf unterschiedliche Funktionszustände oder funktionelle Eigenschaften bzw. unterschiedliche Differenzierungsgrade der Tumorzellen hin. In den Metastasen war im Vergleich zum Primärtumor eine stärkere Immunreaktivität vorhanden. Daraus folgt, dass die ANXs I, II und IV ein wichtiger Bestandteil der Metastasierungskaskade sein könnten und somit von der metastatischen Zelle vermehrt benötigt und exprimiert werden. Darüber hinaus scheint dies, wie für andere Tumoren beschrieben, auf eine zunehmende Entdifferenzierung der Metastasenzellen hinzuweisen, wodurch sich der schlechtere Krankheitsverlauf beim Vorliegen von Metastasen erklärt. Dies wird dadurch untermauert, dass sich in der statistischen Analyse eine Korrelation zwischen der Expression von ANX II und IV mit dem Fuhrman-Grading zeigte. Somit wird die Hypothese bestätigt, dass eine erhöhte ANX II und IV-Expression in CRCCs mit einem höheren G-Stadium im Zusammenhang steht und damit mit einer höheren Malignität und Aggressivität des Tumors einhergeht. Des Weiteren korrelierte die ANX IV-Expression mit der Metastasierung der CRCCs. Das heißt, dass eine Überexpression von ANX IV ein erhöhtes Metastasierungsrisiko des Tumors anzeigt. Somit könnte der immunhistochemische Nachweis von ANX II und IV in CRCCs als zusätzlicher prognostischer Marker dienen, was in weiteren Studien belegt werden sollte.
Die SDAF/SARS ist eine Option in der Therapie der neurogenen Blasenfunktionsstörung bei Patienten mit einer kompletten Querschnittlähmung. Ziel dieser Arbeit war die Auswertung der Langzeitergebnisse dieser Therapie.
Material und Methoden In einer retrospektiven Analyse wurden von 30 Patienten die prä- und postoperativen Daten aus den Patientenakten der Jahre 1993-2009 ausgewertet. Mit einem Fragebogen wurde die Infektionsrate, das Blasen- und Darmmanagement, die Inkontinenzhäufigkeit und die präoperativen Erwartungen und postoperative Zufriedenheit erfragt.
Ergebnisse Die Nachbeobachtungszeit betrug im Mittel 95 Monate. Eine autonome Dysreflexie wurde präoperativ bei 23 und postoperativ bei 3 Patienten beobachtet. Das präoperative Reflexievolumen lag bei 27 Patienten unter 250 ml. Präoperativ inkontinent waren 22, postoperativ 6 Patienten. Ein Vergleich der prä- und postoperativen Nierenszintigrafie von 18 Patienten zeigte bei 15 Patienten postoperativ eine stabile Nierenfunktion. Bei 2 Patienten normalisierte sich die Nierenfunktion, bei einem verschlechterte sie sich. Das durchschnittliche Blasenvolumen erhöhte sich von präoperativ 197 ml auf postoperativ 476 ml. Den Fragebogen beantworteten 15 Patienten. 8 Patienten hatten weniger Harnwegsinfektionen. 12 bzw. 10 Patienten nutzten die SARS zur Blasen- und Darmentleerung. 10 Patienten beurteilten die Operation als Erfolg. 5 Patienten waren postoperativ eher unzufrieden.
Schlussfolgerungen Die Langzeitergebnisse zeigen, dass diese Therapie weiterhin eine Option ist. Die Erwartungen der Patienten wurden jedoch nicht vollständig erfüllt.
Abirateron ist ein selektiver CYP17A1-Inhibitor und hemmt die Synthese von Steroiden wie Testosteron und Dihydrotestosteron. Molekulare Analysen an unserem PCa Zellkultur-Modell zeigten, dass Abirateron eine Hemmung der Androgen-Rezeptor(AR)-Aktivität bewirkte, die sowohl durch eine unterdrückte Expression des AR selbst als auch durch die Suppression AR-assoziierter Hitzeschock-Proteine (HSP) vermittelt wurde. Von besonderer Bedeutung waren die Analysen der AR-negativen Zelllinie PC-3 deren Proliferation unerwartet ebenso durch Abirateron gehemmt wurde. Diese Beobachtung ließ weitere, AR-unabhängige Wirkmechanismen von Abirateron vermuten. So konnte gezeigt werden, dass Abirateron die Expression von Survivin unterdrückt, möglicherweise durch die Hemmung des Survivin-Bindungspartners HSP90, was eine AR-unabhängige Reduktion der Zellzahl zur Folge hätte. Ein weiterer durch Abirateron regulierter Faktor ist die microRNA miR-1. Diese als Tumorsuppressor charakterisierte miR wurde in Gegenwart von Abirateron induziert und kann unabhängig von der Steroid-Synthese-Hemmung das Wachstum der PCa-Zellen reduzieren. Die Analyse apoptotischer Mechanismen zeigte zudem die Induktion der pro-apoptotischen Faktoren p53, HSP60 und p21, was ebenfalls auf eine antiproliferative Abirateron-Wirkung unabhängig von AR-Signalwegen hinweist. In der Gesamtheit zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass Abirateron nicht nur ein Inhibitor der Androgensynthese ist, sondern auch auf davon unabhängige Signal- und Effektorkaskaden wirken kann, welche zu einer Reduktion des Zellwachstums führen. Abirateron ist ein äußerst wirksames Mittel zur Therapie des CRPC. Diese Effektivität liegt möglicherweise in den vielfältigen Wirkmechanismen begründet und könnte die Applikation von Abirateron auch in frühen PCa-Stadien sinnvoll erscheinen lassen.
Die Studien untersuchten einen Zusammenhang zwischen mehreren Nebenerkrankungen, mikrovaskulärer Gefäß- und Lymphgefäßinvasion und der Progression vom Nierenzellkarzinom. Auch wenn es mehrere Gründe gäbe, wieso diese Nebenerkrankungen mit der Prognose des NZK in Verbindung stehen könnte, konnte unsere Studie diese nicht belegen.
In der anderen Studie wurde gezeigt, dass sich MVI in einer relativ hohen Prozentzahl der NZK nachweisen lässt. Der Status der MVI und LVI ist für die klinische Arbeit wichtig, da wir in unserer Studie zeigen konnten, dass beide Parameter zu den wichtigsten prognostischen Markern für Metastasierung und Überleben gehören. Sie könnten in Zukunft genutzt werden, um die Prognose des NZK besser abzuschätzen oder um Patienten in Adjuvans-Studien zu selektieren.
Eine bösartige Neubildung der Niere kann von verschiedenem Gewebe der Niere ausgehen und das Nierenzellkarzinom stellt dabei mitsamt seinen Subentitäten die häufigste Neoplasie der Niere im Erwachsenenalter dar. Der derzeit einzige kurative Ansatz für die Behandlung maligner Nierentumoren ist die operative Tumorentfernung. Während früher die Nephrektomie die Therapie der Wahl darstellte, sollte heute für alle Patienten die Nierenteilresektion als nierenerhaltenes Verfahren bei Nierentumoren bis zu einer Größe von 7 cm angestrebt werden. Als Standardtherapie wurde zum Zeitpunkt dieser retrospektiven Datenanalyse die offen-chirurgische Operation empfohlen, wobei sich in den letzten Jahren ein Trend zum vermehrten Einsatz minimal-invasiver Techniken, wie der laparoskopischen Nierenteilresektion, zeigte.
In dieser Arbeit wurden die onkochirurgischen Ergebnisse der laparoskopischen Nierenteilresektion mit dem etablierten Standard der offen-chirurgischen Nierenteilresektion bezüglich des präoperativen Status der Patienten sowie intra- und postoperativer Outcome-Parameter verglichen, um zu überprüfen, ob der laparoskopische Ansatz eine vergleichbare Alternative darstellt und die Patienten von diesem Verfahren profitieren können.
Es wurden dazu in dieser retrospektiven Datenanalyse alle Patienten erfasst, die in dem Zeitraum vom 01.01.2010 bis zum 31.12.2013 unabhängig vom Dignitätsgrad des Tumors eine offen-chirurgische oder laparoskopische Nierenteilresektion in der urologischen Klinik und Poliklinik der Universitätsmedizin Greifswald erhalten haben. Das Kollektiv umfasste 165 Patienten, von denen 59 (35,8 %) laparoskopisch und 106 (64,2 %) offen-chirurgisch operiert wurden.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Einführung der laparoskopischen Nierenteilresektion zur Behandlung von Nierentumoren in der Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Greifswald erfolgreich war und diese minimal-invasive Alternative zur offen-chirurgischen Nierenteilresektion zunehmend Anwendung fand. Heute zählt das laparoskopische Verfahren in Greifswald bereits zu den Standardverfahren im Rahmen der operativen Versorgung von Nierentumoren und zeigt ähnliche onkologische Ergebnisse im Vergleich zur offen-chirurgischen Technik. Bei Einsatz dieses Verfahrens können die Patienten von den Vorteilen bezüglich intra- und postoperativer Komplikationen (Harnhohlsystemeröffnungen, Wundheilungsstörungen, Nachblutungsrate und Transfusionsbedarf), Nierenfunktion und Rekonvaleszenzzeit profitieren. Diese fielen im Durchschnitt gegenüber der bisher eingesetzten offen-chirurgischen Methoden deutlich positiver für den Patienten aus. Ein entscheidender Nachteil bestand dabei in der längeren Ischämie- und Operationszeit, jedoch konnte bisher der kritische Grenzwert von 30 Minuten bei der Ischämiezeit ausnahmslos eingehalten werden und darüber hinaus näherten sich beide Zeiten sukzessive an die der offen-chirurgischen Methode an, da entsprechende Lerneffekte und Weiterentwicklungen stattfanden. Außerdem bedarf es aufgrund der hohen technischen Anforderungen ausreichender Expertise bei den Operateuren sowie einer sehr sorgfältigen Patienten- und Tumorselektion im Vorfeld. Im Hinblick auf onkochirurgische Langzeitergebnisse konnten in beiden Gruppen vergleichbare Ergebnisse hinsichtlich der 5-Jahres-Überlebensrate gezeigt werden. Für die laparoskopische Gruppe ergeben sich sogar günstigere Ergebnisse bezüglich des Auftretens von Lokalrezidiven und Fernmetastasen sowie des Anteils von Patienten mit Vollremission.
Zukünftig wird die roboterassistierte Nierenteilresektion weiter an Bedeutung gewinnen, da diese im Vergleich zur laparoskopischen Nierenteilresektion Vorteile hinsichtlich Ischämie-und Operationszeit sowie Länge des Krankenhausaufenthaltes zeigte. Aktuell bewegt sich die Datenmenge und -qualität zu diesen organerhaltenen Operationen auf einem vergleichbaren Niveau und bedarf weiterer Studien.
Zum damaligen Zeitpunkt blieb die offen-chirurgische Operation der bevorzugte Ansatz bei komplizierten Nierenneoplasien ohne erweiterte laparoskopische Expertise. In dieser Datenanalyse konnte jedoch gezeigt werden, dass die laparoskopische Methode die Prinzipien und Ergebnisse der offenen Chirurgie reproduzieren kann und die Vorteile einer minimal-invasiven Technik für Patienten nutzbar macht. Unabhängig von der Wahl des Verfahrens sollten die komplette Resektion des Tumors sowie die Reduktion der Ischämie auf das absolut notwendige Mindestmaß im Vordergrund stehen.
Das Peniskarzinom ist ein sehr seltener Tumor des älteren Mannes, mit geringer Studienlage. Hauptkriterium des Überlebens ist die Metastasierung. Untersuchungen zu Vorhersageparametern der Metastasierung gibt es, sind aber in der klinischen Anwendung sehr unsicher. Anhand von 30 invasiven Plattenepithelkarzinomen und 4 CIS (Carcinoma in situ) sind in der vorliegenden Arbeit die Metastasensuppressorgenprodukte (MSG) KAI1/ CD82, nm23-H1 sowie die Effektorcaspasen 3 und 6, hinsichtlich ihrer häufig beschriebenen Zusammenhänge sowohl mit dem Metastasenrisiko als auch dem Überleben untersucht worden. Zur Anwendung kamen die Immunhistochemie (Streptavidin-Biotin-Methode) zum Proteinnachweis sowie die TUNEL(Terminal deoxynucleotide transferase dUTP Nick End Labeling)-Methode zur Bestätigung des spezifischen Apoptosenachweises mit Caspaseantikörpern. Die Immunreaktion der untersuchten Proteine im Tumor wurde als negativ, mittel bzw. stark bewertet und Beziehungen zu klinikopathologischen Parametern mittels Fisher Exact Test, Chi-Quadrat Test und Kendall Tau Test untersucht. Überlebensanalysen wurden durch die Kaplan Meier Methode graphisch dargestellt und unter Verwendung des Log Rank Testes auf Signifikanz geprüft. Mit der multivariaten Analyse wurde der Einfluss verschiedener unabhängiger Parameter auf die Metastasierung und das Überleben untersucht. Eine verminderte oder fehlende KAI1/ CD82 sowie nm23-H1 Expression im Primärtumor zeigte einen hoch signifikanten Zusammenhang mit Lymphknotenmetastasen (p =<0,001). Darüber hinaus war eine starke Expression beider Proteine mit einem statistisch signifikanten längeren Überleben verbunden (p = 0,007 bzw. 0,0013). Die multivariaten Analysen betätigten einzig das Protein nm23-H1 als unabhängige Variable hinsichtlich Metastasierung und Überleben. Die untersuchten Caspasen wiesen keine Beziehungen zwischen Immunreaktivität, der Metastasierung und dem Überleben auf. Anhand der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit ist ein klinischer Einsatz der beiden MSG zur Charakterisierung des Metastasierungsverhaltens und als Prognosekriterium denkbar. Jedoch sind weiterführende Untersuchungen für die allgemeine Anwendbarkeit von entscheidender Bedeutung.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Argon Plasma Quelle „MiniJet-R“ von HHF-Elektronik, Aachen, auf ihre Eignung als medizinischer CAP-Generator und ihre Emission von UVC-Strahlung und NO2 untersucht. Dabei wurde die Emission von UVC-Strahlung auf ihre Abstandsabhängigkeit und ihre Winkelverteilung vermessen. Die UVC-Intensität nimmt im für Entfernungen bis ca. einer Plasmaflammenlänge weniger schnell als 1/r² ab. Erst ab Entfernungen die ca. zwei Plasmaflammenlängen entsprechen nimmt die UVC-Intensität mit 1/r² ab. Die Intensität ist über alle Winkel gleich verteilt, bis eine durch den apparativen Aufbau der Quelle bedingte Abschattung bei Winkeln ab 85° einsetzt. Weiter wurde die Abhängigkeit der UVC-Intensität von den Betriebsparametern Argon Gasdurchfluss und Power Level untersucht. Dabei wurde gezeigt, dass die UVC-Intensität mit steigendem Gasdurchfluss abnimmt. Bei der Charakterisierung der Power Level – Abhängigkeit zeigte sich, dass die UVC-Intensität bei Power Level 3 ein Minimum hat. Zur näheren Bestimmung der UVC-Strahlung des Plasmas wurde das Spektrum des Plasmas von 168nm bis 275nm aufgenommen. Durch den Vergleich des gemessenen Spektrums und eines berechneten NO-Spektrums konnte NO als Hauptquelle der UVC-Strahlung nachgewiesen werden. Mittels Chemilumineszens-Messung konnte außerhalb des Plasmas NO2 als verbleibende Komponente identifiziert werden, während NO nur in vernachlässigbaren Konzentrationen außerhalb des Plasmas nachweisbar war. In weiteren Messungen wurde die NO2-Erzeugung des Plasmas in Abhängigkeit der Betriebsparameter Gasdurchfluss und Powerlevel sowie die NO2-Konzentration in der Raumluft in Abhängigkeit vom Abstand und von der Richtung zum Plasma bestimmt. Dabei wurde nachgewiesen, dass bei ausreichendem Abstand zum Plasma die NO2-Konzentration unterhalb des Arbeitsplatzgrenzwertes liegt. Unter ungünstigen Betriebsbedingungen und in unmittelbarer Umgebung konnten allerdings auch erheblich höhere Konzentrationen festgestellt werden. Die gemessenen UVC-Intensitäten und NO2-Konzentrationen werden mit den geltenden Maximalwerten unter dem Aspekt der Arbeitsplatzsicherheit verglichen. Abschließend erfolgt eine Beurteilung der CAP-Quelle „Minijet-R“ und eine Beschreibung einer idealen CAP-Quelle.
In dieser Arbeit wurden 29 Patienten mit invasivem Peniskarzinom immunhistochemisch hinsichtlich ihrer Expression von KI67, Tenascin und Fibronectin untersucht. Hieraus sollte eine prognostische Bedeutung für den Tumor abgeleitet werden. Eine Abhängigkeit zwischen Grading bzw. Tumorstadium und Höhe des Ki67 – Labeling bestand bei Peniskarzinomen nicht. Ein hoher Ki67 – Index spricht für das Vorliegen einer lymphogenen Metastasierung, ab einem Label von 60% traten bei allen Patienten Lymphknotenmetastasen auf, in diesen Fällen sollte also eine Lymphadenektomie unbedingt angestrebt werden. Auf eine Entfernung von Lymphknoten kann man hingegen bei Patienten ohne Risikofaktoren mit einem schwachen Ki67 – Label verzichten, da bei diesen Tumoren keine Lymphknotenmetastasen nachweisbar waren. Ab einem Cut off von 50% für den Ki67 – Index zeigte sich im logrank - Test eine signifikante Verschlechterung des Überlebens. Ki67 scheint aus diesem Grund geeignet, als zusätzlicher prognostischer Parameter für das Peniskarzinom zu fungieren. 85% der Peniskarzinome mit intrazytoplasmatischer Tenascinexpression waren metastasiert. Die klinische Bedeutung liegt in einer zusätzlichen Information für Patienten mit intrazytoplasmatischer Tenascinexpression. Hier sollte eine inguinale Lymphadenektomie angestrebt werden. Insgesamt zeigten aber alle Peniskarzinome ein ähnliches Expressionsmuster für Tenascin bzw. Fibronectin, so dass eine Vorhersage von Lymphknotenmetastasen und damit eine prognostische Aussage zur Tumorerkrankung nicht möglich waren.
In der vorliegenden Arbeit wurde das Proteom von Seminomen mit dem von nicht-neoplastischem Hodengewebe von 6 Patienten vergleichend analysiert. Ziel der Arbeit war die Ermittlung von Expressionsunterschieden zwischen Tumorgewebe und gesundem Gewebe auf Protein-Ebene. Zur Auftrennung der Proteine und Darstellung des Proteoms wurde die zweidimensionale Gelelektrophorese angewandt. Diese erlaubt eine Trennung der Proteine nach ihrem Molekulargewicht und ihrem isoelektrischen Punkt. Mit den hier verwendeten Gelen wurden Proteine im Molekulargewichtsbereich von ca. 10-200 kDa und einem isoelektrischen Punkt zwischen 4 und 7 erfasst. Die Darstellung der Proteine erfolgte durch Silber- und Fluoreszenzfärbung. Die Bearbeitung und Auswertung der Proteinmuster erfolgte mit der Software Delta 2D (Decodon). Bei 5 von 6 Patienten fand sich ein Protein, welches im Seminomgewebe geringer exprimiert war als im gesunden Hodengewebe. Das Protein wurde massenspektroskopisch mittels MALDI-MS analysiert und als GSTM3, Glutathion-S-Transferase der Mu-Klasse, identifiziert. Glutathion-S-Transferasen sind multifunktionelle Enzyme des Phase-Il-Stoffwechsels und spielen eine wichtige Rolle bei der Eliminierung von Karzinogenen und Xenobiotika. Eine verminderte Expression von GST-Isoformen der Mu-Klasse in Seminomen wurde in der Literatur bereits beschrieben, jedoch ohne Angabe der GST-Isoformen. Diese Arbeit berichtet erstmalig von einer verminderten Expression der GSTM3-Isoform in Seminomgeweben. Auch die Menge an GSTM3-mRNA korrelierte mit den Proteindaten. Durch semiquantitative RT- PCR konnte das Ergebnis somit auf Transkriptionsebene bestätigt werden.
VER155008 konkurriert als ATP-Analogon um die Bindung an HSP70 und agiert hierbei als
spezifischer Inhibitor dieses Hitzeschockproteins. Bisherige Studien konnten einen
zytotoxischen Effekt von VER155008 auf verschiedene Tumorentitäten zeigen, die
vielfältigen Wirkmechanismen bleiben bisher allerdings noch weitgehend ungeklärt.
Hitzeschockproteine (HSPs) sind molekulare Chaperone, sie vermitteln korrekte Faltung,
Stabilisierung, Transport und Abbau von Proteinen, regulieren Transkriptionsfaktoren und
können auf Zellsignalkaskaden Einfluss nehmen. Diverse Tumorentitäten, wie auch das
Prostatakarzinom (PCa) zeigen eine gesteigerte HSP-Expression. HSPs tragen durch
antiapoptotische Effekte zur Proliferation, Invasion und Metastasierung des Tumors bei und
können Resistenzmechanismen gegenüber Therapeutika im PCa vermitteln.
Diese Arbeit konnte zunächst einen wachstumshemmenden, konzentrationsabhängigen
Effekt des HSP70-Inhibitors VER155008 auf die PCa-Zelllinien PC-3 und LNCaP nachweisen.
Geeignete Wirkstoffkonzentrationen, um einen halbmaximalen inhibitorischen Effekt (IC50)
zu erzielen wurden in PC-3-Zellen bei 3μM und LNCaP-Zellen bei 10μM VER155008 ermittelt.
Anschließende Proteinanalysen zeigten eine Modulation der Expression verschiedener HSPs,
sowie des Androgenrezeptors (AR), einem zentralen Proliferationsfaktor des PCa, als
Reaktion auf die HSP70-Inhibition. Untersucht wurde die Expression von HSP27, HSP70,
HSP90α/ß, sowie der Co-Chaperone HSP40, HSP60 und HOP und des AR. Die Expression von
HSP90ß, dem Bindungspartner des AR im AR-Multi-Chaperonkomplex, sowie HOP, seinem
Co-Chaperon, wurde in beiden PCa-Zelllinien um bis zu 50% signifikant supprimiert.
Zusätzlich zeigt sich eine um bis zu 70% supprimierte Expression von HSP27 nach
VER155008-Behandlung beider PCa-Zelllinien im Vergleich zur Kontrolle. HSP27 ist ein
wichtiges zytoprotektives Chaperon, dessen vermehrte Expression mit Therapieresistenzen
gegenüber Docetaxel, sowie einer schlechten Prognose des PCa assoziiert wird. Es vermittelt
die Translokation des AR in den Zellkern und reguliert dadurch die proliferative Wirkung der
AR-Aktivierung. Die HSP70-Inhibierung zeigte zusätzlich eine signifikante Reduktion des AR
um 40% in LNCaP-Zellen.
VER155008 zeigt sich als effektiver Wachstumsinhibitor des Prostatakarzinoms, der sowohl
in der hormonsensitiven LNCaP-, als auch in der kastrationsresistenten PC-3-Zelllinie
antiproliferative Wirkung zeigt, die unter anderem durch eine Modulation der Expression
von Hitzeschockproteinen und des Androgenrezeptors vermittelt wird.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Ergebnisse einer deutschlandweiten, schriftlichen Befragung aller im DGU verzeichneten urologischen Einrichtungen (320) analysiert. Aus den zurückgesandten Fragebögen konnten gültige Daten von 197 Kliniken erhoben werden (Responserrate 63%). Erfragt wurden derzeitig Behandlungsstrategien beim lokoregionären PCa insbesondere die gegenwärtigen Konzepte der rPE und der pelvinen Lymphadenektomie. Besonderes Interesse galt der zum Einsatz kommenden Ligationstechniken zum Verschluss der Hauptlymph-bahnen nach pLA. Ziel der Arbeit war es zu klären, ob es, bei eventueller Abhängigkeit der Lymphozelenhäufigkeit von der verwendeten Ligationstechnik, eine Überlegenheit der Fadenligatur gegenüber anderen Verschlusstechniken gibt. Die retropubische rPE ist die dominierende Operationsmethode und kommt in 63% der Kliniken (124) ausschließlich zum Einsatz. Nahezu alle Kliniken (95%) sind mit dem retro-pubischen Zugangsweg vertraut. Die rPE in perinealem Zugang wird an 46 Kliniken (23%) durchgeführt. Die laparoskopische Technik hat Einzug in den klinischen Alltag gehalten und findet in 38 Kliniken (19%) Verwendung. Bezüglich der laparoskopischen Zugangswege lässt sich keine bevorzugte Tendenz zwischen extraperitonealem und transperitonealem Zugang feststellen. Die große Mehrheit der Kliniken (149, 75%) führt in jedem Fall eine pLA im Rahmen einer rPE durch. Ein PSA/Gleason adaptiertes Vorgehen bei der Indikation zur pLA findet sich bei einem Viertel der Kliniken (48, 24%). Gleichzeitig kommt die pLA in der SLN-Technik nur vereinzelt zum Einsatz (12 Kliniken, 6%). Die berichtete Gesamtlymphozelenrate liegt bei 8,8% bei nur marginalen Unterschieden zwischen offener und laparoskopischer OP. Eine therapeutische Intervention ist in einem Drittel aller diagnostizierten Lymphozelen von Nöten. Als häufigste Interventionsmethode erster Wahl findet sich hier die Punktion (55%) vor Drainage (21,5%) und laparoskopischer Fensterung (14%). Erst nach erfolgloser Punktion findet als Alternative neben der Drainage (37%) auch häufiger (27%) die Instillation von Sklerosierungsmitteln Verwendung. Die Versorgung der Hauptlymphwege zeigt bei insgesamt geringen Unterschieden zwischen den verschiedenen Techniken (Faden, Clip, Koagulation) die geringste Lymphozelenrate (7,3%) nach Fadenligatur. Wegen der fehlenden statistischen Signifikanz vermag die vorliegende Arbeit keine sichere Empfehlung aussprechen. Gleichwohl kann durch die empirisch ermittelten Tendenzen, der Verschluss der Hauptlymphbahnen durch die Fadenligatur ungemein befürwortet werden.
Androgenrezeptor-unabhängige Induktion der Apoptose in Prostatakarzinomzellen durch Enzalutamid
(2021)
Enzalutamid ist ein neuartiges Antiandrogen und wird nach Versagen der klassischen Androgenentzugstherapie beim metastasierten sowie nichtmetastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom seit seiner Zulassung 2012 erfolgreich eingesetzt. Der Wirkmechanismus beruht hierbei laut Hersteller auf einer überlegenen Affinität des Wirkstoffs zum Androgenrezeptor (AR), welcher somit in der Bindung von Androgenen, der nachfolgenden Translokation in den Nukleus und der Transkription AR-assoziierter Gene gehindert wird. Letztlich erfolgt hierdurch die Induktion der Apoptose in den Zellen des Prostatakarzinoms.
In dieser Arbeit wurde die Auswirkung von Enzalutamid auf Prostatakarzinomzellen mit unterschiedlichem AR-Status auf zellulärer und molekularer Ebene in vitro untersucht. Initial erfolgte die Bestimmung der IC50 von Enzalutamid für AR-positive LNCaP- und PC-3-AR-Zellen sowie AR-negative PC-3-Zellen, wobei eine wachstumsinhibierende Wirkung für alle untersuchten Zelllinien durch das Medikament festgestellt werden konnte. In anschließenden Experimenten konnten apoptotische Chromatinfragmentierung mittels TUNEL-Assay, typische Zellkernveränderungen mittels DAPI-Färbung und Fluoreszenzmikroskopie sowie Apoptose-assoziierte Veränderung der Protein-Expressionsniveaus von p53, Bcl-2 und Bax per Western Blot in den genannten Zelllinien unter Enzalutamid festgestellt werden. In Zusammenschau wurden die Resultate als eindeutiger Nachweis des programmierten Zelltods gewertet.
Die Ergebnisse konnten somit eine potente Wirkung von Enzalutamid in der Anwendung über die bloße AR-Blockade hinaus zeigen und auf alternative zelluläre Targets des Medikaments im Rahmen einer möglichen Polypharmakologie hinweisen (e.g. NF-kB-Signalweg, HSP oder andere Steroidrezeptoren). Somit ist zukünftig potenziell auch eine Anwendung von Enzalutamid und möglicherweise anderen neuartigen Antiandrogenen in weiteren Tumorentitäten denkbar und sollte in zukünftigen Studien fortgesetzt eruiert werden.
Das Nierenzellkarzinom (NZK) gehört zu den häufigsten malignen Erkrankungen in Deutschland. Während lokal begrenzte Tumoren nach chirurgischer Resektion eine sehr gute Prognose haben, liegt die mittlere 5-Jahres-Überlebensrate bei metastasierten NZK bei lediglich 17 %. Die schlechte Prognose ist unter anderem auf die Resistenz von NZK gegenüber klassischen Chemotherapeutika zurückzuführen. Moderne zielgerichtete Wirk-stoffe zeigen ein etwas besseres Ansprechen, allerdings werden komplette Remissionen nur in den seltensten Fällen beobachtet. Dies macht die Entwicklung neuer Behandlungs-methoden erforderlich.
Der Einsatz kalter atmosphärischer Plasmen (CAP) ist eine innovative und vielverspre-chende Therapieoption bei der Behandlung von Malignomen. Diverse Arbeiten zeigten eine antiproliferative Wirkung auf Krebszelllinien verschiedener Entitäten. Die Wirkung von CAP auf NZK-Zellen wurde bisher nicht untersucht und ist Gegenstand dieser Arbeit.
Wir konnten zeigen, dass CAP die Proliferation von humanen NZK-Zellen effektiv hemmt. Dies war einerseits auf die Induktion von Apoptose und andererseits auf eine Reduktion der Zellteilungsrate zurückzuführen. Neben der Wachstumshemmung konnten wir auch eine herabgesetzte Migrations- und Invasionsfähigkeit der Zellen nach CAP-Behandlung beobachten. Außerdem konnten wir zeigten, dass CAP zu einer Schädigung der Cyto-plasmamembran führt. Darüber hinaus wurde die Expression von Resistenzfaktoren durch eine CAP-Behandlung beeinflusst.
Diese in-vitro gewonnenen Erkenntnisse zeigen, dass CAP das Potential hat, die beste-henden Therapieoptionen bei NZK zu erweitern bzw. zu ergänzen.
Bei individueller Tumorprogression und Kastrationsresistenz des Prostatakarzinoms (PCa) sind der Wachstumsfaktor „Transforming growth factor-beta“ (TGF-beta), die TGF-beta-Rezeptoruntereinheiten 1 & 2 (TGF-betaR1 & TGF-betaR2) und die Homologe der Proteine SMA und MAD (Smad-Proteine) wesentliche molekulare Schalter. Ihrem Wirken werden sowohl pro- als auch antionkogene Eigenschaften zugeschrieben. Leitliniengerecht kommen beim kastrationsresistenten PCa u.a. das antiandrogene Therapeutikum Abirateron sowie die Zytostatika Cabazitaxel und Docetaxel zum Einsatz. Ein Versagen der Wirkstoffe in diesem Stadium reduziert die Überlebenswahrscheinlichkeit des Patienten drastisch. Einen möglichen Anhaltspunkt für ein Versagen der Chemotherapie liefert die vorliegende Arbeit.Untersucht wurde, inwiefern eine Inkubation mit o.g. Wirkstoffen Einfluss auf TGF-beta und Smad-Signalkaskade, und somit auf Proliferation und Progression beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom einnimmt.
Zusammenfassung Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems mit unterschiedlicher Ausprägung von Demyelinisierung und axonalem Schaden. Eine disseminierte Verteilung der Entmarkungsherde im zentralen Nervensystem führt zu einer Vielzahl von Symptomen. Die Häufigkeit der Blasenfunktionsstörungen bei MS-Patienten wird mit einer Prävalenz von 33 bis 97% beschrieben. Ziel dieser Arbeit war, eine Empfehlung für ein neurourologisches Management für MS-Patienten mit Blasenfunktionsstörungen zu erarbeiten. Dafür wurden prä- und posttherapeutisch die urologischen Symptome und die Ergebnisse der Videourodynamik von 182 MS-Patienten (Gruppe I) unserer Klinik retrospektiv ausgewertet. Aus der Gruppe I konnten die Daten von 65 Patienten (Gruppe II) über einen Zeitraum von 5 bis 17 Jahren hinsichtlich der Änderung der urodynamischen Klassifikation und der primären Therapie prospektiv analysiert werden. Die häufigsten Leitsymptome waren bei unseren Patienten nach anamnestischen Angaben Nykturie mit 80%, Pollakisurie mit 74% und Harninkontinenz mit 46 %. Die deutliche Mehrheit der Befragten (73%) klagte über Symptome der Speicherstörung. Eine Blasenentleerungsstörung wurde bei 12 % der Patienten registriert. Etwas häufiger war eine, sonst selten beschrieben, kombinierte Störung (15%). Die anamnestischen Angaben über die urologischen Symptome waren deutlich different zu den objektiven Befunden. Von unseren 182 Patienten klagten 7 über eine erschwerte Miktion mit Restharngefühl. Die sonographische Kontrolle dagegen ergab bei 65 Patienten einen Restharn. Unabhängig von den klinischen Symptomen sollte bei MS-Patienten immer eine Restharnkontrolle erfolgen. Weitere Differenzen ergaben sich zwischen den anamnestischen Angaben und urodynamischen Befunden. Symptome einer Blasenentleerungsstörung und eine kombinierte Symptomatik benannten 27 % der Patienten. Urodynamisch dagegen fanden wir bei 57% einen mit einer Entleerungsstörung assoziierten Befund. Bei der Analyse der Speicherfunktion ist das Ausmaß der Störung (Druckschädigung des unteren Harntraktes, Höhe des intravesikalen Druckes, Gefährdung der Nierenfunktion) ohne Videourodynamik nicht zu erkennen. Allein nach der Anamnese ergeben sich ohne urodynamische Untersuchung falsche therapeutische Schlussfolgerungen. Unsere Ergebnisse der Urodynamik bei MS-Patienten ergaben folgende isolierte Funktionsstörungen des Detrusors und des Blasenauslasses: Detrusorüberaktivität, Detrusorhypoaktivität, überaktive Harnblase ohne Detrusorüberaktivität, Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie, Detrusor-Blasenhals-Dyssynergie. Im Gegensatz zu bisherigen Erkenntnissen stellten wir fest, dass sowohl eine Detrusorüberaktivität als auch eine Detrusorhypoaktivität häufiger im Rahmen kombinierter Störungen als isoliert vorkommen. Zusätzlich zu den bekannten fanden wir 5 bisher nicht beschriebene Befundkombinationen: Detrusorüberaktivität / Detrusor-Blasenhals-Dyssynergie, Detrusorüberaktivität / Detrusor-Blasenhals-Dyssynergie /Detrusorhypoaktivität, Detrusorüberaktivität / Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie / Detrusorhypoaktivität, Detrusorhypoaktivität / Detrusor-Blasenhals-Dyssynergie, Detrusorhypoaktivität / überaktive Harnblase ohne Detrusorüberaktivität. Trotz geringer Häufigkeit dieser Befunde sind diese Ergebnisse für die individuelle Therapieentscheidung unverzichtbar. Insgesamt konnten 10 Befundkonstellationen der urodynamischen Klassifikation nachgewiesen werden. Einen Wechsel der Klassifikation der Harnblasenfunktionsstörung bei MS-Patienten stellten wir bei 8% (5 Patienten der Gruppe II) fest. In unseren Untersuchungen dominierten dagegen quantitative Veränderungen der Symptomatik und der urodynamischen Parameter, die eine Änderung bzw. Anpassung der Therapie bei 47 von 65 Patienten (72%) erforderlich machten. Durch regelmäßige klinische und urodynamische Kontrolle und auf diesen basierende Therapieanpassungen konnten bei unseren Patienten die MS-bedingten urologischen Symptome und die urodynamischen Parameter nachweislich verbessert und die Gefährdung der Patienten durch sekundäre Nierenschäden gesenkt werden. Aus diesen Erkenntnissen entstand ein Algorithmus für die neurourologische Betreuung von MS-Patienten mit Blasenfunktionsstörungen.
Docetaxel ist ein halbsynthetisches Zytostatikum aus der Klasse der Taxane, welches den intrazellulären Mikrotubulusapparat stabilisiert und so den gezielten Zelltod einleitet. Dieser Mechanismus wird zur Behandlung von schnell proliferierenden Tumorzellen genutzt, weshalb Docetaxel bis dato als eine First-line Medikation des kastrationsresisten Prostatakarzinoms (CRPC) gilt. Sowohl ein negatives Ansprechen der Therapie als auch die Entstehung zahlreicher Resistenzmechanismen können zur Verzögerung einer adäquaten Behandlung der malignen Erkrankung führen. Besonders Expressionänderungen von HSP27 werden in diesem Zusammenhang als Ursache für Zytostatikaresistenzen in diversen Tumorarten angegeben. In dieser Arbeit sollten die zellulären sowie molekularen Wirkungsweisen von Docetaxel auf PCa-Zellen verschiedener Dignität charakterisiert werden. Dabei wurde gezeigt, dass Docetaxel in allen Zelllinien einen negativen Einfluss auf die Vitalität und Zellzahl ausübt. Über die Aktivierung des Tumorsuppressors p53 führt Docetaxel in LNCaP-Zellen zur Fragmentierung der Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase, was den Eintritt in die Apoptose charakterisiert. Wir demonstrierten, dass unter Docetaxel-Behandlung die Expression von HSP27 in LNCaP-, PC-3-Zellen sowie in PC-3-Zellen mit überexprimiertem HSP27 sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene steigt. Weiterhin wurde bewiesen, dass eine erhöhte HSP27-Expression mit einer intrazellulären Chemoresistenz einhergeht und dies sowohl in hormonsensitiven als auch in hormoninsensitiven PCa-Zellen den vitalitäts- und proliferationshemmenden Effekt von Docetaxel verringert. Die Blockierung von HSP27, wie es derzeit mit dem HSP27-Inhibitor OGX-427 in Phase II-Studien getestet wird, könnte somit einen geeigneten Angriffspunkt zur Verhinderung einer Resistenzentwicklung im CRPC darstellen und eine adäquate Therapie ermöglichen.