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Publisher
Die kraniomandibuläre Dysfunktion ist eine häufige Erkrankung die mit Beschwerden im Kiefergelenk und Kaumuskelbereich einhergehen. Zur Behandlung werden Aufbissschienen eingesetzt. Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, wie sich eine dreimonatige Therapie mit einer Unterkieferaufbissschiene vom DIR-Typ bei CMD Patienten auswirkt. Dreizehn Patienten mit kraniomandibulärer Dysfunktion und moderater Schmerzausprägung wurden zu Beginn der Therapie, nach zwei Wochen und zum Ende der Therapie (12 Wochen) mittels funktioneller Magnetresonanztomographie bei okklusalen Bewegungen mit und ohne eingesetzte DIR-Schiene untersucht. Zusätzlich wurden an den Messzeitpunkten jeweils eine kinematographische Messung des Kiefergelenks, sowie ein Elektromyogramm der Kiefergelenksmuskulatur durchgeführt. Über den kompletten Therapiezeitraum wurde die Schmerzausprägung von den Patienten in einem Schmerztagebuch (VAS Skala 0-100) dokumentiert.
Obwohl die Schmerzintensität nach der Therapie um fast 60% abnahm, konnten keine signifikanten Veränderungen bei den kinematographischen und elektromyographischen Daten festgestellt werden. Im Verlauf der Therapie wurde eine Abnahme der fMRT Aktivität im primären und sekundären somatomotorischen Kortex, sowie im Inselkortex beobachtet. Zudem korreliert eine fMRT Aktivitätsabnahme in der linken anterioren Insel und im zerebellaren Kortex mit einer Abnahme der Schmerzintensität während der Therapie. Des Weiteren wurde bei der Eingliederung der DIR-Schiene eine Ökonomisierung im primären motorischen Kortex und in der rechten anterioren Insel festgestellt.
Nach Berücksichtigung der Limitationen kann man aus dieser Studie schlussfolgern, dass es durch die DIR-Schienentherapie nicht nur zu einer Reduktion der Schmerzen kommt, sondern auch neuronale Prozesse stattfinden die sowohl diskriminative als auch affektive Areale der Schmerzverarbeitung beeinflussen und sich auf der Krankheitsverlauf positiv auswirken können.
Bluthochdruck gilt als einer der Hauptrisikofaktoren für die Progression einer chronischen Nierenerkrankung. Dem Erreichen einer suffizienten Blutdruckeinstellung zur Vermeidung des Voranschreitens einer chronischen Nierenerkrankung wird im klinischen Alltag eine hohe therapeutische Relevanz zugemessen, wobei Längsschnittdaten zur Auswirkung des Bluthochdruckes auf die Nierenfunktion bei Nierengesunden nur in geringer Zahl vorliegen. Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, diesen Einfluss des Bluthochdruckes in einer nierengesunden Allgemeinbevölkerung über einen Zeitraum von 15 Jahren zu analysieren.
Zur Bearbeitung der Fragestellung wurden Daten nierengesunder Teilnehmer der SHIP-Studie ausgewertet. Ausgehend von der Basiserhebung SHIP-0 (n=4042) bezogen wir die Ergebnisse aller 5-Jahres-Follow-up-Untersuchungen bis SHIP-3 mit ein. Unter Anwendung eines gemischten Modells wurde der Verlauf der Nierenfunktion zum einen alters- und geschlechtsadjustiert dargestellt sowie für die Expositionen „Phänotyp Hypertonie“ (definiert als erhöhter systolischer oder erhöhter diastolischer Blutdruck oder wenn mittels Selbstangabe im Interview die Frage nach Verschreibung eines Medikamentes gegen Bluthochdruck in den vergangenen 12 Monaten mit „Ja“ beantwortet wurde) und „systolischer Blutdruck“ (als kontinuierliche Variable) die Entwicklung der eGFR wie auch der ACR über die Zeit prädiziert.
Die Modellprädiktion zeigte für die ersten vier Jahre der Studie für Hypertoniker (Jahr 0: 102.8ml/min; KI 102.3-103.3ml/min) höhere eGFR-Werte als für Nicht-Hypertoniker (Jahr 0: 101.2ml/min; KI 100.8-101.7ml/min), im zeitlichen Verlauf dann allerdings einen stärkeren Abfall der Nierenfunktion (-1,15 ml/min/Jahr bei Hypertonikern und -0,94 ml/min/Jahr bei Nicht-Hypertonikern) mit signifikant niedrigeren eGFR-Werten ab dem 14. Jahr der Beobachtungsdauer.
Für die kontinuierliche Variable „systolischer Blutdruck“ sagte das Modell vergleichbare Ergebnisse voraus, d.h. für hohe systolische Blutdruckwerte auch eine höhere eGFR zu Untersuchungsbeginn mit entsprechend höherer jährlicher Verschlechterungsrate. Beziffert bedeutete das in diesem Modell beispielsweise bei einem systolischen Blutdruck von 110mmHg eine Verschlechterung der eGFR von -0,97 ml/min pro Jahr und bei einem systolischen Blutdruck von 150mmHg einen Abfall von -1,09 ml/min pro Jahr oder bei einem systolischen Blutdruck von 190mmHg wiederum ein Abfallrate von -1,21 ml/min pro Jahr.
Für die Zielgröße ACR ließ sich eine Differenz in der Albuminurie zwischen Hypertonikern und Nicht-Hypertonikern bzw. in Abhängigkeit vom systolischen Blutdruck in der nierengesunden Allgemeinbevölkerung darstellen. Da die ACR nicht normalverteilt war, wurde diese Variable für Auswertungen, die eine Normalverteilung annehmen, logarithmiert. So hatten Hypertoniker im Modell im Schnitt um 0,20 mg/g höhere logarithmierte ACR Werte als Nicht-Hypertoniker. Zu SHIP-0 bzw. 15 Jahre später lag die ACR somit im Durchschnitt bei 10,2 (exp(2.32)) bzw. 16.8 mg/g (exp(2,82)) bei Hypertonikern und bei 8,3 mg/g (exp(2,12)) bzw. bei 13,7 mg/g (exp(2,62)) bei Nicht-Hypertonikern.
Ein Einfluss auf die Dynamik der Albuminurieveränderung über die Zeit konnte jedoch weder für den „Phänotyp Hypertonie“ noch für die kontinuierliche Variable „systolischer Blutdruck“ nachgewiesen werden.
Zusammenfassend konnte ein negativer Effekt von Bluthochdruck auf die eGFR-Entwicklung in der nierengesunden Allgemeinbevölkerung aufgezeigt werden. Dabei besteht auch eine Assoziation der Höhe des systolischen Blutdruckes auf die jährliche Verschlechterungsrate der eGFR. Dass zum Startzeitpunkt Hypertoniker nach Modellprädiktion eine signifikant bessere eGFR aufweisen, kann möglicherweise durch Hyperfiltrationseigenschaften der Niere erklärt werden („Brenner-Hypothese“). Die beschriebene erhöhte Proteinausscheidung bei Hypertonikern bzw. hohem systolischem Blutdruck unterstreicht deren diagnostische Bedeutung für die klinische Praxis der Früherkennung und Kontrolle von Nierenschädigungen.
Mit der Entdeckung der immunmodulatorischen Funktion des N. vagus über den cholinergen antiinflammatorischen Signalweg ergeben sich neue Möglichkeiten hinsichtlich der Analyse immunologischer Reaktionen im Verlauf der postoperativen Immunsuppression. Die Immundysfunktion infolge eines operativen Eingriffs stellt im chirurgischen Alltag eine große Herausforderung dar. Sie beeinflusst erheblich den Verlauf der Wundheilung sowie der Regeneration und bei sekundärer Infektion die Reaktion auf eine postoperativ erworbene Sepsis. Die Untersuchung der Folgen einer subdiaphragmalen Vagotomie in der postoperativ erworbenen Immunschwäche war eine zentrale Frage dieser Arbeit, da somit der Einfluss des N. vagus auf die postoperative Immundysfunktion beschrieben werden kann.
Die Vagotomie führte zu keiner Beeinträchtigung des Überlebens in der postoperativen Immunschwäche. Dies wäre erst zu erwarten, wenn ein zusätzlicher infektiöser Stimulus im Sinne einer Sepsis hinzukäme. In der Immunparalyse ist der Körper empfänglicher gegenüber infektiösen Komplikationen durch u. a. eine erleichterte Ausbreitung von Erregern im Blut. So führte bei Mäusen ohne Einfluss des Vagus die chirurgisch induzierte Immundysfunktion zu einer erhöhten Keimlast in der Peritoneallavage. War bei den Tieren der N. vagus hingegen intakt, schien dies nicht der Fall zu sein. Es ließ sich somit nachweisen, dass die Vagotomie die Erregerausbreitung bei einer postoperativ erworbenen Immundysfunktion begünstigt und somit zu einem erhöhten sekundären Infektionsrisiko beitragen könnte. Im Umkehrschluss ist möglicherweise anzunehmen, dass der Vagus eine eventuelle Rolle in der bakteriellen Last des Peritoneums spielt. In der frühen Phase der postoperativen Immunsuppression fördert die Durchtrennung des Vagus proinflammatorische Mechanismen über eine erhöhte MCP-1 Ausschüttung. Somit wurde gezeigt, dass die Vagotomie entzündungsfördernde Vorgänge, die zu einer Sepsis führen könnten, begünstigt. Im Umkehrschluss ist eine protektive Rolle des Vagus in der frühen postoperativen Phase anzunehmen. Hingegen ließ sich im Zeitverlauf über 72 Stunden eine prolongierte verminderte Immunabwehr der immungeschwächten Versuchstiere mit intaktem Vagus durch eine anhaltende IFN-γ-Suppression zeigen. Der N. vagus könnte somit besonders in der späten postoperativen Phase zu einer erhöhten Infektanfälligkeit der Patienten beitragen. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse auf verschiedene Rollen des N. vagus zu verschiedenen Zeitpunkten in der Immundysfunktion nach chirurgischen Eingriffen hin. Damit wird ein neues Forschungsfeld eröffnet, dass die Auswirkungen des Nervus vagus bei postoperativ erworbener Immunsuppression einer genauen Analyse und somit einer Entwicklung von Therapien ermöglicht.
Momentan gibt es keine populationsbasierten Studien zum Volumen der Glandula submandibularis. In dieser Studie wurden zum ersten Mal eine große Anzahl von Daten auf Volumen und Einflüsse auf die großen Speicheldrüsen untersucht. Ziele dieser Arbeit waren die Charakterisierung des Volumens der Glandula submandibularis sowie die Untersuchung des Einflusses unterschiedlicher Faktoren (Alter, Geschlecht, BMI, Körpergröße, Alkohol- und Tabakkonsum) auf deren Volumen, denn eine ausreichende Speichelproduktion hat einen großen Einfluss auf die Lebensqualität, denn essentielle Vorgänge wie zum Beispiel der Schluckakt zur Nahrungsaufnahme sind davon abhängig.
Für die Umsetzung dieser Ziele wurden Ganzkörper-MRT-Sequenzen aus den SHIP-2 und SHIP-Trend Kohorten von 3226 Probanden aus Nord- und Ostvorpommern volumetriert und auf Pathologien sowie äußere Einflüsse untersucht. Zur Aufnahme der T1-gewichteten Kopf-Hals-Sequenzen wurde eine 1,5-Tesla-MRT der Firma Siemens mit axialer Schichtführung und einer Schichtdicke von 1 mm verwendet. Zur Vermessung der Daten wurde das Programm OsiriX mit eigenem Plug-In genutzt.
Ergebnisse: Im Schnitt unterschieden sich die rechte und linke Gl. submandibularis nicht in ihrer Größe. Das Gesamtvolumen lag bei 9,83 ± 2,79 cm3, dabei war das Volumen der männlichen Probanden (11,31 ± 2,77 cm3) durchschnittlich 2,8 cm3 größer als das der weiblichen Probanden (8,58 ± 2,10 cm3). Es ergab sich außerdem ein positiver Einfluss des Alters, BMIs und der Körpergröße auf das Volumen der Speicheldrüsen. Es war keine signifikante Volumenänderung bei Tabakkonsum und regelmäßigem Alkoholkonsum ermittelbar, tendenziell zeigte sich aber eine Vergrößerung.
Es zeigte sich, dass sich die MRT sehr reliabel zur Volumetrierung der Glandula submandibularis eignet, weniger gut zur Detektion von ausgewählten Pathologien (Tumoren, Sialolithen). Im Vergleich zu internationalen Studien haben die Gll. submandibulares der vorpommerschen Population der SHIP-Studie größere Volumina. Dies könnte zum einen durch die zum Teil untersuchten Einflussfaktoren (Alter, Adipositas), zum anderen an unterschiedlichen Untersuchungsbedingungen liegen, denn die vergleichbaren Studien nutzten Ultraschall- oder post-mortem-Volumetrie und hatten deutlich kleinere Probandenzahlen. Tumoren oder Steine ließen sich nicht sicher abgrenzen, was auf eine niedrige Prävalenz bzw. eine nicht ausreichende Eignung des gewählten Messprotokolls schließen lässt.
Durch weitere Optimierung der Untersuchungsbedingungen, speziell des MRT-Protokolls, und genauere Befragung der Probanden zu möglichen Einflussfaktoren können diese Faktoren genauer bestimmt und der Grad des Einflusses ermittelt werden.
Die vorliegende Studie hatte zum Ziel, verschiedene Messinstrumente zur patienten-zentrierten Evaluation des Knie- und Hüftgelenksersatzes (PROMs) zu vergleichen. Untersucht wurden der WOMAC und die hieraus abgeleiteten HOOS und KOOS, der FFbH-OA sowie der Lequesne-Index als gelenkspezifische Messinstrumente und der SF-36 als Messinstrument des allgemeinen Gesundheitszustandes. Zum Vergleich wurden zum ersten Messzeitpunkt pro Gelenk je zwei klinische Scores (Hüfte: Staf-felstein-Score, IOWA Hip Score; Knie: Staffelstein-Score, Knee Society Score) erho-ben. Zunächst erfolgte die Auswertung der Messinstrumente hinsichtlich ihrer Vertei-lungseigenschaften, anschließend wurden Validität, Reliabilität und Änderungssensiti-vität bestimmt. Die Studie war als Längsschnittstudie mit einem Befragungszeitraum von direkt präoperativ bis drei Monate postoperativ angelegt.
Die bereits in vielen Studien bewiesenen überwiegend sehr guten psychometrischen Eigenschaften der verwendeten Messinstrumente bestätigten sich auch in dieser Un-tersuchung. Insgesamt sind sich alle Messinstrumente hinsichtlich ihrer Verteilungs-eigenschaften, Validität und Reliabilität ähnlich. Somit können alle Instrumente emp-fohlen werden.
PROMs werden vor allem in der orthopädischen, rehabilitationswissenschaftlichen und epidemiologischen Forschung eingesetzt, während sie bisher im klinischen Alltag keine breite Verwendung finden. Auch in unserer Studie zeigten sich hohe Korrelati-onen zwischen den klinischen Scores und der subjektiv wahrgenommenen Funkti-onsfähigkeit. Die gute Übereinstimmung zwischen subjektiv und objektiv wahrge-nommener Gesundheit bzw. Funktion spricht dafür, dass der Einsatz von PROMs auch im klinischen Umfeld als Erfolgsmessung einer Maßnahme empfohlen werden kann.
Alle verwendeten Instrumente waren in der Lage, Veränderungen im Zeitverlauf ab-zubilden. Die gelenkspezifischen Fragebögen wiesen hierbei überwiegend etwas hö-here Werte auf als der allgemeine SF-36. Diese Tendenz zeigte sich auch in der Un-tersuchung nach Aufteilung der Gesamtstichprobe in Gruppen bezüglich der Kriterien „Geschlecht“, „Alter“ und „präoperativer Schmerz“. Neben den Funktionsskalen zeig-ten auch die ergänzend betrachteten Skalen „Schmerz“, „Steifigkeit“, „Sport“ und „Lebensqualität“ deutliche Verbesserungen im Zeitverlauf. Insgesamt besteht somit eine deutliche Verbesserung auch in anderen Bereichen als der reinen Gelenkfunkti-on, was als Hinweis auf die Effektivität eines Gelenkersatzes auch auf die Faktoren „Schmerz“ und „Lebensqualität“ gedeutet werden kann.
Zusammenfassend können alle in der vorliegenden Studie verwendeten Messinstru-mente empfohlen werden. Für die direkte Ergebnismessung beispielsweise eines Gelenkeingriffs bieten die gelenkspezifischen Messinstrumente aufgrund ihrer höhe-ren Änderungssensitivität Vorteile. WOMAC und HOOS bzw. KOOS waren aufgrund besserer Reliabilität und größerer Änderungssensitivität dem Lequesne Index und dem FFbH leicht überlegen. Für Studien, die auch über die reine Gelenkfunktion hin-ausgehende Aspekte untersuchen, empfiehlt sich die (zusätzliche) Verwendung von allgemeinen Instrumenten. Analog zu anderen Untersuchungen konnte auch in die-ser Studie die hohe Übereinstimmung von durch einen Untersucher erhobenen Be-funden mit der subjektiven Gesundheitswahrnehmung gezeigt werden, so dass die Verwendung von patientenzentrierten Messinstrumenten auch im klinischen Alltag zur Ergebnismessung einer medizinischen Behandlung (ergänzend) sinnvoll, kosten-günstig und wenig aufwendig ist und daher auch zur routinemäßigen Anwendung in klinischen Settings empfohlen werden kann.
Eine Thrombose ist eine Gefäßerkrankung, bei der eine lokalisierte, intravasale Blutgerinnung zur Bildung eines Thrombus in einem Gefäß führt. Die Aktivierung der
Blutgerinnungskaskade und damit der Gerinnungsfaktoren führt zu einer Bildung sowie Quervernetzung von Fibrin und so zur Entstehung eines Thrombus. Dieser wird
physiologisch über die Fibrinolyse abgebaut. Die Serinprotease PAI-1 inhibiert diese und wirkt somit prothrombotisch. Jüngste Studien haben gezeigt, dass S1P als Schlüsselmolekül des Immunsystems und des Metabolismus auch das Gerinnungssystem beeinflusst und in einer wechselseitigen Beziehung mit dem Gerinnungsfaktor Thrombin und seinen PARs steht. Die S1P-Konzentration im Körper korreliert dabei eng mit dem BMI. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Wirkung des Signallipids S1P auf die PAI-1-Expression von Fettzellen und damit die Stellung der Adipozyten bei S1P-vermittelten thrombotischen Ereignissen in vitro. Weiterhin wurde
erstmalig die Wechselwirkung von Thrombin und S1P bei der Produktion von PAI-1 in Fettzellen untersucht. Hierfür wurden 3T3-L1-Fibroblasten in Adipozyten differenziert
und mit S1P stimuliert. Es zeigte sich eine konzentrationsabhängige Steigerung der PAI-1-mRNA. Diese Ergebnisse wurden ebenfalls von anderen Arbeitsgruppen
bestätigt. Der S1P-Effekt ließ sich auch mittels Western Blot-Analyse auf Proteinebene darstellen. Dabei zeigte sich eine starke Steigerung der PAI-1-Expression und
Sekretion von 3T3-L1-Zellen. S1PR-2- und S1PR3-Inhibitoren senkten den S1Pvermittelten Anstieg, sodass S1P über eine S1PR-2- und, bisher in der Literatur noch
nicht beschrieben, auch über eine S1PR-3-Aktivierung einen prothrombotischen Einfluss ausübt. Weiterhin konnte nach Stimulation mit S1P erstmalig eine Expressionssteigerung von PAR-1 und damit eine Wechselwirkung zwischen dem Signalweg von Thrombin und S1P in Adipozyten beobachtet werden. Es wurde die
Hypothese aufgestellt, dass Thrombin über den PAR-1 die Aktivität der Enzyme des S1P-Metabolismus steigert und so über eine endogene S1P-Produktion zu einer zusätzlichen Steigerung von PAI-1 führt. Diese konnte bisher noch nicht bestätigt werden, da lediglich eine geringe, jedoch nicht signifikante Steigerung von PAI-1 nach Thrombin-Stimulation beobachtet werden konnte. Somit ist das Fettgewebe ein wichtiges Bindeglied zwischen dem inflammatorischen Lipid S1P sowie dem Enzym PAI-1 und damit als Gewebe ein bisher stark unterschätzter Einflussfaktor bei der Entstehung und Aufrechterhaltung thrombotischer Ereignisse.
Background: This study aimed to prospectively investigate patients’ satisfaction with briefings before computed tomography (CT) examinations, determine feasibility, and identify factors influencing patient satisfaction independent of patient and physician characteristics.
Methods: One hundred sixty patients received information by a radiologist prior to contrast-enhanced CT examinations in an open, prospective, two-center, cross-sectional study (including the introduction of the radiologist, procedure, radiation exposure, possible side effects, and alternatives). Afterwards, patients and radiologists evaluated the briefing using a standardized questionnaire. Additionally, factors such as age, socioeconomic status, inpatient/outpatient status, length of the radiologist’s professional experience, duration of the briefing, clarity of the radiologist’s explanations as perceived by patients, and the duration of communication were obtained in this questionnaire. Subsequently, three classes of influencing factors were defined and entered stepwise into a hierarchical regression.
Results: Patient satisfaction ratings differed significantly by type of hospitalization, perceived type of communication, and patient gender. Hierarchical regression analysis revealed that perceived clarity was the strongest predictor of patients’ satisfaction when controlling for the patient and physician characteristics.
Conclusions: Patients appeared to be satisfied with the briefing prior to CT examination. The mean briefing time (2 min 35 s) seemed feasible. Patients’ demographics influenced satisfaction. To improve patients’ satisfaction with briefings before contrast-enhanced CT, radiologists should aim to clarify their communication.
Keywords: Doctor-patient communication, Informed consent, Patients’ satisfaction, Contrast-enhancement
Klimawandel, Änderungen der Landnutzung und Habitatzerstörung sowie die Globalisierung tragen zu einer zunehmenden Ausbreitung von bekannten und noch unbekannten Viren bei, die eine Gefahr für Mensch und Tier darstellen können. Um potenziell gefährliche Viren frühzeitig zu entdecken, kann das in dieser Arbeit vorgestellte Protokoll für einen pan-viralen DNA-Microarray-gestützten (PVM) Virusnachweis verwendet werden, der optional mit einer Hochdurchsatzsequenzierung gekoppelt werden kann.
Für die Etablierung des PVM-Protokolls wurde die Leistungsfähigkeit von drei Probenbearbeitungs- und Datenauswertungsmethoden beim Nachweis von zwei Modellviren, einem DNA-Virus und einem RNA-Virus, verglichen. Für die Kopplung mit dem PVM wurden verschiedene Systeme für die Hochdurchsatzsequenzierung verwendet.
Das Ziel der Arbeit war die Etablierung eines optimierten PVM-Protokolls für einen robusten, breiten Virusnachweis, welcher einzeln oder in Kombination mit einer Hochdurchsatzsequenzierung als Teil einer mehrstufigen Analysepipeline verwendet werden kann.
Beim Nachweis beider Modellviren wies die Library-basierte Probenbearbeitungs- und Datenauswertungsmethode Limma die höchste Sensitivität auf. In der darauf folgenden Validierung konnten alle Viren, unabhängig von ihrer Genomorganisation und Komplexität der Probenmaterialien, korrekt identifiziert werden. In zwei publizierten Studien konnte der Nachweis der zum Zeitpunkt der Untersuchung noch unbekannten BBLV und SqAdV-1 gezeigt werden. Durch die Rückgewinnung von Virus-spezifischen Nukleinsäuren vom PVM und der anschließenden Sequenzierung
mittels Hochdurchsatzsequenzierung konnte das SqAdV-1 im Rahmen einer mehrstufigen Analysepipeline vollständig identifiziert, annotiert und taxonomisch eingeordnet werden. Durch die Kombination von PVM und Hochdurchsatzsequenzierung wurden für sechs Viren eine Virus-spezifische Anreicherung und ein damit verbundener Gewinn an Sequenzinformation erreicht. Die Library-basierte Probenbearbeitung mit Limma erlaubte einen robusten und sensitiven Virusnachweis; deshalb wurden beide Methoden für das PVM-Protokoll ausgewählt. Die Fähigkeit des hier etablierten PVM-Protokolls, Viren unabhängig von der Genomorganisation und in komplexen Probenmaterialien zu identifizieren, zeigt dessen Gleichwertigkeit mit bereits etablierten PVM-Systemen. Die Verwendung des PVM-Protokolls in einer mehrstufigen Analysepipeline erlaubt auch die Identifikation von bisher unbekannten Viren. Der durch die Kombination mit einer Hochdurchsatzsequenzierung erreichte Gewinn an Sequenzinformation ermöglicht eine Identifizierung und detailliertere Charakterisierung von Viren.
Der PVM stellt einzeln und in Verbindung mit einem Hochdurchsatzsequenzierungs- System ein wertvolles Werkzeug für die Virusdiagnostik dar, dessen Anwendung den Zeitaufwand für die Virusidentifizierung deutlich reduzieren kann.
Die vorliegende Arbeit liefert ein Modell zur Erzeugung PI3K-mutierter Tumoren in der
Mausleber, je nach Mutationsart mit unterschiedlichem onkogenen Potenzial. Bekannte und
bisher unbekannte nachgeschaltete Ziele der PI3K konnten identifiziert werden. Diese
können im Rahmen von künftigen Target Therapien von Bedeutung sein.
Die in diesem Versuch verwendete Methode des hydrodynamischen Gentransfers bietet eine
zuverlässige Möglichkeit, ohne aufwendige Zucht von transgenen Mausstämmen,
verschiedene (Onko)Gene in der Mausleber langfristig zu exprimieren und ihre
Auswirkungen in vivo zu untersuchen.
Die Zahl der Menschen mit Demenz (MmD) nimmt auch in den Krankenhäusern zu. Die Stationen sind üblicherweise auf eine Akutbehandlung ausgelegt, dies macht das Eingehen auf MmD schwierig. Sich dadurch ergebende mögliche Konsequenzen erstrecken sich von einer ungeplanten Wiedereinweisung über eine Heimeinweisung bis hin zum Tod des Patienten.
Verschiedene Studien konzentrieren sich auf die kurzfristigen Folgen einer Hospitalisierung
von MmD. Nur einige Studien erfassten Langzeitfolgen. Diese Informationen sind jedoch
bedeutend, um die Versorgung von MmD zu verbessern.
In der vorliegenden systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse wird ein Überblick zu
den Langzeitfolgen (ungeplante Wiedereinweisung, Institutionalisierung und Mortalität) einer Hospitalisierung von MmD gegeben. Es werden Prädiktoren erfasst, die mit negativen Folgen
eines Krankenhausaufenthaltes assoziiert sind. Um alle relevanten Publikationen zum Thema zu erfassen, wurde eine systematische Literaturrecherche in den Datenbanken PubMed, CENTRAL und ScienceDirect durchgeführt. Die Qualität der einzelnen relevanten Studien
wurde in einem Formular zu Bewertung der Studien dokumentiert. Die Ergebnisse wurden in
einer Tabelle zusammengefasst, die Metaanalyse wurde mittels Review Manager 5.3 der Cochrane Collaboration berechnet.
Die systematische Literaturrecherche führte zu 1108 Artikeln, hiervon erfüllten 20 Artikel die Einschlusskriterien. 10 Studien wurden mit einer Kontrollgruppe durchgeführt und demnach in die Metaanalysen eingeschlossen. Die Inzidenz und das Relative Risiko für die Mortalität von
MmD (RR: 1,74 [95 %-KI 1,50-2,05]) und die Institutionalisierung (RR: 2,16 [95 %-KI 1,31-
3,56]) waren signifikant erhöht im Vergleich zu Menschen ohne Demenz. Die Ergebnisse bezüglich der ungeplanten Wiedereinweisung waren nicht aussagekräftig. Wichtige Faktoren, welche mit diesen Folgen assoziiert waren, waren der Schweregrad der Demenz, die Anzahl der eingenommen Medikamente und der Umfang der benötigten Hilfe bei der Verrichtung der Aktivitäten des täglichen Lebens.
Die Ergebnisse dieser Arbeit sprechen dafür, dass eine umfassendere Betreuung von MmD sowohl im Akutkrankenhaus als auch in der Häuslichkeit nötig ist. Außerdem sollten alle Prozesse an den Schnittstellen dieser Bereiche, insbesondere das Krankenhausentlassungsmanagement, weiter intensiviert und verbessert werden.
Zielsetzung: Cutibacterium (C.) acnes ist Teil des anaeroben Haut-Mikrobioms. Besonders in der Schulterchirurgie kommt es postoperativ häufig zu Infektionen mit C. acnes auf Grund der schwierigen Erreichbarkeit des Erregers durch das Hautantiseptikum in den Haarfollikeln der Haut.
Basierend auf der Hypothese, dass eine verlängerte Einwirkzeit des Hautantiseptikums in talgdrüsenreichen Arealen wie der Schulter das Eindringen in die Haarfollikel begünstigt und dadurch die antiseptische Wirksamkeit verbessert wird, sollte die Effektivität der derzeit üblichen Einwirkzeit von 2,5 min mit der Einwirkzeit von 30 min verglichen werden. Aufgrund der unterschiedlichen Eigenschaften von PVP-Iod und Chlorhexidindigluconat (CHG) sollten zwei handelsübliche alkoholische Hautantiseptika mit Gehalt an PVP-Iod bzw. CHG miteinander verglichen werden.
Methode: Im cross-over-Design wurde auf der Schulter von 16 gesunden, freiwilligen Probanden die Einwirkzeit von 2,5 min mit einer Einwirkzeit von 30 min jeweils mit einem PVP-I-haltigen Hautantiseptikum und einem CHG-haltigen Hautantiseptikum verglichen werden. Die Probenentnahmen erfolgten vor, direkt nach und 3h nach erfolgter Hautantiseptik. Analysiert wurde sowohl die aerobe als auch die anaerobe Hautflora.
Ergebnisse: Die aerobe residente Hautflora wurde durch beide Antiseptika bereits bei der kurzen Einwirkzeit effektiv eradiziert.
Die anaerobe residente Flora wurde hinsichtlich der Sofortwerte durch das PVP-I-haltige Antiseptikum sowohl bei der Einwirkungszeit von 2,5 min als auch von 30 min effektiver reduziert als durch das CHG-haltige Antiseptikum. Die nach 3 h erhobenen Werte zeigten dagegen nur die Tendenz der höheren Wirksamkeit bei der verlängerten Einwirkzeit des PVP-I-haltigen Antiseptikums. Die verlängerte Einwirkzeit hatte bei beiden Antiseptika keinen negativen Einfluss auf die intakte Haut, d.h. keiner der Probanden klagte über Hautirritationen oder Beschwerden.
Schlussfolgerung: Die alkoholische Zubereitung mit PVP-Iod ist dem CHG basierten Alkohol an Wirksamkeit gegen die anaerobe Flora im Sofortwert überlegen. Die klinische Relevanz dieser Studie sollte in einer randomisierten klinischen Studie mit dem Endpunkt SSI verifiziert werden.
Das in dieser Pilotstudie eingeschlossene Patientenkollektiv umfasste 50 Patienten des Institutes für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie der Universitätsmedizin Greifswald, bei denen eine Indikation zur CT-gestützten interventionellen Therapie mittels PRT oder Facetten-/ISG-Infiltration im Rahmen der Schmerztherapie bei Wirbelsäulenerkrankungen gestellt wurde.
Im Rahmen dieser Pilotstudie wurden nach Studieneinwilligung alle Patienten in einem ärztlichen Aufklärungsgespräch über die bevorstehende medizinische Intervention informiert. Bei 25 Patienten erfolgte diese Aufklärung auf dem bisher üblichen Weg unmittelbar von Angesicht zu Angesicht und bei den anderen 25 Patienten wurde dieses Gespräch mittels eines Videotelefonates innerhalb der Klinik durchgeführt. Aufklärungsinhalte sowie die Möglichkeit dem Arzt Fragen zu stellen oder Ängste zu äußern, waren in beiden Kommunikationswegen identisch. Die Akzeptanz gegenüber dem entsprechenden Aufklärungsmedium sowie die verstandenen Inhalte wurden 24 Stunden nach der durchgeführten Intervention telefonisch in Fragebögen erfasst.
In den Variablen der Akzeptanz „Gesprächsklima“, „Inhaltsübermittlung“, „Fragenbeantwortung“ und „Beziehung“ kann kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Aufklärungsmedien nachgewiesen werden.
Die Anzahl an erinnerten Nebenwirkungen ist in der Gruppe „Videotelefonie“ verglichen mit der Gruppe „von Angesicht zu Angesicht“ schwach signifikant höher und die Häufigkeitsverteilung für „Ja“-und „Nein“-Antworten der Variable „Strahlenbelastung“ unterscheidet sich schwach signifikant zugunsten der Aufklärung per Videotelefonie. Es konnten keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Häufigkeiten von „Ja“- oder „Nein“-Antworten in den Variablen „Behandlungsziel“ und „Fahrtüchtigkeit“ abhängig von der Aufklärungsart nachgewiesen werden.
In Anbetracht dieser Ergebnisse lässt sich feststellen, dass die Aufklärung per Videotelefonie jener von Angesicht zu Angesicht in den hier untersuchten Punkten nicht unterliegt und somit als gleichwertiges Medium für Aufklärungsgespräche genutzt werden könnte.
Zusammenfassung
Zielsetzung: Ziel der vorliegenden experimentellen Studie war es, die Kontamination von Kurzinfusionssystemen an Zentralen Venenkathetern prospektiv zu untersuchen.
Methode: Die Probensammlung der Kurzinfusionssysteme erfolgte auf Intensivtherapiestationen. Es wurden ausschließlich Infusionssysteme zur Gabe von Kurzinfusionen verwendet. Infusionssysteme zur alleinigen Volumengabe wie E153 wurden von der Studie ausgeschlossen.
Beim Wechsel des Kurzinfusionssystems nach einer 72-stündigen Verwendungsdauer wurde die im System verbliebene Restlösung für 48 h bei 36 °C auf Blutagar zum Nachweis einer Kontamination kultiviert.
Ergebnisse: In einer von 616 Proben wurden 10 KbE Coagulase-negative Staphylokokken (CoNS) pro ml nachgewiesen.
Eine Kontrolltestung war bei dieser Probe zu Beginn der Studie nicht vorgesehen, sodass das getestete Kurzinfusionssystem als kontaminiert galt.
2 weitere Proben in der Anschlussuntersuchung wiesen wiederum 10 KbE CoNS pro ml auf, was bei einer Kontrolltestung mittels erneuter Kultivierung der Infusionslösung nicht bestätigt wurde, sodass der initiale Befund als Laborkontamination gewertet wurde. Damit liegt auch bei der kontaminierten Probe eine Laborkontamination (z.B. Hautflora) nahe, ohne die Durchführung einer Kontrolltestung konnte dies jedoch nicht bewiesen werden.
Schlussfolgerung: Infusionssysteme werden bei intermittierender Gabe von Kurzinfusionen mit Zwischenspülungen und einer Verwendungsdauer von 72h mikrobiell nicht kontaminiert. Obwohl das nur für aerob wachsende Bakterien nachgewiesen wurde, ist die Art der Entstehung einer Kontamination beim Umgang mit ISs für Aerobier und Anaerobier analog, so dass bei fehlendem Nachweis von Aerobiern kein Risiko einer Kontamination mit Anaerobiern anzunehmen ist. Damit können ISs bei intermittierender Gabe von Kurzinfusionen mit Zwischenspülungen bis zu 72 h verwendet werden, wodurch können Kosten eingespart werden.
Einleitung: Eingriffe und postoperative Nachblutungen gehen im Kopf-Hals-Bereich für HNO-Patienten mit erheblichen Einschränkungen einher und sind daher hinsichtlich der Detektion von Risikofaktoren und Behandlung von Blutungskomplikationen im aktuellen Interesse der Forschung. Neben der Routine-Labordiagnostik wurde bereits die präoperative Gerinnungsanamnese etabliert. Im Rahmen dieser prospektiven Studie soll nun die Nachblutungs-häufigkeit und die Wertigkeit der standardisierten Gerinnungsanamnese untersucht werden.
Methodik: Im Untersuchungszeitraum eines halben Jahres einer HNO-Universitätsklinik wurden 1486 Patienten in Betrachtung präoperativ erhobener Labordiagnostik und Gerinnungsanamnese untersucht und postalisch mittels standardisiertem Fragebogen zu Schmerzen, Nachblutungen, Liegedauer und postoperativem Verhalten interviewt. Bei fehlender Rücksendung erfolgten bis zu viermalige telefonische Kontaktversuche. 583 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen.
Ergebnisse: Die Gesamtnachblutungsrate (15,61%) ist abhängig von Ge-schlecht (14,93 vs. 16,67%), Schmerzen (10,19 vs. 31,91%) und Operations-gebiet (6,67-33,33%). Ein signifikanter Einfluss von Patientenalter, Schmerz-stärke, präoperativen Laborparametern und postoperativem Verhalten konnte nicht festgestellt werden.
Diskussion: Die Nachblutungsrate unterliegt dem Status einer Universitätsklinik und dem subjektiven Empfinden der Patienten. Bei hohem negativem prä-diktiven Wert ist die Gerinnungsanamnese ein geeignetes Instrumentarium, Blutungsrisiken zu erfassen und die Patienten ggf. einem Gerinnungskonsil zu-zuführen. Es erscheint daher möglich, auf Routineblutentnahmen zu verzichten. Die mäßige Rücklaufquote (39,23%) schränkt die Aussagekraft der Studie ein.
Ausblick: Die Studie liefert interessante Referenzdaten für verschiedene HNO-Operationsgebiete, die bei geringer Datenlage für das gesamte OP-Spektrum weitergehend hinsichtlich gesellschaftskulturellen, beruflichen und lokalen Risikofaktoren untersucht werden sollten. Für folgende Nachblutungsstudien bleibt allgemein die Frage nach einer subjektiven Kalibrierung, die in der prä-operativen Aufklärung stärker berücksichtigt werden könnte.
Hypospadie ist die häufigste urogenitale Fehlbildung beim Jungen, Ursache ist eine Störung der Genitalentwicklung zwischen der 9. und 14. Schwangerschaftswoche. Betroffen ist einer von 200-300 Knaben. Seit Galen wurden über 250 Operationstechniken beschrieben. Untersucht wurden die Operationsergebnisse der Universitätsmedizin Greifswald zwischen 2006-2016 mit Betrachtung des veränderten postoperativen Managements und der subjektiven Patientenzufriedenheit.
Das Bovine Virale Diarrhoe Virus (BVDV) gehört zum Genus Pestivirus innerhalb der Familie der Flaviviridae. BVDV verursacht eine gefährliche Durchfallerkrankung bei Rindern,
besonders Kälbern, die Bovine Virusdiarrhoe (Mucosal Disease). BVDV gehört zu den einzelsträngigen RNA-Viren und ist eng verwandt mit dem Erreger der Klassischen Schweinepest sowie der Border Disease der Schafe. Wie andere Pestiviren, ist BVDV ein behülltes Virus, auf dessen Hülle drei Strukturproteine (Erns, E1 und E2) zu finden sind. In dieser Arbeit wurden die Glykoproteine E1 und E2 genauer charakterisiert, um Hinweise auf den Mechanismus der Knospung (Budding) von Pestiviren zu erhalten. Dazu ist die subzelluläre Lokalisation, die Topologie sowie der Retentionsmechanismus für E1 und E2 genauer untersucht worden. Die subzelluläre Lokalisation der Hüllproteine wurde mit Hilfe von Kolokalisationsanalysen mit spezifischen Kompartimentmarkerproteinen bestimmt. Sowohl als Einzelexpression als auch nach Expression als E1-E2-Vorläuferprotein zeigte sich eine Anreicherung der beiden Proteine vorwiegend im ER. Die Lokalisationsanalyse E2s in mit verschiedenen BVDV-Stämmen infizierten Zellen zeigte ein sehr ähnliches Bild wie die Einzelexpression. Die, die intrazelluläre Retention vermittelnden, Regionen wurden zunächst mit CD72-Fusionsproteinen eingegrenzt und zeigten, dass die Transmembrandomänen der Proteine für die Retention entscheidend waren.
Anhand verschiedenster Mutanten, welche Substitutionen, Insertionen und Deletionen im Bereich des C-Terminus von CD72-E1 bzw. E2 (ohne CD72-Fusionspartner) beinhalteten,
konnten einzelne Aminosäuren identifiziert werden, die essentiell für die Retention sind oder diese zumindest beeinflussen. Für E2 konnte das Arginin an Position 355 als wichtig für die Retention bestätigt und weiterführend untersucht werden. Mit Mutationen des Glutamins an Position 370 konnte außerdem der modulierende Effekt des cytoplasmatischen Rests auf die Retention E2s gezeigt werden. Die Retention von E1 ist unabhängig von der Länge der TMD und wird durch mehrere polare Aminosäuren (K174, R177, Q182) beeinflusst. Die Topologieuntersuchungen
für E1 und E2 nach Einzelexpression mit Tag-markierter Proteinvarienten zeigte, dass die reifen Proteine eine einspännige Transmembrandomäne mit dem N-Terminus auf der luminalen und dem C-Terminus auf der cytosolischen Seite des ERs besitzen.
Die degenerativ-kalzifizierende Aortenklappenstenose ist das häufigste Herzklappenvitium in der Altersgruppe der über 65-jährigen und tritt mit zunehmendem Alter vermehrt auf. (Vahanian et al. 2012; Stewart et al. 1997). Lange Zeit galt der offen-chirurgische Aortenklappenersatz als einziges kuratives Verfahren in der Behandlung der Aortenklappenstenose. Bei vielen Patienten wird jedoch aufgrund eines sehr hohen Lebensalter oder zahlreicher Komorbiditäten dieser Eingriff abgelehnt (Grube et al. 2006, Iung et al. 2003). Für diese Menschen steht seit wenigen Jahren die perkutane kathetergestützte Aortenklappenimplantation (TAVI) als neue Therapieoption zur Verfügung, welche sich gleichfalls in den letzten Jahren zu einer Therapieoption für Patienten mit niedrigerem Operationsrisiko zu entwickeln scheint (Gaede 2017).
Um die derzeit bestehenden Mortalitäts- und Komplikationsraten nach TAVI weiter zu senken, ist die präoperative Ermittlung von prognoserelevanten Einflussfaktoren von großer Bedeutung.
Für die vorliegende Dissertationsschrift wurden die Ergebnisse von 193 Patienten, die am Klinikum Karlsburg von September 2009 bis Juli 2014 einen transapikalen oder transfemoralen kathetergestützten Aortenklappenersatz (TAVI) erhielten, analysiert und anhand aktueller Literatur diskutiert.
Alle untersuchten Patienten wiesen eine hochgradige Aortenklappenstenose (AÖF ≤ 1,0 cm²) auf und konnten als Hochrisikopatienten angesehen werden. Sie waren im Durchschnitt 79,3 ± 6,0 Jahre alt und besaßen einen logistsichen EuroSCORE von 22,24 ± 16,7%, einen EuroSCORE II von 5,79 ± 5,8% und einen STS Score von 5,50 ± 3,9%. Das präinterventionelle Risikoprofil, sowie die vorab erhobenen echokardiografischen Daten waren mit denen bereits veröffentlichter Studien vergleichbar. In 98% der Interventionen erfolgte eine technisch erfolgreiche Prozedur. Die mittlere OP-Dauer betrug 72,2 ± 21,9 min, die Durchleuchtungszeit 9,2 ± 5,1 min und die verbrauchten Kontrastmittelmenge 94,4 ± 38,8. Die stationäre Aufenthaltsdauer betrug durchschnittlich 13,8 ± 9,1 Tage.
Insgesamt konnte ein sehr gutes 30-Tage-Outcome erzielt werden und damit die TAVI, als vergleichsweise komplikationsarmes und bezogen auf die Kurz- und Langzeitergebnisse gut funktionierendes Verfahren bestätigt werden. Die 30-Tage-Mortalität betrug 5,2% und die 30-Tage-MACCE-Rate 9,3% und ähnelt damit den Ergebnissen der Vergleichsliteratur.
Anhand einer umfangreichen Prädiktoranalyse, die sowohl univariat, als auch multivariat erfolgte, konnten eine periphere arterielle Verschlusskrankheit, eine ACI-Stenose ≥70 %, eine
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zerebrovaskuläre Insuffizienz, der additive und logistische EuroSCORE, der STS-Score, die OP-Dauer, die Kontrastmittelmenge als Einflussfaktoren auf die 30-Tage-Mortalität ermittelt werden. In der multivariaten Analyse verblieben eine periphere arterielle Verschlusskrankheit, eine ACI-Stenose ≥70 %, eine pulmonale Hypertonie >60 mmHg, ein Diabetes mellitus, die OP-Dauer und die chirurgische Leistenrevision als unabhängige Prädiktoren. Bei Betrachtung der 30-Tage-MACCE-Rate stellten sich in der univariaten Analyse zusätzlich zu den die 30-Tage-Mortalität beeinflussenden Parametern, eine pulmonale Hypertonie >60 mmHg und der EuroSCORE II als signifikante Faktoren heraus. Multivariat konnten eine ACI-Stenose ≥70%, die eingeschränkte linksventrikuläre Ejektionsfraktion, der logistische EuroSCORE und die OP-Dauer als unabhängige Einflussfaktoren der 30-Tage-MACCE-Rate analysiert werden. Durch den Vergleich mit den Ergebnissen bereits veröffentlichter Arbeiten konnten dabei prognoserelevante Faktoren der genannten Endpunkte bestätigt, beziehungsweise neue Einflussfaktoren ermittelt werden.
Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Arzneitherapie wird durch zahlreiche pharmakokinetische Prozesse beeinflusst. Neben den durch CYP-450-Enzym vermittelten Biotransformationsvorgängen sind zunehmend Transportprozesse durch Arzneimitteltransporter aus der ABC- sowie SLC-Familie in den Fokus getreten, welche unter anderem in den Membranen der Enterozyten, aber auch in weiteren Organen exprimiert sind. Die Expression und Funktion der Arzneimitteltransporter kann beispielsweise durch Arzneistoffe beeinflusst werden und somit in Arzneimittelwechselwirkungen resultieren. Dass diese Regulationsmechanismen eine hohe Komplexität aufweisen, ist aus einer Vielzahl von klinischen Interaktionsstudien ersichtlich. In diesen führte die Applikation von bekannten Induktoren des Arzneistoffmetabolismus und -transports zu organspezifischen Veränderungen in der Pharmakokinetik der gleichzeitig verabreichten Arzneistoffe.
Ziel dieser Arbeit war es, zu einem besseren Verständnis der Expression und Regulation intestinaler Arzneimitteltransporter beizutragen, um somit Auswirkungen auf die Pharmakokinetik besser vorhersagen zu können. Dies beinhaltete zum einen die Mitarbeit an der Entwicklung und Validierung einer LC-MS/MS-basierten Methode zur Proteinquantifizierung, mit welcher auch in limitierten Gewebemengen die am stärksten exprimierten Membrantransporter ABCB1 (P-gp), ABCC2 (MRP2), ABCG2 (BCRP) und SLC15A1 (PEPT1) quantifiziert werden konnten. Parallel dazu wurden die Prozesse zur mRNA-Isolierung und -Quantifizierung optimiert.
In der präklinischen Forschung wird weitverbreitet das Caco-2-Zellmodell zur Prädiktion der intestinalen Absorption genutzt. Im Rahmen dieser Arbeit sollte das Caco-2-Zellmodell dahingehend untersucht werden, ob es ein geeignetes Modell zur Prädiktion der intestinalen Absorption darstellt, auch in Bezug auf Induktionsvorgänge. In bereits publizierten Arbeiten wurde häufig eine gute Korrelation des Transporterexpressionsmusters auf mRNA-Ebene zwischen Caco-2 und Jejunum gezeigt. Die vorliegenden vergleichenden Ergebnisse zur mRNA- und Proteinexpression von Arzneimitteltransportern zeigten, dass sowohl im Zellmodell als auch im jejunalen Gewebe in Teilen deutliche Diskrepanzen zwischen mRNA und Transporterexpression bestehen. Auf der für die Funktion der Arzneimitteltransporter relevanten Proteinebene zeigten sich für ABCB1, ABCC2 und ABCG2 relativ gute Übereinstimmungen, während die Proteinexpression anderer Transporter, insbesondere OATP2B1, im Zellmodell deutlich abwich. Dies verdeutlicht, dass insgesamt Vorsicht geboten ist in der Prädiktion der intestinalen Absorption mittels Caco-2-Zellmodell, da zudem bereits auf mRNA-Ebene gezeigt worden ist, dass die Expression der Transporter sowohl von dem Zellklon als auch von den Kulturbedingungen anhängig ist. Darüber hinaus wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass die Expression der Transporter in dem Zellmodell sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene zeitlich variabel ist. Somit empfiehlt sich ein noch vorsichtiger Umgang mit Daten zur intestinalen Absorption, welche auf Basis eines Caco-2-Modells mit verkürzter Kultivierungszeit erhoben worden sind. Induktionsprozesse konnten weder auf Ebene der mRNA-Expression oder des Proteingehaltes noch auf Ebene der Funktion in dem Caco-2-Zellmodell durch Inkubation mit prototypischen Induktoren des Arzneistoffwechsels (Carbamazepin, Efavirenz, Johanniskrautextrakt, Rifampicin) simuliert werden.
Weiterhin wurde die Induktion von intestinalen Arzneimitteltransportern in vivo untersucht. Chronische Gabe von Rifampicin führte zu einem Anstieg von ABCB1 und ABCC2 auf mRNA Ebene, welches nur im Fall von ABCB1 (P-gp) auf Proteinebene umgesetzt wurde. Die chronische Applikation von Carbamazepin resultierte ausschließlich in einer Induktion auf mRNA Ebene. Im Vergleich zu Rifampicin war diese jedoch auch geringer ausgeprägt. Der PXR-Ligand Rifampicin kann aufgrund einer hohen intestinalen PXR-Expression eine stärkere Induktion hervorrufen als Carbamazepin, welches präferentiell den nukleären Rezeptor CAR aktiviert. Begünstigt wird dies darüber hinaus dadurch, dass Rifampicin, nicht aber Carbamazepin, einem enterohepatischen Kreislauf unterliegt und Rifampicin somit über einen längeren Zeitraum im Intestinum in einer Konzentration vorliegt, welche notwendig ist, um eine Aktivierung der nukleären Rezeptoren zu erreichen. Regulationsvorgänge durch miRNAs können dafür verantwortlich sein, dass eine erhöhte Expression der mRNA nicht parallel mit einem Anstieg des Proteingehaltes einhergeht. Durch Korrelationsanalysen, in silico-Prädiktion sowie Untersuchungen mittels Reportergen-Assays konnten in der vorliegenden in vivo-Studie drei Interaktionen zwischen miRNAs und mRNAs (ABCB1 - miR-485-3p; ABCC2 - miR-26a-5p; ABCG2 - miR-577) identifiziert werden, welche potentiell den Translationsprozess verhindert bzw. abgeschwächt haben. Korrelationsanalysen mit bereits zuvor erhobenen Daten zur Pharmakokinetik der applizierten probe drugs deuten darauf hin, dass die systemische Verfügbarkeit von Ezetimib und dessen Glukuronid durch intestinales ABCB1 (P-gp), nicht jedoch wie zuvor angenommen durch intestinales ABCC2 (MRP2) beeinflusst wird. Insgesamt konnten nach chronischer Gabe von Rifampicin Korrelationen entlang der Signalkaskade ausgehend von der mRNA-Expression von PXR, über die mRNA Expression von ABCB1, unter Berücksichtigung der Expression der miRNA 485-3p bis hin zum Gehalt und der Funktion von ABCB1 (P-gp) gezeigt werden. Veränderungen des Plasmaspiegels von Talinolol nach chronischer Gabe von Carbamazepin sind hingegen nicht auf Induktionsvorgänge intestinaler Transportprozesse zurückzuführen. Die Ursachen dafür sind u.a. in der Erhöhung der renalen Clearance zu suchen. Zusammengefasst konnte gezeigt werden, dass nukleäre Rezeptoren, miRNAs und die pharmakokinetischen Eigenschaften der Induktoren selbst maßgeblich an der differenziellen Regulation von Transportprozessen beteiligt sind.
Die dynamische Bevölkerungsentwicklung Ostdeutschlands seit 1990 zeigt am Beispiel der Entstehung einer Residualbevölkerung die unterschiedlichen Variationen der Selektivität von Wanderungen: Einer Bevölkerung, die aufgrund langfristig wirkender selektiven Wanderungsverluste im ländlich-peripheren Raum ein spezifisches demographisches Verhalten aufweist.
Der Wanderungsverlust Ostdeutschlands mit über 2,5 Millionen Menschen hat tiefgreifende Auswirkungen auf die alters-, geschlechts- und bildungsspezifische Bevölkerungsstruktur der neuen Bundesländer hinterlassen. Auch wenn die jungen Generationen zumeist das politisch geeinte Deutschland leben, existieren mit Blick auf die vorliegenden demographischen Prozesse und Strukturen bis heute nahezu zwei deutsche Staaten.
Die Entwicklungen sowie die Auswirkungen insbesondere der räumlichen Bevölkerungsbewegung wurden entsprechend dem Stand der Forschung vor dem Hintergrund der Situation Ostdeutschlands vorgestellt und die darauf aufbauenden Forschungsthesen benannt. Das bisher nur theoretische Konstrukt der Residualbevölkerung, die Interdependenz aus natürlicher und räumlicher Bevölkerungsbewegung, wurde anhand von unterschiedlichen demographischen Parametern (u. a. hohe Fertilität, hohe Mortalität, starke Wanderungsverluste, großes Frauendefizit, Überalterung) eingeordnet und damit als messbar definiert.
Am Beispiel Mecklenburg-Vorpommerns konnte anschließend gezeigt werden, wie sich die Bevölkerungsstruktur des ehemals jüngsten Bundeslandes aufgrund der selektiven Migration innerhalb eines Vierteljahrhunderts in das älteste umkehrte. Um diesen Verlauf nachzuvollziehen, wurden auf Gemeindeebene die unterschiedlichen Bewegungsentwicklungen ab 1990 dargestellt: Der Rückgang der Sterblichkeit, der Wiederanstieg der Fertilität sowie der sich manifestierende Wanderungsverlust junger Frauen. Daran anschließend zeigten Strukturberechnungen, wie sowohl das Billeter-Maß als auch Geschlechterproportionen, die umfassenden Auswirkungen der Bewegungen auf den Bevölkerungsstand und dessen Struktur Mecklenburg-Vorpommerns: Einen stetigen Rückgang der Bevölkerungszahlen, ein über-proportionales Frauendefizit in jüngeren Altersjahren und eine fortlaufend beschleunigte Alterung der Bevölkerung.
Vor dem Hintergrund dieser Rahmenbedingungen wurde für die Zeiträume 1990-2001 und 2002-2013 jeweils eine Clusteranalyse durchgeführt, die als Ergebnis eine Typisierung von Gemeinden hinsichtlich einer messbaren Residualbevölkerung ermöglichten. Entsprechend der Vordefinition eines solchen migrationellen Konstruktes konnte für etwa jede fünfte Gemeinde in Mecklenburg-Vorpommern solcherart demographische Bedingungen identifiziert werden. Diese Gemeinden liegen tendenziell im Binnenland und fern der Zentren – eine zentrale Verortung konnte nicht festgestellt werden. Von Gemeinde zu Gemeinde unterschieden sich die demographischen Parameter teils stark, so dass von einflussreichen lokalen (nicht betrachteten) Rahmenbedingungen ausgegangen werden muss.
Dagegen konnten auch Gemeinden ohne residuale Züge identifiziert werden. Etwa jede dritte Gemeinde Mecklenburg-Vorpommerns wies keine Parameter einer Residualbevölkerung auf. Diese Regionen waren vor allem in der Nähe der Zentren und der Küste zu finden. Die verbliebenen Gemeinden zeigten nur kurzfristig oder nur im geringfügigem Maße Indizien für eine solche Bevölkerung – das betraf etwa die Hälfte aller Gemeinden im Land.
Nach der gesamtgemeindlichen Analyse wurde die Bevölkerungs- und Sozialstruktur der dabei betroffenen Gemeinden Strasburg (Um.) im Landkreis Vorpommern-Greifswald und Dargun im Landkreis Mecklenburgische Seenplatte detailliert analysiert. Die Bevölkerungsentwicklung beider Betrachtungsgemeinden entsprach der vieler ostdeutscher Kleinstädte im ländlichen Raum nach der politischen Wende: Während die Gemeinden in der DDR Bevölkerungswachstum erfuhren oder zumindest gleichbleibende Bevölkerungszahlen als regionales Zentrum aufwiesen, verursachte die Abwanderung vor allem junger Menschen und ein manifestierter Sterbeüberschuss nach 1990 stetig rückläufige Zahlen.
In diesen beiden Gemeinden wurden dann nicht gesamtgemeindliche Bevölkerungszahlen analysiert, sondern vielmehr die Zusammensetzung einer Gemeindebevölkerung vor dem Hintergrund ihres Migrationsstatus differenziert. Für den Zeitraum 1979-2014 wurden deshalb anhand dieses Status die Bevölkerungen beider Gemeinden in Sesshafte und Zugezogene unterteilt. Aufgrund der sowohl vorhandenen Sterbe- als auch Geburtsstatistik war es möglich, die natürliche und räumliche Bevölkerungsbewegung der insgesamt fast 22.000 Men-schen direkt herauszuarbeiten. Die sesshafte Bevölkerung repräsentiert dabei die Menschen, die am ehesten dem Typus „Residualbevölkerung“ entsprechen.
Nach Berechnung der Mortalitäten für unterschiedliche Zeiträume ergab sich tendenziell eine höhere Sterblichkeit bzw. geringere Lebenserwartung der Sesshaften gegenüber den Zuzüglern bei Frauen wie Männern. Wurden darüber hinaus die Zugezogenen nach Lebensdauer in den Betrachtungsgemeinden differenziert, ergab bei beiden Geschlechtern eine längere Zugehörigkeit zu den Gemeinden auch eine höhere Sterblichkeit. Damit wurde einerseits die generell höhere Mortalität des ländlich-peripheren Raums gegenüber dem urbanen Raum bestätigt. Andererseits entspricht die höhere Sterblichkeit der sesshaften gegenüber der der nichtsesshaften Bevölkerung den Vorüberlegungen zur Residualbevölkerung.
Darüber hinaus wurde zusätzlich der Parameter „Bedürftigkeit“ berücksichtigt. Hier konnte erwartungsgemäß für beide Betrachtungsgemeinden die höchste Sterblichkeit der von Sozial-leistungen betroffenen Menschen festgestellt werden. Je länger dabei die Bezugsdauer, umso höher war die aufgezeigte Mortalität – dies sogar zumeist vor der sesshaften Bevölkerung. Bezieher von Sozialhilfe waren im Vergleich zu Beziehern von Wohngeld am stärksten betroffen; Unterschiede bei Männern besonders stark vertreten. Die Nichtbezieher wiesen bei beiden Geschlechtern die geringste Sterblichkeit auf.
Neben der Mortalität wurde als zweite Variable der natürlichen Bevölkerungsbewegung die Fertilität der beiden Bevölkerungsgruppen untersucht. Hier ergaben sich jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Bevölkerungsgruppen
Im Bereich der Periodenfertilität wiesen Zuzügler gegenüber den Sesshaften eine erhöhte Fertilität auf. Berechnungen der Kohortenfertilität ergaben wiederrum eine leicht höhere Fertilität der Sesshaften. Auch eine detaillierte Analyse der Zuzüglerinnen offenbarte kein einheitliches Bild. Mit Blick auf die Bedürftigkeit war festzustellen, dass die Bezieherinnen eine deutlich höhere Fertilität gegenüber Nichtbezieherinnen – unabhängig von der Bezugsdauer – aufwiesen. Im Ergebnis wurde damit zwar die generell höhere Fertilität des ländlich-peripheren Raums gegenüber dem urbanen Raum bestätigt. Die entsprechenden Vorüberlegungen zur Fertilität der sesshaften gegenüber der nichtsesshaften Bevölkerung konnten aber nicht eindeutig verifiziert werden.
Die gesamtheitliche Betrachtung der Gemeindeberechnungen zeigte demzufolge ein zweitgeteiltes Bild: Die Ergebnisse der Mortalität bestätigen die Annahmen zur Residualbevölkerung, die Ergebnisse der Fertilität nur in Teilen. Auch wenn die festgestellten Fertilitäts- und Morta-litätsunterschiede ortsbehaftet sind – sei es durch Umwelteinflüsse vor Ort oder die Art der Menschen zu leben: Je länger die Menschen in Regionen mit einem bestimmten Fertilitäts- und Mortalitätsniveau leben, umso stärker passen sie sich diesem an – in beide Richtungen.
Vor dem Hintergrund sowohl der Typisierung aller Gemeinden als auch der beiden Betrach-tungsgemeinden ist zu konstatieren, dass beide Variablen der natürlichen Bevölkerungsbewegung nichtgleichberechtigt nebeneinander zur Erklärung einer Residualbevölkerung fungieren müssen. Unter der Beibehaltung der theoretischen Annahmen ist dementsprechend zukünftig von einer Residualbevölkerung mit Schwerpunkt einer hohen Mortalität einerseits und mit Schwerpunkt einer hohen Fertilität andererseits auszugehen. Das bisher in der Literatur benannte Frauendefizit stellt darüber hinaus nur einen Parameter unter mehreren dar und sollte bei nachfolgenden Betrachtungen nicht als alleiniger Indikator dienen.
Unter Berücksichtigung der Ergebnisse sowohl aus beiden Gemeinden als auch aus den Clus-teranalysen wurde ein Modell einerseits zur Entstehung der Residualbevölkerung, andererseits zum Wirken der selektiven Migration generell erstellt. In Abhängigkeit von Alter und Geschlecht und unter Voraussetzung einer langfristig konstanten Wanderungsbewegung konnte so der theoretische Einfluss der räumlichen Bevölkerungsbewegung auf die Bevölkerungsstruktur – und damit indirekt auch auf die natürliche Bevölkerungsbewegung – vereinfacht projiziert werden.
Der ostdeutsche ländlich-periphere Raum ist abschließend als Sonderform des ländlich-peripheren Raums einzuordnen. Die hier gezeigte Residualbevölkerung kann als ein Indikator für – den gesellschaftlichen, kulturellen und wirtschaftlichen Verwerfungen geschuldeten – langfristige Wanderungsverluste eingeordnet werden. Die überproportional ausgeprägte Bedürftigkeit im ländlich-peripheren Raum kann deshalb auch als ein Merkmal der Sesshaftigkeit eingeordnet werden.
Insofern ist die Residualbevölkerung, vor dem Hintergrund der darüber hinaus als perspektivisch ungünstig erachteten Zukunftsaussicht, als Bevölkerungsgruppe eines Raumes abnehmender Entwicklungsstufe zu verstehen. Es ist daher ratsam, einerseits eine Verbesserung der Lebenssituation betroffener Menschen in ländlich-peripheren Räumen zu erwirken und andererseits diesen Herausforderungen raumplanerisch stärkeres Gewicht zu verleihen. Die zukünftige dahingehende Gestaltung ländlich-peripherer Räume in Ostdeutschland bedarf aus Sicht des Autors deshalb mehr an Autarkie sowie flexibler Kreativität.
Zweck: Bestimmung Langzeitüberleben nach LITT hepatischer Metastasen kolorektaler Karzinome und das Outcome beeinflussende Faktoren. Besonders hervorzuheben ist die einzigartige Vergleichbarkeit auf Grund eines durchführenden Interventionalisten. Abschließend wurde hinterfragt, ob eine LITT weiterhin eine palliative Therapieoption ist, oder eventuell parallel zum derzeitigen Goldstandard der operativen Resektion eingesetzt werden könnte.
Material und Methoden: Diese retrospektive Studie umfasste 119 Patienten. Die Behandlungen via LITT fanden von 07/97 bis 10/13 statt. 95 Patienten waren männlich, 24 Patienten weiblich. Der Hauptanteil der Patienten war zwischen 61 und 70 Jahre alt. Betrachtet wurden das Langzeitüberleben nach LITT in Monaten, sowie beeinflussende Faktoren darauf. Hierbei wurden in beeinflussbare Faktoren (Applikatorenzahl, Leistung, Zeit der Leistung und Gesamtmenge der LITT), sowie unbeeinflussbare Faktoren (Alter, Geschlecht, Komorbiditäten nach ASA und synchrone/metachrone Metastasen) unterschieden. Zum Zeitpunkt der Datenabfrage waren 110 Patienten (92,4%) verstorben. Zur statistischen Auswertung der Überlebenszeitanalyse wurde das kaplan- Meier- Verfahren genutzt.
Ergebnisse: Die Mittlere Überlebenszeit betrug 36 Monate (Median 27 Monate), die 1-, 3- und 5- Jahresüberlebensrate (JÜR) betrug 80,67%, 33,61% und 11,76%. Statistisch signifikant waren Einflüsse auf die Mittlere Überlebenszeit bei den unterschiedlichen Komorbiditäten nach ASA, zwischen Patienten mit und ohne extrahepatische Metastasen, zwischen den unterschiedlichen Wattzahlen und hinsichtlich der Gesamtmenge der Behandlungen via LITT.
Die höchste Mittlere Überlebenszeit zeigten Patienten der ASA- Klasse 1 (66,3 Monate), gefolgt von ASA 2 (38,3 Monate), ASA 3 (219 Monate) und ASA 4 (19,3 Monate). Die höchste 1 JÜR zeigte sich bei Patienten mit ASA 2 (87,5%), gefolgt von ASA 1 (76,5%), ASA 3 (66,7%) und ASA 4 (33,33%). Die 3- JÜR zeigte sich wie folgt: ASA 1 58,8%, ASA 2(31,3%, ASA 3 19% und ASA 4 33,33%). Die 5- JÜR zeigte sich in ASA 1 mit 35,3%, ASA 2 mit 17,9%, ASA 3 mit 4,76% und ASA 4 mit 0%.
Patienten ohne extrahepatische Metastasen überlebten im Mittel 56,55 Monate nach LIT (Median 33 Monate). Der Anteil Überlebender bei Abfrage betrug 24%. Die 1-, 3- und 5- JÜR waren 80%, 48% und 24%. Patienten mit extrahepatischen Metastasen überlebten im Mittel nach LITT 32,67 Monate (Median 24 Monate). Der Anteil der Überlebenden betrug 6,7%. Die 1-, 3- und 5- JÜR waren 75,5%, 24,4% und 14,8%.
Unterschiede im Outcome bestanden auch hinsichtlich der Wattzahl. Patienten, bei denen Leistungen unter 14 Watt eingesetzt wurden lebten nach LITT im Mittel 13,36 Monate. Die 1-, 3- und 5- JÜR betrug 50%, 7,1% und 0%.
Patienten bei denen Leistungen von 14 Watt verwendet wurden lebten nach LITT im Mittel 40,26 Monate (Median 28 Monate). Hier betrug die 1-, 3- und 5- JÜR 77,8%, 28,9% und 15,5%. Patienten mit Leistungen über 14 Watt lebten im Mittel 37,33 Monate (Median 30 Monate). Hier lagen die 1-, 3- und 5- JÜR bei 88,7%, 41,5% und 127%.
Patienten mit über 5 LITT´s lebten mit 56 Monaten Überlebenszeit im Median am längsten nach LITT. Die 1-, 3- und 5- JÜR betrug 75%, 75% und 50%. Patienten mit 5 LITT´s lebten im Median nach LITT 37 Monate. Hier lag die 1-, 3- und 5- JÜR bei 85,7%, 57,1% und 0%. Patienten mit 4 Ablationen lebten im Median 16 Monate nach LITT und die 1-, 3-und 5- JÜR lag bei 53,8%, 23,1% und 0%. Bei 3 Interventionen lebten Behandelte nach Therapie im Median 29 Monate und die 1-, 3- und 5- JÜR lag bei 92,9%, 28,6% und 7,1%. Bei 2 LITT´s überlebten Patienten im Median26 Monate und die 1-, 3- und 5- JÜR betrug 85,3%, 26,5% und 13,7%. Bei 1 LITT betrug die mediane Überlebenszeit 27 Monate, die 1-, 3-und 5- JÜR 78,7%, 34% und 16,8%. Die anderen untersuchten Ergebnisse zeigen Trends, waren jedoch nicht statistisch signifikant.
Schlussfolgerung: Weniger schwere Komorbiditäten bedingen eine längere Überlebenszeit nach LITT. Sind zusätzliche extrahepatische Metastasen vorhanden, so verkürzt sich die Überlebenszeit nach LITT. Angewendete Leistungen unter 14 Watt führen ebenfalls zu kürzeren Überlebenszeiten. Es sollten also nur Leistungen von größer oder gleich 14 Watt angewendet werden. Eine multifokale hepatische Metastasierung ist keine Kontraindikation für eine LITT, Re-Ablationen sind möglich- auch ohne Verkürzung der Überlebenszeit. Die Durchführung durch nur einen Behandler stellt keinen Überlebenszeitvorteil dar, generiert jedoch eine einzigartige Vergleichbarkeit der Ergebnisse. Das Outcome der LITT in dieser Studie ist vergleichbar mit in der Literaturrecherche zu findenden Vorstudien. Sie kann als Alternative zur operativen Therapie angewendet werden.