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Author

  • Böhning, Enrico (1)
  • GĂŒnther, Julia Martha Margarete (1)
  • Sailer, Verena-Wilbeth (1)

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  • 2015 (2)
  • 2010 (1)

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  • Institut fĂŒr Pathologie (3)
  • Institut fĂŒr Med. Biochemie u. Molekularbiologie (1)

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Inhibition des Epidermal Growth Factor Rezeptors in chemisch induzierten prÀneoplastischen Leberherden und hepatozellulÀren Karzinomen der Ratte (2010)
Sailer, Verena-Wilbeth
Das hepatozellulĂ€re Karzinom stellt weltweit einen der am hĂ€ufigsten auftretenden malignen Tumoren mit limitierten therapeutischen Optionen dar. Ein besseres VerstĂ€ndnis der Tumorigenese durch tierexperimentell gewonnene Erkenntnisse kann zur Entwicklung zielgerichteter Medikamente beitragen. Ein langjĂ€hrig etabliertes Modell zur Erzeugung hepatozellulĂ€rer Karzinome im Tierexperiment ist die tĂ€gliche orale Gabe von N-Nitrosomorpholin (NNM). Die chemische Hepatokarzinogenese durch NNM fĂŒhrt abhĂ€ngig von Dosis und Dauer in der Rattenleber zur Entstehung von PrĂ€neoplasien, hepatozellulĂ€ren Adenomen und Karzinomen. Zu diesem Prozess trĂ€gt der Transforming Growth Factor alpha (TGF-alpha) ĂŒber die Aktivierung des transmembranĂ€ren Epidermal Growth Factor Rezeptors (EGFR) im Sinne einer Proliferationsaktivierung der Hepatozyten bei. In der vorliegenden Arbeit wurde die Methode der chemischen Hepatokarzinogenese in Kombination mit der oralen Gabe des Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib, der selektiv die intrazellulĂ€re Tyrosinkinase des EGFR blockiert und somit zu einer Unterbrechung der Signalkaskade in der Zelle fĂŒhrt, angewandt. Die Tiere erhielten NNM ĂŒber einen Zeitraum von entweder drei oder sechs Monaten. Es sollte ĂŒberprĂŒft werden, ob sich durch die parallele Applikation von Gefitinib ĂŒber zwei Wochen oder drei Monate die Entwicklung von PrĂ€neoplasien, Adenomen und Karzinomen beeinflussen lĂ€sst. Es entwickelten sich in allen ĂŒber drei Monate mit NNM behandelten Tieren klarzellige und auch gemischtzellige prĂ€neoplastische Leberherde. Die Gruppe, die gleichzeitig ĂŒber drei Monate Gefitinib erhielt, entwickelte statistisch signifikant weniger prĂ€neoplastische Leberherde. Die Tiere der ĂŒber sechs Monate mit NNM behandelten Gruppen wiesen neben klarzelligen und gemischtzelligen Herden auch basophile PrĂ€neoplasien sowie hepatozellulĂ€re Adenome und Karzinome auf. Die Anzahl der hepatozellulĂ€ren Adenome und Karzinome war in den Gruppen, die neben NNM ĂŒber sechs Monate auch ĂŒber drei Monate Gefitinib erhielten, statistisch signifikant geringer. Die ebenfalls statistisch signifikante geringere Proliferation in dieser Gruppe zeigt, dass sich die Progression einmal initiierter Herde verlangsamen lĂ€sst. Mit diesen Ergebnissen korrelierte bei den Gruppen beider ZeitrĂ€ume die Verminderung der immunhistochemischen Expression von EGFR und TGF-alpha der PrĂ€neoplasien. Gleichzeitig beleuchtet diese Arbeit, dass TGF-alpha und EGFR in der Entstehung frĂŒher prĂ€neoplastischer Herde sowie spĂ€terer Adenome und Karzinome eine wichtige Rolle spielen.
Inhibition des Epidermal Growth Factor Rezeptors in prÀneoplastischen Leberherden nach intraportaler Ovargewebstransplantation bei ovarektomierten Ratten (2015)
GĂŒnther, Julia Martha Margarete
Bei dem hier durchgefĂŒhrten tierexperimentellen Hepatokarzinogenese-Modell, bei welchem prĂ€neoplastische hepatozellulĂ€re VerĂ€nderungen durch ein lokales Überangebot endogener Östrogene entstehen, wurden Ratten ovarektomiert und mechanisch zerkleinerte Ovarfragmente portal-embolisch in die rechte LeberhĂ€lfte transplantiert. Die lokale Hormonproduktion fĂŒhrt in AbhĂ€ngigkeit von der Dauer zu hepatozellulĂ€ren PrĂ€neoplasien in der unmittelbaren Transplantatumgebung. Zu dieser Entwicklung fĂŒhrt eine Überexpression von TGF-alpha, welche wiederum den EGFR stimuliert. Dessen Folge ist eine Proliferationsaktivierung der Hepatozyten. Eine selektive Blockierung des EGFR wĂ€re ein möglicher Therapieansatz. Um zu untersuchen, welche Effekte diese Blockade auf die Progression im hormonellen Modell der Ratte zeigt, erfolgte die orale Applikation des intrazellulĂ€ren Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib ĂŒber 2 Wochen (20 mg/kg Körpergewicht) bzw. 3 Monate (10 mg/kg Körpergewicht) vor dem Töten der Tiere, welche 3 bzw. 12 Monate lebten, jeweils bei transplantierten und nicht transplantierten Tieren. Gefitinib blockiert die intrazellulĂ€re Tyrosinkinase des EGFR, fĂŒhrt somit zu einer Unterbrechung der Signalkaskade der ĂŒber TGF-alpha vermittelten Proliferationsaktivierung und induziert Apoptose sowie Zellzyklusarrest. Es sollte untersucht werden, inwieweit sich die Proliferationsrate in verĂ€nderten Arealen sowie die EGFR- und TGF-alpha-Expression durch die Gefitinibgabe beeinflussen lĂ€sst. Die ProliferationsaktivitĂ€t der Herde und des extrafokalen Lebergewebes wurden mittels des BrdU-Labeling-Index nach intravitaler BrdU-Applikation und die Expressionsmuster von EGFR und TGF-alpha immunhistochemisch ermittelt. In allen Hauptgruppen entwickelten sich nach Transplantation Areale von prĂ€neoplastischen Hepatozytengruppen. Im Kurzzeit- wie auch im Langzeitexperiment ließ sich nach intraportaler Ovarfragmenttransplantation durch 2-wöchige höher-dosierte Gefitinibgabe eine Reduktion der ProliferationsaktivitĂ€t in den prĂ€neoplastischen Herden erreichen (HG 1, 3 Monate ohne Gefitinib 29,79 % vs. HG 2, 3 Monate mit 2-wöchiger Gefitinibgabe 12,67 %; p= 0,001; HG 3, 12 Monate ohne Gefitinib 16,52 % vs. HG 4, 12 Monate mit 2-wöchiger Gefitinibgabe 8,73 %; p= 0,02). Die lĂ€ngere niedriger-dosierte Gefitinibgabe ĂŒber 3 Monate fĂŒhrte im Langzeitexperiment nicht zu einer Reduktion der ProliferationsaktivitĂ€t in den Herden (HG 1 16,52 % vs. HG 5, 12 Monate, 3 Monate niedrig-dosiert Gefitinib 13,55 %; p= 0,43). Ebenso zeigte sich keine Reduktion im Vergleich zu den kĂŒrzer höher-dosiert behandelten Tieren (HG 4 8,73 % vs. HG 5 13,55 %; p= 0,15). Die AusprĂ€gung von EGFR und TGF-alpha war in den unbehandelten Gruppen höher und nahm mit Zunahme der Dauer der Gefitinibgabe ab, d.h. im Langzeitexperiment nach intraportaler Ovarfragmenttransplantation zeigte sich die höchste AusprĂ€gung beider Proteine bei den unbehandelten Tieren, wĂ€hrend die niedrigste bei den ĂŒber 3 Monate behandelten zu verzeichnen war. Gefitinib kann also in frĂŒhen Stadien der Hepatokarzinogenese die Progression auf Ebene der prĂ€neoplastischen Herde hemmen. Dabei spielt der Signalweg des EGFR und seines Liganden TGF-alpha eine wichtige Rolle.
Proliferationsverhalten von Hepatozyten unter SchilddrĂŒsenhormoneinfluss mit und ohne Blockade des Epidermal growth factor-receptors durch Gefitinib in vivo und in vitro (2015)
Böhning, Enrico
Anhand von in vivo-Experimenten wurde der Einfluss des mitogen wirkenden SchilddrĂŒsenhormons Trijodthyronin (T3) auf die Proliferation von Hepatozyten sowie eine möglich Tumorentstehung hin untersucht. Hierzu wurden zuvor thyreoidektomierten mĂ€nnlichen Lewis Ratten SchilddrĂŒsenfollikel via Portalvene in die Leber transplantiert. NAch 3 Monaten wurden die Tiere getötet und die gewonnenen Lebergewebe immunhistochemisch hinsichtlich des Proliferationsindex mittels Bromodesoxyuridin sowie der Expression von TGF alpha (TGF alpha) und des Epidermal growth factor-receptors (EGF-R) durchgefĂŒhrt. Nach 3 Monaten waren die Follikel angewachsen und im Abstromgebiet der Transplanatate entstanden glykogenarme, amphophilzellige Leberherde, deren Hepatozyten eine Hyperproliferation zeigten. Die Heatozyten der Leberherde weisen eine verminderte Expression von TGF alpha auf, sodass diesem Wachstumsfaktor in der Entstehung der Leberherde bei diesem Transplantationsmodell keine entscheidenden Rolle zu spielen scheint. Dennoch konnte durch Applikation des Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib, welcher den EGF-R als Rezeptor von TGF alpha blockiert, eine Reduktion der ProliferationsaktivitĂ€t der Hepatozyten nachgewiesen werden. Dieser Effekt ist am ehesten durch Blockade der dem EGF-R nachgeschalteten intrazellulĂ€ren Signalwege zurĂŒckzufĂŒhren, die unabhĂ€ngig von TGF alpha durch andere Liganden aktiviert werden könnnen. In vitro Experimente an HepG2-Zellen zeigten eine durch T3 bedingte Steigerung der ProliferationsaktivitĂ€t. Unter Behandlung der Zellen mit Gefitinib verringerte sich die ProliferationsaktivitĂ€t dosisabhĂ€ngig. Dieser Effekt konnte bei gleichzeitiger Anwesenheit von T3 noch verstĂ€rkt werden und ist mutmaßlich auf eine durch T3 erhöhte EGF-R-Expression der Hepatozyten zurĂŒckzufĂŒhren. Im Beobachtungszeitraum von 3 Monaten sind keine hepatozellulĂ€ren Adenome (HCA) oder Karzinome (HCC) entstanden. Diese Arbeit liefert einen Beitrag zur AufklĂ€rung der molekularen Grundlagen des Proliferationsverhaltens von Hepatozyten im Kontext der komplexen Entstehunsmechanismen des hepatozellulĂ€ren Karzinoms.
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