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Over the last decades, thyroid hormone metabolites (THMs) received marked attention as it has been demonstrated that they are bioactive compounds. Their concentrations were determined by immunoassay or mass-spectrometry methods. Among those metabolites, 3,5-diiodothyronine (3,5-T2), occurs at low nanomolar concentrations in human serum, but might reach tissue concentrations similar to those of T4 and T3, at least based on data from rodent models. However, the immunoassay-based measurements in human sera revealed remarkable variations depending on antibodies used in the assays and thus need to be interpreted with caution. In clinical experimental approaches in euthyroid volunteers and hypothyroid patients using the immunoassay as the analytical tool no evidence of formation of 3,5-T2 from its putative precursors T4 or T3 was found, nor was any support found for the assumption that 3,5-T2 might represent a direct precursor for serum 3-T1-AM generated by combined deiodination and decarboxylation from 3,5-T2, as previously documented for mouse intestinal mucosa. We hypothesized that lowered endogenous production of 3,5-T2 in patients requiring T4 replacement therapy after thyroidectomy or for treatment of autoimmune thyroid disease, compared to production of 3,5-T2 in individuals with intact thyroid glands might contribute to the discontent seen in a subset of patients with this therapeutic regimen. So far, our observations do not support this assumption. However, the unexpected association between high serum 3,5-T2 and elevated urinary concentrations of metabolites related to coffee consumption requires further studies for an explanation. Elevated 3,5-T2 serum concentrations were found in several situations including impaired renal function, chronic dialysis, sepsis, non-survival in the ICU as well as post-operative atrial fibrillation (POAF) in studies using a monoclonal antibody-based chemoluminescence immunoassay. Pilot analysis of human sera using LC-linear-ion-trap-mass-spectrometry yielded 3,5-T2 concentrations below the limit of quantification in the majority of cases, thus the divergent results of both methods need to be reconciliated by further studies. Although positive anti-steatotic effects have been observed in rodent models, use of 3,5-T2 as a muscle anabolic, slimming or fitness drug, easily obtained without medical prescription, must be advised against, considering its potency in suppressing the HPT axis and causing adverse cardiac side effects. 3,5-T2 escapes regular detection by commercially available clinical routine assays used for thyroid function tests, which may be seriously disrupted in individuals self-administering 3,5-T2 obtained over-the counter or from other sources.
Abstract
Background
Twenty five‐hydroxy vitamin D (25OHD) levels have been proposed to protect against periodontitis based on in vitro and observational studies but evidence from long‐term randomized controlled trials (RCTs) is lacking. This study tested whether genetically proxied 25OHD is associated with periodontitis using Mendelian randomization (MR).
Methods
Genetic variants strongly associated with 25OHD in a genome‐wide association study (GWAS) of 417,580 participants of European ancestry were used as instrumental variables, and linked to GWAS summary data of 17,353 periodontitis cases and 28,210 controls. In addition to the main analysis using an inverse variance weighted (IVW) model, we applied additional robust methods to control for pleiotropy. We also undertook sensitivity analyses excluding single nucleotide polymorphisms (SNPs) used as instruments with potential pleiotropic effects and used a second 25OHD GWAS for replication. We identified 288 SNPs to be genome‐wide significant for 25OHD, explaining 7.0% of the variance of 25OHD levels and providing ≥90% power to detect an odds ratio (OR) of ≤ 0.97.
Results
MR analysis suggested that a 1 standard deviation increase in natural log‐transformed 25OHD was not associated with periodontitis risk (IVW OR = 1.04; 95% confidence interval (CI): 0.97–1.12; P‐value = 0.297). The robust models, replication, and sensitivity analyses were coherent with the primary analysis.
Conclusions
Collectively, our findings suggest that 25OHD levels are unlikely to have a substantial effect on the risk of periodontitis, but large long‐term RCTs are needed to derive definitive evidence on the causal role of 25OHD in periodontitis.
A New Laboratory Workflow Integrating the Free Light Chains Kappa Quotient into Routine CSF Analysis
(2022)
We performed this cohort study to test whether further analysis of intrathecal inflammation can be omitted if the free light chain kappa (FLCκ) quotient is within the reference range in the corresponding quotient diagram. FLCκ concentrations were measured in serum and cerebrospinal fluid (CSF) samples. The intrathecal fraction (IF) of FLCκ was calculated in relation to the hyperbolic reference range. 679 patient samples were used as a discovery cohort (DC). The sensitivity and negative predictive value (NPV) of the FLCκ-IF for the detection of an intrathecal humoral immune response (CSF-specific OCB and/or IF IgG/A/M > 0%) was determined. Based on these data, a diagnostic algorithm was developed and prospectively validated in an independent validation cohort (VC, n = 278). The sensitivity of the FLCκ-IF was 98% in the DC and 97% in the VC with a corresponding NPV of 99%. The use of the FLCκ-IF as a first line analysis would have reduced the Ig and OCB analysis by 62% in the DC and 74% in the VC. The absence of a FLCκ-IF predicts the absence of a humoral intrathecal immune response with a very high NPV of 99%. Thus, integration of our proposed algorithm into routine CSF laboratory analysis could help to reduce analytical efforts.
Hohe Aldosteron-Konzentrationen haben einen nicht zu unterschätzenden Einfluss auf kardiovaskuläre Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Störungen des Glukosemetabolismus, eingeschränkte Nierenfunktion und Fettstoffwechselstörung. In vorausgehenden Studien an speziellen Patientenkollektiven aber auch in klinischepidemiologischen Studien wurde eine Assoziation zwischen der Plasma AldosteronKonzentration (PAC) und bestimmten Komponenten des Lipidmetabolismus beschrieben. Ob dieser Zusammenhang auch in der allgemeinen Bevölkerung, und innerhalb des Referenzbereiches für die PAC besteht ist unklar. Um dies zu beantworten, beschäftigte sich die vorliegende Arbeit mit der Assoziation zwischen der PAC und ausgewählten Lipoproteinen (High density lipoprotein cholesterol (HDL-C), Low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), Triacylglyceride, gesamt Cholesterol, non-HDL-C) in der allgemeinen Bevölkerung. Hierfür wurden Daten von 793 Männern und 938 Frauen zwischen 25-86 Jahren genutzt die am ersten Follow-up der Study of Health in Pomerania (SHIP-1) teilnahmen. Die Assoziation zwischen der PAC und den oben genannten Lipoproteinen wurde anhand von multivariablen, linearen Regressionsmodellen erfasst. Diese wurden adjustiert für Geschlecht, Alter, BMI, geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) und HbA1c. Es zeigte sich, eine statistisch signifikante positive Assoziation von PAC mit LDL-C und non-HDL-C sowie eine inverse Assoziation mit HDL-C.
Erstmalig konnte in dieser Arbeit somit gezeigt werden, dass die PAC im physiologischen Bereich im engen Zusammenhang mit dem Lipidmetabolismus steht. Die beobachteten und bereits aus vorherigen Studien bekannten Assoziationen sind daher nicht auf ein bestimmtes Patientenkollektiv beschränkt, sondern auch in der allgemeinen Bevölkerung vorhanden. Weiterhin bestätigen die Ergebnisse aus SHIP-1 die bereits bekannte inverse Assoziation zwischen der PAC und HDL-C. Die hier beschriebene Assoziation zwischen der PAC und LDL-C sowie dem non-HDL-C wurde bis Dato noch nicht beschrieben.
Zusammenfassung
Zielsetzung: Ziel dieser Studie war es einerseits zu ermitteln, ob Frauen mit hohen Testosteron-Konzentrationen oder niedrigen Sexualhormon-bindendes GlobulinKonzentrationen vermehrt kardiovaskuläre Krankheiten (KVK) entwickeln und andererseits mögliche Assoziationen von Androgenen und Gesamt- und KVKspezifischer Mortalität in der weiblichen Allgemeinbevölkerung zu untersuchen.
Studiendesign und Methodik: Aus der Study of Health in Pomerania (SHIP) wurden Daten von 2129 Frauen (mittleres Alter 49,0 Jahre) mit einem mittleren Follow-up von 10,9 Jahren verwendet. Die Assoziationen von Sexualhormon-Konzentrationen (totales Testosteron (TT), Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), Androstendion (ASD), freiem Testosteron (fT), freiem Androgene Index (FAI)) und kardiovaskulären Krankheiten (KVK), sowie KVK-spezifischer und Gesamtmortalität wurden im Quer- und Längsschnittdesign mittels multivariabel-adjustierten Regressionsmodellen analysiert.
Ergebnisse: Die Ausgangsmessung zeigte eine KVK-Prävalenz von 17,8% (378 Frauen). Im Follow-up war die KVK-Inzidenz 50,9 pro 1000 Personenjahre. Im altersadjustierten Model zeigte sich eine inverse Assoziation von SHBG und prävalenten KVK (Relatives Risiko pro Standardabweichungsanstieg: 0,83; 95% Konfidenzintervall: 0,74-0,93), diese Assoziation verschwand jedoch im multivariabeladjustierten Modell. KVK-Inzidenz und den Sexualhormon-Konzentrationen waren sowohl im alters-, als auch im multivariabel-adjustierten Regressionsmodell nicht signifikant assoziierte. Für keines der untersuchten Sexualhormone konnte eine Assoziation mit der Gesamtmortalität aufgezeigt werden.
Fazit: Zusammenfassend erbrachte diese populationsbasierte Kohortenstudie keine konsistenten Assoziationen zwischen Androgenen und KVK-Inzidenz oder Mortalität.
Background: Fetal growth failure has been associated with an increased risk of hypertension, cardiovascular disease and diabetes in adulthood. Exploring the mechanisms underlying this association should improve our understanding of these common adult diseases. Patients and Methods: We investigated 225 SNPs in 10 genes involved in growth and glucose metabolism (GH1, GHR, IGF1, IGF1R, STAT5A, STAT5B, MAPK1, MAPK3, PPARγ and INS) in 1,437 children from the multinational NESTEGG consortium: 345 patients born small for gestational age who remained short (SGA-S), 288 who showed catch-up growth (SGA-Cu), 410 idiopathic short stature (ISS) and 394 controls. We related genotype to pre- and/or postnatal growth parameters, response to growth hormone (if applicable) and blood pressure. Results: We found several clinical associations for GH1, GHR, IGF1, IGF1R, PPARγ and MAPK1. One SNP remained significant after Bonferroni's correction: IGF1R SNP rs4966035's minor allele A was significantly more prevalent among SGA and associated with smaller birth length (p = 0.000378) and birth weight (weaker association), independent of gestational age. Conclusion:IGF1R SNP rs4966035 is significantly associated with birth length, independent of gestational age. This and other associations suggest that polymorphisms in these genes might partly explain the phenotype of short children born SGA and children with ISS.
Background and objectives
Various cross-sectional studies have observed an association between high circulating concentrations of the adipokine chemerin and an unfavorable metabolic profile. However, the prognostic value of chemerin for the risk of associated diseases and mortality was examined only in a few studies mostly using small and highly selected patient populations. We aimed to analyze the association between plasma chemerin concentrations and all-cause as well as cause-specific mortality in the general population.
Study design and methods
From the Study of Health in Pomerania (SHIP), participants of two independent cohorts (SHIP-START-1 [n = 3037], SHIP-TREND-0 [n = 4193]) were followed up for 15 and 9 years (median), respectively. The association between plasma chemerin and all-cause mortality was analyzed using multivariable Cox proportional hazard regression models. Additionally, cause-specific hazards for cardiovascular disease (CVD) and cancer mortality were modeled considering competing events.
Results
A total number of 507 and 208 deaths occurred during follow-up in SHIP-START-1 and SHIP-TREND-0, respectively. Multivariable regression analyses revealed a significant association between high plasma chemerin concentrations and greater overall mortality that was independent of major confounders. Each 30 ng/mL increase in chemerin was associated with a 17% higher risk of all-cause mortality (95%-confidence interval: 1.10–1.26). Cause-specific analyses further showed that the chemerin concentration was significantly associated with cancer mortality but not with CVD mortality.
Conclusion
The present study detected a positive association between plasma chemerin concentrations and all-cause mortality in a large population-based study sample. Cause-specific analyses have shown that chemerin is likely to play a decisive role in cancer-related deaths. However, a direct association with cardiovascular mortality could not be established.
Objective
This study provides a comprehensive overview of the associations of five adipokines (adiponectin, chemerin, galectin‐3, leptin, and resistin) with fat deposits, behavioral risk factors, and metabolic phenotypes.
Methods
Using multivariable linear and logistic regression models, cross‐sectional data from 4,116 participants of the population‐based Study of Health in Pomerania were analyzed.
Results
Participants with obesity showed higher chemerin, galectin‐3, and leptin but showed lower adiponectin concentrations. Independently of other fat compounds, liver fat content, visceral adipose tissue, and subcutaneous adipose tissue (SAT) were inversely associated with adiponectin. Independent positive associations of liver fat content and SAT with chemerin as well as of SAT with galectin‐3 and leptin were observed. Physically inactive participants had higher chemerin and leptin concentrations. Smokers had higher chemerin and galectin‐3 as well as lower leptin. Alcohol consumption was associated with adiponectin (positive) and resistin (inverse). All adipokines were associated with at least one lipid marker. Associations with glucose metabolism were seen for adiponectin, chemerin, galectin‐3, and leptin.
Conclusions
High adiponectin concentrations were related to favorable metabolic conditions, whereas high chemerin, galectin‐3, and leptin were associated with an unfavorable metabolic profile. High leptin seems to be primarily indicative of obesity, whereas high adiponectin and chemerin are associated with a broader range of metabolic phenotypes.
Aus früheren populationsbasierten Studien ist bekannt, dass IGF-I womöglich einen schützenden Einfluss auf die kardiovaskuläre Gesundheit ausübt, wobei die genauen Wirkmechanismen auf zellulärer Ebene noch nicht identifiziert wurden. Die Endpunkte dieser umfangreichen Studien entsprachen in der Regel definierten kardiovaskulären Erkrankungen. Vor dem Hintergrund der nach wie vor nicht eindeutigen Wissenslage war es das Ziel der hier präsentierten Arbeit, Serumkonzentrationen von IGF-I oder IGFBP-3 in Zusammenhang mit Veränderungen subklinischer kardiovaskulärer Parameter über die Zeit zu untersuchen. Analysiert wurden dazu Daten der populationsbasierten Study of Health in Pomerania (SHIP). In SHIP wurden initial die Serumkonzentrationen von IGF-I und IGFBP-3 ermittelt. Weiterhin wurden bis zu drei Mal, mit mehrjährigen Abständen, die Intima-Media-Dicke der A. carotis communis (IMD) mittels Sonografie untersucht, der linksventrikuläre Massenindex (LVMI) durch Sonografie sowie Kalkulation bestimmt und NT-proBNP als bekannter Herzinsuffizienzmarker quantifiziert. Durch die mehrmaligen Untersuchungen konnten Rückschlüsse auf Veränderungen dieser drei kardiovaskulären Parameter über die Jahre festgestellt und statistisch in Bezug zu den ursprünglichen IGF I- und IGFBP-3-Spiegeln gesetzt werden. Während keine Relationen zwischen IGF-I und dem LVMI entdeckt wurden, waren niedrigere Ausgangskonzentrationen von IGF-I insbesondere bei Frauen mit einer vermehrten Zunahme der IMD assoziiert. Außerdem konnten eine positive Assoziation zwischen IGF I und NT-proBNP bei Frauen sowie eine U-förmige Assoziation zwischen IGF-I und NT proBNP bei Männern detektiert werden. Damit stützt und erweitert die vorliegende Studie zum Teil die überwiegende Annahme ähnlich konzipierter Studien, wonach niedrige IGF-I-Serumkonzentrationen einen eher ungünstigen Einfluss auf das kardiovaskuläre System nehmen. Gleichzeitig legen die hier präsentierten Ergebnisse geschlechtsspezifische sowie endpunktspezifische Unterschiede in Bezug auf Assoziationen zwischen dem IGF-I-System und dem kardiovaskulären System nahe. Da die präsentierte Arbeit nach unserer Kenntnis die erste große populationsbasierte Studie ist, die sich längsschnittlich dem Thema Geschlechterunterschiede widmete, sind diese bisher nicht ausreichend erforscht und erklärt. Insgesamt deuten die Ergebnisse an, dass IGF-I als laborchemischer Biomarker für subklinische kardiovaskuläre Veränderungen interessant sein könnte und dass die Interpretation dieses Laborwerts im Hinblick auf jene Veränderungen in Abhängigkeit vom Geschlecht des Patienten erfolgen sollte.
Das Angiopoetin-Tie Ligand-Rezeptor System spielt eine wichtige Rolle für das Blutgefäßsystem,
wobei es an Gefäßaufbau und -rückbildung, aber auch der Vermittlung dynamischer
Anpassungsprozesse, wie der Permeabilitätsänderung, in Reaktion auf Entzündungsvorgänge,
beteiligt ist. Dem Ang2-Tie-System wird generell ein Einfluss auf Inflammationsprozesse
zugeschrieben und verschiedene Auswirkungen, wie beispielsweise die Steigerung der Bereitschaft
von Monozyten und Granulozyten zur Gefäßwandadhäsion, sind bereits nachgewiesen. Die
Erwägung von Ang2 als Biomarker in Bezug auf inflammatorische Erkrankungen ist somit
naheliegend. Bisherige, meist kleinere Studien basierend auf Patientenkollektiven ergaben
widersprüchliche Resultate hinsichtlich der Assoziationen zwischen Ang2 bzw. Tie2 und
Inflammationsmarkern. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, die Assoziationen zwischen
Ang2 sowie Tie2 und verschiedenen generellen Entzündungsmarkern (hsCRP, WBC, Fibrinogen)
in der Allgemeinbevölkerung zu untersuchen.
Als Datengrundlage dienten die Study of Health in Pomerania-1 (SHIP-1) und die unabhängige
SHIP-Trend Kohorte. Insgesamt wurden Daten von 6624 Teilnehmern herangezogen und mittels
Varianzanalysen und linearen sowie logistischen Regressionsmodellen statistisch ausgewertet. Da
sowohl Hypertonie als auch Diabetes mellitus Einflussfaktoren für Inflammationsmarker und
Ang2-Werte darstellen, wurde neben der Gesamtpopulation auch eine gesunden Subpopulation
ohne Individuen mit Hypertonie und Diabetes mellitus gesondert betrachtet (n = 3195).
Alle drei untersuchten Entzündungsmarker zeigten in der Gesamtpopulation Assoziationen zu
Ang2. Diese Beziehungen blieben mit Ausnahme der Assoziation zu hsCRP auch in der gesunden
Subpopulation bestehen. In Hinblick auf Tie2 konnte lediglich eine konsistente Beziehung zu
Fibrinogen nachgewiesen werden.
Obwohl die Wirkmechanismen hinter den jeweiligen Beziehungen nicht bekannt sind, weist die
vorliegen Studie eine deutliche Verbindung zwischen verschiedenen Markern der Inflammation
und dem Ang2-Tie-System nach. Ang2 ist besonders in der Rolle eines möglichen Biomarkers zur
Diagnose und Prognose schwerwiegender inflammatorischer Erkrankungen im Gespräch. Die
Ergebnisse unserer Studie stützen diese Überlegung. Für Rückschlüsse hinsichtlich eines
Behandlungsansatzes für inflammatorische Erkrankungen basierend auf den Parametern des Ang2-
Tie-Systems sind aber weiterführende Studien, die die ursächlichen Mechanismen für die
gefundenen Zusammenhänge untersuchen, dringend erforderlich.
Assoziation zwischen YKL-40 und dem Knochenstoffwechsel im Rahmen einer populationsbasierten Studie
(2022)
YKL-40 ist ein Chitinase-ähnliches Protein, welches vom Gen chitinase-3-like protein 1 (CHI3L1) auf Chromosom 1 kodiert wird. Seine genaue Funktion ist bislang weitgehend unbekannt, Studien legen jedoch einen Zusammenhang zwischen YKL-40 und Prozessen des Gewebeumbaus sowie inflammatorischen Reaktionen nahe.
Mit dieser Arbeit wurde erstmals die Assoziation von YKL-40 und der genetischen Variation in CHI3L1 mit Markern der Knochenstruktur und des Knochenumbaus bei erwachsenen Männern und Frauen der Allgemeinbevölkerung untersucht. Die Daten für die Analyse stammen dabei aus zwei Kohorten der Study of Health in Pomerania: SHIP und SHIP-TREND. Zur Charakterisierung der Knochenstruktur wurden quantitative Ultraschall (QUS)-Untersuchungen an der Ferse durchgeführt. Als Knochenumbaumarker (bone turnover markers, BTMs) dienten zum einen das intact amino-terminal propeptide of type I procollagen (PINP), ein Marker für den Knochenaufbau, zum anderen das carboxy-terminal telopeptide of type I collagen (CTX), welches mit dem Knochenabbau assoziiert ist.
Assoziationen zwischen der YKL-40-Plasmakonzentration und den QUS-basierten Parametern, BTM-Konzentrationen sowie 44 single nucleotide polymorphisims (SNPs) wurden bei 382 Probanden untersucht. Adjustierte lineare Regressionsmodelle zeigten eine inverse Assoziation von YKL-40 mit den QUS-basierten Parametern sowie eine positive Assoziation mit CTX bei Frauen. Zwei der untersuchten SNPs waren mit der YKL-40-Konzentration bei Männern und Frauen assoziiert, zwei weitere nur bei Frauen. Nachfolgend wurde die Assoziation zwischen den SNPs und den QUS-basierten Parametern bzw. der BTM-Konzentration in größeren Gruppen aus 5777 bzw. 7190 Teilnehmern untersucht. Nach Korrektur für multiples Testen war jedoch keiner der untersuchten SNPs mit den QUS-basierten Parametern oder BTMs assoziiert.
Zusammenfassend ist zu sagen, dass die beobachteten Assoziationen zwischen der YKL-40-Konzentration und der Knochenstruktur bzw. dem Knochenumbau aufgrund des fehlenden Zusammenhangs in den genetischen Untersuchungen vermutlich nicht kausal sind. Die Analysen lassen jedoch annehmen, dass erhöhte YKL-40-Konzentrationen die Folge systemischer inflammatorischer Reaktionen sein könnten, welche möglicherweise für einen gesteigerten Knochenumsatz verantwortlich sind.
Diese Studie liefert einen umfassenden Überblick über die Assoziationen der fünf Adipokine Adiponektin, Chemerin, Galektin-3, Leptin und Resistin mit der Menge unterschiedlicher Fettkompartimente sowie metabolischer Risikofaktoren und Phänotypen. Dafür wurden Daten von 4116 Teilnehmern der bevölkerungsbasierten SHIP-TREND-Studie mittels multivariabler linearer und logistischer Regressionsmodelle analysiert.
Adipöse Teilnehmer weisen verglichen mit normalgewichtigen Probanden höhere Chemerin-, Galektin-3- und Leptinkonzentrationen sowie niedrigere Adiponektinkonzentrationen auf. Der Leberfettgehalt sowie die Menge des subkutanen (SAT)- und viszeralen Fettgewebes (VAT) waren jeweils unabhängig voneinander invers mit der Adiponektinkonzentration assoziiert. Zusätzlich konnten unabhängige positive Assoziationen zwischen dem Leberfettgehalt, der Menge des SAT und der Chemerinkonzentration sowie zwischen SAT und der Galektin-3- und Leptinkonzentration beobachtet werden. Bei körperlich inaktiven Teilnehmern vs. körperlich aktiveren Probanden wurde eine höhere Chemerin- und Leptinkonzentration festgestellt. Darüber hinaus wiesen Raucher vs. Nichtraucher eine höhere Chemerin- und Galektin-3-Konzentration sowie eine niedrigere Leptin- und Adiponektinkonzentration auf. Der Alkoholkonsum war positiv mit dem Adiponektin- und invers mit dem Resistinspiegel assoziiert. Alle untersuchten Adipokine zeigten zudem signifikante Assoziationen mit mindestens einem Lipidmarker auf. Mit Ausnahme von Resistin wurden für alle untersuchten Adipokine signifikante Assoziationen mit dem Glukosestoffwechsel festgestellt. Insgesamt war eine hohe Adiponektinkonzentration mit einem vorteilhaften Stoffwechselprofil verbunden, wohingegen eine hohe Chemerin-, Galektin-3- bzw. Leptinkonzentration mit ungünstigen Stoffwechselbedingungen assoziiert war. Interessanterweise scheint eine hohe Leptinkonzentration aber hauptsächlich auf Übergewicht hinzuweisen, wohingegen eine hohe Adiponektin- oder Chemerinkonzentration mit einem breiteren Spektrum metabolischer Phänotypen assoziiert ist. Galektin-3 und Resistin scheinen dagegen nur eine untergeordnete Rolle in Zusammenhang mit metabolischen Phänotypen zu spielen.
Insgesamt trägt die vorliegende Untersuchung zu einem besseren Verständnis der Assoziationen von Adipokinen mit unterschiedlichen Fettkompartimenten, Verhaltensrisikofaktoren und metabolischen Phänotypen bei. Allerdings ist bisher sehr wenig über das gesamte Spektrum der komplexen Physiologie der Adipokine bekannt. Daher sind weitere Studien erforderlich, um Klarheit in diese Zusammenhänge zu bringen.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Assoziationen von Sexualhormonen und anthropometrischen Parametern bei Frauen und Männern aus der Allgemeinbevölkerung zu untersuchen.
Studiendesign und Methodik
Es wurden Querschnittsdaten von 957 Frauen und Männern aus der bevölkerungsbasierten Gesundheitsstudie in Pommern „Study of Health in Pomerania“ (SHIP) verwendet. Assoziationen von Sexualhormonen mit physischen, laborchemischen und bildgebenden Parametern der Anthropometrie wurden in multivariablen Regressionsmodellen für die gesamte Stichprobe analysiert und nach Geschlecht stratifiziert. Sexualhormonmessungen umfassten Gesamttestosteron (TT), freies Testosteron (fT), Estron und Estradiol, Androstendion (ASD), Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) und Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG). Zu den anthropometrischen Parametern zählten Body-Mass-Index (BMI), Taillenumfang, Hüftumfang, Taille-zu-Höhe-Verhältnis und Taillen-Hüft-Verhältnis (WHR). Zu den Magnetresonanztomographie basierten Messgrößen zählten viszerales Fettgewebe und subkutanes Fettgewebe. Zu den laborchemisch bestimmten Fettgewebshormonen zählten Leptin und Vaspin.
Ergebnisse
Bei Männern wurden inverse Assoziationen zwischen allen berücksichtigten anthropometrischen Parametern mit TT gefunden: BMI (β-Koeffizient, Standardfehler (SE): -0,159, 0,037), Taillenumfang (β-Koeffizient, SE: -0,892, 0,292), subkutan Fettgewebe (β-Koeffizient, SE: -0,156, 0,023) und Leptin (β-Koeffizient, SE: -0,046, 0,009). Bei Frauen waren TT (β-Koeffizient, SE: 1,356, 0,615) und Estron (β-Koeffizient, SE: 0,014, 0,005) positiv mit dem BMI assoziiert. In Varianzanalysen waren BMI und Leptin bei Männern invers mit TT, ASD und DHEAS assoziiert, jedoch positiv mit Estron. Bei Frauen waren BMI und Leptin mit allen Sexualhormonen positiv assoziiert.
Schlussfolgerung
Zusammenfassend bestätigte und erweiterte die vorliegende Arbeit die zuvor beschriebenen geschlechtsspezifischen Assoziationen zwischen Sexualhormonen und verschiedenen anthropometrischen Parametern für Übergewicht und Adipositas.
Übergewicht ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für kardiovaskuläre und metabolische
Erkrankungen. Vor allem eine vermehrte Akkumulation von viszeralem Fettgewebe (VAT) im
Vergleich zu subkutanem Fettgewebe (SAT) wird als Hauptursache für Adipositas-assoziierte
Erkrankungen vermutet. In der vorliegenden Arbeit wurden ungerichtete metabolische
Analysen (Metabolomics) verwendet, um metabolische Stoffwechselwege und kleinste
Moleküle zu identifizieren, die mit einer Akkumulation von VAT oder SAT assoziiert sind.
Die Studienpopulation bestand aus 491 Proband:innen ohne metabolische Erkrankungen (192
Männer, 299 Frauen), die im Rahmen einer großen populationsbasierten Studie aus dem
Nordosten Deutschlands intensiv untersucht wurden. Mit Hilfe linearer Regressionsmodelle
wurden die Assoziationen zwischen der mittels MRT quantifizierten Menge der
Fettkompartimente VAT und SAT und dem Metabolom im Plasma und Urin untersucht. Die
Metabolite wurden dabei durch massenspektrometrische Verfahren quantifiziert. Insgesamt
zeigte sich, dass VAT mehr Assoziationen zum Metabolom des Plasmas (54 Metabolite) und
Urins (101 Metabolite) aufwies als SAT (20 Plasmametabolite; 29 Urinmetabolite). Letzteres
metabolische Profil wurde fast vollständig von den zu VAT assoziierten Signaturen überlagert.
Geschlechtsspezifische Unterschiede ließen sich nur bei einem geringen Anteil der
untersuchten Assoziationen identifizieren. Signifikante Assoziationen ließen sich vor allem mit
Fettsäure-Abkömmlingen und Zwischenprodukten aus dem Metabolismus von
verzweigtkettigen Aminosäuren beobachten. Außerdem waren Metabolite signifikant
assoziiert, die einen veränderten Kohlenhydrat- und Kortisol-Metabolismus anzeigen. Darüber
hinaus ließen sich Assoziationen mit Markern aus dem Darm-Mikrobiom abbilden, die
vermutlich einen ungünstigen Lebensstil widerspiegeln. Zudem konnte eine neuartige positive
Assoziation zwischen VAT und den im Plasma gemessenen Gehalt des pharmakologischen
Wirkstoffes Piperin nachgewiesen werden. Alles in allem lassen sich Hinweise bezüglich der
Entwicklung von Adipositas-bezogenen Krankheiten liefern. Die vorliegende Studie stellt somit
die Gesundheit des Metaboloms bei „gesunden“ Personen in Frage und bietet die Möglichkeit,
die Entstehung von Adipositas auf molekularer Ebene zu verstehen. Es sind jedoch
weiterführende Untersuchungen notwendig, um diejenigen Menschen zu identifizieren,
deren Metabolom Auffälligkeiten zeigten und so bereits frühzeitig der Entstehung von
Krankheiten entgegenwirken zu können.
Chemerin ist ein Adipokin, welches unter anderem vom Fettgewebe exprimiert wird und wichtige Funktionen im Rahmen des Fettstoffwechsels übernimmt. Verschiedene klinische Studien konnten Korrelationen zwischen der Chemerinkonzentration im Blut und diversen metabolischen, renalen sowie kardiovaskulären Phänotypen identifizieren. Aufgrund der Verwendung von sehr unterschiedlichen Patientenpopulationen mit häufig kleinen Kollektiven ist die derzeitige Befundlage insgesamt allerdings noch recht widersprüchlich. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, den Zusammenhang zwischen Chemerin und einem breiten Spektrum von inflammatorischen, metabolischen, renalen sowie kardiovaskulären Parametern in einer großen, gut charakterisierten, populationsbasierten Studie zu analysieren und dabei den Einfluss der Fettmasse und anderer Störfaktoren angemessen zu berücksichtigen.
Unter Zuhilfenahme von Methoden der multivariablen linearen und logistischen Regressionsanalyse wurden in dieser Arbeit Daten von 4420 Probanden der SHIP-TREND-Population ausgewertet. Die Analysen zeigten positive Assoziationen zwischen Chemerin und den Inflammationsparametern hsCRP und Fibrinogen. Darüber hinaus konnten positive Zusammenhänge mit dem HbA1c-Wert, dem Nüchterninsulinwert und dem HOMA-IR identifiziert werden. Für den Glukosespiegel ließ sich dagegen kein Zusammenhang mit Chemerin nachweisen. Die Ergebnisse zeigten weiterhin, dass ein hoher Chemerinspiegel mit einem unvorteilhaften Lipid-Profil assoziiert ist. Während eine glockenförmige Assoziation zwischen Chemerin und dem diastolischen Blutdruck vorlag, wurde kein Zusammenhang mit dem systolischen Blutdruck beobachtet. Alle beschriebenen Zusammenhänge waren unabhängig von Unterschieden der Probanden in der individuellen Fettmasse sichtbar. Die Analysen zeigten darüber hinaus, dass ein hoher Chemerinspiegel signifikant mit einer schlechteren Nierenfunktion einhergeht und dass sich dieser Effekt mit zunehmender Fettmasse noch verstärkt. Bezüglich der verschiedenen subklinischen Parameter der Atherosklerose konnte nach vollständiger Modelladjustierung eine inverse Assoziation von Chemerin mit dem ABI sowie eine positive Assoziation mit dem Vorliegen einer Karotisstenose beobachtet werden.
Zusammenfassend zeigen die dargestellten Ergebnisse, dass Chemerin unabhängig von individuellen Unterschieden in der Fettmasse mit einer ganzen Reihe von verschiedenen inflammatorischen, metabolischen, renalen und kardiovaskulären Parametern assoziiert ist. Dementsprechend kann vermutet werden, dass Chemerin auch abseits seiner Funktionen im Fettgewebe wichtige pathophysiologische Prozesse im Körper steuert. Existierende experimentelle Arbeiten liefern erste Hinweise auf die zugrundeliegenden Mechanismen. Das gesamte Funktionsspektrum von Chemerin ist zum jetzigen Zeitpunkt allerdings nicht vollständig geklärt. Die vorliegende Arbeit liefert einen umfassenden Überblick über die epidemiologischen Zusammenhänge der genannten Parameter in einer allgemeinen Bevölkerung und stellt damit eine wichtige Grundlage für weitere Forschungsarbeiten dar. Langfristig ist denkbar, dass Chemerin als diagnostischer Biomarker oder Therapeutikum im klinischen Alltag eingesetzt wird.
Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung konnten die Assoziationen zwischen 25(OH)D und der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit, sowie der Lungenfunktion und deren potentielle Mediation durch gesundheitsrelevante Einflussfaktoren in einer großen bevölkerungsbasierten Studienpopulation aufgedeckt und bezugnehmend auf die körperliche Leistungsfähigkeit in einer zweiten, unabhängigen, großen Kohorte reproduziert werden. Nicht nur das Erweitern untersuchter Variablen zur Beschreibung von körperlicher Leistungsfähigkeit und Lungenfunktion, im Vergleich zur bisherigen Erkenntnissen, sondern auch der methodische Einsatz der Spiroergometrie zur Datengewinnung stellt eine weitere Stärke vorliegender Studie dar. Komplettierend wurde zudem erstmals eine Mediatoranalyse durchgeführt, um die eventuelle Vermittlung der gefundenen Effekte durch Mediatoren zu überprüfen.
Allerdings sind in der Interpretation der Studienergebnisse Einschränkungen zu berücksichtigen, wie z. B. Ernährungsgewohnheiten (insbesondere vegane Ernährung), die 25(OH)D-Werte beeinflussen können109 und in der vorliegenden Untersuchung nicht berücksichtigt wurden. Trotz enormer Stärken sind die vorliegenden Untersuchungen durch ihr Querschnittsdesign limitiert, welches nicht geeignet ist eine Kausalität der Zusammenhänge aufzuzeigen. Auch wenn ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen 25(OH)D und der körperlichen Leistungsfähigkeit, sowie der Lungenfunktion bei gesunden Probanden auf Grundlage der dargestellten Ergebnisse eindeutig ist, sind Längsschnittanalysen wünschenswert, um zu beweisen, dass 25(OH)D ursächlich mit der körperlichen Leistungsfähigkeit und Lungenfunktion in Verbindung steht. Zwar hat eine erst kürzlich erschienene französische Untersuchung gezeigt, dass Vitamin D Werte von Probanden, die im Zeitraum von November bis April unzulängliche Werte aufwiesen, durch eine zusätzliche Gabe von 80.000 internationalen Einheiten (IU) normwertig angehoben werden konnte, ohne dabei überdosiert zu sein110, jedoch fehlen Daten hinsichtlich einer Beeinflussung der körperlichen Leistungsfähigkeit, weswegen zukunftsorientiert anzumerken bleibt, dass weitere interventionelle Studien erforderlich sind, um zu untersuchen, inwieweit eine Vitamin-D-Ergänzung einer Verbesserung der allumfassenden körperlichen Leistungsfähigkeit zuträglich ist und somit zur Gesundheitsversorgung in der allgemeinen Bevölkerung beitragen kann.
In der vorliegenden Arbeit wurde die 99ste Perzentile für den cTnI Assay am Dimension Vista® (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH, Eschborn, Deutschland) an einer Population aus 2431 gesunden Probanden bestimmt. Die ermittelte 99ste Perzentile für den cTnI Assay an dem Dimension Vista® liegt bei 0,032 ng/ml. Die 99ste Perzentile wurde außerdem in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht und dem Sportverhalten ermittelt. Im Gegensatz zu Geschlecht und Sportverhalten hatte das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die 99ste Perzentile der Gesamtpopulation. Die Werte der Sportler waren im Vergleich zu denen der Nichtsportler deutlich erhöht, so dass ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der sportlichen Aktivität und der Höhe der gemessenen Troponinkonzentration nachgewiesen werden konnte. Vor diesem Hintergrund wurden schließlich die CK-Werte mit den Troponinwerten in Beziehung gesetzt. Hier konnte ein statistisch signifikanter Zusammenhang gezeigt werden. Diese Beobachtungen könnten z.B. auf die Detektion geringfügig erhöhter Troponin I Konzentationen nach sportlicher Aktivität oder auf eine Kreuzreaktivität mit Skeletttroponin zurückzuführen sein.
Im Rahmen der Herzinfarktdiagnostik spielt die schnelle Verfügbarkeit von kardialem Troponin (cTn) als Biomarker für eine ischämiebedingte Nekrose des Herzmuskelgewebes eine wichtige Rolle. Bei einer TAT von mehr als 60 Minuten wird der Einsatz von Geräten der Patientennahen Sofortdiagnostik (POCT) empfohlen. In der vorliegenden Studie wurden die 99ten Perzentilen sowie die Impräzision von zwei Assays der Patientennahen Sofortdiagnostik (cTnI, cTnT) in einer großen, gesunden Referenzgruppe ermittelt und mit denen dreier Zentrallabor-Assays, erhoben in derselben Referenzpopulation, verglichen.
Die 99te Perzentile für cTnI am AQT90 lag bei 19 ng/L, die niedrigste Konzentration, die mit einem %VK von 10% gemessen werden konnte, wurde mit 22ng/L ermittelt; die niedrigste Konzentration mit einem %VK von 20% mit 13 ng/L. Damit ist die analytische Leistungsfähigkeit des cTnI AQT90 FLEX mit der der cTnI Assays des Zentrallabors vergleichbar, wenn auch die Impräzision an der 99ten Perzentile mit 12% etwas höher liegt als die empfohlenen 10%.
Für den cTnT Assay konnte aufgrund unplausibler Messergebnisse die 99te Perzentile nicht ermittelt werden. Die dahinter liegenden Ursachen bedürfen weiterer Untersuchungen. Die Troponinmessungen beider Assays wurden im selben Messvorgang am AQT90 FLEX POCT Gerät in Plasmaproben der DONOR SHIP-Population durchgeführt.
Der AQT90 ermöglicht eine kurze TAT von unter 30 Minuten. Durch die schnelle Verfügbarkeit der Ergebnisse kann der cTnI Assay in der Patientennahen Sofortdiagnostik zu einer beschleunigten ärztlichen Entscheidungsfindung und somit potentiell zur Verbesserung der Patientenbehandlung beitragen.
Das cTnT Assay am AQT90 konnte aufgrund einer außergewöhnlichen Anzahl von hohen Messwerten sowie einem unplausiblen Impräzisionsprofil nicht evaluiert werden. Daher sollten für die Beurteilung des cTnT Assays weitere Studien, z.B. mit frischem Vollblut, durchgeführt werden.
Nachdem ab 2012 mehr als 200, vor allem kleinere, Untersuchungen, zum Thema Irisin veröffentlicht wurden, jedoch noch sehr große Diskrepanzen bezüglich der Ergebnisse herrschten, war Ziel meiner Arbeit, die Beziehung zwischen körperlicher Aktivität mittels kardiopulmonaler Parameter und Irisin-Spiegel erstmals in einer großen Population zu untersuchen. Hierzu wurden Daten von 740 Probanden der SHIP-Trend Kohorte herangezogen und geschlechtsspezifische Analysen zum Zusammenhang zwischen Irisin-Spiegeln und kardiopulmonaler Leistungsfähigkeit durchgeführt.
Die Ergebnisse weisen bei den Männern eine inverse Beziehung zwischen Irisin und Belastungskapazität gemessen mittels VO2,peak und maximaler Leistung auf. Demgegenüber steht eine positive Beziehung zwischen Irisin und VO2,peak bei Frauen, welche mögliche geschlechtsspezifische Unterschiede nahelegt. Darüber hinaus zeigten die Analysen erstmals einen speziellen jahreszeitlichen Verlauf des Irisin-Spiegels mit zwei Gipfeln in den Winter- (Dezember bis Februar) und in den Sommermonaten (Juli bis August) mit höheren Werten im Vergleich zu den restlichen Monaten.
Trotz diverser Studien zum Thema Irisin gibt es noch viele ungeklärte Aspekte in Hinblick auf die Sekretion und Wirkung. So ist momentan noch unklar, ob Irisin auch von Fettzellen gebildet werden kann. Auch die laborchemischen Detektionsmethoden für Irisin sind verbesserungswürdig, um eine verlässliche und standardisierte Quantifikation von Irisin zu gewährleisten. Zudem sollte in Zukunft neben der Entstehung und Detektion Irisins die Wirkung auf die menschlichen Körperzellen eingehend geklärt werden, um weitergehende Schlüsse aus dem propagierten „Adipositas-Heilmittel“ Irisin zu ziehen. Die von uns erstmals entdeckten jahreszeitlichen Schwankungen des Irisins sind ein weiterer Punkt, der momentan noch zu wenig erforscht ist, und in künftigen Studien weiter analysiert und standardisiert werden sollte, um letztendlich Gewissheit bezüglich der Wirkungsweise des Irisins und der möglichen klinischen Relevanz dieses Hormons zu erlangen.
In der vorliegenden Arbeit wurde im Rahmen einer klinischen Studie, in die 176 Patienten einer internistischen Station (Kardiologie) eingeschlossen wurden, ein oGTT durchgeführt. Dies fand einerseits standardmäßig, d.h. mittels venöser Blutentnahme und der Analyse mit dem Dimension Vista®, einem Großsystem für die Labordiagnostik der Firma Siemens, statt. Andererseits wurden sowohl kapilläre als auch venöse Proben direkt am Patientenbett mit dem tragbaren Blutzuckermessgerät StatStrip™ der Firma Nova Biomedical gemessen. Beide Messsysteme, die die Qualitätsanforderungen entsprechend der RiLiBÄK erfüllen, wurden miteinander verglichen. Eine sehr gute Übereinstimmung beim Methodenvergleich wurde bei der Gegenüberstellung von StatStrip™- und Vista®-Werten für venöse Plasmaglucose gefunden. Für den Vergleich von kapillärer und venöser Plasmaglucose wurde erwartungsgemäß eine geringere Übereinstimmung gefunden. Als Ursache hierfür sind stärkere Schwankungen der kapillären Plasmaglucosewerte anzunehmen. Bezüglich der diagnostischen Aussage des StatStrip™ konnten in dieser Studie jedoch keine klinisch relevanten Unterschiede beim Vergleich zwischen venösem und kapillärem Plasma gefunden werden.Der Einsatz des StatStrip™ bietet alle Vorteile einer POCT-Messung. Die sofortige Verfügbarkeit der Messergebnisse, ohne Zeitverzögerung durch Probentransport und Probenaufarbeitung im Zentrallabor, ermöglicht eine direkte Auswertung des oGTT mit dem Patienten und gegebenenfalls die Einleitung einer Therapie. Vor diesem Hintergrund bietet der Einsatz des StatStrip™ im Rahmen des oGTT eine Alternative zur Analytik im Zentrallabor. Die Verwendung von venösem Plasma erscheint hier aus Sicht der Methodenvergleiche vorteilhaft.