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- quantitative real-time PCR (1)
- quartz crystal microbalance (1)
- quizartinib (1)
- radiomics (1)
- radionuclid imaging (1)
- rapamycin (1)
- rare disease (1)
- real-time PCR (1)
- real-time quantitative PCR (1)
- recombinant protein expression (1)
- reduced number of blood components (1)
- regenerative medicine (1)
- renal denervation (1)
- renal dysfunction (1)
- renin-angiotensin system (1)
- reperfusion injury (1)
- responders/non-responders (1)
- retinopathy (1)
- risk factor progression (1)
- sE-Selectin (1)
- sGC (1)
- sICAM (1)
- sP-Selektin (1)
- sVCAM (1)
- sarcoma (1)
- sarcopenia (1)
- second‐line (1)
- shear stress (1)
- simian virus 40 (1)
- sodium-proton exchange (1)
- somatic hypermutation (1)
- sphingolipids (1)
- spp. (1)
- stem cell transplantation (1)
- stem cells (1)
- stem-cell transplanatation (1)
- stenosis coronary arteries (1)
- systemische Bindegewebserkrankung (1)
- t(14;18)-Translokation (1)
- t(14;18)-translocation (1)
- targeted therapy (1)
- telemetry (1)
- thrombin (1)
- thrombo-inflammation (1)
- thromboembolism (1)
- thrombosis (1)
- titin (1)
- toll-like receptors (1)
- tooth loss (1)
- transcription factor EB (1)
- trifunctionality (1)
- tumor suppressor (1)
- tunicamycin (1)
- ubiquitin-proteasome system (1)
- ubiquitin–proteasome system (UPS) (1)
- ultrasonography (1)
- validation study (1)
- vascular inflammation (1)
- ventilatory efficiency (1)
- verminderter Bedarf an Thrombozytenkonzentraten und Erythrozytenkonzentraten (1)
- virus reactivation (1)
- vorapaxar (1)
- whole-body magnetic resonance imaging (1)
- zinc finger (1)
- Überblähung (1)
- Überlebenswahrscheinlichkeit (1)
- älterer Patient (1)
- α1-Adrenergic receptor (1)
Institute
- Klinik und Poliklinik für Innere Medizin (196) (remove)
Publisher
- MDPI (23)
- S. Karger AG (20)
- Frontiers Media S.A. (10)
- SAGE Publications (3)
- Wiley (3)
- John Wiley & Sons, Inc. (2)
- BioMed Central (BMC) (1)
- Elsevier (1)
- Nature (1)
Factors causing the increased cardiovascular morbidity and mortality in hemodialysis (HD) patients are largely unknown. Oxylipins are a superclass of lipid mediators with potent bioactivities produced from oxygenation of polyunsaturated fatty acids. We previously assessed the impact of HD on oxylipins in arterial blood plasma and found that HD increases several oxylipins. To study the phenomenon further, we now evaluated the differences in arterial and venous blood oxylipins from patients undergoing HD. We collected arterial and venous blood samples in upper extremities from 12 end-stage renal disease (ESRD) patients before and after HD and measured oxylipins in plasma by LC-MS/MS tandem mass spectrometry. Comparison between cytochrome P450 (CYP), lipoxygenase (LOX), and LOX/CYP ω/(ω-1)-hydroxylase metabolites levels from arterial and venous blood showed no arteriovenous differences before HD but revealed arteriovenous differences in several CYP metabolites immediately after HD. These changes were explained by metabolites in the venous blood stream of the upper limb. Decreased soluble epoxide hydrolase (sEH) activity contributed to the release and accumulation of the CYP metabolites. However, HD did not affect arteriovenous differences of the majority of LOX and LOX/CYP ω/(ω-1)-hydroxylase metabolites. The HD treatment itself causes changes in CYP epoxy metabolites that could have deleterious effects in the circulation.
Zinc finger proteins play pivotal roles in health and disease and exert critical functions in various cellular processes. A majority of zinc finger proteins bind DNA and act as transcription factors. B-cell lymphoma/leukemia 11B (BCL11B) represents one member of the large family of zinc finger proteins. The N-terminal domain of BCL11B was shown to be crucial for BCL11B to exert its proper function by homodimerization. Here, we describe an easy and fast preparation protocol to yield the fluorescently tagged protein of the recombinant N-terminal BCL11B zinc finger domain (BCL11B42-94) for in vitro studies. First, we expressed fluorescently tagged BCL11B42-94 in E. coli and described the subsequent purification utilizing immobilized metal ion affinity chromatography to achieve very high yields of a purified fusion protein of 200 mg/L culture. We proceeded with characterizing the atypical zinc finger domain using circular dichroism and size exclusion chromatography. Validation of the functional fluorescent pair CyPet-/EYFP-BCL11B42-94 was achieved with Förster resonance energy transfer. Our protocol can be utilized to study other zinc finger domains to expand the knowledge in this field.
The Study of Health in Pomerania (SHIP), a population-based study from a rural state in northeastern Germany with a relatively poor life expectancy, supplemented its comprehensive examination program in 2008 with whole-body MR imaging at 1.5 T (SHIP-MR). We reviewed more than 100 publications that used the SHIP-MR data and analyzed which sequences already produced fruitful scientific outputs and which manuscripts have been referenced frequently. Upon reviewing the publications about imaging sequences, those that used T1-weighted structured imaging of the brain and a gradient-echo sequence for R2* mapping obtained the highest scientific output; regarding specific body parts examined, most scientific publications focused on MR sequences involving the brain and the (upper) abdomen. We conclude that population-based MR imaging in cohort studies should define more precise goals when allocating imaging time. In addition, quality control measures might include recording the number and impact of published work, preferably on a bi-annual basis and starting 2 years after initiation of the study. Structured teaching courses may enhance the desired output in areas that appear underrepresented.
Background: Protease-activated receptor 1 (PAR1) and toll-like receptors (TLRs) are inflammatory mediators contributing to atherogenesis and atherothrombosis. Vorapaxar, which selectively antagonizes PAR1-signaling, is an approved, add-on antiplatelet therapy for secondary prevention. The non-hemostatic, platelet-independent, pleiotropic effects of vorapaxar have not yet been studied. Methods and Results: Cellular targets of PAR1 signaling in the vasculature were identified in three patient cohorts with atherosclerotic disease. Evaluation of plasma biomarkers (n = 190) and gene expression in endomyocardial biopsies (EMBs) (n = 12) revealed that PAR1 expression correlated with endothelial activation and vascular inflammation. PAR1 colocalized with TLR2/4 in human carotid plaques and was associated with TLR2/4 gene transcription in EMBs. In addition, vorapaxar reduced atherosclerotic lesion size in apolipoprotein E–knock out (ApoEko) mice. This reduction was associated with reduced expression of vascular adhesion molecules and TLR2/4 presence, both in isolated murine endothelial cells and the aorta. Thrombin-induced uptake of oxLDL was augmented by additional TLR2/4 stimulation and abrogated by vorapaxar. Plaque-infiltrating pro-inflammatory cells were reduced in vorapaxar-treated ApoEko mice. A shift toward M2 macrophages paralleled a decreased transcription of pro-inflammatory cytokines and chemokines. Conclusions: PAR1 inhibition with vorapaxar may be effective in reducing residual thrombo-inflammatory event risk in patients with atherosclerosis independent of its effect on platelets.
Die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas im Kindes- und Jugendalter ist hoch und hat in den letzten 4 Jahrzehnten in den westlichen Ländern zugenommen [44]. Laut Angaben der WHO waren im Jahr 2016 weltweit rund 124 Millionen Kinder und Jugendliche übergewichtig oder adipös. Im Vergleich zur ersten KiGGS-Datenerhebung vor rund 15 Jahren stagnierte die Übergewichts- (8,5%) und Adipositas- (5,9%) Prävalenz 2014 bis 2017 in Deutschland auf hohem Niveau.
Mit diesem epidemiologischen Phänomen stieg auch die Inzidenz assoziierter Risikofaktoren und Folgeerkrankungen bei adipösen Kindern und Jugendlichen (Dyslipidämie, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, Steatosis hepatis, erhöhte inflammatorische Aktivität, verminderte Lebensqualität und Wohlbefinden, depressive Verstimmung), die mit einer erhöhten Mortalität und Berufseinschränkungen im Erwachsenenalter einhergehen [121]. Morbidität und Mortalität sind umso höher, je früher die Adipositas im Kindesalter einsetzt.
Um die gesundheitlichen und wirtschaftlichen Folgen dieser Entwicklung positiv zu beeinflussen, empfiehlt die Arbeitsgemeinschaft für Adipositas im Kindes- und Jugendalter (AGA) die Anwendung strukturierter Behandlungs- und Schulungsprogramme (SBSP) zur dauerhaften Gewichtsreduktion und -stabilisierung adipöser Kinder und Jugendlicher. Deren Wirksamkeit konnte bereits in zahlreichen Adipositastherapie-Studien mit hohen Teilnehmerzahlen belegt werden. Bei der Mehrzahl der Patienten konnten durch entsprechende Programme mit geschultem Personal und einem spezialisierten, interdisziplinären Setting langfristige Effekte wie Übergewichtsreduktion und Verbesserung des kardiovaskulären Risikoprofils durch Körperfettverlust nachgewiesen werden. Die Abnahme des BMI-SDS um bereits 0,25 Basispunkte zeigte in Studien bereits eine signifikante Verbesserung der kardiovaskulären Risikofaktoren, sogar noch 1 Jahr nach Interventionsende [200].
Aufgrund dessen war es das Ziel der vorliegenden Studie, das Risikoprofil von übergewichtigen und adipösen Kindern zu identifizieren und deren Beeinflussung durch das an der MEDIGREIF Inselklinik Heringsdorf (Haus Gothensee) angewendete SBSP zu analysieren.
Die Ergebnisse der aktuellen Studie zeigen: Mehr als zwei Drittel aller adipösen Kinder und Jugendlichen wiesen zu Beginn des SBSP bereits mindestens einen Risikofaktor oder eine Folgeerkrankung auf. Insbesondere hinsichtlich folgenden, bedeutsamen Parametern zeigten die untersuchten Teilnehmer bereits manifeste Pathologien für arterielle Hypertonie (79%), sehr wahrscheinliche Insulinresistenz mit HOMA-Index ≥ 2,5 (67%), erhöhtes LDL-Cholesterin (61%), Steatosis hepatis (54%), erhöhte Carotis-Intima-Media-Dicke (34%) und erhöhte Entzündungsaktivität (39%).
In der multivariaten Analysen stellte sich das Körpergewicht bzw. der BMI als wichtigster Einflussfaktor für den Blutdruck, die Carotis-Intima-Media-Dicke und Insulinresistenz (HOMA-Index) heraus. Zudem korrelierten die Befunde arterielle Hypertonie, erhöhte CIM-Dicke sowie Steatosis hepatis neben dem BMI mit dem HOMA-Index. Für das CrP, als Marker der Entzündungsaktivität, konnte die stärkste Assoziation zur Fettmasse gezeigt werden. Dies spiegelt die Rolle des Fettgewebes als endokrines Organ mit Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine und deren Bedeutung in der Herabsetzung der Insulinwirkung und Arterioskleroseentwicklung wider.
Nach Teilnahme am fünfwöchigen SBSP konnte unter allen Teilnehmern eine signifikante mittlere Gewichtsreduktion von 4,25 kg, begleitet von einer Reduktion des BMI um 1,6 Basispunkte, sowie des BMI-SDS um 0,16 Basispunkte erreicht werden. Darüber hinaus ergab sich eine Abnahme der Körperfettmasse um 4,5 kg. Im Gegensatz dazu nahm die fettfreie Masse um 0,3 kg zu. Diese Veränderungen waren mit einem positiven Einfluss auf die untersuchten Parameter verbunden und zeigten eine signifikante Abnahme des Anteils von Patienten mit sehr wahrscheinlicher Insulinresistenz (HOMA-Index ≥ 2,5) auf 60 %, erhöhtem LDL-Cholesterin auf 23 % und erhöhter Entzündungsaktivität auf 19 %.
Die Ergebnisse korrelieren gut mit den Daten der durchgeführten Literaturrecherche und weisen auf die gemeinsamen Pathomechanismen der Adipositas-folgeerscheinungen hin. Ein höherer BMI geht häufig mit Dyslipidämie, Hyperglykämie und Insulinresistenz sowie Entzündung und oxidativem Stress einher [88, 232, 233]. Aufgrund der zu kurzen Nachbeobachtungszeit konnten Verbesserungen der sonographischen Dichte der Leber, des Blutdrucks oder der Dicke der Carotis-Intima-Media nicht untersucht werden.
Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie, dass die interne Rehabilitation zu einer wirksamen Gewichts- bzw. BMI-Reduktion bei Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas führt. Darüber hinaus weisen übergewichtige und adipöse Kinder und Jugendliche bereits eine Vielzahl von metabolischen und kardiovaskulären Risikofaktoren und Erkrankungen wie arterielle Hypertonie, Insulinresistenz und Steatosis hepatis auf. Neben der Gewichtsreduktion ließ sich auch eine Verbesserung hinsichtlich der Risikoparameter Insulinresistenz, Dyslipidämie, Leberwerten und CrP nachweisen.
Wegen des guten Nutzen-Risiko-Verhältnisses sollte demnach jeder Betroffene flächendeckend die Möglichkeit zur Adipositasbehandlung - nach entsprechender Indikationsstellung durch den betreuenden Kinderarzt bzw. Hausarzt anhand festgelegter Kriterien - erhalten. Grundlage jeder Adipositasbehandlung in allen Altersstufen sollte ein multimodales Programm aus den Komponenten Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltenstherapie sein [121] .
Die alleinige Orientierung auf einen Bereich hat langfristig nur geringe Effekte [131]. Die kombinierten Schulungsprogramme müssen familienorientiert ausgerichtet sein und eine individuell zugeschnittene Intensität und Gestaltung je nach Geschlecht, Alter, sozioökonomischem und kulturellem Hintergrund sowie angestrebten Zielparametern besitzen [234]. Als „chronische Krankheit“ bedarf die Adipositas einer kontinuierlichen langfristigen Behandlung [235]. Stationäre Maßnahmen in spezialisierten Rehabilitationskliniken müssen deshalb durch eine intensive Vor- und Nachbetreuung im ambulanten Bereich ergänzt werden [177]. Bisher fehlen breite Daten zum langfristigen Nutzen dieser spezifischen Behandlungsmaßnahmen über mehrere Jahre. Weitere kontrollierte longitudinale Studien, wie die aktuelle LIFE-Studie aus Leipzig, sind deshalb obligat, um die Langzeitwirkung in Bezug auf Körpergewicht und BMI (BMI-SDS) sowie die assoziierten Risikoprofile und Erkrankungen aufzuklären. Dabei kommen im Rahmen der zunehmenden Individualisierung der Medizin auch auf den einzelnen Patienten orientierte Angebote zum Einsatz [236]. Damit Adipositas erst gar nicht entsteht, stellt zudem die Ableitung effektiver Präventivstrategien aus prognostizierbaren Gewichtsverläufen und Risikofaktoren ein weiteres großes Ziel wissenschaftlicher Forschungsarbeit dar.
Background/Aims
Patients with chronic pancreatitis (CP) have an increased risk of malnutrition, a condition linked to reduced muscle mass and physical performance. We have investigated the risk factors, phenotypic presentation, and health implications associated with malnutrition in CP.
Materials and Methods
In a multicenter cross-sectional study we recruited patients with confirmed CP and healthy volunteers as a control group. Malnutrition was diagnosed according to the criteria proposed by the Global Leadership Initiative on Malnutrition. We performed detailed examinations of body composition and physical function as well as testing of routine blood parameters and markers of inflammation.
Results
We included 66 patients [mean (±SD) age: 56.0 (±14.5) years; 51 males] and an equal number of age- and sex-matched controls. Moderate malnutrition was diagnosed in 21% (n = 14) and severe malnutrition in 42% (n = 28) of patients. Besides weight loss malnourished patients showed lower fat and skeletal muscle mass compared to both non-malnourished subjects and healthy controls. Only in severe malnutrition, blood parameters reflected elevated inflammation and reduced muscle reserves. Handgrip strength in patients did not differ by nutritional status but there was a significant correlation (rho = 0.705, p < 0.001) with skeletal muscle mass. Although 20 patients (30%) had pathologically reduced skeletal muscle mass, only two individuals (3%) had sarcopenia with concomitantly reduced handgrip strength.
Conclusion
Malnutrition is a frequent complication of CP characterized by loss of skeletal muscle mass. As this condition becomes evident only at an advanced stage, regular testing for altered body composition is recommended. Suitable biomarkers and the link between loss of muscle mass and physical function require further investigation.
Clinical Trial Registration
[https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04474743], identifier [NCT04474743].
OBJECTIVES: Internal tandem duplications (ITDs) of the Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) represent the most frequent molecular aberrations in acute myeloid leukemia (AML) and are associated with an inferior prognosis. The pattern of downstream activation by this constitutively activated receptor tyrosine kinase is influenced by the localization of FLT3-ITD depending on its glycosylation status. Different pharmacological approaches can affect FLT3-ITD-driven oncogenic pathways by the modulation of FLT3-ITD localization. AIMS: The objective of this study was to investigate the effects of N-glycosylation inhibitors (tunicamycin or 2-deoxy-D-glucose) or the histone deacetylase inhibitor valproic acid (VPA) on FLT3-ITD localization and downstream activity. We sought to determine the potential differences between the distinct FLT3-ITD variants, particularly concerning their susceptibility towards combined treatment by addressing either N-glycosylation and the heat shock protein 90 (HSP90) by 17-AAG, or by targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway by rapamycin after treatment with VPA. METHODS: Murine Ba/F3 leukemia cell lines were stably transfected with distinct FLT3-ITD variants resulting in IL3-independent growth. These Ba/F3 FLT3-ITD cell lines or FLT3-ITD-expressing human MOLM13 cells were exposed to tunicamycin, 2-deoxy-D-glucose or VPA, and 17-AAG or rapamycin, and characterized in terms of downstream signaling by immunoblotting. FLT3 surface expression, apoptosis, and metabolic activity were analyzed by flow cytometry or an MTS assay. Proteome analysis by liquid chromatography–tandem mass spectrometry was performed to assess differential protein expression. RESULTS: The susceptibility of FLT3-ITD-expressing cells to 17-AAG after pre-treatment with tunicamycin or 2-deoxy-D-glucose was demonstrated. Importantly, in Ba/F3 cells that were stably expressing distinct FLT3-ITD variants that were located either in the juxtamembrane domain (JMD) or in the tyrosine kinase 1 domain (TKD1), response to the sequential treatments with tunicamycin and 17-AAG varied between individual FLT3-ITD motifs without dependence on the localization of the ITD. In all of the FLT3-ITD cell lines that were investigated, incubation with tunicamycin was accompanied by intracellular retention of FLT3-ITD due to the inhibition of glycosylation. In contrast, treatment of Ba/F3-FLT3-ITD cells with VPA was associated with a significant increase of FLT3-ITD surface expression depending on FLT3 protein synthesis. The allocation of FLT3 to different cellular compartments that was induced by tunicamycin, 2-deoxy-D-glucose, or VPA resulted in the activation of distinct downstream signaling pathways. Whole proteome analyses of Ba/F3 FLT3-ITD cells revealed up-regulation of the relevant chaperone proteins (e.g., calreticulin, calnexin, HSP90beta1) that are directly involved in the stabilization of FLT3-ITD or in its retention in the ER compartment. CONCLUSION: The allocation of FLT3-ITD to different cellular compartments and targeting distinct downstream signaling pathways by combined treatment with N-glycosylation and HSP90 inhibitors or VPA and rapamycin might represent new therapeutic strategies to overcome resistance towards tyrosine kinase inhibitors in FLT3-ITD-positive AML. The treatment approaches addressing N-glycosylation of FLT3-ITD appear to depend on patient-specific FLT3-ITD sequences, potentially affecting the efficacy of such pharmacological strategies.
Background: Our aim is to report the results of the ‘liver indication’ subset of patients in the CytoSorb International Registry. Methods: Structured data were recorded. Treatment characteristics and changes from T1 (start of hemoadsorption) to T2 (termination) were evaluated with a special focus on bilirubin, C-reactive protein, procalcitonin, interleukin-6, platelet levels, SOFA scores, mortality, and subjective assessment by the attending physicians. Results: Until January 2021, from the total 1434 patients, 109 (age: 49.2 ± 17.1 years, 57.8% males) received treatment for hyperbilirubinemia. APACHE II-predicted mortality was 49.6 ± 26.8%. In the study, 91% of patients were alive at the termination of hemoadsorption and improvement was observed by the physicians in 75 cases. Overall, 65 (59.6%) patients died in the hospital, and 60 (55.0%) died in the ICU. Patients received a median of two treatments for a median of 43 h (interquartile range: 24–72 h) in total. Serum bilirubin levels reduced significantly to −4.6 (95% CI: −6.329 to −2.8) mg/dL. Thrombocytopenia was reported in four patients as an adverse event. Conclusions: We report the largest case series on hemoadsorption for ‘liver indication’ from the CytoSorb International Registry. The finding of significant bilirubin removal observed in our study could have substantial impact in designing and executing further studies on the effects of hemoadsorption in liver dysfunction, which are certainly warranted.
Simple Summary
Recent clinical trials suggest that combination therapies that include either gemcitabine or 5-fluorouracil (5-FU) both give significant survival benefits for pancreatic cancer patients. The tumor level of the nucleoside transporter hENT1 is prognostic in patients treated with adjuvant gemcitabine but not adjuvant 5-FU. This work shows for the first time that hENT1 is only predictive of benefit from gemcitabine over 5-FU in patients with low levels of CDA transcript. A choice between adjuvant 5-FU based combination therapies (such as FOLFIRINOX) and gemcitabine-based therapy (e.g., GemCap) could be made based on a combination of hENT1 protein and CDA mRNA measured in a resected tumor.
Abstract
Gemcitabine or 5-fluorouracil (5-FU) based treatments can be selected for pancreatic cancer. Equilibrative nucleoside transporter 1 (hENT1) predicts adjuvant gemcitabine treatment benefit over 5-FU. Cytidine deaminase (CDA), inside or outside of the cancer cell, will deaminate gemcitabine, altering transporter affinity. ESPAC-3(v2) was a pancreatic cancer trial comparing adjuvant gemcitabine and 5-FU. Tissue microarray sections underwent in situ hybridization and immunohistochemistry. Analysis of both CDA and hENT1 was possible with 277 patients. The transcript did not correlate with protein levels for either marker. High hENT1 protein was prognostic with gemcitabine; median overall survival was 26.0 v 16.8 months (p = 0.006). Low CDA transcript was prognostic regardless of arm; 24.8 v 21.2 months with gemcitabine (p = 0.02) and 26.4 v 14.6 months with 5-FU (p = 0.02). Patients with low hENT1 protein did better with 5-FU, but only if the CDA transcript was low (median survival of 5-FU v gemcitabine; 29.3 v 18.3 months, compared with 14.2 v 14.6 with high CDA). CDA mRNA is an independent prognostic biomarker. When added to hENT1 protein status, it may also provide treatment-specific predictive information and, within the frame of a personalized treatment strategy, guide to either gemcitabine or 5FU for the individual patient.
Around the world there are 33.5 million patients suffering from atrial fibrillation (AF) with an annual increase of 5 million cases. Most AF patients have an established form of an atrial cardiomyopathy. The concept of atrial cardiomyopathy was introduced in 2016. Thus, therapy of underlying diseases and atrial tissue changes appear as a cornerstone of AF therapy. Furthermore, therapy or prevention of atrial endocardial changes has the potential to reduce atrial thrombogenesis and thereby cerebral stroke. The present manuscript will summarize the underlying pathophysiology and remodeling processes observed in the development of an atrial cardiomyopathy, thrombogenesis, and atrial fibrillation. In particular, the impact of oxidative stress, inflammation, diabetes, and obesity will be addressed.
Der Wachstumsfaktor BDNF ist nicht allein neuronenspezifisch. Bisherige Studien zeigten einen starken Zusammenhang der BDNF-Konzentration mit körperlicher Aktivität sowie den Nachweis einer BDNF-Sekretion durch kontrahierende Skelettmuskelzellen.
Weiterführend untersuchten nur wenige Studien den möglichen Zusammenhang zwischen der BDNF-Konzentration und der kardiorespiratorischen Fitness. Hier zeigten sich in den bisherigen Studien heterogene Ergebnisse, sodass der Zusammenhang zwischen BDNF und der kardiorespiratorischen Fitness weitestgehend ungeklärt ist.
In unserer Analyse aus der Allgemeinbevölkerung (n = 1.607, 51 % weiblich) konnte in geschlechtsstratifizierten Regressionsmodellen gezeigt werden, dass nur bei Frauen eine erhöhte BDNF-Konzentration mit erhöhter VO2peak, VO2@AT sowie VO2peak/kg assoziiert sind. Eine mögliche Erklärung bisheriger heterogener Ergebnisse beruht auf unterschiedlichen Studienpopulationen mit auffällig geringem bis fehlendem Frauenanteil in bisherigen Studien, individueller Korrektur von Störfaktoren sowie individueller Erfassung der körperlichen Aktivität und kardiorespiratorischer Fitness. Zur Darstellung der geschlechtsspezifischen Ergebnisse zwischen BDNF und der kardiorespiratorischen Fitness bedarf es weiterer Untersuchungen. Beispielsweise gilt es spezifische Skelettmuskelfasertypen sowie den Einfluss der konkreten Östrogenmenge zu betrachten.
Abstract: The main purpose of new stent technologies is to overcome unfavorable material-related
incompatibilities by producing bio- and hemo-compatible polymers with anti-inflammatory and antithrombogenic properties. In this context, wettability is an important surface property, which has a
major impact on the biological response of blood cells. However, the influence of local hemodynamic
changes also influences blood cell activation. Therefore, we investigated biodegradable polymers
with different wettability to identify possible aspects for a better prediction of blood compatibility.
We applied shear rates of 100 s−1 and 1500 s−1 and assessed platelet and monocyte activation as
well as the formation of CD62P+ monocyte-bound platelets via flow cytometry. Aggregation of
circulating platelets induced by collagen was assessed by light transmission aggregometry. Via
live cell imaging, leukocytes were tracked on biomaterial surfaces to assess their average velocity.
Monocyte adhesion on biomaterials was determined by fluorescence microscopy. In response to
low shear rates of 100 s−1
, activation of circulating platelets and monocytes as well as the formation
of CD62P+ monocyte-bound platelets corresponded to the wettability of the underlying material
with the most favorable conditions on more hydrophilic surfaces. Under high shear rates, however,
blood compatibility cannot only be predicted by the concept of wettability. We assume that the
mechanisms of blood cell-polymer interactions do not allow for a rule-of-thumb prediction of the
blood compatibility of a material, which makes extensive in vitro testing mandatory.
Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Diabetes Mellitus: A Systematic Review of the Literature
(2015)
The objective of this systematic review was to discuss our current understanding of the complex relationship between chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and type-2 diabetes mellitus (T2DM). We performed a systematic search of the literature related to both COPD and diabetes using PubMed. Relevant data connecting both diseases were compiled and discussed. Recent evidence suggests that diabetes can worsen the progression and prognosis of COPD; this may result from the direct effects of hyperglycemia on lung physiology, inflammation or susceptibility to bacterial infection. Conversely, it has also been suggested that COPD increases the risk of developing T2DM as a consequence of inflammatory processes and/or therapeutic side effects related to the use of high-dose corticosteroids. In conclusion, although there is evidence to support a connection between COPD and diabetes, additional research is needed to better understand these relationships and their possible implications.
The benefit of regular physical activity and exercise training for the prevention of cardiovascular and metabolic diseases is undisputed. Many molecular mechanisms mediating exercise effects have been deciphered. Personalised exercise prescription can help patients in achieving their individual greatest benefit from an exercise-based cardiovascular rehabilitation programme. Yet, we still struggle to provide truly personalised exercise prescriptions to our patients. In this position paper, we address novel basic and translational research concepts that can help us understand the principles underlying the inter-individual differences in the response to exercise, and identify early on who would most likely benefit from which exercise intervention. This includes hereditary, non-hereditary and sex-specific concepts. Recent insights have helped us to take on a more holistic view, integrating exercise-mediated molecular mechanisms with those influenced by metabolism and immunity. Unfortunately, while the outline is recognisable, many details are still lacking to turn the understanding of a concept into a roadmap ready to be used in clinical routine. This position paper therefore also investigates perspectives on how the advent of ‘big data’ and the use of animal models could help unravel inter-individual responses to exercise parameters and thus influence hypothesis-building for translational research in exercise-based cardiovascular rehabilitation.
Nach Knockout der Transkriptionsfaktors Bcl11b
entwickeln sich T-Vorläuferzellen und reife CD8+-T-Lymphozyten zu NK-ähnlichen
Zellen mit einem hohen zytotoxischen Potential gegenüber Tumorzellen. Durch die
resultierende Kombination von NK- und T-Zell-Eigenschaften erscheinen diese Zellen
für den Einsatz in der Tumortherapie interessant. Die vorliegende Arbeit untersucht
transkriptionelle Veränderungen in Bcl11b-Knockoutzellen, welche mithilfe eines Cre-Loxp-Rekombinasesystems aus reifen murinen CD8+-T-Zellen generiert wurden.
Konkret wurden die Auswirkungen des Knockouts auf das Bcl11b-Gen selbst, auf das
Genexpressionsprogramm sowie die Überlebenseigenschaften überprüft.
Bei der Untersuchung von T- und NK-Zell-assoziierten Genen
fiel eine deutliche Hochregulation der mRNA-Transkription einzelner NK-Zell-Rezeptoren (NKp46, NK1.1, FcγRIII, CD244) und ITAM-enthaltender Adaptermoleküle
(Dap12, FcεRIγ) auf, während die mRNA-Expression des TZR-Komplexes
unbeeinflusst blieb. Da NKp46, Dap12 und die über den FcγRIII (CD16) vermittelte
Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität als bedeutende Mechanismen der
Antitumoraktivität von NK-Zellen bekannt sind, könnten diese Stimulations- und
Signalwege auch in Bcl11b-Knockoutzellen den Zuwachs an zytotoxischer Aktivität
erklären. Die nachgewiesene gesteigerte mRNA-Expression von Granzymen und
Perforinen komplettiert das zytotoxische Potential.
Eine maßgebliche Beteiligung von Bcl2, BclxL und
Trail an der reduzierten Vitalität der kultivierten reifen CD8+-T-Zellen konnte auf mRNA-Ebene ausgeschlossen werden. Insgesamt werden
sowohl vielversprechende als auch noch verbesserbare Merkmale der generierten
Bcl11b-Knockoutzellen für den adoptiven Zelltransfer in der Tumortherapie aufgezeigt.
Aims
Averaged measurements, but not the progression based on multiple assessments of carotid intima-media thickness, (cIMT) are predictive of cardiovascular disease (CVD) events in individuals. Whether this is true for conventional risk factors is unclear.
Methods and results
An individual participant meta-analysis was used to associate the annualised progression of systolic blood pressure, total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol with future cardiovascular disease risk in 13 prospective cohort studies of the PROG-IMT collaboration (n = 34,072). Follow-up data included information on a combined cardiovascular disease endpoint of myocardial infarction, stroke, or vascular death. In secondary analyses, annualised progression was replaced with average. Log hazard ratios per standard deviation difference were pooled across studies by a random effects meta-analysis. In primary analysis, the annualised progression of total cholesterol was marginally related to a higher cardiovascular disease risk (hazard ratio (HR) 1.04, 95% confidence interval (CI) 1.00 to 1.07). The annualised progression of systolic blood pressure, low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol was not associated with future cardiovascular disease risk. In secondary analysis, average systolic blood pressure (HR 1.20 95% CI 1.11 to 1.29) and low-density lipoprotein cholesterol (HR 1.09, 95% CI 1.02 to 1.16) were related to a greater, while high-density lipoprotein cholesterol (HR 0.92, 95% CI 0.88 to 0.97) was related to a lower risk of future cardiovascular disease events.
Conclusion
Averaged measurements of systolic blood pressure, low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol displayed significant linear relationships with the risk of future cardiovascular disease events. However, there was no clear association between the annualised progression of these conventional risk factors in individuals with the risk of future clinical endpoints.
BK polyomavirus-associated haemorrhagic cystitis (BKHC) is a complication after allogeneic stem cell transplantation, which can occur in 5–60% of the cases. BK viruria alone can also occur in up to 100%. BKHC can lead to severe morbidity in stem cell-transplanted patients, but data about this disease is limited. Consequently, we conducted a prospective unicentric non-interventional trial on BKHC as well as BK viruria after first adult allogeneic stem cell transplantation with a follow-up time of 1 year after inpatient treatment. Between November 2013 and December 2015, we were able to include 40 adult patients with a mean age of 52.8 years. Twenty-seven (67.5%) of these patients were male and 13 (32.5%) were female. Acute myeloid leukaemia was the most frequent underlying disease (n = 15; 37.5%). Only 1 patient developed BKHC during inpatient treatment (n = 1; 2.5%), but BK viruria was frequent (n = 11; 27.5%) during inpatient treatment as well as in the follow-up time (n = 14; 35%). Interestingly, BK viruria was significantly associated with mucositis (p = 0.038) and number of transfused platelet concentrates (p = 0.001). This unexpected association will be discussed and needs further investigation.
In der vorliegenden Interviewstudie wurde die differenzierte Meinung von 134 Greifswalder Patienten mithilfe eines zuvor erstellten Fragebogens zum Thema Sterbehilfe erfasst. Sowohl ambulante als auch stationäre Patienten in palliativmedizinscher Betreuung äußerten sich mehrheitlich positiv gegenüber einer Legalisierung einer Suizidbeihilfe (61,9 %). Jedoch muss man berücksichtigen, dass zwar die meisten Patienten eine generelle Legalisierung der Sterbehilfe befürworten, sie für sich selber doch nur in geringem Ausmaße wählen würden. Dies bezeugt den Wunsch nach einer selbstbestimmten Lebensbeendigung, zeigt aber auch, dass viele diesbezüglich unsicher sind. Um dieses Gefühl einer gewissen Hilflosigkeit zu nehmen, muss die gesamte Arbeit der Palliativmedizin ausgebaut werden. Es bedarf umfangreicher Aus-, Fort- und Weiterbildungsmaßnahmen sowohl beim medizinischen Fachpersonal als auch in der Aufklärung der Bevölkerung. Die Untersuchung zeigte aber auch, dass immer noch große Lücken bezüglich der Meinung und auch der Kenntnis von Palliativpatienten zum Thema Sterbehilfe bestehen. Vor allem hinsichtlich der Definitionen und der rechtlichen Lage herrscht große Unkenntnis. Dies fordert aber auch den stetigen Ausbau der palliativmedizinischen Versorgung, um diese Aufklärung zu gewährleisten. Dies schließt die intensive Auseinandersetzung mit der Aufsetzung einer Vorsorgevollmacht und einer Patientenverfügung mit ein. Hierbei kann auf individuelle Patientenwünsche am Lebensende eingegangen und schon rechtzeitig eine entsprechende Betreuung ausgearbeitet werden. Weiterhin wurden Faktoren erschlossen, welche die Entscheidung zur Lebensbeendigung beeinflussen. Zum Beispiel wirken depressive Symptome auf die Entscheidung für eine Suizidbeihilfe fördernd ein. Patienten mit Depressionen bzw. depressiven Verstimmungen haben demnach häufiger den Wunsch, ihr Leben aufgrund einer terminalen Krankheit zu beenden. Doch statt die Suizidbeihilfe weiter zu normalisieren, sollte es zunächst einen Ausbau der Diagnostik und Therapie dieser Erkrankung geben. Das gleiche gilt für Patienten mit Angststörungen. Die vorliegende Arbeit zeigt die Abnahme von depressiven Verstimmungen und Panikattacken während einer palliativmedizinischen Behandlung. Es benötigt einen intensiven Kontakt zwischen Personal und Patienten, um die genauen Intentionen des Sterbewunsches zu ergründen. Daraus ergibt sich die Möglichkeit einer adäquaten Behandlung und Zusammenarbeit. Demnach wird sich die Anzahl von Patienten, die einen konkreten Wunsch der Suizidbeihilfe äußern, möglicherweise verringern. Der genaue Umgang mit Patienten, die trotz ausgeschöpfter Betreuung noch einen Sterbewunsch äußern, muss nun ausgearbeitet werden, um Möglichkeiten einer angemessenen Suizidbeihilfe zu gewährleisten.
Palliative Patienten befinden sich in ihrem letzten Lebensabschnitt und leiden an einer Grunderkrankung ohne kurative Ansatzmöglichkeit. Sie kommen in die Klinik für eine symptomlindernde Therapie und damit zum Erhalt der eigenen Lebensqualität.
In diesem letzten Lebensabschnitt sollte alles auf das Wohl des Patienten ausgerichtet sein. Kliniken sind im Alltag nicht darauf ausgelegt, dass ihre Patienten sich besonders wohl fühlen, sondern insgesamt eher funktionsorientiert. Des Weiteren gibt es bis dato zu wenig Studien zur Aussagefähigkeit über die Umgebungsfaktoren, die ein palliativer Patient benötigt, um sich wohl zu fühlen.
Es wurden bezüglich der Zufriedenheit mit ihrem bisherigen Aufenthalt auf der Palliativstation sowie ihren Bedürfnissen an ihre Umgebung Interviews mit palliativen Patienten auf der Palliativstation der UMG durchgeführt. Dabei wurden viele einzelne Faktoren wie Bettenbelegung, der Ausblick in die Natur, Dekoration und Gestaltung der Zimmer und der Station, einzelne Personalgruppen sowie Verpflegung und z.B. die Möglichkeit der Nutzung von einer Badewanne oder Mani- und Pediküre besprochen.
Unsere Patienten bewerteten ihre Zufriedenheit des bisherigen Aufenthalts auf der Palliativstation der UMG im Mittel hoch. Die verschiedenen Faktoren konnten außerdem zu eigenen Clustern zusammengefasst werden, aus denen ein Ranking erstellt worden ist. Insgesamt waren die Patienten am zufriedensten mit dem Personal und schätzten dieses auch als am wichtigsten ein. Auf Platz zwei und drei bezüglich ihrer Bedürfnisse standen Verpflegung und dann die Räumlichkeiten, wobei alle Kategorien hoch bewertet worden sind. Des Weiteren unterschieden sich hier laut Literatur die palliativen Patienten aus dieser Studie von Patienten mit einer kurativen Erkrankung und deren Ansprüchen an ein Krankenhaus.
Zusätzlich fielen Unterschiede die einzelnen Patientengruppen (u.a. Patientinnen und Patienten, Raucher und Nicht-Raucher, Zeitraum seit der Erstdiagnose sowie der ausgeführte Beruf) betreffend auf, die in der Klinik auch möglichst berücksichtigt werden sollten.
Insgesamt sollte eine Palliativstation aufgrund besonderer Bedürfnisse ihrer Patienten nicht rein funktionsorientiert gestaltet werden, sodass die Patienten sich allumfassend möglichst wohl auf der Station fühlen können.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Nutzen einer smartphonegestützten Aufzeichnung und
Analyse der Pulswellenvariabilität als Ausdruck des Zusammenspiels zwischen Sympathikus
und Parasympathikus zur Diagnostik beziehungsweise Prädiktion einer koronaren
Herzerkrankung untersucht. Das autonome Nervensystem hat einen starken Einfluss auf den
menschlichen Körper und nimmt daher auch großen Einfluss in die Regulierung des Herz-Kreislauf-Systems. Ausdruck dieser vegetativen Einflüsse ist die HRV, deren Analyse ein
bekanntes Verfahren für Diagnostik, Risikostratifizierung und Vorhersagbarkeit von
verschiedenen kardialen Erkrankungen unter anderem koronarer Herzerkrankung ist. Bisher
wurde die HRV klassischerweise elektrokardiografisch anhand von Kurz- oder
Langzeitmessungen ermittelt. In dieser Arbeit wurde die Pulswellenvariabilität als peripheres
Ableitungsresultat der Herzratenvariabilität betrachtet, da eine sehr gute Korrelation
zwischen HRV und PRV bekannt ist. An 167 Probanden, die sich im Rahmen kardiologischer
Diagnostik einer elektiven Herzkatheteruntersuchung unterzogen und bei denen bisher
keine KHK bekannt war, wurde eine sechsminütige Aufzeichnung der Pulswelle des Fingers
mittels Smartphonekamera und Videoaufzeichnung vorgenommen. Die Pulswelle wurde
daraufhin analysiert und die PRV berechnet. Die Bilder der Koronarangiografie wurden
nachträglich untersucht und Stenosen in acht Koronarsegmenten quantifiziert. Sobald eine
Stenose von mehr als 50% bestand, wurde der Proband als an KHK-erkrankt definiert. Durch
multivariate lineare Regressionsanalysen wurde die PRV-Messung in Hinblick auf Bestehen
einer KHK untersucht.
Es zeigte sich, dass die PRV-Messung durchaus einen Beitrag im Feld der KHK-Diagnostik bei
Patienten mit Sinusrhythmus leisten könnte. Die Untersuchungen zeigen, dass es sich als
Ausschlussdiagnostikum bei Patienten mit KHK-Verdacht eignet. Die Nutzung der
Pulswellenvariabilität als Screeningverfahren zur KHK-Detektion, wie eingangs erwähnt,
erwies sich aufgrund der Sensitivitäts- und Spezifitätswerte als derzeit jedoch nicht optimal.
Es zeichnete sich bereits bei Koronarstenosen von mindestens 50% eine ausreichende
Vorhersagbarkeit der KHK, sowohl mit einem PRV-Parametersatz von 12 Variablen, als auch
mit einem reduzierten Parametersatz von sieben Variablen ab. Eine Verbesserung konnte
unter Erfassung kardiovaskulärer Risikofaktoren und Einnahme von Betablockern erzielt
werden, die jedoch das statistische Signifikanzniveau verfehlte.
Zukünftige Arbeitsfelder der PRV-Messung könnten die Erfassung weiterer vielfältiger
Einflussgrößen sein oder auch die Berücksichtigung weiterer klinischer Untersuchungen, wie
beispielsweise die Echokardiografie. Zu prüfen ist auch, ob es zu einer Verbesserung der
Prädiktionskraft nach Hinzufügen oder Ersetzen der hier vorgestellten PRV-Parameter durch
weitere nichtlineare Werte kommt.
Besonders hervorzuheben ist, dass die PRV-Messung sehr einfach und nahezu überall
durchzuführen ist, sofern ein Smartphone oder eine Smartwatch mit entsprechender App
vorhanden sind. Dies kann in Zukunft für eine ambulante und nicht facharztspezialisierte
Betreuung von Patienten von großer Relevanz sein. Limitiert wird die Methode der PRV-Messung durch den Ausschluss von Patienten mit Herzrhythmusstörungen, wie
beispielsweise Vorhofflimmern, da die PRV-Messung dadurch stark artefaktbehaftet ist.
Abschließend muss festgehalten werden, dass aufgrund der kleinen Teilnehmerzahl eine
Prüfung an einer größeren Studienpopulation erfolgen sollte, um den hier ermittelten Trend
zu bestätigen oder gar zu verbessern.
Insgesamt ist in dieser Form der Untersuchung bedeutendes Potential zu sehen, da mittels
PRV-Messung ein Ausschlussdiagnostikum existiert, ohne dass die Patienten einem Risiko
wie zum Beispiel Strahlenbelastung oder den Risiken einer Koronarangiografie ausgesetzt
werden. Daher eignet es sich als weiterer Baustein in der bereits üblichen KHK-Diagnostik zu
jeder Zeit und an jedem Ort.