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Institute
- Institut für Community Medicine (11)
- Abteilung für Mikrobiologie und Molekularbiologie (8)
- Institut für Diagnostische Radiologie (8)
- Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie (8)
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- Institut für Chemie und Biochemie (6)
- Institut für Hygiene und Umweltmedizin (6)
- Institut für Pharmazie (6)
- Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie (6)
- Institut für Physik (5)
Publisher
- De Gruyter (1)
Late-onset Sepsis (LOS) betrifft bis zu 25% der Neugeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (VLBWI; GG < 1500 Gramm) ab dem 4. Lebenstag. LOS ist eine häufige Ursache neonataler Morbidität und Mortalität sowie von verlängerten Krankenhausaufenthalten. Die frühe Diagnose und rechtzeitige Behandlung sind für die Vermeidung von schweren und lebensbedrohlichen Komplikationen entscheidend. Aufgrund der geringen Spezifität früher Sepsissymptome ist eine frühzeitige Diagnostik schwierig. Diese prospektive Studie untersuchte die Eignung pro- und antiinflammatorischer Zytokine ((Interleukin-(IL)-1-Rezeptorantagonist-(RA), IL-1α, IL-1β, IL-18, Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (M-CSF), IL-6, IL-8, IL-10, Interferon-gamma-induziertes Protein 10 (IP-10) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)) im Urin von VLBWI (Gestationsalter < 32 Schwangerschaftswochen und/oder GG < 1500 g) für die frühzeitige Diagnostik einer LOS. Der verwendete Multiplex-Assay erlaubt die schnelle und sensitive Messung multipler Zytokine in einem geringen Probenvolumen. In die Studie wurden 165 VLBWI, die auf der Neugeborenenintensivstation in Greifswald oder Kaunas (Litauen) zwischen Oktober 2007 und September 2009 behandelt wurden, eingeschlossen. Vom 4. bis zum 18. Lebenstag wurden täglich Urinproben gesammelt. Anhand eines Sepsis-Scores wurden die Frühgeborenen in eine Sepsis-Gruppe (n = 39), Nicht-Sepsis-Gruppe (n = 86) und nicht-klassifizierte Gruppe (n = 40) eingeteilt. In die Analyse gingen die Daten von n = 32 Frühgeborenen der Sepsis-Gruppe und n = 8 Frühgeborenen der Nicht-Sepsis-Gruppe ein. Alle untersuchten Zytokine (außer IL-1α und GM-CSF) traten in der Sepsis-Gruppe in signifikant höherer Konzentration auf. Es gab eine deutliche Korrelation zwischen der I/T (Immature to Total Neutrophil) Ratio und der IL-1β-Konzentration im Urin. Weiter korrelierten IL-1β und IL-6 mit dem CRP-(C-reaktives Protein)-Wert. Für IL-1RA (p = 0,002) und IL-18 (p = 0,019) lagen signifikante Unterschiede zwischen der Basiskonzentration und der Konzentration am Sepsistag vor. IL-6 (p = 0,03) und IL-1RA (p = 0,03) zeigten signifikant höhere Konzentrationsanstiege in der Sepsis-Gruppe verglichen mit der Nicht-Sepsis-Gruppe. Die ROC-(Receiver Operating Characteristic)-Analyse identifizierte IL-6 (AUC-(Area under the ROC-curve)-Wert 0,72) als das Zytokin, das eine LOS in den drei Tagen vor und am Tag der klinischen Diagnosestellung am sichersten detektiert. Weitere Untersuchungen müssen klären, ob eine kombinierte Bestimmung von Zytokinen im Urin Frühgeborener es ermöglicht, erstens eine LOS vor Beginn der klinischen Symptomatik zu identifizieren und zweitens somit eine frühere Antibiotikatherapie das Outcome von LOS bei VLBWI verbessern kann.
In den Jahren der Weimarer Republik erfuhr die ostpreußische Provinzialhauptstadt Königsberg i. Pr. einen tiefgreifenden städtebaulichen Wandel. Nach Analyse der funktionalen und symbolischen Bedeutung zahlreicher Großbauprojekte kommt die Studie zu dem Ergebnis, dass die 1919 entstandene Insellage der Provinz Ostpreußen sich nicht hemmend auf die Entwicklung Königsbergs i. Pr. auswirkte, sondern als Katalysator eines umfassenden Modernisierungsprozesses fungierte. Die Stadtverwaltung und das Oberpräsidium initiierten zusammen mit der hiesigen Kaufmannschaft in nur zehn Jahren einen komplexen Modernisierungsprozess, der auf eine Modernisierung der sozialen, vor allen Dingen aber (verkehrs-)technischen Infrastruktur abzielte und somit der Förderung von Handel und Gewerbe diente. Möglich war dies nur, weil die ostpreußische Provinzialhauptstadt nach der Abtrennung Ostpreußens vom Reich (1919) die besondere Aufmerksamkeit der Berliner Reichsregierung genoss. Diese wollte durch die Gewährung von Sonderkrediten neue wirtschaftliche Perspektiven in der Region schaffen und auf diese Weise eine Abwanderung der deutschsprachigen Bevölkerung eindämmen. Die Bemühungen waren also nicht nur ökonomisch motiviert, sondern dienten insbesondere dazu, Perspektiven für eine irgendwann zu vollziehende Grenzrevision zu schaffen. Trotz enormer politischer Divergenzen bemühte man sich aber auch frühzeitig nach dem Ersten Weltkrieg um eine konstruktive Lösung wirtschaftlicher Probleme und um eine Wiederbelebung der Handelsbeziehungen. Hier, aber auch als Drehkreuz im Flugverkehr zwischen Deutschland, den baltischen Staaten und der Sowjetunion, nahm Königsberg eine Brückenfunktion nach Osteuropa ein.
Die Umgestaltung der Tumor-Mikroumgebung, die Modulation nicht-maligner Zellen sowie die Induktion des metastatischen Potentials sind essentielle Vorgänge im Rahmen der Tumorprogression. Exosomen sind extrazelluläre Vesikel eines Durchmessers von 50-150 nm, welche im Rahmen des interzellulären Informationsaustauschs eine möglicherweise maßgebliche Rolle in Tumorwachstum und Malignitätssteigerung innehaben. Ein genaueres Verständnis ihrer Funktion könnte zu neuen diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten in der Onkologie verhelfen. Im Rahmen dieser Arbeit erfolgte die Charakterisierung von Exosomen aus Prostatakarzinom (PCa)-Zellen auf molekularer und funktioneller Ebene. Exosomen aus den PCa-Zelllinien LNCaP, PC-3 und PC3-HSP27 wurden anhand Ultrazentrifugation angereichert. Es erfolgte eine Validierung der Präparationsmethode mittels dynamischer Lichtstreuung und Transmissionselektronenmikroskopie. Das exosomale Transkriptom wurde anhand DNA-Microarray, das exosomale Proteom anhand Massenspektrometrie analysiert. Der Auswirkung von PCa-Exosomen auf ihre Umgebung wurde mittels MTT-Vitalitätstest und LDH-Zytotoxizitätstest nachgegangen. Anhand der SILAC-Methodik erfolgte der Nachweis einer Aufnahme exosomaler Proteine in canine Zellen. Die Analyse der exosomalen Nukleinsäuren- und Protein-Zusammensetzung zeigte, dass Exosomen einerseits einen Fingerabdruck des Zytoplasmas der Ursprungszelle darstellen und, dass andererseits eine spezifische Anreicherung von Membranproteinen stattfindet. Dabei erschien vor allem die Inkorporation kleiner Proteine keinem bestimmten Sortierungsmechanismus zu unterliegen. Die Zellkultur-Experimente ließen auf einen Wachstums-inhibierenden Effekt der Exosomen kanzerösen Ursprungs auf nicht-maligne Zellen schließen. Des Weiteren konnte eine Aufnahme exosomaler, humaner Proteine in canine Zellen nach einer Inkubationszeit von 6 h nachgewiesen werden. In der Zusammenschau weisen die Ergebnisse auf eine bedeutende Funktion der Exosomen im Rahmen der Modulation der PCa-Mikroumgebung hin. Exosomen ist die Induktion multipler Effekte in Tumor-assoziierten Zielzellen zuzuschreiben, unter anderem die Regulation des Zellwachstums.
Zusammenfassung Die vorliegende Arbeit wurde mit dem Ziel konzipiert, Aussagen zu möglichen Subgruppenbildungen einer Stichprobe chronischer Schmerzpatienten zu treffen, die im Rahmen eines multimodalen Konzeptes behandelt wurden. Insgesamt vier Subgruppensysteme konnten bestimmt werden, welche nach unterschiedlichen Gesichtspunkten gebildet wurden. Ziel war es, diese Subgruppensysteme hinsichtlich ihrer Nachhaltigkeit und Bedeutung in der Behandlung chronischer Schmerzpatienten zu untersuchen und miteinander zu vergleichen, um Rückschlüsse auf deren Praktikabilität und Einsatzmöglichkeit in der täglichen Praxis zu ziehen und im Umkehrschluß auch zu hohe Erwartungen an den therapeutischen Verlauf und vermeintliche Behandlungsergebnisse zu relativieren. Um letztlich vier Subgruppensysteme zu erhalten, wurden zur Subgruppenbildung zu Hilfe genommen: - Hauptdiagnosen mittels der ICD. Hiervon konnten zwei Subgruppen gebildet werden, und zwar nach Lokalisation und nach Bewertung der jeweiligen Haupt- und ausgewählten Nebendiagnosen - Behandlungspfadsystem der Klinik für Manuelle Medizin Sommerfeld - Sommerfelder Diagnostiksystem Die zu prüfenden Fragestellungen wurden wie folgt formuliert: 1) Welches der 4 Subgruppensysteme ist am geeignetsten, Veränderungen im Zeitverlauf (zwei Meßzeitpunkte, zu Beginn und am Ende der Behandlung) der betrachteten Indikatoren NRS, PDI und HADS (Angst + Depression) am besten zu prädizieren und somit Aussagen über den zu erwartenden Behandlungserfolg zu treffen? 2) Welche Patientengruppen profitieren am meisten von der Behandlung im Rahmen der multimodalen Schmerztherapie in der Klinik für Manuelle Medizin und Schmerzmedizin Sommerfeld, gemessen an der Stärke der Veränderung der vier Variablen NRS, PDI und HADS (Angst + Depression)? Greift man die erste Fragestellung auf, zeigt sich, daß das Subgruppensystem Bewertung der Hauptdiagnose bei drei der vier Variablen praktisch relevante Aussagen über Behandlungsverlauf und -erfolg machen kann. Jedoch nur gemeinsam mit dem Subgruppensystem Pfadsystem gelingt es, alle vier Variablen abzudecken. Hinsichtlich der Beantwortung der zweiten Fragestellung ist die Betrachtung der errechneten Effektgrößen hilfreich. Patientengruppen mit den höchsten Effektgrößen profitieren am meisten von der Therapie. Diese finden sich in der Patientengruppe LWS-Beschwerden im Subgruppensystem Lokalisation des Hauptschmerzortes für die Variable NRS. Sobald zu den somatisch geprägten Subgruppen psychische Einflußfaktoren hinzukommen, stellen sich die Effektgrößen deutlich geringer dar. Diese Patientengruppen scheinen somit weniger von der multimodalen Schmerztherapie zu profitieren, wenn die Messung des Therapieerfolges anhand der erwähnten Variablen erfolgt. Für diese Fragestellung nicht berücksichtigt werden kann die Vielfalt an nicht meßbaren Größen wie Anbahnung einer ambulanten psychotherapeutischen Behandlung, Etablierung eines Krankheitsverständnisses oder auch Erlernen adäquater Schmerzbewältigungsstrategien.
Das Engagement von Pädagogen wie Friedrich Wilhelm Foerster und Rudolf Steiner gegen Antisemitismus und Krieg ist heute fast vergessen. Die Arbeit geht der Frage nach, wie es dazu kommen konnte und untersucht dazu geschichtliche Vorgänge und medial gepflegte Erinnerungskultur. Mittels der Politischen Antizipation werden historische Ereignisse als Trends dargestellt.
Ziel der vorliegenden Studie ist es, die klinische Verbesserung der Ästhetik durch nichtoperative Behandlungsverfahren aufzuzeigen. Hierfür wurden in unserer retrospektiven Analyse Daten von 70 Patientinnen der Asklepios Katharina-Schroth-Klinik Bad Sobernheim extrahiert, die in den Jahren 2008/09 aufgrund ihrer idiopathischen adoleszenten Skoliose behandelt wurden und deren Cobb-Winkel zum Beginn der konservativen Behandlung mindestens 30° betrug. Zudem lag bei allen einbezogenen Patientinnen der erste Klinikaufenthalt vor dem Ende der Wachstumsphase und es erfolgten mindestens zwei Klinikaufenthalte. Aus dem vorliegenden Patientengut wurden radiologische, oberflächenmorphologische und skoliometrische Messdaten vor und nach durchschnittlich 5,5 Jahren konservativer Behandlungsmethoden mittels Physiotherapie nach SCHROTH und Korsettversorgung nach WEIß verglichen. Die Daten wurden anhand von Prognosefaktoren wie Alter, körperlicher Reife, Krümmungsart und Krümmungsausmaß bei Behandlungsbeginn kategorisiert. Die statistische Berechnung erfolgte in Kooperation mit dem Institut für Biometrie und medizinische Informatik der Ernst- Moritz- Arndt- Universität Greifswald. Die Ergebnisse der Studie ergaben eine Diskrepanz zwischen radiologischen und klinischen Kriterien. Es fand sich eine signifikante Zunahme des Krümmungsausmaßes im radiologischen Verlauf gemessen am Winkel nach COBB nach den konservativen Behandlungsmethoden nach SCHROTH und WEIß. Hingegen zeigte sich eine deutliche Verbesserung des Krümmungsausmaßes anhand skolioserelevanter Parameter im oberflächenmorphologischen Verlauf gemessen durch das dreidimensionale Vermessungssystem Formetric sowie durch den Skoliometer nach BUNNELL. Schlussfolgernd zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Studie, dass nach einer kombinierten Skoliosebehandlung bestehend aus Physiotherapie nach SCHROTH und Korsettversorgung nach WEIß eine kosmetische Verbesserung des Erscheinungsbildes erreicht wurde. Weiterhin wurde eine radiologische Progredienz unter der Therapie nachgewiesen. Daher sind regelmäßige klinische und radiologische Kontrollen auch bei „äußerlicher Besserung“ notwendig.
Mehr als ein Drittel aller Arbeitsunfälle führen zu Handverletzungen, wovon wiederum ein Drittel auf sog. komplexe Verletzungen mit multistruktureller Zerstörung von Weichteilgewebe, Knochen, Gefäßen, Nerven und Sehnen entfallen. Im gewerblichen wie auch im privaten Bereich zählen Kreissägen zu den Arbeitsgeräten, die am häufigsten zu schweren Handverletzungen führen. Während Unfälle durch Kreissägen im gewerblichen Bereich durch Berufsgenossenschaften und Unfallkassen umfassend dokumentiert und untersucht werden, so gibt die Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung (DGUV) für das Berichtsjahr 2010 insgesamt 4.822 meldepflichtige Unfälle durch Kreissägen an, liegen keine Daten über Häufigkeit, Ursachen und Hergänge von Kreissägeunfällen im privaten Bereich vor, deren Anzahl nach klinischer Erfahrung die der gewerblichen Unfälle deutlich übersteigen dürfte. Ziel dieser Arbeit war es, die im nicht-gewerblichen Bereich bisher fehlende Datengrundlage zu diesem häufigen Unfallereignis zu schaffen, die neben dem Unfallhergang auch den klinischen Verlauf, das funktionelle Ausheilungsergebnis sowie Angaben zu ggf. erfolgten Kompensationsleistungen gesetzlicher oder privater Unfallversicherungen beinhaltet. Basierend auf dieser Datengrundlage sollten wiederkehrende Unfallumstände identifiziert werden, die Ansatzpunkte möglicher Präventionsmaßnahmen sein könnten. In die Nachuntersuchung konnten 114 Patienten (107 männliche Patienten, Durchschnittsalter zum Unfallzeitpunkt 49 Jahre) eingeschlossen werden, die im Erhebungszeitraum nach einer Handverletzung durch Tischkreissägen in der Universitätsmedizin Greifswald stationär behandelt wurden. Die mittlere Zeitspanne zwischen Unfall und Nachuntersuchung lag bei 52 Monaten (7 - 136 Monate). Erfasst wurden umfangreiche retrospektive Angaben, u.a. zum persönlichen Hintergrund des Verletzten, zu den Unfallumständen, Art und Dauer der Behandlung sowie Dauer der Arbeitsunfähigkeit. Die Klassifikation der Verletzungsschwere erfolgte in drei Kategorien. Im Rahmen der klinischen Nachuntersuchung wurden statische Kraftprüfungen der Hand- und Fingerkraft durchgeführt. Der vom Verletzten subjektiv empfundene Gesundheitszustand der oberen Extremitäten wurde mit dem DASH-Fragebogen erhoben. Die subjektive Patientenzufriedenheit wurde mit einer numerischen Analogskala erfasst. Drei Viertel der untersuchten Unfälle ereigneten sich im privaten, ein Viertel im gewerblichen Bereich. Der stationären Behandlungsdauer von durchschnittlich einer Woche stand eine Arbeitsunfähigkeitsdauer von etwa 15 Wochen gegenüber. Dominante und nicht-dominante Hand waren zu etwa gleichen Anteilen betroffen. Überwiegend lagen Einfingerverletzungen vor (50 Fälle), die meist den radialen Pfeiler der Hand (Daumen 48 %, Zeigefinger 28 %) betrafen. Zweifingerverletzungen fanden sich in 25, Dreifingerverletzungen in 18, Vierfingerverletzungen in elf und Fünffingerverletzungen in sieben Fällen. Bei 15 untersuchten Patienten lag eine vollständige traumatische Amputation eines oder mehrerer Finger vor. Der Vergleich der Kraftentwicklung bei Handkraft, Pinzetten-, Schlüssel- und Dreipunktgriff für das gesamte Probandenkollektiv zeigte eine signifikante Kraftminderung der verletzten gegenüber der unverletzten Hand. Hinsichtlich der verschiedenen Verletzungsschweregrade bestanden signifikante Unterschiede lediglich bei den Grad-II- und -III-Verletzungen. In der Regel hatten die betroffenen Verletzten langjährige Erfahrung im Umgang mit Tischkreissägen. Die Mehrzahl der Unfälle ereignete sich bei für den Sägevorgang typischen Handpositionen. Dabei war der sog. „Kickback-Mechanismus“, bei dem es durch ein plötzliches Blockieren des Sägevorganges, z.B. durch einen Nagel im Schnittholz, zu einem Zurückschlagen des Schnittmaterials kommt, der häufigste Unfallmechanismus. In 13 % der untersuchten Unfälle wurde angegeben, dass vorhandene mechanische Sicherheitsausrüstungen an der Säge entfernt wurden. In einem hohen Anteil der untersuchten Probanden wurde keine bzw. falsche Sicherheitskleidung benutzt. So wurden in etwa einem Drittel der Fälle Arbeitshandschuhe getragen, wodurch sich das Verletzungsrisiko und die Verletzungsschwere an rotierenden Arbeitsgeräten deutlich erhöhen. Erstmals konnte in dieser Untersuchung herausgearbeitet werden, dass ein hohes Verletzungspotential von selbst- bzw. durch eine dritte Person konstruierten Tischkreissägen ausgeht. Von forensisch-traumatologischer Bedeutung sind Handverletzungen durch Tischkreissägen vor allem durch die Möglichkeit einer intentionellen Selbstschädigung zur Erlangung von Versicherungsleistungen. In keinem der untersuchten Fälle wurden Kompensationsleistungen unter diesem Aspekt verweigert.
Die Rolle des p75 Neurotrophinrezeptors bei der neuronalen Plastizität im Hippocampus der Maus
(2015)
Der p75 Neurotrophinrezeptor (p75NTR) bindet alle Neurotrophine (NGF, BDNF, NT3, NT4). Er wird in der Entwicklung sehr stark, im adulten Gehirn nur noch punktuell exprimiert. Nichtsdestotrotz existieren zahlreiche Studien, die eine Rolle dieses Rezeptors für die Morphologie und Funktion des Hippocampus implizieren. Überraschenderweise sind diese Daten zum Teil widersprüchlich. Zudem wurde bisher fast ausschließlich die p75NTRExIII Knockout Maus verwendet, die jedoch weiterhin die verkürzte Splicevariante des p75NTR ohne Neurotrophinbindestelle exprimiert. Die vorliegende Arbeit soll nun einerseits dazu beitragen, die bestehenden Daten bezüglich des p75NTRExIII zu reevaluieren und anderseits mithilfe des p75NTRExIV Knockouts die Auswirkungen des vollständigen Fehlens des p75NTR auf die Morphologie des Hippocampus zu untersuchen. So konnten wir zeigen, dass sowohl das Fehlen der verkürzten, als auch beider Splicevarianten, die Morphologie des Hippocampus und dessen cholinerge Innervation verändert. Ferner stellte sich heraus, dass nur das Fehlen beider Splicevarianten einen Einfluss auf die adulte Neurogenese hat, jedoch in beiden Knockoutlinien erniedrigte Apoptoseraten im Hippocampus ermittelt werden konnten. Hinsichtlich der dendritischen Dornen ist nur in den p75NTRExIII Knockouts ein Anstieg ihrer Dichte feststellbar. Diese morphologischen Veränderungen waren, zumindest im Fall der p75NTRExIII Knockouts, von verändertem Verhalten begleitet. Aufgrund der schweren Ataxie der hinteren Extremitäten bei den p75NTRExIV Knockouts, konnten lediglich die p75NTRExIII Knockouts und entsprechende Kontrolltiere bezüglich des Verhaltens untersucht werden. Hier zeigte sich eine deutliche Einschränkung in der Speicherung des räumlichen Gedächtnisses. Unsere Daten belegen, dass sowohl das Fehlen der verkürzten als auch beider Varianten des p75NTR einen Einfluss auf die Morphologie und die Funktion des Hippocampus hat.
Anhand von in vivo-Experimenten wurde der Einfluss des mitogen wirkenden Schilddrüsenhormons Trijodthyronin (T3) auf die Proliferation von Hepatozyten sowie eine möglich Tumorentstehung hin untersucht. Hierzu wurden zuvor thyreoidektomierten männlichen Lewis Ratten Schilddrüsenfollikel via Portalvene in die Leber transplantiert. NAch 3 Monaten wurden die Tiere getötet und die gewonnenen Lebergewebe immunhistochemisch hinsichtlich des Proliferationsindex mittels Bromodesoxyuridin sowie der Expression von TGF alpha (TGF alpha) und des Epidermal growth factor-receptors (EGF-R) durchgeführt. Nach 3 Monaten waren die Follikel angewachsen und im Abstromgebiet der Transplanatate entstanden glykogenarme, amphophilzellige Leberherde, deren Hepatozyten eine Hyperproliferation zeigten. Die Heatozyten der Leberherde weisen eine verminderte Expression von TGF alpha auf, sodass diesem Wachstumsfaktor in der Entstehung der Leberherde bei diesem Transplantationsmodell keine entscheidenden Rolle zu spielen scheint. Dennoch konnte durch Applikation des Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib, welcher den EGF-R als Rezeptor von TGF alpha blockiert, eine Reduktion der Proliferationsaktivität der Hepatozyten nachgewiesen werden. Dieser Effekt ist am ehesten durch Blockade der dem EGF-R nachgeschalteten intrazellulären Signalwege zurückzuführen, die unabhängig von TGF alpha durch andere Liganden aktiviert werden könnnen. In vitro Experimente an HepG2-Zellen zeigten eine durch T3 bedingte Steigerung der Proliferationsaktivität. Unter Behandlung der Zellen mit Gefitinib verringerte sich die Proliferationsaktivität dosisabhängig. Dieser Effekt konnte bei gleichzeitiger Anwesenheit von T3 noch verstärkt werden und ist mutmaßlich auf eine durch T3 erhöhte EGF-R-Expression der Hepatozyten zurückzuführen. Im Beobachtungszeitraum von 3 Monaten sind keine hepatozellulären Adenome (HCA) oder Karzinome (HCC) entstanden. Diese Arbeit liefert einen Beitrag zur Aufklärung der molekularen Grundlagen des Proliferationsverhaltens von Hepatozyten im Kontext der komplexen Entstehunsmechanismen des hepatozellulären Karzinoms.
Zielstellung: Ziel dieser 3-Jahres Studie war die Untersuchung und Bewertung der mittelfristigen Effekte des Präventionsprogramms GeKoKidS bei Greifswalder SchülerInnen von der 5. bis zur 8. Klasse (9 bis 14 Jahre). Methode: Im Rahmen der jährlich stattfindenden, verpflichtenden Reihenuntersuchung wurden die Daten von 322 SchülerInnen mit einem Durchschnittsalter von 14,1 ±0,9 Jahren (47,5 % Mädchen) aus 5 Greifswalder Schulen erhoben. 145 SchülerInnen wurden in diesem Zusammenhang neu untersucht. 177 Probanden gehörten zur Follow-up Gruppe, wobei 70 der Interventionsgruppe und 107 der Kontrollgruppe angehörten. Deren Daten wurden mit den in Klasse 5 erhobenen Daten sowie mit der Drop-out und der Neu-Untersuchten Gruppe verglichen und Rückschlüsse über die Wirksamkeit des Programms gezogen. Zusätzlich wurden bei der Ausgangsuntersuchung die Fragen bezüglich der Gesundheitskompetenz, des Sozialstatus und des Ernährungsverhaltens sowohl von den Eltern als auch von den Kindern beantwortet und jetzt in die Auswertung einbezogen. Ergebnisse: Bei vergleichsweise niedrigen Karieswerten fand sich eine deutliche Kariespolarisation: Bei 59,9 % der Jugendlichen konnte ein naturgesundes Gebiss und bei 20,8 % sehr niedrige Karieswerte (DMFT = 1 bis 2) registriert werden. Das verbleibende knappe Fünftel (19,9 %) vereinte insgesamt 75 % des gesamten Kariesbefalls auf sich (SiC Index = 3,3 DMFT). Sowohl in der Interventions- als auch in der Kontrollgruppe waren die Werte der 107 bzw. 70 Jugendlichen, die zur Follow-up Gruppe gehörten, teilweise signifikant besser (Kontrollgruppe: pDMFT = 0,019) als bei den 248 bzw. 243 Probanden der Drop-out Gruppe. Außerdem war der in Klasse 8 gemessene mittlere DMFT der 177 GeKoKidS-TeilnehmerInnen (1,1 ±1,8) niedriger als bei den 145 SchülerInnen (1,3 ±1,9) der Gruppe der Neu-Untersuchten. Die Interventionsgruppe wies anfänglich eine sozial ungünstigere Zusammensetzung und damit auch höhere Karieswerte als die Kontrollgruppe auf, was über die Studienzeit so blieb. Trotz Adjustierung für den Sozialstatus konnte damit für die Interventionsgruppe kein niedrigerer Karieszuwachs erzielt werden als für die Kontrollgruppe (∆DMFT = 1,2 ±1,8 vs. ∆DMFT = 0,4 ±1,0; p = 0,019). Die Karieserfahrungen in Klasse 5 und 8 korrelierten signifikant (pDMFT_Kl5 = 0,032; pDMFT_Kl8 = 0,013) mit der Sozialschicht der SchülerInnen. So war der mittlere DMFT umso niedriger, je höher die soziale Schicht der Jugendlichen (Unterschicht: 1,4 ±1,7, Mittelschicht: 1,2 ±2,2, Oberschicht: 0,6 ±1,6). Sozialstatus und initialer Kariesbefall bestimmten damit am stärksten den Karieszuwachs zwischen der 5. und 8. Klasse, was durch das Interventionsprogramm nicht kompensiert werden konnte. Die Analyse hinsichtlich der Ernährung der Jugendlichen ergab einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Nussnougatcreme bzw. salzigem Gebäck und dem gemessenen DMFT (p = 0,035 bzw. p = 0,018). Auch das häufige Trinken von Limonade ging mit mehr Karies einher (p < 0,001). Weitere Untersuchungen ergaben, dass die Häufigkeit des abendlichen Zähneputzens sowie die Benutzung von elmex® gelée weniger Karies bedeutete (p < 0,001 bzw. p = 0,001). Darüber hinaus konnte ein wesentlicher Zusammenhang zwischen der Einstellung und dem Verhalten zur Zahngesundheit, sowohl in der Follow-up Gruppe als auch in der Drop-out Gruppe, festgestellt werden (p < 0,001). Schlussfolgerung: Das Wissen bezüglich oraler Prävention führt nicht zwangsläufig zu weniger Karies, sondern Einstellungen und das tatsächliche Verhalten beeinflussen die orale Gesundheit stärker. Präventionsprogramme sollten daher eher die Motivation bzw. das tatsächliche Präventionsverhalten verändern, im besten Fall durch regelmäßige, zugehende oralpräventiv wirksame Maßnahmen wie Fluorideinbürstungen. Der Sozialstatus und das damit einher gehende tatsächliche Verhalten sowie die Einstellung zur Mundhygiene spielen eine bedeutende Rolle und führen sehr früh zu deutlich erkennbaren Unterschieden im Kariesbefall von Kindern, die sich mit der Zeit eher verstärken und relativ schwer durch Präventionsprogramme nivelliert werden können.
Trotz intensivster Forschungen in den letzten Jahrzehnten konnte die unzureichende Reendothelialisierung implantierter Drug-eluting Stents (DES) bisher nicht effektiv verhindert werden. Aktuelle DES-Konzepte verfolgen das Ziel einer lokalen Inhibition der frühen Muskelzellproliferation durch den Einsatz hochwirksamer proliferationsinhibierender Wirkstoffe wie Sirolimus und Paclitaxel. Hierdurch werden jedoch auch die Endothelzellen stark in ihrer Proliferation eingeschränkt, was in Folge zu einer stark verzögerten Reendothelialisierung des Stents führt und wiederum die Gefahr von Komplikationen deutlich erhöht. Eine Möglichkeit, dem vorzubeugen, wäre es die proliferationsinhibierende Wirkung zellspezifisch auf die Muskelzellen zu vermitteln. Da die Wirksamkeit einer Substanz in der Regel abhängig von der erreichten intrazellulären Konzentration ist, bietet die differenzielle Expression von Transportproteinen eine interessante und elegante Möglichkeit, eine solche differenzielle Wirkung von Arzneistoffen zu erzielen. In der vorliegenden Arbeit konnten die Transporterexpressionsprofile von glatten Muskelzellen und Endothelzellen bestimmt werden. Bei einem Vergleich dieser Profile konnte für die Gruppe der organischen Kationentransporter (OCTs) eine signifikant erhöhte Expression von OCT1, OCT2 und OCT3 in den glatten Muskelzellen nachgewiesen werden, was zu der Hypothese führte, dass Substanzen die ein Substrat der OCTs darstellen, stärkere Effekte in glatten Muskelzellen hervorrufen sollten. Als erste Bestätigung dieser Hypothese konnte die signifikant erhöhte Akkumulation der kationischen Modelsubstrate MPP+ und TEA in Muskelzellen nachgewiesen werden. Im weiteren Verlauf der Arbeiten konnte ebenfalls für die mit den OCTs interagierenden Platinverbindungen Cisplatin und Oxaliplatin eine differenzielle Wirkung auf Endothel- und Muskelzellen nachgewiesen werden. In diesem Zusammenhang wurden OCT1 und OCT2 überexprimierende MDCKII-Zellsysteme etabliert und charakterisiert, die eine Zuordnung der beobachteten Effekte zu den einzelnen OCT-Vertretern ermöglichen sollten. An diesen Zelllinien und einer bereits vorhanden OCT3-überexprimierenden Zelllinie, konnte die spezifische Interaktion von Cisplatin mit OCT2 sowie die Interaktion von Oxaliplatin mit OCT1, OCT2 und OCT3 nachgewiesen werden. Bei Versuchen mit dem OCT1-Substrat Paclitaxel konnte ebenfalls eine differenzielle Wirkung auf Muskel- und Endothelzellen nachgewiesen werden. Für Paclitaxel konnte in diesem Zusammenhang auch zum ersten Mal eine direkte Aufnahme von [³H]-Paclitaxel über OCT1 und zusätzlich über OCT3 nachgewiesen werden, was bisher in der Literatur nicht beschrieben wurde. Einen weiteren Punkt dieser Arbeit stellt die Entwicklung und Etablierung eines adenoviralen Drug-Delivery-Systems dar, durch welches ein selektives „Drug-Loading“ ausgewählter Zielzellen bewerkstelligt werden kann. Dieses System basiert auf einer adenoviral vermittelten Expression des organischen Kationentransporters OCT1 unter der Kontrolle des muskelzellspezifischen SM22-Promotors. Durch dieses System war es in ersten Versuchen möglich, die Wirkung von Paclitaxel in infizierten Zellen muskelzellspezifisch zu erhöhen. Gleichzeitig wurden infizierte Endothelzellen jedoch nicht von einer erhöhten Paclitaxelaufnahme beeinflusst, wodurch die Funktionsfähigkeit dieses Systems belegt werden konnte.
Innerhalb der Crustacea evolvierte der Landgang mindestens zehn Mal unabhängig voneinander. Die Evolution des Landganges geht mit einer Vielzahl von morphologischen und physiologischen Anpassungen einher, die sich im Vergleich mit rezenten aquatischen Taxa und ihren nächsten terrestrischen Verwandten rekonstruieren lassen. Im Rahmen des Promotionsprojektes dienten vorangegangene neuroanatomische Untersuchungen am Landeinsiedler Coenobita clypeatus (Fabricius, 1787) und dem nah verwandten Palmendieb Birgus latro (Linnaeus, 1767) sowie auch das wenige Wissen über die Lebensweise des Palmendiebes als Ausgangspunkt, Hypothesen zur Sinnes- und Orientierungsleistung zu entwickeln und mit verschiedenen Verhaltensversuchen im Labor (C. clypeatus) bzw. im Freiland (B. latro) zu testen. Morphologische und verhaltensbiologische Befunde wurden mit Daten anderer Vertreter innerhalb der Anomala, Brachyura und Isopoda verglichen. Für die neuroanatomischen Untersuchungen wurden histologische und immunhistochemische Experimente und deren Analyse mithilfe der Lichtmikroskopie, der konfokalen Laser-Scanning-Mikroskopie durchgeführt und mittels dreidimensionaler Rekonstruktion und Morphometrie gestützt. Zur Evaluierung des Wanderungsverhaltens und der Orientierungsleistung von B. latro wurden verschiedene Freilandversuche auf der Weihnachtsinsel während vier Forschungsreisen im Zeitraum von 2008 bis 2012 vorgenommen. Für die verhaltensbiologische Untersuchung des Palmendiebes wurden Experimente mithilfe von Telemetrietransmittern für die Untersuchung des Wanderungsverhaltens und der Tagesrhythmik genutzt. Die neuroanatomischen Daten terrestrischer Vertreter dieser drei Taxa im Vergleich zu ihren nächsten marinen Verwandten, lassen den Schluss zu, dass die Strukturen des primären olfaktorischen Pfades im Zuge des Landgangs unterschiedlichen morphologischen Transformationen unterlagen. Hierbei fällt auf, dass die Strukturen des primären Riechsystems bei terrestrischen Vertretern innerhalb der Anomala stark vergrößert sind, wohingegen diese innerhalb der Brachyura deutlich geringere Dimensionen aufweisen. Innerhalb der Landasseln (Isopoda: Oniscidea) scheinen die primären Verarbeitungszentren der Olfaktion, die deutocerebralen chemosensorischen Loben im Gehirn, reduziert zu sein, da sie sich mit den hier verwendeten Methoden nicht identifizieren ließen. Die ersten Antennen der terrestrischen Isopoda sind im Vergleich zu den untersuchten marinen Asseln, aber auch im Vergleich zu den anderen beiden Taxa deutlich reduziert. Es wird in diesem Zusammenhang vermutet, dass andere sensorische wie verarbeitende Strukturen des Nervensystems es vermögen, das Fehlen bzw. die starke Reduktion des primären olfaktorischen Systems zu kompensieren. Es wurden Versuche durchgeführt, um die Reaktion des Palmendiebes auf verschiedene Duftstoffe im Freiland zu analysieren. Hierbei zeigten Acetoin, Trimethylamin und Dimethyltrisulfid die höchsten Attraktionswirkungen. Zusätzlich wurden Laborexperimente im Windkanal an Coenobita clypeatus etabliert, die das Ziel hatten, das Duftspektrum dieser dem Palmendieb nahe verwandten Tiere zu evaluieren und geruchsgesteuertes Suchverhalten zu analysieren. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Tiere sich bei der Stimulation durch natürliche Duftstoffe entlang der Duftfahne entgegen der Strömungsrichtung zielgerichtet zum Stimulus bewegten. Durch die Telemetrieversuche konnte gezeigt werden, dass der Palmendieb auch außerhalb der Reproduktionszeit zum Teil weite Distanzen zurücklegt, aber auch über eine gewisse Ortstreue verfügt und dieses Verhalten somit als semi-nomadisch charakterisiert werden kann. Während der Wanderungen wird vermutlich die Spurverfolgung als Navigationsstrategie genutzt, wobei auch Hinweise auf Pfadintegration als eine weitere Navigationsstrategie hindeuten. Dabei wird aufgrund der bevorzugten Nachtaktivität der Tiere davon ausgegangen, dass die Orientierung bei der Spurverfolgung chemisch gesteuert sein könnte. Diese These wird auch durch einfache Attraktionsversuche gestützt, bei denen einige Versuchstiere, trotz Blendung, den Köder erfolgreich aufsuchen konnten. Die lokomotorische Aktivität im Tagesgang, welche mithilfe von Beschleunigungssensoren (Akzellerometer) aufgezeichnet werden konnte, scheint besonders unter dem Einfluss der relativen Luftfeuchtigkeit zu stehen. Dabei konnte im Beobachtungszeitraum neben stabilen diurnalen, crepuscularen bis nocturnalen Aktivitätsmustern, auch kathemerales Verhalten dokumentiert werden. Neben individuellen Abweichungen im Tagesgang der lokomotorischen Aktivität, konnte für die meisten der Versuchstiere ein Aktivitätsmaximum während der Zeit des Sonnenuntergangs festgestellt werden, wohingegen während der Mittagszeit das überwiegende Aktivitätsminimum lag. Dies stützt wiederum die Hypothese, dass es einen Zusammenhang zwischen der Dynamik der Aktivität und der Dynamik der relativen Luftfeuchtigkeit geben könnte.
Die Modulation TNFalpha-induzierter Chemokine in humanen endometrialen Stromazellen durch Heparine
(2015)
Die Gründe ungewollter Kinderlosigkeit können sehr vielschichtig sein und reichen im weiblichen Organismus von allgemeinen Risikofaktoren (z.B. Lebensalter) über anatomische Fehlbildungen, bis hin zu Autoimmunerkrankungen des Gerinnungssystems. Darüber hinaus können funktionelle Störungen im Hormonhaushalt oder im Immunsystem einen erfolgreichen Schwangerschaftsverlauf behindern. Trotz rasanter Fortschritte in der Kinderwunschbehandlung bleiben nach wie vor viele Paare kinderlos - ohne genau geklärte Ursache. Wie Forschungen belegen, liegt Schwangerschaftskomplikationen häufig ein Immunmilieu zugrunde, in welchem proinflammatorische Mediatoren überwiegen. Nachweislich bestehen erhöhte Werte von TNF -alpha, einem typischen Vermittler von Entzündungsreaktionen. An diesem Punkt stellen Heparine einen interessanten Therapieansatz dar, weil sie neben ihrer typischen, antikoagulatorischen Wirkung insbesondere auch antiinflammatorische Effekte vermitteln. In der vorliegenden Arbeit wurde in einem in vitro-Modell mit kultivierten endometrialen Stromazellen (ESC) untersucht, inwiefern Heparine die Produktion proinflam-matorischer Zytokine beeinflussen. Für die Experimente wurden folgende Zytokine gewählt, welche nachweislich im Endometrium vorkommen und durch TNF -alpha in ihrer Produktion gesteigert werden: IL-8, RANTES, GRO- alpha, ENA-78, IL-15, MCP-1, SDF-1 -alpha. Die Ergebnisse zeigten, dass unfraktioniertes Heparin (UFH) und niedermolekulare Heparine (LMWH) die TNF -alpha-vermittelten Effekte der Zytokinproduktion modulieren. Dabei bestand häufig eine Korrelation zwischen dem Ausmaß der Heparinwirkung und der Molekülgröße des jeweils verwendeten Heparins: Je größer das Molekül, desto stärker war der Effekt und umgekehrt. Ein alleiniger Effekt von Heparinen bei Fehlen von TNF -alpha zeigte sich nicht. Dies wurde zudem durch die Untersuchung verschiedener Signalwege (NF-kB, Erk, Akt) bestätigt. Im Einzelnen stellte sich der Einfluss von Heparinen, abhängig vom betrachteten Zytokin, sehr differenziert dar: In vier der sieben untersuchten Fälle wurde die durch TNF -alpha-induzierte Zytokinproduktion gesteigert (RANTES, ENA-78, IL-15, MCP-1). In einem Fall (IL-8) senkten Heparine die Expressionsraten und bei wiederum einem Zytokin (SDF-1 -alpha) hatten Heparine keinen Einfluss auf TNF- alpha-vermittelte Effekte. Insgesamt kann angenommen werden, dass Heparine das Potential haben, durch ihre antiinflammatorischen Eigenschaften die Zytokinproduktion im endometrialen Stroma moderat so zu verändern, dass günstigere immunologische Bedingungen für die Implantation sowie für Wachstum und Entwicklung des Embryos geschaffen werden. Eine derartige Immunmodulation stellt einen sinnvollen Therapieansatz in der Kinderwunschbehandlung dar.
Unter Verwendung der Basiserhebung der Daten der Study of Health in Pomerania wurden mit dem Alter, dem Geschlecht, der lebenslangen Rauchexposition und der Exposition gegenüber endogenen und exogenen weiblichen Sexualhormonen wichtige Risikofaktoren der Non Hodgkin Lymphome mittels multivariabler Verfahren in Bezug auf die t(14;18) Translokation quantitativ untersucht. Wir fanden einen kurvilinearen Trend der t(14;18) Prävalenz mit steigendem Alter mit einem Maximum in der Altersgruppe 50-59 Jahre sowohl bei Männern als auch bei Frauen. Männer zeigten in allen Altersgruppen eine höhere t(14;18) Prävalenz. Für Rauchen konnte in alters- und geschlechtsadjustierten Modellen keine Risikoerhöhung ermittelt werden. Die Analysen beschränkt auf Frauen zeigten ebenso keinen Zusammenhang für die Anzahl der Schwangerschaften oder Menopausentyp mit der Prävalenz der t(14;18) Translokation. Bei der t(14;18) Frequenz hingegen konnten in den altersadjustierten Modellen signifikante Assoziationen mit lebenslanger Exposition von oralen Kontrazeptiva beobachtet werden. Im multivariablen Model waren die Risikoschätzer für induzierte Menopause und jemals Einnahme von oralen Kontrazeptiva und Menopausaler Hormontherapie signifikant erhöht. Unsere Ergebnisse lassen vermuten, dass die exogene Hormoneinnahme ein Risikofaktor für die t(14;18) Frequenz ist, nicht jedoch für die t(14;18) Prävalenz. Roulland et al. (J Clin Oncol 2014) publizierten, dass der Nachweis von t(14;18)-positiven Zellen in gesunden Individuen einen repräsentativen Biomarker für ein Follikuläres Lymphom darstellen. Zukünftige Forschung sollte darauf abzielen, die besonders gefährdeten Personen und die zusätzlich notwendigen molekularen oder immunologischen Ereignisse zu identifizieren, die letztlich zur Transformation von t(14;18)-positiven Zellen in eine maligne Lymphom-Zelle führen. Ein vielversprechender Ausgangspunkt könnte eine systematische prospektive Follow-up Untersuchung von gesunden t(14;18)-positiven Individuen sein. Weitere molekulare oder Umweltereignisse sollten verfolgt und ihr jeweiliger Einfluss hinsichtlich der Entwicklung eines klinischen Follikulären Lymphoms oder Diffuse Large B-Cell Lymphoms quantifiziert werden. Daraus könnten sich mögliche klinische Anwendungen wie z. B. eine Risikostratifikation, ein erweitertes Monitoring und die Entwicklung einer frühzeitigen Intervention ableiten lassen.
Für den zukünftigen Einsatz von Niedertemperaturplasma in Bereichen der Medizin müssen potentielle genotoxische Risiken von Plasma ausgeschlossen werden. Bisherige Risikoanalysen sind durch die unterschiedlich existierenden Plasmaquellen erschwert, die in den energetischen Einstellungen und Konzentrationen der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) variieren können. Zur Untersuchung des mutagenen Risikopotentials von Argonplasma, erzeugt mit den Plasma-Jets kINPen MED und kINPen 09, wurde auf dem Micronucleustest am angebrüteten Hühnerei (HET-MN), der eine Alternativmethode zwischen in-vitro und in-vivo Tests ist, zurückgegriffen. Die Plasmabehandlung mit Argongas erfolgte in unterschiedlichen Behandlungszeiten am 8. Bebrütungstag auf der inneren Membran des Hühnerembryos. Nach der Blutentnahme am 11. Tag, wurde das Blut im Blutausstrich auf das Vorhandensein von Micronuclei (MN) untersucht. Die gezählten MN der definitiven Erythrozyten (E II) dienten zur Bestimmung der Genotoxizität (MNE II). Die Ergebnisse der Plasmabehandlung mit dem kINPen MED ergaben in der Höchstdosis von einer Behandlungszeit von 10 min keine erhöhten MNE II Werte, obwohl die akute Toxizität bei > 40 % lag. Mit dem kINPen 09 konnten bei einer maximalen Behandlungsdauer von 2,5 min ebenfalls keine erhöhten MNE II Häufigkeiten ermittelt werden. Möglicherweise haben die im Hühnerembryo vorkommenden Abwehr- und Reparatursysteme gegenüber ROS das negative Ergebnis beeinflusst.
Die Hüft-TEP-Implantation ist eine der erfolgreichsten Standardprozeduren in der orthopädischen Chirurgie. Durch die immer häufigere Verwendung bei muskelschwachen älteren, aber auch bei jüngeren und aktiveren Patienten werden auch in Hinblick auf Wechseloperationen muskelschonende und knochensparende Prozeduren zunehmend relevanter. Hierfür verspricht die Mayo-Kurzschaftprothese mit ihrer Möglichkeit zur minimalinvasiven Implantation und ihrem speziellen Design optimale Ergebnisse. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Ergebnisse und damit die Funktionalität nach Implantation der Mayo-Kurzschaftprothese, implantiert in minimalinvasiver Technik, im direkten Vergleich mit der Geradschaftprothese vom Typ Zweymüller, in Verwendung eines lateralen transglutealen Zuganges, zu erfassen und zu beurteilen. Dazu wurden 42 Patienten, aufgeteilt in zwei Gruppen (24 Mayo-Schaft, 18 SL-Schaft) nach durchschnittlich 21,4 Monaten (12 bis 37 Monate) nachuntersucht. Hierbei wurden zur Erfassung der klinischen und subjektiven Parameter der Harris Hip Score und der Score nach Merle d’Aubigné und Postel erhoben. Zur Erfassung der objektiven Parameter erfolgte die computergestützte Ganganalyse. Die Ergebnisse wurden im Vergleich der Untersuchungsgruppen, sowie zwischen operierter und Gegenseite analysiert. Im Harris Hip Score und dem Score nach Merle d’Aubigné und Postel wurden in beiden Gruppen gute bis sehr gute Werte, ohne signifikanten Vorteil einer der Gruppen gefunden. In den ganganalytisch erfassten Bewegungsumfängen konnten, bis auf gewisse Tendenzen hinsichtlich geringerer Asymmetrien in der Mayo-Gruppe, kaum Vorteile zu Gunsten eines Prothesensystems gefunden werden. Die Gangzyklusparameter Ganggeschwindigkeit und Doppelschritt-länge zeigten signifikante Vorteile der Mayo-Prothese gegenüber der SL-Gruppe. Auch in den Bodenreaktionskräften wurden in einigen Parametern signifikante Vorteile zu Gunsten der Mayo-Prothese gefunden. Die gefundenen Unterschiede zeigten somit einen gewissen Vorteil der minimalinvasiv implantierten Mayo-Prothese gegenüber der Zweymüller-Prothese mit transglutealem Zugang. Der Mayo-Schaft ist somit vor allem für ältere Patienten (>65 Jahre) eine vielversprechende Alternative zum Standardschaft und möglicherweise besser als Erstimplantat geeignet.
Diese Arbeit sollte als Methodenfindungsstudie die Möglichkeiten verschiedener Untersuchungstechniken hinsichtlich ihrer Verwendbarkeit in der Rückenschmerzdiagnostik beleuchten. Genauer gesagt, sollte das gesuchte Untersuchungswerkzeug prinzipiell in der Lage sein, den Therapieerfolg stationärer Infiltrationstherapie bei chronischen Rückenschmerzpatienten objektiv nachzuweisen. Dazu wurde die Überlegung aufgestellt, dass im Zuge der Entwicklung chronischer Rückenschmerzen eine Verkrampfung der stabilisierenden Rückenmuskulatur eintritt. Diese Verkrampfung sollte als eine Veränderung des Ansatzwinkels des M. multifidus an der Fascia thorakolumbalis darstellbar sein. Für die Darstellung dieser Veränderung wurden auf der Basis theoretischer Überlegungen die Röntgentechnik, Magnetresonanztomographie, Computertomographie und Ultraschall mit einander verglichen. Aufgrund der Merkmale - Schadfreiheit des zu untersuchenden Patienten, - Kosten der Untersuchung, - Verfügbarkeit des Messinstrumentes und - Darstellbarkeit weichteiliger Strukturen wurde die Ultraschalltechnik als Mittel der Wahl erkannt. Im praktischen Teil der Arbeit wurde im Rahmen eines Intra- und Interratervergleiches die praktische Anwendbarkeit des Messverfahrens getestet. Das Ziel war zu eruieren, ob die beiden Messenden statistisch auffällige Ergebnisse bei der Messung der Ansatzwinkel aufweisen würden. Dieses Ziel konnte erreicht werden. Die Messungen zeigen eine deutliche Darstellung der anatomischen Strukturen und die Messergebnisse sind statistisch unauffällig. Die einzige Ausnahme bildet die Intraratermessung eines Untersuchers bei der Erfassung der Messwerte über eine Pause zwischen zwei Messungen. Diese Unregelmäßigkeit lässt darauf schließen, dass im Laufe einer Messung die untersuchenden Patienten so still wie möglich liegen bleiben sollten, damit die Konstanz der Messungen nicht durch Bewegung verfälscht werden kann. Hier könnten erneute Untersuchungen zur Klärung beitragen, wie weit statistische Auffälligkeiten bei anderen Untersuchern auftreten.
Aus pharmakologischer Sicht sind unter den Aufnahmetransportern Vertreter der organic anion transporting polypeptide-Familie (OATPs) von besonderem Interesse. Transporter dieser Familie besitzen nicht nur ein breites Substratspektrum endogener und exogener Substanzen, sondern sind auch in zahlreichen Geweben exprimiert. Gut untersucht ist dabei vor allem die Leber mit den vorwiegend hepatisch exprimierten Vertretern OATP1B1 und OATP1B3, während zur Expression und Funktion der OATPs in weiteren pharmakologischen Zielstrukturen, wie beispielsweise den Blutzellen oder auch der Blut-Hirn-Schranke, weit weniger bekannt ist. Ziel dieser Arbeit war es daher, ausgewählte OATP-Transporter hinsichtlich ihrer Expression, ihrem Interaktionspotential und der Funktion in der Blut-Hirn-Schranke und zwei Blutzellpopulationen zu charakterisieren. Dabei konnte zunächst die Expression des OATP2B1 und OATP1A2 in der Blut-Hirn-Schranke bestätigt und deren funktionelle Interaktion mit ausgewählten Dopaminrezeptor-Agonisten aufgezeigt werden. Insbesondere das Ergolin-Derivat Bromocriptin wurde als potenter Inhibitor beider Transporter identifiziert, während Nicht-Ergoline wie Pramipexol hier keinen Effekt hatten. Für Bromocriptin konnte zudem ein direkter OATP1A2-abhängiger Transport nachgewiesen werden, womit dieser Transporter als zentraler Aufnahmetransporter des ZNS-aktiven Bromocriptin infrage kommt. Im zweiten Teil der Arbeit wurde zunächst die Expression des OATP1A2 und OATP2B1 in Erythrozyten nachgewiesen und charakterisiert und in der Folge deren Bedeutung für die erythrozytäre Aufnahme der Antimalaria-Substanzen Chinin, Chloroquin, Mefloquin, Primaquin, Pyrimethamin, Artemisinin und Artesunat untersucht. Dabei wurden Chinin und Chloroquin als hoch potente OATP1A2-Inhibitoren identifiziert, wobei für ersteres auch ein OATP1A2-abhängiger Transport gezeigt werden konnte. Wie für einige andere OATP1A2-Substrate ist dieser Transport pH-abhängig und Naringin-sensitiv. Für eine pharmakologische Bedeutung dieser Interaktion spricht der Befund, dass eine Naringinabhängigkeit der Chinin-Aufnahme auch in primären Erythrozyten nachgewiesen werden konnte. Der letzte Abschnitt der Arbeit befasst sich mit der Bedeutung des OATP2B1 für die Makrophagenfunktion. Hier konnte zunächst eine deutliche Aufregulation der OATP2B1-Expression bei der Makrophagen-Differenzierung aus primären Monozyten und im THP-1 Zellmodell gezeigt werden. Weiterhin wurde für den Transporter die Interaktion mit dem antiphagozytär wirksamen Polyphenol Resveratrol bestätigt und es konnte gezeigt werden, dass eine Herabregulation des OATP2B1 mittels siRNA den antiphagozytären Effekt des Resveratrol negativ beeinflusst. Zusammengefasst konnten in dieser Arbeit mit Bromocriptin und Chinin zwei neue OATP1A2-Substrate identifiziert werden. Eine Expression des Transporters in Zielstrukturen wie der BHS oder, wie hier gezeigt, der Erythrozytenmembran, legt damit eine besondere Bedeutung des OATP1A2 bei der Verteilung dieser und anderer Wirkstoffe nahe. Demgegenüber konnte mit OATP2B1 in Makrophagen aufgezeigt werden, dass zelluläre Verteilungsprozesse exogener Substanzen auch in einer Modulation der Zellfunktion resultieren können.
Ausgangspunkt der Untersuchung war das unterschiedliche Anforderungsverhalten der Fachkliniken für Dermatologie, Kardiologie und Neurologie bei dem psychotherapeutischen Dienst der Universitätsmedizin Greifswald. Es wird erörtert, ob das Anforderungsverhalten durch mögliche Prävalenzabweichungen psychischer Störungen sowie des Unterstützungswunsches erklärt werden kann. Aus Beobachtungen bisheriger Studien lassen sich die Prävalenz von psychischen Störungen in der Dermatologie, Kardiologie und Neurologie am ehesten miteinander vergleichen (Windemuth et al. 1999). Es wurden die drei wichtigsten psychischen Störungen ausgewählt. Depressive Störungen zählen weltweit zu den häufigsten und schwersten psychischen Erkrankungen (Wittchen and Uhmann 2010) und bei den meisten Patienten tritt eine depressive Erkrankung nicht als alleinige psychische Störung auf, sondern es besteht besonders häufig eine Komorbidität mit somatoformen Störungen und Angst (Wittchen et al. 2000). Bei bisherigen Untersuchungen wurden zur Diagnostik überwiegend Screeninginstrumente verwendet. Diese sind zwar einfach in der Handhabung, mit relativ geringem Aufwand verbunden und die Erkenntnisraten von psychischen Störungen können gesteigert werden (Wittchen et al. 2001), es ergeben sich aber auch vermehrt falsch-positive und falsch-negative Werte (Leon et al. 1999). In der Untersuchung wurden die Häufigkeiten von somatoformen Störungen und Depression mit dem Diagnostischen Interview von A-X (DIA-X) ermittelt. Ein Interview ist aufwendiger, gibt allerdings näher die wirkliche Prävalenz an. Das DIA-X gilt als Goldstandard aufgrund von guter Validität und Reliabilität. Weiterhin interessieren Zusammenhänge zwischen Alexithymie (keine Worte für Gefühle), einer vorhandenen somatischen Multimorbidität und psychischen Störungen. Es konnte bisher beobachtet werden, dass mit dem Vorhandensein einer Alexithymie das Risiko an einer psychischen Störung zu erkranken steigt (Taylor et al. 1992; Grabe and Rufer 2009) und eine vorhandene somatische Multimorbidität häufig mit einer geringen Lebensqualität und Funktionsbeeinträchtigung einhergeht. Die Untersuchung erfolgte durch eine Querschnittserhebung von Patienten mittels standardisierter Instrumente. Das Screening von somatoformen Störungen, Depression und Angst erfolgte mit Hilfe des Stamm-Screening-Questionnaire (SSQ). Hinsichtlich somatoformer Störung und Depression erfolgte bei positivem Screening zusätzlich das computergestützte standardisierte Interview DIA-X. Zusätzlich wurde der Anxiety-Screening-Questionnaire (ASQ) als Screening-Instrument für Angststörungen verwendet. Zur Diagnostik der Alexithymie wurde die Toronto Alexithymia Scale (TAS-20) angewandt, ein umfangreich validiertes Selbstbeurteilungsinstrument. Das gesamte Patientenkollektiv umfasste 316 Patienten, wovon 100 Probanden dermatologische, 111 neurologische und 105 kardiologische Patienten darstellten. Die Auswertung des SSQ und ASQ hat ergeben, dass irgendeine Angststörung am häufigsten in der Neurologie vorliegt. Vergleicht man die Auswertung des DIA-X Interviews konnten in der Neurologie und Dermatologie ähnlich hohe Prävalenzschätzungen an somatoformen Störungen und Depression beobachtet werden, die Kardiologie hingegen umfasste den größten Anteil. Psychische Störungen treten in der Dermatologie häufig zusammen mit einer Alexithymie auf. Patienten mit einer Alexithymie haben ein ca. neunfach erhöhtes Risiko auch an einer psychischen Störung zu leiden als Patienten ohne Alexithymie. Hinsichtlich des Unterstützungswunsches konnten in der Kardiologie (38 %) und Neurologie (37,5 %) ähnlich hohe Prävalenzschätzungen beobachtet werden. In der Dermatologie hingegen äußerten 16,8 % des Patientenkollektivs einen zusätzlichen Wunsch nach Unterstützung. Psychische Störungen sind somit in allen drei Kliniken hochprävalent, jedoch bestehen Prävalenzabweichungen v. a. mit der Kardiologie im Vergleich zur Dermatologie und Neurologie. Dennoch sind in der Dermatologie und Neurologie weitaus häufiger Konsilanforderungen eingegangen. Die Ursache liegt allerdings nicht, wie zunächst vermutet, in der Abneigung gegenüber professioneller Unterstützung. Demzufolge kann mit der Untersuchung gegebenenfalls die Weiche gestellt werden, die Therapie der Patienten nicht nur auf die aktuell zu behandelnde somatische Erkrankung zu konzentrieren, sondern dem Patienten auch die Möglichkeit einer multiprofessionellen Behandlung anzubieten. Es ist belegt, dass ohne eine adäquate psychotherapeutische Behandlung die körperlichen Erkrankungen oft nicht geheilt werden (Gieler 2006). Zudem geht das Nicht-Erkennen einer psychischen Störung häufig einher mit einer Verlängerung des stationären Aufenthalts, höherer Inanspruchnahme poststationärer Versorgung und Wiederaufnahmen (Gieler and Harth 2006).
Einleitung: Vorhofflimmern (VHF) ist eine Herzrhythmusstörung, die mit einem 5-fach erhöhten Risiko thromboembolischer Schlaganfälle und einen 1,5-fach erhöhten Risiko eines tödlichen Schlaganfalls einhergeht. Internationale und eine nationale Auswertung von Routinedaten zeigen, dass ein hoher Anteil (>50%) der Patienten mit VHF keine ausreichende orale Antikoagulation (OAK) erhält. Fragestellung: Primäres Ziel der Studie ist es, die Verordnungsqualität/Leitlinienadhärenz der Verordnung von OAK bei Patienten mit VHF zu untersuchen und Routinedaten der kassenärztlichen Vereinigung Mecklenburg-Vorpommern (KV-MV) mit direkt in der Praxis erhoben Daten zu vergleichen. Sekundäres Ziel ist die Erfassung von Gründen für Nichtverordnung einer OAK. Untersuchungshypothese: Die Nutzung von Qualitätsindikatoren auf Basis von Routinedaten führt zu einer systematischen Unterschätzung der Leitlinienadhärenz bei VHF. Methode: Für eine Querschnittstudie wurden mit der Praxissoftware Patienten mit VHF (ICD I48.-) in 29 aus 182 angeschriebenen Hausarztpraxen in Vorpommern (Teilnahmerate 16%) identifiziert. Daten zur Demographie, Medikation und Komorbidität im Zeitraum von 7/2011-6/2012 wurden aus der Dokumentation extrahiert und anhand eines strukturierten Fragebogens mit dem Arzt ergänzt. Es wurde eine rohe und eine adjustierte OAK-Verordnungsrate unter Berücksichtigung bestehender Kontraindikationen und weiterer Indikatoren leitliniengerechter Versorgung ermittelt. Ergebnisse: Anhand der Praxisdaten wurden 927 Patienten (54% Männer) und auf Basis der Routinedaten 1247 Patienten (52% Männer) mit VHF identifiziert. Für beide Patientengruppen betrug das Durchschnittsalter 75 Jahre (SD=10). Häufigste Komorbiditäten in beiden Patientengruppen waren arterielle Hypertonie, Gefäßerkrankungen, Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz. Eine leitliniengestützte Indikation zur OAK lag anhand der Praxisdaten bei 93% und auf Basis der Routinedaten bei 91% der Patienten vor. Ein erhöhtes Blutungsrisiko entsprechend eines HAS-BLED-Scores ≥ 3 lag anhand der Praxisdaten bei 440 Patienten (47%) und auf Basis der Routinedaten bei 30 Patienten vor (2%). 69% der Patienten erhielten anhand der Praxisdaten eine OAK mit Phenprocoumon. 5% der Patienten erhielten ein nOAK und 32% Thrombozytenaggregationshemmer oder Heparin. Die rohe Gesamt-OAK-Verordnungsrate betrug 69%. Die rohe mittlere Behandlungsrate für eine OAK mit Phenprocoumon pro Arztpraxis betrug 71% (SD=16,6). Nach Berücksichtigung von Diagnosesicherheit, leitliniengestützter Indikation zur OAK, individueller Kontraindikationen einschließlich eines erhöhten Blutungsrisikos sowie alternativer leitliniengerechter medikamentöser Therapien lag eine adjustierte Gesamt-OAK-Verordnungsrate von 90% vor. Die mittlere adjustierte Gesamt-OAK-Verordnungsrate pro Arztpraxis betrug 91% (SD=8,3). Auf Basis der Routinedaten lag eine rohe Gesamt-OAK-Verordnungsrate von 61% vor. Die mittlere rohe Behandlungsrate für eine OAK mit Phenprocoumon pro Arztpraxis betrug 66% (SD=15,4). Nach Berücksichtigung der leitliniengestützten Indikation zur OAK und der Kontraindikation eines erhöhten Blutungsrisikos waren auf Basis der Routinedaten 63% der Patienten mit einer OAK versorgt. Dies entsprach einer mittleren Behandlungsrate für eine OAK pro Arztpraxis von 67% (SD=15,2). Häufigste Gründe für die Nichtverordnung einer OAK waren Sturzgefährdung, Demenz und ein erhöhtes Blutungsrisiko. Diskussion: Ein hoher Anteil der Patienten mit VHF wird leitliniengerecht antikoaguliert. Es liegt eine deutliche Diskrepanz zwischen roher und adjustierter OAK-Verordnungsrate vor. Diese ist insbesondere auf eine ungenügende Abbildung individueller Kontraindikationen und Komorbiditäten zurückzuführen. Aufgrund dieser Limitation führen Qualitätsindikatoren auf Basis von rohen Praxis- oder Routinedaten zu einer systematischen Unterschätzung der Leitlinienadhärenz. Eine mögliche Überversorgung im Bereich eines niedrigen Schlaganfallrisikos ist nicht auszuschließen. Anhand dieser Studie wäre ein OAK-Verordnungsrate auf Basis der Routinedaten pro Praxis zwischen 60% und 70% ein sinnvoller Zielbereich für einen Qualitätsindikator, um die Versorgungsqualität in Bezug auf die Leitlinienadhärenz gut abzubilden.