Open Access

Factors causing the increased cardiovascular morbidity and mortality in hemodialysis (HD) patients are largely unknown. Oxylipins are a superclass of lipid mediators with potent bioactivities produced from oxygenation of polyunsaturated fatty acids. We previously assessed the impact of HD on oxylipins in arterial blood plasma and found that HD increases several oxylipins. To study the phenomenon further, we now evaluated the differences in arterial and venous blood oxylipins from patients undergoing HD. We collected arterial and venous blood samples in upper extremities from 12 end-stage renal disease (ESRD) patients before and after HD and measured oxylipins in plasma by LC-MS/MS tandem mass spectrometry. Comparison between cytochrome P450 (CYP), lipoxygenase (LOX), and LOX/CYP ω/(ω-1)-hydroxylase metabolites levels from arterial and venous blood showed no arteriovenous differences before HD but revealed arteriovenous differences in several CYP metabolites immediately after HD. These changes were explained by metabolites in the venous blood stream of the upper limb. Decreased soluble epoxide hydrolase (sEH) activity contributed to the release and accumulation of the CYP metabolites. However, HD did not affect arteriovenous differences of the majority of LOX and LOX/CYP ω/(ω-1)-hydroxylase metabolites. The HD treatment itself causes changes in CYP epoxy metabolites that could have deleterious effects in the circulation.

The Study of Health in Pomerania (SHIP), a population-based study from a rural state in northeastern Germany with a relatively poor life expectancy, supplemented its comprehensive examination program in 2008 with whole-body MR imaging at 1.5 T (SHIP-MR). We reviewed more than 100 publications that used the SHIP-MR data and analyzed which sequences already produced fruitful scientific outputs and which manuscripts have been referenced frequently. Upon reviewing the publications about imaging sequences, those that used T1-weighted structured imaging of the brain and a gradient-echo sequence for R2* mapping obtained the highest scientific output; regarding specific body parts examined, most scientific publications focused on MR sequences involving the brain and the (upper) abdomen. We conclude that population-based MR imaging in cohort studies should define more precise goals when allocating imaging time. In addition, quality control measures might include recording the number and impact of published work, preferably on a bi-annual basis and starting 2 years after initiation of the study. Structured teaching courses may enhance the desired output in areas that appear underrepresented.

Die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas im Kindes- und Jugendalter ist hoch und hat in den letzten 4 Jahrzehnten in den westlichen Ländern zugenommen [44]. Laut Angaben der WHO waren im Jahr 2016 weltweit rund 124 Millionen Kinder und Jugendliche übergewichtig oder adipös. Im Vergleich zur ersten KiGGS-Datenerhebung vor rund 15 Jahren stagnierte die Übergewichts- (8,5%) und Adipositas- (5,9%) Prävalenz 2014 bis 2017 in Deutschland auf hohem Niveau. Mit diesem epidemiologischen Phänomen stieg auch die Inzidenz assoziierter Risikofaktoren und Folgeerkrankungen bei adipösen Kindern und Jugendlichen (Dyslipidämie, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, Steatosis hepatis, erhöhte inflammatorische Aktivität, verminderte Lebensqualität und Wohlbefinden, depressive Verstimmung), die mit einer erhöhten Mortalität und Berufseinschränkungen im Erwachsenenalter einhergehen [121]. Morbidität und Mortalität sind umso höher, je früher die Adipositas im Kindesalter einsetzt. Um die gesundheitlichen und wirtschaftlichen Folgen dieser Entwicklung positiv zu beeinflussen, empfiehlt die Arbeitsgemeinschaft für Adipositas im Kindes- und Jugendalter (AGA) die Anwendung strukturierter Behandlungs- und Schulungsprogramme (SBSP) zur dauerhaften Gewichtsreduktion und -stabilisierung adipöser Kinder und Jugendlicher. Deren Wirksamkeit konnte bereits in zahlreichen Adipositastherapie-Studien mit hohen Teilnehmerzahlen belegt werden. Bei der Mehrzahl der Patienten konnten durch entsprechende Programme mit geschultem Personal und einem spezialisierten, interdisziplinären Setting langfristige Effekte wie Übergewichtsreduktion und Verbesserung des kardiovaskulären Risikoprofils durch Körperfettverlust nachgewiesen werden. Die Abnahme des BMI-SDS um bereits 0,25 Basispunkte zeigte in Studien bereits eine signifikante Verbesserung der kardiovaskulären Risikofaktoren, sogar noch 1 Jahr nach Interventionsende [200]. Aufgrund dessen war es das Ziel der vorliegenden Studie, das Risikoprofil von übergewichtigen und adipösen Kindern zu identifizieren und deren Beeinflussung durch das an der MEDIGREIF Inselklinik Heringsdorf (Haus Gothensee) angewendete SBSP zu analysieren. Die Ergebnisse der aktuellen Studie zeigen: Mehr als zwei Drittel aller adipösen Kinder und Jugendlichen wiesen zu Beginn des SBSP bereits mindestens einen Risikofaktor oder eine Folgeerkrankung auf. Insbesondere hinsichtlich folgenden, bedeutsamen Parametern zeigten die untersuchten Teilnehmer bereits manifeste Pathologien für arterielle Hypertonie (79%), sehr wahrscheinliche Insulinresistenz mit HOMA-Index ≥ 2,5 (67%), erhöhtes LDL-Cholesterin (61%), Steatosis hepatis (54%), erhöhte Carotis-Intima-Media-Dicke (34%) und erhöhte Entzündungsaktivität (39%). In der multivariaten Analysen stellte sich das Körpergewicht bzw. der BMI als wichtigster Einflussfaktor für den Blutdruck, die Carotis-Intima-Media-Dicke und Insulinresistenz (HOMA-Index) heraus. Zudem korrelierten die Befunde arterielle Hypertonie, erhöhte CIM-Dicke sowie Steatosis hepatis neben dem BMI mit dem HOMA-Index. Für das CrP, als Marker der Entzündungsaktivität, konnte die stärkste Assoziation zur Fettmasse gezeigt werden. Dies spiegelt die Rolle des Fettgewebes als endokrines Organ mit Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine und deren Bedeutung in der Herabsetzung der Insulinwirkung und Arterioskleroseentwicklung wider. Nach Teilnahme am fünfwöchigen SBSP konnte unter allen Teilnehmern eine signifikante mittlere Gewichtsreduktion von 4,25 kg, begleitet von einer Reduktion des BMI um 1,6 Basispunkte, sowie des BMI-SDS um 0,16 Basispunkte erreicht werden. Darüber hinaus ergab sich eine Abnahme der Körperfettmasse um 4,5 kg. Im Gegensatz dazu nahm die fettfreie Masse um 0,3 kg zu. Diese Veränderungen waren mit einem positiven Einfluss auf die untersuchten Parameter verbunden und zeigten eine signifikante Abnahme des Anteils von Patienten mit sehr wahrscheinlicher Insulinresistenz (HOMA-Index ≥ 2,5) auf 60 %, erhöhtem LDL-Cholesterin auf 23 % und erhöhter Entzündungsaktivität auf 19 %. Die Ergebnisse korrelieren gut mit den Daten der durchgeführten Literaturrecherche und weisen auf die gemeinsamen Pathomechanismen der Adipositas-folgeerscheinungen hin. Ein höherer BMI geht häufig mit Dyslipidämie, Hyperglykämie und Insulinresistenz sowie Entzündung und oxidativem Stress einher [88, 232, 233]. Aufgrund der zu kurzen Nachbeobachtungszeit konnten Verbesserungen der sonographischen Dichte der Leber, des Blutdrucks oder der Dicke der Carotis-Intima-Media nicht untersucht werden. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie, dass die interne Rehabilitation zu einer wirksamen Gewichts- bzw. BMI-Reduktion bei Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas führt. Darüber hinaus weisen übergewichtige und adipöse Kinder und Jugendliche bereits eine Vielzahl von metabolischen und kardiovaskulären Risikofaktoren und Erkrankungen wie arterielle Hypertonie, Insulinresistenz und Steatosis hepatis auf. Neben der Gewichtsreduktion ließ sich auch eine Verbesserung hinsichtlich der Risikoparameter Insulinresistenz, Dyslipidämie, Leberwerten und CrP nachweisen. Wegen des guten Nutzen-Risiko-Verhältnisses sollte demnach jeder Betroffene flächendeckend die Möglichkeit zur Adipositasbehandlung - nach entsprechender Indikationsstellung durch den betreuenden Kinderarzt bzw. Hausarzt anhand festgelegter Kriterien - erhalten. Grundlage jeder Adipositasbehandlung in allen Altersstufen sollte ein multimodales Programm aus den Komponenten Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltenstherapie sein [121] . Die alleinige Orientierung auf einen Bereich hat langfristig nur geringe Effekte [131]. Die kombinierten Schulungsprogramme müssen familienorientiert ausgerichtet sein und eine individuell zugeschnittene Intensität und Gestaltung je nach Geschlecht, Alter, sozioökonomischem und kulturellem Hintergrund sowie angestrebten Zielparametern besitzen [234]. Als „chronische Krankheit“ bedarf die Adipositas einer kontinuierlichen langfristigen Behandlung [235]. Stationäre Maßnahmen in spezialisierten Rehabilitationskliniken müssen deshalb durch eine intensive Vor- und Nachbetreuung im ambulanten Bereich ergänzt werden [177]. Bisher fehlen breite Daten zum langfristigen Nutzen dieser spezifischen Behandlungsmaßnahmen über mehrere Jahre. Weitere kontrollierte longitudinale Studien, wie die aktuelle LIFE-Studie aus Leipzig, sind deshalb obligat, um die Langzeitwirkung in Bezug auf Körpergewicht und BMI (BMI-SDS) sowie die assoziierten Risikoprofile und Erkrankungen aufzuklären. Dabei kommen im Rahmen der zunehmenden Individualisierung der Medizin auch auf den einzelnen Patienten orientierte Angebote zum Einsatz [236]. Damit Adipositas erst gar nicht entsteht, stellt zudem die Ableitung effektiver Präventivstrategien aus prognostizierbaren Gewichtsverläufen und Risikofaktoren ein weiteres großes Ziel wissenschaftlicher Forschungsarbeit dar.

OBJECTIVES: Internal tandem duplications (ITDs) of the Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) represent the most frequent molecular aberrations in acute myeloid leukemia (AML) and are associated with an inferior prognosis. The pattern of downstream activation by this constitutively activated receptor tyrosine kinase is influenced by the localization of FLT3-ITD depending on its glycosylation status. Different pharmacological approaches can affect FLT3-ITD-driven oncogenic pathways by the modulation of FLT3-ITD localization. AIMS: The objective of this study was to investigate the effects of N-glycosylation inhibitors (tunicamycin or 2-deoxy-D-glucose) or the histone deacetylase inhibitor valproic acid (VPA) on FLT3-ITD localization and downstream activity. We sought to determine the potential differences between the distinct FLT3-ITD variants, particularly concerning their susceptibility towards combined treatment by addressing either N-glycosylation and the heat shock protein 90 (HSP90) by 17-AAG, or by targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway by rapamycin after treatment with VPA. METHODS: Murine Ba/F3 leukemia cell lines were stably transfected with distinct FLT3-ITD variants resulting in IL3-independent growth. These Ba/F3 FLT3-ITD cell lines or FLT3-ITD-expressing human MOLM13 cells were exposed to tunicamycin, 2-deoxy-D-glucose or VPA, and 17-AAG or rapamycin, and characterized in terms of downstream signaling by immunoblotting. FLT3 surface expression, apoptosis, and metabolic activity were analyzed by flow cytometry or an MTS assay. Proteome analysis by liquid chromatography–tandem mass spectrometry was performed to assess differential protein expression. RESULTS: The susceptibility of FLT3-ITD-expressing cells to 17-AAG after pre-treatment with tunicamycin or 2-deoxy-D-glucose was demonstrated. Importantly, in Ba/F3 cells that were stably expressing distinct FLT3-ITD variants that were located either in the juxtamembrane domain (JMD) or in the tyrosine kinase 1 domain (TKD1), response to the sequential treatments with tunicamycin and 17-AAG varied between individual FLT3-ITD motifs without dependence on the localization of the ITD. In all of the FLT3-ITD cell lines that were investigated, incubation with tunicamycin was accompanied by intracellular retention of FLT3-ITD due to the inhibition of glycosylation. In contrast, treatment of Ba/F3-FLT3-ITD cells with VPA was associated with a significant increase of FLT3-ITD surface expression depending on FLT3 protein synthesis. The allocation of FLT3 to different cellular compartments that was induced by tunicamycin, 2-deoxy-D-glucose, or VPA resulted in the activation of distinct downstream signaling pathways. Whole proteome analyses of Ba/F3 FLT3-ITD cells revealed up-regulation of the relevant chaperone proteins (e.g., calreticulin, calnexin, HSP90beta1) that are directly involved in the stabilization of FLT3-ITD or in its retention in the ER compartment. CONCLUSION: The allocation of FLT3-ITD to different cellular compartments and targeting distinct downstream signaling pathways by combined treatment with N-glycosylation and HSP90 inhibitors or VPA and rapamycin might represent new therapeutic strategies to overcome resistance towards tyrosine kinase inhibitors in FLT3-ITD-positive AML. The treatment approaches addressing N-glycosylation of FLT3-ITD appear to depend on patient-specific FLT3-ITD sequences, potentially affecting the efficacy of such pharmacological strategies.

Simple Summary Recent clinical trials suggest that combination therapies that include either gemcitabine or 5-fluorouracil (5-FU) both give significant survival benefits for pancreatic cancer patients. The tumor level of the nucleoside transporter hENT1 is prognostic in patients treated with adjuvant gemcitabine but not adjuvant 5-FU. This work shows for the first time that hENT1 is only predictive of benefit from gemcitabine over 5-FU in patients with low levels of CDA transcript. A choice between adjuvant 5-FU based combination therapies (such as FOLFIRINOX) and gemcitabine-based therapy (e.g., GemCap) could be made based on a combination of hENT1 protein and CDA mRNA measured in a resected tumor. Abstract Gemcitabine or 5-fluorouracil (5-FU) based treatments can be selected for pancreatic cancer. Equilibrative nucleoside transporter 1 (hENT1) predicts adjuvant gemcitabine treatment benefit over 5-FU. Cytidine deaminase (CDA), inside or outside of the cancer cell, will deaminate gemcitabine, altering transporter affinity. ESPAC-3(v2) was a pancreatic cancer trial comparing adjuvant gemcitabine and 5-FU. Tissue microarray sections underwent in situ hybridization and immunohistochemistry. Analysis of both CDA and hENT1 was possible with 277 patients. The transcript did not correlate with protein levels for either marker. High hENT1 protein was prognostic with gemcitabine; median overall survival was 26.0 v 16.8 months (p = 0.006). Low CDA transcript was prognostic regardless of arm; 24.8 v 21.2 months with gemcitabine (p = 0.02) and 26.4 v 14.6 months with 5-FU (p = 0.02). Patients with low hENT1 protein did better with 5-FU, but only if the CDA transcript was low (median survival of 5-FU v gemcitabine; 29.3 v 18.3 months, compared with 14.2 v 14.6 with high CDA). CDA mRNA is an independent prognostic biomarker. When added to hENT1 protein status, it may also provide treatment-specific predictive information and, within the frame of a personalized treatment strategy, guide to either gemcitabine or 5FU for the individual patient.

Der Wachstumsfaktor BDNF ist nicht allein neuronenspezifisch. Bisherige Studien zeigten einen starken Zusammenhang der BDNF-Konzentration mit körperlicher Aktivität sowie den Nachweis einer BDNF-Sekretion durch kontrahierende Skelettmuskelzellen. Weiterführend untersuchten nur wenige Studien den möglichen Zusammenhang zwischen der BDNF-Konzentration und der kardiorespiratorischen Fitness. Hier zeigten sich in den bisherigen Studien heterogene Ergebnisse, sodass der Zusammenhang zwischen BDNF und der kardiorespiratorischen Fitness weitestgehend ungeklärt ist. In unserer Analyse aus der Allgemeinbevölkerung (n = 1.607, 51 % weiblich) konnte in geschlechtsstratifizierten Regressionsmodellen gezeigt werden, dass nur bei Frauen eine erhöhte BDNF-Konzentration mit erhöhter VO2peak, VO2@AT sowie VO2peak/kg assoziiert sind. Eine mögliche Erklärung bisheriger heterogener Ergebnisse beruht auf unterschiedlichen Studienpopulationen mit auffällig geringem bis fehlendem Frauenanteil in bisherigen Studien, individueller Korrektur von Störfaktoren sowie individueller Erfassung der körperlichen Aktivität und kardiorespiratorischer Fitness. Zur Darstellung der geschlechtsspezifischen Ergebnisse zwischen BDNF und der kardiorespiratorischen Fitness bedarf es weiterer Untersuchungen. Beispielsweise gilt es spezifische Skelettmuskelfasertypen sowie den Einfluss der konkreten Östrogenmenge zu betrachten.

The objective of this systematic review was to discuss our current understanding of the complex relationship between chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and type-2 diabetes mellitus (T2DM). We performed a systematic search of the literature related to both COPD and diabetes using PubMed. Relevant data connecting both diseases were compiled and discussed. Recent evidence suggests that diabetes can worsen the progression and prognosis of COPD; this may result from the direct effects of hyperglycemia on lung physiology, inflammation or susceptibility to bacterial infection. Conversely, it has also been suggested that COPD increases the risk of developing T2DM as a consequence of inflammatory processes and/or therapeutic side effects related to the use of high-dose corticosteroids. In conclusion, although there is evidence to support a connection between COPD and diabetes, additional research is needed to better understand these relationships and their possible implications.

Nach Knockout der Transkriptionsfaktors Bcl11b entwickeln sich T-Vorläuferzellen und reife CD8+-T-Lymphozyten zu NK-ähnlichen Zellen mit einem hohen zytotoxischen Potential gegenüber Tumorzellen. Durch die resultierende Kombination von NK- und T-Zell-Eigenschaften erscheinen diese Zellen für den Einsatz in der Tumortherapie interessant. Die vorliegende Arbeit untersucht transkriptionelle Veränderungen in Bcl11b-Knockoutzellen, welche mithilfe eines Cre-Loxp-Rekombinasesystems aus reifen murinen CD8+-T-Zellen generiert wurden. Konkret wurden die Auswirkungen des Knockouts auf das Bcl11b-Gen selbst, auf das Genexpressionsprogramm sowie die Überlebenseigenschaften überprüft. Bei der Untersuchung von T- und NK-Zell-assoziierten Genen fiel eine deutliche Hochregulation der mRNA-Transkription einzelner NK-Zell-Rezeptoren (NKp46, NK1.1, FcγRIII, CD244) und ITAM-enthaltender Adaptermoleküle (Dap12, FcεRIγ) auf, während die mRNA-Expression des TZR-Komplexes unbeeinflusst blieb. Da NKp46, Dap12 und die über den FcγRIII (CD16) vermittelte Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität als bedeutende Mechanismen der Antitumoraktivität von NK-Zellen bekannt sind, könnten diese Stimulations- und Signalwege auch in Bcl11b-Knockoutzellen den Zuwachs an zytotoxischer Aktivität erklären. Die nachgewiesene gesteigerte mRNA-Expression von Granzymen und Perforinen komplettiert das zytotoxische Potential. Eine maßgebliche Beteiligung von Bcl2, BclxL und Trail an der reduzierten Vitalität der kultivierten reifen CD8+-T-Zellen konnte auf mRNA-Ebene ausgeschlossen werden. Insgesamt werden sowohl vielversprechende als auch noch verbesserbare Merkmale der generierten Bcl11b-Knockoutzellen für den adoptiven Zelltransfer in der Tumortherapie aufgezeigt.

BK polyomavirus-associated haemorrhagic cystitis (BKHC) is a complication after allogeneic stem cell transplantation, which can occur in 5–60% of the cases. BK viruria alone can also occur in up to 100%. BKHC can lead to severe morbidity in stem cell-transplanted patients, but data about this disease is limited. Consequently, we conducted a prospective unicentric non-interventional trial on BKHC as well as BK viruria after first adult allogeneic stem cell transplantation with a follow-up time of 1 year after inpatient treatment. Between November 2013 and December 2015, we were able to include 40 adult patients with a mean age of 52.8 years. Twenty-seven (67.5%) of these patients were male and 13 (32.5%) were female. Acute myeloid leukaemia was the most frequent underlying disease (n = 15; 37.5%). Only 1 patient developed BKHC during inpatient treatment (n = 1; 2.5%), but BK viruria was frequent (n = 11; 27.5%) during inpatient treatment as well as in the follow-up time (n = 14; 35%). Interestingly, BK viruria was significantly associated with mucositis (p = 0.038) and number of transfused platelet concentrates (p = 0.001). This unexpected association will be discussed and needs further investigation.

Palliative Patienten befinden sich in ihrem letzten Lebensabschnitt und leiden an einer Grunderkrankung ohne kurative Ansatzmöglichkeit. Sie kommen in die Klinik für eine symptomlindernde Therapie und damit zum Erhalt der eigenen Lebensqualität. In diesem letzten Lebensabschnitt sollte alles auf das Wohl des Patienten ausgerichtet sein. Kliniken sind im Alltag nicht darauf ausgelegt, dass ihre Patienten sich besonders wohl fühlen, sondern insgesamt eher funktionsorientiert. Des Weiteren gibt es bis dato zu wenig Studien zur Aussagefähigkeit über die Umgebungsfaktoren, die ein palliativer Patient benötigt, um sich wohl zu fühlen. Es wurden bezüglich der Zufriedenheit mit ihrem bisherigen Aufenthalt auf der Palliativstation sowie ihren Bedürfnissen an ihre Umgebung Interviews mit palliativen Patienten auf der Palliativstation der UMG durchgeführt. Dabei wurden viele einzelne Faktoren wie Bettenbelegung, der Ausblick in die Natur, Dekoration und Gestaltung der Zimmer und der Station, einzelne Personalgruppen sowie Verpflegung und z.B. die Möglichkeit der Nutzung von einer Badewanne oder Mani- und Pediküre besprochen. Unsere Patienten bewerteten ihre Zufriedenheit des bisherigen Aufenthalts auf der Palliativstation der UMG im Mittel hoch. Die verschiedenen Faktoren konnten außerdem zu eigenen Clustern zusammengefasst werden, aus denen ein Ranking erstellt worden ist. Insgesamt waren die Patienten am zufriedensten mit dem Personal und schätzten dieses auch als am wichtigsten ein. Auf Platz zwei und drei bezüglich ihrer Bedürfnisse standen Verpflegung und dann die Räumlichkeiten, wobei alle Kategorien hoch bewertet worden sind. Des Weiteren unterschieden sich hier laut Literatur die palliativen Patienten aus dieser Studie von Patienten mit einer kurativen Erkrankung und deren Ansprüchen an ein Krankenhaus. Zusätzlich fielen Unterschiede die einzelnen Patientengruppen (u.a. Patientinnen und Patienten, Raucher und Nicht-Raucher, Zeitraum seit der Erstdiagnose sowie der ausgeführte Beruf) betreffend auf, die in der Klinik auch möglichst berücksichtigt werden sollten. Insgesamt sollte eine Palliativstation aufgrund besonderer Bedürfnisse ihrer Patienten nicht rein funktionsorientiert gestaltet werden, sodass die Patienten sich allumfassend möglichst wohl auf der Station fühlen können.