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Purpose
The aim is to investigate the associations of the mother’s socioeconomic and lifestyle factors and life satisfaction with the delivery of a small for gestational age (SGA) infant.
Methods
Data from 4598 participants of the population-based birth cohort study Survey of Neonates in Pomerania (SniP) including comprehensive information on pregnancies, mothers, and their offspring in Western Pomerania, Germany were used in this study. The associations were analyzed using linear and logistic regression models.
Results
After logistic regression analysis adjusted for height of the mother, women who delivered SGA infants, had lower education (p < 0.01) and smoked more frequently during pregnancy (p < 0.01) compared with mothers of adequate for gestational age (AGA) neonates. A mother with less than 10 years of education and one who continued smoking during pregnancy had an odds ratio (OR) of 2.23 [95% confidence interval (CI) = 1.44 to 3.46] and 2.68 (95% CI = 2.06–3.49) of having an SGA infant, respectively. There was no association between the employment of the mother (p = 0.28), the monthly income (p = 0.09), the family status (p = 0.80), the number of friendships outside the household that the mother would not wish to relinquish (p = 0.47), the number of people that she could rely on in case of an emergency (p = 0.75), or alcohol consumption prior to (p = 0.14) or during the pregnancy (p = 0.99) with SGA. Finally, women who delivered SGA infants were more frequently dissatisfied with their employment (p = 0.03) and financial status (p < 0.01).
Conclusions
Women who delivered SGA infants had more associated socioeconomic and lifestyle risk factors and were more frequently dissatisfied with their life conditions than mothers of AGA neonates.
Early pregnancy is marked by placentation and embryogenesis, which take place under physiological low oxygen concentrations. This oxygen condition is crucial for many aspects of placentation, trophoblast function, vascularization and immune function. Recently, a new family of innate lymphoid cells has been found to be expressed at the fetomaternal interface. Among these, type 3 innate lymphoid cells (ILC3) are important antigen presenting cells in the context of MHC-II. The expression of MHC-II on ILC3s during pregnancy is reduced. We tested the hypothesis that low oxygen concentrations reduce the potential of ILC3s to present antigens promoting fetal tolerance.
Using an in vitro approach, NCR+ ILC3s generated from cord blood stem cell precursors were incubated under different O2 concentrations in the presence or absence of the pregnancy-related hormones hCG and TGF-β1. The expression of MHC-II, accessory molecules and an activation marker were assessed by flow cytometry. We observed that 1% O2 reduced the expression of the MHC-II molecule HLA-DR as compared to 21% O2 and modulated the relative effects of hCG and TGF-β1.
Our data indicate that low oxygen concentrations reduce the antigen presentation potential of NCR+ ILC3s and suggest that it may promote fetal tolerance during the first trimester of pregnancy.
The success of pregnancy depends on precisely adjusted, local immune mechanisms. In early pregnancy, fetal trophoblast cells implant into the endometrium to build and anchor the placenta. Simultaneously, they mediate fetal tolerance and defense against infections. To cover these versatile requirements, local immune factors must be in balance. A too tolerogenic milieu can lead to an inadequate placentation; while a too inflammatory milieu can cause rejection of the semi-allogenic fetus. Bacterial infections can provoke these inflammatory pregnancy complications as well. Therefore, the pregnant uterus was long thought to be sterile. Descriptions of a placental microbiome opened a scientific discourse, which is unsolved due to contrary studies. The colonization of the non-pregnant endometrium is, however, confirmed. It is supposed to affect both, uterine pathologies and fertility. Precise data are lacking. Aim of this work was to assess if and under which circumstances a bacterial colonization would be tolerable.
One of the described species in placental and endometrial samples is Fusobacterium nucleatum. It is an opportunistic bacterium, which is known from the human oral cavity and associated with the development of colon carcinomas. F. nucleatum supports tumorigenesis by the induction of epithelial proliferation, survival, migration and invasion as well as angiogenesis and tumor tolerance. Since similar processes are required for implantation and placentation, F. nucleatum might support these as well. In this work, the effects of F. nucleatum on leukocyte-trophoblast-interactions, especially of macrophages and innate lymphoid cells type 3 (ILC3), were assessed.
The monocytic cells (THP-1) were differentiated into inflammatory M1 (IFN-γ) or tissue-repairing and tolerogenic M2a (IL-4) and M2c (TGF-β) macrophages. Inactivated F. nucleatum, LPS or E. coli was added. Only small concentrations of inactivated bacteria were used (bacteria:leukocyte ratio of 0.1 or 1), since it was not the aim to analyze infections. Conditioned medium of treated leukocytes was added to trophoblastic cells (HTR-8/SVneo). Migratory, invasive and tube formation behavior of trophoblastic cells was quantified.
Treated M1 macrophages impaired trophoblast function, whereas M2a macrophages induced trophoblast invasion. M2c macrophages supported trophoblast migration and tube formation if treated with the smaller, but not with the higher concentration of F. nucleatum. This treatment induced the accumulation of HIF-1α and the secretion of VEGF-A in M2c macrophages as well. Moreover, the higher concentration of F. nucleatum caused rather inflammatory responses (NF-κB activation and cytokine expression). The activation of the HIF-1α-VEGF-A axis under the influence of TGF-β might serve as a mild immune stimulation by low abundant commensal bacteria supporting placentation.
In contrast to macrophages, the function of ILC3s during pregnancy is still unknown. In general, ILC3s are located in mucosal tissue, such as the gut. They participate in tolerance mechanisms and form the local micromilieu by the secretion of cytokines and the presentation of antigens. In order to characterize local, uterine ILC3s, murine ILC3s were compared to peripheral, splenic ILC3s. Uterine ILC3s were more activated and produced higher levels of IL-17 compared to splenic ILC3s. However, uterine ILC3s barely expressed MHCII on their surface. A reduced antigen presentation potential was confirmed in human ILC3s differentiated from cord blood stem cells by the addition of TGF-β or hCG. The treatment with bacteria increased MHCII expression, but not to the initial level. The higher bacterial concentration induced IL-8 secretion and led to an increased trophoblast invasion. ILC3s were less sensitive to bacterial stimulation than macrophages.
Recent studies on the uterine or placental presence of bacteria during pregnancy are discrepant. The results of this project indicate that bacteria or bacterial residues might serve as a mild stimulus under certain circumstances to support implantation without negative effects. The current discussion must therefore not only be expanded by additional studies, but especially include differentiated local conditions. In this context, the sheer presence of bacteria or bacterial components must not be equated with an infection representing a known hazard.
Introduction:
Breastfeeding is a recognized preferred method of infant feeding; however, for many women, difficulties in breastfeeding result in termination before the recommended period of time. Acupuncture is suggested to be a promising option to treat lactation insufficiency and enhance the production of maternal milk.
Main Issue:
We have reported the case of a woman with lactation insufficiency due to Caesarean section and congenital unilateral invaginated nipple. Milk production started on the 3rd day following delivery. The newborn was not provided with any food or fluids other than mother’s milk. At 5 days of life, the newborn required long feeding periods and lost 4% of his birth weight, with the participant reporting lactation insufficiency described by the perception of inadequate milk production.
Management:
Despite the implementation of conventional measures to improve lactation, the difficulties in breastfeeding persisted. Acupuncture was tried on Day 6 of life, and enhanced milk production was observed, which could be measured as the volume of residual milk extracted using the breast pump each time after the newborn achieved satiety. After acupuncture treatment there was an augmentation of maternal milk production from both breasts and successful lactation.
Conclusion:
This case study provides information that might be useful for prospective investigation of acupuncture’s efficacy in women with lactation insufficiency.
Zur Indikation, Häufigkeit, den Ergebnissen und der Sensitivität einer Abrasio/endometrialen Biopsie bei uterinen Sarkomen gibt es nur wenig und über die Auswirkung auf die definitive Operationsindikation, den Einfluss auf inadäquate Operationsmethoden und das Überleben gar keine Literatur. Ähnlich ist die Situation betreffs der Anwendung von prädiktiven Laborwerten, wie z. B. der LDH und der NLR.
Für die Analyse Abrasio bei uterinen Sarkomen wurden aus dem Datenmaterial des DKSM insgesamt 640 uterine Sarkome (179 LGESS, 336 LMS und 125 HGESS/UUS) extrahiert. Neben einer Patientinnen-Charakterisierung wurde die Abrasio hinsichtlich der Indikation, der Häufigkeit ihrer Anwendung, des pathologisch-anatomischen Ergebnisses, der prädiktiven Sensitivität, der Auswirkungen auf die definitive Operationsindikation bzw. den Anteil inadäquater Operationen und des Gesamtüberleben untersucht. Die statistischen Berechnungen erfolgten mittels Chi²-Test, t-Test und Kaplan-Meyer-Überlebenskurven unter Verwendung von SPSS 27™.
Das Durchschnittsalter aller Patientinnen betrug 52,8 (18 - 90) Jahre. Das mediane Alter lag mit 47,2 Jahren bei den LGESS am niedrigsten (LMS 52, HGESS/UUS 52,8). Dem entsprechend ist der Anteil der postmenopausalen Frauen bei den HGESS/USS mit 70,4 % auch am höchsten (LGESS 20,7 %, LMS 51,1 %). Wie beim Alter sind die Unterschiede statistisch signifikant. Auch die indikationsbestimmenden AUB und PMB kommen bei den HGESS/UUS am häufigsten vor und unterscheiden sich signifikant von den LMS/LGESS.
Konsekutiv ist die Hauptindikation für eine Abrasio zu 69,7 % eine alleinige AUB/PMB oder letztere in Kombination mit einem anderen Befund. (LGESS 55,8 %, LMS 73,4 %, HGESS/UUS 79 %). Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Höhe des LMS-Risiko-Scores und der Durchführung einer Abrasio.
In der Gesamtgruppe erfolgte eine Abrasio in 45,6 % aller Fälle (LGESS 48,0 %, LMS 37 %, HGESS/UUS 63,3 %).
Die spezifische postoperative Enddiagnose wurde bei den LGESS in 29,1 %, bei den LMS in 34,1 % und bei den HGESS/UUS in 34,2 % korrekt gestellt. In 52,9 % der Fälle (LGESS
37,2 %, LMS 48,8 %, HGESS/UUS 75,6 %) ergab der histologische Befund die spezifische Diagnose der Entität oder ein nnbz. uterines Sarkom bzw. einen malignen mesenchymalen Tumor. In den meisten Fällen führt die Indikation AUB oder PMB mit und ohne zusätzliche klinische Befunde zu einer richtig positiven Diagnose. Es besteht somit ein Zusammenhang zwischen der Indikation zur Abrasio und der Sensitivität der richtigen positiven Enddiagnose.
Die definitive OP-Indikation Sarkom/Malignom liegt bei nicht durchgeführter Abrasio nur bei 15,6 %. Die dominierende Indikation ist in diesem Fall das LM (LGESS 84,9 %,
LMS 72,4 %, HGESS/UUS 62,8 %). Nach einer Abrasio steigt der Anteil der Indikation Sarkom/Malignom dramatisch auf 61 % an. Infolgedessen sinkt der Anteil der OP-Indikation LM bei allen Entitäten insbesondere aber den HGESS/UUS um über 50 % ab. Dennoch bleibt das LM mit 32,3 % der Fälle eine sehr häufige OP-Indikation.
Nach einer durchgeführten Abrasio werden bei den LGESS und LMS signifikant weniger inadäquate OP durchgeführt als bei Frauen ohne eine Abrasio. Bei den HGESS steigt dagegen der Anteil der inadäquaten OP. Der Unterschied ist statistisch signifikant. Ein Morcellement erfolgt nach einer Abrasio deutlicher seltener als bei einer OP ohne Abrasio. Ein statistisch gesicherter Unterschied wird jedoch nicht erreicht.
Es besteht auch ein Zusammenhang zwischen dem Alter der Frauen bei der Indikationsstellung zur Abrasio und dem Alter bei einer inadäquaten OP bzw. bei einem Morcellement.
Eine Abrasio hat in der Gesamtgruppe der LGESS, LMS und HGESS/UUS in der univariaten Analyse keinen Einfluss auf das OS.
Frauen mit einem uterinen Sarkom weisen bis auf das LGESS eine pathologisch erhöhte LDH (LMS 392,1 U/l, HGESS/UUS 259,9 U/l) auf. Bei der NLR konnte bei allen Sarkomen ein Wert oberhalb der Norm (LGESS 3,52, LMS 4,67, HGESS/UUS 4,45) gemessen werden.
Die Sensitivität einer Abrasio hinsichtlich der Erkennung eines uterinen Sarkoms beträgt nur 52,9 %. Sie steht in engem Zusammenhang mit den Indikationen zur Abrasio. Diese sind im Wesentlichen: eine AUB bzw. PMB oder ein im Zervikalkanal sichtbarer Tumor oder ein auffälliger intrakavitärer sonographischer Befund mit und ohne eine AUB/PMB. Ein richtig positiver histologischer Befund der Abrasio hat einen wesentlichen Einfluss auf die Indikationsstellung für die definitive Operation. Obgleich durch eine Abrasio inadäquate Operationen drastisch reduziert werden, kann sie eine falsche Indikationsstellungen nicht verhindern. Aufgrund der primären Ausbreitung der HGESS/UUS innerhalb des Endometriums und des Cavums ist die Indikationsstellung eindeutiger und konsekutiv das Resultat der Abrasio sensitiver als bei den primär vorrangig im Myometrium lokalisierten LGESS und LMS.
Insgesamt stellt eine Abrasio einen wesentlichen Baustein bei der Diskriminierung der uterinen Sarkome von den LM dar. Sie kann als indizierte Maßnahme vor oder nach Bestimmung des Sarkomrisiko-Scores die Diagnose deutlich einengen.
Für Frauen, die im Score „unter Risiko“ stehen, können zur weiteren Einengung der Diagnose die LDH und die NLR als prädiktive Marker bestimmt werden. Wegen der begrenzten Spezifität sollten entzündliche und degenerative Erkrankungen sowie andere Tumoren vor ihrer Verwendung ausgeschlossen werden.
Introduction:
The amniotic fluid – as the medium surrounding the fetus, it is holding a crucial role in the maintenance and development of a successful pregnancy. While providing mechanical protection to the fetus, it also offers considerable immunological defense. In fact, it is known that the amniotic fluid plays a significant role in the innate immune system, as many of its corresponding substances show substantial antimicrobial function. Also, components of the adaptive immune system, including B cells, have been described within the amniotic fluid. An increase of immune cells in the amniotic fluid in cases of intra-amniotic infection indicates their involvement in inflammation-related pathologies of pregnancy. However, especially B cells in the amniotic fluid have not yet been thoroughly investigated.
The aim of this work is a deeper examination of the B-lymphocytes within the amniotic fluid. Based on the analysis of surface molecules this includes their phenotype, origin and func-tion. In the long term this could substantiate our understanding of intraamniotic inflammation and or infection, which are casually linked with preterm birth, fetal inflammatory response syndrome and fetal morbidity.
This, in turn, could pave the way for potential diagnostic methods and treatments.
Methods:
For all experiments 8-12-weeks-old pregnant mice were sacrificed at day 14 of pregnancy. The amniotic fluid was collected and specific cell subsets were isolated using MACS cell separation. Cells were then co-cultured with a bone marrow stromal cell line and stimulated in vitro.
The analysis of the population distribution and cytokine production was performed by flow cytometry. To analyze IgM-levels in the supernatant of the co culture, ELISA was used. Statistical analysis was performed using GraphPad Prism software.
Results:
The amniotic fluid contains different developmental stages of B cells, which most likely are of fetal origin. This is supported by the expression of paternal surface markers. An extensive proliferation and switch towards a more mature phenotype upon co-culture shows that the immature subsets of amniotic fluid B cells are able to expand and mature in vitro. Amniotic
fluid B cells spontaneously produce IgM and show functional adaption upon in vitro stimula-tion as evidenced by the increase of cell activation markers.
Conclusion:
For the first time a deep investigation of B-cells within the amniotic fluid was performed, covering phenotype and cell functionality. This work shows that there is a B cell compartment within the amniotic fluid, which, to a certain extent, is able to mature and gain functionality when exposed to external stimuli. This supports the hypothesis of the amniotic fluid as crucial immunological line of defense against inflammatory and infectious challenges during pregnancy.
Gynaecologic immunologic research aims to answer an important question: How does the immune system manage to protect both mother and unborn child while not harming the semi-allogeneic and thus partially unaccustomed fetus? Several distinct adaptions in both the innate and adaptive immune system take place during pregnancy. Alterations in these processes can cause dramatic consequences like pregnancy loss. Here, molecules with immunomodulatory functions can provide possible treatment options. One molecule with the described features emerged as a candidate: The transmembrane molecule mCD83 as well as its soluble form, sCD83. As mCD83 overexpressing cells and cells from pregnant mice showed similar behaviour regarding interleukin-10 secretion and B-cell (BC) development, a contribution of mCD83 in immunologic pregnancy adaptions is possible. Additionally, the soluble form could be a future therapeutic agent in pregnancy disorders, regarding its already shown benefits in therapy of various autoimmune diseases in animal models.
The aim of this work is to evaluate the expression, release and regulation of CD83 in its membrane bound and soluble forms during normal and disturbed pregnancies in mouse models.
The semi-allogeneic pairing of two inbred stems, C57Bl6/J×BALB/c, results in healthy pregnancy and was used to investigate the expression in different stages of pregnancy. Pairing CBA/J females with DBA/2J males results in resorption of fetal units and represents a poor pregnancy outcome mating (PPOM). This model in comparison with CBA/J×BALB/c pairings (presenting a good pregnancy outcome mating (GPOM)) is a model for immunologic pregnancy disturbance. It was used to detect alterations in mCD83 expression and sCD83 release during disturbed pregnancy.
During normal murine pregnancy, mCD83 expression increased with a peak on day 14 of pregnancy on B- and T-cells, while the amount of mCD83 positive cells was elevated at the end of pregnancy. PPOM mice showed higher mCD83 expression and mCD83 positive cell count on various lymphocyte subtypes in comparison to GPOM, while sCD83 levels were lower in PPOM pregnancies. Splenocytes released sCD83 in cell culture, whereby the main part under unstimulated conditions was produced by BC. Progesterone treatment of splenocytes led to a dose dependent mCD83 upregulation on T-cells and reduced mCD83 expression as well as sCD83 release from BC. Culture of splenocytes with tissue inhibitor of metalloproteinases 1 (TIMP1) resulted in elevated sCD83 release and mCD83 expression on BC. Progesterone reduced TIMP1 expression on BC in vitro.
mCD83 expression and sCD83 release showed various alterations during normal murine pregnancy as well as when comparing PPOM with GPOM. Noticeable are in particular a higher mCD83 expression on splenic BC on day 14 of pregnancy. In BC from PPOM, mCD83 expression is higher than on BC from GPOM, while PPOM mice show a lower sCD83 serum level, hinting a problem in the shedding mechanism during PPOM.
Progesterone regulates mCD83 expression on BC via TIMP1 and a yet unknown proteinase, resulting in degradation of mCD83 with lower mCD83 expression and sCD83 release. Here, the resulting expression level may vary depending on the BC surroundings and cell compartmentation.
The results thereby suggest a CD83 involvement in pregnancy and encourage further research on mCD83 expression at the feto-maternal interface as well as sCD83 in human blood and tissue. Especially the sCD83 alterations are of clinical interest, indicating the molecule as potential therapeutical option for pregnancy disturbances.
Die Notwendigkeit einer plastisch chirurgischen Rekonstruktion der weiblichen Brust ist in fast allen Fällen auf eine zuvor diagnostizierte Brustkrebserkrankung oder prämaligne Erkrankung, die eine Mastektomie erforderte, zurückzuführen. Hierbei wird die natürliche Form der Brust zusammen mit dem Mammillen-Areola-Komplex nachgebildet. Da eine haut- oder nippelsparende Mastektomie durch den amputierenden Eingriff nur einen dünnen Brusthautmantel zurücklässt, ist die Einlage einer subpectoralen Prothese sinnvoll. Der Musculus pectoralis major ist durch die Implantateinlage in seiner Dimension verkürzt und vermag den unteren Brustpol nicht hinreichend abzudecken. Somit kann eine komplette und sichere Prothesenbedeckung nicht mehr gewährleistet werden. Die Nachteile einer subpectoralen Implantateinlage können durch die Einlage abdeckender und gleichzeitig stützender Fremdmaterialien, wie die hier verwendeten Alloplasten TiLOOP® Bra und SERAGYN® BR sowie durch die porcine azelluläre Dermis Strattice™ revidiert werden.
Trotz dessen sich bislang kaum vergleichbare publizierte Studien in der Literatur zum Thema Alloplasten- und Dermisvergleich finden, ist die Vergleichbarkeit der Ergebnisse durch gesonderte Untersuchungen der einzelnen Interponate in anderen Publikationen gesichert.
Der Behandlungserfolg und das ästhetisch zufriedenstellende sowie onkologisch sichere Ergebnis wurde in dieser Arbeit anhand der dokumentierten Komplikationsraten gemessen. Hierbei wurde wie in der Literatur beschrieben zwischen „major und minor complications“ unterschieden.41
Beim Vergleich der jeweiligen Komplikationsarten besteht Komparabilität zwischen der herrschenden Literatur und den Ergebnissen bei den SERAGYN® BR- und TiLOOP® Bra-Populationen in der Universitätsmedizin Greifswald. Mit einer „major complications“–Rate von 11,1 % bei den mit SERAGYN® BR rekonstruierten Mammae und 14,9 % in der TiLOOP® Bra-Population ist ein akzeptables Ergebnis erzielt worden. Auch bei den „minor complications“ stellt die Rate von 13 % in der SERAGYN® BR-Population und 9,6 % bei den mit dem TiLOOP® Bra rekonstruierten Brüsten einen guten Schnitt im Behandlungserfolg dar. Die azelluläre Dermis Strattice™ erzielte mit jeweils 27,5 % „major“ und „minor complications“ die schlechteren Ergebnisse zum einen im Vergleich mit dem Therapieerfolg der anderen Populationen und zum anderen in Äquivalenz zur herrschenden Literatur.
Es konnte demonstriert werden, dass sich der Einsatz der azellulären Dermis nicht für die vorgeschädigte Brust im Sinne von zweizeitigen Operationsverfahren, sowie in Verbindung mit spezifischen Risikofaktoren eignet und besonders unter dem Einfluss einer Strahlentherapie eine erhöhte Komplikationsrate zu verzeichnen ist.
Auch im Zusammenhang mit plastisch rekonstruierenden Operationen gemeinsam mit dem TiLOOP® Bra oder dem Alloplasten SERAGYN® BR musste ein Anstieg von postoperativen Komplikationen dokumentiert werden, wenn eine Bestrahlung des Operationsgebietes vorgenommen wurde.
Um eine optimale und möglichst komplikationsarme operative Nachbildung der weiblichen Brust nach Ablatio erzielen zu können, bedarf es einer engen Indikationsstellung sowie Risiko-Nutzen-Abwägungen, die jedwede patientinneneigenen und iatrogenen Risikofaktoren berücksichtigt und handhaben kann. Ziel ist es dabei, trotz Risikofaktoren eine optimierte Versorgung der Patientinnen zu gewährleisten und so sichere sowie ästhetisch einwandfreie Ergebnisse erzielen zu können. Dazu gehören prüfende Überlegungen welches der Interponate die bestmögliche Kompatibilität zur geplanten Rekonstruktionsart aufweist und zudem die individuellen Patientinnenmerkmale berücksichtigen kann.
Ist aufgrund des Tumorstadiums eine Bestrahlung der Thoraxwand notwendig, sollte der Patientin eine Rekonstruktion mit Eigengewebe (z.B. TRAM- oder DIEP-Lappen) empfohlen werden.28 Bei Erfordernis einer Radiatio muss von einer implantatgestützten Brustrekonstruktion in Verbindung mit Netzen oder einer azellulären Dermis abgeraten werden. Sollte die Patientin dennoch ausdrücklich einen Wiederaufbau mittels Implantaten und Netzen bzw. ADM wünschen, besteht die Notwendigkeit auf das erhöhte postoperative Risiko hinzuweisen und ausführlich aufzuklären.
Obwohl diese retrospektive Studie keinen vollen Eingriff in die Indikationsstellung bieten kann, so werden bereits Anhaltspunkte für eine ideale Interponatauswahl offeriert, um eine optimale Rekonstruktion mit einem niedrigen Risikoprofil für postoperative Komplikationen und ein hohes Maß an Patientinnenzufriedenheit zu gewährleisten.
Die vorliegende Promotion wurde im Rahmen eines Forschungsauftrags des Deutschen
klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumore (DKSM) als
Bestandteil der Forschungsarbeiten an genitalen Sarkomen und Mischtumoren der
Promotions- und Forschungsgruppe genitaler Sarkome (PFGS) des DKSM an der
Universitätsmedizin Greifswald verfasst.
Uterine Myome stellen ein sehr häufiges Krankheitsbild der Frauen in Deutschland dar.
Zwischen den sicher gutartigen Leiomyomen (LM) und den malignen Leiomyosarkomen
(LMS) stehen die Varianten der LM - zellreiches Leiomyom (ZLM), mitotisch aktives
Leiomyom (MALM), Leiomyom mit bizarren Kernen (LMBK) - und die STUMP (Leiomyom
mit unsicherem malignem Potenzial). Letztgenannte können zum Teil maligne Eigenschaften
aufweisen ohne die Kriterien eines malignen Tumors vollständig zu erfüllen. So können sich
insbesondere nach inadäquater operativer Therapie Rezidiven und/oder Metastasen
entwickeln. Im Rahmen dieser Promotion wurden die Varianten der LM und die STUMP in
einer Gruppe als „Leiomyome mit fraglicher Dignität” (LMFD) zusammengefasst.
LM und die LMFD sind durch ähnliche Eigenschaften präoperativ nur schwer voneinander zu
unterscheiden. Die für LM gegenwärtig vorrangig angewendete laparoskopische operative
Therapie mit Morcellement ist regelhaft mit einer Tumorzellverschleppung in das Abdomen
verbunden. Diese führt bei den LMFD nicht selten zu einer konsekutiven lokoregionären
Rezidivierung oder Metastasierung mit deutlicher Prognoseverschlechterung. Die Anzahl der
unter der Diagnose eines regelhaften LM inadäquat operierten LMFD ist sehr hoch. Eine
präoperative Diskriminierung der LMFD von den regelhaften LM ist daher klinisch relevant
und wurde im Rahmen dieser Promotion überprüft.
Als Mittel zur präoperativen Diskriminierung wurde der 2019 veröffentlichte
Leiomyosarkom-Score (LMS-Score) herangezogen. Er wurde ebenfalls im Rahmen der
Forschungsarbeiten des DKSM entwickelt und dient der präoperativen Diskriminierung von
regelhaften LM und LMS. Im Rahmen dieser Promotion wurde geprüft, ob der LMS-Score
ebenfalls eine statistisch signifikante Diskriminierung zu den LMFD zulässt. Der LMS-Score
umfasst 12 Variablen und wird schließlich anhand eines individuellen Punktewertes
angegeben. Insgesamt wurden 118 LMFD mit 830 regelhaften LM verglichen. Die
nachfolgenden Variablen wurden anhand einer Excel Tabelle erhoben, kodiert und mittels
SPSS statistisch analysiert.
-Alter
-Postmenopausestatus
-Tumor Diameter
-Schnelles Wachstum
-Intermenstruelle Blutungen
-Hypermenorrhö
-Dysmenorrhö
-Postmenopausale Blutungen
-Symptome (Unterbauchschmerzen, Druckgefühl, Pollakisurie)
-Solitärtumor
-Auffällige Sonografie
-Versagen vorangegangener Therapien
Die statistischen Untersuchungen erfolgten mittels t-Test für unabhängige Mittelwerte sowie
mittels Chi-Quadrat-Test für kategoriale Variablen. Die Unterschiede wurden als signifikant
bewertet, wenn p <0,05 war. Neben den 12 Variablen wurden zusätzlich der Mitoseindex, der
Ki-67-Wert, der MIB-1, die Hormonrezeptoren und das Rezidiv- und
Metastasierungsverhalten zur weiteren Charakterisierung ausgewertet.
Die Ergebnisse zeigten einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen dem SarkomScore-Wert der LMFD (-1,49) und der regelhaften LM (-3,68).
Variablen mit signifikanten Unterschieden waren: auffällige Sonografie (LM 9,8 %; LMFD
40,2 %), schnelles Wachstum (LM 19,9 %; LMFD 57,3 %), Tumordurchmesser (LM bei 5,4
cm; LMFD 8,0 cm), IMB (LM 10,9 %; LMFD 21,9 %), Postmenopause (LM 4,1 %; LMFD
10,2 %), HMB (LM 60,2 %; LMFD 41 %), Dysmenorrhö (LM 37,8 %; LMFD 19,2 %) und
andere Symptome ohne Blutungsbeschwerden (LM 49,3 %; LMFD 34,9 %).
Variablen ohne signifikante Unterschiede waren: mittleres Alter (LM 43,4 Jahre; LMFD 43,7
Jahre), PMB (LM 17,1 %; LMFD 8,3 %), Versagen vorangegangener Therapien (LM 4,1 %;
LMFD 3,4 %) und Solitärtumor (LM 40,4 %; LMFD 48,3 %).
Insgesamt wurde deutlich, dass LMFD häufiger als identischer Tumor aber auch öfter als
LMS rezidivieren, als bislang in der Literatur beschrieben. Insgesamt kam es bei 33 der 118
LMFD Patientinnen zu Rezidiven. Davon erhielten 28 primär eine inadäquate Operation. In 5
Fällen kam es auch nach adäquater Therapie zu Rezidiven.
Die Ergebnisse legen weiterhin nahe, dass es sich bei den LMFD, wie schon länger vermutet,
um Vorläufer eines LMS handelt. Die Daten zum Mitoseindex, Ki-67, MIB-1 und zum
Hormonrezeptorstatus unterstreichen diese Annahme.
Tatsächlich stehen LMFD auch klinisch und prognostisch zwischen den typischen LM und
den LMS. Da die Übergänge zwischen den Entitäten jedoch fließend sind und sich dies auch
in Überschneidungen der LMS-Score-Werte widerspielgelt, ist eine alleinige präoperative
Diskriminierung anhand von Einzelsymptomen und des LMS-Scores nicht eindeutig möglich.
Dennoch kann der LMS-Score den Verdacht auf ein LMFD lenken und sollte bei Bedarf
durch entsprechende weiterführende Diagnostik ergänzt werden. Die Therapie der Wahl, bei
Verdacht auf eine Variante des LM oder eines STUMP, ist daher analog zum LMS die totale
Hysterektomie ohne Tumor- bzw. Uterusverletzung.
IL-21 gehört zur Gruppe der proinflammatorischen Zytokine und ermöglicht als lös-licher Botenstoff eine Interaktion zwischen verschiedenen Zellen innerhalb des Im-munsystems. Unlängst wurde die Rolle von IL-21 bei der Entstehung von Autoim-munerkrankungen beschrieben. Dabei kommt es zur Fehlregulation des Immunsys-tems, so dass infolge körpereigene Strukturen bekämpft werden. Während einer Schwangerschaft kommt es zu umfassenden Anpassungsvorgängen innerhalb des Immunsystems, wobei mögliche Fehlregulationen sowohl für die Mutter als auch für den Fötus verschiedene Komplikationen mit sich bringen kann. Inwieweit IL-21 in-nerhalb dieser Vorgänge und letzten Endes für den erfolgreichen Ausgang einer Schwangerschaft von Bedeutung ist, ist bislang unbekannt und ist Gegenstand der in dieser Arbeit dargestellten Untersuchungsergebnisse.
Die Ergebnisse lassen erkennen, dass B-Zellen der verschiedenen Mausgruppen (NPM=nicht schwanger, GPOM=normale Schwangerschaften und PPOM=komplizierte Schwangerschaften) unterschiedlich sensibel auf IL-21 reagie-ren. Diese Beobachtung fußt auf unterschiedlicher Verteilung des IL-21R. Demnach exprimieren B-Zellen der GPOM-Gruppe niedrigere Level an IL-21R, deren Beein-flussung durch das Zytokin IL-21 als gering zu beurteilen ist und deshalb nachfol-gend relativ seltener in die Apoptose eintreten. Die größten Differenzen bezüglich der Rezeptorexpression konnten innerhalb der MZ B-Zellen beobachtet werden. MZ B-Zellen wird bereits in früheren Arbeiten eine wichtige Rolle für eine erfolgreiche Schwangerschaft zugeschrieben.
Mittels immunologischer Methoden wurde weiterhin die Produktion von IL-10 unter-sucht, die bei GPOM am höchsten war. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass in dieser Situation B-Zellen sich durch eine Herunterregulierung ihrer IL-21R dem Ein-fluss des Zytokins entziehen und nachfolgend für eine vermehrte Produktion von IL-10 zur Verfügung stehen. Auch IL-10 konnte bereits als ein für eine erfolgreiche Schwangerschaft förderlicher Faktor identifiziert werden.
Als mögliche Quelle von IL-21 und aufgrund der räumlichen Nähe zu den MZ B-Zellen wurden Tfh-Zellen mittels Durchflusszytometer analysiert. Hierbei wurde festgestellt, dass diese Zellen gehäuft in der PPOM-Gruppe vorkommen, wodurch auch diese T-Zell Subpopulation für den Ausgang einer Schwangerschaft mit ver-antwortlich sein kann. Alle Ergebnisse dieser Arbeit sprechen in der Zusammen-schau dafür, dass es zu einer Reduktion des IL-21/IL-21R-Systems kommen muss, um einen erfolgreichen Ausgang der Schwangerschaft zu gewährleisten. Aus die-sem Grund sollte auf der einen Seite das IL-21/IL-21R-System verstärkt in den Fo-kus künftiger Forschung rücken und auf der anderen Seite ist gleichzeitig eine Er-weiterung des für eine Schwangerschaft bestehenden Th1/Th2/Th17/Treg Para-digmas um Tfh-Zellen angezeigt.