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Die farbliche Übereinstimmung zwischen einer Restauration und einem natürlichen Zahn ist ein übliches klinisches Problem. Obwohl Metallkeramik-Restaurationen eine beliebte Form des Zahnersatzes sind, gibt es bisher keine Studien zum Einfluss der Herstellungsbedingungen auf die Helligkeit der Keramik. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss der Sintertemperatur auf die Helligkeit von Metallkeramik-Systemen mit Hilfe eines Spektrophotometers zu untersuchen. Es wurden von jedem Keramik-System 35 scheibenförmige Proben hergestellt: mit 16mm Durchmesser, 1,6mm Stärke Dentimmasse und 1mm Stärke Schmelzmasse. Es wurden zwei niedrigbrennende Massen: Duceram-LFC (Degudent, Hanau, Germany) und Duceragold (Degudent); eine mittelbrennende Masse: Symbio-Ceram(Degudent) und zwei hochbrennende Massen verwendet: Vita Omega 900 (Vita Zahnfabrik, Bad Säckingen, Germany) and Vita Omega (Vita Zahnfabrik). Pro Brand wurden fünf Proben gesintert: es erfolgte ein Brand nach den Angaben des Herstellers, sowie je ein Brand um 20, 40 und 60°C oberhalb- bzw. unterhalb der Herstellerangabe. Die Helligkeitswerte wurden mit Hilfe eines Spektophotometers (Spectraflash 600; Vita EasyShade) vermessen und mit dem Helligkeitsoptimum für die Zahnfarbe A3 verglichen. Die Helligkeit wurde tatsächlich durch die Sintertemperatur beeinflusst. Bei Sinterung nach Herstellerangabe wurde oftmals keine optimale Helligkeit erreicht. Die Einflussnahme der Temperatur auf die Helligkeit ist bei niedrigbrennenden Keramiken stärker, als bei mittel- und hochbrennenden Materialien. Große L*-Differenzen wurden vor allem im untersinterten Bereich gefunden. Oberhalb der vom Hersteller empfohlenen Sintertemperatur ist Dentalkeramik weniger empfindlich gegenüber Temperaturdifferenzen. Die Helligkeitswerte erreichen bei einer bestimmten Temperatur eine Maximum, fallen in höheren Temperaturbereichen ab und pegeln sich bei einem nahezu konstanten Wert ein. Die Untersuchung zeigt, dass die Sintertemperatur einen deutlichen Einfluss auf die Helligkeit von Verblendkeramik hat.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden neuartige alpha-Phosphanylaminosäuren untersucht. Die Verbindungen wurden durch eine Dreikomponenten-Eintopfreaktion bei Raumtemperatur aus Diphenylphosphan, einem primären Amin und Glyoxylsäure hergestellt. Alle Verbindungen sind luftempfindlich und bilden in Lösung langsam Zersetzungsprodukte. Es wurden P-Sulfide, P-Oxide und P-Pentacarbonylmetall(0)komplexe hergestellt, Versuche zur Synthese von BH3-Addukten in Molverhältnis 1:1 und 1:3 durchgeführt. Das enantiomerenreine 1-(p-methoxyphenyl)ethyl-substituierte Phosphanylglycin wurde als Ligand auf Eignung in enantioselektiven, katalytischen Hydrierungen verschiedener alpha-, beta-ungesättigter Ketoverbindungen untersucht. Sieben Verbindungen aus verschiedenen Gruppen N-substituierter Phosphanylglycine wurden als Liganden mit Ni(COD)2 zu in situ in Katalysatoren umgesetzt und damit die Poly/Oligomerisation von Ethylen untersucht. Die meisten untersuchten Liganden bewirkten hohe katalytische Umsätze von Ethylen und zeigten somit gute Eignung als Liganden zur Stabilisierung aktiver Ni-Oligomerisationskatalysatoren.
Die demographische Entwicklung in Deutschland führt zu medizinischen Versorgungsproblemen, speziell für ältere Bevölkerungsgruppen. Darauf basierend wurde das Community Medicine Nursing –Projekt zur Entwicklung eines lernenden Curriculums entwickelt, in dessen Rahmen diese Dissertation entstand. Das Ziel der Arbeit war die Evaluation der Qualifikation in diesem Projekt. Dazu wurden drei Ergebnisdimensionen untersucht: das Arbeitsspektrum des Community Medicine Nursing, die Übereinstimmung des Curriculums mit den Anforderungen der Praxis und die Akzeptanz und Einschätzung des Handelns der Community Medicine Nurses durch die Hausärzte. Die Datenbasis bildeten Fragebögen und halbstrukturierte Reflektionsrunden der Community Medicine Nurses und Hausärzte. Die Community Medicine Nurses als auch die Hausärzte bewerteten das Curriculum als praxisrelevant. Die Erweiterung des Arbeitsfeldes und die eigenverantwortliche Tätigkeit in Delegation des Hausarztes wurden besonders positiv durch die Pflegefachkräfte bewertet. Die Hausärzte stuften die Arbeit der Community Medicine Nurses mit Blick auf den Patienten als vergleichbar mit ihrer eigenen Qualität ein.
Die Körpergröße kann als ein Marker der Entwicklungsgeschichte von Individuen angesehen werden und ist damit auch durch eine besondere Krankheitsempfindlichkeit beeinflusst. Wenn schon im frühen Lebensalter eine Disposition zu entzündlichen Erkrankungen vorliegt, kann diese eine lebenslange inflammatorische Belastung mit sich bringen und zu einem verzögerten Längenwachstum führen. Auswirkungen der frühen Entwicklung können durch die Körpergröße auch im späteren Leben noch zu einem gewissen Maße nachvollzogen werden. Die Basisstudie SHIP-0 (Study of Health in Pomerania) zeigte einen Zusammenhang zwischen der Körpergröße und Entzündungen des Parodonts. Die 5-Jahres-Folgestudie (SHIP-1) sollte diesen Zusammenhang bestätigen. Folgende Ergebnisse wurden erzielt: 1. Die Körpergröße hatte nur einen geringen Einfluss auf die Veränderung der parodontalen Situation in den fünf Folgejahren. 2. Es zeigte sich eine Tendenz des Zusammenhangs des Attachmentverlustes mit der Körpergröße. 3. Es gab Hinweise darauf, dass größere Probanden in Zusammenhang mit den Risikofaktoren einen geringeren Attachmentverlust aufwiesen als die Kleineren. 4. Die Risikofaktoren (Rauchverhalten, Bildungsniveau, Diabetes mellitus, Alter und Geschlecht) zeigten einen größeren Einfluss auf die Schwere und das Ausmaß der Parodontitis. 5. Der Zusammenhang der Körpergröße mit der parodontalen Erkrankung im Zusammenwirken mit den Risikofaktoren konnte nicht vollständig bestätigt werden. 6. Die Entzündungsparameter WBC und CRP wiesen bei den größten Probanden die geringsten Werte auf im Vergleich zu den kleinsten Probanden. 7. Von den 4290 Probanden der SHIP-0-Studie nahmen nur noch 3300 Probanden an der SHIP-1-Studie teil. Dadurch hat sich die Verteilung der Risikofaktoren verändert. Daher ergibt die Folgestudie nicht mehr bevölkerungs-repräsentative Aussagen, weil besonders die risikobelasteten Patienten dem follow-up ferngeblieben sind. Mit dieser Studie konnte der Zusammenhang der Körpergröße und Entzündungen mit der Parodontitis nicht vollständig bestätigt werden. Der Zeitraum von fünf Jahren ist möglicherweise nicht ausreichend, so dass die 10-Jahres-follow-up-Studie eine Klärung bringen sollte.
Histondeacetylaseinhibitoren stellen eine neue Klasse von Substanzen für die Krebsbehandlung dar und besitzen ein vielversprechendes therapeutisches Potential. Ihre antineoplastische Wirkung wird durch die Acetylierung von Histonen und Nicht-Histonproteinen hervorgerufen und bewirkt über die Aktivierung von Tumorsupressorgenen und Genen der Zellzyklusregulation präferenziell in malignen Zellen Zellzyklusarrest, terminale Zelldifferenzierung und Apoptose. Mit der Substanz Vorinostat ist in den USA bereits der erste Histondeacetylaseinhibitor für die Therapie des kutanen T-Zell-Lymphoms zugelassen, während weitere Substanzen im Rahmen von klinischen Studien geprüft werden. Die genauen Wirkmechanismen der Histondeacetylaseinhibitoren sind jedoch bislang nicht vollständig aufgeklärt. Es ist insbesondere unklar, welche Bedeutung Caspasen und andere Proteasen in diesem Zusammenhang für den Ablauf des Zelltodes haben. In der vorliegenden Arbeit wurde daher die Rolle verschiedener Proteasen für den Histondeacetylaseinhibitor-vermittelten Zelltod mit Hilfe spezifischer Inhibitoren analysiert. Die Experimente wurden an den Ovarialkarzinomzelllinien OVCAR-3 und SK-OV-3, der Mammakarzinomzelllinie MCF-7 und der kindlichen Medulloblastomzellinie DAOY durchgeführt. Dabei zeigte die Inhibition von Calpainen oder Cathepsinen (Cysteinproteasen) keine schützende Wirkung. Jedoch bewirkten Vorbehandlungen mit dem Caspasehemmstoff z-VAD-fmk und mit dem Serinproteasehemmstoff AEBSF protektive Effekte. Zunächst wurden für den Hemmstoff z-VAD-fmk die ausgeprägteren Effekte vermutet, da dieser mit den Caspasen die hauptverantwortlichen Proteasen der Apoptose direkt hemmt. Erstaunlicherweise war in den Experimenten jedoch zu beobachten, dass die Schutzwirkung von AEBSF bereits ab einer Behandlungsdauer von circa 48–72 Stunden stärker ausgeprägt war als diejenige von z-VAD-fmk und dass sie über einen längeren Zeitraum anhielt. Weitere Versuche zum Serinprotease-abhängigen Zelltod zeigten, dass die verantwortliche Serinrotease am mitochondrialen Weg der Apoptose beteiligt ist und im Proteasenetzwerk der Apoptose möglicherweise parallel oder übergeordnet zu den Caspasen agiert. Für die mitochondriale Serinprotease HtrA2/Omi wird eine wichtige Rolle beim Caspase-unabhängigen Zelltod diskutiert. Um eine mögliche Beteiligung nachzuweisen wurde diese Protease durch den Hemmstoff UCF-101 inhibiert. Dies führte jedoch zu keinen protektiven Effekten. Mit den spezifischen Hemmstoffen TPCK und TLCK wurden ebenso trypsinähnliche beziehungsweise chymotrypsinartige Serinproteasen gezielt gehemmt, ohne jedoch protektive Effekte hervorzurufen, so dass die Serinprotease, auf der die Effekte beruhen, zwar durch AEBSF gehemmt wurde, jedoch durch den Einsatz weiterer Inhibitoren nicht näher spezifiziert werden konnte. Für den Zelluntergang bei der Behandlung mit Histondeacetylaseinhibitoren und unter Proteasehemmung sind auch alternative apoptotische Mechanismen und Arten des Zelltodes beschrieben. Bei der fluoreszenzmikroskopischen Untersuchung sowohl bei der Behandlung mit Vorinostat als auch unter Vorbehandlung mit den Proteasehemmstoffen z-VAD-fmk und AEBSF zeigte sich, dass der Zelltod morphologisch den Kriterien der Apoptose entsprach und kein nekrotischer Zelltod auftrat. Über die Untersuchung des serinproteaseabhängen Zelltodes bei der Behandlung mit Vorinostat hinaus, wurden weitere Histondeacetylaseinhibitoren und Zytostatika auf protektive Effekte einer Vorbehandlung mit AEBSF analysiert. Dabei konnte festgestellt werden, dass die Serinproteaseabhängigkeit durchaus wirkstoffabhängig ist. So konnte für Vorinostat und Trichostatin A aus der Gruppe der Hydroxamsäuren der Histondeacetylaseinhibitoren eine Serinproteaseabhängigkeit nachgeweisen werden. Ebenso war dies der Fall bei den Zytostatika Cisplatin (Platinderivat) und Etoposid (Podophyllotoxin). Hingegen kam es bei der Behandlung mit den Histondeacetylaseinhibitoren MS-275 (Benzamid) und Natriumbutyrat (kurzkettige Fettsäure) sowie mit Paclitaxel (Taxan) zu keiner Protektion und Reduktion des Zelltods durch die Vorbehandlung mit AEBSF. Besonders interessant ist es, dass es innerhalb der Histondeacetylaseinhibitoren große Unterschiede hinsichtlich der Serinproteaseabhängigkeit gibt. Offensichtlich existieren mechanistisch deutliche Unterschiede zwischen den Substanzen, welche diese Unterschiede bedingen. Andererseits spricht die Tatsache, dass diese Effekte stoffklassenübergreifend auch bei der Verwendung von Zytostatika unterschiedlicher Wirkstoffklassen beobachtet werden können dafür, dass Serinproteasen in der Tat eine wichtige Rolle im Proteasenetzwerk der Apoptose spielen und somit für das Verständnis der Wirkweise zytotoxischer Behandlungen von großem Interesse sind.
Im Rahmen dieser Dissertation konnten zahlreiche unterschiedliche Substanzklassen mit Hilfe der Laccase verknüpft werden. Die dabei synthetisierten Verbindungen können nicht nur als Feinchemikalien in der organischen Synthese sondern auch für die Herstellung von antimikrobiellen und antikanzerogenen Medikamenten oder funktionellen Biomaterialien genutzt werden. Potential der Laccase zur Herstellung von Wirkstoffen: Die Synthese von antimikrobiellen Wirkstoffen durch die laccasekatalysierte Derivatisierung konzentrierte sich vor allem auf verschiedene Azole und Morpholine. Die isolierten Derivate wurden hinsichtlich ihrer biologischen Wirkung untersucht. Azole und Morpholine sind Bestandteil verschiedener antifungaler Medikamente und Fungizide. Eine Derivatisierung dieser Substanzklassen könnte neue Verbindungen mit neuen Eigenschaften, wie z.B. einem erweiterten Wirkungsspektrum, führen. Synthese der potentiellen Wirkstoffe 1. Für die laccasevermittelte Derivatisierung der Azole und Morpholine wurden para-dihydroxylierte aromatische Verbindungen als Ausgangsstoffe eingesetzt. Im Verlauf der Reaktion erfolgte eine laccasekatalysierte Oxidation der jeweiligen para-dihydroxylierten aromatischen Verbindung zum Chinon, welches dann einer Aminierung durch eine intermolekulare Michael-Addition (1,4-Addition) unterlag und in der Bildung von C N verknüpften monoaminierten Produkten resultierte. Bei einer erneuten laccasevermittelten Oxidation des gebildeten monoaminierten Produktes und anschließender Aminierung entstanden diaminierte Produkte. Die gebildeten Hybridmoleküle bestanden folglich aus einem Molekül der para-dihydroxylierten aromatischen Verbindungen in chinoider Form und einem (monoaminiertes Produkt; Dimer) bzw. zwei (diaminiertes Produkt; Trimer) Molekül/en des Morpholins bzw. Azols. 2. Darüber hinaus wurde die laccasekatalysierte Synthese von neuartigen Zyklisierungsprodukten nachgewiesen, deren Bildung weder mittels Laccase noch mit chemischen Syntheseverfahren bislang beschrieben wurde. Die wichtigsten Gruppen dieser neuen Zyklisierungsprodukte sind Cycloheptene und Cyclooctene. Testung der potentiellen Wirkstoffe hinsichtlich ihrer biologischen Wirkung 3. Zur Prüfung der antimikrobiellen Aktivität gegenüber Candida maltosa und bei ausgewählten Verbindungen gegenüber Candida albicans wurde die Methode des EUCAST discussion document E.Dis 7.1 über die MHK-Bestimmung in Mikrotiterplatten modifiziert. Ein Vergleich der hemmenden Wirkung von ausgewählten Produkten und der für deren Synthese genutzten Ausgangsstoffe gegenüber dem Testorganismus Candida maltosa mit Candida albicans ergab eine weitestgehende Übereinstimmung der MHK-Werte und ermöglicht in hohem Maße die Übertragung der ermittelten MHK-Werte mit Candida maltosa auf die medizinisch relevante Hefe Candida albicans. Zur Bestimmung der antimikrobiellen Aktivität wurde ein Agardiffusionstest eingesetzt und die Testung der zytotoxischen Aktivität erfolgte gegenüber einer humanen Blasenkrebszelllinie. 4. Die neu synthetisierten Verbindungen wiesen sowohl eine antibakterielle und antifungale Aktivität als auch eine zytotoxische Wirkung auf. Die Dimere zeigten z.B. eine antibakterielle und antifungale Wirkung während die Trimere keine oder nur vereinzelt eine antimikrobielle Wirkung aufwiesen. Die getesteten Zyklisierungsprodukte zeigten meist nur geringe hemmende Wirkung auf Candida maltosa. Potential der Laccase zur Herstellung von Biomaterialien: Als Vorbild für die Herstellung von Biomaterialien diente der von marinen Muscheln zur Anheftung an den Untergrund gebildete Klebstoff, der durch Polymerisationsreaktionen von Peptiden entsteht. Derartige Polymere könnten zur Herstellung von bioresorbierbaren Klebstoffen, z.B. für die Gesichtschirurgie zur Klebung von Knochensplittern, genutzt werden. 1. Die Derivatisierung von Aminosäuren und Peptiden mit para- und ortho-dihydroxylierten aromatischen Substanzen führte zur Bildung sowohl von di- und trimeren als auch polymeren Reaktionsprodukten. Die Laccase ermöglichte die Derivatisierung von geschützten aber auch ungeschützen Aminosäuren und Peptiden in einer sogenannten "one pot" Reaktion. 2. Ein Vergleich der Reaktionen mit Laccase und dem chemischen Katalysator Natriumiodat ergab für die Reaktionen der Aminosäuren L-Phenylalanin und L-Tryptophan mit 2,5-Dihydroxyacetophenon einen klaren Vorteil der Laccase. Die Ergebnisse der einzelnen Reaktionen belegen, dass eine effektive Derivatisierung von verschiedenen Substanzklassen mit Hilfe der Laccase als einem biologischen Katalysator möglich ist. Die relativ einfach durchführbare und effiziente laccasevermittelte Reaktion kann dabei auch für die Herstellung von neuartigen Verbindungen mit biologischer Wirkung genutzt werden. Die weitere Charakterisierung der Wirkstoffe wird zeigen, ob und inwieweit diese Verbindungen konkurrenzfähig gegenüber Standardverbindungen sind, die in der Human- und Veterinärmedizin aber auch der Landwirtschaft eingesetzt werden.
Diese Studie basiert auf der Annahme, dass die Analogien zu kaltzeitlichen Ökosystemen Mitteleuropas nicht im hohen Norden Europas bzw. Nordasiens zu suchen sind, sondern dass man sie viel weiter im Süden in den kühl-kontinentalen Gebieten von Innerasien erwarten kann. Die kaltzeitlichen Weichtierfaunen Mitteleuropas unterscheiden sich wesentlich von den gegenwärtigen subpolaren Mollusken-Beständen durch das Auftreten einer Reihe von Steppenarten. Darunter befindet sich auch das xerotherme Element Pupilla triplicata, welches rezent ebenfalls in Zentralasien vorkommt. In diesem Zusammenhang ist auch bezeichnend, dass kaltzeitliche Mollusken-Leitarten, z. B. Vallonia tenuilabris, Vertigo pseudosubstriata oder Pisidium stewarti, zunächst aus dem Quartär Mitteleuropas beschrieben und überraschend Jahrzehnte später rezent in Zentralasien entdeckt wurden. Weitere „Lebende Fossilien“, beispielsweise rezente Belege von Pupilla loessica, waren deshalb noch zu erwarten. Entsprechende vergleichende Untersuchungen von pleistozänen mitteleuropäischen und rezenten zentralasiatischen Faunen fehlten bisher. Zur Beleuchtung der Geschichte der quartären Umwelt in Europa wird deshalb mit diesem Beitrag ein neuer Weg gegangen. Die Grundlage für diese Studie bilden zahlreiche Rezent-Aufsammlungen von zentralasiatischen Gastropoden-Gemeinschaften aus dem Tienschan (Kirgisien, Kasachstan), dem Russischen Altai und dem Baikal-Gebiet (Russland) sowie aus der N-Mongolei. Außerdem liegt auch aus dem Quartär (Mittel- und Jungpleistozän) von Zentralasien, insbesondere aus S-Tadschikistan, S-Kasachstan und N-China, Mollusken-Material vor. Wegen unterschiedlicher Vorstellungen zur Systematik innerhalb einiger Gruppen der Gastropoden in Zentralasien, betroffen sind u. a. die Vertiginidae, Pupillidae und Valloniidae, und wegen aktueller Revisionen, z. B. zur Gattung Vallonia, waren für den angestrebten objektiven Vergleich rezenter und fossiler Faunen Teilrevisionen erforderlich, die nicht nur zoogeographische Probleme neu beleuchten sondern auch die Beschreibung neuer Spezies beinhalten. Neue Erkenntnisse zu den Vertiginidae liegen vor allem zur Verbreitung von Vertigo substriata, V. lilljeborgi, V. genesii, V. geyeri, V. alpestris und V. parcedentata in Zentralasien vor. Die aktuellen zoogeographischen Daten dieser bis in die jüngste Vergangenheit als „Europäische Endemiten“ bewerteten Arten, sind für die Interpretation paläozoogeographischer Prozesse im eurasischen Raum von größter Bedeutung. Bei den Pupillidae wurden bspw. Pupilla alluvionica, P. altaica und P.seminskii neu beschrieben. Kartiert wurde die Verbreitung einer bisher aus Zentralasien unbeschriebenen Form von Pupilla, welche gehäusemorphologisch der mitteleuropäischen Kaltzeitleitart P. loessica entspricht. Offenbar handelt es sich um ein „Lebendes Fossil“. Der Verbreitungsschwerpunkt von P. cf. loessica befindet sich im stärker kontinental geprägten SE-Altai. Für den konkreten Vergleich pleistozäner Kaltzeit-Faunen des mitteleuropäischen Raumes mit rezenten Faunen in Zentralasien orientierte sich der Verfasser exemplarisch an Mollusken-Assoziationen, die Vallonia tenuilabris enthalten. V. tenuilabris ist im Pleistozän des mitteleuropäischen Raumes eine der am weitesten verbreiteten kaltzeitlichen Leitarten und ist rezent als kälteadaptierte Form bspw. auch in Zentralasien häufig. Unter Fokussierung auf V. tenuilabris und deren Begleitfaunen ergab sich die praktikable Chance, stellvertretend fossile und rezente kälteangepasste Faunen miteinander zu vergleichen. Dabei konnte verdeutlicht werden, dass die pleistozänen kaltzeitlichen Faunen Mitteleuropas die engsten Beziehungen zu den rezenten Faunen im südlichen Taigagürtel (Altai, N-Mongolei, Baikal-Gebiet) aufweisen. Die rezenten Habitate von V. tenuilabris in Zentralasien befinden sich erwartungsgemäß in Gebieten mit Jahresdurchschnittstemperaturen, die deutlich unter 0°C liegen. Die bevorzugten Habitattypen reichen zwar von mesophilen Wiesen, lichten Wäldern bis in die feuchteren Hochgebirgszonen, jedoch zeigt die Art eine deutliche Präferenz zu feuchteren Habitaten, wie Sümpfe, Auen und Gewässerufer, feuchte Wiesen und Hochgebirgs-Tundren. Für die Interpretation fossiler Gemeinschaften bedeutet dies, dass V. tenuilabris nicht, wie so oft angenommen, eine ausgesprochene Leitart kaltzeitlicher Steppen darstellt, sondern viel eher feuchtere kaltzeitliche Phasen bzw. feuchtere Habitate dominiert.
Im Laufe der letzten Jahre hat sich herausgestellt, dass Transportproteine einen entscheidenden Beitrag zur Absorption, Verteilung und Elimination zahlreicher Endo- und Xenobiotika leisten. Vor allem die hepatobiliäre Elimination nimmt eine Schlüsselrolle in systemischen Clearance-Prozessen ein. Vor dem Hintergrund, dass immer mehr hochmolekulare und metabolisch stabile Stoffe Eingang in die Arzneistoffentwicklung finden und diese vorwiegend hepatobiliär eliminiert werden, wurde es erforderlich, differenziertere Kompartimentmodelle zu entwickeln, um singuläre Substanzeffekte auf zellulärer Ebene zu untersuchen. Gerade Interaktionen zwischen simultan verabreichten Arzneistoffen können zu erheblichen Nebenwirkungen durch Veränderung pharmakokinetischer Eliminationsprozesse in Kombination mit erhöhter oder eingeschränkter Bioverfügbarkeit führen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, für die frühe Arzneistoffentwicklung ein In vitro-Modell auf Basis des pharmakokinetischen Standardtiermodells der Ratte zu konzipieren, welches eine einfache Analyse hepatobiliärer Elimination auf indirektem Weg über die Interaktion mit fluoreszierenden Modellsubstraten ermöglicht. Die Zielvorgabe wurde umgesetzt, indem auf Basis literaturbeschriebener Methoden ein In vitro-Rattenhepatozytenmodell etabliert wurde. Hierfür war es zunächst unerlässlich, geeignete Kultivierungsbedingungen zu identifizieren und zu optimieren. Es konnte gezeigt werden, dass primäre Hepatozyten nur befähigt wurden, sich in vitro zu repolarisieren und eine in vivo-ähnliche Morphologie anzunehmen, wenn sie eingebettet zwischen zwei extrazellulären Kollagenmatrices kultiviert wurden. Diese sogenannte Sandwichkultivierung der Zellen und die Supplementierung des Zellkulturmediums mit dem Glukokortikoid Dexamethason erwiesen sich hierfür als wesentliche Faktoren. Die Hepatozyten reformierten sich folglich innerhalb von 96 Stunden unter Ausbildung eines vollständigen und sehr einheitlichen Gallengangssystems, welches nahezu jeden Hepatozyten umschloss. Nach Etablierung der Zellkultur wurden die sandwichkultivierten Hepatozyten hinsichtlich der Proteinexpression, ausgewählte Transportproteine und Cytochrome umfassend, über einen Kultivierungszeitraum von 10 Tagen charakterisiert, um die Validität des Zellsystems zu gewährleisten. Unter Bei-behaltung der optimierten Kultivierungsbedingungen konnte mit zunehmendem Repolarisierungsstatus der Zellen ein Anstieg der apikalen Transportproteinexpression unter Begleitung einer Erhöhung der molekularen Masse der Transportproteine verzeichnet werden. Als Grund für die Molekulargewichtszunahme im Laufe des Redifferenzierungsprozesses der Zellen konnte die posttranslationale N-Glykosylierung am Beispiel der Transportproteine P-gp, Mrp2 und Bcrp identifiziert werden. Verifiziert wurden die Proteinexpressionsdaten, die apikalen Effluxtransporter P-gp, Mrp2, Bsep und Bcrp betreffend, über die Bestimmung der funktionellen Aktivität unter Verwendung fluoreszierender Modellsubstrate über einen Kultivierungszeitraum von 8 Tagen. Diese funktionelle Aktivität der Transportproteine wurde durch das Erscheinen fluoreszierender Moleküle in den Lumina der Gallenkanälchen ersichtlich und nahm mit voranschreitender Maturierung des Gallenkanalnetzwerkes sowie mit Verstärkung der Transportproteinexpression, gekoppelt mit dem Grad der N-Glykosylierung, zu. Die Selektivität der einzelnen Modellsubstrate wurde mittels in der Literatur beschriebener Substrate und Inhibitoren untersucht und bestätigt. Auf Basis der funktionellen Charakterisierung wurde im Anschluss eine indirekte In vitro-Methode entwickelt, welche die Voraussetzung schuf, Interaktionspotentiale von Arzneistoffen mit Effluxtransportproteinen zu evaluieren. Die Inhibition eines apikalen Transportproteins resultierte dabei prinzipiell in Abhängigkeit der eingesetzten Substanzkonzentration in einer Reduktion des eliminierten fluoreszierenden Modellsubstratanteils, was mit einer Zunahme der intrazellulären Fluoreszenz korrelierte. So konnte aufgezeigt werden, dass bekannte Inhibitoren und Substrate die Transport-proteinaktivität konzentrationsabhängig reduzierten, ohne dass der sichtbare Effekt auf toxische Effekte der eingesetzten Substanzen zurückzuführen war. Dies konnte mittels des Zelltoxizitätsmarkers Alamar blue nachgewiesen werden. Clonidin, welches nicht als ABC-Transportersubstrat beschrieben worden ist, interagierte erwartungsgemäß auch mit keinem der Transportprozesse. Der Einsatz eines derartigen In vitro-Systems in der frühen Arzneistoffentwicklung könnte helfen, geeignete Arzneistoffkandidaten auszuwählen, welche ein geringes Potential aufweisen, mit hepatobiliären Effluxsystemen zu interagieren, um die Gefahr schwerer Arzneimittelnebenwirkungen zu minimieren.
Um herauszufinden, inwiefern das Tragen weicher Kontaktlinsen die Expression spezifischer Apoptose-assoziierter Gene in der Konjunktiva verglichen mit jungen und alten Augengesunden verändert, wurden in der vorliegenden Studie Bindehautzellproben von 25 jungen Trägern weicher Kl mittels Impressionszytologie gewonnen. Zur Beurteilung der exprimierten Apoptose-Faktoren wurden die Proben einer RT-PCR unterzogen. Verglichen mit augengesunden Gleichaltrigen wurden im Expressionsmuster 4 signifikante Unterschiede (Casp 3 (p=0,000), Casp 5 (p<0,004), Casp 8 (p<0,046) und Bax (p<0,037)) gefunden, während bei dem Vergleich zwischen den jungen Kl-Trägern und alten Augengesunden lediglich 2 signifikante Unterschiede (c-myc (p<0,049) und Bag-1 (p<0,001)) detektiert wurden. Folglich kann vermutet werden, dass das Tragen von Kl einen inadäquaten verfrühten Alterungsprozess von Bindehautzellen bewirken kann.
Hintergrund: Vorangehende Studien haben versucht, Subtypen der Zwangserkrankung in Hinblick auf das Ersterkrankungsalter zu identifizieren. In einigen Studien waren Zwangsstörungen mit Spektrumserkrankungen wie Tic-Störungen assoziiert. Spät- und Früherkrankung der Zwangsstörung sind in der Vergangenheit unterschiedlich definiert worden und zeigen heterogene biologische und klinische Besonderheiten. Diese Studie wurde durchgeführt, um die Subtypen der Zwangsstörung in unterschiedlichen Erkrankungsaltern zu differenzieren und um die Hypothese zu prüfen, ob unterschiedliche Erkrankungsalter mit unterschiedlichen Mustern an Komorbiditäten assoziiert sind. Methode: 252 Zwangsprobanden wurden in direkten Interviews untersucht mit dem halbstrukturierten Fragebogen der deutschen Übersetzung des SADS-LA (Schedule of Affective Disorders and Schizophrenia- Lifetime Anxiety Version), der nach DSM-IV adaptiert wurde für Zwangs-, Tic-, Tourette-, Ess-, Körperdysmorphe und Impulskontrollstörungen. Subgruppen mit unterschiedlichen Erkrankungsaltern aus der Literatur wurden untersucht mit Altersgrenzen im 10., 15. und 18. Lebensjahr. Ergebnisse: Probanden mit einem frühen Erkrankungsbeginn vor dem 10. Lebensjahr hatten eine erhöhte Auftretenswahrscheinlichkeit von neurologischen Erkrankungen (odds ratio (OR): 3,46; p=0,001; 95% Konfidenzintervall (KI) 1,72-6,96) – im Besonderen Tic- und Tourette-Störungen (OR: 4,63; p=0,002; 95% KI 1,78-12,05) – als Probanden, die nach dem 10. Lebensjahr an einer Zwangsstörung erkrankten. Schlussfolgerung: Für die meisten psychiatrischen Erkrankungen wie z.B. affektive Störungen und Angststörungen konnte keine altersabhängige Assoziation mit der Zwangsstörung identifiziert werden. Allerdings zeigte sich in der Früherkrankten-Gruppe (<=10. Lebensjahr) ein signifikanter Anstieg von komorbiden Tic- und Tourette-Störungen. Weitere Studien sind notwendig, um potentielle neurobiologische Besonderheiten der früherkrankten Zwangsstörung zu untersuchen. Frühe Diagnostik und Behandlung der Zwangsstörung und ihrer Komorbidität können die Einschränkung der Lebensqualität im späteren Verlauf verringern. Ebenso können sozioökonomische Belastungen vermindert werden. Eine akkurate Erfassung der Symptomatik ist notwendig, um die Forschung der Ätiologie und die Therapie der Zwangsstörung zu ermöglichen.
Eine korrekte Bestimmung der Zahnfarbe ist eine wesentliche Voraussetzung für ästhetisch ansprechende Zahnrestaurationen. In der vorliegenden Arbeit wird ein Überblick über die verschiedenen Zahnverfärbungen, ihre Ursachen und Behandlungsmethoden gegeben. Weiterhin wurden zwei grundsätzlich verschiedene Methoden, die visuelle und die elektronische Messung, zur Bestimmung der Zahnfarbe einander gegenüber gestellt. Die Reproduzierbarkeit sowie die Übereinstimmung der elektronischen Zahnfarbbestimmung wurden mit der visuellen Zahnfarbbestimmung unter klinischen Bedingungen anhand einer Bleichtherapie beurteilt. Ein weiteres Ziel der Studie bestand darin, die Farbveränderungen nach einer Bleichtherapie zu dokumentieren. Die Bestimmung der Zahnfarbe kann visuell mittels Farbringen oder elektronisch mit Hilfe von Farbmessgeräten erfolgen. In der vorliegenden Studie wurde die Zahnfarbe bei 35 freiwilligen Probanden ab dem 18. Lebensjahr, welche sich einer Bleachingtherapie unterzogen, an den Zähnen 14 bis 24 bestimmt. Die elektronischen (2D- und 3D-System) und visuellen (2D- und 3D-System) Messungen, erfolgten je zweimal vor dem Bleichen, zweimal 14 Tage und zweimal sechs Monate nach dem Bleichen. Als elektronisches Messgerät wurde das Spektrophotometer Shade Inspector®, welches lichtunabhängig nach dem Spektralphotometerprinzip arbeitet, verwendet, visuell kamen der Vitapan Classical® Farbring und der Vitapan 3D-Master® Farbring zum Einsatz. Die Ergebnisse zeigten, dass die Reproduzierbarkeit für das 3D-System bei der elektronischen Messung höher war, als bei der visuellen Methode (Intraclass correlation der Farbhelligkeit: 0,77 [95% Konfidenzintervall: 0,74-0,79] bzw. 0,52 [95% Konfidenzintervall: 0,47-0,57]; Kappa-Wert des Farbtons: 0,45 [95%- Konfidenzintervall: 0,39-0,50] bzw. 0,01 [95%-Konfidenzintervall: - 0,08-0,10]). Für die Variable “Farbintensität“ ergab sich sowohl für die elektronische als auch für die visuelle Messung eine Reproduzierbarkeit von mindestens 0,65 (Intraclass correlation coefficient, ICC). Für das 2D-System ergaben sich hinsichtlich der Variablen “Farbhelligkeit“ Intraclass-correlations von mindestens 0,75 elektronisch und visuell. Für die Variable “Farbton“ ergaben sich schwache Übereinstimmungen (Kappa < 0,40). Die schwache Reproduzierbarkeit für den “Farbton“ kann als ungenauere Farbbestimmung beim 2D-System im Vergleich zum 3D-System interpretiert werden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die Übereinstimmung zwischen elektronischer und visueller Farbmessung befriedigend bis nicht vorhanden war. Bezüglich der Farbveränderungen nach der Bleichtherapie konnten wir nachweisen, dass sich im Beobachtungszeitraum zwischen 14 Tagen und sechs Monaten nach der Therapie keine bzw. nur unwesentliche Farbveränderungen in der Farbhelligkeit, der Farbintensität und des Farbtons ergaben (elektronische Messung, 3D-System). Insgesamt stellen wir fest, dass die Zahnfarbbestimmung sehr komplex ist. Aufgrund des fehlenden Goldstandards können die Messergebnisse nicht überprüft werden. Die visuelle Farbmessung sollte am besten mit dem Vitapan 3D-Master® durchgeführt werden, da hier eine höhere Treffsicherheit im Gegensatz zum Vitapan Classical® Farbring gewährleistet ist. Die digitale Farbmessung ist eine sinnvolle Unterstützung zur Dokumentation der visuellen Farbbestimmung. Sie ist aber unseren Ergebnissen zu Folge zur alleinigen Farbnahme nicht geeignet, dazu wäre eine technische Weiterentwicklung notwendig.
Myokardiale Erkrankungen gehören zu den häufigsten Todesursachen. Das Verständnis der molekularen, patho-physiologischen Ereignisse ist somit entscheidend für die Suche nach geeigneten Therapien. Um einen Einblick in zelluläre Ereignisse der kardialen Erkrankungen zu erhalten, sollten in der hier vorgelegten Arbeit Genexpressionsanalysen unter Verwendung von DNA-Mikroarrays durchgeführt werden. Den Schwerpunkt dieser Arbeit bildete die Charakterisierung der Immunadsorptionstherapie (IA/IgG-Therapie), die eine Therapieoption der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) darstellt. Anhand von Genexpressionsanalysen immunadsorbierter Patienten sollte der Therapieeffekt analysiert werden. Dafür wurde zunächst die Etablierung eines Protokolls zur Isolation von Protein und RNA aus humanen endomyokardialen Biopsien von DCM-Patienten nötig. Um die mit der Therapie verbundenen Genexpressionsänderungen einordnen zu können, sollte zunächst das Genexpressionsmuster von 47 DCM-Patienten mit Patienten ohne Einschränkung der Pumpfunktion (Kontrollen) verglichen und mittels Real-time PCR validiert werden. Die Betrachtung dieser DCM-Patienten und Patienten, die eine normale Pumpfunktion aufwiesen, ergab 649 Gene mit krankheitsbedingt veränderter Expression. Zu diesen gehören neben bekannten Herzinsuffizienz-Markern (BNP, ANP, MYH6) Gene, die Proteine des Protein-Ubiquitinylierungssystem kodieren oder an der Ausprägung von Hypoxie und Fibrose (Connective tissue growth factor) beteiligt sind und auf eine Dysregulation des Proteinabbaus, erhöhten oxidativen Stress und Matrix-Remodeling hinweisen. Darüber hinaus ist aufgrund der geringeren Expression von Genen, die der oxidativen Phosphorylierung und Glykolyse zuzuordnen sind, von einer Energielimitation in DCM-Patienten auszugehen. Unter Berücksichtigung von verschiedenen klinischen Parametern bestand weiterhin die Aufgabe, den Einfluss dieser Parameter auf die Genexpression zu klären. Während wenig Korrelationen zu Body-Mass-Index (BMI), Alter und Krankheitszeitraum auftrat, wurde eine Häufung von Genen festgestellt, deren Expression zur LVEF und LVIDd korreliert. Gene, die Regulatoren mit myokardialer Funktion kodieren (ADRA1A, ADRB2, PLN, RYR2), zeigten gleichzeitig Korrelationen zur LVEF und dem LVIDd (p<0,05). Darüber hinaus sollte das Genexpressionsprofil von Patienten, die von der IA/IgG-Therapie profitieren (Responder) mit den Patienten ohne Therapieerfolg (Nonresponder) vor und 6 Monate nach der IA/IgG-Therapie verglichen werden. In der Subgruppe der Responder wurde für 171 Gene eine signifikant unterschiedliche Expression bestimmt, während die Zahl der durch die Therapie in ihrer Expressionshöhe betroffenen Gene in Nonrespondern mit 72 wesentlich geringer ausfiel. Gene, die sowohl in Respondern nach Therapie als auch krankheitsbedingt verändert waren, konnten kaum beobachtet werden, so dass andere Mechanismen für den Therapieeffekt verantwortlich sein müssen. Neben einer geringeren Expression des ACE2 wurde auch eine Abnahme Fibrose-assoziierter Gene wie CTGF, Fibronectin und Collagen 1A2 in Respondern nach IA/IgG-Therapie beobachtet. Zudem war eine signifikante LVIDd-Abnahme in Respondern zu verzeichnen, die in Nonrespondern nicht zu erkennen war. In Nonrespondern wurde nach IA/IgG-Therapie dagegen die verminderte Expression einiger Komplementfaktoren beobachtet. Zudem bestand die Aufgabe in der Suche nach Genexpressionsänderungen immunadsorbierter DCM-Patienten, die mit der Änderung klinischer Parameter korrelieren. Weiterhin sollte im Rahmen dieser Arbeit eine beschreibende Signatur definiert werden, die eine Vorhersage des Therapieerfolges für den individuellen DCM-Patienten vor Durchführung der IA/IgG-Therapie ermöglicht. Unter Verwendung des Resamplings (Crossvalidierung) wurde mit Hilfe einer Support Vector Machine eine Signatur von 25 Genen definiert, die eine Klassifizierung der Subgruppen mit einer Fehlerrate von 3,7% erlaubt. Die in Abhängigkeit verschiedener, myokardialer Parameter gezeigten Genexpressionsunterschiede in DCM-Patienten spiegeln die Dynamik der Erkrankung wider. Der Einfluss der IA/IgG-Therapie auf die Genexpression von Patienten, die an der DCM erkrankt sind, betrifft eine Vielzahl von Genen verschiedener Kategorien. Korrelationsanalysen zeigen, dass ein Zusammenhang zwischen Genexpressionsänderung und den Änderungen der Parameter LVEF, LVIDd und Inflammation bestehen. Mit der Definition von Patienten, die von der IA/IgG-Therapie profitieren, wurden auch Unterschiede bezüglich klinischer Parameter (LVIDd, Zeitraum der Erkrankung) deutlich, die zum Verständnis der hier dargestellten Genexpressionsunterschiede beitragen. Die generierten Daten bieten neben dem besseren Verständnis der im Myokard ablaufenden Prozesse eine Reihe von Ansatzpunkten für weitere Untersuchungen, wie zum Beispiel zur Rolle des IGF-1-Signalweges oder des Protein-Ubiquitinylierungssystems bei der Ausprägung der DCM, die auch zu neuen Therapieansätzen beitragen können.
Abbau von Phenylalkanen und weiteren alkylsubstituierten Aromaten durch Hefen und filamentöse Pilze
(2009)
Gegenstand der vorliegenden Arbeit war es, den Abbau von Phenylalkanen durch eukaryotische Mikroorganismen, insbesondere Pilze, zu untersuchen. Im Focus der Dissertation lagen dabei Untersuchungen mit der Hefe Trichosporon asahii SBUG-Y 833. Des Weiteren erfolgten Analysen mit Candida maltosa SBUG Y 700, Trichosporon mucoides SBUG Y 801 und neun filamentösen Pilzen der Gattungen Cunninghamella, Fusarium, Lecanicillium, Mucor, Penicillium, Sporothrix und Umbelopsis. Als Substrate wurden Phenylalkane mit fünf bis zehn und zwölf Kohlenstoff-Atomen in der Alkylseitenkette eingesetzt. Zur Charakterisierung der Abbau- und Transformationsleistungen der Hefen, insbesondere von T. asahii, erfolgten darüber hinaus Biotransformationsexperimente mit Phenylalkan-Derivaten und aromatischen Säuren. Candida maltosa 1. Mit der Hefe C. maltosa, die zur Assimilation von n Alkanen befähigt ist, konnte ein Wachstum mit Phenylalkanen (0,5 % [v/v]), deren Alkylseitenkette mindestens 8 Kohlenstoff-Atome aufwiesen, ermittelt werden. 2. In Biotransformationsexperimenten mit ungeradzahligen Phenylalkanen (Phenylheptan und Phenylnonan) konnte eine kontinuierliche extrazelluläre Akkumulation von Benzoesäure nachgewiesen werden. Phenylalkane mit einer geraden Anzahl von Kohlenstoff-Atomen in der Alkylseitenkette (Phenylhexan, Phenyloctan, Phenyldecan und Phenyldodecan) werden via Phenylbuttersäure und 4 Phenyl 3-butensäure zu Phenylessigsäure abgebaut, die ebenso wie Benzoesäure extrazellulär angereichert wird. 3. C. maltosa ist nicht zur weiteren Oxidation von Benzoesäure und Phenylessigsäure befähigt und akkumuliert daher diese Säuren während des Phenylalkan-Abbaus als dead-end-Produkte. Trichosporon asahii 1. In Wachstumsexperimenten mit T. asahii konnte gezeigt werden, dass die Hefe n Alkane (n Dodecan, n Tetradecan, n Hexadecan) und Phenylalkane mit mindestens sieben Kohlenstoff-Atomen in der Alkylseitenkette assimilieren kann. 2. In Biotransformationsexperimenten mit ruhenden Zellen und Phenylheptan konnten anhand von HPLC-, GC-MS- und z. T. NMR-Analysen neun Produkte identifiziert werden: 7 Phenylheptansäure, 7-(2 Hydroxyphenyl)-heptansäure, 3 (2 Hydroxyphenyl) propionsäure, Benzoesäure, 3,4 Dihydroxybenzoesäure, Cumarin, 4 Hydroxycumarin, 4,6 Dihydroxycumarin und 4,8 Dihydroxy-cumarin. 3. Die Bildung der Metaboliten 2 Hydroxyphenylheptansäure und 2 Hydroxyphenylpropionsäure sowie der Cumarine konnte erstmals durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit für den mikrobiellen Abbau von Phenylalkanen beschrieben werden. Die hydroxylierten Cumarine 4 Hydroxy-, 4,6 Dihydroxy- und 4,8 Dihydroxycumarin wurden bis Versuchende kontinuierlich im Inkubationsmedium akkumuliert, während die übrigen sechs Produkte nur zwischenzeitlich durch die Hefe ausgeschieden wurden. Die Inkubation von T. asahii mit Phenyloctan führte dagegen nur zum Nachweis der hydroxylierten Cumarine. In Biotransformationsexperimenten mit Phenylnonan, Phenyldecan und Phenyldodecan konnte als einziger Metabolit 4 Hydroxy-cumarin detektiert werden. Die für andere Hefen typischen Abbauprodukte wie Benzoesäure und Phenylessigsäure wurden durch diese Aromaten verwertende Hefe nicht akkumuliert. 4. Die Bildung von 4 Hydroxycumarin konnte auch in Biotransformationsexperimenten mit Phenylheptansäure, 2 Hydroxyphenyl-propionsäure, trans 2 Hydroxyzimtsäure sowie Cumarin nachgewiesen werden. Während die Transformation der zwei ortho-hydroxylierten Säuren in Ausbeuten von über 70 % 4 Hydroxycumarin innerhalb von 24 h resultierte, wurden nur 9,4 % der Phenylheptansäure und ca. 13 % des Cumarins in 4 Hydroxycumarin transformiert. 6. Im Hinblick auf die medizinische Bedeutung der Cumarine wurde die Bildung von Cumarinen aus den Präkursor-Stoffen 2,4 Dihydroxyphenylpropionsäure und 7 Hydroxycumarin durch T. asahii geprüft. Dabei konnte 4,7 Dihydroxycumarin während der Inkubation mit 2,4 Dihydroxyphenyl-propionsäure und 7 Hydroxycumarin nachgewiesen werden und zusätzlich 6,7 Dihydroxycumarin mit 7 Hydroxycumarin als Substrat. Eine 20-fache Steigerung der 6,7 Dihydroxycumarin-Konzentration wurde mit Zellen einer Phenol-Kultur im Vergleich zu Zellen, die mit Hefeextrakt kultiviert wurden, erreicht, was auf die Beteiligung einer induzierbaren Phenolhydroxylase hindeutet. 7. Unter Verwendung des Cytochrom P450-Inhibitors 1 Aminobenzotriazol konnte eine Beteiligung von Cytochrom-P450-Enzymen an der ortho-Hydroxylierung des Benzenrings von Phenylalkanen bzw. alkylsubstituierten aromatischen Säuren ermittelt werden. Diese Reaktion ist neben der Einführung einer Doppel-bindung in der Alkylseitenkette eine wesentliche Voraussetzung für die Bildung von Cumarinen. 8. Während der Inkubation von T. asahii mit dem Phenylheptan-Derivat Heptanophenon wurden primär Metaboliten detektiert, die am C1-Atom der Alkylseitenkette eine Hydroxy-Gruppe aufweisen und/oder subterminal am C4-, C5- und C6-Atom oxidiert sind. Aufgrund der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit konnte für Hefen erstmals eine subterminale Oxidation von gesättigten Alkylketten nachgewiesen werden. Trichosporon mucoides 1. In den Untersuchungen mit T. mucoides konnte gezeigt werden, dass die Hefe nicht zur Assimilation von n Alkanen (n Dodecan, n Tetradecan, n Hexadecan) befähigt ist. Die Kultivierung mit Phenylnonan und Phenyldecan führte zwar nur zu einer geringen, dennoch signifikanten Zunahme der Biomasse. 2. Obwohl T. mucoides keine n Alkane verwerten kann, wurden in Biotransformationsexperimenten mit Phenylalkanen Metaboliten detektiert, die nicht nur aus terminalen und ß Oxidationsreaktionen an der Alkylseitenkette hervorgegangen sind, sondern auch subterminalen und am Ring stattfindenden Reaktionen zugeschrieben werden konnten. Das Metabolitenspektrum, das in den Untersuchungen mit Phenylalkanen und aromatischen Säuren ermittelt wurde, glich im Allgemeinen dem von T. asahii. Filamentöse Pilze 1. Mit Ausnahme von Penicillium chrysogenum zeigten alle Stämme der getesteten filamentösen Pilze die Fähigkeit zum Wachstum mit Phenyldodecan. Eine besonders starke Zunahme der Biomasse war dabei mit Sporothrix nivea SBUG M 35 und Umbelopsis isabellina SBUG M 1145 zu verzeichnen. Phenylalkane mit kürzeren Alkylseitenketten konnten von den meisten der untersuchten Pilze kaum bzw. nicht als Wachstumssubstrate genutzt werden. 2. In Biotransformationsexperimenten mit C. elegans, M. hiemalis und U. isabellina konnten 5 neuartige Metaboliten identifiziert werden: Zimtaldehyd, Zimtalkohol, Phenylpropanol und Benzylalkohol (deren Bildung wird auf reduktive Reaktionen der entsprechenden Carbonsäuren zurückgeführt) sowie ein Glycinamid der Zimtsäure, das eine Art Konjugat darstellt. 4. Während der Inkubation der filamentösen Pilze Sp. nivea SBUG-M 25 und SBUG M 242 sowie C. elegans und U. isabellina mit Phenylheptan wurde – analog zu Versuchen mit T. asahii - auch 4 Hydroxycumarin als Metabolit nachgewiesen.
Morbus Perthes
(2009)
Die Studie widmete sich der Frage, ob Kontakt zu einer Fremdgruppe positive Auswirkungen auf die Einstellung zur Fremdgruppe hat und welche spezifischen Prozesse diese Beziehung mediieren. Es wurde angenommen, dass Emotionen und Verhaltenstendenzen gegenüber der Fremdgruppe sowie Stereotype und Symbolische Überzeugungen über die Fremdgruppe durch Kontakt beeinflusst werden und ihrerseits die Einstellung affizieren. Ferner wurde postuliert, dass die Repräsentation von Fremd- und Eigengruppe als eine gemeinsame Gruppe während des Kontakts teilweise die Effekte des Kontakts auf die angenommenen Mediatoren vermittelt. Die beschriebenen Zusammenhänge wurden an deutsch-polnischen Musikbegegnungen (Orchester-, Band-, Chortreffen etc.) untersucht. Deutsche Teilnehmer dieser Begegnungen füllten eine Woche vor dem Kontakt, direkt danach und erneut vier Wochen später einen Fragebogen aus. Der Fragebogen beinhaltete Maße für die Einstellung gegenüber Polen, für Emotionen, Stereotype, Symbolische Überzeugungen, für Verhaltenstendenzen, die Gruppenrepräsentation, für die Kontaktqualität und die Kontakthäufigkeit. Eine Vergleichsgruppe, die nicht an einer solchen Intervention teilnahm, füllte den Fragebogen zu zwei Zeitpunkten im Abstand von fünf Wochen aus. Die Ergebnisse unterstützten überwiegend die Hypothesen. Die Einstellung gegenüber Polen war nach dem Kontakt signifikant positiver. Diese Veränderung blieb auch vier Wochen später noch stabil. Die Einstellung der Vergleichsgruppe veränderte sich nicht und fiel im Vergleich negativer aus. Multiple Mediationsanalysen zeigen, dass Emotionen den bedeutsamsten Mediator zwischen Kontakt und Einstellungsänderung darstellten. Analysen getrennt nach Geschlecht ergaben jedoch, dass dies vor allem für die weiblichen Teilnehmer galt. Der Einfluss des Kontakts auf die Einstellung der männlichen Teilnehmer wurde vornehmlich durch die eher kognitiven Variablen Stereotype und Symbolische Überzeugungen vermittelt. Dieses Muster zeigte sich sowohl für die Einstellung, die direkt nach dem Kontakt erfasst wurde, als auch für die Einstellung vier Wochen später. Die Gruppenrepräsentation vermittelte nur zwischen Kontakt und Emotionen sowie Verhalten. Zu den anderen Mediatoren zeigte sich keine bedeutsame Beziehung.
Im Rahmen dieser Arbeit konnte die funktionelle Expression der 4-Hydroxyacetophenon-Monooxygenase (HAPMO) aus Ps. putida JD1 etabliert werden. Die im Kolbenmaßstab entwickelte Expressionsstrategie konnte auf einen Kultivierungsmaßstab von bis zu vier Litern übertragen werden. Außerdem konnten die Reaktionsbedingungen für die enantioselektive enzymatische Baeyer- Villiger-Oxidation von 3-Phenyl-2-butanon durch die HAPMO optimiert werden, auch hier war die Übertragung auf einen größeren Maßstab möglich. Durch die Verwendung von Lewatit® VP OC 1064 MD PH, einem hydrophoben Adsorbens, als zweiter Phase konnte in einem in situ SFPR-System (substrate feed and product removal) die Inhibierung der HAPMO auch bei höheren Substratmengen umgangen werden. Auf diese Weise war es möglich, in Biokatalysen das Substrat in einer Konzentration von 40 mM einzusetzen. Im Verlauf dieser Biokatalysen konnte im Schüttelkolben ein Umsatz von annähernd 50% erreicht werden. Auch in Ganzzellbiotransformationen im 500 mL-Maßstab konnte ein Umsatz von 30% erreicht werden. Mit p-Nitroacetophenon, α-Acetonaphthon und 3-Acetylindol konnten im Rahmen dieser Arbeit Substrate mit der HAPMO umgesetzt werden, die für den colorimetrischen Nachweis von Baeyer-Villiger-Monooxygenase-Aktivität verwendet werden können. In einem weiteren Schwerpunkt dieser Arbeit wurde nach einer Möglichkeit gesucht, den Ausgangsstoff für die Biokatalysen, 3-Phenyl-2-butanon, in ausreichendem Umfang zu synthetisieren. Die bisher für die Synthese verwendete Umsetzung von 2-Phenylpropionsäure mit Methyllithium ist durch das Gefahrenpotential von Methyllithium nur bedingt in größerem Maßstab durchführbar. In einer alternativen Syntheseroute wurde 1-Phenyl-2-propanol oxidiert und das entstehende Keton mit Methyliodid methyliert. Beide Reaktionsschritte konnten mit nahezu vollständigem Umsatz durchgeführt werden. Durch die Verwendung der Vakuumdestillation zur Aufreinigung des Produktes konnten Ausbeuten von über 90% erreicht werden.
CMD-Diagnosen sowie Stress- und Befindlichkeitsparameter eines Probandenpools von 564 Personen der Study of Health in Pomerania (Ship 0) und des assoziierten Projektbereichs "Munderkrankungen und Kraniomandibuläre Dysfunktionen" wurden auf Zusammenhänge untersucht. Die Befunde der CMD wurden dabei in Anamnese und klinischer Funktionsanalyse erhoben, die Stress- und Befindlichkeitsparameter anhand von drei Fragebögen (BSKE, SEF und SVF) ermittelt. Zahlreiche CMD-Symptome zeigten Ansätze für Zusammenhänge mit vor allem negativ bewerteten Stress- und Befindlichkeitsparametern. Die im bisherigen Leben gemachten Stresserfahrungen zeigten kaum Einfluss auf CMD. Die deutlichsten Zusammenhänge mit negativen Coping-Strategien (Stressverarbeitungsstrategien) und auch negativer habitueller Befindlichkeit wiesen dabei Kopfschmerz und Palpationsschmerzen der Kaumuskulatur auf. Diese subjektiven Symptome waren stärker abhängig von negativer Stressverarbeitung als objektive Befunde von CMD oder schmerzfreie Zeichen. Einige Kombinationen deuten auf teilweise deutliche Unterschiede zwischen Männern und Frauen hinsichtlich der Stressverarbeitung und Befindlichkeit hin.
21 Patienten mit einer onkologischen Grunderkrankung und einer Major Depression wurden über einen Zeitraum von acht Wochen mit dem Selektiven Serotonin Reuptake Inhibitor Citalopram in einer Dosis zwischen 20 und 60 mg pro Tag behandelt. Eine Kontrollgruppe wurde anhand von Matching Kriterien ausgewählt. Als Erhebungsinstrumente wurde bezüglich der Ausprägung der depressiven Symptomatik der MADRS, für die Angstempfindung das BAI, für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität der EORTC-QLQ-C30 sowie für die Erfassung körperlicher Beschwerden und Nebenwirkungen der FKB verwendet. Innerhalb des Beobachtungszeitraumes konnte ein signifikanter Rückgang depressiver Symptome sowie der Angstempfindung verzeichnet werden. Bezüglich der Lebensqualität ist eine positive Beeinflussung vorrangig auf das allgemeine Gesundheitsempfinden und das emotionale Befinden zu verzeichnen. Im Vergleich der Patientenkollektive konnte keine Zunahme von körperlichen Beschwerdesymptomen nach pharmakologischer Intervention mit Citalopram beobachtet werden. Das Ergebnis der Studie bestätigt die positive Therapieresponse und die gute Verträglichkeit sowie damit die Notwendigkeit einer psychiatrischen Intervention in diesem Fall durch eine pharmakologische, antidepressive Medikation im Kollektiv depressiver Patienten mit malignen Grunderkrankungen.
Untersuchungen an Nasenmodellen zum Einfluss rhinochirurgischer Maßnahmen auf die Atemströmung
(2009)
Langzeitstudien zu funktionell rhinochirurgischen Eingriffen zeigen mangelnde funktionelle Ergebnisse. Mittels in vitro Untersuchungen wurde nach möglichen Ursachen gefahndet. An abgeformten Nasenmodellen von Patienten mit pathologischen Veränderungen wurden sequentielle Korrekturen am Septum, an den Muscheln sowie am Isthmus nasi simuliert. Die Modelle wurden vor und nach den Änderungen rhinoresistometrisch, akustisch-rhinometrisch und strömungsexperimentell untersucht. Erweiterungen im Cavum senken den Strömungswiderstand und verstärken die Turbulenz. Erweiterungen am Isthmus nasi vermindern den Strömungswiderstand und die Turbulenz.Die stärkste Turbulenzbildung wurde bei engem Istmus und weitem Cavum gefunden. Die beobachteten Effekte sind abhängig vom Ausmaß der Weiteänderung und lassen sich mittels akustischer Rhinometrie und Rhinoresistometrie objektivieren.
Innerhalb der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Bakterien- und Hefestämme der Stammsammlung Biologie des Institutes für Mikrobiologie der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald (SBUG) auf einen Umsatz von 9H-Carbazol untersucht. Neben Ralstonia spec. SBUG 290, Rhodococcus erythropolis SBUG 271 sowie den zwei im Rahmen dieser Arbeit als Pseudomonas putida identifizierten Stämmen SBUG 272 und SBUG 295 zählten zu den Bakterienstämmen 22 weitere noch nicht abschließend charakterisierte Isolate. Die geprüften Hefestämme umfassten neben 7 Vertretern der Gattung Trichosporon auch 19 nicht identifizierte Stämme. Basierend auf der für diese Mikroorganismen bereits nachgewiesenen Verwertung von Biphenyl beziehungsweise Dibenzofuran bestand die Hypothese, dass diese Stämme aufgrund von Strukturanalogien der Substrate auch in der Lage sind, weitere Heterozyklen zu transformieren. Angesichts des sehr breiten pharmakologischen Wirkungs- und Anwendungsspektrums von Carbazol-Derivaten wurde primär geprüft, inwieweit sich mit Hilfe dieser spezialisierten Mikroorganismen hydroxylierte Carbazol-Derivate als Ausgangssubstanzen für spätere Synthesen herstellen lassen. Da die verwendeten Bakterien im Gegensatz zu den Hefen zu einer Transformation von 9H-Carbazol befähigt waren, wurden mit diesen Stämmen Untersuchungen zur mikrobiellen Transformation von insgesamt 9 zusätzlichen stickstoffhaltigen Biarylverbindungen (2,3,4,9-Tetrahydro-1H-carbazol, 9-Methyl-9H-carbazol, Carbazol-9-yl-methanol, Carbazol-9-yl-essigsäure, 3-Carbazol-9-yl-propionsäure, 2-Carbazol-9-yl-ethanol, Acridin, 10H-Acridin-9-on, Phenazin) durchgeführt. Aufgrund der im Unterschied zu bisherigen Publikationen zum Umsatz von Biarylen festgestellten abweichenden Produktbildung bei Inkubation mit 9H-Carbazol wurden die Bakterienstämme für vergleichende Analysen ebenfalls auf die Transformation von Dibenzothiophen sowie 9H-Fluoren geprüft. Insgesamt wurden bei der Transformation der getesteten Biarylverbindungen 55 Produkte untersucht, von denen 34 bislang für Bakterien noch nicht beschrieben wurden. Basierend auf GCMS-, LCMS- und NMR-Analysen konnten insgesamt 29 Verbindungen identifiziert und für 14 Transformationsprodukte anhand der erhaltenen Daten vorläufige Strukturvorschläge unterbreitet werden. Zusätzlich wurde im Rahmen dieser Arbeit für weitere 8 der in den Versuchen gebildeten Produkte bereits eine erste strukturanalytische Charakterisierung vorgenommen. In weiterführenden Versuchen wurden die durch die Bakterienstämme gebildeten Produkte als Substrate eingesetzt, um zu analysieren auf welche Weise die über primäre Hydroxylierungsreaktionen hinausgehenden Transformationen dieser Substanzen erfolgen. Dazu wurden, in erster Linie am Beispiel von Ralstonia spec. SBUG 290, insgesamt 28 der gebildeten Produkte auf einen weiteren Umsatz geprüft, darunter 14 Substanzen, die kommerziell nicht verfügbar sind und daher zuvor in größeren Mengen aus den Transformationsansätzen gereinigt wurden. Basierend auf diesen Untersuchungen konnten schließlich anhand der nachgewiesenen Produkte Aussagen zu den durch die Stämme katalysierten Transformationswegen abgeleitet werden. In Versuchen mit dem rekombinanten Stamm Escherichia coli DH5alpha SBUG 1575, der die Gene bphA1–A3 der Biphenyl-2,3-dioxygenase aus Ralstonia spec. SBUG 290 trägt, wurde die Beteiligung dieses Enzyms am Umsatz der eingesetzten Biarylverbindungen untersucht.