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Microbial infections can be either caused by a single species or complex multi-species consortia. One of the most prominent opportunistic human pathogens leading to mono- or mixed-species infections is the Gram-negative bacterium Pseudomonas aeruginosa. Understanding the molecular basis of its adaptation to infection-related stresses is an essential prerequisite for the prevention and treatment of P. aeruginosa infections. We therefore employed state-of-the-art proteomics approaches to elucidate the molecular adaptation mechanisms of P. aeruginosa to infection-related conditions. Moreover, structure, function and interaction of complex microbial consortia containing P. aeruginosa and causing catheter-associated urinary tract infections were investigated by metaproteomics analyses. Our investigations revealed that the adaptation of P. aeruginosa during infection is either based on gene expression changes caused by environmental signal integration or by gene mutations leading to a selective advantage in a particular host environment. In study I, investigating the proteome response of P. aeruginosa biofilms to the clinical relevant antibiotic ciprofloxacin, global changes in the protein profile were observed. Ciprofloxacin induced the expression of proteins involved in the Lex-induced SOS-response, drug efflux pumps and gene products of the ciprofloxacin-responsive prophage cluster and repressed the expression of porins and DNA-binding proteins. In study II the transcriptome and proteome of two clonal P. aeruginosa lineages during long-term colonization of cystic fibrosis (CF) patient’s lungs were analyzed. Point mutations in global regulator genes, i.e. retS, gacS, and gacA, were identified by genomic sequencing. Inactivation of RetS, found two years after the initial colonization, induced the expression of genes involved in chronic infections and coding for the type 6-secretion system (T6SS). Additional mutations in the GacS/GacA two-component regulatory system (TCS) were found to repress the expression of T6SS proteins and to induce the expression of proteins belonging to the type 3-secretion system (T3SS). In study III we elucidated the niche-specific adaptation of P. aeruginosa isolates from different infection sites by investigating their protein expression patterns and glucose metabolic fluxes. We could show that isolates from the urinary tract express a higher amount of proteins involved in the acquisition of micronutrients (i.e. iron) and carbohydrates compared to isolates from the CF lung. In study IV 16S rDNA sequencing and metaproteomics were employed to demonstrate that the investigated CAUTI-related biofilms consisted of two to five different species with one or two species dominating the mixed community. Following this line of research, we investigated in study V structure and function of a biofilm of a long-term catheterized patient, which was predominantly composed of P. aeruginosa and Morganella morganii, but also contained a minor proportion of the obligate anaerobe Bacteroides sp.. The comparison of in vivo and in vitro protein expression profiles of P. aeruginosa and M. morganii indicated that iron and carbohydrates are the major growth-limiting factors in the bladder. These results indicate different nutritional strategies of the two pathogens in the bladder environment. A comparison of urinary protein profiles of healthy persons and catheterized patients suggested that the human innate immune system is induced by CAUTIs. Moreover, numerous proteins involved in nutritional immunity, e.g. iron-, calcium- and magnesium-binding proteins, were found to be more abundant in the urine of catheterized patients. A follow-up (meta)proteomics study (study VI) aiming at the elucidation of interspecies interactions during multi-species infections indicated that the urease-positive uropathogen Proteus mirabilis induces the precipitation of metal ions by urine alkalization and thereby limits the availability of these important micronutrients for other co-infecting bacteria. This limitation seems to be sensed by the P. aeruginosa PhoP-PhoQ two-component system (TCS) leading to an increased resistance to antimicrobial peptides and biofilm-forming capacity of the pathogen. Also during co-cultivation of P. aeruginosa with Staphylococcus aureus a slight increase in the expression of the PhoP-PhoQ TCS and the alkaline protease could be observed (study VII). In study VIII a combined metagenomics and metaproteomics approach was employed to investigate structure and function of the lichen Lobaria pulmonaria, a complex consortium consisting of a fungus, an algal partner, cyanobacteria, and a highly diverse bacterial microbiome. The results presented in this work contribute to a better understanding of the manifold and complex bacterial adaptation mechanisms to infection-related and environmental stress and thereby foster the development of novel treatment and prevention strategies.
This thesis revolves around a new concept of independence of algebras. The independence nicely fits into the framework of universal products, which have been introduced to classify independence relations in quantum probability theory; the associated product is called (r,s)-product and depends on two complex parameters r and s. Based on this product, we develop a theory which works without using involutive algebras or states. The following aspects are considered: 1. Classification: Universal products are defined on the free product of algebras (the coproduct in the category of algebras) and model notions of independence in quantum probability theory. We distinguish universal products according to their behaviour on elements of length two, calling them (r,s)-universal products with complex parameters r and s respectively. In case r and s equal 1, Muraki was able to show that there exist exactly five universal products (Muraki’s five). For r equals s nonzero we get five one parameter families (q-Muraki’s five). We prove that in the case r not equal to s the (r,s)-product, a two parameter deformation of the Boolean product, is the only universal product satisfying our set of axioms. The corresponding independence is called (r,s)-independence. 2. Dual pairs and GNS construction: By use of the GNS construction, one can associate a product of representations with every positive universal product. Since the (r,s)-product does not preserve positivity, we need a substitute for the usual GNS construction for states on involutive algebras. In joint work with M. Gerhold, the product of representations associated with the (r,s)-product was determined, whereby we considered representations on dual pairs instead of Hilbert spaces. This product of representations is - as we could show - essentially different from the Boolean product. 3. Reduction and quantum Lévy processes: U. Franz introduced a category theoretical concept which allows a reduction of the Boolean, monotone and antimonotone independence to the tensor independence. This existing reduction could be modified in order to apply to the (r,s)-independence. Quantum Lévy processes with (r,s)-independent increments can, in analogy with the tensor case, be realized as solutions of quantum stochastic differential equations. To prove this theorem, the previously mentioned reduction principle in the sense of U. Franz and a generalization of M. Schürmann’s theory for symmetric Fock spaces over dual pairs are used. As the main result, we obtain the realization of every (r,s)-Lévy process as solution of a quantum stochastic differential equation. When one, more generally, defines Lévy processes in a categorial way using U. Franz’s definition of independence for tensor categories with inclusions, compatibility of the inclusions with the tensor category structure plays an important role. For this thesis such a compatibility condition was formulated and proved to be equivalent to the characterization proposed by M. Gerhold. 4. Limit distributions: We work with so-called dual semigroups in the sense of D. V. Voiculescu (comonoids in the tensor category of algebras with free product). The polynomial algebra with primitive comultiplication is an example for such a dual semigroup. We use a "weakened" reduction which we call reduction of convolution and which essentially consists of a cotensor functor constructed from the symmetric tensor algebra. It turns dual semigroups into commutative bialgebras and also translates the convolution exponentials. This method, which can be nicely described in the categorial language, allows us to formulate central limit theorems for the (r,s)-independence and to calculate the correponding limit distributions (convergence in moments). We calculate the moments appearing in the central limit theorem for the (r,s)-product: The even moments are homogeneous polynomials in r and s with the Eulerian numbers as coefficients; the odd moments vanish. The moment sequence that we get from the central limit theorem for an arbitrary universal product is the moment sequence of a probability measure on the real line if and only if r equals s greater or equal to 1. In this case we present an explicit formula for the probability measure.
Background: A telemedicine care concept based on telephone contacts and individualized text messages was developed for patients with mental disorders to continue treatment after therapy in a psychiatric day hospital. The primary objective of this study was to evaluate the effectiveness of the telemedicine interventions. Methods: The study had a 3-armed, randomized design with 2 intervention arms (intervention 1: telephone contacts; intervention 2: telephone contacts and short text messages; both took place over a period of 6 months and in addition to usual care), and a control group with usual care. Primary outcomes were 18-item Brief Symptom Inventory (BSI-18) scores for anxiety, depression and somatization. All participants were recruited from psychiatric day hospitals. The study was registered in the German Clinical Trials Register (DRKS00000662). Results: 113 participants were analyzed 6 months after starting the intervention. The average BSI-18 anxiety score after 6 months was -2.04 points lower in intervention group 2 than in the control group (p value: 0.042). The difference in BSI depression score between these two groups was marginally significant (p value: 0.1), with an average treatment effect of -1.73. In an exploratory sensitivity analysis restricted to the 75% of patients with the highest symptom scores at baseline, intervention group 1 yielded a significant effect for anxiety and depression compared to the control group (p = 0.036 and 0.046, respectively). Conclusions: Telemedicine provides a novel option in psychiatric ambulatory care with statistically significant effects on anxiety. A positive tendency was observed for depression, especially in cases with higher symptom load at baseline.
Liu–II coal pit is a typical example of China’s deep coal mines which is seriously threatened by groundwater inrush from the underlying carboniferous Taiyuan limestone formation. An exhaustive data set of this confined aquifer exists. The aquifer lies 45 m∼ 60 m below the major coal seam. A traditional artesian aquifer test has been performed in order to assess the hydraulic properties, e.g. transmissivity (T) and storage coefficient (S). This artesian aquifer test is conducted with four simultaneously operating production wells while the discharge of each production well varied with time. The results of this test suggest that the aquifer is heterogeneous. Therefore, the according problems are: (1) how to analyze the artesian aquifer test with linearly declining discharge; (2) how to deal with multiple production wells in an aquifer test; (3) how to adequately consider aquifer heterogeneity. Thus, the objective of this thesis is to solve these problems. 1) As opposed to classical above-ground pumping tests, it is difficult to control the discharge rate of the production well in a deep mine artesian aquifer test since the hydraulic pressure is extraordinary high. Moreover the discharge rate won’t descend rapidly to zero, thus the analytical solution of Jacob and Lohman (1952) type curve for the artesian aquifer test will not be applicable. It is more reasonable to analyze the test as a pumping test with variable discharge. It is considered to rebuild a hydrogeological conceptual model which is similar with Theis (1935) model but with the variable discharge. A general equation for any discharge variability is given. Its application for the linearly declining discharge is presented subsequently, and a type curve of this equation with linearly declining discharge is given as well. After that, a simple numerical model is built by FEFLOW to simulate an artificial pumping test with the linearly declining discharge by assigning different parameter sets for transmissivity and storage coefficient. The type curve method is applied to evaluate transmissivity and storage coefficient for the linearly declining discharge well. The deviation between the given values of transmissivity and storage coefficient in FEFLOW and the values of those calculated by matching point are sufficiently small. Thus, when the discharge of production well declines linearly, a type curve method as an empirical method is reasonable and gives satisfactory values of these hydrogeological parameters. 2) In some cases, it is necessary to conduct a pumping test (or an artesian aquifer test) with several pumping wells (or production wells) which work simultaneously in order to discharge maximum quantity of groundwater. Normally, the superposition method or numerical simulation is applied to analyze the test result. However, a new approach called “Well Generalization Method” is defined and analyzed in this thesis. It is an easy–to–use approach for hydrogeologist to estimate the aquifer parameters while conducting an aquifer test. Since the key point of this approach is using a generalization well to substitute the pumping (or production) wells, it is obvious that this approach will generate the estimated error of parameters. Accordingly, several scenarios are analyzed and discussed based on the artificial type aquifer designed in FEFLOW. A homogeneous aquifer and a heterogeneous aquifer which is generated by geostatistical stochastic simulation technique (see 3)) are discussed separately. As a result, this approach is feasible and applicable under some conditions when the calculated observation well is arranged more than about 2.5 times the scale of the multi–pumping–wells field away from the center of the multi–pumping–wells field, furthermore, the maximum deviation of drawdown resulting from these observation wells will be less than 0.5 m, and the estimated value of transmissivity will be 0.44% smaller than real value. 3) Finally aquifer heterogeneity is addressed, in order to check the introduced method for applicability under realistic conditions. It has been described that aquifer heterogeneity plays a major role in hydrodynamic processes (e.g. de Marsily et al., 1998). Geostatistics which is considered as a useful tool for characterizing the spatial variability of transmissivity is applied to solve this problem. Based on the results of the artesian aquifer test conducted in Liu–II coal pit, a model of spatial variability of transmissivity is developed. Sequentially, the variogram model is applied in ordinary kriging to interpolate the transmissivity distribution, and in sequential Gaussian simulation to simulate a random field of transmissivity data in order to reflect its small scale variability. A comparison of the results of estimation and simulation of transmissivity indicates that the simulated values better reflect the spatial variability, reversely, the estimated values are much smoother.
Background: Robotic-assisted laparoscopy (RAL) is being widely accepted in the field of urology as a replacement for conventional laparoscopy (CL). Nevertheless, the process of its integration in clinical routines has been rather spontaneous. Objective: To determine the prevalence of robotic systems (RS) in urological clinics in Germany, Austria and Switzerland, the acceptance of RAL among urologists as a replacement for CL and its current use for 25 different urological indications. Materials and Methods: To elucidate the practice patterns of RAL, a survey at hospitals in Germany, Austria and Switzerland was conducted. All surgically active urology departments in Germany (303), Austria (37) and Switzerland (84) received a questionnaire with questions related to the one-year period prior to the survey. Results: The response rate was 63%. Among the participants, 43% were universities, 45% were tertiary care centres, and 8% were secondary care hospitals. A total of 60 RS (Germany 35, Austria 8, Switzerland 17) were available, and the majority (68%) were operated under public ownership. The perception of RAL and the anticipated superiority of RAL significantly differed between robotic and non-robotic surgeons. For only two urologic indications were more than 50% of the procedures performed using RAL: pyeloplasty (58%) and transperitoneal radical prostatectomy (75%). On average, 35% of robotic surgeons and only 14% of non-robotic surgeons anticipated RAL superiority in some of the 25 indications. Conclusions: This survey provides a detailed insight into RAL implementation in Germany, Austria and Switzerland. RAL is currently limited to a few urological indications with a small number of high-volume robotic centres. These results might suggest that a saturation of clinics using RS has been achieved but that the existing robotic capacities are being utilized ineffectively. The possible reasons for this finding are discussed, and certain strategies to solve these problems are offered.
Adjuvante Poetry-Therapie in der Psychiatrie : eine Analyse von 50 Poetry-Gruppentherapiesitzungen
(2015)
Problem: In dieser Doktorarbeit werden 50 protokollierte Gruppentherapiestunden in der Psychiatrie aus den Jahren 1985 bis 1987 von SCHRÖDER (unveröff.), in denen Poetry-Therapie (PT) angewendet wird, in mehreren Ebenen analysiert. Methode: Die ersten 25 PT-Gruppenstunden werden in der geschlossenen Psychiatrie, die letzten 25 Stunden in der offenen Psychiatrie durchgeführt. Nach dem reihum Vorlesen eines vom Therapeutenteam ausgewählten dichterischen Textes folgt ein teils freies, teils vom Gruppentherapeuten strukturiertes Gruppengespräch über den zuvor gelesen Text. Währenddessen protokolliert der Gruppentherapeut anfangs schematisch, in späteren Stunden detailliert das PT-Gruppengespräch. Der PT-Gruppenstunde schließt sich eine ca. 15minütige Therapeutenteambesprechung ohne Anwesenheit der Patienten an. In den Gesprächsprotokollen lässt sich ein regelmäßiger PT-Gruppengesprächsverlauf beobachten, der in dieser Arbeit zu der Entwicklung einer Fünf-Phasen-Regel führt: Phase 1: Interpretation des Textes, Phase 2: Bewertung des Textes oder des Protagonisten, Phase 3: Einbringen von eigenen Erlebnissen in Bezug auf Inhalt des Textes, Phase 4: Gruppengespräch löst sich vom Text, Phase 5: Austausch von Erfahrungen, Gefühlen, Meinungen, Erinnerungen, Wünschen und Hoffnungen unabhängig vom Text. Des Weiteren ist bei der Bearbeitung der Gesprächsprotokolle eine Klassifizierung der ausgewählten Texte entstanden: in sehr gute, gute, mittelmäßige PT-Literatur. Die Einteilung erfolgt anhand von 10 Bewertungskriterien. Abschließend wird mithilfe der statistischen Tests von Kendalls Tau und Goodman und Kruskals Gamma überprüft, ob eine Korrelation zwischen der Literaturklassifizierung und der Fünf-Phasen-Regel existiert. Ergebnis: Es werden die einzelnen PT-Texte, die Gruppentherapieverläufe, die anschließende Teambesprechung sowie tabellarisch das Erreichen der verschiedenen Gesprächsphasen mit Gesprächsauszügen dargestellt. 75% der sehr gut geeigneten Literatur, 64% der gut geeigneten und 45% der mittelmäßig geeigneten Literatur führen zu einer guten Entwicklung des Gesprächs (Gesprächsphasen 4 und 5). 25% der sehr guten Literatur, 36% der guten und 54% der mittelmäßig geeigneten Literatur führen zu gering entwickelten Gesprächen (Gesprächsphasen 2 und 3). Es zeigt sich keine statistisch signifikante Korrelation zwischen angewendeter Literaturklassifizierung und Gesprächsentwicklung nach der Fünf- Phasen-Regel. Diskussion: Eine solche oder ähnliche Einteilung bei angewendeter dichterischer PT findet sich bisher nicht in der Literatur, wohl aber testpsychologische Untersuchungen, die einen Erfolg adjuvanter PT mit verhaltenstherapeutischen Texten in der Behandlung z.B. von Depression, von Panikstörungen und zur Suizidprophylaxe, etc. verzeichnen. Aufgrund von Effektivität und Kostenersparnis sollte über einen breiteren Gebrauch von adjuvanter Poetry-Therapie in Deutschland nachgedacht werden.
AGnES in der Regelversorgung - Umsetzung des § 87 Abs. 2b S. 5 SGB V im Bundesmantelvertrag AGnES (AGnES: Arztentlastende, Gemeinde-nahe, E-Healthgestützte, Systemische Intervention) ist ein vom Institut für Community Medicine der Univeritätsmedizin Greifswald entwickeltes Modell zur Entlastung von Hausärzten, bei dem Hausbesuche auf speziell fortgebildete nicht-akademische Fachkräfte delegiert werden. Die Hausbesuche werden ohne Anwesenheit des Arztes durchgeführt und sollen gerade im ländlichen Raum Ärzte entlasten und dem Ärztemangel entgegenwirken. AgnES wurde von 2005 bis 2008 in mehreren Bundesländern erprobt. Im Jahr 2008 wurde im Rahmen einer Pflegereform (Pflege-Weiterentwicklungsgesetz) auch § 87 Abs. 2b S. 5 SGB V ergänzt. In dieser Norm werden die Behörden der Selbstverwaltung im Gesundheitswesen (in diesem Fall die Kassenärztliche Bundesvereinigung, der Spitzenverband Bund der Krankenkassen und der Bewertungsausschuss) verpflichtet, Regelungen zur Vergütung von Hausbesuchen nicht ärztlicher Fachkräfte zu erlassen. Der Bundesgesetzgeber verfolgte mit der Schaffung dieser Norm gerade das Ziel, das AGnES-Projekt oder ein inhaltlich gleichwertiges, wissenschaftlich evaluiertes und breit erprobtes Delegationsmodell in der Regelversorgung der Gesetzlichen Krankenversicherung zu verankern. Die Selbstverwaltung im Gesundheitswesen hat hierfür 2009 einerseits den Bundesmantelvertrag durch eine Anlage ergänzt, die sog. Delegationsvereinbarung. Außerdem wurde der Einheitliche Bewertungsmaßstab als Leistungs- und Vergütungskatalog der Gesetzlichen Krankenversicherung um Abrechnungspositionen für nicht-ärztlich durchgeführte Hausbesuche erweitert. Delegationsvereinbarung und EBM bleiben weit hinter dem vom Gesetzgeber gemeinten AgnESProjekt zurück. Die Delegationsvereinbarung verstößt deshalb in vielfältiger Hinsicht gegen den Vorrang des Gesetzes. Sie lässt sich unter anderem hinsichtlich der bis Ende 2014 vorgenommenen Beschränkung auf unterversorgte Gebiete (§ 2 Abs. 2), der Einschränkung der infrage kommenden Patientengruppen (§ 3 lit. a) und b)), des Anstellungszwanges der Praxisassistentinnen bei den Praxen (§ 4 Abs. 2), der Notwendigkeit der ärztlichen Einzelfallanordnung (§ 5 Abs. 1 S. 1, Abs. 2 S. 2), den zugelassenen Ausgangsqualifikationen der Fachkräfte (§ 6 S. 2 lit.a)) und vor allem hinsichtlich der Dauer der Fortbildung und ihrer Inhalte u.a. (§ 7 Abs. 2) nicht mit dem von § 87 Abs. 2b S. 5 SGB V vorgegeben Anforderungen vereinbaren. Die Regelungen der Delegationsvereinbarung verfehlen nicht nur die vom parlamentarischen Gesetzgeber gestellten Anforderungen, sondern werden auch den anderen Beteiligten nicht gerecht: Durch die zu niedrig festgelegten Qualifikationsanforderungen wird die Sicherheit der Patienten möglicherweise gefährdet. Zudem werden durch die zu restriktiven Voraussetzungen, welche Patientengruppen überhaupt von Praxisassistentinnen versorgt werden dürfen, unnötig viele Patienten ausgeschlossen. Hinsichtlich der Praxisassistentinnen wird die Chance vertan, einen großen Schritt hin zur Steigerung der Attraktivität der Heilhilfsberufe zu unternehmen und diesen den Stellenwert im Gesundheitssystem einzuräumen, den sie in den anderen europäischen Ländern bereits haben und wo sowohl finanzielle als auch personelle Probleme mit Hilfe der Praxisassistentinnen abgefedert werden können. Schließlich werden die Regelungen der Delegationsvereinbarung und des EBM auch den Vertragsärzten nicht gerecht. Ihnen steht die dringend notwendige Entlastung bis Ende 2014 nur in unterversorgten Gebieten zur Verfügung, die notwendige Attraktivitätssteigerung des Hausarztberufes bleibt auf der Strecke. Schließlich sind Zahl und Schwierigkeitsgrad der delegierbaren Leistungen aufgrund der potentiell ungenügenden Qualifikation der Praxisassistentinnen nach der Delegationsvereinbarung und damit ihre Entlastungswirkung deutlich in Frage gestellt, wollen nicht Hausärzte und Praxisassistentinnen Gefahr laufen, deshalb haftungsträchtige Behandlungsfehler zu begehen.
Einleitung: Die Internationale Klassifikation der Funktionsfähigkeit, Behinderung und Gesundheit (ICF) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) mit seinem zugrunde liegenden bio-psycho-sozialen Modell wurde 2001 in Deutschland vom Gesetzgeber aufgegriffen und im Sozialgesetzbuch IX verankert sowie in das Zentrum rehabilitativer Bemühungen gestellt. Durch eine Vielzahl möglicher Erkrankungsfolgen charakterisieren unterschiedliche Behandlungs-konzepte, Struktur- und Prozessmerkmale die Umsetzung der gesetzlichen Rahmenbedingungen in den verschiedenen Phasen neurologischer Rehabilitation. Bei der Erfassung der Ergebnisqualität in der neurologischen Rehabilitation gibt es eine Reihe ungeklärter Fragestellungen. Material und Methoden: In vier empirischen Studien wurden Strukturen und Prozesse in der ambulanten neurologischen Rehabilitation in Deutschland sowie patientenbezogene Assessmentverfahren untersucht. Ergebnisse und Diskussion: In einer eigenen Untersuchung von Struktur- und Prozessdaten einer repräsentativen Stichprobe ambulanter Einrichtungen der Neurorehabilitation zeigen sich im Ergebnis vergleichbare strukturelle Voraussetzungen der Einrichtungen, die zumeist durch die Rahmenempfehlungen zur ambulanten neurologischen Rehabilitation der Bundesarbeitsgemeinschaft für Rehabilitation (BAR) und entsprechende Versorgungsverträge bedingt sind. Unterschiedliche konzeptionelle Ausrichtungen führen zu unterschiedlichen Prozessen. Es ergeben sich dabei deutliche Hinweise auf Unterschiede formaler sowie inhaltlicher Konzepte zur Umsetzung des sozialrechtlichen Rehabilitationsauftrags zwischen verschiedenen Rehabilitationseinrichtungen. Grundsätzlich zeigt sich ein oft noch ungenutztes Potenzial in der Kontextarbeit, dem durch den Einbezug des unmittelbaren personellen und materiellen Sozialraums der Rehabilitanden in die Therapie begegnet werden könnte. Bei der Untersuchung patientenbezogener Assessments zeigt sich, dass zur globalen Erfassung von Teilhabe der Index zur Messung von Einschränkungen der Teilhabe (IMET) gut geeignet ist. Die Studienergebnisse zum Selbstständigkeits-Index für die Neurologische und Geriatrische Rehabilitation (SINGER) sprechen für eine gute Eignung in der ambulanten Neurorehabilitation und eine eindeutige Überlegenheit des SINGER als Assessmentinstrument gegenüber den bisher am weitesten verbreiteten Instrumenten Barthel-Index (BI) und Funktioneller Selbstständigkeitsindex (FIM). Die Resilienzskala (RS-13) besitzt auch bei ambulanten neurologischen Rehabilitanden akzeptable psychometrische Eigenschaften und kann daher auch in der ambu-lanten neurologischen Rehabilitation eingesetzt werden. Die Beachtung des Resilienz-Konstrukts mit Blick auf therapeutische Interventionen, die auf eine Verbesserung der psychischen Widerstandsfähigkeit abzielen, erscheinen aufgrund einer Assoziation mit dem Reha-Outcome sinnvoll. Die zur Ergebnismessung eingesetzte Marburger Kompetenz Skala (MKS) erweist sich nur als bedingt geeignet. Jedoch kann der Vergleich von Selbst- und Fremdbeurteilung im Therapieprozess systematisch genutzt werden. Fazit: Die ambulante neurologische Rehabilitation in Deutschland stellt innerhalb der Rehabilitationsforschung ein Forschungsgebiet mit spezifischen Fragestellungen dar. Die bestehenden Strukturen und Prozesse zielen auf die Umsetzung des gesetzlich verankerten Rehabilitationsauftrages ab. Zur Erfassung des Rehabilitationsergebnisses existieren mittlerweile eine Reihe geeigneter patientenbezogener Assessmentverfahren. Um ihre vollen spezifischen Vorteile zu entfalten, muss die ambulante Neurorehabilitation zu einem Behandlungssetting ausgebaut und weiterentwickelt werden, in dem evidenzbasiert nicht mehr nur an Funktionen und Aktivitäten sondern übergeordnet an der Teilhabe und selbstbestimmter Lebensführung der Rehabilitanden behandelt wird. Hierzu besteht jedoch noch Forschungsbedarf.
In this thesis an artificial enzyme cascade consisting of an ADH from Lactobacillus kefir, a CHMO from Acinetobacter sp. NCIMB 9871 and lipase A from Candida antarctica has been investigated for the biocatalytic synthesis of the bulk chemical ε-caprolactone as well as several derivatives for their direct utilization as polymer building blocks. Due to major limitations, which hamper such a biocatalytic route, the first addressed demand in this work was the improvement of the stability of the CHMO. By structure-guided engineering, distinctively improved variants concerning the resistance against oxidation as well as temperature stability without compromising the catalytic activity were successfully created. Due to the incomplete knowledge of the mechanisms that lead to thermal and/or oxidative inactivation of enzymes, this study illustrates that the selection of mutations for increased protein stability is still hard to predict. Thus, these results can serve as a basis for further stability studies on this enzyme class to give better insights into the underlying mechanisms, which determine the stability of an enzyme. Such a highly stabilized biocatalyst will pave the way for the successful use of flavin-dependent enzymes for industrial applications. A further aim of this thesis was dedicated to the second major hurdle en route to polyester precursors represented by the product inhibition and enzyme deactivation caused by ε-caprolactone, particularly at higher concentrations. To overcome this limitation, we developed an elegant solution in which the ε-caprolactone produced by the one-pot two-step enzymatic method is directly subjected to ring-opening polymerization using the unique lipase A from Candida antarctica. Applying this enzyme cascade in a whole cell biocatalysis in combination with an improved cofactor regeneration approach, the problem of product inhibition problem was efficiently solved leading to the formation of oligo-ε-caprolactone at more than 20 g/L when starting from 200 mM cyclohexanol. By a process development approach through solvent engineering it was found that biotransformations proceed much faster in an isooctane-containing biphasic solvent system when using free enzymes. Finally, the improved enzyme cascade was applied for the synthesis of chiral substrates and provided access to functionalized chiral compounds in high yields (up to >99%) and optical purities (up to >99%ee). By subsequent enzymatic enantioselective ring-opening of the enantiopure monomers, oligomeric lactones were successfully synthesized, which can be directly serve as building blocks for the polymer industry.
Synopsis
A network of ion sources is being developed on the 300-kV acceleration platform of the cryogenic storage ring (CSR) at the Max-Planck-Institut für Kernphysik. It consists of several types of sources like a metal ion sputtering source (MISS), a Penning source, a laser vaporization (LVAP) source, and an electrospray ionization (ESI) source to produce a large variety of ions which can be studied for photon and electron interaction in a ro-vibrationally cold environment. Furthermore a storage device such as a radiofrequency quadrupole (RFQ) is foreseen for internal state cooling and accumulation of rarely produced species.
Ziel der Dissertation war die Untersuchung der physiologischen Adaptation von Staphylococcus aureus an Vancomycin und Linezolid mit Hilfe der Proteom-Analytik und die Entwicklung neuer Methoden für Proteom-Untersuchungen. Für die Untersuchung der Vancomycinstress-Antwort im ersten Teil der Doktorarbeit wurden alle vier Subproteome mit insgesamt sechs verschiedenen Methoden untersucht. Es konnte mehr als die Hälfte des theoretischen Proteoms quantifiziert werden, die Arbeit ist damit eine der umfassendsten Proteom-Studien, die bisher in S. aureus durchgeführt wurden. Es wurden verschiedene Enzyme der Biosynthese von Aminosäuren, die im Peptidoglykan-Vorläufer-Pentapeptid vorkommen, nach Vancomycin-Stress in signifikant erhöhter Menge nachgewiesen. Das ist ein Hinweis auf eine erhöhte Peptidoglykan-Synthese, wie sie auch in S. aureus Stämmen mit verminderter Vancomycin-Sensitivität beobachtet werden kann. Die Abundanz SaeRS-kontrollierter Virulenzfaktoren war nach Vancomycin-Stress vermindert. In der Vancomycin-Studie wurden extrazelluläre Proteine mit einer Trichloressigsäure (TCE)-Fällung gefällt, diese Methode ist in der Proteom-Analytik weit verbreitet. Die TCE-Fällung hat verschiedene Nachteile. Nach der Fällung muss das entstandene Pellet mehrfach gewaschen werden, hierbei kommt es zu Verlusten und die Reproduzierbarkeit sinkt. Aufgrund dieser Nachteile wurde im zweiten Teil der Dissertation ein neues Protokoll zur Anreicherung verdünnter Proteine entwickelt. Grundlage war das kommerziell erhältliche Festphasenextraktions-System StrataClean, das ursprünglich zur Entfernung von Proteinen aus PCR-Ansätzen entwickelt wurde. Im Rahmen der Doktorarbeit wurde die StrataClean-Extraktion für die gel-freie Proteom-Analytik optimiert. Der wichtigste Schritt war eine Präinkubation der StrataClean-Partikel in Salzsäure, um Kontaminationen an den Partikeln quantitativ abzubauen. Mit dem optimierten Protokoll konnten Proteine auch aus sehr stark verdünnten Lösungen (20 µg Protein in 200 ml Flüssigkeit) mit hoher Effizienz reproduzierbar angereichert werden. Diese hoch-effiziente Anreicherung ist mit keinem anderen etablierten Protokoll möglich. Zudem konnte gezeigt werden, dass die StrataClean Fällung Proteine unabhängig von ihren biophysikalischen Eigenschaften anreichert. Daher ist die StrataClean-Aufreinigung auch für absolute Quantifizierungsansätze interessant. Als weitere Anwendung können StrataClean-gebundene Proteine für mehr als 10 Tage bei Raumtemperatur gelagert werden. Das ermöglicht den Versand von Proteinproben auf dem normalen Postweg ohne aufwendige Kühlsysteme. Im dritten Teil der Doktorarbeit wurde die Linezolid-Adaptation von S. aureus USA300 analysiert. In Wachstumsversuchen konnte gezeigt werden, dass nach Linezolid-Zugabe zu exponentiell wachsenden Zellen bei OD 0.5 die Wachstumsrate sofort abnahm. Bei OD 1.6 – 2 trat ein temporärer Wachstumsarrest auf, dessen Dauer von der zugegebenen Linezolid-Konzentration abhing. Nach diesem Wachstumsarrest, der bis zu 15 Stunden anhielt, fingen die Zellen wieder an sich zu teilen. Es konnte gezeigt werden, dass die Linezolid-Konzentration im Medium während des kompletten Versuches konstant blieb. Die Hauptanpassung an Linezolid war eine verstärkte Expression der Gene ribosomaler Proteine und eine daraus folgende erhöhte Akkumulation der ribosomalen Proteine. Zudem konnte eine generelle Abnahme der Menge integraler Membranproteine und sekretierter Proteine festgestellt werden, auch wenn die Expression der codierenden Gene zunahm. Mittels elektronenmikroskopischer Analysen konnte gezeigt werden, dass die Zellen nach Linezolid-Zugabe deutlich größer wurden. Als weitere morphologische Auswirkung von Linezolid-Stress war die Dicke der Zellwand um den Faktor vier erhöht und es wurden Defekte in der Zellteilung beobachtet. Insbesondere nach Wiederaufnahme des Wachstums gab es zahlreiche zelluläre Strukturen, die mehrere, zum Teil falsch positionierte, Septen hatten. Mit Fluoreszenz-Mikroskopie wurde bewiesen, dass sich das Chromosom, das im normalen Wachstum das Cytosol ausfüllt, nach Linezolid-Zugabe komprimierte und den Kontakt zur Membran verlor. Eine Verbindung zwischen Chromosom und Membran wird durch Transertions-Komplexe gebildet. Transertion bezeichnet die simultane Transkription, Translation und Translokation integraler Membranproteine, dabei werden Komplexe aus Chromosom, mRNA, Ribosom, dem entstehendem Protein und den membranständigen SEC-Proteintransportern gebildet. Aus der Kombination der Ergebnisse wurde geschlossen, dass durch die Linezolid ausgelöste Translations-Hemmung die Transertionskomplexe aufgelöst werden und dadurch die Protein-Translokation vermindert wird. Auch die Defekte in der Zellteilung können so erklärt werden, da so das Chromosom eine Struktur-gebende Funktion für die Zellteilung verliert. Bisher war nicht vollständig bekannt, wie die strukturelle Ordnung in der Zellteilung von Staphylokokken entsteht.
Während des Replikationszyklus der Herpesviren vermittelt ein heterodimerer Proteinkomplex, welcher als nuclear egress complex (NEC) bezeichnet wird, den Transport neu synthetisierter Nukleokapside vom Zellkern ins Zytoplasma. Ziel dieser Arbeit war es, die molekularen Grundlagen des viralen Kernaustritts weiter aufzuklären und funktionelle Domänen in den NEC-Komponenten, welche beim Pseudorabies Virus als pUL31 und pUL34 bezeichnet werden, zu ermitteln. Bereits durchgeführte Analysen konnten zeigen, dass die Transmembrandomäne des pUL34, die für die Verankerung des NEC an der Kernmembran verantwortlich ist, bei HSV-1 und PrV durch heterologe Sequenzen ausgetauscht werden kann, ohne dass dabei die Proteinfunktion während des viralen Kernaustritts inhibiert wird. Beim PrV pUL34 kann sogar eine Substitution der 50 C-terminalen Aminosäuren toleriert werden, wohingegen die Substitution 100 C-terminaler Aminosäuren zum Funktionsverlust des Proteins führt. Zur Identifikation möglicher funktioneller Domänen im C-Terminus des PrV pUL34 wurde das Protein in der vorliegenden Arbeit zwischen 50 und 100 C-terminalen Aminosäuren schrittweise verkürzt. Dabei konnte gezeigt werden, dass eine Deletion von 85 C-terminale Aminosäuren keine Beeinträchtigung der Proteinfunktion verursachte, wohingegen die weitere Deletion und Substitution von 90 Aminosäuren den viralen Kernaustritt blockierte. Somit konnte ein funktionell wichtiger Bereich des Proteins auf die Aminosäuren 172 bis 176 eingegrenzt werden. In dieser Region befindet sich die Sequenz 173RQR175, die einem RXR-Motiv entspricht, das als Signalsequenz für den Transport von Membranproteinen an die innere Kernmembran beschrieben wurde. Die in der vorliegenden Arbeit durchgeführte Analyse konnte jedoch zeigen, dass es sich hierbei um ein Arginin basierendes ER-Lokalisierungssignal handelt, welches die Anreicherung von Proteinen im endoplasmatische Retikulum (ER) und der damit verbundenen Kernmembran vermittelt. Neben der konservierten C-terminalen Hälfte des PrV pUL34 wurde in dieser Arbeit auch der N-Terminus analysiert. Bereits durchgeführte Studien beim PrV pUL34 ergaben dabei, dass die ersten 161 Aminosäuren für die Interaktion mit pUL31 und damit für die NEC-Bildung verantwortlich sind. In der vorliegenden Arbeit konnte die pUL31-Interaktionsdomäne auf den Bereich von Aminosäure 5 bis 161 eingegrenzt werden. Zur Analyse wichtiger Aminosäuren oder Motive innerhalb der Interaktionsdomäne beim PrV pUL34 wurden in der vorliegenden Arbeit gezielt konservierte Aminosäuren zu Alanin ausgetauscht und die Auswirkungen auf die Bildung des NEC und der Funktion während einer Infektion analysiert. Dabei konnten zwei konservierte Motive identifiziert werden, die für die NEC-Bildung wichtig sind. Zum Einen wurde ein Motiv bestehend aus einer Glutaminsäure (E) und einem Tyrosin (Y) (EY-Motiv) detektiert, welches bereits in anderen pUL34-Homologen als essentiell für die Bildung eines funktionellen NEC beschrieben wurde. Für ein zweites Motiv bestehend aus einem Asparagin (N), einem Threonin (T) und einem Glycin (G) (NTG-Motiv) zeigte sich, dass N und G für die Funktion des NEC wichtig sind. Zusätzlich zu diesen beiden Motiven konnte ein konserviertes Asparagin an Position 103 identifiziert werden, welches zwar nicht für die Bildung des NEC benötigt wird, aber für die Funktion während des Kernaustritts essentiell ist. In dieser Arbeit wurde auch die zweite Komponente des NEC, das pUL31, untersucht. Dabei konnte die Funktion eines vorhergesagten Kernlokalisierungssignals (nuclear localization signal, NLS) im N-Terminus des Proteins bestätigt werden. Außerdem wurde ein Kernexportsignal (nuclear export signal, NES) identifiziert, welches eine wichtige Rolle bei der Knospung der Nukleokapside an der inneren Kernmembran während des Kernaustritts spielt. Hierfür wurden in dieser Studie die entsprechenden Bereiche im N- bzw. C-Terminus von pUL31 deletiert, was die Bildung eines funktionellen NEC und somit den Transport der Kapside aus dem Kern verhinderte. Ausgehend von vorherigen Untersuchungen am PrV pUL31, kann dabei spekuliert werden, dass der Bereich des NLS im N-Terminus neben der Lokalisierung im Zellkern möglicherweise auch für eine Funktion bei der Oligomerisierung von NECs bzw. pUL31-Molekülen wichtig ist. Der Bereich im C-Terminus, welcher das NES beinhaltet, scheint hingegen für die Komplexbildung mit pUL34 relevant zu sein. Zusammenfassend führten die hier durchgeführten Analysen in den beiden NEC-Komponenten pUL31 und pUL34 zu einem besseren Verständnis der molekularen Grundlagen des herpesviralen Kernaustritts. Da es bisher noch nicht gelungen ist eine Kristallstruktur des NEC zu ermitteln, sind Mutagenesestudien eine wichtige Methode funktionelle Domänen zu identifizieren. Die Aufklärung der NEC-Struktur kann in Kombination mit den bereits durchgeführten Mutagenesestudien das Verständnis der Funktion dieses Komplexes weiter komplettieren.
Ziel der Arbeit war es, die arteriellen Gefäßdurchmesser der gesamten arteriellen Becken-Bein-Strombahn zu ermitteln und mit personenbezogenen Faktoren und kardiovaskulären Risikofaktoren zu korrelieren. Weiterhin sollte die Prävalenz von Gefäßstenosen aufgezeigt und die Verteilung der arteriellen Abgangsvarianten des Unterschenkels untersucht werden. Als Untersuchungsmethode kam die kontrastmittelgestützte MRA zum Einsatz. Das Kollektiv setzte sich aus 770 männlichen Probanden der SHIP-Studie zusammen Die Gefäßdurchmesser der Becken-Bein-Strombahn wurden in neun Segmenten bestimmt. Der Arteriendurchmesser des untersuchten Kollektivs nahm von proximal nach distal ab. Es zeigte sich eine Korrelation des Durchmessers mit der Körperoberfläche. Je größer die Köperoberfläche war, desto größer waren die Durchmesser der arteriellen Gefäße. Auch ein höheres Lebensalter war mit einem größeren Gefäßdurchmesser assoziiert. Die kardiovaskulären Risikofaktoren wie Nikotinabusus, hohes LDL-Cholesterin und hoher systolischer Blutdruck führten zur Verkleinerung des Gefäßdurchmessers. Ein hoher HDL-Cholesterinwert führte zur Zunahme des Durchmessers. Im gesamten Kollektiv traten Gefäßstenosen mit einer Prävalenz von 7,35 % auf. Am häufigsten waren diese in den Arterien des Unterschenkels lokalisiert. Erstmalig traten Stenosen in der vierten Lebensdekade auf. Die Stenoserate stieg dann altersabhängig an und lag in der neunten Lebensdekade bei 33 %. Abweichend vom häufigsten Typ 1A der Gefäßaufteilung in der Unterschenkelstrombahn kamen Varianten in 11 % der Fälle vor. Dabei lag in 85 % der Fälle dieselbe Abgangsvariante in beiden Beinen vor. In der vorliegenden Arbeit wurden zum ersten Mal die Durchmesser der Arterien der gesamten Becken-Bein-Strombahn simultan in allen Gefäßsegmenten vermessen und auf Einflussgrößen untersucht.
Ziel: Es soll die Haeufigkeit von Pankreasgangvarianten und ihre klinische Relevanz in einer epidemiologischen Kohortenstudie unter Nutzung der nicht-invasiven sekretinstimulierten Magnet-Resonanz-Cholangio-Pancreatographie (sMRCP) untersucht werden. Material und Methoden: 995 Freiwillige, 457 Frauen und 538 Maenner, wurden prospektiv mittels sMRCP untersucht. Hierbei wurde eine Navigator-getriggerte T2-gewichtete 3D-Turbo-Spin-Echo-MRCP nach der Gabe von 1 IE/kg Sekretin an einem 1,5-Tesla-MR-Tomographen erstellt. Zwei Reader evaluierten die Bilddaten auf ihre anatomischen Pankreasgangvarianten. Zusaetzlich wurden die exokrine Pankreasfunktion sowie morphologische Zeichen einer chronischen Pankreatitis wie Anomalitaeten des Hauptganges, Seitenasterweiterungen und Parenchymzysten untersucht und mit den Gangvarianten korreliert. Ergebnis: 93,2% aller sMRCP waren von diagnostischer Bildqualitaet. Invariante Pankreasgangtypen wurden in 90,4% (n=838/927) der Faelle beobachtet. Ein Pancreas divisum fand sich in 9,6% (n=89/927). Anomalitaeten des Hauptpankreasganges, Seitenasterweiterungen und Parenchymzysten fanden sich in 2,4%, 16,6% und 27,7% der Faelle und waren nicht signifikant haeufiger bei Vorliegen eines Pancreas divisum (p=0,122; p=0,152; p=0,741). Des Weiteren fand sich keine Assoziation zwischen den Pankreasgangvarianten und einer Einschraenkung der exokrinen Pankreasfunktion (p=0,367). Schlussfolgerung: Die sMRCP ermoeglicht die Bestimmung der Haeufigkeit von anatomischen Pankreasgangvarianten einschließlich des Pancreas divisum. Das Pancreas divisum ist nicht mit den morphologischen Zeichen einer chronischen Pankreatitis oder einer Einschraenkung der exokrinen Pankreasfunktion assoziiert.
Mit der Entwicklung von sanften Ionisierungsverfahren wie der MALDI ist es seit Ende der 1980er Jahre möglich, Proteine und Peptide effizient in die Gasphase zu überführen, zu ionisieren und einer massenspektrometrischen Untersuchung zuzuführen. Dennoch bleibt die massenspektrometrische Proteomanalyse aufgrund seiner hohen Komplexität und hohen Konzentrationsunterschiede von bis zu 10 Zehnerpotenzen eine Herausforderung. Wegen ihrer leichten Zugänglichkeit werden Körperflüssigkeiten wie Plasma und Serum in der Medizin routinemäßig für diagnostische Zwecke eingesetzt. Die Entwicklung von Biomarkern aus Plasma und Serum wird allerdings durch die extrem unterschiedlichen physiologischen Konzentrationen verschiedener Plasmaproteine sehr erschwert. Die Zusammensetzung des menschlichen Plasmas ist in zahlreichen Studien intensiv analysiert worden, wohingegen für das Rind bis auf einige 2D-elektrophoretische Kartierungen nur wenige Studien vorliegen. Das im Vergleich zu Humanproben geringere Interesse an Proben z.B. bovinen Ursprungs zeigt sich auch am Mangel spezifischer Reagenzien zu deren Analyse und führt zu einer vergleichsweise schlechten Dokumentation der Zusammensetzung boviner Plasmen. Für eine detaillierte Analyse des bovinen Plasmaproteoms wurde daher ein dreistufiger Arbeitsablauf entwickelt. In einem ersten Schritt sollte die Proteinkonzentration im Ausgangsmaterial angeglichen werden. Dazu wurden zwei Methoden miteinander verglichen. Die bei humanen Proben angewandte Standardmethode der Extraktion von Albumin mit CB-modifizierten Matrizen ergab keine zufriedenstellende Bindungsspezifizität für BSA und ist daher für das Rind und andere getestete Nutztiere nicht anwendbar. Im Gegensatz dazu führte die Egalisierung mittels CPLL zu der gewünschten Angleichung der Proteinkonzentration und zu einer deutlichen Erhöhung der Ausbeuten an identifizierten Proteinen in der MS-Analyse. Der zweite Schritt des Arbeitsablaufes dient der Reduktion der Probenkomplexität durch Fraktionierung der Proben mit den folgenden drei Verfahren: (i) die SDS-PAGE mit anschließendem In-Gel-Verdau („geLC-MS“), (ii) die gelfreie präparative isoelektrische Fokussierung („offgeLC-MS“) der Plasmaproteine oder (iii) die Fraktionierung der proteolytischen Peptide durch präparative gelfreie Fokussierung. Die dabei erhaltenen Fraktionen wurden im dritten Schritt durch nLC-MALDI-TOF/TOF MS analysiert. Alle drei Fraktionierungsstrategien führten nochmals zu einer verbesserten Ausbeute an Proteinidentifizierungen, wobei sich die gelfreie Peptidfokussierung als leistungsfähigstes Verfahren erwies. Die drei Fraktionierungsmethoden sind teilweise komplementär, da von den insgesamt 296 identifizierten Proteinen lediglich 96 in allen drei Ansätzen mittels MS nachweisbar waren. Nach einer weiteren Shotgun-Analyse mit einer anderen Protease wurde aus allen verfügbaren Daten schließlich ein Gesamtkatalog von 480 bovinen Plasmaproteinen erstellt. Während der Plasmaproteomstudie wurde auf Basis einer Zufallsbeobachtung eine alternative Methode zur Abreicherung von abundanten Serumproteinen entwickelt. Die Verdünnung oder Dialyse von Serumproben führte bei leicht sauren pH-Werten reproduzierbar zur Bildung eines Niederschlags, in dem die Konzentrationen der einzelnen Proteine ähnlich ausgeglichen schienen wie nach einer Extraktion mit CPLL. Das Präzipitat wurde mittels qualitativer und quantitativer MS näher charakterisiert. Im Vergleich mit einem parallel analysierten CPLL-behandeltem Serum wurde eine ähnlich effiziente Entfernung von BSA aufgezeigt. Die Proteinzusammensetzung beider Präparate erwies sich jedoch nach Analyse mittels 1D und 2D Gelelektrophorese und nLC-MALDI-TOF/TOF MS als signifikant unterschiedlich. Bezüglich der Abreicherung von abundanten und der Anreicherung von weniger abundanten Proteinen wiesen beide Verfahren unterschiedliche Profile auf, die nach Einführung einer Isotopenmarkierung mittels quantitativer MS charakterisiert wurden. Beide Verfahren waren exzellent reproduzierbar. Für eine eingehende Analyse des Präzipitats wurden nach erfolgtem tryptischen Verdau die Peptide durch präparative gelfreie Fokussierung fraktioniert und die Fraktionen sowohl durch nLC-MALDI-TOF/TOF MS als auch mit einem Orbitrap Massenspektrometer analysiert. Auf diese Weise konnten im Präzipitat insgesamt 306 Proteine identifiziert werden. Die GO-Analyse zeigte, dass darin typische Plasmaproteine angereichert sind. Die Methode eignet sich damit hervorragend als Ergänzung zum CPLL-Verfahren. Virusbedingte Erkrankungen von Wildtieren und Nutztieren werden zunehmend auch unter dem Aspekt der Übertragbarkeit auf den Menschen betrachtet. Zu solchen Erregern mit zoonotischem Potential gehören auch die zur Gattung Henipavirus zählenden Arten Hendravirus (HeV) und Nipahvirus (NiV). Das Matrixprotein dieser Viren ist für den vollständigen Zusammenbau des Viruspartikels und den Budding-Prozess bei der Virusfreisetzung verantwortlich und unterliegt einer nukleo-zytoplasmatische Passage. Welche Interaktionen zwischen Virus und Wirt während dieses Prozesses genau ablaufen und welche zellulären Faktoren dabei eine Rolle spielen, ist bisher nicht bekannt. Um solche Faktoren zu identifizieren wurden daher Proteinkomplexe charakterisiert, die durch Affinitätsreinigung mit Strep-markiertem HeV M isoliert wurden. Dabei wurde die Interaktion von ANP32B mit HeV M mit Hilfe der MALDI-TOF/TOF MS nachgewiesen und durch weitere Analysen bestätigt. So gelang in reziproken Co-Immunpräzipitationen die Fällung des jeweils anderen Bindungspartners und in fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen wurde gezeigt, dass M nur bei Anwesenheit des ANP32B im Zellkern akkumuliert. Dies wurde für HeV M und NiV M sowohl in transfizierten als auch in virusinfizierten Zellen nachgewiesen. Die Unterdrückung der ANP32B Expression in infizierten Zellen hatte keinen Einfluss auf den Budding-Prozess, so dass die Hypothese, die nukleo-zytoplasmatische Passage des M-Proteins sei essentiell für die Virusfreisetzung, nicht bestätigt werden konnte.
The Institute of German Dentists [Institut der Deutschen Zahnärzte (IDZ)] conducted four national cross-sectional surveys of oral health in the German resident population [German Oral Health Studies, "Deutsche Mundgesundheitsstudien", (DMS)]: in 1989 (DMS I, only West Germany), 1992 (DMS II, only East Germany), 1997 (DMS III), and 2005 (DMS IV). In this study, the first two surveys (1989/92) were merged to achieve comparability with the last two studies. The Studies of Health in Pomerania (SHIP) are two independent regional cross-sectional population-based studies conducted during 1997-2001 (SHIP-0) and 2008-2012 (SHIP-Trend) in northeast Germany. In this thesis, we addressed three main questions: First, we aimed to explore the relative contributions of clinical oral health variables assessing caries, periodontal status, and prosthetic status to self-perceived oral health by means of an age-specific approach in DMS IV. Second, we aimed to assess the changes of dental health in West and East Germany between 1989 and 2005 in DMS I-IV. Third, we aimed to evaluate the changes of periodontal status and number of teeth within the last decade based on data from the DMS and the SHIP studies. To explore the associations of self-perceived oral health with clinical oral health variables, we developed separate multinomial logistic regression models for adults and seniors in DMS IV by using stepwise methods. To assess the changes of dental health in West and East Germany between 1989 and 2005, we applied regression models and assessed associations between region, survey year, their interactions and variables assessing dental disease status (number of missing, filled, decayed and sound teeth, the DMFT-index and the probability of having ≤20 teeth), adjusting for potential risk factors for caries. To assess changes of periodontal status in Germany, prevalences, percentages and numbers of teeth affected were defined. In summary, the number of unreplaced teeth showed the strongest association with self-perceived oral health in adults and was the second variable to enter the model for seniors during the stepwise selection process. Between 1997 and 2005, the number of missing teeth considerably decreased in DMS but East Germans had consistently more missing teeth than West Germans in each survey year. Further, during the last decade, the periodontal status significantly improved in SHIP and in West German adults, which might translate into a even higher tooth retention in the future.
Problem: Die effektive Reinigung der Wurzeloberfläche von bakteriellen und mineralisierten Belägen spielt eine entscheidende Rolle bei der Behandlung parodontaler Entzündungen. Die Überprüfung des Behandlungserfolgs und das Auffinden subgingivalen Zahnsteins während einer geschlossenen Behandlung ist in der täglichen Praxis und insbesondere für junge Kollegen eine Herausforderung. Neue Möglichkeiten könnten Neuentwicklungen, wie das in dieser vorliegenden Arbeit untersuchte Ultraschallgerät PerioScan® bieten. Es vereint die Eigenschaften Konkremente auf der Wurzeloberfläche zu detektieren und direkt zu entfernen. Ziel: Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung eines geeigneten in vitro Modells für die Untersuchung des Ultraschallgerätes PerioScan® hinsichtlich der Sensitivität, Spezifität, Abtragsleistung und Detektionszeit jeweils ohne oder mit Verwendung der Detektionsfunktion für subgingivalen Zahnstein bei einem unerfahrenen oder erfahrenen Behandler. Methode: Als Behandler dienten einerseits eine unerfahrene Studierende der Zahnmedizin aus dem ersten klinischen Jahr (STUDI) und auf der anderen Seite eine Dentalhygienikerin (PROFI) mit einer entsprechenden 12-jährigen Berufserfahrung. Bei dem untersuchten Ultraschallgerät PerioScan® (Sirona Dental Systems, Bensheim, Deutschland) handelt es sich um ein konventionelles, piezoelektrisches Ultraschallgerät (-DET) für die Entfernung supra- und subgingivaler Konkremente. Das Gerät verfügt zudem über eine spezielle Detektionsfunktion (+DET), die es dem Behandler ermöglicht ohne Instrumentenwechsel, nicht sichtbare, subgingivale Konkremente zu detektieren und direkt zu entfernen. Das neuentwickelte Modell verfügte über die Möglichkeit, extrahierte Zähne vergleichbar mit dem klinischen Vorgehen im Rahmen einer geschlossenen Parodontitistherapie ohne Einblick des Behandlers zu bearbeiten. Die Wurzeloberflächenbearbeitung konnte mittels des Modells ohne störende Einflüsse, wie einem Sprühnebel oder Trübungen, digital aufgezeichnet werden. Als Probenkörper dienten extrahierte humane Zähne, die in spezielle Haltevorrichtungen eingearbeitet wurden und so eine schnelle, unkomplizierte Bearbeitung als auch eine anschließende lichtmikroskopische Auswertung ermöglichten. Ergebnisse: Es konnte erfolgreich ein Modell für die Untersuchung des PerioScan® Ultraschallgerätes entwickelt und etabliert werden. Hinsichtlich des Abtrags von Konkrementen haben sowohl der STUDI als auch PROFI sowohl mit +DET als auch -DET einen deutlichen Abtrag erzielen können STUDI-DET: 29,8 %, STUDI+DET: 23,0 % und PROFI-DET: 15,3 %, PROFI+DET: 11,7 %. Hinsichtlich der Restkonkrementmenge oder Abtragsmenge gab es zwischen den Detektionsmethoden innerhalb der Behandler keine signifikanten Unterschiede. Die Unterschiede zwischen den Behandlern waren signifikant (p<0,05), so hat der STUDI unabhängig von der Detektionsmethode einen höheren Konkrementabtrag erzielt und ohne Detektion einen höheren Wert STUDI-DET: 9,6 %, PROFI-DET: 7,1 % für die Menge an Restkonkrementen. In Bezug auf die ursprünglich zur Verfügung stehende Konkrementmenge hatte der STUDI mit und ohne Detektionsfunktion einen vergleichbaren prozentualen Abtrag erzielt STUDI-DET: 73,3 %, STUDI+DET: 71,8 %. Der PROFI hat wiederum einen prozentualen Abtrag mit signifikanten Unterschied (p<0,05) hinsichtlich der Nutzung der Detektionsfunktion erzielt PROFI-DET: 76,5 %, PROFI+DET: 59,9 %. Zwischen den Behandlern gab es hinsichtlich des Abtrags keine signifikanten Unterschiede. Bei den benötigten Detektionszeiten gab es keinen signifikanten Unterschied bei der Nutzung der Detektionsfunktion STUDI-DET: 79,0 s, STUDI+DET: 73,0 s und PROFI- DET: 25,0 s, PROFI+DET: 20,5 s. Zwischen den Behandlern war der Unterschied zu Gunsten des PROFI unabhängig von der Detektionsmethode signifikant (p<0,05). Schlussfolgerung: Das in der Studie untersuchte Ultraschallgerät PerioScan® zeigt unabhängig von der Detektionsfunktion gute Abtragsleistungen bei der Reduktion subgingivalen Zahnsteins. Es konnten sowohl für einen unerfahrenen als auch erfahrenen Behandler keine signifikanten Vorteile hinsichtlich der Nutzung der Detektionsfunktion in Bezug auf die Restkonkrementmenge, Konkrementabtrag bzw. Detektionszeit ermittelt werden. Das entwickelte in vitro Modell eignet sich sehr gut, um die Wurzeloberflächenreinigung mit einem Ultraschallgerät zu untersuchen und zu dokumentieren. Eine Auswertung hinsichtlich der Sensitivität und Spezifität bedarf einiger weiterer Entwicklungsschritte, insbesondere bei der Lokalisation der Spitze und Auswertungssoftware.
Die Katarakt ist weltweit eine der häufigsten Erblindungsursachen und die Kataraktoperation eine der meist durchgeführten Operationen überhaupt. Ziel dieser Studie ist es, die Qualität der Kataraktchirurgie an der Augenklinik Greifswald mittels Auswertung der operativen Ergebnisse und Patientenzufriedenheit festzuhalten. In dieser Studie wurden retrospektiv 342 Augen, die 2006 in der Augenklinik Greifswald Katarakt operiert wurden, untersucht. Die prä-, intra- und postoperativen Daten wurden in Qualitätsbögen der AOK festgehalten und danach statistisch ausgewertet mit Hilfe des exakten Tests nach Fisher sowie des Symmetrietest nach Bowker. Es zeigte sich präoperativ ein Visus von durchschnittlich 0,35 sowie eine Refraktion im Mittel von -0,16dpt Sphäre, -0,72dpt Zylinder und eine Achse von 53,5°. Bei einem Durchschnittsalter von 74,7 Jahren hatten 69,9% der Patienten Herz-Kreislauferkrankungen und 29% Diabetes mellitus. Bei uns wurden 75% der Operationen in peribulbärer und 24% in retrobulbärer Anästhesie durchgeführt. Bei 98% traten keine operativen Komplikationen auf. Der postoperative Visus betrug durchschnittlich 0,8 und somit hat sich bei 95,6% der Augen der Visus durch die Operation verbessert. Die Differenz zwischen post- und präoperativen Visus war statisch signifikant abhängig von operativen Komplikationen, vom postoperativen Befund, op-relevanten ophthalmologischen Erkrankungen und visusrelevanten Veränderungen. Postoperativ zeigt sich eine mittlere Refraktion in der Sphäre von -0,24dpt, -0,92dpt Zylinder in 80,8° Achse. Die gemittelte Differenz zwischen berechneter Zielrefraktion und postoperativem sphärischem Äquivalent betrug -0,3dpt. Somit waren die Patienten postoperativ gering myoper als geplant. Die Patientenbefragung fiel insgesamt sehr gut aus. Über 90% der Patienten waren mit dem Ergebnis der Operation zufrieden und konnten nach der Operation ihren Alltag wieder besser bewältigen. Knapp 90% der Patienten fühlten sich nach der Operation auf der Straße wieder sicherer und ihnen fiel das Lesen nach der Operation leichter. Die Zufriedenheit der Patienten war signifikant beeinflusst vom postoperativen Visus, der Differenz zwischen post- und präoperativem Visus, postoperativem Befund und visusrelevanten Veränderungen. Die Patientenzufriedenheit ist gerade wichtig bei elektiven Operationen und gelockerter Operationsindikation wie bei der Kataraktchirurgie. Durch den Anstieg der Lebenserwartung ist auch zusätzlich ein weiterer Anstieg der Kataraktoperationen in den nächsten Jahren zu erwarten. Die Qualitätsbögen geben eine gute Übersicht über den Operationserfolg, die Refraktion und Zufriedenheit der Patienten. Jedoch wäre zur besseren Beurteilung der postoperativen Befunde und der Langzeitzufriedenheit der Patienten eine weitere Unter-suchung zu einem späteren Zeitpunkt, als bei uns nach durchschnittlich 59 Tage, sinnvoll.
Das sympathische Nervensystem ist an der Regulation des Herz-Kreislaufsystems beteiligt und beeinflusst die Struktur und Funktion von Widerstandsgefäßen. Die Arbeit untersucht chronische Effekte der sympathischen Innervation auf die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies und deren Regulation des Gefäßtonus anhand des Modells der neonatalen Sympathektomie. Untersucht wurde Gewebe von 11-14 Wochen alten Wistar-Ratten. Es erfolgten pharmakologische und physiologische Untersuchungen isolierter mesenterialer und intrarenaler Widerstandsarteriensegmente sowie aortaler Gefäßsegmente mit Hilfe der Small-Vessel-Draht-Myographie sowie Untersuchungen zur vaskulären NADPH-Oxidase-mRNA-Expression und NADPH-Oxidaseaktivität mittels real-time-RT-PCR und Lucigenin-verstärkter Chemilumineszenz. Zur Beurteilung von Geschlechtsdi-morphismen hinsichtlich der untersuchten Prozesse wurden Tiere beider Geschlechter in die Studie einbezogen. Die Kalium-induzierte Vasokonstriktion zeigt sich durch chronische Sympathektomie bei mesenterialen Gefäßsegmenten erniedrigt, was auf geringeren Gehalt an kontraktilem Gewebe infolge der Sympathektomie hindeutet. Weitere Untersuchungen zeigten neben einer Noradrenalin-Supersensitivität renaler Gefäßsegmente chronisch sympathektomierter männlicher Tiere, an der sowohl Alpha1- wie auch Alpha2-Adrenorezeptor-vermittelte Prozesse beteiligt sind, auch eine Noradrenalin-Supersensitivität renaler Gefäßsegmente weiblicher Tiere und mesenterialer Gefäßsegmente, die unter anderem Alpha1-Adrenorezeptor, nicht aber Alpha2-Adrenorezeptor getragen ist. Die endothelvermittelte und endothelunabhängige Vasodilatation wurden unter Applikation von Acetylcholin und Nitroprussidnatrium untersucht und zeigte sich durch chronische Sympathektomie unbeeinflusst. Weitere Small-Vessel-Myographie-Experimente erfolgten zur Beurteilung der Bedeutung von ROS für die Modulation Agonist-induzierter Vasokonstriktion und -dilatation von Widerstandsarterien chronisch sympathektomierter Wistar-Ratten. Der Einsatz des Radikalfängers Tiron lässt jedoch keine allgemeingültigen Aussagen zur ROS-abhängigen Modulation der Gefäßfunktion zu. Lediglich bei renalen Gefäßsegmenten männlicher und mesenterialen Gefäßsegmenten weiblicher sympathektomierter Tiere schwächte sich nach Tirongabe bei erstgenannter Gruppe die maximale Kontraktionsantwort, bei zweitgenannter Gruppe die endothelunabhängige Vasodilatation leicht ab. Experimente zu Veränderungen des Gefäßtonus durch H2O2 zeigten sowohl eine direkte durch H2O2 ausgelöste Kontraktion, als auch die Verstärkung prokontraktiler Mechanismen durch H2O2, wobei die Empfindlichkeit der Gefäße gegenüber H2O2 nicht durch chronische Sympathektomie beeinflusst wurde. Die Untersuchungen zum Einfluss chronischer Sympathektomie auf die NADPH-Oxidaseaktivität zeigten weder an renalen, mesenterialen, noch aortalen Gefäßsegmenten unter Inhibierung anderer ROS-produzierender Systeme mit Rotenon, Allopurinol und L-NAME, Veränderungen in der NADPH-Oxidaseaktivität durch chronische Sympathektomie. Auch hatte chronische Denervierung keinen eindeutigen Einfluss auf die NADPH-Oxidase-Expression, lediglich der NOX2-mRNA-Gehalt intrarenaler Arteriensegmente weiblicher sympathektomierter Tiere war niedriger als der scheinbehandelter Kontrollen. Die differenzierte Betrachtung der Ergebnisse lässt zwischen beiden Geschlechtern bezüglich der Gefäßfunktion keine globalen Aussagen zu. Vergrößert, gegenüber der weiblichen Versuchsgruppe, war die Kalium-induzierte Vasokonstriktion mesenterialer Gefäßsegmente scheinsympathektomierter männlicher Tiere, vermindert die maximale Noradrenalin-induzierte Vasokonstriktion renaler Gefäßsegmente sympathektomierter männlicher Tiere im Vergleich zu weiblichen. Außerdem war die NADPH-Oxidase-abhängige Superoxidbildung in Aortengewebe männlicher Tiere und der NOX2-mRNA-Gehalt bei renalen Gefäßsegmenten scheinsympathektomierter männlicher gegenüber weiblicher Tiere verringert. Aus den Ergebnissen lassen sich Hinweise ableiten, dass chronisch sympath-ektomierte Tiere möglicherweise einen geringeren Gehalt an kontraktilem Gewebe der Gefäßmuskulatur aufweisen. Außerdem beruht die bekannte Noradrenalin-Supersensitivität chronisch denervierter renaler Gefäßsegmente männlicher Tiere, auf Alpha1- wie auch Alpha2-Adrenorezeptor-vermittelten Prozessen, die von chronisch denervierten renalen Gefäßen weiblicher Tiere und mesenterialen Gefäßen unter anderem auf Alpha2-, nicht aber auf Alpha1-Adrenorezeptoren-vermittelten Prozessen. Der eher diskrete Einfluss des Radikalfängers Tiron auf die Gefäßfunktion, der geringe, wenn überhaupt vorhandene Einfluss der Sympathektomie auf die Expression der NADPH-Oxidase-Isoformen und die fehlenden Effekte der Sympathektomie auf die NADPH-Oxidaseaktivität sprechen dafür, dass ROS-abhängige Prozesse, wenn überhaupt nur eine untergeordnete Bedeutung für die Denervierungssupersensitivität kleiner Widerstandsarterien haben.