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Publisher
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Die vorliegende Untersuchung legt nahe, dass für den interindividuellen Vergleich der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit die Normalisierung der maximalen Sauerstoffaufnahme auf die Körperzellmasse anderen Normalisierungen vorzuziehen ist, weil die
Körperzellmasse die Summe aller aktiv am Stoffwechsel beteiligten Zellen definiert und daher ein körpermassenunabhängiges Maß darstellt. Nach unseren Analysen scheint die fettfreie Masse aufgrund der hohen Korrelation mit der maximalen Sauerstoffaufnahme bei gleichzeitig niedriger Regressionskonstante die zweitbeste Normalisierungsvariable
zu sein. Die Normalisierung der maximalen Sauerstoffaufnahme auf
das Gesamtkörpergewicht geht mit starken Limitationen einher und kann zu Fehleinschätzungen der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit führen, da verschiedene Körperbestandteile wie die Körperzellmasse, fettfreie Masse und Körperfett im Gesamtkörpergewicht nicht berücksichtigt werden. Insbesondere bei Adipösen kann die kardiopulmonale
Leistungsfähigkeit durch diese Normalisierung systematisch unterschätzt werden. Demnach können körpergewichtsbasierte Indizes, wie zum Beispiel der gebräuchliche BMI, für die Einschätzung der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit nur bedingt genutzt werden. Weiterhin erwiesen sich die Fettmasse und die Körperhöhe
als ungeeignete Normalisierungsvariablen für die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit. Zusammenfassend sollte für den interindividuellen Vergleich der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit die Normalisierung der maximalen Sauerstoffaufnahme mit der Körperzellmasse
oder fettfreien Masse erfolgen, anstatt das Gesamtkörpergewicht zu nutzen.
Ein notwendiger nächster Schritt wäre die Untersuchung der klinisch prognostischen Wertigkeit von verschiedenen Normalisierungen in longitudinalen Studien mit klinischen Endpunkten.
In Deutschland gibt es ca. 3 Millionen Kontaktlinsenträger und pro Jahr ca. 12000 kontaktlinsen-assoziierte Keratitiden. Die Hauptursache dieser Keratitiden ist die mangelnde Compliance der Kontaktlinsenträger hinsichtlich einer adäquaten Kontaktlinsenhygiene. Leider sind jedoch die gängigen Reinigungsmethoden, besonders die am häufigsten angewandte chemische Reinigung mit den so genannten All-in-One-Lösungen besonders anfällig für Hygienefehler (Austauschrhythmen, Einwirkzeiten, mechanische Vorreinigung).
In dieser Arbeit wurde nun ein neues Desinfektionsverfahren getestet, das weitestgehend unabhängig von der Compliance der Anwender ist. Dazu setzten wir UVC-Strahlung ein und bestrahlten damit weiche Monatslinsen. Wir verwendeten zwei unterschiedlich dimensionierte Prototypen (UVC-Bestrahlungsgerät, LED-UVC-Bestrahlungsgerät). Wir testeten das Verfahren anhand der Vorschriften der Europäischen Norm EN ISO 14729. Diese Norm regelt die mikrobiellen Anforderungen und Prüfverfahren für Produkte und Systeme zum Hygienemanagement von Kontaktlinsen. Sie verlangt zwei verschiedene Test. Der Stand Alone Test ist die Pflegemitteldirektprüfung. Dabei wird das neue Desinfektionsverfahren an einer Keimaufschwemmung getestet. Der Regimen Test ist die Prüfung des Verfahrens anhand der eigenen Pflegeanleitung. Das Verfahren muss dazu an 5 Testkeimen (Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Fusarium solani) getestet werden.
Parallel zur UVC-Bestrahlung testeten wir noch vier handelsübliche All-in-One-Lösungen (Perfect Aqua Plus (MPG&E), Opti-Free Replenish (Alcon), All-in-One light (Sauflon Pharmaceuticals), Solo Care Aqua (Ciba Vision)) und verglichen dann die Ergebnisse.
Die Versuche bewiesen, dass die UVC-Bestrahlung sehr gut geeignet ist, um weiche Kontaktlinsen zu desinfizieren. Es reichten nur 30 s (UVC-Bestrahlungsgerät) bzw. 2 Stunden (LED-UVC-Bestrahlungsgerät) Bestrahlung aus um die geforderte Log-Reduktion von 3-5 Logstufen bei allen 5 Testorganismen zu erreichen.
Leider mussten wir feststellen, dass die All-in-One-Lösungen deutlich schlechter abschnitten und die Norm somit zum größten Teil nicht erfüllten, wenn man auf den Schritt der manuellen Vorreinigung verzichtete.
Zusammenfassend ist also zu sagen, dass die UVC-Bestrahlung eine sehr gute Alternative für die mikrobielle Reinigung von Kontaktlinsen, im Vergleich zu den herkömmlichen Verfahren, darstellt und dass ihre Wirksamkeit dabei weitestgehend unabhängig von der Compliance der Anwender ist.
In früheren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Verbesserungen der kardiopulmonalen Belastbarkeit, z.B. durch Ausdauertraining, zu einer Verbesserung der Endothelfunktion führen. Unklarheit besteht allerdings bei der Frage, ob Änderungen der Endothelfunktion auch umgekehrt zu Veränderungen der kardiopulmonalen Belastbarkeit führen. Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob es eine Assoziation zwischen beiden Parametern im Zeitverlauf von 5 Jahren bei gesunden Probanden gibt.
Eine standardisierte symptomlimitierte Spiroergometrie (cardio pulmonary exercise testing, CPET) sowie die Messung der Endothelfunktion mittels Ultraschall (flow mediated vasodilatation, FMD) wurden bei 1427 Probanden in der Study of Health in Pommerania (SHIP-1) durchgeführt. Nach 5±1 Jahren wurden beide Messungen an 1349 Probanden wiederholt (SHIP-2). Ausschlusskriterien waren: nicht auswertbare Ultraschallbilder, Anämie, Herz oder Lungenerkrankungen, Krebs, neuromuskuläre Erkrankungen, Diabetes sowie Medikation mit Antihypertensiva, Bronchodillatatoren oder inhalativen Steroiden. Die finale Studienpopulation umfasste 298 Probanden (145 Männer, Alter 37 -54 bei SHIP-1).
Für die Analyse wurden die Differenzen der interessierenden Zielparameter aus beiden Untersuchungen (Δ=SHIP-2 - SHIP-1) berechnet, um eine Aussage über die zeitlichen Veränderungen treffen zu können. Mittels multipler linearer Regression wurde der Zusammenhang zwischen ΔFMD (prozentual und absolut) und Δ CPET berechnet. Beim CPET wurden folgende Parameter zugrunde gelegt: max. Leistung [Watt], maximale Sauerstoffaufnahme (peak VO2) [ml/min], Sauerstoffaufnahme an der anaeroben Schwelle (VO2@AT) [ml/min], Sauerstoffpuls (O2-Puls) [ml/Herzschlag] und die Atemeffizienz (VE/VCO2) sowie Atemeffizienz an der anaeroben Schwelle (VE/VCO2@at). Es wurde für den Ausgangsgefäßdurchmesser, Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht und körperliche Aktivität adjustiert. Zusätzlich wurden stratifizierte Analysen für Raucher, Ex-Raucher, Nichtraucher sowie für Männer und Frauen durchgeführt.
Es konnten signifikante positive Assoziationen zwischen Δ FMD und Δ CPET-Parametern bei Nichtrauchern gefunden werden. So ist eine Verschlechterung der Δ FMD% assoziiert mit einer Verschlechterung von Δ Leistung (β=0,85 95%-KI 0,01; 1,70). Der Zusammenhang von Δ FMD mit Δ Leistung zeigt ebenfalls eine signifikante positive Assoziation mit β = 26,80 (95%-KI 3,44; 50,16) adjustiert für den Ausgangsdurchmesser (Baseline) und eine sogar noch stärkere Assoziation (β = 33,11) im volladjustierten Modell.
Für die Assoziation von ΔFMD% mit Δ peak VO2 ergibt sich eine signifikante positive Assoziation (β = 13,12, 95%-KI 0,86; 25,37), welche nach Adjustierung jedoch ihre Signifikanz verliert.
Ebenfalls positiv signifikant ist der β-Koeffizient für den Zusammenhang von ΔFMD und der maximalen Sauerstoffaufnahme unabhängig von der Adjustierung.
Veränderungen der Endothelfunkion sind für Nichtraucher also vergesellschaftet mit Alterationen der Kardiopulmonalen Belastbarkeit bei gesunden Probanden. Dies bedeutet, dass eine Abnahme der FMD in etwa fünf Jahren um 1mm assoziiert ist mit einer Abnahme der Leistung auf dem Fahrradergometer um 33,11 Watt und einer Abnahme der peak VO2 um 379,23 ml/min. Unsere Arbeit stützt damit für Nichtraucher den bidirektionalen Zusammenhang zwischen Endothelfunktion und kardiopulmonaler Belastbarkeit.
Im Rahmen der Herzinfarktdiagnostik spielt die schnelle Verfügbarkeit von kardialem Troponin (cTn) als Biomarker für eine ischämiebedingte Nekrose des Herzmuskelgewebes eine wichtige Rolle. Bei einer TAT von mehr als 60 Minuten wird der Einsatz von Geräten der Patientennahen Sofortdiagnostik (POCT) empfohlen. In der vorliegenden Studie wurden die 99ten Perzentilen sowie die Impräzision von zwei Assays der Patientennahen Sofortdiagnostik (cTnI, cTnT) in einer großen, gesunden Referenzgruppe ermittelt und mit denen dreier Zentrallabor-Assays, erhoben in derselben Referenzpopulation, verglichen.
Die 99te Perzentile für cTnI am AQT90 lag bei 19 ng/L, die niedrigste Konzentration, die mit einem %VK von 10% gemessen werden konnte, wurde mit 22ng/L ermittelt; die niedrigste Konzentration mit einem %VK von 20% mit 13 ng/L. Damit ist die analytische Leistungsfähigkeit des cTnI AQT90 FLEX mit der der cTnI Assays des Zentrallabors vergleichbar, wenn auch die Impräzision an der 99ten Perzentile mit 12% etwas höher liegt als die empfohlenen 10%.
Für den cTnT Assay konnte aufgrund unplausibler Messergebnisse die 99te Perzentile nicht ermittelt werden. Die dahinter liegenden Ursachen bedürfen weiterer Untersuchungen. Die Troponinmessungen beider Assays wurden im selben Messvorgang am AQT90 FLEX POCT Gerät in Plasmaproben der DONOR SHIP-Population durchgeführt.
Der AQT90 ermöglicht eine kurze TAT von unter 30 Minuten. Durch die schnelle Verfügbarkeit der Ergebnisse kann der cTnI Assay in der Patientennahen Sofortdiagnostik zu einer beschleunigten ärztlichen Entscheidungsfindung und somit potentiell zur Verbesserung der Patientenbehandlung beitragen.
Das cTnT Assay am AQT90 konnte aufgrund einer außergewöhnlichen Anzahl von hohen Messwerten sowie einem unplausiblen Impräzisionsprofil nicht evaluiert werden. Daher sollten für die Beurteilung des cTnT Assays weitere Studien, z.B. mit frischem Vollblut, durchgeführt werden.
Neu isolierte und synthetisierte Wirkstoffe müssen neben ihrer biologischen Wirksamkeit auch auf ihre Unbedenklichkeit für den Menschen hin untersucht werden. Ein Bestandteil der Untersuchungen zur Unbedenklichkeit ist die Prüfung auf mögliche Immuntoxizität. Die Risikobewertung und -klassifizierung von (immun-)toxischen Substanzen erfolgt derzeit in Tierversuchen, die, abgesehen von ethischen Bedenken, zeit- und kostenintensiv sind und deren Übertragbarkeit auf den Menschen nicht vollständig gewährleistet ist.
Im Fokus dieser Arbeit stand die Etablierung und Anwendung eines Methodensets basierend auf funktionalen in vitro Methoden zur Charakterisierung immunologischer Wirkungen ausgewählter Naturstoffe. Dieses sollte der Beurteilung der immuntoxischen Wirkungen der getesteten Naturstoffe und der Entwicklung eines Entscheidungsbaums, der die Vorhersage des immuntoxischen Potentials mithilfe von in vitro Versuchen gestattet, dienen. Dazu wurden zwei humane Immunzelllinien (Jurkat-Zellen als Beispiel für T-Zellen, THP-1-Zellen als Beispiel für Monozyten) und für einige Versuche vergleichsweise primäre Blutzellen eingesetzt. Es wurden Methoden zur Untersuchung folgender Parameter etabliert und angewendet: Vitalität, Zellzyklusverteilung, Induktion von Apoptose, iROS, DNA-Schäden (Genotoxizität), Zytokinfreisetzung und mitochondriale Funktion. Folgende Naturstoffe wurden für die Untersuchungen ausgewählt: Mannitol und Urethan als Negativkontrollen, Cyclosporin A, Deoxynivalenol und Mycophenolsäure als Positivkontrollen, ausgehend von Hinweisen auf Wirkungen im Immunsystem Tulipalin A, Helenalin, Vincristin, Cannabidiol, Agaritin und p-Tolylhydrazin als Testsubstanzen.
Es zeigten sich nur geringfügige Unterschiede der Substanzwirkungen zwischen den Immunzelllinien, welche v.a. auf Zytokinebene nachweisbar waren. Die Substanzen besaßen zeit- und konzentrationsabhängige Effekte. Die Negativkontrolle Mannitol hatte eine geringe Wirkung auf die Immunzelllinien, während Urethan die Zytokinfreisetzung supprimierte/¬stimulierte. Die untersuchten Positivkontrollen zeigten einen Einfluss auf die Zytokinfreisetzung und führten weiterhin zu immuntoxischen Effekten durch eine konzentrationsabhängige Apoptoseinduktion. Die Testsubstanzen Vincristin, Agaritin und p-Tolylhydrazin besaßen nur eine geringe toxische Wirkung auf die Immunzellen. Weitere Substanzen wie Cannabidiol, Helenalin und Tulipalin A wiesen immunspezifisch und - unspezifisch vermittelte Immuntoxizität durch einen Einfluss auf die Zytokinfreisetzung, Apoptose und iROS auf.
Funktionale in vitro Untersuchungen zur Vitalität, Zellzyklusverteilung, Apoptose und Zytokinfreisetzung waren zum Nachweis bzw. Ausschluss von Immuntoxizität geeignet und neben Proteom- und Metabolomanalysen wesentlicher Bestandteil eines Entscheidungsbaums zur Klassifizierung von direkt immuntoxischen Substanzen. Es zeigte sich, dass die Zytokinmessung der wichtigste Parameter zur Klassifizierung von immuntoxischen Substanzen im subtoxischen Bereich ist. Es konnte sowohl Cyclosporin A als Positivkontrolle als auch Mannitol als Negativkontrolle in beiden Zelllinien bestätigt werden. Von den hinreichend untersuchten Testsubstanzen wurde Cannabidiol, Helenalin und Tulipalin A in Jurkat-Zellen sowie Cannabidiol und Tulipalin A in THP-1-Zellen unter Verwendung des Entscheidungsbaums als immuntoxisch klassifiziert.
Darüber hinaus konnte die hautsensibilisierende Wirkung von Farnesol und Tulipalin A durch Anwendung von weiteren in vitro Methoden bestätigt werden.
Eine Validierung der Ergebnisse mit weiteren bekannten immuntoxischen und nicht-immuntoxischen Substanzen würde eine Anwendung als Vorscreening Testung neuer Substanzen ermöglichen und nicht nur zu einer Reduktion von Tierversuchen führen, sondern auch eine Zeit- und Kostenersparnis bedeuten.
Hintergrund: Nickel-Titan-Systeme sind heutzutage weit verbreitet und ermöglichen eine verlaufsgetreuere sowie effizientere Wurzelkanalaufbereitung als mit Handinstrumenten. In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl neuer NiTi-Instrumente entwickelt, mit dem allgemeinen Trend eines hohen Grades an Flexibilität bei höchster Sicherheit und Effektivität. In der vorliegenden Studie wurden fünf vollrotierende Aufbereitungssysteme mit unterschiedlichen Eigenschaften hinsichtlich ihrer Aufbereitung simulierter, s-förmiger Wurzelkanäle verglichen.
Methode: Es wurden 50 s-förmig gekrümmte Kunststoffmodelle mit ProTaper Next, HyFlex CM, F6 SkyTaper, BioRace und Mtwo bis ISO 25 und einer Konizität von 6% aufbereitet. Es wurden neben den Zentrierungseigenschaften entlang des Kanalverlaufes von koronal nach apikal die Aufbereitungszeit und die Arbeitssicherheit untersucht.
Ergebnis: Alle untersuchten Systeme können als sicher bewertet und zur Aufbereitung s-förmiger Wurzelkanäle empfohlen werden. Der Erhalt des s-förmigen Wurzelkanalverlaufes wurde am Besten mit den thermomechanisch modifizierten Systemen HyFlex CM gefolgt von ProTaper Next garantiert. Das Einfeilensystem F6 SkyTaper lag apikal zentrierter als alle anderen Systeme und bereitete insgesamt ähnlich gut zentriert auf wie ProTaper Next. Hinsichtlich der Geschwindigkeit arbeiteten ProTaper Next und F6 SkyTaper am effizientesten. Die „Controlled Memory“-Technologie der HyFlex CM-Feilen liefert einen besonders hohen Grad an Flexibilität und Bruchresistenz. Die Gleitpfadpräparation mit dem ProGlider und PathGlider erscheint vorteilhaft.
Diskussion: Obgleich bereits gezeigt wurde, dass Untersuchungsergebnisse an simulierten Probekörpern tendenziell auf menschliche Zähne übertragbar sind, sollten weitere Studien an extrahierten, humanen Zähnen sowie klinische Studien durchgeführt werden, um die gewonnenen Erkenntnisse zu untermauern und die Praxisrelevanz dieser bewerten zu können.
Das Nipahvirus (NiV) ist ein Paramyxovirus, welches im Menschen eine tödliche Enzephalitis mit einer hohen Letalität von bis zu 100% und im Schwein vorwiegend eine schwerwiegende Atemwegserkrankung mit hoher Morbidität hervorruft. Es gibt bis heute keine zugelassene antivirale Therapie oder Vakzine. Da neben den neutralisierenden Antikörpern zunehmend auch die Bedeutung einer zellulären Immunabwehr gegenüber einer Henipavirus Infektion diskutiert wird, rücken vor allem Vakzinen in den Fokus, die in der Lage sind, beides zu induzieren. Virus-ähnliche Partikel (VLPs) stellen als nicht-replizierende Systeme eine sehr sichere Vakzine und durch ihren Virion-ähnlichen Aufbau mit repetitiven Strukturen sehr potente Immunogene dar.
In dieser Arbeit wurde die Immunogenität von Henipa VLPs (bestehend aus NiV G, NiV F und Hendravirus (HeV) M) bezüglich der Aktivierung des adaptiven Immunsystems zunächst im Kleintiermodell Maus und anschließend in einer Großtierstudie im natürlichen Wirt Schwein untersucht, um Rückschlüsse auf das Potenzial von Henipa VLPs als Vakzine ziehen zu können.
Durch die Immunisierung mit Henipa VLPs wurde sowohl in C57BL/6 als auch in BALB/c Mäusen eine humorale Immunantwort mit anti-Henipavirus-spezifischen Antikörpern als auch mit NiV neutralisierenden Antikörpern induziert. Außerdem konnte erstmalig gezeigt werden, dass die Henipa VLPs in einem Mausstamm mit einer genetisch bedingten verstärkten Ausprägung einer Th1 Immunantwort (C57BL/6 Mäusen) in der Lage waren, eine zelluläre adaptive Immunantwort zu stimulieren. So konnte eine direkte Antigen-spezifische Proliferation und IFN-γ Expression in den CD8+ T-Zellen sowie die Th1 Zytokine IFN-γ, TNF-α und IL-2 in den Milzzellüberständen Henipa VLP-immunisierter C57BL/6 Mäuse nach homologer Restimulation nachgewiesen werden. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass alle drei inkorporierten Proteine CD8+ T-Zell Epitope aufweisen. Die Kombination der drei Proteine in den Henipa VLPs führte zu einer stärkeren Reaktivierung der CD8+ T-Zellen. Im Rahmen der Immunisierung mit Henipa VLPs bildeten sich Gedächtnis CD8+ T-Zellen aus, die auch bei dreimaliger Applikation des Antigens und einer zusätzlichen Restimulation nicht in den funktionseingeschränkten Zustand der Erschöpfung oder Seneszenz übergingen.
Aufgrund der vielseitigen Immunogenität der Henipa VLPs im Mausmodell, wurde anschließend ihre Fähigkeit zur Induktion des adaptiven Immunsystems im natürlichen Wirt Schwein untersucht. Auch in Schweinen induzierten die Henipa VLPs eine Gedächtnis B-Zellantwort mit anti-Henipavirus-spezifischen Antikörpern und NiV neutralisierenden Antikörpern. Hinzu kam die Stimulation einer MHC-abhängigen als auch der schnelleren, MHC-unabhängigen zellulären Immunantwort. Hierbei waren es vor allem die MHC-unabhängigen γδT-Zellen, die auf eine Henipa VLP Restimulation hin proliferierten und antivirale Zytokine wie IFN γ und TNF α exprimierten. Von den MHC-abhängigen T-Zellen waren es die CD4+ T-Zellen, die die eben genannten löslichen Mediatoren exprimierten. Die CD8α+CD8β+ T-Zellen (klassische CTL) blieben hingegen nahezu unbeeinflusst. Die sowohl in CD8α+ γδT-Zellen als auch in CD8α+CD4+ T-Zellen nachgewiesene Multifunktionalität in Form einer IFN-γ und TNF-α Koexpression deutet auf die Generierung einer zellulären Gedächtnis T-Zellantwort in Schweinen durch die Mehrfachimmunisierung mit Henipa VLPs hin.
In dieser Arbeit konnte das vielversprechende Potenzial von Henipa VLPs als Vakzine durch die Induktion sowohl einer humoralen als auch einer zellulären Immunantwort in Mäusen und zum ersten Mal auch in Schweinen herausgestellt werden. In zukünftigen Infektionsversuchen unter BSL-4 Bedingungen muss geklärt werden, inwieweit diese Henipa VLPs in der Lage sind, einen Schutz und eine sterile Immunität gegenüber einer Henipavirus Infektion zu vermitteln.
Die Verlängerung des Magenaufenthalts von oralen Arzneiformen steht seit mehr als 30 Jahren im Fokus internationaler Forschungsgruppen. Trotz der Vermarktung diverser Systeme gelang es bislang nicht, eine sichere und reproduzierbare Gastroretention von Arzneiformen zu realisieren. Dies würde jedoch enorme Möglichkeiten für die Therapie mit oral applizierten Arzneimitteln mit sich bringen. Die Reduktion der Einnahmefrequenz, das Vermeiden von Plasmaspiegelspitzen sowie die gesteigerte Patientenadhärenz sind nur einige der denkbaren Vorteile. Die größte Hürde gastroretentiver Systeme ist dabei die Motilität des menschlichen Magens. Starke Kontraktionswellen sind für eine rasche Entleerung insbesondere unter Nüchternbedingungen verantwortlich. Daneben kommt es zu höchsten Belastungen auf Arzneiformen, was wiederum die Wirkstofffreisetzung beschleunigen kann, mit drastischen Folgen für den Patienten. In der präklinischen Testung neu entwickelter Systeme fehlt häufig der Bezug zur Physiologie des Magens und die Vorhersagekraft von Freisetzungstests ist dementsprechend gering. Ziel der Arbeit war daher die Charakterisierung der relevanten Parameter im Magen im Rahmen einer Humanstudie. Die aus dieser Humanstudie gewonnenen Daten zu pH-Werten, Temperaturen und insbesondere Drücken im Magen sollten anschließend genutzt werden, um die im Arbeitskreis verfügbaren, biorelevanten Freisetzungsmodelle weiterzuentwickeln. Abschließend sollten verschiedene, kommerziell erhältliche gastroretentive Arzneiformen unter Berücksichtigung der Magenphysiologie auf ihr Freisetzungsverhalten getestet werden. Die Ergebnisse der Humanstudie zeigten die enorme Abhängigkeit der Magenaufenthaltszeit einer telemetrischen Kapsel vom prandialen Status der Probanden. Nach Einnahme der Standardmahlzeit, wie sie in klinischen Studien zu Nahrungsmitteleffekten Verwendung findet, kam es zu Magentransitzeiten von über 20 h. Dagegen wurde die Kapsel unter Nüchternbedingungen spätestens nach 2,7 h aus dem Magen entleert. Die intragastralen Drücke nach postprandialer Einnahme der Kapsel betrugen mindestens 240 mbar und waren aufgrund des verlängerten Magenaufenthalts deutlich zahlreicher im Vergleich zur Nüchterneinnahme. Die Ergebnisse der In vitro-Untersuchungen zeigten, dass die herkömmlich verwendeten Freisetzungstestgeräte nicht in der Lage sind, biorelevante Belastungen auf eine telemetrische Kapsel auszuüben. Maximale Drücke von 14 mbar waren im eintauchenden Zylinder zu beobachten, welche wir jedoch auf den hydrostatischen Druck beim Eintauchen zurückführen konnten. Im Gegensatz dazu waren wir mit Hilfe unserer neuartigen In vitro-Freisetzungsmodelle in der Lage, vollständige Druckprofile nachzustellen, wie sie auch in vivo beobachtbar waren. Die Freisetzungsuntersuchungen der gastroretentiven Präparate Glumetza® 1000 und Madopar® Depot unter biorelevanten Bedingungen offenbarten die extreme Drucksensitivität dieser Systeme. Hierfür definierten wir auf Basis der In vivo-Daten drei realistische Druckprofile und stellten diese in vitro nach. Früh auftretende, leichte Belastungen während der Freisetzungstests führten bei der flotierenden Arzneiform Madopar® Depot bereits zur vollständigen Wirkstofffreisetzung. Glumetza® 1000 schien abhängig vom Quellungszustand auf die Belastungen zu reagieren, wobei spätestens stärkere Belastungen nach 6 h zur vollständigen Freisetzung des Wirkstoffs führten. Auf Basis dieser Ergebnisse ist anzuzweifeln, dass die bislang erhältlichen gastroretentiven Systeme über einen längeren Zeitraum im Magen intakt bleiben und kontrolliert ihren Wirkstoff freisetzen. Daneben können die entwickelten Testmethoden dazu genutzt werden, um die Entwicklung neuartiger gastroretentiver Systeme voranzutreiben.
Charakterisierung und Behandlung von Patienten mit neuroendokrinen Tumoren (NeT) in Vorpommern
(2018)
Ziel der Arbeit war es, einerseits Daten zu spezifischen Charakteristika und zur Therapie bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren (NeT) in Vorpommern zu erstellen und Hinweise zur Verbesserung zu geben und diese andererseits mit den 2006 und 2008 erschienenen, 2012 aktualisierten Leitlinien der ENETS zu vergleichen sowie, wo möglich, Hinweise zur Verbesserung der Versorgung zu geben.
Hierbei fiel auf, dass sich die Inzidenzen in etwa mit denen der ENETS decken, die Tumoren aber teils in einem späteren Stadium gefunden wurden. Wenn internationale Inzidenzen abwichen, wie z.B. bei kleinen Rektum-NeT, muss diskutiert werden, ob eventuell eine geringere Annahme von Vorsorgekoloskopien und anderen präventiven Untersuchungen bzw. ein späterer Arztbesuch von Seiten des Patienten in Vorpommern eine Ursache sein könnte. Im internationalen Vergleich spielt zum Beispiel bei Rektum-NeT auch die Ethnie eine Rolle. Im deutschen NeT-Register erscheinen Appendix-, Rektum-NeT ebenfalls unterrepräsentiert, jedoch auch aufgrund des zentrenbetonten Patientenkollektivs.
Die fortgeschrittenen Tumorstadien des Jejunums/Ileums und des Kolons können möglicherweise auf erst spät auftretende oder unspezifische Symptome zurückzuführen sein. Beim Jejunum/Ileum ist auch abhängig von der Lage des Tumors die diagnostische Erreichbarkeit eingeschränkt.
Wenn möglich kann auch im Rahmen von CUP-Syndromen eine Kapselendoskopie erwogen werden, um NeT des Jejunums und Ileums zu detektieren. Eine SRS kann ebenfalls oft erfolgreich durchgeführt werden, wobei hier als Tracer bei Verfügbarkeit eher HTP oder DOPA anstatt dem sonst üblichen FDG empfohlen werden.
Klinischerseits sollte auf vollständige Anamnesen, vor allem bezüglich der Flush-Symptomatik, geachtet werden, hierzu fanden sich teilweise nur ungenaue Angaben. Außerdem sollte beachtet werden, dass falsch positive Werte von CgA und 5-HIES z.B. durch Vorerkrankungen, Medikamente oder Nahrungsmittel verursacht werden können.
Bei Gastroskopien ist es wichtig, auch ein bioptisches Mapping makroskopisch unauffälliger Schleimhaut des Fundus, Korpus und Antrum durchzuführen, damit die histologische Diagnose einer chronisch atrophischen Gastritis gestellt werden kann bzw. der Ausschluss anderer Erkrankungen möglich ist.
Im Vergleich mit den ENETS-Leitlinien fiel auf, dass die Therapiearten und -ziele oft aufgrund der Seltenheit der Erkrankung auch in Kombination mit schweren Vorerkrankungen individuell abgestimmt werden mussten. Weiterhin wurde der Vergleich durch öfters unvollständige Datenlage z.B. aufgrund eines Wegzugs erschwert. Zudem wurden Daten ab 1999 betrachtet, wohingegen Teile der Leitlinien der ENETS frühestens ab 2006 zur Verfügung standen.
Zur prophylaktischen Cholezystektomie unter Sandostatintherapie finden sich gemischte Aussagen, sodass auch hier individuell auf Grundlage der Art und Schwere der Vorerkrankungen (als Risikofaktor Cholezystolithiasis, Zustand nach Cholezystitis) entschieden werden sollte.
Weiterhin kann bei einem Becherzellkarzinoid der Appendix vermiformis bei Frauen eine zusätzliche Entfernung der Adnexe aufgrund eines möglicherweise gehäuften Auftretens von Metastasen erwogen werden.
Auf Seiten der Pathologie kann eine Angabe der Eindringtiefe vor allem von NeT der Appendix vermiformis eventuell hilfreich sein, da ab einer Invasion des Mesenteriolums von über 3 mm möglicherweise mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf und einem erhöhten Risiko für Lymphknotenmetastasen zu rechnen ist. Zusätzlich sollten neben der Standardimmunhistochemie mit CgA, SP und Ki67 Grading und TNM-Klassifizierung einheitlich durchgeführt werden. Zum Grading ist gerade bei niedrigem Proliferationsindex bei Verfügbarkeit auch eine zugelassene digitale Auswertung empfehlenswert. Eine Grenzwertdefinition bei einem Ki67-Index zwischen 2 und 3 wäre dann allerdings wünschenswert.
Medikamentös sind sowohl Sandostatin als auch Interferon eher zur Symptomkontrolle als zur Progresshemmung geeignet, wobei Interferon häufiger gegeben werden muss und verstärkt Nebenwirkungen aufweist, sodass Sandostatin als erste Wahl in Betracht gezogen werden sollte.
Bei multiplen Tumoren des Endokriniums bzw. gehäuftem Auftreten innerhalb von Familien empfiehlt sich eine genetische Beratung und gegebenenfalls eine Mutationsanalyse, um MEN-Syndrome oder auch das von Hippel-Lindau-Syndrom diagnostizieren zu können.
Zweitmalignome werden in Studien mit einer Häufigkeit von 17-55 % angegeben. Bei uns betrug die Häufigkeit 24 %. Auch bei großer Schwankungsbreite der Daten besteht dennoch ein etwa doppelt so häufiges Auftreten von syn- oder metachronen Malignomen bei NeT-Patienten im Vergleich zu Patienten mit nicht endokrinen Malignomen, sodass möglicherweise eine lebenslange regelmäßige Kontrolle vor allem des Gastrointestinal- und Urogenitaltraktes erwogen werden sollte, da besonders in diesen Bereichen auch bei uns eine Häufung der Zweitkarzinome vorlag. Andererseits könnte es auch bedeuten, dass NeT bei synchronen Karzinomen aufgrund besserer Diagnostik in zunehmender Zahl gefunden werden. Als möglicher Erklärungsansatz kann die Feldeffekt-Theorie herangezogen werden, die aufgrund gemeinsamer karzinogener Effekte das gleichzeitige Wachstum neuroendokriner und epithelialer Zellen stimuliert. Eine andere Theorie beruht auf einem gemeinsamen genetischen Hintergrund, ohne dass bisher eine verursachende somatische Mutation gefunden werden konnte. Hier bleiben weitere Untersuchungen abzuwarten.
Der Transport von Substanzen innerhalb eines Organismus stellt eine wesentliche Vorausset-zung zur Aufrechterhaltung von Stoffwechselprozessen dar. Neben endogenen Stoffen unter-liegen auch die meisten exogenen Substanzen zahlreichen Transportvorgängen, darunter auch die meisten Arzneistoffe. Deren Pharmakokinetik wird oft entscheidend von ihrer Affini-tät zu bestimmten Transportproteinen beeinflusst. Von diesen präsentiert neben den ABC-Transportern die Familie der SLC-Transporter das größte Spektrum einzelner Vertreter. Auf-grund ihrer Beteiligung sowohl an physiologischen als auch pharmakokinetischen Prozessen erweisen sich darunter die OATPs als besonders interessant. Obwohl deren Bedeutung am Stofftransport durch umfassende Charakterisierung ihrer Expression und Funktion unbestrit-ten ist, erweist sich ihr zugrundeliegender Transportmechanismus noch immer als nicht voll-ständig verstanden. Jedoch bieten Untersuchungen an verwandten Transportern, wie der bak-teriellen Lactose-Permease, Erkenntnisse, die sich möglicherweise auch auf die OATPs über-tragen lassen. Für diese wurde ein Rocker-switch-Mechanismus vorausgesagt, bei dem die Bindung des Substrats zu einer Konformationsänderung führt. Hierdurch wird das Substrat entlang einer zentralen Pore durch das Transportprotein befördert. Eine Möglichkeit derartige Konformationsänderungen, die mit einer Verschiebung der Abstände innerhalb des Moleküls einhergehen, zu untersuchen, stellt der Förster-Resonanzenergietransfer (FRET) dar. Dieser beschreibt die strahlungslose Energieübertragung zwischen zwei Chromophoren, deren Effizi-enz mit dem Abstand der Chromophore zu- bzw. abnimmt.
Erstes Ziel dieser Arbeit war es OATP2B1, als einen Vertreter der OATPs, so zu modifizieren, dass er für die Untersuchung mittels FRET zugänglich werden würde. Dies erfolgte durch die Herstellung von OATP2B1-Fusionsproteinen, bei denen der Transporter mit den FRET-geeig-neten Fluorophoren ECFP/EYFP bzw. ECFP/FlAsH ausgestattet wurde. Die Integration des ECFP erfolgte dabei jeweils am C-Terminus, während EYFP und FlAsH jeweils in die intrazellulären Schleifen des Proteins eingebracht wurden. Im Weiteren galt es, diese Fusionsproteine hin-sichtlich ihrer Funktion (Transport radioaktiv-markierter Substrate) und Lokalisation in der Zelle (Mikroskopie) zu charakterisieren. Hierbei wurde gezeigt, dass lediglich die Modifikation mit FlAsH in der dritten intrazellulären Schleife zu keiner Funktionsbeeinflussung führte und dieses Fusionsprotein auch als einziges eine membranäre Lokalisation aufwies. Der Schwerpunkt lag jedoch auf der Messung der FRET-Effizienzen der Fusionsproteine mithilfe konfoka-ler Laser-Scanning-Mikroskopie. Dabei konnte zunächst bei allen Fusionsproteinen ein FRET-Signal erfasst werden, das in Abhängigkeit der Position des FRET-Partners in der intrazellulä-ren Schleife eine unterschiedliche Effizienz aufwies. Die FRET-basierte Berechnung der Ab-stände innerhalb des Moleküls brachte Ergebnisse hervor, die vergleichbar mit denen waren, die anhand von Kristallstrukturanalysen verwandter Transporter erhoben wurden. Teilweise Übereinstimmungen ergaben sich daneben auch beim Vergleich der berechneten Abstände mit denen computergestützter Modelle. Die Ergebnisse zeigen damit das Potenzial dieser Me-thode, die Struktur des OATP2B1 aufzuklären. Außerdem stützen sie zum Teil die prognosti-zierte Strukturverwandtschaft der OATPs zu der strukturell besser charakterisierten Lactose-Permease. Letztes Ziel war es zu untersuchen, ob sich die gemessenen FRET-Effizienzen durch Zugabe des OATP2B1-Substrats E1S beeinflussen ließen. Es konnte für fast alle Fusionsproteine eine Beeinflussung festgestellt werden, wobei die FRET-Effizienzen in Abhängigkeit von der Position des FRET-Partners sowohl ab- als auch zunahmen. Daneben zeigte auch die Zugabe des OATP2B1-Inhibitors Rifampicin eine verschieden ausgeprägte Beeinflussung. Die Zugabe des Nicht-OATP2B1-Substrats 17β-Estradiol-3-glucuronid führte zu keiner Beeinflussung. Die Ergebnisse zeigen damit eine substanzspezifische Beeinflussung des Fusionsproteins. Die be-rechneten Änderungen des Abstandes waren vergleichbar mit den aus Kristallstrukturanaly-sen gewonnenen Abständen der Lactose-Permease. Es konnten hierdurch erste Hinweise ge-liefert werden, dass der dem OATP2B1 zugrundeliegende Transportmechanismus einem ähn-lichen Prinzip folgt, wie es für den Rocker-Switch beschrieben wurde. Die Bindung und der Transport des Substrats an das OATP2B1 führen zu einer Abstandsänderung innerhalb des Moleküls, die sich am ehesten über eine Konformationsänderung erklären ließe.
Diese Arbeit kann insgesamt erste Grundlagen zur weiteren Charakterisierung der Struktur und des Transportmechanismus der OATPs liefern. Sie zeigt, dass die Herstellung eines funk-tionsfähigen FRET-Fusionsproteins möglich ist und dass deren Untersuchung nachvollziehbare Ergebnisse liefern kann. Außerdem bietet sie einen Ansatz, FRET-basierte Screening-Verfah-ren für Transportersubstrate zu etablieren. Inwieweit diese praktisch umzusetzen sind, muss jedoch durch aufbauende Arbeiten geklärt werden.
Das uterine Karzinosarkom ist eine hochmaligne Erkrankung des weiblichen Genitale. Insbesondere in Europa existieren nur wenige Studien, die dieses Krankheitsbild umfassend hinsichtlich der Klinik, der Primärtherapie, der postoperativen Behandlung und der Überlebensdaten beschreiben.
Diese Arbeit ist im Rahmen der ´Promotions- und Forschungsgruppe genitaler Sarkome´ des ´Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumoren´ entstanden. In die Studie wurden insgesamt 192 Patientinnen mit einem uterinen Karzinosarkom eingeschlossen. Die Datenauswertung der gemischt retro- und prospektiven Studie erfolgte longitudinal über einen Zeitraum von zehn Jahren [04/2006 – 05/2016]. Der Schwerpunkt dieser Promotion lag in der Charakterisierung und der Interpretation von epidemiologischen, klinischen und diagnostischen Befunden sowie von therapeutischen und postoperativen Maßnahmen mit Bezug auf das progressionsfreie- und das Gesamtüberleben.
Zur Erfassung der Rezidiv- bzw. Progresshäufigkeit und der adjuvanten Therapie wurde ein Fragebogen [siehe Anhang] an 181 Patientinnen bzw. behandelnde Ärzte versendet, deren Beratung mindestens sechs Monate zuvor erfolgt war. Die Anzahl der Rücksendungen belief sich auf 133, was einer Rücklaufquote von 73,5% [133/181] entspricht. Die Schätzung der Überlebensrate erfolgte mittels des Kaplan-Meier-Modells. Eine statistische Signifikanz wurde unter Anwendung des Log-rank-Tests [univariate Analyse] bei p ≤ 0,05 festgelegt.
Das Alter der Frauen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose betrug im Mittel 63,8 Jahre. 85,9% der Patientinnen [165/192] befanden sich in der Postmenopause. Die Berechnungen ergaben, dass jüngere Frauen [< 70 Jahre] ein signifikant geringeres Rezidiv- und Progressrisiko sowie einen späteren Todeszeitpunkt aufwiesen als ältere Frauen [≥ 70 Jahre].
Am häufigsten stellten sich unspezifische Symptome wie Unterbauchschmerzen und Blutungsauffälligkeiten dar. In der bildgebenden Diagnostik [Magnetresonanztomografie, Computertomografie, Sonografie] zeigten sich bei nur etwa Dreiviertel der Patientinnen Auffälligkeiten. Von insgesamt 157 durchgeführten fraktionierten Abrasiones wurde primär nur in 65,0% der Fälle [102/157] die korrekte Diagnose gestellt. Die häufigsten Fehldiagnosen waren ein Endometriumkarzinom [36/157; 22,9%] und ein reines Sarkom [12/157; 7,6%].
Das uterine Karzinosarkom hatte im Mittel einen Durchmesser von 6 cm. Eine primäre Fernmetastasierung lag bei 23,4% der Fälle [45/192] vor. Patientinnen mit einem uterinen Karzinosarkom und heterologer Tumorkomponente leben weder signifikant kürzer, noch treten mögliche Rezidive bzw. Progresse früher ein.
Insgesamt 2,1% der Karzinosarkome [4/192] wurden mittels einer suprazervikalen Hysterektomie, 49,0% [94/192] mittels einer totalen und 42,2% [81/192] mittels einer radikalen Hysterektomie operiert. Letztere zeigte gegenüber einer totalen Hysterektomie keinen Vorteil betreffs des progressionsfreien- und Gesamtüberlebens.
70,3% der Patientinnen [135/192] erhielten eine Lymphadenektomie. Bei durchschnittlich 31 entfernten Lymphknoten stammte der überwiegende Anteil [2855/4164; 68,6%] aus dem kleinen Becken. Eine Lymphadenektomie hatte weder einen Einfluss auf das Überleben, noch auf das Auftreten möglicher Rezidive bzw. Progresse.
41,1% der Patientinnen [79/192] erhielten eine postoperative Therapie: 31,6% [25/79] eine Chemotherapie, 25,3% [20/79] eine Radiotherapie und 40,5% [32/79] eine Chemoradiotherapie. Nur in zwei Fällen erfolgte eine zusätzliche Hormontherapie.
Etwa ein Drittel der Frauen [66/192; 34,4%] verstarb bis Mai 2016 an den Folgen der Tumorerkrankung. Das durchschnittliche Zeitintervall von der Erstdiagnose bis zum Tod betrug 20,6 Monate. Das mediane Gesamtüberleben über alle FIGO-Stadien lag bei 28,8 Monaten. Aufgrund der hohen Anzahl an Zensierungen innerhalb der ersten 500 Tage der Nachbeobachtungszeit und des sogenannten ´Lost to Follow-Up´ bei den überlebenden Patientinnen wird die Berechnung aller Überlebensraten vermutlich unterschätzt. Weder eine alleinige Radio- noch eine alleinige Chemotherapie konnten das Gesamtüberleben verbessern oder das Risiko eines Rezidivs bzw. Progresses verringern im Gegensatz zu einer kombinierten Radiochemotherapie. Bei der Hälfte der Patientinnen [96/192; 50%] trat ein Rezidiv oder Progress auf. Das rezidivfreie Intervall betrug durchschnittlich 11,6 Monate. Ein zweites Rezidiv wurde bei 45,8% [44/96], ein drittes bei 29,5% der Frauen [13/44] diagnostiziert.
Die wesentlichen Erkenntnisse der vorliegenden Promotion lauten zusammengefasst:
- Ein Alter ≥ 70 Jahren ist mit einem verkürzten progressionsfreien- und Gesamtüberleben verbunden.
- Der prognostische Nutzen einer regionären Lymphadenektomie lässt sich nicht belegen.
- Eine postoperative Radiochemotherapie ist mit einem signifikant verlängerten progressionsfreien- und Gesamtüberleben verbunden.
- Im Stadium FIGO I kann eine radikale gegenüber einer totalen Hysterektomie, jeweils mit bilateraler Salpingo-Oophorektomie, keine Verbesserung der Prognose erzielen.
In den Jahren 1990 und 2000 wurde bereits von Kroll et al. (2003) die Wissensvermittlung via deutsche Printmedien zur Erkrankung Depression untersucht. Danach wurden in Deutschland verschiedene Aufklärungskampagnen, unter anderem im Jahr 2001 das „Nürnberger Bündnis gegen Depression“ ins Leben gerufen. Inwiefern Tageszeitungen in Deutschland das in Fachkreisen propagierte Bild der Depression den Zeitungslesern in den Jahren 1999 bis 2009 nähergebracht haben, wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht. Um eine möglichst breite Abbildung zu erreichen wurden die Bild Zeitung, Frankfurter Allgemeine Zeitung, Süddeutschen Zeitung sowie die Ostsee Zeitung und der Spiegel in den Jahren 1999/2000, 2002/03, 2008/09 analysiert. Zur Untersuchung der Artikel wurde ein für diese Arbeit entwickeltes Kategoriensystem genutzt, welches verschiedene Aspekte sowohl der formalen wie auch der inhaltlichen Auswertung aufgreift. Der Begriff „depress“ wurde im Untersuchungszeitraum in den Jahren 2008/09 häufiger verwendet als noch in den Jahren 1999/2000, dabei blieb der Anteil der Verwendung als Krankheits- und Symptombezeichnung bei etwa 44% konstant. Die Anzahl der Artikel, welche Gesundheit als Hauptthema haben und in denen Depression behandelt wird, hat jedoch von 128 auf 117 abgenommen. Daraus kann sowohl auf eine quantitative als auch qualitative Abnahme bei der Berichterstattung über Depressionen geschlossen werden, wenn man speziell diesen Artikeln eine informierende und aufklärende Funktion zuweist. Bei der genaueren inhaltlichen Betrachtung zeigt sich keine wesentliche Änderung in den untersuchten Jahren. In Artikeln, die sich hauptsächlich mit Gesundheitsthemen befassen, dominiert ein rein biologisches Modell der Krankheitsentwicklung, während in der Gesamtheit der Artikel überwiegend auf die psychosozialen Aspekte der Krankheitsentstehung eingegangen wird. Insgesamt spiegelt sich die in Fachkreisen propagierte Vielfalt der Ursachen und Therapiemöglichkeiten kaum bis gar nicht in den Artikeln wieder. Lediglich bei dem Thema Suizid ist eine Veränderung zu verzeichnen. Im Verhältnis zur Gesamtzahl der Artikel hat die Rate der Publikationen, welche sich hiermit befassen, abgenommen. Dies kann durchaus auf Empfehlungen von Fachkreisen bezüglich dem Umgang von Journalisten mit dem Thema Suizid zurückgeführt werden. Insgesamt wird über die deutschen Printmedien in dem Untersuchungszeitraum kein ausgewogenes, wissenschaftlich adäquates Bild der Depression vermittelt.
Zusammenfassung
Es existieren viele unterschiedliche Operationstechniken, die mit einzelnen oder kombinierten Wirkprinzipien zur Korrektur eines Entropiums eingesetzt werden. In der vorliegenden Untersuchung sollten retrospektiv am Patientenkollektiv der Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde der Universitätsmedizin Greifswald Charakteristika der Entropiumerkrankungen, Operationstechniken, Auftreten von Rezidiverkrankungen und individuelle Einflussfaktoren auf das Operationsergebnis analysiert werden. Ziel war es, Empfehlungen im Sinne der Qualitätssicherung für Korrekturoperationen beim Vorliegen eines Entropiums zu geben.
Patienten und Methode: In der Greifswalder Studie wurden sämtliche Patienten erfasst, die sich in den Jahren 2006 bis 2010 einer Entropiumkorrekturoperation unterziehen mussten. Die Datenauswertung beinhaltete wesentliche Charakteristika der Entropiumerkrankung wie Art und Lokalisation des Auftretens. Die durchgeführten Operationen wurden nach einzelnen Methoden unterteilt und entsprechend der addressierten Wirkprinzipien zu solitären oder kombinierten Techniken zusammengefasst. Ebenso erfolgte eine Zuordnung der den Eingriff durchführenden Operateure zu den Operationsmethoden bzw. -techniken, um so eine eventuelle Korrelation zwischen Operationsart, Operateur und Rezidivrate bestimmen zu können. Bezüglich der Rezidiverkrankung wurden die Zeitdauer bis zum Auftreten, die allgemeine Rezidivrate und diejenige für die einzelnen Operationsmethoden aus der Datensammlung extrahiert. Anhand der eigenen Ergebnisse und von Literaturempfehlungen wurde ein Dokumentationsbogen zur Qualitätssicherung bei der chirurgischen Therapie des Entropiums erarbeitet.
Ergebnisse: Die Daten von 126 Patienten (126 Augenlider) mit Entropiumoperation wurden ausgewertet. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre, bei 90% der Probanden bestand ein E. senile, 52% waren weiblichen Geschlechts. Die Lokalisation war zu 97% am Unterlid und mit 52% etwas häufiger am rechten Auge. Nach Wirkprinzip unterteilt, wurden zu 46% solitäre und zu 54% kombinierte operative Korrekturtechniken angewendet. Das häufigste Operationsverfahren war die Prozedur nach Wies-Quickert mit 48%, gefolgt von der Traktionsnaht mit 24% aller operativ versorgten Patienten. Die allgemeine Rezidivrate betrug 23%. Diese unterschied sich aber deutlich, in Abhängigkeit vom gewählten Eingriff, mit 2% für die Operation nach Wies-Quickert und 43% für die Traktionsnaht. Eine eventuell notwendige Rezidivoperation wurde im Median 30 Monate nach der Erstoperation durchgeführt. Der späteste Zeitpunkt eines Rezidivs wurde mit im Durchschnitt 77 Monaten nach vorausgegangener Traktionsnaht festgestellt. Die Analyse der insgesamt sechs beteiligten Operateure erbrachte als wichtigstes Ergebnis, dass die häufigste Operationsmethode nach Wies-Quickert zu 92% von ein- und demselben Ophthalmochirurgen angewendet worden ist. Anhand der gewonnenen Erkenntnisse wurde ein Dokumentations- und Fragebogen erstellt, der sowohl Aspekte der Diagnosestellung und Operationsplanung beim Entropium, als auch die postoperative Fremd- und Selbstbeurteilung durch den Patienten einbezieht.
Schlussfolgerungen: Die demografischen Angaben und Ergebnisse zur Lokalisation der Entropiumerkrankung deckten sich weitgehend mit denen aus der Literatur. Die relativ hohe allgemeine Rezidivrate war bedingt durch die häufige Anwendung des solitären Wirkprinzips der Traktionsnaht, wohingegen die Operation nach Wies-Quickert mit kombiniertem Wirkprinzip eine sehr niedrige Rezidivrate hatte. Da an der Entstehung eines Entropiums regelhaft mehrere Pathomechanismen beteiligt sind, sollte künftig noch häufiger eine kombinierte Operationsmethode zur Entropiumkorrektur eingesetzt werden. Das späte Rezidiv bei der Traktionsnaht weist auf zu berücksichtigende Einflussfaktoren wie Allgemeinzustand, Begleiterkrankungen und zumutbaren Operationsumfang bei der individuellen Entscheidung zu einem operativen Korrekturverfahren hin. Die Erfahrung des Operateurs spiegelte sich in einer häufigen operativen Praxis und niedrigen Rezidivrate wider. Der Dokumentations- und Patientenbegleitbogen kann künftig helfen, neben der kliniksinternen Qualitätssicherung die Therapie von Patienten mit Entropiumerkrankung weiter zu optimieren.
Das Kohärenzgefühl im höheren Lebensalter -Entwicklung und Validierung eines Messinstrumentes-
(2018)
In unserer Gesellschaft vollzieht sich ein demografischer Wandel, der zu einer zunehmend alternden Bevölkerung führt. Dies erfordert, Menschen höheren Lebensalters vermehrt in den Fokus von Forschung und Medizin zu rücken, einem Anspruch, dem die vorliegende Arbeit gerecht werden möchte. Zielsetzung war die Entwicklung eines auf das von Antonovsky begründeten Konzeptes der Salutogenese ausgerichteten Messinstrumentes, zur Erfassung des Kohärenzgefühls im höheren Lebensalter. Die neue Skala sollte einerseits die testspezifischen Gütekriterien Objektivität, Reliabilität und Validität erfüllen, gleichzeitig aber auch forschungsökonomischen Prinzipien gerecht werden und das vor dem Hintergrund einer zielgruppenorientierten Ausrichtung.
Die Fragebogenentwicklung vollzog sich in mehreren Teilschritten. Als Einstieg diente eine explorative Vorstudie in Form von Gruppendiskussionen, die der Itemgenerierung diente. Hieraus entstand ein Pool von 90 Items, der im Anschluss einer Expertenbefragung hinsichtlich seiner Eignung für den Fragebogen unterzogen wurde. Als Resultat entstand eine 30 Items umfassende Sammlung, in der jede SOC-Komponente quantitativ gleich vertreten war. Diese wurde einer Gruppe von sechs Probanden zur Testung auf Verständlichkeit zugeführt. In der Folge wurde ein Item umformuliert, die anderen konnten unverändert in die vorläufige Fragebogenversion, Meine Lebensorientierung, übernommen werden. Diese wurde, eingebettet in eine umfangreiche Fragebogenbatterie, im Rahmen der Greifswalder Studie zur Lebensorientierung im Alter, im Oktober 2011 in drei Kleinstädten in Norddeutschland eingesetzt. Im Anschluss fand die statistische Datenauswertung statt. Mittels Itemanalyse wurden nicht geeignete Items identifiziert und aus der Sammlung eliminiert. Als Resultat entstand eine neue Skala, Das Kohärenzgefühl im höheren Lebensalter, mit 15 Items, jeweils fünf pro SOC-Komponente. In der durchgeführten Studie zeigte diese Skala eine gute interne Konsistenz. Hingegen ließen sich die theoriegeleiteten drei SOC-Komponenten faktorenanalytisch nicht reproduzieren, auch von dem Vorliegen eines Generalfaktors ist, als weitere wichtige Erkenntnis, nicht auszugehen. Die externe Validität wurde in der Untersuchung als mittelstark berechnet.
Abschließend lässt sich festhalten, dass die finale Skala, Das Kohärenzgefühl im höheren Lebensalter, ein reliables und valides Messinstrument darstellt, das zur ökonomischen Erfassung des Kohärenzgefühls, z. B. als Screening-Methode im Rahmen der hausärztlichen oder geriatrischen Betreuung, sinnvoll seinen Einsatz finden kann.
Die Arbeit setzt sich mit dem Begriff des raumbedeutsamen Vorhabens im Sinne des § 3 Abs. 1 Nr. 6 Raumordnungsgesetz (ROG) auseinander und versucht, diesen Begriff zu konkretisieren. Der Autor kommt zu dem Ergebnis, dass die Legaldefinition in § 3 Abs. 1 Nr. 6 ROG kaum zur Konkretisierung beiträgt und der Subsumtion nicht unmittelbar zugänglich ist. Er spricht sich aus diesem Grund dafür aus, dass eine Konkretisierung dieses Begriffs durch die Bildung von vorhabenbezogenen Fallgruppen zu erfolgen hat.
Sodann werden auf Basis der Methode des typisierenden Fallvergleichs Fallgruppen für die Vorhabentypen „Windenergieanlagen“, „Einzelhandelsbetriebe“ und „Abgrabungen“ erarbeitet. Hierzu wurde die einschlägige Rechtsprechung zu dieser Thematik ausgewertet. Die Fallgruppenbildung trägt dazu bei, den Begriff der Raumbedeutsamkeit zu konkretisieren und die Handhabung dieses wertungsoffenen Begriffs in der Praxis zu erleichtern.
Darüber hinaus diskutiert der Autor unter verschiedenen Gesichtspunkten den in Teilen der Literatur vertretenen Ansatz, unter bestimmten Bedingungen den Trägern der Raumplanung zuzugestehen, die Raumbedeutsamkeit eines Vorhabentypus (z.B. Windenergieanlagen) abstrakt-tatbestandlich in Form eines Ziels der Raumordnung festzusetzen. Diesem Ansatz schließt er sich im Ergebnis an.
3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase Inhibitoren (Statine) bewirken hauptsächlich die Beeinflussung des Lipidstoffwechsels. Sie besitzen aber auch lipidunabhängige (pleiotrope) Effekte, wie z.B. die Verbesserung der Endothelfunktion. Aufgrund ihrer molekularen Struktur kann man zwischen hydrophilen (z.B. Pravastatin) und lipophilen (z.B. Atorvastatin) Statinen unterscheiden. Ziel dieser Arbeit war zu untersuchen, ob eine unterschiedliche Lipophilie die pleiotropen Effekte von Statinen beeinflussen kann. Hierzu wurden Statine mit unterschiedlicher Lipophilie hinsichtlich der endothelialen Proliferation und flussinduzierten Migration charakterisiert sowie deren unterschiedliches Verhalten mit möglichen Signaltransduktionswegen assoziiert.
Über Bioimpedanzmessungen (xCelligence) und BrdU-Assays wurde die Proliferation von HUVEC unter Statinen oder in Kombination mit Mevalonat über 48 h untersucht. Zur Quantifizierung der flussinduzierten Migration wurden mit einem Flusskammersystem Live Cell Imaging Versuche über 15 h durchgeführt. In den Versuchen wurden Atorvastatin (ATOR) und Pravastatin (PRA) in den Konzentrationen 0,1 und 1 µM verwendet. Nach Beendigung der Versuche wurden über RT-qPCR und Microarray (Migrationsversuche) Genexpressionsanalysen durchgeführt.
ATOR und PRA hatten keinen negativen Einfluss auf die Vitalität der EC. ATOR zeigte einen positiven Effekt auf die endotheliale Proliferation und führte zu einer Verbesserung der Endothelfunktion unter statischen Bedingungen. Beide Statine zeigten unter Scherstress eine gerichtetere Migration. Allerdings erhöhte nur ATOR die Migration unter pathologischem Scherstress. Weiterhin wurden auch auf Transkriptionsebene Unterschiede festgestellt. Über den Microarray konnte mit XBP1 möglicherweise ein neuer Regulator der pleiotropen Statineffekte identifiziert werden.
Zur Vermeidung von In-Stent-Restenosen nach Perkutaner Koronarangioplastie mit Stent-Implantation ist eine optimale Reendothealisierung von großer Bedeutung für die weitere Prognose des Patienten. Basierend auf den Daten dieser Arbeit scheinen lipophile Statine, wie ATOR, insgesamt besser geeignet zu sein, da sie Proliferation, Migration und Endothelzellfunktion positiv beeinflussen. Diese Erkenntnis könnte u.a. für die zukünftige Entwicklung von Statin-freisetzenden Stents von hoher Bedeutung sein.
Das Ziel der vorliegenden Studie bestand darin, einen möglichen Einfluss des Darbietungsmodus auf die Leistung von Vorschulkindern in einer Aufgabe zur Theory of Mind (ToM) zu überprüfen. Dazu wurden die Leistungen von 94 Kindern zwischen 3 und 5 Jahren in einer klassischen Ortsverlagerungsaufgabe zum Verständnis falscher Überzeugungen (Wimmer & Perner, 1983) untersucht. Den Kindern wurde die Originalgeschichte entweder live oder als Videofilm präsentiert. Erstmalig konnte ein signifikanter Effekt des Darbietungsmodus in einer Aufgabe zur ToM nachgewiesen werden. Dieser ergab sich in der Altersgruppe der 4-Jährigen. Unabhängig vom Darbietungsmodus antworteten 3-Jährige überzufällig falsch und 5-Jährige überzufällig korrekt. Der nachgewiesene Effekt des Darbietungsmodus wird auf dem Hintergrund bereits bestehender Theorien zum so genannten Videodefiziteffekt (VDE) diskutiert.
Die Akne inversa ist eine schwere chronische Erkrankung, die die Patienten sehr in ihrer Lebensqualität einschränkt. Bisher wurde die Schwere dieser Erkrankung nicht ausreichend gewürdigt.
Ziel dieser Studie war es, die Risikofaktoren und Charakteristika unserer Patienten,
d.h. die Patienten der Greifswalder Hautklinik und somit der Region Vorpommerns, für die Erkrankung Akne inversa zusammenfassend darzustellen. Es wurde die Wirksamkeit der therapeutischen Exzision, die Zufriedenheit der Patienten sowie der psychosoziale und körperliche Einfluss der Akne inversa und der damit verbundene Leidensdruck mithilfe des DLQI und SF- 12 erforscht. Die retrospektive Analyse wurde mit 82 Patienten durchgeführt. Den zweiten Teil der Arbeit bildete die prospektive Substudie mit 41 Patienten. Die Ergebnisse unserer Studie bestätigten und erweiterten die bisherigen Erkenntnisse über die Akne inversa. Zusammenfassend konnten unter anderem folgende Ergebnisse erzielt werden:
o keine Geschlechtspräferenz (45% Frauen, 55% Männer)
o durchschnittliches Alter der Patienten: 38,6 Jahre
o durchschnittliches Alter bei Erstmanifestation: 29,6 Jahre
o mittlere Erkrankungsdauer: 9 Jahre
o signifikanter Zusammenhang zwischen Erkrankungsdauer und Anzahl der Läsionen
o anogenitale und axilläre Läsionen treten am häufigsten auf
o Mehrfachlokalisationen bei 76,8% der Patienten
o positive Familienanamnese bei 20% der Patienten
o Raucheranteil von 89%, Reduktion des Raucheranteils mit Diagnose und Verlauf der Erkrankung um 26,6%
o 85,4% der Patienten waren übergewichtig und 53,7% adipös
o es wurde kein Zusammenhang zwischen Akne inversa und weiteren Erkrankungen gefunden
Die großflächige operative Exzision gilt als einzig wirksame Therapie. Die lange Erkrankungsdauer trotz konservativer Behandlungsversuche und die Zufriedenheit der Patienten mit der operativen Therapie konnten diese Annahme bestätigen. Die Patienten schätzten mögliche entstandene Bewegungseinschränkungen als eher gering ein. Sie kamen mit der Versorgung des Hautareals nach der Operation zurecht und schienen mit der Ästhetik und dem Ergebnis der zurückgebliebenen Narbe zufrieden zu sein. 37 der 41 Patienten würden sich wieder der operativen Therapie unterziehen. Insgesamt erhielten 40,7% unserer Patienten ein Spalthauttransplantat. Dabei wurden vor allem großflächige Wundareale anschließend mit Spalthaut gedeckt. Geringer flächig exzidierte Hautareale wurden entweder primär verschlossen oder der sekundären Wundheilung überlassen. In Bezug auf die Wundheilungsfläche pro Monat, unter Beachtung der Wundgröße, erzielte die Defektdeckung mittels Spalthaut eine schnellere Heilung. Diese Ergebnisse bestätigten die Effektivität und die enorme Bedeutung der operativen Behandlung bei der Bekämpfung der Akne inversa.
Eine Vorstellung welchen Einfluss die Erkrankung auf das Leben der Patienten nimmt, konnte auch die Frage nach Krankschreibungen durch die Akne inversa liefern. 80,5% der Patienten waren im Verlauf ihrer Erkrankung durchschnittlich 4,1 Monate krankgeschrieben und konnten somit ihren beruflichen Verpflichtungen nicht nachgehen. Der Einfluss der Erkrankung auf die Patienten und der damit verbundene Leidensdruck wurde weiter mithilfe des DLQI untersucht.
o Gesamtscore vor der Operation: 11,7
o Im Vergleich mit der atopischen Dermatitis (DLQI 5,5), der Psoriasis (DLQI 7,0) oder anderen Formen der Akne (DLQI 7,5) beeinträchtigt die Akne inversa die Lebensqualität der Patienten stärker
o Das Alter der Patienten hat Einfluss auf den DLQI
o für 20 bis 30 Jährige und über 60 Jährige ergeben sich durchschnittlich die höchsten DLQI (15,4 und 14 Punkte), d.h. eine besonders starke Beeinträchtigung der Lebensqualität
Der DLQI konnte durch die Operation um 4,7 Punkte gesenkt werden. Die Lebensqualität hat sich infolge der therapeutischen Maßnahme an unserer
Klinik signifikant (p=0,000007651) verbessert. Hierdurch konnte die Effektivität der operativen Behandlung und der Nutzen für die Patienten nochmals bestätigt werden. Weiterhin untersuchten wir die subjektive Gesundheit mithilfe des SF- 12.
o Körperliche Summenskala: 45,8
o Psychische Summenskala: 46,9
o Akne inversa Patienten sind körperlich stärker eingeschränkt als Patienten mit Essstörungen, Migräne oder Asthma
o Akne inversa Patienten sind in ihrem psychischen Wohlbefinden stärker eingeschränkt als Patienten mit Herzerkrankungen, Osteoporose, Gelenk- und Gefäßerkrankungen, Diabetes mellitus, pulmonale Erkrankungen und Krebs
Unsere Studie konnte zeigen, dass die operative Therapie eine effektive Behandlungsmethode mit einer hohen Patientenzufriedenheit ist. Zukünftig ergeben sich damit neue Ansätze für den Umgang mit der Erkrankung. Es ist wichtig, Patienten mit Akne inversa frühzeitig zu erkennen, um ihnen einen langen Leidensweg zu ersparen. Weiterhin sollten die Patienten frühzeitig von ambulanten Dermatologen und Allgemeinmedizinern zur stationären Behandlung an ein geeignetes Krankenhaus überwiesen werden. Nach operativer Entfernung der betroffenen Hautareale kann eine anschließende Spalthauttransplantation vor allem bei großflächigen Wunden eine zügige Heilungsdauer und Patientenzufriedenheit gewährleisten. Im Hinblick auf die Risikofaktoren der Akne inversa ist eine umfassende Aufklärung und Beratung notwendig. Die Patienten sollten von den behandelnden Ärzten in ihrer Lebensstiländerung unterstützt werden. Hierbei scheinen vor allem die Gewichtsreduktion und der Rauchverzicht bedeutsam zu sein.
Ziel der vorliegende Arbeit war es, das zur Zeit national und international verbreitete nicht operative Management (NOM) bei Versorgung von parenchymatösen Organläsionen nach stumpfem Bauchtrauma zu analysieren. Es wurde untersucht, ob die nichtinvasive und kostengünstige Sonografie sowohl für die primäre Diagnostik, als auch für die Verlaufskontrollen bei kreislaufsuffizienten Kindern mit parenchymatösen Organläsionen ausreichend sicher ist.
Wir untersuchten die Kinder, die in der Zeitraum von 2007 bis 2013 in der Klinik und Poliklinik für Kinderchirurgie der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald wegen eines stumpfen Bauchtraumas stationär aufgenommen wurden. Es wurden 156 Patienten in diese Studie eingeschlossen und alle Patienteninformationen retrospektiv aus dem Krankenblatt erhoben und ausgewertet.
Die Auswertung zeigte, dass 98% der Kinder mit parenchymatöser Organläsion nach stumpfem Bauchtrauma erfolgreich konservativ behandelt werden konnten.
154 Patienten (98%) erhielten primär eine Sonografie des Abdomens nach der initialen körperlichen Untersuchung. Davon zeigten zweiundzwanzig Patienten (14,2%) primär einen auffälligen Sonografie-Untersuchungsbefund. Sieben Patienten davon bekamen als weitere Diagnostik eine Abdomen-CT, drei Patienten eine Abdomen-MRT und ein Patient eine MRCP. In allen elf Fällen konnte die sonografisch dargestellten Organläsionen bewiesen werden. Von 154 Patienten zeigte sich in der Abdomen-Sonografie nur ein falsch positiver und nur ein falsch negativer Befund.
Mit unseren Ergebnissen aus der vorgelegten Studie kommen wir zu der Schlussfolgerung, dass bei kreislaufsuffizienten Kindern mit parenchymatöser Organläsion trotz auffälligem Sonografiebefund nicht zwingend eine Abdomen-CT erforderlich ist. Die Verlaufskontrolle kann durch wiederholte Abdomen-Sonografien durchgeführt werden. Ferner können wir den hohen Stellenwert der nicht operativen Therapie von Abdominalorganverletzungen im Kindesalter bestätigen.